10 OD/ul) worden vergeleken met de GAG-waarden in urine van de proefpersoon met de bedoeling de potentiële gevolgen voor de werkzaamheid te beoordelen.\nVan proefpersonen met een consistente toename van GAG-waarden in urine en met hoge antilichaamspiegels worden de antilichaammonsters beoordeeld op aanwijzingen voor neutraliserende activiteiten.\nMonsters voor IgG-antilichaambepaling worden met specifieke intervallen verzameld.\nAls een arts een IgE-gemedieerde reactie vermoedt, adviseert het protocol hem/haar de houder van de vergunning voor het in de handel brengen te verzoeken onderzoek te verrichten naar de aanwezigheid van IgE-antilichamen.\nDe aanzet tot dit protocol is in de Verenigde Staten gegeven en wordt voorgelegd aan medisch-ethische toetsingscommissies in verscheidene EU-landen (Verenigd Koninkrijk, Duitsland, Frankrijk, Portugal, Italië) waar eind september 2005 MPS-VI-patiënten bekend waren.\nHet laatste onderzoeksrapport onder dit CSP wordt 31 juli 2020 ingediend.\nAls onderdeel van de jaarlijkse herbeoordelingen wordt een korte bijgewerkte versie ingediend.\n12 SOB 002 Ter beoordeling van de gegevens over behandeling met Naglazyme betreffende langetermijnveiligheid en werkzaamheid zal een programma voor klinische surveillance (Clinical Surveillance Program, CSP) worden uitgevoerd.\nBinnen het CSP worden subonderzoeken uitgevoerd die:\n1. het effect van Naglazyme op zwangerschap en borstvoeding beoordelen 2. de veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme beoordelen bij 10 kinderen jonger dan 5 jaar die gedurende ten minste één jaar zijn behandeld met de dosis van 1 mg/kg.\nEr wordt ook informatie verzameld over klinische toestand, ongewenste voorvallen, potentiële effecten op de vorming van antilichamen en er vindt beoordeling van de immunogeniciteit plaats.\nDe CSP-gegevens worden met intervallen van een jaar geanalyseerd en de resultaten worden als jaarrapporten ingediend.\nGedetailleerde informatie over de klinische toestand wordt verzameld bij opname in het onderzoek en jaarlijks gedurende ten minste 15 jaar.\nOverige graadmeters (GAG-waarden in urine, antilichamen) worden frequenter beoordeeld.\nHevige en ernstige levertoxiciteiten worden door middel van de PSUR (periodieke veiligheidsupdate) beoordeeld maar ook door analyse van deze voorvallen in de CSP-databank.\nBij in het programma opgenomen proefpersonen worden standaard monsters verzameld voor meting van IgG-antilichamen en van glycosaminoglycaan in urine zoals gespecificeerd in het onderzoeksdraaiboek.\nHogere antilichaamspiegels (> 10OD/uL) worden vergeleken met de GAG-waarden in urine van de proefpersoon met de bedoeling de potentiële gevolgen voor de werkzaamheid te beoordelen.\nVan proefpersonen met een consistente toename van GAG-waarden in urine en met hoge antilichaamspiegels worden de antilichaammonsters beoordeeld op aanwijzingen voor neutraliserende activiteiten.\nMonsters voor IgG-antilichaambepaling worden met specifieke intervallen verzameld.\nAls een arts een IgE-gemedieerde reactie vermoedt, adviseert het protocol hem/haar de houder van de vergunning voor het in de handel brengen te verzoeken onderzoek te verrichten naar de aanwezigheid van IgE-antilichamen.\nDe aanzet tot dit protocol is in de Verenigde Staten gegeven en wordt voorgelegd aan medisch-ethische toetsingscommissies in verscheidene EU-landen (Verenigd Koninkrijk, Duitsland, Frankrijk, Portugal, Italië) waar eind september 2005 MPS-VI-patiënten bekend waren.\nHet laatste onderzoeksrapport onder dit CSP wordt 31 juli 2020 ingediend.\nLaatste CSP- onderzoeksrapport:\n31 juli 2020\nSO2 003.2 Er wordt een aantal maatregelen geïmplementeerd ter beoordeling van de Naglazyme-dosis.\nDe in de postmarketingfase verzamelde gegevens worden ook onderzocht om te bepalen of een geschikte onderhoudsdosis Naglazyme kan worden aanbevolen met betrekking tot de in de klinische onderzoeken gebruikte eindpunten voor de werkzaamheid.\nTussentijdse resultaten worden verstrekt in de jaarlijkse herbeoordelingsrapporten\nSO2 004.2 Alle aan de klinische onderzoeken deelnemende patiënten krijgen op dit moment het product zoals dat op commerciële basis wordt gefabriceerd.\nGAG- en antilichaammonsters blijven verzameld worden met in het protocol aangegeven intervallen.\nDe registratiehouder neemt het op zich de gegevens afkomstig van patiënten die het klinische product en vervolgens het op commerciële basis vervaardigde product hebben\n31 mei 2008\n13 ontvangen te analyseren om te bepalen of er enige verandering is opgetreden ten aanzien van de veiligheids- (vorming van antilichamen) of werkzaamheidsparameters als gevolg van de overschakeling op het commerciële materiaal en vermeldt deze analyse in de verslagen van elk van de klinische onderzoeken van na voltooiing ervan.\n14 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n15 A.\nETIKETTERING\n16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING (DOOS) MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNaglazyme 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie galsulfase\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke ml oplossing bevat 1 mg galsulfase.\nÃén injectieflacon van 5 ml bevat 5 mg galsulfase.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Monobasisch natriumfosfaatmonohydraat Dibasisch natriumfosfaatheptahydraat Polysorbaat 80 Water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie 6 injectieflacons concentraat voor oplossing voor infusie 5 mg/5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP MM/YYYY\n17 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nUitsluitend voor eenmalig gebruik Alle niet-gebruikte oplossing moet worden weggegooid\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBioMarin Europe Limited, 164 Shaftesbury Avenue London, WC2H 8HL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/324/001 1 injectieflacon EU/1/05/324/002 6 injectieflacons\n13.\nPARTIJNUMMER\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD (1,5ml-INJECTIEFLACON, helder type)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNaglazyme, 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/YYYY\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\nBewaren in de koelkast\n19 B.\nBIJSLUITER\n20 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNaglazyme, 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Galsulfase\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Naglazyme en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Naglazyme gebruikt 3.\nHoe wordt Naglazyme gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Naglazyme 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NAGLAZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nGalsulfase is een vorm van het humane enzym N-acetylgalactosamine 4-sulfatase en wordt geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-technologie.\nHet wordt gebruikt als enzymsubstitutietherapie bij mucopolysacharidose VI (MPS VI; Maroteaux-Lamy-syndroom), een stapelingsziekte waarbij sprake is van geen of een lagere activiteit van het enzym N-acetylgalactosamine 4-sulfatase dan normaal.\nAls u lijdt aan de stapelingsziekte MPS VI, leidt de verminderde of afwezige activiteit van N-acetylgalactosamine 4-sulfatase tot de ophoping van substraten in de meeste celtypen en weefsels.\nNaglazyme is geïndiceerd voor langdurige enzymvervangende therapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van mucopolysacharidose VI (MPS VI, N-acetylgalactosamine 4-sulfatase- deficiëntie)\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NAGLAZYME GEBRUIKT\nGebruik Naglazyme niet:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor galsulfase of voor één van de andere bestanddelen van\nNaglazyme.\nWees extra voorzichtig met Naglazyme:\n- Als u een infusiegerelateerde reactie krijgt tijdens behandeling met Naglazyme dient u\nonmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie rubriek 4).\n- Als u koorts of ademhalingproblemen heeft, overleg dan met uw arts over uitstel van uw\nNaglazyme-infusie.\n- Zoals bij elk intraveneus toegediend eiwitproduct zijn allergische reacties mogelijk.\nAls zich\nernstige allergische of anafylactische reacties voordoen, kan onmiddellijk staken van de toediening van Naglazyme worden overwogen en er zal een gepaste behandeling moeten worden ingesteld door uw arts.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme bij kinderen jonger dan 5 jaar en bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld.\nNier- en leverinsufficiëntie:\n21 De veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie zijn niet beoordeeld.\nGebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen bekende interacties met andere geneesmiddelen.\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van Naglazyme met voedsel en drank Naglazyme wordt toegediend door middel van intraveneuze infusie, daarom wordt er geen interactie met voedsel en drank verwacht.\nZwangerschap Naglazyme dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nBorstvoeding Het is niet bekend of galsulfase overgaat in de moedermelk, daarom dient de borstvoeding te worden gestopt tijdens behandeling met Naglazyme.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken.\n3.\nHOE WORDT NAGLAZYME GEBRUIKT\nHet concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie moet voor toediening via intraveneuze infusie worden verdund.\nDosering\nHet aanbevolen doseringsschema van galsulfase is 1 mg/kg lichaamsgewicht eens per week toegediend als een intraveneuze infusie.\nDe initiële infusiesnelheid wordt zo ingesteld dat ongeveer 2,5% van de totale oplossing tijdens het eerste uur wordt geïnfundeerd, met infusie van de resterende hoeveelheid (ongeveer 97,5%) in de daaropvolgende 3 uur.\nWat u moet doen als u meer van Naglazyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd met Naglazyme.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Naglazyme te gebruiken Raadpleeg uw arts als u Naglazyme vergeet te gebruiken.\nAls een dosis gedeeltelijk wordt toegediend of overgeslagen, dient de volgende dosis niet te worden verhoogd om dit te compenseren.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.\n22 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Naglazyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende bijwerkingen werden gemeld met betrekking tot Naglazyme:\nZeer vaak (meer dan 1 op de 10 patiënten): buikpijn, oorpijn, pijn, rode ogen, kortademigheid, koude rillingen, pijn op de borst, keelpijn, maagpijn, slechte reflexen, wazig zien, opgezet gezicht, maag- darmontsteking, hoge bloeddruk, malaise, neusverstopping, uitpuilende navel, koorts, hoofdpijn, uitslag, misselijkheid, braken en gewrichtspijn.\nVaak (meer dan 1 op de 100 patiënten): netelroos/galbulten, zwelling van tong en keel, lage bloeddruk, ademhalingproblemen en apneu.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U NAGLAZYME\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Naglazyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOngeopende injectieflacons:\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet gebruiken na de op het etiket achter de letters EXP vermelde uiterste vervaldatum.\nVerdunde oplossingen:\nChemische en fysische â in useâ -stabiliteit is aangetoond gedurende maximaal 4 dagen bij kamertemperatuur (23 ° C - 27 ° C).\nVanuit microbiologisch veiligheidsoogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien niet onmiddellijk gebruikt vallen opslagtijden en -omstandigheden onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaal de 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C gevolgd door maximaal 24 uur bij kamertemperatuur (23 ° C - 27 ° C) tijdens toediening niet overschrijden.\nGebruik Naglazyme niet als u merkt dat het zichtbare deeltjes bevat.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n23 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Naglazyme\n- Het werkzame bestanddeel is galsulfase.\nÃén ml Naglazyme bevat 1 mg galsulfase.\nÃén\ninjectieflacon van 5 ml bevat 5 mg galsulfase.\nGalsulfase is recombinant humaan N-acetylgalactosamine 4-sulfatase geproduceerd door genetisch gemanipuleerde CHO-cellen (ovariumcellen van Chinese hamsters).\n- De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, monobasisch natriumfosfaatmonohydraat,\ndibasisch natriumfosfaatheptahydraat, polysorbaat 80, water voor injecties.\nHoe ziet Naglazyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Naglazyme wordt geleverd als concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.\nHet heldere tot licht opaalachtige, en kleurloze tot lichtgele concentraat mag geen zichtbare deeltjes bevatten.\nDe oplossing moet verder worden verdund voor deze kan worden geïnfundeerd.\nVerpakkingsgrootten:\n1 en 6 flacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen BioMarin Europe Limited, 164 Shaftesbury Avenue London, WC2H 8HL Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Catalent UK Packaging Ltd., Wingates Industrial Park, Westhoughton, Bolton, Lancs, BL5 3XX Verenigd Koninkrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien BioMarin Europe Limited Tél/Tel:\n00 800 2466 2746 biomarinfr@bmrn.com\nLuxembourg/Luxemburg BioMarin Europe Limited Tél/Tel:\n00 800 2466 2746 biomarinfr@bmrn.com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BioMarin Europe Limited Teл.:\n00 359 2 827 23 87 biomarinbg@bmrn.com\nMagyarország BioMarin Europe Limited biomarinhu@bmrn.com\nÄ eská republika BioMarin Europe Limited biomarincs@bmrn.com\nMalta BioMarin Europe Limited biomarinen@bmrn.com\nDanmark BioMarin Europe Limited Tlf:\n00 800 2466 2746 biomarinda@bmrn.com\nNederland BioMarin Europe Limited Tel:\n00 800 2466 2746 biomarinnl@bmrn.com\n24 Deutschland BioMarin Europe Limited Tel:\n00 800 2466 2746 biomarinde@bmrn.com\nNorge BioMarin Europe Limited biomarinno@bmrn.com\nEesti BioMarin Europe Limited biomarinet@bmrn.com\nÃsterreich BioMarin Europe Limited Tel:\n00 800 2466 2746 biomarinde@bmrn.com\nÎλλάδα BioMarin Europe Limited biomarinel@bmrn.com\nPolska BioMarin Europe Limited biomarinpl@bmrn.com\nEspaña BioMarin Europe Limited Tel:\n00 34 800808508 biomarines@bmrn.com\nPortugal BioMarin Europe Limited Tel:\n00 351 21 726 60 53 biomarinpt@bmrn.com\nFrance BioMarin Europe Limited Tél:\n00 800 2466 2746 biomarinfr@bmrn.com\nRomânia BioMarin Europe Limited biomarinro@bmrn.com\nIreland BioMarin Europe Limited Tel:\n00 800 2466 2746 biomarinen@bmrn.com\nSlovenija BioMarin Europe Limited biomarinsl@bmrn.com\nÃsland BioMarin Europe Limited biomarinis@bmrn.com\nSlovenská republika BioMarin Europe Limited biomarinsk@bmrn.com\nItalia BioMarin Europe Limited Tel:\n00 800 2466 2746 biomarinit@bmrn.com\nSuomi/Finland BioMarin Europe Limited Puh/Tel:\n00 800 2466 2746 biomarinfi@bmrn.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï BioMarin Europe Limited biomarinel@bmrn.com\nSverige BioMarin Europe Limited Tel:\n00 800 2466 2746 biomarinsv@bmrn.com\nLatvija BioMarin Europe Limited biomarinlv@bmrn.com\nUnited Kingdom BioMarin Europe Limited Tel:\n00 800 2466 2746 biomarinen@bmrn.com\nLietuva BioMarin Europe Limited biomarinlt@bmrn.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\n25 Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter zal worden aangepast..\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n< ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nNaglazyme mag in dezelfde infusie niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, met uitzondering van de hieronder genoemde middelen.\nElke injectieflacon Naglazyme is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nHet concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie moet op steriele wijze worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) -oplossing voor intraveneuze infusie.\nHet wordt aanbevolen de verdunde Naglazyme- oplossing aan patiënten toe te dienen met behulp van een infusieset voorzien van een 0,2 µm-inline filter.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nVoorbereiding van de infusie met Naglazyme (pas de steriele techniek toe)\nHet aantal te verdunnen injectieflacons moet op grond van het gewicht van de individuele patiënt worden bepaald en deze flacons moeten ongeveer 20 minuten van tevoren uit de koelkast worden gehaald om op kamertemperatuur te kunnen komen.\nVoor verdunning moet elke injectieflacon worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring.\nDe heldere tot licht opaalachtige, en kleurloze tot lichtgele oplossing mag geen zichtbare deeltjes bevatten.\nUit een 250 ml-infusiezak moet een hoeveelheid natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor intraveneuze infusie die gelijk is aan het totale volume toe te voegen Naglazyme worden afgenomen en weggegooid.\nVoor patiënten die gevoelig zijn voor overvulling en die minder wegen dan 20 kg moeten infusiezakken van 100 ml worden overwogen; in dit geval dient de infusiesnelheid (ml/min) te worden verminderd zodat de totale duur niet korter is dan 4 uur.\nAls infusiezakken van 100 ml worden gebruikt, kan het volume Naglazyme direct aan de infusiezak worden toegevoegd.\nDe hoeveelheid Naglazyme moet langzaam worden toegevoegd aan de 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie.\nDe oplossing moet voor infusie voorzichtig worden gemengd.\nDe oplossing moet voor gebruik visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes.\nEr mogen uitsluitend heldere en kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes worden gebruikt.\n26\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"naglazyme"}}},{"rowIdx":262,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 15 november 2007 Doc. ref.\nEMEA/560499/2007\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NATALIZUMAB ELAN PHARMA\nAlgemene internationale benaming (INN): natalizumab\nOp 19 juli 2007 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit en gaf het de aanbeveling de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Natalizumab Elan Pharma, concentraat voor oplossing voor infusie, bedoeld voor de behandeling van de ziekte van Crohn, te weigeren.\nDe firma die de vergunning had aangevraagd, is Elan Pharma International Ltd.\nDe aanvrager verzocht om een herziening van het advies.\nNa de redenen voor dit verzoek te hebben onderzocht, herbekeek het CHMP het negatieve advies en bevestigde het op 15 november 2007 zijn aanbeveling tot weigering van de vergunning voor het in de handel brengen.\nWat is Natalizumab Elan Pharma?\nNatalizumab Elan Pharma is een geconcentreerde oplossing die verdund is tot een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader).\nHet bevat de werkzame stof natalizumab.\nVoor welke behandeling was Natalizumab Elan Pharma bedoeld?\nNatalizumab Elan Pharma was bedoeld voor de behandeling van een matige tot ernstige actieve vorm van de ziekte van Crohn, een ontstekingsziekte van het darmkanaal.\nHet was bestemd voor patiënten die geen conventionele behandelingen van de ziekte konden verdragen of er onvoldoende op reageerden, en die tekenen van actieve ontsteking vertoonden.\nHet was bedoeld om te worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met andere geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn.\nHoe werd verwacht dat Natalizumab Elan Pharma zou werken?\nDe werkzame stof in Natalizumab Elan Pharma, natalizumab, is een monoklonaal antilichaam.\nEen monoklonaal antilichaam is een antilichaam (een soort eiwit) dat een specifieke structuur (een antigen genaamd) die wordt aangetroffen in bepaalde cellen in het lichaam herkent en zich daaraan bindt.\nNatalizumab is ontworpen om zich te binden aan specifieke integrines (α 4β 1 en α 4β 7).\nDit zijn eiwitten die voorkomen op het oppervlak van de meeste leukocyten (de witte bloedcellen die betrokken zijn bij het ontstekingsproces).\nEr werd verwacht dat natalizumab, door het α 4β 7-integrine te blokkeren, zou verhinderen dat de leukocyten zich binden aan het oppervlak van cellen in het darmkanaal.\nAldus zou worden voorkomen dat ze vanuit de bloedstroom terechtkomen in de wand van het darmkanaal, waardoor de ontsteking in het darmkanaal zou afnemen en de symptomen van de ziekte van Crohn zouden verbeteren.\nDe werkzame stof in Natalizumab Elan Pharma, natalizumab, is sinds 2006 onder de naam TYSABRI in de Europese Unie verkrijgbaar voor de behandeling van multiple sclerose.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe werking van Natalizumab Elan Pharma werd eerst getest in experimentele modellen, voordat ze bij mensen werd onderzocht.\nDe werking van Natalizumab Elan Pharma werd onderzocht in twee hoofdstudies waaraan in totaal 905 patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Crohn deelnamen.\nIn de eerste studie werd de werking van een beginbehandeling met Natalizumab Elan Pharma vergeleken met die van een\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68\nE-mail: mail@emea.europa.eu\nhttp://www.emea.europa.eu\n©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged placebo (schijnbehandeling) bij alle patiënten.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de symptomen na 10 weken verbeterden.\nDe 354 patiënten die reageerden op de behandeling met Natalizumab Elan Pharma namen vervolgens deel aan de tweede studie, waarbij de werkzaamheid van Natalizumab Elan Pharma voor het handhaven van de reactie op de behandeling werd vergeleken met die van een placebo.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat bleef reageren tijdens een bijkomende behandeling van negen maanden.\nWat waren de grootste problemen die geleid hebben tot de aanbeveling tot weigering van de vergunning voor het in de handel brengen?\nIn juli 2007 betwijfelde het CHMP of er voldoende bewijzen waren om de werkzaamheid van Natalizumab Elan Pharma aan te tonen.\nIn de studie van patiënten bij wie een behandeling met Natalizumab Elan Pharma werd begonnen, had het geneesmiddel slechts een bescheiden werking.\nOok waren er onvoldoende bewijzen voor een blijvende werking van het geneesmiddel.\nHet CHMP had ook bedenkingen over de veiligheid van Natalizumab Elan Pharma bij patiënten met de ziekte van Crohn, wegens het risico op ernstige infecties, zoals de herseninfectie progressieve multifocale leukencefalopathie (PML).\nIn november 2007 liet het CHMP, na de herziening, zijn bedenkingen omtrent de werkzaamheid van het geneesmiddel bij patiënten die met de behandeling beginnen, vallen.\nHet handhaafde evenwel alle andere bedenkingen.\nDaarom was het CHMP op dat tijdstip van mening dat de voordelen van Natalizumab Elan Pharma voor de behandeling van de ziekte van Crohn niet opwogen tegen de risico's ervan.\nDerhalve gaf het CHMP de aanbeveling om de vergunning voor het in de handel brengen van Natalizumab Elan Pharma te weigeren.\nWelke gevolgen heeft de weigering voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven of programma's voor schrijnende gevallen waarbij Natalizumab Elan Pharma wordt gebruikt?\nDe firma heeft het CHMP meegedeeld dat er op dit moment in de Europese Unie geen klinische proeven of programma's voor schrijnende gevallen met Natalizumab Elan Pharma lopen voor de behandeling van de ziekte van Crohn.\nWat houdt dit in voor het gebruik van TYSABRI voor de behandeling van multiple sclerose?\nDit advies heeft geen gevolgen voor het gebruik van TYSABRI, dat ook natalizumab bevat, in zijn goedgekeurde indicatie.\nDe baten-risicoverhouding voor TYSABRI blijft ongewijzigd.\n©EMEA 2007\nBlz.\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"natalizumab"}}},{"rowIdx":263,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/314\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNEOCLARITYN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Neoclarityn?\nNeoclarityn is een geneesmiddel dat de werkzame stof desloratadine bevat.\nHet is verkrijgbaar als tablet van 5 mg, als oraal lyofilisaat (dispergeerbare tablet) van 5 mg, als orodispergeerbare tabletten (tabletten die smelten op de tong) van 2,5 mg en 5 mg, als siroop van 0,5 mg/ml en als orale oplossing van 0,5 mg/ml.\nWaarvoor wordt Neoclarityn gebruikt?\nNeoclarityn wordt gebruikt voor de verlichting van de symptomen van allergische rhinitis (ontsteking van de neusholten veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of een allergie voor stofmijt) of urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie, met symptomen zoals jeuk en netelroos).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Neoclarityn gebruikt?\nDe aanbevolen dosis voor volwassenen en adolescenten (twaalf jaar en ouder) is 5 mg eenmaal daags.\nBij kinderen is de dosis afhankelijk van hun leeftijd.\nVoor kinderen van 1 t/m 5 jaar is de dosis 1,25 mg eenmaal daags, toegediend als siroop of orale oplossing van 2,5 ml.\nVoor kinderen van 6 t/m 11 jaar is de dosis 2,5 mg eenmaal daags, in de vorm van 5 ml siroop of orale oplossing, of als één smelttablet van 2,5 mg.\nBij volwassenen en adolescenten mag iedere vorm van het geneesmiddel worden gebruikt.\nNeoclarityn kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHoe werkt Neoclarityn?\nDe werkzame stof in Neoclarityn, desloratadine, is een antihistaminicum.\nHet blokkeert de receptoren waaraan histamine, een stof in het lichaam die allergische symptomen veroorzaakt, zich normaal vasthecht.\nWanneer de receptoren geblokkeerd worden, heeft histamine dit effect niet meer, wat leidt tot een vermindering van de symptomen van de allergie.\nHoe is Neoclarityn onderzocht?\nNeoclarityn is onderzocht in acht studies waarbij ongeveer 4 800 volwassen en adolescente patiënten met allergische rhinitis betrokken waren (waaronder vier studies naar seizoensgebonden allergische\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. rhinitis en twee studies onder patiënten die ook astma hadden).\nDe werkzaamheid van Neoclarityn werd gemeten door te kijken naar de verandering van de symptomen (loopneus, jeuk, niezen en verstopping) vóór en na een behandeling van twee of vier weken.\nNeoclarityn is ook onderzocht bij 416 patiënten met urticaria.\nDe werkzaamheid werd gemeten door te kijken naar de verandering van de symptomen (jeuk, aantal plekken met netelroos en de grootte ervan, slaap- en dagritmestoornissen) voorafgaand aan en volgend op zes weken behandeling.\nIn alle studies werd de werkzaamheid van Neoclarityn vergeleken met die van een placebo.\nAanvullende studies werden gepresenteerd om aan te tonen dat de siroop, orale oplossing en smelttabletten op dezelfde manier door het lichaam werden behandeld als de tabletten en om aan te tonen dat deze veilig bij kinderen kunnen worden gebruikt.\nWelke voordelen bleek Neoclarityn tijdens de studies te hebben?\nUit de gecombineerde resultaten van alle onderzoeken naar allergische rhinitis bleek dat de symptoomscore na twee weken behandeling met 5 mg Neoclarityn gemiddeld met 25 tot 32% was gedaald, ten opzichte van 12 tot 26% bij placebobehandeling.\nIn de twee onderzoeken naar urticaria was de daling van de symptoomscore na zes weken behandeling met Neoclarityn 58% en 67%, tegenover 40% en 33% bij placebobehandeling.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Neoclarityn in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij volwassenen en adolescenten zijn vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).\nBij kinderen zijn de bijwerkingen vergelijkbaar.\nBij kinderen jonger dan twee jaar zijn de meest voorkomende bijwerkingen diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Neoclarityn.\nNeoclarityn mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor desloratadine, loratadine of enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Neoclarityn goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Neoclarityn groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de verlichting van de symptomen in verband met allergische rhinitis of urticaria.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Neoclarityn.\nOverige informatie over Neoclarityn:\nDe Europese Commissie heeft op 15 januari 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Neoclarityn verleend aan de firma SP Europe.\nDe handelsvergunning werd op 15 januari 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Neoclarityn.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.\n2/2\nEU-nummer EU/1/00/161/001\nFantasienaam Neoclarityn\nSterkte 5 mg\nFarmaceutische vorm Filmomhulde tablet\nToedieningsweg Oraal gebruik\nVerpakking blisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\nInhoud\nVerpakkings-grootte 1 tablet\nEU/1/00/161/002\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n2 tabletten\nEU/1/00/161/003\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n3 tabletten\nEU/1/00/161/004\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n5 tabletten\nEU/1/00/161/005\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n7 tabletten\nEU/1/00/161/006\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n10 tabletten\nEU/1/00/161/007\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n14 tabletten\nEU/1/00/161/008\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n15 tabletten\nEU/1/00/161/009\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n20 tabletten\nEU/1/00/161/010\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n21 tabletten\nEU/1/00/161/011\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n30 tabletten\nEU/1/00/161/012\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n50 tabletten\nEU/1/00/161/013\nNeoclarityn\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC, alu)\n100 tabletten\nEU/1/00/161/014 EU/1/00/161/015 EU/1/00/161/016 EU/1/00/161/017 EU/1/00/161/018 EU/1/00/161/019 EU/1/00/161/020\nNeoclarityn Neoclarityn Neoclarityn Neoclarityn Neoclarityn Neoclarityn Neoclarityn\n0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml\nStroop Stroop Stroop Stroop Stroop Stroop Stroop\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nfles (glazen) fles (glazen) fles (glazen) fles (glazen) fles (glazen) fles (glazen) fles (glazen)\n30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 225 ml\n1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel\n1/4 EU/1/00/161/021 EU/1/00/161/022\nNeoclarityn Neoclarityn\n0,5 mg/ml 5 mg\nStroop Lyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik Oraal gebruik\nfles (glazen) blisterverpakking (PVC/Alu)\n300 ml\n1 fles met 1 lepel 1\nEU/1/00/161/023\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n2\nEU/1/00/161/024\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n3\nEU/1/00/161/025\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n5\nEU/1/00/161/026\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n7\nEU/1/00/161/027\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n10\nEU/1/00/161/028\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n14\nEU/1/00/161/029\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n15\nEU/1/00/161/030\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n20\nEU/1/00/161/031\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n21\nEU/1/00/161/032\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n30\nEU/1/00/161/033\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n50\nEU/1/00/161/034\nNeoclarityn\n5 mg\nLyophilisaat voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/Alu)\n100\nEU/1/00/161/035\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n5 tabletten\nEU/1/00/161/036\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n6 tabletten\nEU/1/00/161/037\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n10 tabletten\n2/4 EU/1/00/161/038\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n12 tabletten\nEU/1/00/161/039\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n15 tabletten\nEU/1/00/161/040\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n18 tabletten\nEU/1/00/161/041\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n20 tabletten\nEU/1/00/161/042\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n30 tabletten\nEU/1/00/161/043\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n50 tabletten\nEU/1/00/161/044\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n60 tabletten\nEU/1/00/161/045\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n90 tabletten\nEU/1/00/161/046\nNeoclarityn\n2,5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n100 tabletten\nEU/1/00/161/047\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n5 tabletten\nEU/1/00/161/048\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n6 tabletten\nEU/1/00/161/049\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n10 tabletten\nEU/1/00/161/050\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n12 tabletten\nEU/1/00/161/051\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n15 tabletten\nEU/1/00/161/052\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n18 tabletten\nEU/1/00/161/053\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n20 tabletten\nEU/1/00/161/054\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n30 tabletten\n3/4 EU/1/00/161/055\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n50 tabletten\nEU/1/00/161/056\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n60 tabletten\nEU/1/00/161/057\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n90 tabletten\nEU/1/00/161/058\nNeoclarityn\n5 mg\nOrodispergeerbare tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/OPA/alu)\n100 tabletten\nEU/1/00/161/059\nNeoclarityn\n0,5 mg/ml\nDrank\nOraal gebruik\nfles (glazen) + lepel (plastic)\n30 ml\n1 fles\nEU/1/00/161/060\nNeoclarityn\n0,5 mg/ml\nDrank\nOraal gebruik\nfles (glazen) + lepel (plastic)\n50 ml\n1 fles\nEU/1/00/161/061\nNeoclarityn\n0,5 mg/ml\nDrank\nOraal gebruik\nfles (glazen) + lepel (plastic)\n60 ml\n1 fles\nEU/1/00/161/062\nNeoclarityn\n0,5 mg/ml\nDrank\nOraal gebruik\nfles (glazen) + lepel (plastic)\n100 ml\n1 fles\nEU/1/00/161/063\nNeoclarityn\n0,5 mg/ml\nDrank\nOraal gebruik\nfles (glazen) + lepel (plastic)\n120 ml\n1 fles\nEU/1/00/161/064\nNeoclarityn\n0,5 mg/ml\nDrank\nOraal gebruik\nfles (glazen) + lepel (plastic)\n150 ml\n1 fles\nEU/1/00/161/065\nNeoclarityn\n0,5 mg/ml\nDrank\nOraal gebruik\nfles (glazen) + spuit (plastic)\n150 ml\n1 fles\nEU/1/00/161/066\nNeoclarityn\n0,5 mg/ml\nDrank\nOraal gebruik\nfles (glazen) + lepel (plastic)\n225 ml\n1 fles\nEU/1/00/161/067\nNeoclarityn\n0,5 mg/ml\nDrank\nOraal gebruik\nfles (glazen) + lepel (plastic)\n300 ml\n1 fles\n4/4\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 5 mg desloratadine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeoclarityn is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:\n- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)\n- urticaria (zie rubriek 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): één tablet, eenmaal per dag, wel of niet bij de maaltijd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).\nEr is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nIntermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.\nBij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe werkzaamheid en de veiligheid van Neoclarityn tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar werden nog niet vastgesteld.\nBij ernstige nierinsufficiëntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\n2 Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met desloratadinetabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDesloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.\nDe veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.\nDaarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.\nDesloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nIn klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.\nPatiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Neoclarityn dan bij degenen behandeld met placebo.\nDe meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).\nIn een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.\nAndere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nPsychische stoornissen Hallucinaties Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Tachycardie, palpitaties Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Lever- en galaandoeningen Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Myalgie Algemene aandoeningen Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)\n4.9 Overdosering\n3 Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.\nEen symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nDesloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:\nR06A X27\nDesloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.\nNa orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.\nUit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.\nDit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.\nDe klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.\nEr werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.\nDesloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.\nIn gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.\nToediening van één dosis van 7,5 mg Neoclarityn per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.\nUit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardmetingen van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.\nIn klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de door alcohol geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.\nEr werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.\nBij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.\nNeoclarityn hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.\nDe werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.\nNaast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.\nIntermitterende allergische\n4 rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.\nPersistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.\nNeoclarityn verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.\nDe grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.\nChronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.\nAangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.\nIn twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.\nIn beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.\nZoals voor andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.\nEen verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDesloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.\nDesloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.\nDe mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.\nDe biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.\nIn een farmacokinetisch onderzoek waarbij de demografie van de patiënten vergelijkbaar was met die van de algemene seizoengebonden allergische rhinitis-populatie, werd een hogere concentratie desloratadine bereikt bij 4% van de patiënten.\nDit percentage kan variëren in functie van de etnische achtergrond.\nDe maximale desloratadineconcentratie was ongeveer 3 maal hoger na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.\nHet veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.\nDesloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).\nEr is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.\nHet enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.\nDesloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.\nIn een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine.\nUit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap (pompelmoessap) geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.\n5 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDesloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.\nNiet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nHet ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern: calciumwaterstoffosfaat dihydraat, microkristallijne cellulose, maïszetmeel, talk.\nTabletomhulling: filmomhulling (bevat lactose monohydraat, hypromellose, titaniumdioxide, macrogol 400, indigotine (E 132)), heldere omhulling (bevat hypromellose, macrogol 400), carnauba was, witte was.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nNeoclarityn wordt geleverd in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.\nDe blisterverpakking bestaat uit een polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) / Polyvinylchloride (PVC) film (zijde waarmee het product in contact komt) en een aluminium foliedichting bedekt met een vinyllaag die er door middel van warmte op werd aangebracht (zijde waarmee het product in contact komt); ze worden door middel van warmte aan elkaar gelast.\nVerpakkingen van 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50 en 100 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles\n6 België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/001-013\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:\n15 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n7 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 0,5 mg/ml stroop\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml stroop bevat 0,5 mg desloratadine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nStroop\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeoclarityn is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:\n- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)\n- urticaria (zie rubriek 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNeoclarityn kan wel of niet bij de maaltijd genomen worden voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).\nDe voorschrijver dient zich ervan bewust te zijn dat de meeste gevallen van rhinitis bij kinderen jonger dan 2 jaar infectieus van oorsprong zijn (zie rubriek 4.4) en dat er geen gegevens beschikbaar zijn die de behandeling van infectieuze rhinitis met Neoclarityn ondersteunen.\nKinderen van 1 tot en met 5 jaar:\n2,5 ml (1,25 mg) Neoclarityn stroop eenmaal per dag.\nKinderen van 6 tot en met 11 jaar:\n5 ml (2,5 mg) Neoclarityn stroop eenmaal per dag.\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder):\n10 ml (5 mg) Neoclarityn stroop eenmaal per dag.\nEr is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nIntermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.\nBij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\n8 De werkzaamheid en de veiligheid van Neoclarityn stroop bij kinderen jonger dan 1 jaar werden nog niet vastgesteld.\nBij kinderen jonger dan 2 jaar is de diagnose van allergische rhinitis bijzonder moeilijk te onderscheiden van andere vormen van rhinitis.\nDe afwezigheid van een bovenste luchtweginfectie of structurele abnormaliteiten, alsook de voorgeschiedenis van de patiënt, lichamelijke onderzoeken en geschikte laboratorium- en huidtesten moeten overwogen worden.\nOngeveer 6% van de volwassenen en kinderen van 2 tot 11 jaar zijn wat fenotype betreft trage metaboliseerders van desloratadine en vertonen een hogere blootstelling (zie rubriek 5.2).\nDe veiligheid van Neoclarityn stroop bij kinderen van 2 tot 11 jaar die trage metaboliseerders zijn is dezelfde als bij kinderen die normale metaboliseerders zijn.\nDe effecten van Neoclarityn stroop bij trage metaboliseerders < 2 jaar werden niet bestudeerd.\nBij ernstige nierinsufficiëntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2).\nDit geneesmiddel bevat sucrose en sorbitol; patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.\nDit geneesmiddel bevat de kleurstof E 110 die allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Neoclarityn tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDesloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.\nDe veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.\nDaarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.\nDesloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nIn klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.\nPatiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische onderzoeken met een pediatrische populatie werd Neoclarityn stroop aan een totaal van 246 kinderen van 6 maanden tot en met 11 jaar toegediend.\nDe totale incidentie van bijwerkingen bij kinderen van 2 tot 11 jaar was dezelfde voor de groepen die Neoclarityn stroop of placebo kregen.\nBij zuigelingen en peuters van 6 tot 23 maanden waren de meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan bij placebo diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%).\nIn klinische onderzoeken met volwassenen en adolescenten met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria, werden er bij de aanbevolen dosis\n9 bijwerkingen gemeld bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Neoclarityn dan bij degenen behandeld met placebo.\nDe meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).\nAndere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nPsychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen\nHallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen\nHartaandoeningen\nTachycardie, palpitaties\nMaagdarmstelselaandoeningen\nAbdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree\nLever- en galaandoeningen\nVerhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen\nMyalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)\n4.9 Overdosering\nOverweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.\nEen symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarbij tot 45 mg desloratadine aan volwassenen en adolescenten werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nDesloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:\nR06A X27\nDesloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.\nNa orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.\nUit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.\nDit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.\nDe klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.\nDe werkzaamheid van Neoclarityn stroop is niet onderzocht in afzonderlijke pediatrische onderzoeken.\nDe veiligheid van Neoclarityn stroop werd aangetoond in drie pediatrische onderzoeken.\nKinderen van 1 - 11 jaar die kandidaat waren voor een therapie met antihistaminica kregen een dagdosis van 1,25 mg (1 tot en met 5 jaar) of 2,5 mg (6 tot en met 11 jaar) desloratadine.\nDe behandeling werd goed verdragen, wat bleek uit klinische laboratoriumtesten, vitale functies en ECG- intervalgegevens, waaronder QTc.\nBij de aanbevolen doses waren de plasmaconcentraties van desloratadine (zie rubriek 5.2) vergelijkbaar bij de pediatrische en de volwassenenpopulatie.\n10 Aangezien het verloop van allergische rhinitis/chronische idiopathische urticaria en het profiel van desloratadine vergelijkbaar zijn bij volwassen en pediatrische patiënten, kunnen de gegevens over de werkzaamheid van desloratadine voor de pediatrische populatie geëxtrapoleerd worden.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks aan volwassenen en adolescenten werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek met volwassenen en adolescenten waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (9 keer de klinische dosis) aan volwassenen werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.\nDesloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.\nIn gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag voor volwassenen en adolescenten was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.\nToediening van één dosis van 7,5 mg Neoclarityn tabletten per dag aan volwassenen en adolescenten beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.\nUit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.\nIn klinische farmacologische onderzoeken met volwassenen potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.\nEr werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.\nEr werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.\nDe werkzaamheid van Neoclarityn stroop is niet bestudeerd in pediatrische onderzoeken bij kinderen jonger dan 12 jaar.\nBij volwassenen en adolescenten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.\nNeoclarityn hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.\nDe werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.\nNaast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.\nIntermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.\nPersistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.\nNeoclarityn tabletten verlichtten doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjuncitivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.\nDe grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.\nChronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.\nAangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.\n11 In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met chronische idiopathische urticaria- patiënten bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.\nIn beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.\nZoals in andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.\nEen verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDesloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening van desloratadine aan volwassenen en adolescenten.\nDesloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.\nDe mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.\nDe biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.\nIn een reeks farmacokinetische en klinische studies bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.\nDe prevalentie van deze fenotypisch trage metaboliseerder was vergelijkbaar voor volwassenen (6%) en pediatrische patiënten van 2 tot 11 jaar oud (6%), en groter bij de zwarte populatie (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij de blanke populatie (2% volwassenen, 3% kinderen) voor beide patiëntengroepen.\nIn een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.\nDeze patiënten hadden een Cmax-concentratie die 3 keer hoger was na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.\nGelijkaardige farmacokinetische parameters werden waargenomen in een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de stroopformulering werd toegediend aan pediatrische trage metaboliseerders van 2 tot 11 jaar oud, bij wie de diagnose van allergische rhinitis werd gesteld.\nDe blootstelling (AUC) aan desloratadine was ongeveer 6 keer hoger en de Cmax was ongeveer 3 tot 4 keer hoger na 3-6 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 120 uur.\nBlootstelling was dezelfde bij volwassen en pediatrische trage metaboliseerders indien ze behandeld werden met doses aangepast aan de leeftijd.\nHet totale veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.\nDe effecten van Neoclarityn stroop bij trage metaboliseerders < 2 jaar werd niet bestudeerd.\nDesloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).\nEr is geen bewijs van klinisch significante accumulatie van het actief bestanddeel na toediening van één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag aan volwassenen en adolescenten gedurende 14 dagen.\nIn een cross-over-onderzoek met eenmalige dosis desloratadine bleken de tablet- en de stroopformulering bio-equivalent te zijn.\nIn afzonderlijke onderzoeken met eenmalige dosis hadden pediatrische patiënten bij de aanbevolen doses AUC- en Cmax-waarden voor desloratadine die vergelijkbaar waren met die van volwassenen die een dosis van 5 mg desloratadinestroop kregen.\nHet enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.\nDesloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.\n12 In een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine.\nUit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDesloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.\nNiet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nHet ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPropyleenglycol, sorbitol, watervrij citroenzuur, natriumcitraat, natriumbenzoaat, dinatriumedetaat, gezuiverd water, sucrose, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaakstof), oranje kleurstof E110.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nNeoclarityn stroop wordt geleverd in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml in type III amberkleurige glazen flessen met een kinderveilige polypropyleen dop.\nDe dop is afgedicht met polyethyleen met een lage densiteit (LDPE), polyethyleenschuim, ethyleenvinylacetaat (EVA) en polyvinylideenchloride (PvDC).\nDe zijde waarmee het product in contact komt is LDPE.\nNeoclarityn stroop wordt geleverd met een hard, doorzichtig, polystyreen maatlepeltje, voorzien van een dosisaanduiding van 2,5 ml en 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\n13 Geen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/014-021\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:\n15 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén dosis Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik bevat 5 mg desloratadine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nLyophilisaat voor oraal gebruik\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeoclarityn is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:\n- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)\n- urticaria (zie rubriek 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag één dosis Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik op de tong leggen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).\nNeoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik valt onmiddellijk uiteen en water of een andere vloeistof is niet nodig.\nDe dosis kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.\nEr is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nIntermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.\nBij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.\nDe blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en het lyophilisaat voor oraal gebruik moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen.\nHet lyophilisaat voor oraal gebruik wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen.\nWater of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.\nDe dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.\n15 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe werkzaamheid en de veiligheid van Neoclarityn tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar werden nog niet vastgesteld.\nBij ernstige nierinsufficiëntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt.\nDit product bevat 1,75 mg aspartaam per dosis.\nAspartaam bevat fenylalanine, die schadelijk kan zijn voor personen met fenylketonurie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Neoclarityn tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDesloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.\nDe veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.\nDaarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.\nDesloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nIn klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.\nPatiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Neoclarityn tabletten dan bij degenen behandeld met placebo.\nDe meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).\nIn een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.\nAndere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\n16 Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen\nHallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen\nHartaandoeningen\nTachycardie, palpitaties\nMaagdarmstelselaandoeningen\nAbdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree\nLever- en galaandoeningen\nVerhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Zeer zelden:\nMyalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)\n4.9 Overdosering\nOverweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.\nEen symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nDesloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:\nR06A X27\nDesloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.\nNa orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.\nUit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.\nDit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.\nDe klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.\nIn twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen.\nBij de aanbevolen dosis bleek Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik bio-equivalent te zijn met de klassieke tabletformuleringen van desloratadine.\nDaarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik overeenkomt met die van de tabletformulering van Neoclarityn.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.\nEr werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.\n17 Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.\nIn gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.\nToediening van één dosis van 7,5 mg Neoclarityn tabletten per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.\nUit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.\nIn klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.\nEr werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.\nBij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.\nNeoclarityn tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.\nDe werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.\nNaast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.\nIntermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.\nPersistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.\nNeoclarityn verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.\nDe grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.\nChronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.\nAangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.\nIn twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.\nIn beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.\nZoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.\nEen verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.\n18 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDesloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.\nDesloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.\nDe mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.\nDe biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.\nIn een farmacokinetisch onderzoek waarbij de demografie van de patiënten vergelijkbaar was met die van de algemene seizoengebonden allergische rhinitis-populatie, werd een hogere concentratie desloratadine bereikt bij 4% van de patiënten.\nDit percentage kan variëren in functie van de etnische achtergrond.\nDe maximale desloratadineconcentratie was ongeveer 3 maal hoger na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.\nHet veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.\nDesloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).\nEr is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.\nHet enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.\nDesloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.\nIn cross-over-onderzoeken met eenmalige dosis Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik en Neoclarityn tabletten bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn.\nDe aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur.\nUit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDesloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.\nNiet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nEen onderzoek bij hamsters naar slijmvlieslaagirritatie in de wangzak met de snel oplossende vorm wees geen significant lokaal irriterend effect uit.\nHet ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.\n19 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\ngelatine mannitol aspartaam (E951) kaliumpolacriline Dye Opatint Red (bevat rood ijzeroxide (E172) en hypromellose (E464)) tuttifrutti-aroma watervrij citroenzuur\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nNeoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik wordt geleverd in blisterverpakkingen met enkelvoudige dosis, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.\nDe blisterverpakking bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film (zijde waarmee het product in contact komt) en een samengesmolten aluminium foliedichting bedekt met een vinyllaag die er door middel van warmte op werd aangebracht (zijde waarmee het product in contact komt); ze worden door middel van warmte aan elkaar gelast.\nVerpakkingen met 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/022-034\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n20 Datum van eerste vergunning:\n15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:\n15 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n21 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere dosis Neoclarityn orodispergeerbare tablet bevat 2,5 mg desloratadine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOrodispergeerbare tablet\nLichtrode, vlakke, ronde, gespikkelde tabletten, met aan één zijde de inscriptie âKâ.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeoclarityn is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:\n- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)\n- urticaria (zie rubriek 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nKinderen van 6 tot 11 jaar: eenmaal per dag één 2,5 mg Neoclarityn orodispergeerbare tablet in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag twee 2,5 mg Neoclarityn orodispergeerbare tabletten in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).\nDe dosis kan onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden.\nEr is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nIntermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.\nBij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.\nDe blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en de orodispergeerbare tablet moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen.\nDe orodispergeerbare tablet wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen.\nWater of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.\nDe dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen.\n22 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe werkzaamheid en veiligheid van Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten bij kinderen jonger dan 6 jaar zijn nog niet vastgesteld.\nBij ernstige nierinsufficiëntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt.\nDit product bevat 1,4 mg fenylalanine per 2,5 mg dosis Neoclarityn orodispergeerbare tablet.\nFenylalanine kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Neoclarityn tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDesloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.\nDe veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.\nDaarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.\nDesloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nIn klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.\nPatiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische onderzoeken werd desloratadine in de stroopformulering toegediend aan een pediatrische populatie.De totale incidentie van bijwerkingen was gelijk bij de desloratadine stroop-groep en de placebogroep en verschilde niet significant van het veiligheidsprofiel dat bij volwassen patiënten werd waargenomen.\nIn klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Neoclarityn tabletten dan bij degenen behandeld met placebo.\nDe meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).\nIn een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.\nAndere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nPsychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen\nHallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid,\n23\npsychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen\nTachycardie, palpitaties Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Zeer zelden:\nMyalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)\n4.9 Overdosering\nOverweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.\nEen symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nDesloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:\nR06A X27\nDesloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.\nNa orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.\nUit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.\nDit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.\nDe klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.\nIn twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen.\nBovendien werden Neoclarityn orodispergeerbare tabletten goed verdragen in een onderzoek met meervoudige doses.\nBij de aanbevolen dosis bleek Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet bio-equivalent te zijn met de conventionele Neoclarityn 5 mg tabletformulering en de formulering van Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik van desloratadine.\nDaarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Neoclarityn orodispergeerbare tablet overeenkomt met die van de tabletformulering van Neoclarityn.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.\nEr werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.\n24 Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.\nIn gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.\nToediening van één dosis van 7,5 mg Neoclarityn tabletten per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.\nUit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.\nIn klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.\nEr werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.\nBij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.\nNeoclarityn tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.\nDe werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.\nNaast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.\nIntermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.\nPersistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.\nNeoclarityn verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.\nDe grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.\nChronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.\nAangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.\nIn twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.\nIn beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.\nZoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.\nEen verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.\n25 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDesloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.\nDesloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.\nDe mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.\nDe biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.\nIn een reeks farmacokinetische en klinische onderzoeken bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.\nDe prevalentie van dit fenotype van trage metaboliseerders was vergelijkbaar voor volwassen (6%) en pediatrische patiënten van 2 tot 11 jaar (6%), en groter bij zwarte personen (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij blanke personen (2% volwassenen, 3% kinderen), hoewel voor beide populaties het veiligheidsprofiel van deze patiënten niet verschilde van dat van de algemene populatie.\nIn een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.\nDeze patiënten hadden een Cmax concentratie die na ongeveer 7 uur ongeveer 3 maal hoger lag met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.\nDesloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).\nEr is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.\nHet enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.\nDesloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.\nIn cross-over-onderzoeken met Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten en Neoclarityn 5 mg conventionele tabletten of Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn.\nNeoclarityn 2,5 mg tabletten is niet geëvalueerd bij pediatrische patiënten.\nDe farmacokinetische gegevens voor Neoclarityn orodispergeerbare tabletten samen met de dosisstudies bij pediatrische patiënten ondersteunen echter het gebruik van de 2,5 mg dosis bij pediatrische patiënten van 6 tot 11 jaar.\nDe aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur.\nUit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.\nWater had geen effect op de biologische beschikbaarheid van Neoclarityn orodispergeerbare tabletten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDesloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.\nNiet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.\nNiet-klinische met desloratadine gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nDe collectieve analyse van preklinische en klinische studies op het gebied van irritatie tonen voor de orodispergeerbare tablet aan dat deze formulering waarschijnlijk geen risico vormt voor lokale irritatie tijdens klinisch gebruik.\nHet\n26 ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nmicrokristallijne cellulose gepregelatineerd zetmeel natriumzetmeelglycolaat magnesiumstearaat copolymeer van gebutyleerd methacrylaat crospovidon natriumhydrogeencarbonaat citroenzuur colloïdaal silicium dioxide ijzeroxide mannitol aspartaam (E951) tuttifruttismaak\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nNeoclarityn orodispergeerbare tabletten worden geleverd in unit-dose blisterverpakkingen, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.\nDe blisterverpakking bestaat uit een aluminiumfolie laminaat koude vorm blister film van vier lagen en een film van paperback gelamineerde aluminiumfolie dichting.\nDe koude blister film bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film, een geörienteerd polyamide (OPA) film, aluminiumfolie en een polyvinylchloride (PVC) film die door lamineren aan elkaar zijn vastgehecht.\nVerpakkingen met 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 orodispergeerbare tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n27 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/037-046\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:\n15 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n28 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere dosis Neoclarityn orodispergeerbare tablet bevat 5 mg desloratadine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOrodispergeerbare tablet\nLichtrode, vlakke, ronde, gespikkelde tabletten, met aan één zijde de inscriptie âAâ.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeoclarityn is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:\n- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)\n- urticaria (zie rubriek 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag één 5 mg Neoclarityn orodispergeerbare tablet in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).\nDe dosis kan onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden.\nEr is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nIntermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.\nBij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.\nDe blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en de orodispergeerbare tablet moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen.\nDe orodispergeerbare tablet wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen.\nWater of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.\nDe dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.\n29 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe werkzaamheid en veiligheid van Neoclarityn orodispergeerbare tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld.\nBij ernstige nierinsufficiëntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt.\nDit product bevat 2,9 mg fenylalanine per 5 mg dosis Neoclarityn orodispergeerbare tablet.\nFenylalanine kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Neoclarityn tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDesloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.\nDe veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.\nDaarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.\nDesloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nIn klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.\nPatiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Neoclarityn tabletten dan bij degenen behandeld met placebo.\nDe meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).\nIn een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiënten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiënten die placebo kregen.\nAndere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\n30 Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen\nHallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen\nHartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen\nTachycardie, palpitaties Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Zeer zelden:\nMyalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)\n4.9 Overdosering\nOverweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren.\nEen symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nDesloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:\nR06A X27\nDesloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.\nNa orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.\nUit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.\nDit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.\nDe klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.\nIn twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen.\nBovendien werden Neoclarityn orodispergeerbare tabletten goed verdragen in een onderzoek met meervoudige doses.\nBij de aanbevolen dosis bleek Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet bio-equivalent te zijn met de conventionele Neoclarityn 5 mg tabletformulering en de formulering van Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik van desloratadine.\nDaarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Neoclarityn orodispergeerbare tablet overeenkomt met die van de tabletformulering van Neoclarityn.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.\n31 Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.\nDesloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.\nIn gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.\nToediening van één dosis van 7,5 mg Neoclarityn tabletten per dag beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.\nUit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.\nIn klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.\nEr werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.\nBij patiënten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.\nNeoclarityn tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.\nDe werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.\nNaast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.\nIntermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.\nPersistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.\nNeoclarityn verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.\nDe grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.\nChronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.\nAangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.\nIn twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiënten met chronische idiopathische urticaria bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.\nIn beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.\nZoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.\nEen verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.\n32 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDesloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening.\nDesloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.\nDe mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.\nDe biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.\nIn een reeks farmacokinetische en klinische onderzoeken bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.\nDe prevalentie van dit fenotype van trage metaboliseerders was groter bij zwarte volwassenen dan bij blanke volwassenen (18% vs 2%), hoewel het veiligheidsprofiel van deze patiënten niet verschilde van dat van de algemene populatie.\nIn een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.\nDeze patiënten hadden een Cmax concentratie die na ongeveer 7 uur ongeveer 3 maal hoger lag met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.\nDesloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).\nEr is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen.\nHet enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.\nDesloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.\nIn cross-over-onderzoeken met eenmalige dosis Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten en Neoclarityn 5 mg conventionele tabletten of Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn.\nDe aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur.\nUit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.\nWater had geen effect op de biologische beschikbaarheid van Neoclarityn orodispergeerbare tabletten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDesloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.\nNiet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nDe collectieve analyse van preklinische en klinische studies op het gebied van irritatie tonen voor de orodispergeerbare tablet aan dat deze formulering waarschijnlijk geen risico vormt voor lokale irritatie tijdens klinisch gebruik.\nHet ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.\n33 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nmicrokristallijne cellulose gepregelatineerd zetmeel natriumzetmeelglycolaat magnesiumstearaat copolymeer van gebutyleerd methacrylaat crospovidon natriumhydrogeencarbonaat citroenzuur colloïdaal silicium dioxide ijzeroxide mannitol aspartaam (E951) tuttifruttismaak\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nNeoclarityn orodispergeerbare tabletten worden geleverd in unit-dose blisterverpakkingen, van laminaat blisterfolie met een foliedichting.\nDe blisterverpakking bestaat uit een aluminiumfolie laminaat koude vorm blister film van vier lagen en een film van paperback gelamineerde aluminiumfolie dichting.\nDe koude blister film bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film, een geörienteerd polyamide (OPA) film, aluminiumfolie en een polyvinylchloride (PVC) film die door lamineren aan elkaar zijn vastgehecht.\nVerpakkingen met 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 orodispergeerbare tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n34 EU/1/00/161/047-058\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:\n15 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n35 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 0,5 mg/ml drank\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml drank bevat 0,5 mg desloratadine.\nDit geneesmiddel bevat 150 mg/ml sorbitol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nDrank\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeoclarityn is geïndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met:\n- allergische rhinitis (zie rubriek 5.1)\n- urticaria (zie rubriek 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNeoclarityn kan wel of niet bij de maaltijd genomen worden voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1).\nDe voorschrijver dient zich ervan bewust te zijn dat de meeste gevallen van rhinitis bij kinderen jonger dan 2 jaar infectieus van oorsprong zijn (zie rubriek 4.4) en dat er geen gegevens beschikbaar zijn die de behandeling van infectieuze rhinitis met Neoclarityn ondersteunen.\nKinderen van 1 tot en met 5 jaar:\n2,5 ml (1,25 mg) Neoclarityn drank eenmaal per dag.\nKinderen van 6 tot en met 11 jaar:\n5 ml (2,5 mg) Neoclarityn drank eenmaal per dag.\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder):\n10 ml (5 mg) Neoclarityn drank eenmaal per dag.\nEr is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nIntermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiënt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren.\nBij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiënt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen.\n36 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor loratadine.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe werkzaamheid en de veiligheid van Neoclarityn drank bij kinderen jonger dan 1 jaar werden nog niet vastgesteld.\nBij kinderen jonger dan 2 jaar is de diagnose van allergische rhinitis bijzonder moeilijk te onderscheiden van andere vormen van rhinitis.\nDe afwezigheid van een bovenste luchtweginfectie of structurele abnormaliteiten, alsook de voorgeschiedenis van de patiënt, lichamelijke onderzoeken en geschikte laboratorium- en huidtesten moeten overwogen worden.\nOngeveer 6% van de volwassenen en kinderen van 2 tot 11 jaar zijn wat fenotype betreft trage metaboliseerders van desloratadine en vertonen een hogere blootstelling (zie rubriek 5.2).\nDe veiligheid van desloratadine bij kinderen van 2 tot 11 jaar die trage metaboliseerders zijn is dezelfde als bij kinderen die normale metaboliseerders zijn.\nDe effecten van desloratadine bij trage metaboliseerders < 2 jaar werden niet bestudeerd.\nBij ernstige nierinsufficiëntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2).\nDit geneesmiddel bevat sorbitol; patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Neoclarityn tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1).\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDesloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven.\nDe veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen.\nDaarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.\nDesloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nIn klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiënten die desloratadine kregen.\nPatiënten dienen echter geïnformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische onderzoeken met een pediatrische populatie werd de desloratadine stroopformulering aan een totaal van 246 kinderen van 6 maanden tot en met 11 jaar toegediend.\nDe totale incidentie van bijwerkingen bij kinderen van 2 tot 11 jaar was dezelfde voor de groepen die desloratadine of placebo kregen.\nBij zuigelingen en peuters van 6 tot 23 maanden waren de meest frequente bijwerkingen die\n37 vaker gemeld werden dan bij placebo diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%).\nIn een bijkomende studie werden geen bijwerkingen waargenomen bij patiënten tussen 6 en 11 jaar na een enkelvoudige dosis van 2,5 mg desloratadine drank.\nIn klinische onderzoeken met volwassenen en adolescenten met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria, werden er bij de aanbevolen dosis bijwerkingen gemeld bij 3% meer patiënten die behandeld werden met Neoclarityn dan bij degenen behandeld met placebo.\nDe meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%).\nAndere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nPsychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen\nHallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen\nHartaandoeningen\nTachycardie, palpitaties\nMaagdarmstelselaandoeningen\nAbdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree\nLever- en galaandoeningen\nVerhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen\nMyalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria)\n4.9 Overdosering\nOverweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzame bestanddeel te elimineren.\nEen symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarbij tot 45 mg desloratadine aan volwassenen en adolescenten werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nDesloratadine wordt niet door hemodialyse geëlimineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code:\nR06A X27\nDesloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit.\nNa orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt.\nUit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft.\nDit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen.\nDe klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden.\nDe werkzaamheid van Neoclarityn drank is niet onderzocht in afzonderlijke pediatrische onderzoeken.\nDe veiligheid van Neoclarityn stroop, die dezelfde concentratie desloratadine bevat, werd echter aangetoond in drie pediatrische onderzoeken.\nKinderen van 1 - 11 jaar die kandidaat waren voor een therapie met antihistaminica kregen een dagdosis van 1,25 mg (1 tot en met 5 jaar) of 2,5 mg (6 tot en 38 met 11 jaar) desloratadine.\nDe behandeling werd goed verdragen, wat bleek uit klinische laboratoriumtesten, vitale functies en ECG-intervalgegevens, waaronder QTc.\nBij de aanbevolen doses waren de plasmaconcentraties van desloratadine (zie rubriek 5.2) vergelijkbaar bij de pediatrische en de volwassenenpopulatie.\nAangezien het verloop van allergische rhinitis/chronische idiopathische urticaria en het profiel van desloratadine vergelijkbaar zijn bij volwassen en pediatrische patiënten, kunnen de gegevens over de werkzaamheid van desloratadine voor de pediatrische populatie geëxtrapoleerd worden.\nIn een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks aan volwassenen en adolescenten werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen.\nIn een klinisch farmacologisch onderzoek met volwassenen en adolescenten waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (9 keer de klinische dosis) aan volwassenen werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen.\nDesloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel.\nIn gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag voor volwassenen en adolescenten was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo.\nToediening van één dosis van 7,5 mg Neoclarityn tabletten per dag aan volwassenen en adolescenten beïnvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet.\nUit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beïnvloedde.\nIn klinische farmacologische onderzoeken met volwassenen potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geïnduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid.\nEr werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd.\nEr werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine.\nDe werkzaamheid van Neoclarityn stroop is niet bestudeerd in pediatrische onderzoeken bij kinderen jonger dan 12 jaar.\nBij volwassenen en adolescenten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum.\nNeoclarityn hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur.\nDe werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar.\nNaast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen.\nIntermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken.\nPersistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken.\nNeoclarityn tabletten verlichtten doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjuncitivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft.\nDe grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen.\nChronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariële aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiënten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd.\nAangezien de\n39 afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariële ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariële aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen.\nIn twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met chronische idiopathische urticaria- patiënten bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen.\nIn beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval.\nZoals in andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiënten geïdentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten.\nEen verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiënten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDesloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening van desloratadine aan volwassenen en adolescenten.\nDesloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur.\nDe mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag.\nDe biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg.\nIn een reeks farmacokinetische en klinische studies bereikte 6% van de patiënten een hogere desloratadineconcentratie.\nDe prevalentie van deze fenotypisch trage metaboliseerder was vergelijkbaar voor volwassenen (6%) en pediatrische patiënten van 2 tot 11 jaar oud (6%), en groter bij de zwarte populatie (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij de blanke populatie (2% volwassenen, 3% kinderen) voor beide patiëntengroepen.\nIn een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiënten, bleken vier patiënten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn.\nDeze patiënten hadden een Cmax-concentratie die 3 keer hoger was na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur.\nGelijkaardige farmacokinetische parameters werden waargenomen in een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de stroopformulering werd toegediend aan pediatrische trage metaboliseerders van 2 tot 11 jaar oud, bij wie de diagnose van allergische rhinitis werd gesteld.\nDe blootstelling (AUC) aan desloratadine was ongeveer 6 keer hoger en de Cmax was ongeveer 3 tot 4 keer hoger na 3-6 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 120 uur.\nBlootstelling was dezelfde bij volwassen en pediatrische trage metaboliseerders indien ze behandeld werden met doses aangepast aan de leeftijd.\nHet totale veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van de algemene populatie.\nDe effecten van desloratadine bij trage metaboliseerders < 2 jaar werd niet bestudeerd.\nDesloratadine bindt matig aan plasmaproteïnen (83% - 87%).\nEr is geen bewijs van klinisch significante accumulatie van het actief bestanddeel na toediening van één dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag aan volwassenen en adolescenten gedurende 14 dagen.\nIn een cross-over-onderzoek met eenmalige dosis desloratadine bleken de tablet- en de stroopformulering bio-equivalent te zijn.\nAangezien Neoclarityn drank dezelfde concentratie desloratadine bevat, was een bio-equivalentiestudie niet nodig en wordt verwacht dat die concentratie equivalent is aan die van stroop en tablet.\n40 In afzonderlijke onderzoeken met eenmalige dosis hadden pediatrische patiënten bij de aanbevolen doses AUC- en Cmax-waarden voor desloratadine die vergelijkbaar waren met die van volwassenen die een dosis van 5 mg desloratadinestroop kregen.\nHet enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geïdentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden.\nDesloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteïne is.\nIn een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine.\nUit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDesloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine.\nNiet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine.\nNiet-klinische gegevens met desloratadine duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nHet ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nSorbitol, propyleenglycol, sucralose E 955, hypromellose 2910, natriumcitraatdihydraat, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaak), watervrij citroenzuur, dinatriumedetaat, gezuiverd water.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n41 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nNeoclarityn drank wordt geleverd in type III amberkleurige glazen flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een plastic kinderveilige schroefdop (C/R) die afgedicht is met multipel polyethyleen.\nAlle verpakkingen behalve de 150 ml verpakking worden geleverd met een maatlepeltje met dosisaanduidingen van 2,5 ml en 5 ml.\nBij de 150 ml verpakking wordt een maatlepeltje of doseerspuit voor orale toediening geleverd, met dosisaanduidingen van 2,5 ml en 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/059-067\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing:\n15 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n42 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n43 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor filmomhulde tabletten\nSP Labo N.V.\nIndustriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor lyophilisaat voor oraal gebruik\nSP Labo N.V.\nIndustriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte voor stroop\nSP Labo N.V.\nIndustriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor orodispergeerbare tabletten\nSP Labo N.V.\nIndustriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte voor drank\nSP Labo N.V.\nIndustriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg België\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n44 ⢠ANDERE VOORWAARDEN\nNa de hernieuwing van de vergunning voor het in de handel brengen, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen tweejaarlijks periodieke veiligheidsupdates indienen, tenzij anders beslist door het CHMP.\n45 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n46 A.\nETIKETTERING\n47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 5 mg filmomhulde tabletten desloratadine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet bevat 5 mg desloratadine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat:\nLactose Zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 filmomhulde tablet 2 filmomhulde tabletten 3 filmomhulde tabletten 5 filmomhulde tabletten 7 filmomhulde tabletten 10 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 15 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 21 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSlik de gehele tablet met water in.\nOraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n48 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/001 EU/1/00/161/002 EU/1/00/161/003 EU/1/00/161/004 EU/1/00/161/005 EU/1/00/161/006 EU/1/00/161/007 EU/1/00/161/008 EU/1/00/161/009 EU/1/00/161/010 EU/1/00/161/011 EU/1/00/161/012 EU/1/00/161/013\n1 tablet 2 tabletten 3 tabletten 5 tabletten 7 tabletten 10 tabletten 14 tabletten 15 tabletten 20 tabletten 21 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 100 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n49 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeoclarityn\n50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 5 mg tabletten desloratadine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nOVERIGE\n51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nFLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 0,5 mg/ml stroop desloratadine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén ml stroop bevat 0,5 mg desloratadine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat:\nPropyleenglycol, sorbitol, sucrose, oranje kleurstof E110.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nstroop 30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n52 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/014 EU/1/00/161/015 EU/1/00/161/016 EU/1/00/161/017 EU/1/00/161/018 EU/1/00/161/019 EU/1/00/161/020 EU/1/00/161/021\n30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeoclarityn\n53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoclarityn 0,5 mg/ml stroop desloratadine\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOraal gebruik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 225 ml 300 ml\n6.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat:\nPropyleenglycol, sorbitol, sucrose, oranje kleurstof E110.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n7.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België\n54 8.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 DOSES LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén dosis lyophilisaat voor oraal gebruik bevat 5 mg desloratadine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat mannitol en aspartaam.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 dosis lyophilisaat voor oraal gebruik 2 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 3 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 5 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 7 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 10 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 14 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 15 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 20 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 21 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 30 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 50 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n56 EXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/022 EU/1/00/161/023 EU/1/00/161/024 EU/1/00/161/025 EU/1/00/161/026 EU/1/00/161/027 EU/1/00/161/028 EU/1/00/161/029 EU/1/00/161/030 EU/1/00/161/031 EU/1/00/161/032 EU/1/00/161/033 EU/1/00/161/034\n1 dosis lyophilisaat voor oraal gebruik 2 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 3 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 5 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 7 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 10 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 14 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 15 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 20 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 21 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 30 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 50 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n57 Neoclarityn\n58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 DOSES LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nOVERIGE\n59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ORODISPERGEERBARE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere dosis orodispergeerbare tablet bevat 2,5 mg desloratadine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat mannitol en aspartaam.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n60 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/035 EU/1/00/161/036 EU/1/00/161/037 EU/1/00/161/038 EU/1/00/161/039 EU/1/00/161/040 EU/1/00/161/041 EU/1/00/161/042 EU/1/00/161/043 EU/1/00/161/044 EU/1/00/161/045 EU/1/00/161/046\n5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n61 Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tablet\n62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nOVERIGE\n63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ORODISPERGEERBARE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere dosis orodispergeerbare tablet bevat 5 mg desloratadine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat mannitol en aspartaam.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n64 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/047 EU/1/00/161/048 EU/1/00/161/049 EU/1/00/161/050 EU/1/00/161/051 EU/1/00/161/052 EU/1/00/161/053 EU/1/00/161/054 EU/1/00/161/055 EU/1/00/161/056 EU/1/00/161/057 EU/1/00/161/058\n5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n65 Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet\n66 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nOVERIGE\n67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoclarityn 0,5 mg/ml drank desloratadine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén ml drank bevat 0,5 mg desloratadine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat:\nPropyleenglycol, sorbitol.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ndrank 30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 150 ml met 1 doseerspuit voor orale toediening 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n68 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/161/059 EU/1/00/161/060 EU/1/00/161/061 EU/1/00/161/062 EU/1/00/161/063 EU/1/00/161/064 EU/1/00/161/067 EU/1/00/161/065 EU/1/00/161/066\n30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 150 ml met 1 doseerspuit voor orale toediening 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeoclarityn GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n69 FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoclarityn 0,5 mg/ml drank desloratadine\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOraal gebruik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 225 ml 300 ml\n6.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat:\nPropyleenglycol, sorbitol.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n7.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België\n8.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\n70 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n71 B.\nBIJSLUITER\n72 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeoclarityn 5 mg filmomhulde tabletten desloratadine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neoclarityn en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neoclarityn inneemt 3.\nHoe wordt Neoclarityn ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neoclarityn 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEOCLARITYN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeoclarityn is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.\nHet helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.\nNeoclarityn verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).\nDeze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.\nNeoclarityn wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.\nDeze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.\nDe verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN INNEEMT\nNeem Neoclarityn niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen\nvan Neoclarityn of voor loratadine.\nNeoclarityn is aangewezen voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).\nWees extra voorzichtig met Neoclarityn\n- als u een zwakke nierfunctie heeft.\nAls dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt.\n73 Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend.\nInname van Neoclarityn met voedsel en drank Neoclarityn kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nHet gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.\nIn zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn Neoclarityn tabletten bevatten lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT NEOCLARITYN INGENOMEN\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag één tablet in.\nSlik de gehele tablet met water in, wel of niet bij de maaltijd.\nWat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn moet innemen.\nAls uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.\nAls uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.\nVoor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.\nVolg daarom de instructies van uw arts op.\nWat u moet doen als u meer van Neoclarityn heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.\nEr worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis.\nAls u echter meer Neoclarityn inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.\nEchter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.\nBij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.\n74 Sinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.\nGevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEOCLARITYN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nGebruik Neoclarityn niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nLicht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van de tabletten.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neoclarityn\n- Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 5 mg.\n- De andere bestanddelen van de tabletten zijn calciumwaterstoffosfaat dihydraat,\nmicrokristallijne cellulose, maïszetmeel, talk.\nTabletomhulling: filmomhulling (bevat lactose monohydraat, hypromellose, titaniumdioxide, macrogol 400, indigotine (E132)), heldere omhulling (bevat hypromellose, macrogol 400), carnauba was, witte was.\nHoe ziet Neoclarityn er uit en de inhoud van de verpakking\nNeoclarityn 5 mg filmomhulde tabletten worden verpakt in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis van 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50 of 100 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.\nFabrikant:\nSP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n75 België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 Info@essex-pharma.de\nNorge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\n76 España C/Cantabria, 2 â Edificio Amura E-28108 Alcobendas (Madrid) Tel: +34-91 567 30 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n77 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeoclarityn 0,5 mg/ml stroop desloratadine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neoclarityn en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neoclarityn inneemt 3.\nHoe wordt Neoclarityn ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neoclarityn 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEOCLARITYN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeoclarityn stroop is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.\nHet helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.\nNeoclarityn stroop verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).\nDeze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.\nNeoclarityn stroop wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.\nDeze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.\nDe verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN INNEEMT\nNeem Neoclarityn niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor loratadine of voor één van de\nandere bestanddelen van Neoclarityn, in het bijzonder de kleurstof E110.\nNeoclarityn stroop is aangewezen voor kinderen van 1 tot en met 11 jaar, adolescenten (12 jaar en ouder) en volwassenen, inclusief bejaarden.\nWees extra voorzichtig met Neoclarityn\n- als u een zwakke nierfunctie heeft.\nAls dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n78 Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend.\nInname van Neoclarityn met voedsel en drank Neoclarityn kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nHet gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.\nIn zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn U mag Neoclarityn stroop niet gebruiken als u allergisch bent voor de kleurstof E110.\nNeoclarityn stroop bevat sucrose en sorbitol.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT NEOCLARITYN INGENOMEN\nKinderen van 1 tot en met 5 jaar: neem één keer per dag 2,5 ml (½ lepel van 5 ml) stroop.\nKinderen van 6 tot en met 11 jaar: neem één keer per dag 5 ml (één lepel van 5 ml) stroop.\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag 10 ml (twee lepels van 5 ml) stroop.\nIngeval een doseerspuit voor orale toediening wordt geleverd bij de fles met stroop, kan u dit als alternatief gebruiken om de juiste hoeveelheid stroop in te nemen.\nSlik de dosis stroop door en drink daarna een beetje water.\nU kunt dit geneesmiddel wel of niet bij de maaltijd innemen.\nWat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn stroop moet innemen.\nAls uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.\nAls uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.\nVoor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.\nVolg daarom de instructies van uw arts op.\nWat u moet doen als u meer van Neoclarityn heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn stroop alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.\nEr worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis.\nAls u echter meer Neoclarityn stroop inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n79 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn stroop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBij de meeste kinderen en volwassenen waren de bijwerkingen van Neoclarityn ongeveer dezelfde als met een namaaktablet of -oplossing.\nVaak voorkomende bijwerkingen bij kinderen jonger dan 2 jaar waren echter diarree, koorts en slapeloosheid, terwijl bij volwassenen vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn vaker gemeld werden dan met een namaaktablet.\nSinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.\nGevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEOCLARITYN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nGebruik Neoclarityn niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nLicht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van de stroop.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neoclarityn\n- Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 0,5 mg/ml.\n- De andere bestanddelen van de stroop zijn propyleenglycol, sorbitol, watervrij citroenzuur,\nnatriumcitraat, natriumbenzoaat, dinatriumedetaat, gezuiverd water, sucrose, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaakstof) en oranje kleurstof E110.\nHoe ziet Neoclarityn er uit en de inhoud van de verpakking\nNeoclarityn stroop is verkrijgbaar in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een kinderveilige dop.\nEen maatlepeltje met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml is in de verpakking ingesloten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n80 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.\nFabrikant:\nSP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 Info@essex-pharma.de\nNorge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\n81 España C/Cantabria, 2 â Edificio Amura E-28108 Alcobendas (Madrid) Tel: +34-91 567 30 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n82 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik inneemt 3.\nHoe wordt Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEOCLARITYN LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.\nHet helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.\nNeoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).\nDeze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.\nNeoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.\nDeze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.\nDe verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK INNEEMT\nNeem Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen\nvan Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik of voor loratadine.\nNeoclarityn lyophil isaat voor oraal gebruik is aangewezen voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).\nWees extra voorzichtig met Neoclarityn\n- als u een zwakke nierfunctie heeft.\n83 Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend.\nInname van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik met voedsel en drank Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof.\nBovendien kan Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nHet gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.\nIn zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik Dit product bevat 1,75 mg aspartaam/dosis.\nAspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.\n3.\nHOE WORDT NEOCLARITYN LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK INGENOMEN\nTrek vóór gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal het lyophilisaat voor oraal gebruik eruit zonder deze te beschadigen.\nLeg het lyophilisaat op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen.\nWater of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag één dosis Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik in.\nNeem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.\nWat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn moet innemen.\nAls uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.\nAls uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.\nVoor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.\nVolg daarom de instructies van uw arts op.\nWat u moet doen als u meer van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.\nEr worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis.\nAls u echter meer Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik in te nemen\n84 Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.\nEchter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.\nBij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.\nSinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.\nGevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEOCLARITYN LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nGebruik Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nLicht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik\n- Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 5 mg\n- De andere bestanddelen zijn gelatine, mannitol, aspartaam (E951), kaliumpolacriline, Dye\nOpatint Red (bevat rood ijzeroxide (E172) en hypromellose (E464)), tuttifrutti-aroma en watervrij citroenzuur.\nHoe ziet Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik er uit en de inhoud van de verpakking\nNeoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik wordt verpakt in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis in een verpakking met 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50 en 100 dosissen lyophilisaat voor oraal gebruik.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\n85 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.\nFabrikant:\nSP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 Info@essex-pharma.de\nNorge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\n86 España Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n87 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neoclarityn orodispergeerbare tablet en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neoclarityn orodispergeerbare tablet inneemt 3.\nHoe wordt Neoclarityn orodispergeerbare tablet ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neoclarityn orodispergeerbare tablet 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeoclarityn orodispergeerbare tablet is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.\nHet helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.\nNeoclarityn orodispergeerbare tablet verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).\nDeze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.\nNeoclarityn orodispergeerbare tablet wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.\nDeze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos.\nVerlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET INNEEMT\nNeem Neoclarityn orodispergeerbare tablet niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen\nvan Neoclarityn orodispergeerbare tablet of voor loratadine.\nNeoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tablet is geschikt voor volwassenen en kinderen (6 jaar en ouder).\nWees extra voorzichtig met Neoclarityn orodispergeerbare tablet\n- als u een zwakke nierfunctie heeft.\nAls dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt.\n88 Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend.\nInname van Neoclarityn orodispergeerbare tablet met voedsel en drank Neoclarityn orodispergeerbare tablet hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof.\nBovendien kan Neoclarityn orodispergeerbare tablet wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nHet gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.\nIn zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn orodispergeerbare tablet Dit product bevat aspartaam.\nAspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.\n3.\nHOE WORDT NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET INGENOMEN\nTrek vóór gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal de orodispergeerbare tablet eruit zonder deze te beschadigen.\nLeg de orodispergeerbare tablet op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen.\nWater of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.\nKinderen van 6 tot 11 jaar: neem één keer per dag één Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tablet in.\nNeem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag twee Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten in.\nNeem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.\nWat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn orodispergeerbare tablet moet innemen.\nAls uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.\nAls uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.\nVoor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.\nVolg daarom de instructies van uw arts op.\nWat u moet doen als u meer van Neoclarityn orodispergeerbare tablet heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn orodispergeerbare tablet alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.\nEr worden geen ernstige problemen verwacht met een éénmalige overdosis.\nAls u echter meer Neoclarityn orodispergeerbare tablet inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn orodispergeerbare tablet in te nemen\n89 Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.\nNeem geen dubbele dosis om vergeten individuele doses in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.\nEchter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.\nBij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.\nSinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.\nGevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nGebruik Neoclarityn orodispergeerbare tablet niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nLicht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Neoclarityn orodispergeerbare tablet.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neoclarityn orodispergeerbare tablet\n- Het werkzame bestanddeel is desloratadine 2,5 mg\n- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel,\nnatriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, copolymeer van gebutyleerd methacrylaat, crospovidon, natriumhydrogeencarbonaat, citroenzuur, colloïdaal silicium dioxide, ijzeroxide, mannitol, aspartaam (E951) en tuttifruttismaak.\nHoe ziet Neoclarityn orodispergeerbare tablet er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNeoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tablet is lichtrood, bespikkeld en rond met de inscriptie â Kâ aan één zijde.\nNeoclarityn orodispergeerbare tablet is verpakt in unit-dose blisters in verpakkingen van 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 doses orodispergeerbare tablet.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n90 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.\nFabrikant:\nSP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 Info@essex-pharma.de\nNorge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\n91 Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n92 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neoclarityn orodispergeerbare tablet en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neoclarityn orodispergeerbare tablet inneemt 3.\nHoe wordt Neoclarityn orodispergeerbare tablet ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neoclarityn orodispergeerbare tablet 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeoclarityn orodispergeerbare tablet is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.\nHet helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.\nNeoclarityn orodispergeerbare tablet verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).\nDeze symptomen zijn onder andere niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.\nNeoclarityn orodispergeerbare tablet wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.\nDeze symptomen zijn onder andere jeuk en rode huiduitslag.\nVerlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET INNEEMT\nNeem Neoclarityn orodispergeerbare tablet niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor één van de andere bestanddelen\nvan Neoclarityn orodispergeerbare tablet of voor loratadine.\nNeoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet is geschikt voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).\nWees extra voorzichtig met Neoclarityn orodispergeerbare tablet\n- als u een zwakke nierfunctie heeft.\n93 Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend.\nInname van Neoclarityn orodispergeerbare tablet met voedsel en drank Neoclarityn orodispergeerbare tablet hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof.\nBovendien kan Neoclarityn orodispergeerbare tablet wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nHet gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.\nIn zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn orodispergeerbare tablet Dit product bevat aspartaam.\nAspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.\n3.\nHOE WORDT NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET INGENOMEN\nTrek vóór gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal de orodispergeerbare tablet eruit zonder deze te beschadigen.\nLeg de orodispergeerbare tablet op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen.\nWater of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken.\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet in.\nNeem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen.\nWat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn orodispergeerbare tablet moet innemen.\nAls uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.\nAls uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.\nVoor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.\nVolg daarom de instructies van uw arts op.\nWat u moet doen als u meer van Neoclarityn orodispergeerbare tablet heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn orodispergeerbare tablet alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.\nEr worden geen ernstige problemen verwacht met een éénmalige overdosis.\nAls u echter meer Neoclarityn orodispergeerbare tablet inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\n94 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn orodispergeerbare tablet in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.\nNeem geen dubbele dosis om vergeten individuele doses in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet.\nEchter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet.\nBij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking.\nSinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.\nGevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nGebruik Neoclarityn orodispergeerbare tablet niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nLicht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Neoclarityn orodispergeerbare tablet.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neoclarityn orodispergeerbare tablet\n- Het werkzame bestanddeel is desloratadine 5 mg\n- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel,\nnatriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, copolymeer van gebutyleerd methacrylaat, crospovidon, natriumhydrogeencarbonaat, citroenzuur, colloïdaal silicium dioxide, ijzeroxide, mannitol, aspartaam (E951) en tuttifruttismaak.\nHoe ziet Neoclarityn orodispergeerbare tablet er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNeoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet is lichtrood, bespikkeld en rond met de inscriptie â Aâ aan één zijde.\nNeoclarityn orodispergeerbare tablet is verpakt in unit-dose blisters in verpakkingen van 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 doses orodispergeerbare tablet.\n95 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.\nFabrikant:\nSP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 Info@essex-pharma.de\nNorge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\n96 Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n97 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeoclarityn 0,5 mg/ml drank desloratadine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neoclarityn en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neoclarityn inneemt 3.\nHoe wordt Neoclarityn ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neoclarityn 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEOCLARITYN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeoclarityn drank is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt.\nHet helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden.\nNeoclarityn drank verlicht symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten).\nDeze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen.\nNeoclarityn drank wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten.\nDeze symptomen zijn bijvoorbeeld jeuk en netelroos.\nVerlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN INNEEMT\nNeem Neoclarityn niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor loratadine of voor één van de\nandere bestanddelen van Neoclarityn.\nNeoclarityn drank is aangewezen voor kinderen van 1 tot en met 11 jaar, adolescenten (12 jaar en ouder) en volwassenen, inclusief bejaarden.\nWees extra voorzichtig met Neoclarityn\n- als u een zwakke nierfunctie heeft.\nAls dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n98 Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend.\nInname van Neoclarityn met voedsel en drank Neoclarityn kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nHet gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent.\nIn zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiënten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beïnvloeden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn Neoclarityn drank bevat sorbitol.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT NEOCLARITYN INGENOMEN\nKinderen van 1 tot en met 5 jaar: neem één keer per dag 2,5 ml (½ lepel van 5 ml) drank.\nKinderen van 6 tot en met 11 jaar: neem één keer per dag 5 ml (één lepel van 5 ml) drank.\nVolwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem één keer per dag 10 ml (twee lepels van 5 ml) drank.\nIndien een doseerspuit voor orale toediening wordt geleverd bij de fles met drank, kan u dit als alternatief gebruiken om de juiste hoeveelheid drank in te nemen.\nSlik de dosis drank door en drink daarna een beetje water.\nU kunt dit geneesmiddel wel of niet bij de maaltijd innemen.\nWat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn drank moet innemen.\nAls uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis.\nAls uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen.\nVoor urticaria kan de duur van de behandeling van patiënt tot patiënt verschillen.\nVolg daarom de instructies van uw arts op.\nWat u moet doen als u meer van Neoclarityn heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn drank alleen in zoals het aan u voorgeschreven is.\nEr worden geen ernstige problemen verwacht met een éénmalige overdosis.\nAls u echter meer Neoclarityn drank inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n99 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn drank bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBij de meeste kinderen en volwassenen waren de bijwerkingen van Neoclarityn ongeveer dezelfde als met een namaaktablet of -oplossing.\nVaak voorkomende bijwerkingen bij kinderen jonger dan 2 jaar waren echter diarree, koorts en slapeloosheid, terwijl bij volwassenen vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn vaker gemeld werden dan met een namaaktablet.\nSinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld.\nGevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEOCLARITYN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nGebruik Neoclarityn niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nLicht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uiterlijk van de drank.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neoclarityn\n- Het werkzame bestanddeel is desloratadine 0,5 mg/ml.\n- De andere bestanddelen van de drank zijn sorbitol, propyleenglycol, sucralose E 955,\nhypromellose 2910, natriumcitraatdihydraat, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaak), watervrij citroenzuur, dinatriumedetaat en gezuiverd water.\nHoe ziet Neoclarityn er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNeoclarityn drank is verkrijgbaar in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een kinderveilige dop.\nBij alle verpakkingen, behalve die van de 150 ml fles, wordt een maatlepeltje met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml meegeleverd.\nBij de 150 ml verpakking wordt een maatlepeltje of doseerspuit voor orale toediening met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml meegeleverd.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n100 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.\nFabrikant:\nSP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0 Info@essex-pharma.de\nNorge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\n101 España Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n102\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"neoclarityn"}}},{"rowIdx":264,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/116\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNEORECORMON\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is NeoRecormon?\nNeoRecormon is een wit poeder en oplosmiddel in een flacon, waaruit een oplossing voor injectie wordt bereid.\nNeoRecormon is ook verkrijgbaar in een patroon en een voorgevulde spuit.\nNeoRecormon bestaat in verscheidene concentraties, van 1000 IE/ml tot 60 000 IE/ml (zie de bijsluiter voor meer details).\nNeoRecormon bevat de werkzame stof epoëtine-bèta.\nWanneer wordt NeoRecormon voorgeschreven?\nNeoRecormon wordt voorgeschreven voor het voorkomen of behandelen van anemie (minder rode bloedcellen in het bloed dan normaal) die het gevolg is van uiteenlopende oorzaken.\nHet middel mag worden gebruikt bij babyâ s, kinderen en volwassenen, afhankelijk van de oorzaak van de anemie: ⢠Behandeling van anemie als gevolg van langdurig nierfalen, als het lichaam te weinig erytropoëtine, een natuurlijk hormoon, aanmaakt ⢠Het voorkomen van anemie bij te vroeg geboren babyâ s ⢠Behandeling van anemie bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen (geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van kanker), als het beenmerg onder invloed van de chemotherapie niet meer voldoende bloedcellen aanmaakt.\nHet kan ook worden toegediend aan patiënten die hun eigen bloed doneren vóór een operatie (autologe bloedtransfusie) om de hoeveelheid bloed die kan worden afgenomen te vergroten.\nZie de bijsluiter voor meer details.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt NeoRecormon gebruikt?\nNeoRecormon wordt intraveneus (injectie in een ader) of subcutaan (injectie onder de huid) toegediend.\nDe behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met patiënten met deze soorten anemie.\nDe doses en doseringsschemaâ s (hoe vaak NeoRecormon geïnjecteerd wordt, en voor hoe lang) variëren naargelang de reden voor het toedienen van NeoRecormon, en worden aangepast overeenkomstig de respons van de patiënt.\nZie de bijsluiter voor meer details.\nHoe werkt NeoRecormon?\nHet hormoon erytropoëtine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg.\nEpoëtine- bèta, de werkzame stof in NeoRecormon, is een kopie van de erytropoëtine die in het lichaam wordt aangetroffen.\nEpoëtine-bèta wordt geproduceerd door middel van de zogenaamde â recombinant DNA- technologieâ: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged staat stelt de stof te produceren.\nBij patiënten die chemotherapie krijgen of bij patiënten met langdurig nierfalen en andere aandoeningen, kan anemie veroorzaakt worden door een tekort aan erytropoëtine, of doordat het lichaam onvoldoende reageert op de natuurlijk aanwezige erytropoëtine.\nNeoRecormon bevordert de aanmaak van rode bloedcellen op dezelfde wijze als erytropoëtine.\nHoe is NeoRecormon onderzocht?\nDe werkzaamheid van NeoRecormon voor de behandeling of het voorkomen van anemie, werd onderzocht in talrijke studies, waaronder anemie bij chronisch nierfalen (1663 patiënten, met inbegrip van enkele vergelijkende studies met placebo), autologe bloedtransfusie (419 patiënten, vergelijking met placebo), anemie bij te vroeg geboren babyâ s (177 babyâ s, vergelijking met babyâ s die niet behandeld werden), en bij kankerpatiënten (1204 patiënten met verschillende types kanker, vergelijking met placebo).\nDe voornaamste maat voor de werkzaamheid in de meeste klinische studies was of NeoRecormon het aantal rode bloedcellen in het bloed deed toenemen (door meting van de hemoglobinewaarden, de proteïne in rode bloedcellen die zuurstof door het lichaam vervoert, of het volume van rode bloedcellen), of dat het middel de noodzaak van bloedtransfusies deed afnemen.\nWelke voordelen bleek NeoRecormon tijdens de studies te hebben?\nNeoRecormon was duidelijk doeltreffender dan een placebo voor het verhogen van de hemoglobinewaarden bij patiënten die aan allerlei types anemie leden, met inbegrip van patiënten met een nieraandoening.\nNeoRecormon verhoogde de hoeveelheid bloed die vóór een operatie bij patiënten kon worden afgenomen voor een autologe bloedtransfusie.\nHet vermindert de noodzaak voor een transfusie bij te vroeg geboren babyâ s en bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van NeoRecormon in?\nDe meeste bijwerkingen treden op bij patiënten met chronisch nierfalen of kanker.\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn een verhoogde bloeddruk of het verergeren van een bestaande hoofdpijn of hoge bloeddruk.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NeoRecormon.\nNeoRecormon mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor epoëtine-bèta of één van de andere bestanddelen en bij patiënten met een moeilijk onder controle te krijgen hoge bloeddruk.\nWaarom is NeoRecormon goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van NeoRecormon groter waren dan de risicoâ s voor het behandelen en voorkomen van allerlei soorten anemie.\nHet bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van NeoRecormon.\nOverige inlichtingen over NeoRecormon:\nDe Europese Commissie heeft op 17 juli 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NeoRecormon verleend aan Roche Registration Limited.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 17 juli 2002.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor NeoRecormon.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in januari 2006.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/97/031/019\nNeoRecormon\n50000 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: multidose injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas)\noplosmiddel:\n10 ml (gereconst. oplossing 5000 IE/ml)\n1 injectieflacon + 1 ampul\nEU/1/97/031/020\nNeoRecormon\n100000 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: multidose injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas)\noplosmiddel:\n5 ml (gereconst. oplossing 20000 IE/ml)\n1 injectieflacon + 1 ampul\nEU/1/97/031/021\nNeoRecormon\n10000 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)\noplosmiddel:\n1 ml (gereconst. oplossing 10000 IE/ml)\n1 patroon\nEU/1/97/031/022\nNeoRecormon\n10000 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)\noplosmiddel:\n1 ml (gereconst. oplossing 10000 IE/ml)\n3 patronen\nEU/1/97/031/023\nNeoRecormon\n20000 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)\noplosmiddel:\n1 ml (gereconst. oplossing 20000 IE/ml)\n1 patroon\nEU/1/97/031/024\nNeoRecormon\n20000 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)\noplosmiddel:\n1 ml (gereconst. oplossing 20000 IE/ml)\n3 patronen\nEU/1/97/031/025\nNeoRecormon\n500 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (1667 IE/ml)\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/97/031/026\nNeoRecormon\n500 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (1667 IE/ml)\n6 voorgevulde spuiten\nEU/1/97/031/027\nNeoRecormon\n1000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (3333 IE/ml)\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/97/031/028\nNeoRecormon\n1000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (3333 IE/ml)\n6 voorgevulde spuiten\nEU/1/97/031/029\nNeoRecormon\n2000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (6667 IE/ml)\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/97/031/030\nNeoRecormon\n2000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas))\n0,3 ml (6667 IE/ml)\n6 voorgevulde spuiten\nEU/1/97/031/031\nNeoRecormon\n3000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (10000 IE/ml)\n1 voorgevulde spuit\n1/2 EU/1/97/031/032\nNeoRecormon\n3000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (10000 IE/ml)\n6 voorgevulde spuiten\nEU/1/97/031/033\nNeoRecormon\n5000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (16667 IE/ml)\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/97/031/034\nNeoRecormon\n5000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (16667 IE/ml)\n6 voorgevulde spuiten\nEU/1/97/031/035\nNeoRecormon\n10000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,6 ml (16667 IE/ml)\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/97/031/036\nNeoRecormon\n10000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,6 ml (16667 IE/ml)\n6 voorgevulde spuiten\nEU/1/97/031/037\nNeoRecormon\n20000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,6 ml (33333 IE/ml)\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/97/031/038\nNeoRecormon\n20000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,6 ml (33333 IE/ml)\n6 voorgevulde spuiten\nEU/1/97/031/039\nNeoRecormon\n60000 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)\noplosmiddel:\n1 ml (gereconst. oplossing 60000 IE/ml)\n1 patroon\nEU/1/97/031/040\nNeoRecormon\n60000 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)\noplosmiddel:\n1 ml (gereconst. oplossing 60000 IE/ml)\n3 patronen\nEU/1/97/031/041\nNeoRecormon\n4000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (13333 IE/ml)\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/97/031/042\nNeoRecormon\n4000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (13333 IE/ml)\n6 voorgevulde spuiten\nEU/1/97/031/043\nNeoRecormon\n6000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (20000 IE/ml)\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/97/031/044\nNeoRecormon\n6000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,3 ml (20000 IE/ml)\n6 voorgevulde spuiten\nEU/1/97/031/045\nNeoRecormon\n30000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,6 ml (50000 IE/ml)\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/97/031/046\nNeoRecormon\n30000 IE\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,6 ml (50000 IE/ml)\n4 voorgevulde spuiten\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (5000 IE/ml)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén flacon bevat 50.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 415 microgram epoëtine beta * (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ampul bevat 10 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als hulpstoffen).\nEén ml van de bereide oplossing bevat 5000 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 5,0 mg/injectieflacon) Natrium (minder dan 1 mmol per dosering) Benzylalcohol (tot 40 mg per ampul multidose oplosmiddel\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nLyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nWit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon Multidose kan gebruikt worden voor meerdere patiënten.\nOm het risico van kruisinfecties te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden gebruikt, steriele wegwerpspuiten en naalden voor iedere toediening.\nControleer dat op ieder tijdstip slechts één flacon van NeoRecormon Multidose (d.w.z. gereconstitueerd) in gebruik is.\n2 Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing.\nVoor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6.\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.5 mmol/l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7, 5 mmol/l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7.5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0.25 g/dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/kg lichaamsgewicht per week.\nDe dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\n3 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/dl (6,2 mmol/l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\n4 Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe bereide oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.\n5 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\nNeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend bij zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\n6 Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend\nvoor\neen hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen,, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1)\nEr kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\n7 Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon Multidose bevat tot maximaal 5,0 mg fenylalanine/ flacon als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nNeoRecormon in gereconstitueerde multidose oplossing bevat benzylalcohol, welke toxische reacties kan veroorzaken en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een\n8 normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\n9 De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in\n10 algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n =2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23-42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nLyofilisaat:\n11 Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nOplosmiddel:\nBenzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6 (inhoud van de bijgeleverde ampul met oplosmiddel).\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nChemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C.\nVanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C.\nOverige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt het product vóór bereiding van de oplossing, uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen.\nHet buiten de koelkast laten staan van de bereide oplossing dient te worden beperkt tot de tijd die nodig is voor het klaarmaken van de injecties.\nVoor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nLyofilisaat (50 000 IE) voor oplossing voor injectie in een flacon (glas type I) met een stop (getefloniseerd rubber) en 10 ml oplosmiddel in een flacon (glas type I), met een oplossings- en opzuigapparaatje met één naald (21G2), en een wegwerpspuit polypropyleen en polyethyleen (10 ml).\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nNeoRecormon Multidose is verkrijgbaar als lyofilisaat voor oplossing voor injectie in flacons.\nHet lyofilisaat wordt opgelost met de inhoud van de bijbehorende ampul en reconstitutiepin overeenkomstig onderstaande instructies.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos\n12 en nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nGeen glas maar alleen plastic materiaal gebruiken voor de injectie.\nDit is een multidoseringspreparaat waaruit, gedurende de periode van 1 maand na oplossen, verschillende doses kunnen worden opgezogen.\nOm het gevaar van contaminatie van de inhoud te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden toegepast (d. w. z. gebruik van steriele wegwerpspuiten en naalden bij toedienen van iedere dosis) en dienen de onderstaande instructies voor gebruik nauwkeurig te worden gevolgd.\nVoor opzuigen van iedere dosis dient het rubberzegel van het opzuigapparaatje met alcohol te worden gedesinfecteerd om contaminatie van de inhoud door herhaaldelijk aanprikken te voorkomen.\nBereiden van de NeoRecormon Multidose oplossing (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking.\nNoteer de datum van oplossen en vervaldatum op het label (vervaldatum is 1 maand na oplossen).\n(2) Verwijder het plastic kapje van de flacon.\n(3) Desinfecteer het rubberzegel met alcohol.\n(4) Neem de reconstitutiepin en opzuigapparaatje (dit zorgt voor steriele uitwisseling van lucht) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin.\n(5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt.\n(6) Plaats de groene naald op de bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald.\n(7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven.\nSchud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen.\nHoud de steel vast en breek het van u weg van de ampul af.\nZuig alle vloeistof op in de spuit.\nMaak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol.\n(8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon.\nVerwijder de spuit en de naald van het apparaatje.\n(9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost.\nNiet schudden.\nControleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes.\nPlaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje.\n(10) Vóór en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij +2°C â +8°C (koelkast).\nKlaarmaken van een injectie (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vóór het opnemen van iedere dosis.\n(2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max.\n1 ml).\n(3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje.\nZuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid.\nVerwijder de spuit met naald van het apparaatje.\n(4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben).\n(5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen totdat een druppel vloeistof verschijnt op de punt van de naald.\nVoor subcutane injectie reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nHoud de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging.\nInjecteer de NeoRecormon oplossing.\nTrek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n13 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 019\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon Multidose 100.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (20.000 IE/ml)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén flacon bevat 100.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 830 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ampul bevat 5 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als hulpstoffen).\nEén ml van de bereide oplossing bevat 20.000 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 5,0 mg/ injectieflacon) Natrium (minder dan 1 mmol/ flacon) Benzylalcohol (tot 20 mg per ampul multidose oplossing)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nLyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nWit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 â 13 g/ dl [6.21 â 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon Multidose kan gebruikt worden voor meerdere patiënten.\nOm het risico van kruisinfecties te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden gebruikt, steriele wegwerpspuiten en naalden voor iedere toediening.\nControleer dat op ieder tijdstip slechts één flacon van NeoRecormon Multidose (d. w. z. gereconstitueerd) in gebruik is.\n15 Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\nVoor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6.\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0.25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n16 2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\nBij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\n17 Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe bereide oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml] 18\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe ma ximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\nNeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening\n19 en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend\nvoor\neen hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1)\nEr kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\n20 Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon Multidose bevat tot maximaal 5,0 mg fenylalanine/ flacon als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nNeoRecormon in gereconstitueerde multidose oplossing bevat benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties kan veroorzaken bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, d.w.z is in wezen ânatriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n21\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\n22 In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur â en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nEr is onvoldoende informatie om vast te stellen of het gebruik van epoëtineproducten een negatief effect heeft op de tijd tot tumorprogressie of de progressie-vrije overleving.\n23 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 â 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 â 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23-42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n24 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nLyofilisaat:\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nOplosmiddel:\nBenzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6 (inhoud van de bijgeleverde ampul met oplosmiddel).\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nChemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C.\nVanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C.\nOverige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nHet geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt het product vóór bereiding van de oplossing, uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen.\nHet buiten de koelkast laten staan van de bereide oplossing dient te worden beperkt tot de tijd die nodig is voor het klaarmaken van de injecties.\nVoor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nLyofilisaat (100 000 IE) voor oplossing voor injectie in een flacon (glas type I) met een stop (getefloniseerd rubber) en 5 ml oplosmiddel in een flacon (glas type I), met een oplossings- en opzuigapparaatje met één naald (21G2), en een wegwerpspuit polypropyleen en polyethyleen (10 ml)\n25 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nNeoRecormon Multidose is verkrijgbaar als lyofilisaat voor oplossing voor injectie in flacons.\nHet lyofilisaat wordt opgelost met de inhoud van de bijbehorende ampul en reconstitutiepin overeenkomstig onderstaande instructies.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nGeen glas maar alleen plastic materiaal gebruiken voor de injectie.\nDit is een multidoseringspreparaat waaruit, gedurende de periode van 1 maand na oplossen, verschillende doses kunnen worden opgezogen.\nOm het gevaar van contaminatie van de inhoud te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden toegepast (d. w. z. gebruik van steriele wegwerpspuiten en naalden bij toedienen van iedere dosis) en dienen de onderstaande instructies voor gebruik nauwkeurig te worden gevolgd.\nVoor opzuigen van iedere dosis dient het rubberzegel van het opzuigapparaatje met alcohol te worden gedesinfecteerd om contaminatie van de inhoud door herhaaldelijk aanprikken te voorkomen.\nBereiden van de NeoRecormon Multidose oplossing (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking.\nNoteer de datum van oplossen en vervaldatum op het label (vervaldatum is 1 maand na oplossen).\n(2) Verwijder het plastic kapje van de flacon.\n(3) Desinfecteer het rubberzegel met alcohol.\n(4) Neem de reconstitutiepin en opzuigapparaatje (dit zorgt voor steriele uitwisseling van lucht) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin.\n(5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt.\n(6) Plaats de groene naald op de bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald.\n(7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven.\nSchud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen.\nHoud de steel vast en breek het van u weg van de ampul af.\nZuig alle vloeistof op in de spuit.\nMaak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol.\n(8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon.\nVerwijder de spuit en de naald van het apparaatje.\n(9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost.\nNiet schudden.\nControleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes.\nPlaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje.\n(10) Vóór en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij +2°C â +8°C (koelkast).\nKlaarmaken van een injectie (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vóór het opnemen van iedere dosis.\n(2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max.\n1 ml).\n(3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje.\nZuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid.\nVerwijder de spuit met naald van het apparaatje.\n(4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben).\n(5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen totdat een druppel vloeistof verschijnt op de punt van de naald.\nVoor subcutane injectie reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nHoud de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging.\nInjecteer de NeoRecormon oplossing.\nTrek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.\n26 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 020\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (10.000 IE/ ml).\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén patroon bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 83 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine) en 1 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als conserveringsmiddelen).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 10.000 IE epoëtine beta*.\n* geproduceerd door recombinant DNA technologie in CHO cellijn\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,5 mg/ patroon) Natrium (minder dan 1 mmol/ patroon) Benzylalcohol (tot 4 mg/ patroon)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nLyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nWit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nHet gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing.\nVoor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6.\nDe bereide oplossing wordt subcutaan toegediend.\n28 Behandeling symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de hematocriet en de maximale hematocriet op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0.25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\nDe maximale dosis dient niet hoger te zijn dan 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\nDe wekelijkse dosis kan gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het\n29 doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\n30 De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe tran sfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bedraagt 1200 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n31 NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en mag daarom niet worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\n32. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nEr kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\n33 Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel.\nVan benzylalcohol is gemeld dat het geassocieerd wordt met een verhoogde incidentie van complicaties bij neonaten, soms met fatale afloop.\nNeoRecormon in patroon bevat tot maximaal 0,5 mg fenylalanine/ patroon als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nNeoRecormon in patroon bevat tot 4 mg benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon, d.w.z is in wezen ânatriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\n34 In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn 35 epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\n36 Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4 - 12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1 - 2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nLyofilisaat:\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine\n37 L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nOplosmiddel:\nBenzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNeoRecormon in patroon dient alleen te worden gebruikt in combinatie met de Reco-Pen.\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nChemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C.\nVanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C.\nOverige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe patroon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt een patroon die nog niet aangebracht is in de Reco-Pen uit de koelkast verwijderen en deze op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen.\nNa aanbrengen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden voor toedienen van het product.\nVoor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nLyofilisaat (10.000 IE) en oplosmiddel (1 ml) voor oplossing voor injectie in een twee-kamer patroon voor de Reco-Pen (glas type I) met een voorste plaatje gemaakt van rubber van farmaceutische kwaliteit en stoppen (getefloniseerd rubber).\nVerpakkingsgroottes van 1 of 3 stuks.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDeze NeoRecormon vorm is een twee-kamer patroon, die zowel het lyofilisaat voor injectie vloeistof bevat als de geconserveerde oplossing.\nDe oplossing, klaar voor gebruik, komt tot stand door de patroon in de Reco-Pen in te brengen.\nU dient echter eerst een naaldje te plaatsen op de Reco-Pen, alvorens u de patroon inbrengt.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nVolg nauwkeurig de instructies zoals bijgeleverd bij de Reco-Pen.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n38 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 021 - 022\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n39 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (20.000 IE/ ml).\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén patroon bevat 20.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 166 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine) en 1 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als conserveringsmiddelen).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 20.000 IE epoëtine beta.\n*Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,5 mg/ patroon) Natrium (minder dan 1 mmol/ patroon) Benzylalcohol (tot 4 mg/ fpatroon)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nLyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nWit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nHet gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing.\nVoor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6.\nDe bereide oplossing wordt subcutaan toegediend.\n40 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de hematocriet en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale Hb lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\nDe maximale dosis dient niet hoger te zijn dan 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\nDe wekelijkse dosis kan gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\n41 De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\n42 De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bedraagt 1200 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n43 NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren maligniteiten zouden\n44 kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behanded en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nEr kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\n45 Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in patroon bevat tot maximaal 0,5 mg fenylalanine/ patroon als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nNeoRecormon in patroon bevat tot 4 mg benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is\n46 gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\n47 Zeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van\n48 de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4 - 12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1 - 2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nLyofilisaat:\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\n49 Oplosmiddel:\nBenzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNeoRecormon in patroon dient alleen te worden gebruikt in combinatie met de Reco-Pen.\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nChemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C.\nVanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C.\nOverige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe patroon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt een patroon die nog niet aangebracht is in de Reco-Pen uit de koelkast verwijderen en deze op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen.\nNa aanbrengen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden voor toedienen van het product.\nVoor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nLyofilisaat (20.000 IE) en oplosmiddel (1 ml) voor oplossing voor injectie in een twee-kamer patroon voor de Reco-Pen (glas type I) met een voorste plaatje gemaakt van rubber van farmaceutische kwaliteit en stoppen (getefloniseerd rubber).\nVerpakkingsgroottes van 1 of 3 stuks.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDeze NeoRecormon vorm is een twee-kamer patroon, die zowel het lyofilisaat voor injectie vloeistof bevat als de geconserveerde oplossing.\nDe oplossing, klaar voor gebruik, komt tot stand door de patroon in de Reco-Pen in te brengen.\nU dient echter eerst een naaldje te plaatsen op de Reco-Pen, alvorens u de patroon inbrengt.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nVolg nauwkeurig de instructies zoals bijgeleverd bij de Reco-Pen.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n50 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 023 - 024\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n51 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (60.000 IE/ ml).\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén patroon bevat 60.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 498 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine) en 1 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als conserveringsmiddelen).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 60.000 IE epoëtine beta.\n*Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,5 mg/ patroon) Natrium (minder dan 1 mmol/ patroon) Benzylalcohol (tot 4 mg/ patroon)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nLyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nWit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische verschijnselen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nHet gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing.\nVoor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6.\nDe bereide oplossing wordt subcutaan toegediend.\n52 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\nDe maximale dosis dient niet hoger te zijn dan 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\nDe wekelijkse dosis kan gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\n53 De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nI Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\n54 De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe ma ximale dosis bedraagt 1200 IE/kg lichaamsgewicht per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n55 NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\n56 In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nEr kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\n57 Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in patroon bevat tot maximaal 0,5 mg fenylalanine/ patroon.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie\nNeoRecormon in patroon bevat tot 4 mg benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon, d.w.z is in wezen ânatriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is\n58 gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\n59 Zeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van\n60 de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4 - 12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1 - 2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nLyofilisaat:\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\n61 Oplosmiddel:\nBenzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNeoRecormon in patroon dient alleen te worden gebruikt in combinatie met de Reco-Pen.\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nChemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C.\nVanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C.\nOverige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe patroon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt een patroon die nog niet aangebracht is in de Reco-Pen uit de koelkast verwijderen en deze op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen. Na aanbrengen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden voor toedienen van het product.\nVoor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nLyofilisaat (60.000 IE) en oplosmiddel (1 ml) voor oplossing voor injectie in een twee-kamer patroon voor de Reco-Pen (glas type I) met een voorste plaatje gemaakt van rubber van farmaceutische kwaliteit en stoppen (getefloniseerd rubber).\nVerpakkingsgroottes van 1 of 3 stuks Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDeze NeoRecormon vorm is een twee-kamer patroon, die zowel het lyofilisaat voor injectie vloeistof bevat als de geconserveerde oplossing.\nDe oplossing, klaar voor gebruik, komt tot stand door de patroon in de Reco-Pen in te brengen.\nU dient echter eerst een naaldje te plaatsen op de Reco-Pen, alvorens u de patroon inbrengt.\nDe bereide oplossing heeft een houdbaarheid van 1 maand.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nVolg nauwkeurig de instructies zoals bijgeleverd bij de Reco-Pen.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n62 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 039 - 040\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n63 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 500 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 4,15 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 1667 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een\nzwangerschapsduur van minder dan 34 weken\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.\nOnder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\n64 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\n65 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nPreventie van anemie bij prematuren:\nDe oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.\nPrematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.\nDe behandeling duurt zes weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het\n66 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\n67 Endogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\n68 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nBij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte.\nDaarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\n69 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n70 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen\n71 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Prematuren\nEen daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\n72 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n73 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.\n74 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 30G1/ 2.\nVerpakkingsgroottesvan 1 of 6.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWas altijd eerst de handen!\n1.\nHaal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.\nVerwijder het kapje van de spuit.\n2.\nHaal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.\n3.\nHoud de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.\nBlijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.\n4.\nMaak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nPak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.\nSpuit de NeoRecormon oplossing in.\nTrek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.\nDit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 025 - 026\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n75 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 8,3 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 3333 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een\nzwangerschapsduur van minder dan 34 weken\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.\nOnder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\n76 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\n77 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nPreventie van anemie bij prematuren:\nDe oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.\nPrematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.\nDe behandeling duurt zes weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het\n78 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\n79 Endogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\n80 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nBij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte.\nDaarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\n81 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten\n82 uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\n83 De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Prematuren\nEen daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische\n84 muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\n85 Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/2.\nVerpakkingsgroottes van 1 of 6.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n86 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWas altijd eerst de handen!\n1.\nHaal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.\nVerwijder het kapje van de spuit.\n2.\nHaal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.\n3.\nHoud de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.\nBlijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.\n4.\nMaak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nPak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.\nSpuit de NeoRecormon oplossing in.\nTrek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.\nDit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 027 - 028\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n87 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,6 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 6667 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een\nzwangerschapsduur van minder dan 34 weken\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.\nOnder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\n88 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\nBij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van\n89 éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nPreventie van anemie bij prematuren:\nDe oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.\nPrematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.\nDe behandeling duurt zes weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met\n90 een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\n91 Endogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\n92 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nBij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte.\nDaarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\n93 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n94 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nlicht of matig-ernstigEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen\n95 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Prematuren\nEen daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\n96 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\n97 Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n98 0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.\nVerpakkingsgroottes van 1 of 6.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWas altijd eerst de handen!\n1.\nHaal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.\nVerwijder het kapje van de spuit.\n2.\nHaal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.\n3.\nHoud de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.\nBlijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.\n4.\nMaak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nPak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.\nSpuit de NeoRecormon oplossing in.\nTrek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.\nDit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 029 - 030\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n99 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 24,9 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 10.000 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CRF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een\nzwangerschapsduur van minder dan 34 weken\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.\nOnder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\n100 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25% per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\n101 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nPreventie van anemie bij prematuren:\nDe oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.\nPrematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.\nDe behandeling duurt zes weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het\n102 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\n103 Endogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsv inden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\n104 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nBij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte.\nDaarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebasserd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\n105 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n106 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen\n107 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Prematuren\nEen daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\n108 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n109 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.\n110 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.\nVerpakkingsgroottes van 1 of 6.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWas altijd eerst de handen!\n1.\nHaal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.\nVerwijder het kapje van de spuit.\n2.\nHaal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.\n3.\nHoud de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.\nBlijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.\n4.\nMaak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nPak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.\nSpuit de NeoRecormon oplossing in.\nTrek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.\nDit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 031 - 032\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n111 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 33,2 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 13.333 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een\nzwangerschapsduur van minder dan 34 weken\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.\nOnder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\n112 Behandeling symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\nBij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\n113 Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nPreventie van anemie bij prematuren:\nDe oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.\nPrematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.\nDe behandeling duurt zes weken.\nBehandeling van door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\n114 Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\n115 De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\n116 Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nBij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte.\nDaarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nEr kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\n117 Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten\n118 met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\n119 De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Prematuren\nEen daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde\n120 studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n121 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.\nVerpakkingsgroottes van 1 of 6.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWas altijd eerst de handen!\n1.\nHaal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.\nVerwijder het kapje van de spuit.\n2.\nHaal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.\n3.\nHoud de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.\nBlijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.\n4.\nMaak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nPak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.\nSpuit de NeoRecormon oplossing in.\nTrek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.\n122 Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\nElk ongebruikt product of restmateriaal dient opgeruimd te worden volgens de lokale richtlijnen\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 041 - 042\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n123 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 41,5 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 16.667 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO)..\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CRF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een\nzwangerschapsduur van minder dan 34 weken\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.\nOnder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\n124 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\n125 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nPreventie van anemie bij prematuren:\nDe oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.\nPrematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.\nDe behandeling duurt zes weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het\n126 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\n127 Endogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\n128 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nBij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte.\nDaarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinat erythropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\n129 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n130 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen\n131 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Prematuren\nEen daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\n132 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n133 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\n134 Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.\nVerpakkingsgroottesvan 1 of 6.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWas altijd eerst de handen!\n1.\nHaal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.\nVerwijder het kapje van de spuit.\n2.\nHaal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.\n3.\nHoud de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.\nBlijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.\n4.\nMaak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nPak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.\nSpuit de NeoRecormon oplossing in.\nTrek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.\nDit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 033 - 034\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n135 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 49,8 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 20.000 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassen en pediatrische patiënten\n- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een\nzwangerschapsduur van minder dan 34 weken\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.\nOnder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\n136 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dlper week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\n137 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nPreventie van anemie bij prematuren:\nDe oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.\nPrematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.\nDe behandeling duurt zes weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het\n138 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\n139 Endogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\n140 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nBij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte.\nDaarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behanded en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\n141 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n142 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen\n143 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Prematuren\nEen daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\n144 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n145 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.\n146 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.\nVerpakkingsgroottes van 1 of 6.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWas altijd eerst de handen!\n1.\nHaal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.\nVerwijder het kapje van de spuit.\n2.\nHaal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.\n3.\nHoud de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.\nBlijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.\n4.\nMaak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nPak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.\nSpuit de NeoRecormon oplossing in.\nTrek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.\nDit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 043 - 044\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n147 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 83 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 16.667 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een\nzwangerschapsduur van minder dan 34 weken\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische verschijnselen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.\nOnder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\n148 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\n149 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nPreventie van anemie bij prematuren:\nDe oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.\nPrematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.\nDe behandeling duurt zes weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het\n150 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\n151 Endogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\n152 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nBij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte.\nDaarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erythropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\n153 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n154 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen\n155 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Prematuren\nEen daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\n156 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n157 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.\n158 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,6 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.\nVerpakkingsgroottes van 1 of 6.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWas altijd eerst de handen!\n1.\nHaal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.\nVerwijder het kapje van de spuit.\n2.\nHaal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.\n3.\nHoud de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.\nBlijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.\n4.\nMaak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nPak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.\nSpuit de NeoRecormon oplossing in.\nTrek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.\nDit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 035 - 036\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n159 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 20.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 166 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 33.333 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een\nzwangerschapsduur van minder dan 34 weken\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.\nOnder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\n160 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\n161 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nPreventie van anemie bij prematuren:\nDe oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.\nPrematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.\nDe behandeling duurt zes weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het\n162 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\n163 Endogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\n164 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nBij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte.\nDaarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\n165 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n166 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen\n167 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Prematuren\nEen daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur â en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\n168 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n169 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 â 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 â 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 â 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\n170 Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,6 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.\nVerpakkingsgroottes van 1 of 6.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWas altijd eerst de handen!\n1.\nHaal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.\nVerwijder het kapje van de spuit.\n2.\nHaal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.\n3.\nHoud de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.\nBlijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.\n4.\nMaak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nPak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.\nSpuit de NeoRecormon oplossing in.\nTrek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.\nDit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 037 - 038\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\nDatum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 1997 16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n171 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 30.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 250 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).\nEén ml oplossing voor injectie bevat 50.000 IE epoëtine beta.\n* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).\nHulpstoffen:\nFenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij\nvolwassenen en kinderen\n- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een\nzwangerschapsduur van minder dan 34 weken\n- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde\nmaligniteiten die behandeld worden met chemotherapie\n- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie\nprogramma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.\nBehandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.\nAangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.\nOnder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\n172 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nNeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).\nSubcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.\nBij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nEen stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.\nIndien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.\nAls de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.\nAls het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.\nOp dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nIn de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.\nBij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\n1.\nCorrectiefase\n- Subcutane toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\n- Intraveneuze toediening:\nDe behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nIndien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nIndien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.\nZowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\n2.\nOnderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.\nVervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).\nBij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nPatiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van\n173 éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nResultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.\nNiettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.\nDe behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.\nDe behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.\nGegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.\nPreventie van anemie bij prematuren:\nDe oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.\nDe behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.\nPrematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.\nDe behandeling duurt zes weken.\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:\nNeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).\nSymptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.\nDe wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.\nDe aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).\nAls gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.\nVariabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.\nIndien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.\nIndien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.\nIndien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.\nDe behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.\nWanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.\nEen geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.\nAls de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).\nTherapie dient opnieuw te worden gestart, met\n174 een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nIndien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.\nPatiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.\nBehandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:\nDe oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.\nNeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.\nIndien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ⥠33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.\nGedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.\nDe dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:\n1.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.\nDeze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.\nDe benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.\n2.\nDe mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.\nBeide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:\nEndogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100\nVrouw:\nMan:\nbloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]\n(Lichaamsgewicht > 45 kg)\nDe indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:\nVrouwelijke patiënt\nMannelijke patiënt\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\nBenodigde aantal eenheden autoloog bloed\n175 Endogene rode bloedcelreserve [ml]\nEndogene rode bloedcelreserve [ml]\nDe vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.\nDe maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSlecht onder controle te houden hypertensie.\nVoor de indicatie \"het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed\": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBehandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.\nFoliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.\nOm zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.\nAanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.\nErnstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.\nDe indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.\nPure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.\nHet is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.\nPatiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).\n176 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.\nAls de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.\nVooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.\nHypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.\nEr dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.\nBij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.\nDeze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.\nDeze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.\nAanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.\nBij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nIn klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.\nGecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.\nBij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte.\nDaarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.\nEffecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.\nIn meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.\nIn gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:\n- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die\nwerden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).\n- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van\nde ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).\n- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl\n(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.\nESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.\nMet het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.\nDe beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.\nFactoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).\n177 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.\nHet wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.\nDe hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.\nBij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.\nDaarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.\nIndien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.\nBij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.\nVerstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.\nTijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.\nSerumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.\nVerhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.\nIndien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.\nVoor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:\n- alleen patiënten met een hematocriet ⥠33% (hemoglobine ⥠11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen\ndoneren.\n- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.\n- bloedafname per donatie dient de ca.\n12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te\noverschrijden.\nBehandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.\nMisbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.\nNeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.\nDit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.\nDit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.\nDierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.\n178 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.\n- Anemische patiënten met chronisch nierfalen\nDe bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).\nBij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).\nShunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.\nIn de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nAanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).\nIn enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.\nWanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).\nDe incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen\nBijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie\nFrequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nHoofdpijn Shunttrombose Trombocytose\nVaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)\n- Kankerpatiënten\nEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).\nBij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).\nKlinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.\nBij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen\n179 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.\nDe incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nBijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nVaak (> 1%, < 10%)\n- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed\nBij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.\nToch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.\nIn placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).\nDe frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.\nBinnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nBijwerking Hoofdpijn\nFrequentie Vaak (> 1%, < 10%)\n- Prematuren\nEen daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)\n- Alle indicaties\nZelden (⥠1/ 10.000 tot ⤠1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.\nIn gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.\nZeer zelden (⤠1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.\nDeze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\n4.9 Overdosering\nDe therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:\nB03XA\nEpoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.\n180 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).\nNa toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.\nEen stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.\nMet behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.\nEen cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.\nNa een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.\nOverleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.\nVier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.\nBij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.\nDe target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.\nIn de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nIn de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.\nAlgemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nEen op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:\n0,87, 1,46).\nBij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).\nEen verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:\n1,13, 2,31).\nEen systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.\nMeta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).\nEen toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.\nHet is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.\nIn zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).\n181 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nFarmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.\nAnaloge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.\nBij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.\nDe terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nUreum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.\n182 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,6 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.\nVerpakkingsgroottes van 1 of 4.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWas altijd eerst de handen!\n1.\nHaal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.\nVerwijder het kapje van de spuit.\n2.\nHaal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.\n3.\nHoud de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.\nBlijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.\n4.\nMaak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nPak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.\nSpuit de NeoRecormon oplossing in.\nTrek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.\nDit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 045 - 046\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 1997 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n183 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n184 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m⬠bestandde(e)l(en)\nRoche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nRoche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe registratiehouder zal jaarlijkse PSURS blijven indienen, mits niet anders is aangegeven door de CHMP.\n185 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n186 A.\nETIKETTERING\n187 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (5000 IE/ ml) Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 flacon bevat 50.000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 flacon bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.\n1 ampul bevat oplosmiddel (benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties).\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium en het oplosmiddel bevat benzylalcohol, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nLyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 injectieflacon met lyofilisaat (50.000 IE) voor oplossing voor injectie, 1 ampul met geconserveerd oplosmiddel (10 ml), 1 oplossings- en opzuigapparaatje, 1 wegwerpspuit (10 ml), 1 naald 21G2\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik na reconstitutie volgens voorschrift.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP De bereide oplossing is stabiel gedurende 1 maand indien bewaard in de koelkast (2°C â 8°C)\n188 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 97/ 031/ 019\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n(Labelling cover inside) Instructies voor gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n189 Labelling of the stand NeoRecormon Multidose 50.000 IE 5000 IE/ ml Bewaren bij 2°C â 8°C Gebruik altijd een aseptische techniek Gebruik steriele wegwerpnaalden en â spuiten voor elke dosis 5000 IE/ ml 500 IE 1000 IE 1500 IE 2000 IE 2500 IE 3000 IE 3500 IE 4000 IE 4500 IE 0.1 ml 0.2 ml 0.3 ml 0.4 ml 0.5 ml 0.6 ml 0.7 ml 0.8 ml 0.9 ml\n5000 IE 1.0 ml\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN/ INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat voor injectievloeistof (5000 IE/ ml) i. v. / s. c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nDatum van oplossen EXP\nâ â â â â â â â â\nâ â\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5000 IE/ml\n6.\nOVERIGE\n191 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN/AMPUL\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\n10 ml oplosmiddel voor NeoRecormon Multidose 50.000 IE (Water voor injectie, benzylalcohol en benzalkoniumchloride)\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n192 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon Multidose 100.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (20.000 IE/ml) Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 flacon bevat 100.000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 flacon bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.\n1 ampul bevat oplosmiddel (benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties).\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium en oplosmiddel bevat benzylalcohol, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nLyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 flacon lyofilisaat (100.000 IE)voor oplossing voor injectie, 1 ampul met geconserveerd oplosmiddel (5 ml), 1 oplossings- en opzuigapparaatje, 1 wegwerpspuit (5 ml), 1 naald 21G2\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik na reconstitutie volgens voorschrift.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP De bereide oplossing is stabiel gedurende 1 maand indien bewaard in de koelkast (2°C â 8°C)\n193 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/020\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n(Labelling cover inside) Instructies voor gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n194 Labelling of the stand NeoRecormon Multidose 100.000 IE 20.000 IE/ml Bewaren bij 2°C â 8°C Gebruik altijd een aseptische techniek Gebruik steriele wegwerpnaalden en âspuiten voor elke dosis 20.000 IE/ml 2000 IE 4000 IE 6000 IE 8000 IE 10.000 IE 12.000 IE 14.000 IE 16.000 IE 18.000 IE 20.000 IE\n0.1 ml\n0.2 ml\n0.3 ml\n0.4 ml\n0.5 ml\n0.6 ml 0.7 ml 0.8 ml 0.9 ml\n1.0 ml\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n195 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN/INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon Multidose 100.000 IE lyofilisaat voor injectievloeistof (20.000 IE/ml) i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nDatum van oplossen EXP\nâ â â â â â â â â\nâ â\nNa openen, dient het gereconstitueerde product maximaal gedurende 1 maand te worden bewaard bij een temperatuur van 2°C - 8°C.\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n20.000 IE/ml\n6.\nOVERIGE\n196 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN/AMPUL\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\n5 ml Oplosmiddel voor NeoRecormon Multidose 100.000 IE (Water voor injectie, benzylalcohol en benzalkoniumchloride)\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n197 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (10.000 IE/ml) Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 twee-kamerpatroon bevat 10.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 flacon bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.\nHet oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalaninie, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nLyofilisaat (10.000 IE) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 twee-kamerpatroon voor Reco-Pen (1 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:\n1 maand\n198 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/021\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 10.000 IE\n199 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (10.000 IE/ml) Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 twee-kamerpatroon bevat 10.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 flacon bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.\nHet oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nLyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 3 twee-kamerpatronen voor Reco-Pen (1 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:\n1 maand\n200 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/022\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 10.000 IE\n201 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor injectievloeistof (10.000 IE/ml) 1 ml oplosmiddel s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n202 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (20.000 IE/ml) Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 twee-kamerpatroon bevat 20.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 flacon bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.\nHet oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nLyofilisaat (20.000 IE/ml) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 twee-kamerpatroon voor Reco-Pen (1 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:\n1 maand\n203 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/023\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 20.000 IE\n204 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (20.000 IE/ml) Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 twee-kamerpatroon bevat 20.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 flacon bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine..\nHet oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nLyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 3 twee-kamerpatronen voor Reco-Pen (1 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:\n1 maand\n205 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/024\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 20.000 IE\n206 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor injectievloeistof (20.000 IE/ml) 1 ml oplosmiddel s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n207 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (60.000 IE/ml) Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 twee-kamerpatroon bevat 60.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 flacon bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.\nHet oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nLyofilisaat (60.000 IE/ml) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 twee-kamerpatroon voor Reco-Pen (1 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:\n1 maand\n208 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/039\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 60.000 IE\n209 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (60.000 IE/ml) Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 twee-kamerpatroon bevat 60.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 flacon bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.\nHet oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nLyofilisaat (60.000 IE) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 3 twee-kamerpatronen voor Reco-Pen (1 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:\n1 maand\n210 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/040\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 60.000 IE\n211 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor injectievloeistof (60.000 IE/ml) 1 ml oplosmiddel s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n212 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 500 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (30G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n213 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/025\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 500 IE\n214 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 500 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (30G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n215 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/026\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 500 IE\n216 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n217 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 500 IE injectiev loeistof i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\n218 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 1000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n219 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/027\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 1000 IE\n220 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 1000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n221 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/028\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 1000 IE\n222 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n223 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 1000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\n224 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 2000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n225 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/029\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 2000 IE\n226 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 2000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n227 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/030\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 2000 IE\n228 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n229 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectievloeistof i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\n230 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 3000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n231 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/031\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 3000 IE\n232 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 3000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n233 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/032\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 3000 IE\n234 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n235 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 3000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\n236 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 4000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n237 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/041\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 4000 IE\n238 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 4000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n239 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/042\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 4000 IE\n240 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n241 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 4000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\n242 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 5000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n243 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/033\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 5000 IE\n244 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 5000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n245 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/034\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 5000 IE\n246 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n247 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 5000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\n248 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 6000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n249 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/043\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 6000 IE\n250 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 6000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20 natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n251 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/044\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 6000 IE\n252 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n253 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 6000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\n254 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 10.000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,6 ml) en 1 naald (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n255 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/035\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 10.000 IE\n256 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 10.000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,6 ml) en 6 naalden (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n257 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/036\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 10.000 IE\n258 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n259 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 10.000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,6 ml\n6.\nOVERIGE\n260 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 20.000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,6 ml) en 1 naald (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n261 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/037\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 20.000 IE\n262 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 20.000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,6 ml) en 6 naalden (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n263 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/038\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 20.000 IE\n264 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n265 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 20.000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,6 ml\n6.\nOVERIGE\n266 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 30.000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,6 ml) en 1 naald (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n267 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/045\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 30.000 IE\n268 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit bevat 30.000 IE epoëtine beta.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n1 spuit bevat:\nUreum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.\nGeneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 4 voorgevulde spuiten (0,6 ml) en 4 naalden (27G1/2)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht\n269 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/031/046\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nneorecormon 30.000 IE\n270 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n271 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoRecormon 30.000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,6 ml\n6.\nOVERIGE\n272 B.\nBIJSLUITER\n273 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeoRecormon Multidose 50.000 IE NeoRecormon Multidose 100.000 IE Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Epoëtine beta\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3.\nHoe wordt NeoRecormon gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u NeoRecormon 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDeze NeoRecormon formulering bevat wit lyofilisaat en oplosmiddel.\nNa oplossing wordt NeoRecormon onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus) geïnjecteerd.\nHet bevat een hormoon dat epoëtine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.\nEpoëtine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.\nNeoRecormon injecties worden gebruikt voor:\n⢠Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiënten of patiënten die nog niet gedialyseerd worden. ⢠Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie. ⢠Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie.\nDe injecties met epoëtine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vóór de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie).\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT\nGebr uik NeoRecormon niet: ⢠wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon of benzoïnezuur, een metaboliet van benzylalcohol ⢠wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn ⢠wanneer u uw eigen bloed vóór een operatie doneert en:\n-\nu heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad\n- u heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst\n274\n-\nu heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) â bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad\n⢠bij babyâs of jonge kinderen beneden de 3 jaar, aangezien NeoRecormon Multidose oplosmiddel benzylalcohol als conserveringsmiddel bevat.\nInformeer uw arts onmiddellijk wanneer één van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn.\nWees extra voorzichtig met NeoRecormon: ⢠wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoëtine ⢠wanneer u een laag gehalte van bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur en vitamine B12) ⢠wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is ⢠wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is ⢠wanneer u een chronische leverziekte heeft ⢠wanneer u aan epilepsie lijdt ⢠wanneer u anti-erytropoëtine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoëtine stof.\nIn dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon.\nInformeer uw arts onmiddellijk wanneer één van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is.\nWanneer u een patiënt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker.\nAfhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben.\nBespreek dit met uw arts.\nWanneer u een patiënt bent met chronische nierziekte, zal uw arts controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan het hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen.\nWanneer u een patiënt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling voor u goed is.\nDit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert.\nUw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: ⢠uw kaliumspiegel.\nWanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen ⢠uw aantal bloedplaatjes.\nHet aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoëtinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling.\nWanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpass en.\nDit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen.\nWanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem).\nUw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen.\nWanneer u uw eigen bloed gaat doneren vóór de operatie, moet uw arts controleren: ⢠of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer uw gewicht minder dan 50 kg is ⢠of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) ⢠dat slechts 12% van uw bloed in één keer gedoneerd wordt.\nMisbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed.\nDit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten.\n275 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.\nVraag uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine.\nDit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.\nWanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon.\nNeoRecormon is vrijwel natriumvrij.\n3.\nHOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie.\nOmdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend.\nNeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige.\nDe multidoseringsvorm kan gebruikt worden voor meerdere patiënten gedurende een periode van 1 maand na reconstitutie.\nOm het risico van kruisverontreiniging te vermijden, moet u altijd aseptische technieken gebruiken en steriele wegwerpspuiten en naalden gebruiken bij het toedienen van iedere dosis.\nControleer dat op ieder moment slechts één flacon NeoRecormon Multidose in gebruik is (d.w.z. opgelost).\nMeng NeoRecormon niet met andere injectie- of infusie-oplossingen.\nGebruik alleen plastic materialen voor injectie.\nInstructies voor gebruik Was eerst uw handen!\nKlaarmaken van NeoRecormon Multidose oplossing (medisch personeel) (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking.\nNoteer de datum van oplossen en vervaldatum op het etiket (vervaldatum is 1 maand na oplossen).\n(2) Verwijder het plastic kapje van de flacon.\n(3) Desinfecteer de rubber stop met alcohol.\n(4) Neem het reconstitutie- en opzuigapparaatje (waarmee steriele luchtuitwisseling mogelijk is) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin.\n(5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt.\n(6) Zet de groene naald op de in de verpakking bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald.\n(7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven.\nSchud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen.\nHoud de steel vast en breek het van u weg van de ampul af.\nZuig alle vloeistof op in de spuit.\nMaak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol.\n(8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon.\nVerwijder de spuit (met de naald) van het apparaatje.\n(9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost.\nNiet schudden.\nControleer of de oplossing helder,\n276 kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes.\nAls dit niet het geval is, injecteer dan niet.\nPlaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje.\n(10) Vóór en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij + 2 °C - +8 °C.\nKlaarmaken van een injectie (medisch personeel) (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vóór het opnemen van iedere dosis.\n(2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max.\n1 ml).\n(3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje.\nZuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid.\nVerwijder de spuit (met naald) van het apparaatje.\n(4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben).\n(5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen.\nVoor subcutane injectie: reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nHoud de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging.\nInjecteer de NeoRecormon-oplossing.\nTrek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.\nNeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid of in een ader) en van uw lichaamsgewicht.\nUw arts zal de juiste dosering voor u bepalen.\n⢠Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen\nInjecties worden onder de huid of in een ader toegediend.\nWanneer de oplossing in uw ader wordt gegeven, moet het gedurende 2 minuten geïnjecteerd worden, bijv. personen die hemodialyse krijgen, zullen de injectie via de arterio-veneuze fistula aan het eind van de dialyse krijgen.\nPersonen die niet gedi alyseerd worden, zullen gewoonlijk injecties onder de huid krijgen.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\na) Correctie van anemie De begindosis voor injecties onder de huid is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven.\nNa 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven.\nHet is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt.\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\nDe begindosis voor injecties in een ader is 40 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht driemaal per week gegeven.\nNa 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 80 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven.\nHet is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt.\nVoor deze beide typen injecties geldt dat de maximale dosis niet hoger mag zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht.\nb) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren.\nDe wekelijkse dosis kan éénmaal per week gegeven worden of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nWanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van éénmaal\n277 per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nIedere één of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden.\nKinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen.\nIn klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis).\nBehandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling.\nWanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden.\n⢠Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie\nInjecties worden onder de huid toegediend.\nUw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is.\nNa aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden.\nDe wekelijkse startdosis is 30.000 IE.\nDit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden.\nUw arts zal regelmatig bloed afnemen.\nHij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken.\nDe hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl.\nDe behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn.\n⢠Personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie\nInjecties worden in een ader gedurende 2 minuten of onder de huid toegediend.\nDe dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, hoeveelheid rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vóór de operatie.\nDe dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken.\nWanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan ⢠Voor injecties in de aderen:\n1600 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week ⢠Voor injecties onder de huid:\n1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week.\nAls u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet.\nAls u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts.\nHet is onwaarschijnlijk dat het ernstig is.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden werden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen.\nAls u vergeet NeoRecormon te gebruiken Wanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geïnjecteerd hebt, informeer dan uw arts.\nNeem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n278 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen die zich bij elke patiënt kunnen voordoen ⢠De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed.\nBijna alle patiënten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. ⢠Zelden treden allergieën of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. ⢠Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie.\nHet dient onmiddellijk behandeld te worden.\nWanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. ⢠Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nDeze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen.\nDeze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\nAdditionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) ⢠Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen.\nUw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren, vooral bij het begin van de behandeling.\nUw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. ⢠Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval.\nDit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk (hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is.\nHet moet onmiddellijk behandeld worden. ⢠Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). ⢠Zeer zelden hebben patiënten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed.\nDit kan behandeld worden door uw arts. ⢠Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoëtine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon.\nPRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert.\nDit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie.\nIndien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden.\nAdditionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen ⢠Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden.\nUw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. ⢠Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen.\nAdditionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie ⢠Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n279 5.\nHOE BEWAART U NEORECORMON\n⢠Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. ⢠Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. ⢠Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). ⢠De flacon kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 5 dagen bij kamertemperatuur (niet boven 25 °C). ⢠De bereide oplossing kan gedurende 1 maand worden bewaard in de koelkast (2 °C - 8 °C). ⢠Bewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. ⢠Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NeoRecormon\n- Het werkzame bestanddeel is epoëtine beta.\nEén injectieflacon bevat 50.000 IE of 100.000\nIE(internationale eenheden) epoëtine beta.\n- De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat,\ndinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-isoleucine, l-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine.\n- Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride als conserveringsmiddelen in\n10 ml (voor de NeoRecormon Multidose 50.000 IE) of 5 ml (voor de NeoRecormon Multidose 100.000 IE) water voor injecties.\nHoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nWit lyofilisaat (gelyofiliseerd) en helder, kleurloos oplosmiddel..\nNeoRecormon Multidose wordt geleverd als een flacon met lyofilisaat en een flacon oplosmiddel voor injectie.\nVerpakkingsgrootte van 1.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengenRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str.\n116 68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\n280 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500\nKÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\n281 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.\n282 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeoRecormon 10.000 IE NeoRecormon 20.000 IE NeoRecormon 60.000 IE Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon Epoëtine beta\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in\ndeze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3.\nHoe wordt NeoRecormon gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u NeoRecormon 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDe NeoRecormon patroon is een twee-kamer patroon en bevat wit lyofilisaat en oplosmiddel.\nNa oplossing wordt NeoRecormon onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd.\nHet bevat een hormoon dat epoëtine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.\nEpoëtine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.\nNeoRecormon injecties worden gebruikt voor:\n⢠Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiënten of patiënten die nog niet gedialyseerd worden. ⢠Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie. ⢠Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie.\nDe injecties met epoëtine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vóór de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie).\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT\nGebr uik NeoRecormon niet: ⢠wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon of benzoïnezuur, een metaboliet van benzylalcohol ⢠wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn ⢠wanneer u uw eigen bloed vóór een operatie doneert en:\n-\nu heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad\n-\nu heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst\n283\n-\nu heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) â bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad\n⢠bij babyâs of jonge kinderen beneden de 3 jaar, aangezien NeoRecormon in patroon benzylalcohol als conserveringsmiddel bevat.\nInformeer uw arts onmiddellijk wanneer één van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn.\nWees extra voorzichtig met NeoRecormon: ⢠wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoëtine ⢠wanneer u een laag gehalte van bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur en vitamine B12) ⢠wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is ⢠wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is ⢠wanneer u een chronische leverziekte heeft ⢠wanneer u aan epilepsie lijdt ⢠wanneer u anti-erytropoëtine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoëtine stof.\nIn dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon.\nInformeer uw arts onmiddellijk wanneer één van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is.\nWanneer u een patiënt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker.\nAfhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben.\nBespreek dit met uw arts.\nWanneer u een patiënt bent met chronische nierziekte, zal uw arts controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan het hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen.\nWanneer u een patiënt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling goed voor u is.\nDit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert.\nUw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: ⢠uw kaliumspiegel.\nWanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen ⢠uw aantal bloedplaatjes.\nHet aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoëtinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling.\nWanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpass en.\nDit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen.\nWanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem).\nUw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen.\nWanneer u uw eigen bloed gaat doneren vóór de operatie, moet uw arts controleren: ⢠of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer uw gewicht minder dan 50 kg is ⢠of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) ⢠dat slechts 12% van uw bloed in één keer gedoneerd wordt.\nMisbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed.\nDit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten.\n284 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine.\nDit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.\nWanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon.\nNeoRecormon is vrijwel natriumvrij.\n3.\nHOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie.\nOmdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend.\nNeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige.\nWanneer u éénmaal is voorgedaan hoe het moet, kunt u ook zelf de oplossing injecteren.\nNeoRecormon patroon kan alleen gebruikt worden met de Reco-Pen.\nInjecties worden onder de huid gegeven.\nInstructies voor gebruik Was eerst uw handen!\n1.\nVerwijder één patroon uit de verpakking.\n2.\nVerwijder een naald uit de verpakking en bevestig deze stevig op de Reco-Pen.\n3.\nPlaats de patroon in de Reco-Pen.\n4.\nDruk op de patroon om het lyofilisaat in het oplosmiddel op te lossen.\nControleer de oplossing in de patroon:\n⢠⢠â¢\nIs het helder?\nIs het kleurloos?\nIs het vrij van deeltjes?\nWanneer het antwoord NEE is op één van deze vragen, dien dan de injectie niet toe.\nGooi het weg en begin opnieuw met een andere patroon.\nIs uw antwoord ja op alle drie de vragen, verwijder dan het dopje van de Reco-Pen en ga naar stap 5.\n5.\nVerwijder lucht uit de patroon en naald.\nDoe dit door licht te tikken op de bovenhelft van de Reco-Pen.\nHierdoor komen eventuele luchtbelletjes naar boven.\nHoud dan de Reco-Pen verticaal en de naald omhoog en druk voorzichtig de zuiger omhoog.\nDruk de zuiger door tot de voorgeschreven hoeveelheid NeoRecormon in de Reco-Pen bereikt is.\n6.\nReinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\n285 7.\nHoud de Reco-Pen vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging.\nInjecteer de NeoRecormon-oplossing.\nTrek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.\nNeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid) en van uw lichaamsgewicht.\nUw arts zal de juiste dosering voor u bepalen.\n⢠Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\na) Correctie van anemie De begindosis is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven.\nNa 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven.\nHet is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt.\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\nDe maximale dosis mag niet hoger zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht.\nb) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren.\nDe wekelijkse dosis kan éénmaal per week gegeven worden of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nWanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van éénmaal per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nIedere één of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden.\nKinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen.\nIn klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis).\nBehandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling.\nWanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden.\n⢠Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie\nInjecties worden onder de huid toegediend.\nUw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is.\nNa aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden.\nDe wekelijkse startdosis is 30.000 IE.\nDit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden.\nUw arts zal regelmatig bloed afnemen.\nHij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken.\nDe hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl.\nDe behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn.\n⢠Personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie\n286 De dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, gehalte rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vóór de operatie.\nDe dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken.\nWanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan 1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week.\nAls u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet.\nAls u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts.\nHet is onwaarschijnlijk dat het ernstig is.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen.\nAls u vergeet NeoRecormon te gebruiken Wanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geïnjecteerd hebt, informeer dan uw arts.\nNeem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen die zich bij elke patiënt kunnen voordoen ⢠De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed.\nBijna alle patiënten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. ⢠Zelden treden allergieën of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. ⢠Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie.\nHet dient onmiddellijk behandeld te worden.\nWanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. ⢠Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nDeze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen.\nDeze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\nAdditionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) ⢠Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen.\nUw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren, vooral bij het begin van de behandeling.\nUw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. ⢠Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval.\nDit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk(hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is.\nHet moet onmiddellijk behandeld worden. ⢠Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). ⢠Zeer zelden hebben patiënten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed.\nDit kan behandeld worden door uw arts.\n287 ⢠Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoëtine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon.\nPRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert.\nDit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie.\nIndien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden.\nAdditionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen ⢠Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden.\nUw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. ⢠Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen.\nAdditionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie ⢠Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEORECORMON\n⢠Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. ⢠Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. ⢠Bewaar de patroon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht. ⢠Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). ⢠De patroon, nog niet geplaatst in de Reco-Pen, kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 5 dagen bij kamertemperatuur (niet boven 25 °C). ⢠Na het plaatsen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden om het product te injecteren. ⢠De bereide oplossing kan gedurende 1 maand worden bewaard in de koelkast bij 2 °C - 8 °C. ⢠Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\n- Het werkzame bestanddeel is epoëtine beta.\nEén patroon bevat 10.000 IE, 20.000 IE of 60.000 IE\n(internationale eenheden) epoëtine beta.\n- De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdi waterstoffosfaat,\ndinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-isoleucine, l-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine.\n- Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride als conserveringsmiddelen in 1 ml\nwater voor injecties.\nHoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nWit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.\nNeoRecormon wordt geleverd als lyyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon.\nVerpakkingsgrootte avn 1 of 3.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n288 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str.\n116 68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 17 380\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\n289 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500\nKÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.eu.int/.\n290 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeoRecormon 500 IE NeoRecormon 1.000 IE NeoRecormon 2.000 IE NeoRecormon 3.000 IE NeoRecormon 4.000 IE NeoRecormon 5.000 IE NeoRecormon 6.000 IE NeoRecormon 10.000 IE NeoRecormon 20.000 IE NeoRecormon 30.000 IE Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3.\nHoe wordt NeoRecormon gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u NeoRecormon 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeoRecormon is een heldere kleurloze oplossing voor injectie onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus).\nHet bevat een hormoon dat epoëtine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.\nEpoëtine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.\nNeoRecormon injecties worden gebruikt voor:\n⢠Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiënten of patiënten die nog niet gedialyseerd worden ⢠Het voorkomen van anemie bij te vroeg geboren babyâs (die 750 tot 1500 gram wegen en vóór de 34ste week zijn geboren). ⢠Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie. ⢠Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie.\nDe injecties met epoëtine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vóór de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie).\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT\nGebr uik NeoRecormon niet:\n291 ⢠wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon ⢠wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn ⢠wanneer u uw eigen bloed vóór een operatie doneert en:\n-\nu heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad\n- -\nu heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst u heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) - bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad\nInformeer uw arts onmiddellijk wanneer één van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn.\nWees extra voorzichtig met NeoRecormon: ⢠wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoëtine ⢠wanneer u een tekort aan bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur of vitamine B12) ⢠wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is ⢠wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is ⢠wanneer u een chronische leverziekte heeft ⢠wanneer u aan epilepsie lijdt ⢠wanneer u anti-erytropoëtine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoëtine stof.\nIn dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon.\nInformeer uw arts onmiddellijk wanneer één van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is.\nWanneer u een patiënt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker.\nAfhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben.\nBespreek dit met uw arts.\nWanneer u een patiënt bent met chronische nierziekte, zal uw arts controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan het hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen\nWanneer u een patiënt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling goed voor u is.\nDit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert.\nUw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: ⢠uw kaliumspiegel.\nWanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen ⢠uw aantal bloedplaatjes.\nHet aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoëtinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling.\nWanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpassen.\nDit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen.\nWanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem).\nUw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen.\nWanneer u uw eigen bloed gaat doneren vóór de operatie, moet uw arts controleren: ⢠of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer u minder weegt dan 50 kg ⢠of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) ⢠dat slechts 12% van uw bloed in één keer gedoneerd wordt.\n292 Misbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed.\nDit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine.\nDit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.\nWanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon.\nNeoRecormon is vrijwel natriumvrij.\n3.\nHOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT\nBehandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie.\nOmdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend.\nNeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige.\nWanneer u éénmaal is voorgedaan hoe het moet, kunt u ook zelf de oplossing injecteren.\nNeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.\nIedere spuit mag slechts voor één enkele injectie worden gebruikt.\nMeng NeoRecormon niet met andere injecties of oplossingen voor infusie.\nInstructies voor gebruik Was eerst uw handen!\n1.\nVerwijder één spuit uit de verpakking.\nControleer de oplossing in de spuit:\n⢠⢠â¢\nIs het helder?\nIs het kleurloos?\nIs het vrij van deeltjes?\nWanneer het antwoord NEE is op één van deze vragen, dien dan de injectie niet toe.\nGooi het weg en begin opnieuw met een andere spuit.\nIs uw antwoord ja op alle drie de vragen, verwijder dan het dopje van de spuit en ga naar stap 2.\n2.\nVerwijder een naald uit de verpakking en bevestig deze stevig op de spuit en verwijder de beschermdop van de naald.\n3.\nVerwijder lucht uit de spuit en naald.\nDoe dit door licht te tikken op de bovenhelft van de spuit.\nHierdoor komen eventuele luchtbelletjes naar boven.\nHoud dan de spuit verticaal en de naald omhoog en druk voorzichtig de zuiger omhoog.\nDruk de zuiger door tot de voorgeschreven hoeveelheid NeoRecormon in de spuit bereikt is.\n293 4.\nReinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje.\nPak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.\n5.\nHoud de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging.\nInjecteer de NeoRecormon-oplossing.\nTrek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.\nNeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid of in een ader) en van uw lichaamsgewicht.\nUw arts zal de juiste dosering voor u bepalen.\n⢠Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen\nInjecties worden onder de huid of in een ader toegediend.\nWanneer de oplossing in uw ader wordt gegeven, moet het gedurende 2 minuten geïnjecteerd worden, bijv. personen die hemodialyse krijgen, zullen de injectie via de arterio-veneuze fistula aan het eind van de dialyse krijgen.\nPersonen die niet gedialyseerd worden, zullen gewoonlijk injecties onder de huid krijgen.\nDe behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:\na) Correctie van anemie De begindosis voor injecties onder de huid is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven.\nNa 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven.\nHet is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt.\nDe weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.\nDe begindosis voor injecties in een ader is 40 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht driemaal per week gegeven.\nNa 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 80 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven.\nHet is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt.\nVoor deze beide typen injecties geldt dat de maximale dosis niet hoger mag zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht.\nb) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren.\nDe wekelijkse dosis kan éénmaal per week gegeven worden, of verdeeld over drie of zeven doses per week.\nWanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van éénmaal per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening éénmaal per twee weken.\nIn dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.\nIedere één of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden.\nKinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen.\nIn klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis).\nBehandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling.\nWanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden.\n⢠Anemie bij te vroeg geboren babyâs\nDe injecties worden onder de huid gegeven.\nDe begindosis is 250 IE per injectie voor iedere kg die de baby weegt, driemaal per week gegeven.\n294 Behandeling met NeoRecormon moet zo vroeg mogelijk starten, bij voorkeur op de derde levensdag van de baby.\nPremature babyâs die een transfusie hebben gekregen voor de start van de behandeling met NeoRecormon zullen waarschijnlijk minder voordeel hebben van de behandeling dan kinderen die geen transfusie hebben gekregen.\nDe behandeling moet 6 weken duren.\n⢠Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie\nInjecties worden onder de huid toegediend.\nUw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is.\nNa aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden.\nDe wekelijkse startdosis is 30.000 IE.\nDit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden.\nUw arts zal regelmatig bloed afnemen.\nHij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken.\nDe hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl.\nDe behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet.\nDe maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn.\n⢠Personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie\nInjecties worden in een ader gedurende 2 minuten of onder de huid toegediend.\nDe dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, hoeveelheid rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vóór de operatie.\nDe dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken.\nWanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend.\nDe maximale dosis mag niet meer zijn dan ⢠Voor injecties in de aderen:\n1600 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week. ⢠Voor injecties onder de huid:\n1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week.\nAls u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet.\nAls u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts.\nHet is onwaarschijnlijk dat het ernstig is.\nZelfs bij zeer hoge serumwaarden werden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen.\nAls u vergeet NeoRecormon te gebruiken:\nWanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geïnjecteerd hebt, informeer dan uw arts.\nNeem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n295 Bijwerkingen die zich bij elke patiënt kunnen voordoen ⢠De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed.\nBijna alle patiënten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. ⢠Zelden treden allergieën of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. ⢠Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie.\nHet dient onmiddellijk behandeld te worden.\nWanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. ⢠Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nDeze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen.\nDeze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.\nAdditionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) ⢠Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen.\nUw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren vooral bij het begin van de behandeling.\nUw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. ⢠Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval.\nDit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk (hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is.\nHet moet onmiddellijk behandeld worden. ⢠Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). ⢠Zeer zelden hebben patiënten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed.\nDit kan behandeld worden door uw arts. ⢠Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoëtine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon.\nPRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert.\nDit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie.\nIndien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden.\nAdditionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen ⢠Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden.\nUw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. ⢠Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen.\nAdditionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie ⢠Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEORECORMON\n⢠Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. ⢠Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. ⢠De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. ⢠Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\n296 ⢠De spuit kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 3 dagen bij kamertemperatuur (maar niet boven 25 °C). ⢠Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NeoRecormon\n- Het werkzame bestanddeel is epoëtine beta.\nEén voorgevulde spuit bevat 500, 1.000, 2.000, 3.000,\n4.000, 5.000, 6.000, 10.000, 20.000 of 30.000 IE (internationale eenheden) epoëtine beta in 0,3 ml of 0,6 ml water voor injecties.\n- De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat\ndihydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L- Leucine, L-isoleucine, l-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine.\nHoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nKleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.\nNeoRecormon wordt geleverd als oplossing voor injectie in 1, 4 of 6 voorgevulde spuiten met 1,4 of 6 naalden.\nVerpakkingsgroottes van 1, 4 of 6.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str.\n116 68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/ Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\n297 Äeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500\nKÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}\n298 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.\n299\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Neorecormon"}}},{"rowIdx":265,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/263\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNEOSPECT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is NeoSpect?\nNeoSpect is een kit voor het bereiden van een radioactief gemerkt geneesmiddel.\nNeoSpect omvat een wit poeder voor oplossing voor injectie, dat de werkzame stof depreotide bevat.\nWanneer wordt NeoSpect voorgeschreven?\nNeoSpect wordt niet als dusdanig gebruikt, maar moet voor gebruik radioactief worden gemerkt.\nRadioactief merken is een techniek waarbij een stof wordt gelabeld (gemerkt) met een radioactieve stof.\nNeoSpect wordt radioactief gemerkt door het te mengen met een oplossing van radioactief technetium (99mTc).\nHet radioactief gemerkte geneesmiddel is bestemd voor diagnostisch gebruik.\nNeoSpect wordt gebruikt bij patiënten waarbij een solitaire pulmonale nodulus (klein, rond letsel in de longen) is gedetecteerd door een thoraxradiografie of computertomografie (CT-scan), om vast te stellen of de nodulus kwaadaardig (kankerachtig) is.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt NeoSpect gebruikt?\nNeoSpect wordt alleen gehanteerd en toegediend door gespecialiseerd personeel dat ervaring heeft met het veilig omgaan met radioactief materiaal.\nNadat er een radioactief gemerkte oplossing van is gemaakt, wordt NeoSpect toegediend door intraveneuze injectie (in een ader); twee tot vier uur na de injectie wordt een scan genomen.\nHet wordt in principe niet meer dan één keer toegediend bij dezelfde patiënt.\nHoe werkt NeoSpect?\nDe werkzame stof in NeoSpect, depreotide, is een somatostatine-analogon.\nDat betekent dat het zich gedraagt als somatostatine en zich in het lichaam bindt aan dezelfde receptoren als somatostatine.\nDeze receptoren zijn in groten getale aanwezig in sommige kwaadaardige tumoren zoals longtumoren.\nWanneer NeoSpect radioactief wordt gemerkt, hecht het radioactieve element technetium-99m (99mTc) zich aan depreotide.\nTerwijl depreotide zich bindt aan de receptoren, draagt het de radioactiviteit met zich mee, en die kan worden gedetecteerd met speciale beeldvormingstechnieken zoals scintigrafie of SPECT (computertomografie met behulp van uitstraling van enkelvoudige fotonen).\nAls de solitaire pulmonale nodulus wordt gemerkt met NeoSpect, is hij waarschijnlijk kwaadaardig.\nAls hij niet wordt gemerkt, is hij waarschijnlijk goedaardig (niet kwaadaardig).\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is NeoSpect onderzocht?\nNeoSpect is onderzocht in twee hoofdstudies waaraan 258 patiënten met vermoede longkanker deelnamen.\nDe patiënten ondergingen een thoraxradiografie of een CT-scan en een SPECT-scan met radioactief gemerkt NeoSpect.\nHet resultaat van de NeoSpect-scan werd vergeleken met de diagnose op basis van de histologie van de nodulus (waarbij het weefsel van de nodulus onder de microscoop wordt geanalyseerd nadat het operatief is verwijderd).\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de nauwkeurigheid waarmee een kwaadaardige tumor (positief) of een goedaardige tumor (negatief) kon worden gediagnosticeerd.\nWelke voordelen bleek NeoSpect tijdens de studies te hebben?\nIn 80 tot 90% van de gevallen stemde het resultaat van de NeoSpect-scan overeen met het door histologie verkregen resultaat.\nHet toevoegen van een NeoSpect-scan aan een CT-scan verhoogde de specificiteit van de scan en maakte het gemakkelijker voor de arts om vast te stellen of een nodulus kwaadaardig was.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van NeoSpect in?\nNeoSpect heeft zelden bijwerkingen, maar de meest voorkomende (waargenomen bij tussen de 1 en 10 op de 1000 patiënten) zijn hoofdpijn, misselijkheid (zich onwel voelen), braken, diarree, abdominale pijn (buikpijn), duizeligheid, blozen en vermoeidheid.\nNeoSpect mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zijn voor depreotide, natriumpertechnetaat of één van de andere bestanddelen.\nNeoSpect mag niet worden toegediend aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.\nWaarom is NeoSpect goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van NeoSpect groter zijn dan de risicoâ s voor het scintigrafisch onderzoek van vermoedelijk kwaadaardige tumoren in de long na initiële detectie met een CT-scan of thoraxradiografie, bij patiënten met solitaire pulmonale noduli.\nHet heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van NeoSpect te verlenen.\nOverige informatie over NeoSpect:\nDe Europese Commissie heeft op 29 november 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NeoSpect verleend.\nDe vergunning werd hernieuwd op 29 november 2005.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen is CIS bio international.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor NeoSpect.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/00/154/001\nNeoSpect\n47 microgram\nKit voor radiofarmaceutisch preparaat\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n1 injectieflacon\nEU/1/00/154/002\nNeoSpect\n47 microgram\nKit voor radiofarmaceutisch preparaat\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 injectieflacons\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoSpect 47 microgram kit voor radiofarmaceutisch preparaat.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 47 microgram depreotide als depreotide-trifluoroacetaat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nDient gereconstitueerd te worden met natrium-pertechnetaat (99mTc) oplossing voor injectie (niet in deze kit bijgevoegd)\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nKit voor radiofarmaceutisch preparaat.\nWit poeder voor oplossing voor injectie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\nVoor scintigrafisch onderzoek van vermoedelijk kwaadaardige tumoren in de long na initiële detectie met CT-scan of RX-thorax, bij patiënten met solitaire pulmonaire nodules.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet geneesmiddel is enkel bestemd voor gebruik in een ziekenhuis of in erkende Diensten voor Nucleaire Geneeskunde door personen die ervaring hebben met radioisotope diagnostische beeldvorming.\nInstructies voor de reconstitutie, verwerking en vernietiging zijn weergegeven in rubriek 12.\nNa reconstitutie met natrium-pertechnetaat (99mTc) oplossing voor injectie, wordt 99mTc-depreotide gevormd.\n99m Tc-depreotide wordt intraveneus in één enkele keer toegediend.\nDe oplossing mag verdund worden met natriumchloride 0,9% m/v oplossing voor injectie om de injectie te vergemakkelijken.\nSPECT beelden (Single Photon Emission Computed Tomography) verkregen tussen 2 en 4 uur na de toediening van 99m Tc-depreotide-oplossing voor injectie zijn noodzakelijk voor een optimale beeldinterpretatie.\nDosering voor volwassenen De aanbevolen dosering bedraagt ongeveer 47 microgram depreotide (één injectieflacon) gemerkt met 555-740 MBq technetium-99m.\nDosering voor ouderen (> 65 jaar) Uit de ervaring in klinische studies blijkt dat er geen dosisaanpassing vereist is.\nDosering voor kinderen Het gebruik van 99mTc-depreotide is niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar, daar er nog geen gegevens beschikbaar zijn voor deze leeftijdsgroep.\nNierinsufficiëntie Dosisaanpassing is niet noodzakelijk.\nZie rubriek 4.4\n2 Herhaalde toediening 99m Tc-depreotide is bedoeld voor éénmalig gebruik.\nHerhaaldelijke toediening dient vermeden te worden.\n4.3 Contra-indicaties\nGekende overgevoeligheid voor depreotide, voor een van de hulpstoffen van NeoSpect of voor natrium-pertechnetaat (99mTc) oplossing voor injectie.\nZwangerschap en borstvoeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe inhoud van NeoSpect is uitsluitend bestemd voor de bereiding van 99mTc-depreotide oplossing voor injectie (zie rubriek 12).\nOngemerkte NeoSpect mag niet rechtstreeks toegediend worden aan de patiënt.\nZoals bij alle injecteerbare geneesmiddelen, kunnen anafylactische of anafylactoïde reacties optreden na toediening.\nEen grondige kennis van de toepassing en de techniek van de reanimatie en de behandeling van anafylaxie is essentieel.\nAdequate medicatie en infrastructuur moeten beschikbaar zijn.\nOmwille van verminderde renale excretie en waarschijnlijk verhoogde radioactiviteitsblootstelling is voorzichtigheid aangeraden bij patiënten met nierfunctiestoornissen.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verminderde leverfunctie.\nDit radioactief geneesmiddel mag alleen gebruikt worden door bevoegde personen in erkende ziekenhuizen.\nOntvangst, opslag, gebruik, vervoer en vernietiging zijn onderworpen aan de wettelijke bepalingen en/of specifieke vergunningen van de lokaal bevoegde officiële instanties.\nRadioactieve geneesmiddelen moeten bereid worden in overeenstemming met de stralingsveiligheid en de farmaceutische kwaliteitsvereisten.\nAangepaste aseptische maatregelen moeten genomen worden, volgens de vereisten van de Good Manufacturing Practice (GMP) voor geneesmiddelen.\n99m Tc-depreotide moet zorgvuldig behandeld worden, en aangepaste veiligheidsmaatregelen moeten genomen worden om de blootstelling van het klinisch personeel aan de straling tot een minimum te beperken.\nMen moet er ook op letten dat de blootstelling van de patiënt aan de straling minimaal is, maar toch voldoende om de patiënt correct te behandelen.\nOm de stralingsdosis die geabsorbeerd wordt door de blaas tot een minimum te beperken, wordt een adequate hydratatie aanbevolen om een frequente blaaslediging mogelijk te maken tijdens de eerste uren na de injectie.\nTherapie met octreotide-acetaat kan leiden tot ernstige hypoglycemie bij patiënten met insulinomen en het is bekend dat andere somatostatine-analogen de glucosetolerantie verminderen.\nAangezien depreotide zich ook bindt aan somatostatine-receptoren dient voorzichtig omgesprongen te worden met dit geneesmiddel als het toegediend wordt aan patiënten met insulinomen of met diabetes mellitus.\nHet gebruik van NeoSpect is niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 18 jaar aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn voor deze leeftijdsgroep.\nHerhaald toedienen:\nKlinische gegevens in verband met de veiligheid en de werkzaamheid van meervoudige injecties zijn alleen beschikbaar van 13 patiënten.\nHerhaaldelijke toediening moet vermeden worden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr werden geen specifieke interactiestudies met andere geneesmiddelen uitgevoerd, en over dergelijke\n3 interacties zijn weinig gegevens beschikbaar.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Radionucleïde-procedures uitgevoerd bij zwangere vrouwen, impliceren ook de toediening van stralingsdoses aan de foetus.\nDaarom is 99mTc-depreotide gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (Zie rubriek 4.3).\nWanneer het noodzakelijk is om radioactieve geneesmiddelen toe te dienen aan vruchtbare vrouwen, moet men zich steeds informeren over een zwangerschap.\nMen moet aannemen dat elke vrouw die een cyclus heeft overgeslagen, zwanger is tenzij het tegendeel bewezen is.\nAlternatieve technieken zonder tussenkomst van ioniserende straling moeten overwogen worden.\nBorstvoeding Het is onbekend of 99mTc-depreotide wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nDaarom mag 99mTc- depreotide niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest gerapporteerde nevenwerkingen waren voorbijgaand en mild.\nAllen waren niet frequent (0,1% - 1%).\nMeest frequent werden hoofdpijn, nausea, braken, diarrhea, abdominale pijn, duizeligheid, flushing en vermoeidheid gerapporteerd.\nVoor elke patiënt moet de blootstelling aan de ioniserende straling kunnen verantwoord worden op basis van de waarschijnlijke voordelen.\nDe toegediende activiteit moet zodanig zijn dat de uiteindelijke stralingsdosis zo laag mogelijk is rekening houdend met het diagnostisch resultaat dat verkregen dient te worden.\nBlootstelling aan ioniserende straling wordt in verband gebracht met inductie van tumoren en de mogelijke ontwikkeling van aangeboren afwijkingen.\nVoor wat betreft de diagnosestelling in de nucleaire geneeskunde, lijkt het huidig bewijsmateriaal erop te wijzen dat deze bijwerkingen weinig frequent zullen optreden omwille van de blootstelling aan lage stralingsdoses.\nBij de meeste diagnostische onderzoeken waarbij een procedure uit de nucleaire geneeskunde wordt gebruikt, ligt de vrijgestelde stralingsdosis (equivalente effectieve dosis) lager dan 20 mSv.\nHogere doses kunnen gerechtvaardigd zijn in bepaalde klinische omstandigheden.\nVolgende veranderingen van laboratoriumwaarden worden waargenomen: stijging aantal WBC, basofielen, eosinofielen, monocyten en neutrofielen, AST, ALT, LDH, totale bilirubine en totale proteïne; daling van het aantal RBC en het totale proteïne.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nBehandeling van overdosering dient te bestaan uit het ondersteunen van de vitale functies.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nDiagnostisch radioactief geneesmiddel voor het detecteren van tumoren\n4 ATC-Code:\nV09I A05\nTechnetium (99mTc) - depreotide oplossing voor injectie is een diagnostisch radioactief geneesmiddel op basis van een synthetisch peptide dat bindt aan somatostatine-receptoren.\nUit in vitro gegevens en dierstudies blijkt dat 99mTc-depreotide met hoge affiniteit bindt op de somatostatine receptoren (SSTR) subtype 2, 3 en 5.\nDeze receptoren vertonen overexpressie bij kwaadaardige tumoren.\nDe bindingsaffiniteit van 99mTc-depreotide op SSTR werd aangetoond in studies met pancreas-tumoren bij Lewis-ratten en in vitro op humane tumorale membranen.\nDe gegevens tonen aan dat 99mTc-depreotide met hoge affiniteit bindt aan somatostatine-receptoren.\nDe peptide heeft zelf een lagere affiniteit voor deze receptoren.\nIn een klinische studie die de farmacodynamische effecten van de aanbevolen dosis peptide bij menselijke vrijwilligers bij orale GTT (Glucose Tolerantie Test) bestudeerde, werden geen andere effecten waargenomen dan de normale fysiologische respons bij de orale glucose-test.\nIn de belangrijkste studies was de negatieve voorspellende waarde van NeoSpect in associatie met CT voor solitaire pulmonaire nodules (SPNs) 90-96% bij een ziekteprevalentie van 30-50%.\nIn hetzelfde prevalentie-gebied varieerde de positieve voorspellende waarde tussen 52-72%.\nDe overeenkomende negatieve voorspellende en positieve voorspellende voor NeoSpect in associatie met RX-Thorax waren respectievelijk 96-98% en 61-78%.\nIn een recente klinische studie met een prevalentie van maligniteiten van 49% was de positieve voorspellende voor NeoSpect in associatie met CT/RX-thorax 84% (CI 63,1-94,7%) voor alle SPNs en 81,8% voor laesies gelijk aan of kleiner dan 3 cm.\nDe negatieve voorspellende waarde was 87,5% (CI 66,5-96,7%) voor alle laesies en 87,5% voor laesies gelijk aan of kleiner dan 3 cm.\nEchter, bij 5 op 49 patiënten met open thoracotomie werd de histologie overwegend verkregen door fijne naald aspiratie (FNA).\nGezien de vals-negatieve waarden van FNA (5-8% vals-negatieve waarden werden gerapporteerd) word thoracotomie beschouwd als e gouden standaard.\nPatiënten met een negatieve FNA moeten klinisch gevolgd worden aangezien sommige FNA-biopsies vals-negatieve waarden kunnen geven.\nDe stralingsdosis met 18FDG-PET (fluorodeoxyglucose â positron emissie tomografie) is lager dan met NeoSpect terwijl nog steeds een hoge gevoeligheid en specificiteit wordt bereikt.\nNochtans is PET niet overal beschikbaar in Europa.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nStudies bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat merkstof een drie-compartimenteel farmacokinetisch profiel volgt met een distributie-halfwaardetijd van minder dan 5 minuten en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 20 uur, en een steady-state distributievolume van 1,5 tot 3 l/kg.\nDe gemiddelde totale klaring bedraagt gemiddeld 2 tot 4 ml/min/kg.\nDe renale klaring bedraagt gemiddeld ongeveer 0,3 ml/min/kg.\nExterne gamma scintigrafie voor het gehele lichaam toonde aan dat de hoogste radioactiviteit gelokaliseerd is in het abdomen.\nVier uur na de injectie was 1 tot 18% van de geïnjecteerde radioactiviteitsdosis in de urine terug te vinden.\nDe plasmaradioactiviteit is hoofdzakelijk (> 90%) afkomstig van de onveranderde stof, d.w.z. als 99m Tc-depreotide.\nHet merendeel van de in de urine uitgescheiden radioactiviteit is afkomstig van de onveranderde stof.\nBij patiënten en gezonde vrijwilligers bindt 99mTc-depreotide zich voor ongeveer 12% aan de plasmaproteïnen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 99m Tc-depreotide was niet mutageen in vitro in de Ames-test of de muis-lymfoomtest, en het was niet clastogeen in vivo bij de muis-micronucleus test.\nMen neemt aan dat de toxische effecten waargenomen in de dierstudies, niet relevant zijn voor het klinisch gebruik bij de mens.\nEr werden\n5 geen studies uitgevoerd om het carcinogeen vermogen of de effecten op de vruchtbaarheid te evalueren.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTinchloridedihydraat 50 microgram (belangrijkste hulpstof) Natrium α -D-glucoheptonaatdihydraat Dinatriumedetaat Zoutzuur en/of natriumhydroxide (pH-aanpassing).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag 99mTc-depreotide niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.\nEr moet een afzonderlijke canule gebruikt worden.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden.\nNa reconstitutie en radioactieve labeling, moet het materiaal binnen 5 uur gebruikt worden aangezien de radiochemische zuiverheid en stabiliteit aangetoond werd voor 5 uur bij 25°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nIn de vriezer bewaren bij of beneden -10 ° C.\nBewaar de gereconstitueerde oplossing voor injectie niet langer dan 5 uur bij 15 ° C â 25 ° C en gebruik een adequate stralingsprotectie.\nBewaring van radiofarmaca dient te gebeuren overeenkomstig met de nationale wetgeving op radioactief materiaal.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHet product is gevuld in 5 ml type I glazen injectieflacons.\nDe verpakking is afgesloten met een butyl- rubber stop en verzegeld met een aluminiumcapsule.\nNeoSpect wordt afgeleverd in verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons, die elk 47 microgram depreotide bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nZie rubriek 12\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCIS bio international B.P.\n32 91192 GIF sur YVETTE cedex FRANKRIJK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/154/001 EU/1/00/154/002\n6 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n29.11.2000 / 31.01.2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n11.\nDOSIMETRIE\nTechnetium-99m desintegreert door isomere overgang met emissie van gammastraling met een energie van 140 keV en een halfwaardetijd van 6 uur in Technetium-99 wat als quasi-stabiel kan beschouwd worden.\nVoor dit product bedraagt de effectieve dosis, die resulteert uit een toegediende straling van 555-740 MBq, 8,88-11,84 mSv voor een persoon van 70 kg.\nOp basis van gegevens bij de mens zijn de stralingsdoses die geabsorbeerd worden door de individuele organen van een gemiddelde volwassene (70 kg) na een intraveneuze injectie van het agens in de onderstaande tabel weergegeven.\nDe waarden zijn weergegeven in dalende volgorde als mGy/MBq en aangenomen wordt dat de blaas geledigd is na 4,8 uur.\nGeschatte geabsorbeerde stralingsdosis\nDoelorgaan Nieren Milt Testes Schildklier Beenmerg Lever Botoppervlak Hartwand Longen Bijnier Pancreas Urineblaas Uterus Dunne darm Bovenste deel van de dikke darm Ovarium Onderste deel van de dikke darm\nmGy/MBq 0,090 0,042 0,031 0,024 0,021 0,021 0,015 0,014 0,014 0,012 0,010 0,0089 0,0084 0,0050 0,0050 0,0042 0,0038\nDe dosisberekeningen werden uitgevoerd op basis van de standaard MIRD methode (MIRD Pamphlet No.\n1 rev., Soc.\nNucl.\nMed., 1976).\nDe effectieve dosis (ED) werd berekend in overeenstemming met de ICRP Publikatie 60 (Pergamon Press, 1991), en gaf een waarde van 0,016 mSv/MBq overeenkomend met 11,84 mSv na toediening van 740 MBq.\nDoor de korte halfwaardetijd van 6 uur van technetium-99m blijft er 60 uur na de toediening minder dan 0,1% van de radioactiviteit over.\n7 12.\nINSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN\nNa gebruik moet de container en elk ongebruikt materiaal behandeld worden als radioactief afval overeenkomstig de lokale voorschriften.\nNeoSpect wordt gebruikt voor de bereiding van technetium (99mTc) - depreotide oplossing voor injectie.\nVoor de reconstitutie wordt natrium-pertechnetaat (99mTc) oplossing voor injectie (Ph.Eur.) gebruikt.\nInstructies voor de bereiding van 99mTc-depreotide:\nBij de toediening van radiofarmaca bestaat voor andere personen het risico op externe radiatie of contaminatie door urine, braaksel, etc.\nDe lokale wetgeving voor radioactief materiaal moet gevolgd worden voor de beschermende maatregelen tegen bestraling en afvalverwerking.\nWerk steeds aseptisch.\nDe gebruiker moet waterdichte handschoenen dragen en steeds beschermd zijn wanneer de gereconstitueerdeinjectieflacon of injectiespuiten met het radioactief geneesmiddel gehanteerd worden.\nDe activiteit van 99mTc-depreotide toegediend aan de patiënt, moet onmiddellijk voor toediening aan de patiënt afgemeten worden met een geschikte, gekalibreerde calibrator.\n1.\nBereid een kokend waterbad waarin een loden injectieflaconmantel wordt geplaatst en die geëquilibreerd word met het kokend waterbad.\n2.\nLaat de injectieflacon van de kit opwarmen tot 15 ° C - 30 ° C en plaats hem in een geschikte stralingscontainer en reinig de rubberen dop met een desinfecterend doekje gedrenkt in alcohol.\n3.\nGebruik een afgeschermde spuit en injecteer de vereiste activiteit tot 1,8 GBq natrium- pertechnetaat (99mTc) - oplossing voor injectie (adequaat verdund met natriumchloride 0,9% m/v oplossing voor injectie tot een totaal volume van 1 ml) in de afgescherme injectieflacon.\nZie bijzondere opmerkingen 1 en 2 hieronder.\nVooraleer de spuit uit de injectieflacon te verwijderen, zuig een volume gas boven de oplossing weg, gelijk aan het volume pertechnetaat dat toegevoegd werd, om de druk in de injectieflacon te normaliseren.\nSchud zachtjes gedurende 10 seconden om zeker te zijn dat het poeder volledig opgelost is.\n4.\nBreng de reactie-injectieflacon onmiddellijk over in de loden injectieflaconmantel in het bad met kokend water; de injectieflacon steeds rechtop houden.\nGedurende 10 minuten in deze stand incuberen.\nLaat de injectieflacon ongeveer 15 minuten afkoelen tot lichaamstemperatuur bij kamertemperatuur alvorens verder te gaan.\nDe injectieflacon mag niet gekoeld worden onder stromend water aangezien dit de labeling kan verstoren.\n5.\nMeet de totale radioactiviteit, vul het stralingslabel voor de gebruiker in en hecht dit aan de loden injectieflaconmantel.\n6.\nParenterale geneesmiddelen moeten visueel onderzocht worden op aanwezigheid van partikels en verkleuring vóór toediening, indien de oplossing en de injectieflacon dit toelaten: inspecteer visueel de gereconstitueerde vloeistof doorheen het loodglas van op een veilige afstand.\nNiet gebruiken indien de oplossing niet helder is of zichtbare partikels bevat.\n7.\nBewaar de gereconstitueerde oplossing voor injectie rechtop bij 15 ° C - 25 ° C en gebruik binnen 5 uur na bereiding.\nBijzondere opmerkingen\n1.\nHet volume verdund natrium-pertechnetaat (99mTc) - oplossing voor injectie, toegevoegd aan de injectieflacon moet 1 ml bedragen.\n2.\nDe concentratie radioactiviteit van het verdunde generatoreluaat mag niet hoger zijn dan 1,8 GBq wanneer deze aan de injectieflacon wordt toegevoegd.\nDe hoeveelheid radioactiviteit wordt berekend in overeenkomst met het geplande tijdstip van injectie bij de patiënt, om van een volledig gereconstitueerd injectieflesje één enkele patiëntendosis van 555-740 MBq te verkrijgen.\n8 3.\nDe veiligheid en werkzaamheid van 99mTc-depreotide werden vastgesteld met onderzoeksmateriaal waarvan voorafgaand aan de toediening aan patiënten in klinische studies aangetoond werd met ITLC dat het een radiochemische zuiverheid had van minstens 90%.\n4.\nDe inhoud van de NeoSpect injectieflacon is niet radioactief.\nEchter, na toediening van natrium- pertechnetaat (99mTc) - oplossing voor injectie, moet het eindproduct steeds adequaat afgeschermd worden.\n5.\nDe labeling reactie betrokken bij de bereiding van het 99mTc-depreotide is afhankelijk van het behoud van tin in de divalente (gereduceerde) toestand.\nElke aanwezige oxydans in de natrium- pertechnetaat (99mTc) - oplossing voor injectie kan de kwaliteit van de bereiding negatief beïnvloeden.\nNatrium-pertechnetaat (99mTc) - oplossing voor injectie die oxydantia bevat, mag niet gebruikt worden voor de bereiding van het gemerkte product.\n6.\nNatriumchloride 0,9% m/v oplossing voor injectie moet als oplosmiddel gebruikt worden.\nGebruik geen bacteriostatisch natriumchloride-oplossing voor injectie als oplosmiddel voor pertechnetaat, aangezien dit de radiochemische zuiverheid, en bijgevolg de biologische distributie van de tracer, negatief kan beïnvloeden.\n7.\nDe inhoud van de NeoSpect injectieflacon is steriel.\nDe injectieflacon bevat geen bacteriostatisch conserveermiddel.\nHet is belangrijk dat de gebruiker de richtlijnen zorgvuldig opvolgt en de aseptische richtlijnen strikt volgt tijdens de bereiding van het radioactief geneesmiddel.\nKwaliteitscontrole\nDe radiochemische zuiverheid van de bereide oplossing kan getest worden met de volgende chromatografische procedures.\nUitrusting en materialen 1.\nTwee Gelman ITLC-SG strips (2 cm x 10 cm) 2.\nTwee ontwikkelingscontainers met deksel 3.\nVerzadigde natriumchloride oplossing (VNCO) 1 (1 zie punt 1.) hieronder) 4.\n1:1 (v/v) methanol / 1M ammoniumacetaat (MAM) 2 (2 zie punt 2.) hieronder) 5.\nEen injectiespuit van 1 ml met een 21-gauge naald 6.\nGeschikte telapparatuur\n1) Verzadigde natriumchloride oplossing (VNCO) Kan bereid worden door ongeveer vijf gram natrium-chloride op de bodem van één chromatografische container te brengen; voeg ongeveer 10 milliliter gedestilleerd water toe aan het vaste natriumchloride en schud regelmatig gedurende 10 tot 15 minuten.\nEr dient vast natriumchloride op de bodem van de container behouden te worden; indien er geen residu is, voeg meer vast natriumchloride toe en schud opnieuw gedurende 10 tot 15 minuten.Herhaal totdat een vast residu onopgelost blijft.\n(De verzadigde natriumchloride-oplossing kan opnieuw gebruikt worden.\nVoeg zoveel gedestilleerd water of natriumchloride toe als nodig voor later gebruik, rekening houdend met het feit dat altijd enige onopgeloste natriumchloride zich op de bodem van de container dient te bevinden.)\n2.) 1:1 Methanol / 1M Ammoniumacetaat (MAM) 1 M Ammoniumacetaat.\nBreng 3,9 + 0,1 gram vast ammoniumacetaat in een maatkolf van 50 ml.\nBreng ongeveer 15 ml gedestilleerd water in de kolf en sluit af met de stop.\nMeng totdat de vaste stof opgelost is.\nVoeg gedestilleerd water toe tot de volumestreep van 50 ml.\nMeng krachtig.\nDe ammoniumacetaat-oplossing kan gebruikt worden gedurende 1 maand.\nEtiketteer de oplossing met een vervaldatum van één maand.\n1:1 Methanol / 1 M Ammoniumacetaat (MAM).\nMeng zorgvuldig één deel methanol met één deel 1M ammoniumacetaat.\nDe MAM dient dagelijks opnieuw bereid te worden.\nMETHODE 1.\nGiet de MAM en VNCO in de afzonderlijke ontwikkelingscontainer tot een hoogte van 0,5 cm.\nBedek de containers en laat in evenwicht komen met de dampen van het oplosmiddel.\n9 2.\nMerk twee Gelman ITLC-SG strips met een licht potlood op 1 cm van de onderkant.\n3.\nBreng met de hypodermale naald één spot (ongeveer 5-10 microliter) 99mTc-depreotide aan bij het startpunt van elke strip.\nLaat de spots niet opdrogen.\nOPGELET:\nDe naald mag de strip niet raken.\n4.\nPlaats de ontwikkelingscontainers achter een loden scherm.\n5.\nPlaats een ITLC-SG strip in het MAM loopmiddel.\nPlaats de tweede ITLC-SG strip in het VNCO loopmiddel.\nPlaats de strips rechtop in de respectievelijke ontwikkelvloeistof zodat de druppel boven het oppervlak van het loopmiddel ligt en de top van elke strip tegen de wand van de container leunt.\nOPGELET: laat de zijden van de strip niet tegen de zijkant van de container komen.\nDek de ontwikkelingscontainers af.\n6.\nLaat het loopmiddel naar de top van de strip stijgen.\n7.\nVerwijder de strip uit de container en laat de strip achter een loden scherm opdrogen.\n8.\nKnip de strips zoals hieronder beschreven:\nITLC-SG MAM: knip de strip af op Rf 0,40 (40% van de afstand vanaf het startpunt tot het front van het loopmiddel).\nITLC-SG VNCO: knip de strip af op Rf 0,75 (75% van de afstand vanaf het startpunt tot het front van het loopmiddel).\n9.\nTel elk deel van de strip in een dosiscalibrator en interpreteer de resultaten als volgt:\nPercent niet-mobiel materiaal van technetium-99m = A\nRadioactiviteit in het onderste deel van ITLC-SG MAM strip (Rf 0 - 0,40) A= 100 x --------------------------------------------------------------------------------------- -------- Totale radioactiviteit in beide delen van de ITLC-SG MAM strip\nPercent technetium (99mTc) pertechnetaat, technetium-99m gemerkt glucoheptonaat en technetium-99m gemerkt edetaat = B Radioactiviteit in het bovenste deel van ITLC-SG VNCO strip (Rf 0,75 - 1,0) B= 100 x ------------------------------------------------------------------------------------------- ------ Totale radioactiviteit in beide delen van de ITLC-SG VNCO strip\n10.\nHet percentage 99mTc-depreotide:\n100- (A+B).\nEen waarde van tenminste 90% dient in een goed preparaat te worden verkregen.\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n10 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n11 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte CIS bio international B.P.\n32 91192 GIF sur YVETTE cedex FRANKRIJK\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n12 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n13 A.\nETIKETTERING\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nNeoSpect 47 microgram kit voor radiofarmaceutisch preparaat\nDepreotide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke injectieflacon bevat:\n47 microgram depreotide als depreotide-trifluoroacetaat\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatrium α -D-glucoheptonaatdihydraat, tinchloridedihydraat, dinatriumedetaat, zoutzuur en/of natriumhydroxide q.s.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon 5 injectieflacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nDiagnosticum voor scintigrafisch onderzoek.\nReconstitueer met natrium-pertechnetaat (99mTc) injectievloeistof.\nIntraveneus gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nIn de vriezer bewaren bij of beneden â 10°C.\nNa reconstitutie, bewaren bij 15°C â 25°C en gebruiken binnen 5 uur.\n15 10.\nZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNa gebruik behandelen als radioactief afval.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCIS bio international B.P.\n32 91192 GIF sur YVETTE cedex FRANKRIJK\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/154/0011 injectieflacon EU/1/oo/154/002 5 injectieflacons\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)\nNeoSpect 47 microgram kit voor radiofarmaceutisch preparaat Depreotide Intraveneus gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nReconstitueer met natrium-pertechnetaat (99mTc) injectievloeistof\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\nZelfklevend etiket dat aangebracht dient te worden na reconstitutie:\n99m Tc NeoSpect MBq ml 99m\ntijdstip/datum\nTc\n17 B.\nBIJSLUITER\n18 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIKSTER\nNeoSpect 47 microgram.\nKit voor radiofarmaceutisch preparaat\nDepreotide\nLees de hele bijsluiter aandachtig.\nHet vertelt u meer over uw geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter,, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is NeoSpect en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NeoSpect gebruikt 3.\nHoe wordt NeoSpect gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u NeoSpect 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NeoSpect EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nType product\nNeoSpect is een radioactief geneesmiddel voor diagnostiche doeleinden.\nEen diagnostisch radioactief geneesmiddel is een product dat, bij injectie, tijdelijk gestapeld wordt in een bepaald deel van het lichaam (bijvoorbeeld een tumor).\nOmdat het product een kleine hoeveelheid radioactiviteit bevat, kan het buiten het lichaam waargenomen worden door gebruik te maken van speciale cameraâ s, en een beeld, gekend als een scan, kan genomen worden.\nDeze scan zal nauwkeurig de verdeling van de radioactiviteit in het lichaam weergeven.\nDit kan waardevolle informatie opleveren voor de arts zoals de locatie van kankerweefsel.\nWaarvoor wordt NeoSpect gebruikt?\nNeoSpect is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\nNeoSpect wordt gebruikt om beelden op te leveren die de plaats van het verdacht kwaadaardig kankerweefsel (een tumor) in de long aantonen.\nBij injectie bindt de radioactief gemerkte stof zich aan het kwaadaardig kankerweefsel.\nUw arts zal dan een beeld (scan) nemen van uw longen door gebruik te maken van een speciale camera.\nHet gebied waar de radioactieve stof zich heeft verzameld, zal op het beeld oplichten en informatie leveren over de plaats van de tumor.\nDe evaluatie omvat ook de onderzoeken met CT-scan of Röntgen-stralen van de borst.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NeoSpect GEBRUIKT\nNeoSpect niet gebruiken ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor depreotide of voor één van de andere bestanddelen van NeoSpect of op het radioactif technetium. ⢠als het mogelijk is dat u zwanger bent. ⢠als u borstvoeding geeft.\nPas goed op met NeoSpect ⢠als u lijdt aan diabetes of andere verwante aandoeningen. ⢠als u een nierziekte heeft. ⢠als u lijdt aan een leverziekte.\n19 Indien één van de hierboven vermelde situaties voor u van toepassing is, moet u uw arts hiervan op de hoogte stellen.\nHet gebruik van NeoSpect is niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 18 jaar daar er geen gegevens beschikbaar zijn voor deze leeftijdsgroep.\nHet gebruik van radioactief gemerkt NeoSpect gaat gepaard met blootstelling aan kleine hoeveelheden radioactiviteit, maar uw arts zal altijd de mogelijke risicoâ s en voordelen afwegen als hij/ zij het gebruik van dit product overweegt.\nOm de stralingsdosis die geabsorbeerd wordt door de blaas tot een minimum te beperken, moet men meer vocht innemen tijdens de eerste uren na de injectie om een frequente blaaslediging mogelijk te maken.\nInname in combinatie met andere geneesmiddelen Er zijn alleen beperkte gegevens beschikbaar over de interactie met andere producten.\nLicht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen recept noodzakelijk is.\nZwangerschap en borstvoeding ⢠U dient uw arts op de hoogte te brengen indien er een kans bestaat dat u zwanger bent of als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en bediening van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken.\nHet is echter niet te verwachten dat Neospect van invloed is op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT NeoSpect GEBRUIKT\nDosering en wijze van gebruik\nNeoSpect is bestemd voor gebruik bij patiënten ouder dan 18 jaar.\nDe aanbevolen dosering is 1 injectieflacon (ongeveer 47 microgram depreotide) gemerkt met 555-740 MBq Technetium-99m.\nRadioactief gemerkt NeoSpect wordt toegediend als een éénmalige injectie in een ader.\nNa het merken met radioactief natrium-pertechnetaat (99mTc) oplossing voor injectie, wordt het radioactief gemerkt NeoSpect ingespoten voor de scan genomen wordt.\n2 tot 4 uur na de inspuiting van NeoSpect kan het scannen beginnen.\nAlle 99mTc-depreotide die in uw lichaam achterblijft, zal op natuurlijke wijze zijn radioactiviteit verliezen binnen de 2 tot 3 dagen.\nDoor de strikte wetgeving inzake het gebruik, de verwerking en de vernietiging van radioactiviteit, zal NeoSpect altijd in een ziekenhuis or een soortgelijke instelling gebruikt worden.\nHet mag alleen verwerkt en toegediend worden door mensen die opgeleid en erkend zijn op het vlak van het veilig omgaan van radioactief materiaal.\nOverdosering\nBij vermoeden van overdosering dient een symptomatische behandeling ingesteld te worden.\nUw arts kan aanbevelen om veel te drinken om de uitscheiding van het resterende radioactief geneesmiddel uit\n20 uw lichaam te versnellen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NeoSpect bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDe meeste van de gerapporteerde bijwerkingen waren voorbijgaand en van milde aard.\nMeest frequent werden gerapporteerd:\n* * * *\nhoofdpijn buikpijn blozen braken\n* misselijkheid * duizeligheid * vermoeidheid * diarree\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n5.\nHOE BEWAARDT U NeoSpect\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nDe etiket van het product vermeld de geschikte bewaarcondities en de gebruiksdatum van het product.\nNiet gebruiken na de uiterste op het etiket vermelde gebruiksdatum.\nGetraind ziekenhuispersoneel zal de correcte bewaring van NeoSpect verzekeren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NeoSpect\n⢠De werkzame stof is 47 microgram depreotide als depreotide-trifluoroacetaat. ⢠De andere bestanddelen zijn natriumglucoheptonaatdihydraat, tinchloridedihydraat, dinatriumedetaat en zoutzuur en/ of natriumhydroxide voor de het aanpassen van de zuurtegraad.\nHoe ziet NeoSpect er uit en de inhoud van de verpakking\nHet product is een radiofarmaceutische kit.\nNeoSpect is een poeder voor oplossing voor injectie dat voor gebruik opgelost en gemerkt moet worden met radioactief technetium.\nWanneer een oplossing met radioactieve stof natrium- pertechnetaat (99mTc) aan de injectieflacon wordt toegevoegd, wordt 99mTc-depreotide gevormd.\nDeze oplossing is gebruiksklaar voor injectie in een ader.\nVerpakkingen\n1 injectieflacon bevat 47 microgram depreotide.\n5 injectieflacons, elke injectieflacon bevat 47 microgram depreotide.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nRegistratiehouder:\nCIS bio international B. P.\n32 91192 GIF sur YVETTE cedex FRANKRIJK\n21 Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte van de partijen:\nCIS bio international B. P.\n32 91192 GIF sur YVETTE cedex FRANKRIJK\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op\n22\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Neospect"}}},{"rowIdx":266,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/333\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNESPO\nd EPAR-samenvatting voor het publiek\ner tre Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor\nis geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\neg Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR\ner opgenomen.\nWat is Nespo?\nge\nrg\nNespo is een oplossing voor injectie in een flacon, een voorgevulde spuit of een voorgevulde pen.\nHet bevat de werkzame stof darbepoetin alfa.\nNespo bestaat in verschillende concentraties van 10 tot 500 microgram per milliliter.\nZie de bijsluiter voor meer informatie. n la\nWanneer wordt Nespo voorgeschreven?\nNespo wordt voorgeschreven voor de behandeling van anemie (minder rode bloedcellen in het bloed t\ndan normaal) bij twee groepen patiënten: ie\n⢠bij volwassenen en kinderen ouder dan één jaar met anemie als gevolg van langdurig nierfalen, ln\nwanneer het lichaam te weinig erytropoëtine, een natuurlijk hormoon, aanmaakt; ⢠bij volwassen patiënten met bepaalde vormen van kanker die chemotherapie (geneesmiddelen voor de behandeling van kanker) toegediend krijgen, als de chemotherapie ertoe leidt dat het de\nbeenmerg niet meer voldoende bloedcellen aanmaakt.\nDe vormen van kanker waarbij Nespo kan worden gebruikt, zijn niet-myeloïde (d.w.z. tasten het beenmerg niet aan). id\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. sm\nHoe wordt Nespo gebruikt?\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft in het behandelen van elk van de bovengenoemde vormen van anemie.\nNespo wordt intraveneus (in een ader) of ee\nsubcutaan (onder de huid) ingespoten.\nDe toegediende dosis varieert, afhankelijk van de reden waarom Nespo wordt gebruikt, van 0,45 microgram per kilogram wekelijks (of 0,75 microgram/kg om de twee en\nweken) bij volwassenen en kinderen van 11 jaar of ouder met nierinfalen, tot 6,75 microgram/kg om de drie weken bij kankerpatiënten.\nEen lagere dosering kan noodzakelijk zijn voor kinderen met nierfalen die jonger zijn 10.\nIn ieder geval moet de dosis worden aangepast om een G\nhemoglobinespiegel te verkrijgen die binnen de aanbevolen marge blijft.\nHemoglobine is het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof in het lichaam transporteert.\nDe doses en frequentie (aantal keren dat Nespo wordt toegediend) worden aangepast aan de respons op de behandeling.\nNespo is in gebruiksklare vorm verkrijgbaar in een voorgevulde injectiespuit of een voorgevulde pen, die door de patiënt of de zorgverlener kan worden gebruikt.\nZie de bijsluiter voor de gedetailleerde gebruiksinstructies.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Nespo?\nHet hormoon erytropoëtine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg.\nDarbepoetin alfa, de werkzame stof van Nespo, werkt op precies dezelfde manier als de door het lichaam aangemaakte natuurlijke erytropoëtine, maar heeft een iets andere structuur, waardoor darbepoetin alfa langer werkzaam is en minder vaak hoeft te worden toegediend dan natuurlijke erytropoëtine.\nDarbepoëtine alfa wordt verkregen door middel van de zgn. â DNA- recombinanttechnologieâ: in een cel wordt een gen ingebracht (DNA), waarna de cel darbepoetin alfa kan produceren.\nBij patiënten met langdurig nierfalen is een tekort aan natuurlijke erytropoëtine de belangrijkste oorzaak van hun anemie.\nEen tekort aan natuurlijke erytropoëtine is ook een van de oorzaken van anemie bij patiënten die chemotherapie ondergaan.\nNespo bevordert de aanmaak van\nd rode bloedcellen op dezelfde manier als natuurlijke erytropoëtine.\ner Hoe is Nespo onderzocht?\ntre De werkzaamheid van Nespo is onderzocht bij patiënten met een chronische nierziekte, waarbij het geneesmiddel in vier studies (met meer dan 1200 patiënten) werd vergeleken met recombinante menselijke erytropoëtine, en bij patiënten die een chemotherapie ondergingen voor bv. longkanker,\nis myeloom of lymfoom, waarbij het geneesmiddel in twee studies (669 patiënten) werd vergeleken met een placebo.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid bij patiënten met een nierziekte was de\neg toename van hemoglobine.\nBij patiënten die chemotherapie toegediend kregen, was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het geringere aantal patiënten dat een bloedtransfusie nodig had.\ner Nespo is ook onderzocht bij 124 kinderen met een chronische nierziekte om te controleren dat het middel op dezelfde manier wordt opgenomen als bij volwassenen.\nWelke voordelen bleek Nespo tijdens de studies te hebben? rg Nespo was even doeltreffend als recombinante menselijke erytropoëtine voor het verhogen van het ge hemoglobinegehalte bij nierpatiënten, en voor het handhaven van dit peil na de verbetering, en dit zowel bij intraveneuze als subcutane toediening.\nBij kankerpatiënten die chemotherapie kregen, n\nhadden minder patiënten die met Nespo werden behandeld een bloedtransfusie nodig dan patiënten die la\neen placebo kregen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Nespo in? t ie\nDe meest voorkomende bijwerkingen met Nespo (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten zijn hoofdpijn, hoge bloeddruk, trombose (bloedstolsels), pijn op de injectieplaats, gewrichtspijnen en ln\nperifeer oedeem (vasthouden van vocht).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Nespo. de\nNespo mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor darbepoetin alfa of de andere bestanddelen van het product, noch bij patiënten die een moeilijk onder controle te houden hoge bloeddruk hebben. id\nWaarom is Nespo goedgekeurd? sm\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Nespo groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van anemie geassocieerd met chronisch nierfalen bij volwassenen en pediatrische patiënten, alsmede voor de behandeling van ee\nsymptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met niet-myeloïde kwaadaardige tumoren, die chemotherapie krijgen.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het en\nin de handel brengen van Nespo.\nOverige informatie over Nespo:\nG\nDe Europese Commissie heeft op 8 juni 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Nespo verleend aan de firma Dompé Biotec S.p.A.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 8 juni 2006.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Nespo.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nerd e EU Nummer\nNaam van het\nDosis\nFarmaceutische\nWijze van\nAard van de\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\ntr\ngeneesmiddel\nVorm\nToediening\nverpakking\nis EU/1/01/184/001\nNespo\n10 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0.4 ml (25 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\ng EU/1/01/184/002\nNespo\n10 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.4 ml (25 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\ne\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nr EU/1/01/184/003\nNespo\n15 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.375 ml (40\n1 voorgevulde spuit\ne\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nµg/ml)\ng EU/1/01/184/004\nNespo\n15 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0.375 ml (40 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\nr EU/1/01/184/005\nNespo\n20 µg\nSolution7 for\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.5 ml (40 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nge\ninjection\nintraveneus gebruik\n(glas)\nEU/1/01/184/006\nNespo\n20 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.5 ml (40 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\nn\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nEU/1/01/184/007\nNespo\n30 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.3 ml (100 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nla\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nt EU/1/01/184/008\nNespo\n30 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0.3 ml (100 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\nie EU/1/01/184/009\nNespo\n40 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.4 ml (100 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nn\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nEU/1/01/184/010\nNespo\n40 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.4 ml (100 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\nl\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\ne EU/1/01/184/011\nNespo\n50 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.5 ml (100 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\ndd\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nEU/1/01/184/012\nNespo\n50 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.5 ml (100 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\ni\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nEU/1/01/184/013\nNespo\n60 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.3 ml (200 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nsm\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nEU/1/01/184/014\nNespo\n60 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.3 ml (200 µg/ml)\n4 pre-filled syringe\ne\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\ne EU/1/01/184/015\nNespo\n80 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.4 ml (200 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nn\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nEU/1/01/184/016\nNespo\n80 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.4 ml (200 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\ne\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nG erd e EU Nummer\nNaam van het\nDosis\nFarmaceutische\nWijze van\nAard van de\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\ntr\ngeneesmiddel\nVorm\nToediening\nverpakking\nis EU/1/01/184/017\nNespo\n100 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0.5 ml (200 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\ng EU/1/01/184/018\nNespo\n100 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.5 ml (200 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\ne\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nr EU/1/01/184/019\nNespo\n150 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.3 ml (500 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\ne\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\ng EU/1/01/184/020\nNespo\n150 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0.3 ml (500 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\nr EU/1/01/184/021\nNespo\n300 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.6 ml (500 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nge\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nEU/1/01/184/022\nNespo\n300 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.6 ml (500 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\nn\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nEU/1/01/184/023\nNespo\n15 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nflacon (glas)\n1 ml (15 µg/ml)\n1 flacon\nla\ninjectie\nintraveneus gebruik\nt EU/1/01/184/024\nNespo\n15 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nflacon (glas)\n1 ml (15 µg/ml)\n4 flacons\nie EU/1/01/184/025\nNespo\n25 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nflacon (glas)\n1 ml (25 µg/ml)\n1 flacon\nn\ninjectie\nintraveneus gebruik\nEU/1/01/184/026\nNespo\n25 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nflacon (glas)\n1 ml (25 µg/ml)\n4 flacons\nl\ninjectie\nintraveneus gebruik\ne EU/1/01/184/027\nNespo\n40 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nflacon (glas)\n1 ml (40 µg/ml)\n1 flacon\ndd\ninjectie\nintraveneus gebruik\nEU/1/01/184/028\nNespo\n40 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nflacon (glas)\n1 ml (40 µg/ml)\n4 flacons\ni\ninjectie\nintraveneus gebruik\nEU/1/01/184/029\nNespo\n60 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nflacon (glas)\n1 ml (60 µg/ml)\n1 flacon\nsm\ninjectie\nintraveneus gebruik\nEU/1/01/184/030\nNespo\n60 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nflacon (glas)\n1 ml (60 µg/ml)\n4 flacons\ne\ninjectie\nintraveneus gebruik\ne EU/1/01/184/031\nNespo\n500 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n1 ml (500 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nn\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nEU/1/01/184/032\nNespo\n500 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n1 ml (500 µg/ml)\n4 voorgevulde spuiten\ne\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nG erd e EU Nummer\nNaam van het\nDosis\nFarmaceutische\nWijze van\nAard van de\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\ntr\ngeneesmiddel\nVorm\nToediening\nverpakking\nis EU/1/01/184/033\nNespo\n10 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0.4 ml (25 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)\ng EU/1/01/184/034\nNespo\n15 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.375 ml (40\n1 voorgevulde spuit\ne\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\nµg/ml)\n(niet-geblisterd)\nr EU/1/01/184/035\nNespo\n20 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.5 ml (40 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\ne\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(niet-geblisterd)\ng EU/1/01/184/036\nNespo\n30 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0.3 ml (100 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)\nr EU/1/01/184/037\nNespo\n40 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.4 ml (100 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nge\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(niet-geblisterd)\nEU/1/01/184/038\nNespo\n50 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.5 ml (100 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nn\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(niet-geblisterd)\nEU/1/01/184/039\nNespo\n60 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.3 ml (200 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nla\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(niet-geblisterd)\nt EU/1/01/184/040\nNespo\n80 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0.4 ml (200 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)\nie EU/1/01/184/041\nNespo\n100\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.5 ml (200 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nn\nµg\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(niet-geblisterd)\nEU/1/01/184/042\nNespo\n150\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.3 ml (500 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nl\nµg\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(niet-geblisterd)\ne EU/1/01/184/043\nNespo\n300\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.6 ml (500 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\ndd\nµg\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(niet-geblisterd)\nEU/1/01/184/044\nNespo\n500\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n1 ml (500 µg/ml)\n1 voorgevulde spuit\ni\nµg\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(niet-geblisterd)\nEU/1/01/184/045\nNespo\n10 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.4 ml (25 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\nsm\ninjectie\n(SureClick)\nEU/1/01/184/046\nNespo\n15 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.375 ml (40\n1 voorgevulde pen\ne\ninjectie\n(SureClick)\nµg/ml)\ne EU/1/01/184/047\nNespo\n20 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.5 ml (40 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\nn\ninjectie\n(SureClick)\nEU/1/01/184/048\nNespo\n30 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.3 ml (100 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\ne\ninjectie\n(SureClick)\nG erd e EU Nummer\nNaam van het\nDosis\nFarmaceutische\nWijze van\nAard van de\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\ntr\ngeneesmiddel\nVorm\nToediening\nverpakking\nis EU/1/01/184/049\nNespo\n40 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas) (SureClick)\n0.4 ml (100 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\ng EU/1/01/184/050\nNespo\n50 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.5 ml (100 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\ne\ninjectie\n(SureClick)\nr EU/1/01/184/051\nNespo\n60 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.3 ml (200 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\ne\ninjectie\n(SureClick)\ng EU/1/01/184/052\nNespo\n80 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas) (SureClick)\n0.4 ml (200 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\nr EU/1/01/184/053\nNespo\n100 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.5 ml (200 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\nge\ninjectie\n(SureClick)\nEU/1/01/184/054\nNespo\n150 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.3 ml (500 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\nn\ninjectie\n(SureClick)\nEU/1/01/184/055\nNespo\n300 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.6 ml (500 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\nla\ninjectie\n(SureClick)\nt EU/1/01/184/056\nNespo\n500 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas) (SureClick)\n1 ml (500 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\nie EU/1/01/184/057\nNespo\n10 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.4 ml (25 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\nn\ninjectie\n(SureClick)\nEU/1/01/184/058\nNespo\n15 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.375 ml (40\n4 voorgevulde pennen\nl\ninjectie\n(SureClick)\nµg/ml)\ne EU/1/01/184/059\nNespo\n20 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.5 ml (40 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\ndd\ninjectie\n(SureClick)\nEU/1/01/184/060\nNespo\n30 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.3 ml (100 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\ni\ninjectie\n(SureClick)\nEU/1/01/184/061\nNespo\n40 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.4 ml (100 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\nsm\ninjectie\n(SureClick)\nEU/1/01/184/062\nNespo\n50 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.5 ml (100 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\ne\ninjectie\n(SureClick)\ne EU/1/01/184/063\nNespo\n60 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.3 ml (200 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\nn\ninjectie\n(SureClick)\nEU/1/01/184/064\nNespo\n80 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.4 ml (200 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\ne\ninjectie\n(SureClick)\nG erd e EU Nummer\nNaam van het\nDosis\nFarmaceutische\nWijze van\nAard van de\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\ntr\ngeneesmiddel\nVorm\nToediening\nverpakking\nis EU/1/01/184/065\nNespo\n100 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas) (SureClick)\n0.5 ml (200 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\ng EU/1/01/184/066\nNespo\n150 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.3 ml (500 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\ne\ninjectie\n(SureClick)\nr EU/1/01/184/067\nNespo\n300 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.6 ml (500 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\ne\ninjectie\n(SureClick)\ng EU/1/01/184/068\nNespo\n500 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas) (SureClick)\n1 ml (500 µg/ml)\n4 voorgevulde pennen\nr EU/1/01/184/069\nNespo\n130 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.65 ml\n1 voorgevulde spuit\nge\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(200 µg/ml)\nEU/1/01/184/070\nNespo\n130 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.65 ml\n4 voorgevulde spuiten\nn\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(200 µg/ml)\nEU/1/01/184/071\nNespo\n130 µg\nOplossing voor\nSubcutaan of\nvoorgevulde spuit\n0.65 ml\n1 voorgevulde spuit\nla\ninjectie\nintraveneus gebruik\n(glas)\n(200 µg/ml)\n(niet-geblisterd)\nt EU/1/01/184/072\nNespo\n130 µg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas) (SureClick)\n0.65 ml (200 µg/ml)\n1 voorgevulde pen\nie EU/1/01/184/073\nNespo\n130 µg\nOplossing voor\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas)\n0.65 ml\n4 voorgevulde pennen\nn\ninjectie\n(SureClick)\n(200 µg/ml)\ne l i dd e sm n e G e\nd er tre is eg er rg BIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN n ge t la ie ln de id sm ee en G\n1\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van\n2 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nDe behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/kg lichaamsgewicht, als één enkele\ner injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij\ntre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan\nis éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\neg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan\ner 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na\nrg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la\nOnderhoudsfase t ie\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ln\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine de\nmet een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id\nvoorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een G\nhemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\n3 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\ner weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ntre Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\nis tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\neg te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\ner Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\nrg Correctiefase\nBij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/kg ge lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/kg subcutaan worden toegediend als één enkele n\ninjectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen la\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. t\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken ie\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ln\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis de\ntijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele sm\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. ee\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. en\nOnderhoudsfase\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie G\neens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en\n4 dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\ner handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ntre Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\nis hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\neg worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\ner opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nrg Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. ge Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan n\neens per twee weken gewijzigd worden. la\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de t\ngewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde ie\nte houden. ln\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met de\nkanker\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. id\nhemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, sm\ngeslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. ee\nWegens variaties tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie en\nworden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl G\n(7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/kg lichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\n5 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/dl (8,1 mmol/l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager.\nd Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen 4\ner weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ntre\n4.3\nContra-indicaties\nis Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\neg Slecht gecontroleerde hypertensie.\ner\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nrg Algemeen\nDe bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n\ndosis Nespo (zie rubriek 4.2). la\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- id\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee\ngerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nG\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\n6 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg\nd waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\ner Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de\ntre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\nis aan de toediening van epoëtines.\neg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\ner Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nrg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n\nof congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/dl (7,5 mmol/l) nagestreefd te worden, la\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen ie\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker id\nEffect op tumorgroei sm\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de en\nalgehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nG\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n7 ⢠een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/dl (7,5 â 8,7 mmol/l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nd Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te\ner genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ntre risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\nis behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\neg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/dl (7,5 mmol/l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ner nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\nrg worden gecontroleerd. ge\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n\nstoffen.\nEchter, er bestaat een mogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la\nworden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie\nhemoglobineconcentratie stijgt. ln\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding de\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo en\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.\nG\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\n8 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\nErvaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nd De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,\ner werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor\ntre na de eerste injectie.\nis Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\neg\nMedDRA systeem/orgaanklassen\nIncidentie\nBijwerkingen\ner\nHartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100, < 1/10)\nHypertensie Huiduitslag, erytheem\nrg\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker\nSoms (⥠1/1.000, < 1/100) Vaak (⥠1/100, < 1/10) ge n la\nTrombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b.v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie\nmaligniteiten (b.v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de\nMEDdra systeem/orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id\nIncidentie Vaak (⥠1/100, < 1/10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen sm\nVaak (⥠1/100, < 1/10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair\nembolisme\nAlgemene aandoeningen en ee\nZeer vaak (⥠1/10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/100, < 1/10)\nPijn op de injectieplaats\nen\nPostmarketing ervaring\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G\ngebracht:\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n9 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nd Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\ner Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\ntre erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische\nis nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die\neg chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine\ner dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.\nrg Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's ge zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO n\nresulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt la\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen t ie\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ln\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). de\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, id\nzonder een toename in de absolute dosisbehoefte. sm\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd ee\nuitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens en\nper drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/kg in de groep met toediening eens per week) wanneer G\nde hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,\n10 was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nOverleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzocht.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde\nd onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de\ner hemoglobineconcentratie > 13 g/dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen\ntre patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25\nis en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met\neg verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet\ner voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.\nrg Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ge de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). n\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op la\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van t\nkankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ie\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant ln\nerytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. de\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen id\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer sm\nboven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. ee\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie en\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van G\ndarbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.\nDe klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/uur/kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\n11 Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetische profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische\nd nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van\ner darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig\ntre (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\nis subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische\neg nierinsufficiëntie.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\ner Na subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd\nrg gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal ge per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie n\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie la\ngeïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn dit onderzoek t ie\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. ln\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek de\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses id\nwerden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie sm\nals ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. ee\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitonderzoeken werden in geen en\nenkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nG\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n12\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80\nd Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\ntre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\nis\n6.3\nHoudbaarheid\neg 2 jaar.\ner\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nge\nrg\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit la\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking ln\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 10 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 µg/ ml). de\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id\n(uitsluitend per stuk). sm\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. ee\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig G\nresterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\n13 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\nd er\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ntre EU/ 1/ 01/ 184/ 001 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 002 Doos met 4 spuiten\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 033 Blisterverpakking met 1 spuit\neg\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN\ner DE VERGUNNING\nrg Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 ge\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nla\nn\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G\n14\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n15 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nDe behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele\ner injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij\ntre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan\nis éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\neg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan\ner 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na\nrg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la\nOnderhoudsfase t ie\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ln\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine de\nmet een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id\nvoorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een G\nhemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n16 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n17 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens intra-patiënt variabiliteit, variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder ee\ncontrole gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue en\nhemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een doseringdosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n18 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n19 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 n\nmmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n20 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner rg\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa n\nsamen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding ln\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo ee\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nG\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n21 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n22 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nd er\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\ntre\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nis Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\neg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen\ner in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische\nrg nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan ge erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n la\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's t ie\nzijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO ln\nresulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een sm\nsignificante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, ee\nwanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd G\nonderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit\n23 onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nd Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\ner Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\ntre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\nis in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzocht.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\neg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\ner 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nrg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met ge anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de n\nonderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de la\ncontrolegroep. t\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen ie\naan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ln\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). de\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) id\nwaargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen sm\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data ee\nweinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. en\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer G\nboven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van\n24 darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische\nd onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane\ner wekelijks toegediende dosis.\ntre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nis dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van\neg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig\ner (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â)\nrg vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.\nn\nge\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen la\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml t ie\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet ln\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie de\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige id\nkarakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm\n5.3 ee\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen en\novereenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde G\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\n25 Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nd Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat\ner Natriumchloride Polysorbaat 80\ntre Water voor injectie\nis\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\neg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\ner\n6.3\nHoudbaarheid\n2 jaar.\nge\nrg\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren n\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren. la\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. t\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige ie\nperiode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit ln\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de\n6.5\nAard en\ninhoud van de verpakking id\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 15 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,375 ml (40 µg/ ml). sm\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). ee\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer en\nvan de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.\nG\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\n26 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nd Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\ntre\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 003 Doos met 1 spuit\neg EU/ 1/ 01/ 184/ 004 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 034 Blisterverpakking met 1 spuit\ner rg\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge\nDatum Datum\nvan eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 van hernieuwing:\n19 mei 2006 n la\n10.\nDATUM VAN HERZIENING\nVAN DE ln\nTEKST t ie\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G\n27\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n28 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\n29 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per\nd week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/week) kan bepaald worden door de totale\ner wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO\ntre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-\nis HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n\n(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ie\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de\nopnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een G\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo\n30 éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ntre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden\nis overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis\neg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt\nrg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\nNa elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe la\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t\nte houden. ie ln\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en sm\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee\nhemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G\nhemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\n31 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nd Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\ner weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ntre\n4.3\nContra-indicaties\nis Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\neg Slecht gecontroleerde hypertensie.\ner\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nrg Algemeen\nDe bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n\ndosis Nespo (zie rubriek 4.2). la\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- id\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee\ngerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nG\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle on derzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\n32 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg\nd waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\ner Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ntre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\nis aan de toediening van epoëtines.\neg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\ner Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nrg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n\nof congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 la\nmmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen ie\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker id\nEffect op tumorgroei sm\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nG\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n33 ⢠een verkorte algehele overleving en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nd Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te\ner genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ntre risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\nis behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\neg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ner nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\nrg worden gecontroleerd. ge\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere la\nstoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze t ie\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. ln\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding de\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de sm\nembryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te en\nworden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.\nG\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\n34 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\nErvaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nd De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,\ner werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor\ntre na de eerste injectie.\nis Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\neg\nMedDRA systeem/ orgaanklassen\nIncidentie\nBijwerkingen\ner\nHartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nHypertensie Huiduitslag, erytheem\nrg\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker\nSoms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) ge n la\nTrombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen sm\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair\nembolisme\nAlgemene aandoeningen en ee\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nen\nPostmarketing ervaring\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G\ngebracht:\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n35 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nd er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\ntre\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\nis eg\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\ner Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\nrg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische ge nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die n\nchemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan la\nerytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en ln\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO de\nresulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. id\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen sm\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een ee\nsignificante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nG\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer\n36 de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de\nd hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\ner Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\ntre Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nis Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\neg in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\ner includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\nrg 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele ge overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij n\npatiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving la\ntijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine t\nkregen en de controlegroep. ie ln\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 de\nonderzoeken en 8167 patiënten). id\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) sm\nwaargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant ee\nerytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data en\nweinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.\nG\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\n37 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan\nd subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot\ner 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\ntre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nis op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\neg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nrg dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n\nbereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) la\nvergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chron ische nierinsufficiëntie. t ie\nPatiënten met kanker die chemotherapie to egediend krijgen ln\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet id\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ee\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en\nG\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\n38 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\nd er\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\ntre\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat\nis Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride\neg Polysorbaat 80 Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nrg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge\n6.3\nHoudbaarheid\nn\n2 jaar.\nla\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C). ln\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit id\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm\n6.5 ee\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 20 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (40 µg/ ml). en\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).\nG\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.\n39\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo\nis een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig\nresterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nd Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\ner tre\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis Dompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12\neg I-20122 Milan Italië\ner rg\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 184/ 005 Doos met 1 spuit ge EU/ 1/ 01/ 184/ 006 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 035 Blisterverpakking met 1 spuit n la\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie\nDE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 ln\nDatum van hernieuwing:\n19 mei 2006 de\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G\n40\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n41 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis B Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n42 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n43 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\nrg Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n44 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n45 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâs) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 n\nmmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n46 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner rg\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa n\nsamen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding ln\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo ee\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nG\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n47 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n48 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\nd klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\ner tre\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nis Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\neg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\ner erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\nrg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die ge chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine n\ndragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. la\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en t ie\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere ln\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij sm\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). ee\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per en\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode G\nbloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de\n49 groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nd Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\ner Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\ntre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\nis in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\neg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\ner 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nrg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij ge patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving n\ntijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine la\nkregen en de controlegroep. t\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen ie\naan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ln\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). de\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) id\nwaargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen sm\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data ee\nweinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ef effect heeft op tumorprogressie. en\nG\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van\n50 darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μg/kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nd Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\ner op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\ntre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\nis nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\neg dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van\ner darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig\nrg (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na ge subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. n la\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd t ie\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal ln\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de de\nsteady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken id\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek sm\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. ee\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de en\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses G\nwerden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waa rgenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\n51 Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nd Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat\ner Natriumchloride Polysorbaat 80\ntre Water voor injectie\nis\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\neg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\ner\n6.3\nHoudbaarheid\n2 jaar.\nge\nrg\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren n\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren. la\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. t\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige ie\nperiode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit ln\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de\n6.5\nAard en\ninhoud van de verpakking id\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 30 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (100 µg/ ml). sm\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). ee\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer en\nvan de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.\nG\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\n52 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nd Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\ntre\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 007 Doos met 1 spuit\neg EU/ 1/ 01/ 184/ 008 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 036 Blisterverpakking met 1 spuit\ner rg\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge\nDatum Datum\nvan eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 van hernieuwing:\n19 mei 2006 n la\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE\nTEKST t ie\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ln\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G\n53\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n54 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n55 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken la\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden t\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ie\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis ln\ntijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten id\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. sm\nOnderhoudsfase ee\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een en\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen G\ndialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de\n56 individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\nd Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ner hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\ntre worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\nis opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\neg Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\ner Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan\nrg eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe ge hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde n\nte houden. la\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker t ie\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. ln\nhemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. id\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie sm\nworden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl ee\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. en\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de G\nklinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\n57 Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\n4.3\nContra-indicaties\nd Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\ner Slecht gecontroleerde hypertensie.\ntre\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nis Algemeen\neg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling\ner met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de\nrg dosis Nespo (zie rubriek 4.2).\nDe bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n\ndosis Nespo (zie rubriek 4.2). la\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- id\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee\ngerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nG\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\n58 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg\nd waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\ner Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ntre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\nis aan de toediening van epoëtines.\neg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\ner Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nrg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n\nof congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 la\nmmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen ie\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker id\nEffect op tumorgroei sm\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nG\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n59 ⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nd Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te\ner genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ntre risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\nis behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\neg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ner nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\nrg worden gecontroleerd. ge\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n\nstoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la\nworden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie\nhemoglobineconcentratie stijgt. ln\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding de\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo en\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.\nG\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\n60 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\nErvaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nd De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,\ner werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor\ntre na de eerste injectie.\nis Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\neg\nMedDRA systeem/ orgaanklassen\nIncidentie\nBijwerkingen\ner\nHartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nHypertensie Huiduitslag, erytheem\nrg\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker\nSoms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) ge n la\nTrombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen sm\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair\nembolisme\nAlgemene aandoeningen en ee\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nen\nPostmarketing ervaring\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G\ngebracht:\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n61 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen\nd symptomen van overdosis waargenomen.\ner In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\ntre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nis\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\neg\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ner Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nrg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n\nde anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die la\nchemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere de\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met\n62 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij\nd 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de\ner hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\ntre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nis Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\neg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ner in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\nrg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele ge overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele n\noverleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij la\npatiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving t\ntijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van ie\ntrombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ln\nkregen en de controlegroep.\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen de\naan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 id\nonderzoeken en 8167 patiënten). sm\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van ee\nkankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant en\nerytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.\nG\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\n63 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan\nd subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot\ner 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\ntre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nis op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\neg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nrg dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n\nbereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) la\nvergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet id\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μg/kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ee\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toege laten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en\nG\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\n64 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\nd er\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\ntre\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat\nis Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride\neg Polysorbaat 80 Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nrg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge\n6.3\nHoudbaarheid\nn\n2 jaar.\nla\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C). ln\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit id\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm\n6.5 ee\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 40 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (100 µg/ ml). en\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).\nG\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.\n65\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo\nis een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig\nresterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nd Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale\ner voorschriften.\ntre\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis Dompé Biotec S. p. A.\neg Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\n8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 009 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 010 Doos met 4 spuiten n\nEU/ 1/ 01/ 184/ 037 Blisterverpakking met 1 spuit la\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie\nDE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t\nDE VERGUNNING ln\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 de\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G\n66\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n67 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n68 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n69 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n70 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n71 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâs) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n72 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner rg\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa n\nsamen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding ln\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo ee\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nG\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n73 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n74 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\nd klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\ner tre\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nis Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\neg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\ner erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\nrg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die ge chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine n\ndragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. la\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en t ie\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere ln\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij sm\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). ee\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per en\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode G\nbloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de\n75 groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nd Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\ner Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\ntre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\nis in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\neg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\ner 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nrg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij ge patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving n\ntijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine la\nkregen en de controlegroep. t\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen ie\naan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ln\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). de\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) id\nwaargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen sm\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data ee\nweinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. en\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer G\nboven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van\n76 darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische\nd onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane\ner wekelijks toegediende dosis.\ntre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor\nis periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische\neg nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\ner tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\nrg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische ge nierinsufficiëntie. n\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen la\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml t ie\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet ln\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie de\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige id\nkarakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm\n5.3 ee\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen en\novereenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde G\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\n77 Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nd Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat\ner Natriumchloride Polysorbaat 80\ntre Water voor injectie\nis\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\neg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\ner\n6.3\nHoudbaarheid\n2 jaar.\nge\nrg\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren n\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren. la\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. t\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige ie\nperiode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit ln\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de\n6.5\nAard en\ninhoud van de verpakking id\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 50 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (100 µg/ ml). sm\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). ee\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer en\nvan de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.\nG\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\n78 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nd Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\ntre\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 011 Doos met 1 spuit\neg EU/ 1/ 01/ 184/ 012 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 038 Blisterverpakking met 1 spuit\ner rg\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge\nDatum Datum\nvan eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 van hernieuwing:\n19 mei 2006 n la\n10.\nDATUM VAN HERZIENING\nVAN DE ln\nTEKST t ie\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/. de id sm ee en G\n79\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n80 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\n81 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten d ie r-HuEPO één, twee- of driemaal per\nd week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale\ner wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO\ntre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-\nis HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n\n(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ie\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de\nopnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een G\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo\n82 éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ntre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden\nis overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis\neg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt\nrg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken\nNa elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe la\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t\nte houden. ie ln\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en sm\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee\nhemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G\nhemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\n83 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nBehandelingDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of\nd lager.\ner Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ntre\n4.3\nContra-indicaties\nis Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\neg Slecht gecontroleerde hypertensie.\ner\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen rg ge De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te n\nkrijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle t\npatiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. ie ln\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden gezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire de\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet id\naantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te sm\nworden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. ee\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit en\nwerd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben G\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\n84 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden,\nd ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met\ner streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\ntre Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben\nis gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.\neg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn\ner gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\nrg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nIJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een ge transferrinesaturatie beneden 20%. n\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te la\nworden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t ie\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen ln\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels de\ngenormaliseerd zijn. id\nPatiënten met kanker sm\nEffect op tumorgroei Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nG\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n85 ⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nd Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te\ner genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ntre risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\nis behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\neg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ner nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\nrg worden gecontroleerd. ge\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere la\nstoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze t ie\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. ln\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding de\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de sm\nembryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te en\nworden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.\nG\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\n86 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\nErvaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nd De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,\ner werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor\ntre na de eerste injectie.\nis Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\neg\nMedDRA systeem/ orgaanklassen\nIncidentie\nBijwerkingen\ner\nHartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nHypertensie Huiduitslag, erytheem\nrg\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker\nSoms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) ge n la\nTrombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen sm\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair\nembolisme\nAlgemene aandoeningen en ee\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nen\nPostmarketing ervaring\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G\ngebracht:\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n87 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen\nd symptomen van overdosis waargenomen.\ner In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\ntre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nis\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\neg\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ner Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nrg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n\nde anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die la\nchemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere de\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met\n88 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,\nd was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional\ner assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\ntre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten\nis tumorcellen.\neg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde\ner placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de\nrg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks n\nhebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la\nhumaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t\ntrombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie\nkregen en de controlegroep. ln\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.\nG\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\n89 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan\nd subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot\ner 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\ntre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nis op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\neg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nrg dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n\nbereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) la\nvergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet id\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee\nkarakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en\nG\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\n90 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\nd er\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\ntre\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat\nis Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride\neg Polysorbaat 80 Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nrg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge\n6.3\nHoudbaarheid\nn\n2 jaar.\nla\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C). ln\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit id\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm\n6.5 ee\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 60 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (200 µg/ ml). en\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).\nG\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.\n91\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo\nis een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig\nresterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nd Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale\ner voorschriften.\ntre\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis Dompé Biotec S. p. A.\neg Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\n8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 013 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 014 Doos met 4 spuiten n\nEU/ 1/ 01/ 184/ 039 Blisterverpakking met 1 spuit la\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie\nDE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t\nDE VERGUNNING ln\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 de\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G\n92\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n93 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\n94 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per\nd week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale\ner wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO\ntre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-\nis HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n\n(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ie\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de\nopnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een G\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo\n95 éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ntre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden\nis overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis\neg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt\nrg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\nNa elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe la\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t\nte houden. ie ln\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en sm\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee\nhemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G\nhemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\n96 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nd Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\ner weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ntre\n4.3\nContra-indicaties\nis Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\neg Slecht gecontroleerde hypertensie.\ner\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nrg Algemeen\nDe bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n\ndosis Nespo (zie rubriek 4.2). la\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- id\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee\ngerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nG\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\n97 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg\nd waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\ner Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ntre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\nis aan de toediening van epoëtines.\neg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\ner Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nrg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n\nof congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen ie\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker id\nEffect op tumorgroei sm\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nG\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n98 ⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nd Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te\ner genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ntre risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\nis behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\neg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ner nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\nrg worden gecontroleerd. ge\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n\nstoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la\nworden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie\nhemoglobineconcentratie stijgt. ln\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding de\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo en\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.\nG\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\n99 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\nErvaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nd De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,\ner werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor\ntre na de eerste injectie.\nis Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\neg\nMedDRA systeem/ orgaanklassen\nIncidentie\nBijwerkingen\ner\nHartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nHypertensie Huiduitslag, erytheem\nrg\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker\nSoms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) ge n la\nTrombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen sm\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair\nembolisme\nAlgemene aandoeningen en ee\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nen\nPostmarketing ervaring\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G\ngebracht:\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n100 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen\nd symptomen van overdosis waargenomen.\ner In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\ntre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nis\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\neg\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ner Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nrg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n\nde anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die la\nchemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere de\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met\n101 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,\nd was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional\ner assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\ntre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten\nis tumorcellen.\neg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde\ner placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de\nrg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks n\nhebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la\nhumaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t\ntrombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie\nkregen en de controlegroep. ln\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.\nG\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\n102 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan\nd subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot\ner 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\ntre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nis op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\neg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nrg dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n\nbereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) la\nvergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet id\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee\nkarakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en\nG\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\n103 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\nd er\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\ntre\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat\nis Dibasisch natriumfosfaat Natriumchlor ide\neg Polysorbaat 80 Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nrg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge\n6.3\nHoudbaarheid\nn\n2 jaar.\nla\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C). ln\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit id\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm\n6.5 ee\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 80 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (200 µg/ ml). en\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).\nG\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.\n104\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo\nis een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig\nresterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nd Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale\ner voorschriften.\ntre\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis Dompé Biotec S. p. A.\neg Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\n8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 015 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 016 Doos met 4 spuiten n\nEU/ 1/ 01/ 184/ 040 Blisterverpakking met 1 spuit la\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie\nDE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t\nDE VERGUNNING ln\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 de\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G\n105\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n106 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n107 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n108 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n109 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n110 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n111 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nrg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la\nhemoglobineconcentratie stijgt. t\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nie\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln\nzijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\nen\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n112 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n113 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nd er\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\ntre\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nis Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\neg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen\ner in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische\nrg nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan ge erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n la\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's t ie\nzijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO ln\nresulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een sm\nsignificante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, ee\nwanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd G\nonderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit\n114 onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nd Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten\ner tumorcellen.\ntre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde\nis placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de\neg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele\ner overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele\nrg overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant ge humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van n\ntrombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep. la\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen t\naan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ie\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 ln\nonderzoeken en 8167 patiënten).\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op de\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van id\nkankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant sm\nerytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee\nen\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de G\nequivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het\n115 plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nd op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\ner tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nis dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van\neg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig\ner (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â)\nrg vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n la\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal t ie\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de ln\nsteady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie de\ngeïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek id\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses en\nwerden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie G\nals ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de\n116 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat\nd Natriumchloride Polysorbaat 80\ner Water voor injectie\ntre\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nis In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\neg\n6.3\nHoudbaarheid\ner 2 jaar.\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nge\nrg\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren. n\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit t\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie\ndagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking de\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 100 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (200 µg/ ml). id\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking sm\n(uitsluitend per stuk).\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer ee\nvan de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. en\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.\nG\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\n117 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan\nd Italië\ner tre\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 184/ 017 Doos met 1 spuit\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 018 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 041 Blisterverpakking met 1 spuit\neg er\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum Datum\nvan eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 van hernieuwing:\n19 mei 2006 rg n ge\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST t la\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ie\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ln de id sm ee en G\n118\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n119 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zo als beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n120 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n121 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n122 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of b eenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n123 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n124 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nrg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la\nhemoglobineconcentratie stijgt. t\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nie\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln\nzijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\nen\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n125 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n126 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nd er\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\ntre\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nis Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\neg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen\ner in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische\nrg nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan ge erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n la\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's t ie\nzijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO ln\nresulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een sm\nsignificante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, ee\nwanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd G\nonderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit\n127 onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nd Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten\ner tumorcellen.\nOverleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde\ntre placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de\nis streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele\neg overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele\ner overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij\nrg patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van ge trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep. n\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen la\naan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 t\nonderzoeken en 8167 patiënten). ie ln\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van de\nkankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant id\nerytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data sm\nweinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.\n5.2 ee\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer en\nboven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nG\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de\n128 eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\nd De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor\ntre periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van\nis darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig\neg (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â)\ner vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische\nrg nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd n\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml la\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de t ie\nsteady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie ln\ngeïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige de\nkarakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek sm\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses ee\nwerden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie en\nals ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\nG\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n129\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80\nd Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\ntre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\nis\n6.3\nHoudbaarheid\neg 2 jaar.\ner\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nge\nrg\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit la\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking ln\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 130 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,65 ml (200 µg/ ml). de\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id\n(uitsluitend per stuk). sm\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. ee\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig G\nresterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\n130 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\nd er\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ntre EU/ 1/ 01/ 184/ 069 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 070 Doos met 4 spuiten\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 071 Blisterverpakking met 1 spuit\neg\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN\ner DE VERGUNNING\nrg Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 ge\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nla\nn\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G\n131\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n132 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n133 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n134 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n135 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n136 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n137 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nrg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la\nhemoglobineconcentratie stijgt. t\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nie\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln\nzijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\nen\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n138 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n139 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\nd er\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ntre Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nHumaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\nis erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\neg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\ner de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan\nrg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's la\nzijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm\nwanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en\nonderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G\nper drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\n140 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nd Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ner in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\ntre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\nis 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\neg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\ner hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant\nrg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm\n5.2 ee\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en\nequivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nG\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij\n141 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\nd De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\ntre dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\nis tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\neg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\ner subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek de\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.\n5.3\nGegevens\nuit het preklinisch veiligheidsonderzoek id\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en\neffect op het QT interval geobserveerd.\nG\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n142\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80\nd Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\ntre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\nis\n6.3\nHoudbaarheid\neg 2 jaar.\ner\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nge\nrg\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit la\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking ln\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 150 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (500 µg/ ml). de\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id\n(uitsluitend per stuk). sm\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. ee\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig G\nresterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\n143 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\nd er\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ntre EU/ 1/ 01/ 184/ 019 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 020 Doos met 4 spuiten\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 042 Blisterverpakking met 1 spuit\neg\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN\ner DE VERGUNNING\nrg Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 ge\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nla\nn\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G\n144\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n145 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n146 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n147 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n148 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n149 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker Effect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten sm\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met ee\nanemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n150 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nrg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la\nhemoglobineconcentratie stijgt. t\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nie\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln\nzijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\nen\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n151 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n152 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\nd er\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ntre Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nHumaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\nis erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\neg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\ner de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan\nrg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's la\nzijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm\nwanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en\nonderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G\nper drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\n153 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nd Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ner in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\ntre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\nis 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\neg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\ner hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant\nrg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm\n5.2 ee\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en\nequivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nG\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij\n154 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\nd De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\ntre dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\nis tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\neg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\ner subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek de\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.\n5.3\nGegevens\nuit het preklinisch veiligheidsonderzoek id\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en\neffect op het QT interval geobserveerd.\nG\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n155\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80\nd Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\ntre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\nis\n6.3\nHoudbaarheid\neg 2 jaar.\ner\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nge\nrg\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit la\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking ln\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 300 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,6 ml (500 µg/ ml). de\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id\n(uitsluitend per stuk). sm\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. ee\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig G\nresterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\n156 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\nd er\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ntre EU/ 1/ 01/ 184/ 021 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 022 Doos met 4 spuiten\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 043 Blisterverpakking met 1 spuit\neg\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN\ner DE VERGUNNING\nrg Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 ge\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nla\nn\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G\n157\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe bBehandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de ln\nhierboven vermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen de\nvoor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n158 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele\ner injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij\ntre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan\nis éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\neg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan\ner 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na\nrg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la\nOnderhoudsfase t ie\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ln\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine de\nmet een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id\nvoorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een G\nhemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n159 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n160 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n161 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n162 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n163 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nrg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la\nhemoglobineconcentratie stijgt. t\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nie\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln\nzijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\nen\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n164 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n165 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\nd er\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ntre Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nHumaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\nis erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\neg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\ner de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan\nrg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's la\nzijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm\nwanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en\nonderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G\nper drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\n166 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nd Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ner in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\ntre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\nis 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\neg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\ner hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant\nrg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm\n5.2 ee\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en\nequivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nG\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij\n167 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\nd De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\ntre dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\nis tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\neg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\ner subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek de\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.\n5.3\nGegevens\nuit het preklinisch veiligheidsonderzoek id\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en\neffect op het QT interval geobserveerd.\nG\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n168\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80\nd Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\ntre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\nis\n6.3\nHoudbaarheid\neg 2 jaar.\ner\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nge\nrg\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit la\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking ln\nVerpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 500 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (500 µg/ ml). de\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id\n(uitsluitend per stuk). sm\nDe spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. ee\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per spuit toe.\nEnig G\nresterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\n169 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\nd er\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ntre EU/ 1/ 01/ 184/ 031 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 032 Doos met 4 spuiten\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 044 Blisterverpakking met 1 spuit\neg\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN\ner DE VERGUNNING\nrg Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 ge\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nla\nn\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G\n170\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n15 microgram oplossing voor injectie in een flacon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke flacon bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (15 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het de\nverwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n171 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per 2 weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\n172 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per\nd week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale\ner wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO\ntre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-\nis HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n\n(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ie\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de\nopnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n173 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n174 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n175 Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nWanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben\nd gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.\ner Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn\ntre gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\nis Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\neg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.\ner Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten\nrg of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. ge De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen n\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt la\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. t ie\nPatiënten met kanker ln\nEffect op tumorgroei de\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten id\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat sm\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. ee\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: en\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een G\nhemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n176 ⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de\nd tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ner behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\ntre Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te\nis minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\neg worden gecontroleerd.\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\ner De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere\nrg stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze ge geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. n la\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nEr zijn\ngeen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld t ie\nzijn aan Nespo. ln\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. de\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. id\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo sm\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n177 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n178 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nd er\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\ntre\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nis Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\neg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\ner onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\nrg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere t ie\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd G\nuitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens\n179 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nd Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\ner Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ntre in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\nis includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\neg 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\ner Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\nrg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine n\nkregen en de controlegroep. la\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 ie\nonderzoeken en 8167 patiënten). ln\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) de\nwaargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen id\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee\nen\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G\nworden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.\nDe klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa\n180 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane\nd wekelijks toegediende dosis.\ner De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ntre nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische\nis nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van\neg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\ner bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\nrg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd la\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal t\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet ie\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G\neffect op het QT interval geobserveerd.\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de\n181 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat\nd Natriumchloride Polysorbaat 80\ner Water voor injectie\ntre\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nis In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\neg\n6.3\nHoudbaarheid\ner 2 jaar.\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge\nrg\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren. n\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een flacon eenmaal uit t\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze hetzij binnen zeven ie\ndagen te worden gebruikt hetzij te worden vernietigd. ln\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking de\nVerpakking met één of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 15 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (15 µg/ ml). id\nDe flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee\nen\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per flacon toe.\nEnig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid.\nG\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n182\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 023 Doos met 1 flacon\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 024 Doos met 4 flacons\ntre\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN\nis DE VERGUNNING\neg Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006\ner rg\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nge\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese n\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G\nee\nsm\nid\nde\nln\nie\nt\nla\n183\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n25 microgram oplossing voor injectie in een flacon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke flacon bevat 25 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (25 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het de\nverwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n184 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per 2 weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\n185 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per\nd week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale\ner wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO\ntre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-\nis HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n\n(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ie\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de\nopnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een G\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo\n186 éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ntre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden\nis overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis\neg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt\nrg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee ge weken gewijzigd worden. n\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de la\ngewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met ln\nkanker\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. de\nhemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, id\ngeslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie ee\nworden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen en\n10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n187 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n188 Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nWanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben\nd gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.\ner Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn\ntre gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\nis Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\neg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.\ner rg Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, ge tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. n\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel la\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels t\ngenormaliseerd zijn. ie ln\nPatiënten met kanker de\nEffect op tumorgroei\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. id\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van sm\ntumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. ee\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse en\nstimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die G\nradiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n189 ⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de\nd tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ner behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\ntre Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te\nis minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\neg worden gecontroleerd.\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\ner De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere\nrg stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze ge geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. n la\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nEr zijn\ngeen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld t ie\nzijn aan Nespo. ln\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. de\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. id\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo sm\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n190 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n191 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nd er\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\ntre\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nis Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\neg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\ner onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\nrg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere t ie\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd G\nuitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens\n192 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nd Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\ner Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ntre in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\nis includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\neg 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\ner Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\nrg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine n\nkregen en de controlegroep. la\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 ie\nonderzoeken en 8167 patiënten). ln\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) de\nwaargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen id\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee\nen\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G\nworden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.\nDe klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa\n193 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane\nd wekelijks toegediende dosis.\ner De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ntre nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische\nis nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van\neg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\ner bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\nrg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd la\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal t\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet ie\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G\neffect op het QT interval geobserveerd.\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de\n194 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat\nd Natriumchloride Polysorbaat 80\ner Water voor injectie\ntre\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nis In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\neg\n6.3\nHoudbaarheid\ner 2 jaar.\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge\nrg\nBewaren bij 2 °C - 8 °C (in de koelkast).\nNiet in de vriezer bewaren. n\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit t\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie\ndagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking de\nVerpakking met één of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 25 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (25 µg/ ml). id\nDe flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee\nen\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per flacon toe.\nEnig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid.\nG\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n195\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 025 Doos met 1 flacon\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 026 Doos met 4 flacons\ntre\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN\nis DE VERGUNNING\neg Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006\ner rg\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nge\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese n\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G\nee\nsm\nid\nde\nln\nie\nt\nla\n196\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n40 microgram oplossing voor injectie in een flacon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke flacon bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (40 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het de\nverwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n197 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo\nDe behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele\ner injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per 2 weken.\nBij\ntre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan\nis éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\neg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan\ner 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na\nrg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la\nOnderhoudsfase t ie\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ln\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine de\nmet een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id\nvoorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een G\nhemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n198 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n199 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n200 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n201 Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nWanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben\nd gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.\ner Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn\ntre gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\nis Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\neg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.\ner Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten\nrg of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. ge De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen n\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt la\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. t ie\nPatiënten met kanker ln\nEffect op tumorgroei de\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten id\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat sm\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. ee\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: en\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een G\nhemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n202 ⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de\nd tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ner behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\ntre Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te\nis minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\neg worden gecontroleerd.\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\ner De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere\nrg stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze ge geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. n la\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nEr zijn\ngeen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld t ie\nzijn aan Nespo. ln\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. de\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. id\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo sm\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n203 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n204 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nd er\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\ntre\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nis Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\neg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\ner onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\nrg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere t ie\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd G\nuitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens\n205 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nd Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\ner Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ntre in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\nis includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\neg 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\ner Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\nrg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine n\nkregen en de controlegroep. la\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 ie\nonderzoeken en 8167 patiënten). ln\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) de\nwaargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen id\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee\nen\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G\nworden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.\nDe klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa\n206 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane\nd wekelijks toegediende dosis.\ner De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ntre nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische\nis nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van\neg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\ner bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\nrg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd la\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal t\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet ie\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G\neffect op het QT interval geobserveerd.\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de\n207 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat\nd Natriumchloride Polysorbaat 80\ner Water voor injectie\ntre\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nis In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\neg\n6.3\nHoudbaarheid\ner 2 jaar.\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge\nrg\nBewaren bij 2 °C - 8 °C (in de koelkast).\nNiet in de vriezer bewaren. n\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit t\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie\ndagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking de\nVerpakking met één of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 40 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (40 µg/ ml). id\nDe flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee\nen\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per flacon toe.\nEnig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid.\nG\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n208\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 027 Doos met 1 flacon\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 028 Doos met 4 flacons\ntre\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN\nis DE VERGUNNING\neg Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006\ner rg\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nge\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese n\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G\nee\nsm\nid\nde\nln\nie\nt\nla\n209\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n60 microgram oplossing voor injectie in een flacon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke flacon bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (60 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon.\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het de\nverwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n210 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per 2 weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n211 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n212 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n213 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n214 Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nWanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben\nd gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.\ner Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn\ntre gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nis IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\neg transferrinesaturatie beneden 20%.\ner Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te\nrg worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. ge De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel n\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels la\ngenormaliseerd zijn. t ie\nPatiënten met kanker ln\nEffect op tumorgroei\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. de\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van id\ntumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met sm\nanemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse ee\nstimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: en\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd G\nvoor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit\n215 die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nd er Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ntre nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\nis eg\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere\ner stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa\nrg samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. ge\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nla\nn\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. t ie\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. ln\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. de\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo id\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. sm\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn ee\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen. en\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n216 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n217 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nd er\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\ntre\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nis Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\neg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\ner onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\nrg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere t ie\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd G\nuitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens\n218 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nd Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten\ner tumorcellen.\ntre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde\nis placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de\neg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele\ner overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele\nrg overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant ge humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van n\ntrombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep. la\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen t\naan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ie\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 ln\nonderzoeken en 8167 patiënten).\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op de\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van id\nkankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant sm\nerytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee\nen\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de G\nequivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.\nDe klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het\n219 plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nd op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane\ner wekelijks toegediende dosis.\ntre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nis dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische\neg nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig\ner (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â)\nrg vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische ge nierinsufficiëntie.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n la\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml t\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal ie\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de ln\nsteady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie de\ngeïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek id\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm\n5.3 ee\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses en\nwerden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie G\nals ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de 220 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat\nd Natriumchloride Polysorbaat 80\ner Water voor injectie\ntre\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nis In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\neg\n6.3\nHoudbaarheid\ner 2 jaar.\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge\nrg\nBewaren bij 2 °C - 8 °C (in de koelkast).\nNiet in de vriezer bewaren. n\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit t\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie\ndagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking de\nVerpakking met één of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 60 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (60 µg/ ml). id\nDe flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee\nen\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per flacon toe.\nEnig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid.\nG\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n221\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\nd\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 029 Doos met 1 flacon EU/ 1/ 01/ 184/ 030 Doos met 4 flacons\ntre is\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\neg Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001\ner Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nrg\nn\nge\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G\nee\nsm\nid\nde\nln\nie\nt\nla\n222\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n223 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n224 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n225 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n226 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n227 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn.\nVoorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn de\ngerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die Nespo kregen. id\nPatiënten met kanker sm\nEffect op tumorgroei\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ee\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van en\ntumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nG\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n228 ⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nd Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te\ner genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ntre risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\nis behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\neg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ner nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\nrg worden gecontroleerd. ge\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n\nstoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la\nworden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie\nhemoglobineconcentratie stijgt. ln\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding de\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo en\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.\nG\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\n229 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\nErvaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nd De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,\ner werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor\ntre na de eerste injectie.\nis Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\neg\nMedDRA systeem/ orgaanklassen\nIncidentie\nBijwerkingen\ner\nHartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nHypertensie Huiduitslag, erytheem\nrg\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker\nSoms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) ge n la\nTrombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen sm\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair\nembolisme\nAlgemene aandoeningen en ee\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nen\nPostmarketing ervaring\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G\ngebracht:\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n230 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen\nd symptomen van overdosis waargenomen.\ner In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\ntre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nis\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\neg\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ner Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nrg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n\nde anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die la\nchemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere de\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met\n231 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,\nd was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional\ner assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\ntre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten\nis tumorcellen.\neg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde\ner placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de\nrg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks n\nhebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la\nhumaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t\ntrombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie\nkregen en de controlegroep. ln\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.\nG\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\n232 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan\nd subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot\ner 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\ntre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nis op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\neg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nrg dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n\nbereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) la\nvergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet id\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee\nkarakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en\nG\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\n233 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\nd er\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\ntre\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat\nis Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride\neg Polysorbaat 80 Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nrg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge\n6.3\nHoudbaarheid\nn\n2 jaar.\nla\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C). ln\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een voorgevulde pen id\neenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm\n6.5 ee\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 10 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 µg/ ml) en\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G\nlatex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\n234 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nd Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale\ner voorschriften.\ntre\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis Dompé Biotec S. p. A.\neg Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\n8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 045 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 057 Doos met 4 pennen n la\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie\nDE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 ln\nDatum van hernieuwing:\n19 mei 2006 de\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G\n235\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden de\nvermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee\npatiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen en\nhemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n236 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nDe behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nd Correctiefase\ner De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ntre startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\nis dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\neg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ner dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\nrg hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden ge geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. n\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten la\nworden. t ie\nOnderhoudsfase ln\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die de\ngelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, id\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te en\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken G\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\n237 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\ner weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ntre Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\nis tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\neg te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\ner Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\nrg Correctiefase\nBij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg ge lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele n\ninjectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen la\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. t\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken ie\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ln\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis de\ntijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele sm\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. ee\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. en\nOnderhoudsfase\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie G\neens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en\n238 dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\ner handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ntre Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\nis hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\neg worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\ner opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nrg Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken ge gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe la\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t\nte houden. ie ln\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en sm\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee\nhemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G\nhemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\n239 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nd Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\ner weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ntre\n4.3\nContra-indicaties\nis Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\neg Slecht gecontroleerde hypertensie.\ner\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nrg Algemeen\nDe bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n\ndosis Nespo (zie rubriek 4.2). la\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- id\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee\ngerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nG\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\n240 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg\nd waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\ner Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ntre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\nis aan de toediening van epoëtines.\neg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\ner Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nrg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te n\nworden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen t\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ie\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ln\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker id\nEffect op tumorgroei sm\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van ee\ntumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met en\nanemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse G\nstimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie\n241 ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met\nd recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ner risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de\ntre tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nis Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\neg boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\ner worden gecontroleerd.\nrg\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa n\nsamen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding ln\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo ee\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nG\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n242 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n243 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nd er\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\ntre\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nis Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\neg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\ner onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\nrg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere t ie\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd G\nuitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens\n244 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nd Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\ner Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ntre in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\nis includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\neg 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\ner Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\nrg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine n\nkregen en de controlegroep. la\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 ie\nonderzoeken en 8167 patiënten). ln\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) de\nwaargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen id\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee\nen\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G\nworden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa\n245 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane\nd wekelijks toegediende dosis.\ner De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ntre nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische\nis nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\neg tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\ner bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\nrg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd la\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet t ie\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen ee\novereenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G\neffect op het QT interval geobserveerd.\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de\n246 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat\nd Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride\ner Polysorbaat 80 Water voor injectie\ntre\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nis In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of\neg tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\ner\n6.3\nHoudbaarheid\nrg 2 jaar.\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nge\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C). n\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige t\nperiode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit ie\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ln\ndagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 15 µg Nespo oplossing voor injectie in id\n0,375 ml (40 µg/ ml) sm\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. ee\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. en\nG\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\n247 Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nd\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ner Dompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12\ntre I-20122 Milan Italië\nis eg\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 046 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 058 Doos met 4 pennen\nrg ge\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING n\nDatum\nvan eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 la\nDatum van hernieuwing:\n19 mei 2006 t ie\n10.\nDATUM VAN HERZIENING de\nVAN DE TEKST ln\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. id sm ee en G\n248\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n249 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n250 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n251 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n252 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n253 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n254 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner rg\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa n\nsamen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding ln\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo ee\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nG\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n255 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n256 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\nd er\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ntre Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nHumaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\nis erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\neg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\ner de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan\nrg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's la\nzijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm\nwanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en\nonderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G\nper drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\n257 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nd Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ner in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\ntre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\nis 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\neg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\ner hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant\nrg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm\n5.2 ee\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en\nequivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nG\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij\n258 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\nd De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\ntre dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\nis tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\neg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\ner subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek de\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.\n5.3\nGegevens\nuit het preklinisch veiligheidsonderzoek id\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en\neffect op het QT interval geobserveerd.\nG\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n259\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80\nd Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\ntre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\nis\n6.3\nHoudbaarheid\neg 2 jaar.\ner\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nge\nrg\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit la\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking ln\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 20 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (40 µg/ ml) de\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id\nnaalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. sm\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee\nen\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\nG\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\n260 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nd Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\ntre\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 047 Doos met 1 pen\neg EU/ 1/ 01/ 184/ 059 Doos met 4 pennen\ner\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN\nrg DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 ge Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 n la\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE\nTEKST t ie\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ln\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G\n261\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n262 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n263 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n264 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n265 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n266 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n267 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nrg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la\nhemoglobineconcentratie stijgt. t\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nie\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln\nzijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\nen\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n268 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n269 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\nd er\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ntre Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nHumaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\nis erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\neg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\ner de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan\nrg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's la\nzijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm\nwanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en\nonderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G\nper drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\n270 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nd Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ner in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\ntre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\nis 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\neg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\ner hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant\nrg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm\n5.2 ee\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en\nequivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nG\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij\n271 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\nd De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\ntre dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\nis tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\neg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\ner subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek de\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.\n5.3\nGegevens\nuit het preklinisch veiligheidsonderzoek id\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en\neffect op het QT interval geobserveerd.\nG\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n272\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80\nd Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\ntre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\nis\n6.3\nHoudbaarheid\neg 2 jaar.\ner\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nge\nrg\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit la\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking ln\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 30 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (100 µg/ ml) de\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id\nnaalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. sm\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee\nen\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\nG\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\n273 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd Dompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12\ner I-20122 Milan Italië\ntre is\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\neg EU/ 1/ 01/ 184/ 048 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 060 Doos met 4 pennen\n9. rg DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 n\nDatum van hernieuwing:\n19 mei 2006 la\n10.\nDATUM VAN HERZIENING\nVAN DE ln\nTEKST t ie\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G\n274\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n275 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\n276 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per\nd week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale\ner wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO\ntre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-\nis HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n\n(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ie\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de\nopnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een G\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo\n277 éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ntre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden\nis overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis\neg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt\nrg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee ge weken gewijzigd worden. n\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de la\ngewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met ln\nkanker\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. de\nhemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, id\ngeslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie ee\nworden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen en\n10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n278 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n279 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n280 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner rg\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa n\nsamen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding ln\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo ee\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nG\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n281 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n282 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\nd klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\ner tre\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nis Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\neg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\ner erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\nrg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die ge chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine n\ndragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. la\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en t ie\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere ln\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij sm\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). ee\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per en\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode G\nbloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de\n283 groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nd Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\ner Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\ntre\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nis Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer\neg boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend\ner worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nrg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische ge nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van n\ndarbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa la\nsubcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij t\nsubcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan ie\nsubcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen ln\nbij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. de\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie id\nop de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. sm\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor ee\nperiodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische en\nnierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig G\n(AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.\n284 Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie\nd geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige\ner karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.\ntre\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nis In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de\neg hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses\ner werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie\nrg als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. ge Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen n\nenkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken. la\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor t\nschadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de ie\nbevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering ln\nvan fertiliteit werd waargenomen. de\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS id\n6.1\nLijst van hulpstoffen sm\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride ee\nPolysorbaat 80 Water voor injectie en\nG\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\n6.3\nHoudbaarheid\n2 jaar.\n285\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.\nd er\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 40 µg Nespo oplossing voor injectie in\ntre 0,4 ml (100 µg/ ml)\nis De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van\neg latex).\nZie rubriek 4.4.\ner Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\nrg\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. ge De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. n\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke la\npen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. t ie\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen ln\noplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. de\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. id\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. sm\n7. ee\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A. en\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië G\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 184/ 049 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 061 Doos met 4 pennen\n286\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum Datum\nvan eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 van hernieuwing:\n19 mei 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nd Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese\ner Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.\ntre is eg er rg en G\nee\nsm\nid\nde\nln\nie\nt\nla\nn\nge\n287\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n288 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n289 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n290 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n291 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n292 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker id\nEffect op tumorgroei sm\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van ee\ntumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met en\nanemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse G\nstimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie\n293 ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met\nd recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ner risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de\ntre tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nis Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\neg boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\ner worden gecontroleerd.\nrg\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa n\nsamen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding ln\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo ee\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nG\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n294 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n295 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nd er\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\ntre\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nis Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\neg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\ner onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\nrg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere t ie\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd G\nuitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens\n296 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nd Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\ner Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ntre in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\nis includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\neg 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\ner Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\nrg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine n\nkregen en de controlegroep. la\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 ie\nonderzoeken en 8167 patiënten). ln\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) de\nwaargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen id\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee\nen\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G\nworden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa\n297 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane\nd wekelijks toegediende dosis.\ner De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ntre nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische\nis nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\neg tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\ner bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\nrg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd la\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet t ie\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen ee\novereenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G\neffect op het QT interval geobserveerd.\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de\n298 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat\nd Natriumchloride Polysorbaat 80\ner Water voor injectie\ntre\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nis In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\neg\n6.3\nHoudbaarheid\ner 2 jaar.\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nge\nrg\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren. n\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit t\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie\ndagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking de\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 50 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (100 µg/ ml) id\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge sm\nnaalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. ee\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. en\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nG\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\n299 Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nd\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ner Dompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12\ntre I-20122 Milan Italië\nis eg\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 050 Doos met 1 pen\nrg EU/ 1/ 01/ 184/ 062 Doos met 4 pennen ge\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING n\nDatum\nvan eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 la\nDatum van hernieuwing:\n19 mei 2006 t ie\n10.\nDATUM VAN HERZIENING de\nVAN DE TEKST ln\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. id sm ee en G\n300\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n301 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele\ner injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij\ntre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan\nis éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\neg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan\ner 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na\nrg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la\nOnderhoudsfase t ie\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ln\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine de\nmet een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id\nvoorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een G\nhemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n302 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.\nOnderhoudsfase ee\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie en\neens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor G\nhet hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door\n303 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\nd Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ner dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden\ntre overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis\nis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\neg Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt\ner gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\nrg gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de n\ngewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. la\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met t ie\nkanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, de\ngeslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. id\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele sm\nhemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen ee\n10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de en\nhemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een G\ndosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\n304 Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nd\n4.3\nContra-indicaties\ner Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\ntre Slecht gecontroleerde hypertensie.\nis\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\neg Algemeen\ner De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te\nrg krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Nespo (zie rubriek 4.2). ge Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. n\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden la\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire t\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende ie\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet ln\naantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden de\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. id\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit sm\nwerd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ee\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). en\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met G\nvoorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n305 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben\ner gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.\ntre Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn\nis gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.\nrg Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te ge worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. n\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen la\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt t\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ie\ngenormaliseerd zijn. ln de\nPatiënten met kanker Effect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten sm\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met ee\nanemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n306 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nrg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la\nhemoglobineconcentratie stijgt. t\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nie\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln\nzijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\nen\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n307 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n308 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\nd er\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ntre Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nHumaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\nis erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\neg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\ner de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan\nrg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's la\nzijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm\nwanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en\nonderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G\nper drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\n309 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nd Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ner in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\ntre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\nis 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\neg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\ner hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant\nrg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm\n5.2 ee\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en\nequivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nG\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij\n310 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\nd De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\ntre dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\nis tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\neg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\ner subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek de\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.\n5.3\nGegevens\nuit het preklinisch veiligheidsonderzoek id\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en\neffect op het QT interval geobserveerd.\nG\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n311\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80\nd Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\ntre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\nis\n6.3\nHoudbaarheid\neg 2 jaar.\ner\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nge\nrg\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit la\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking ln\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 60 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (200 µg/ ml) de\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id\nnaalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. sm\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee\nen\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\nG\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\n312 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd Dompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12\ner I-20122 Milan Italië\ntre is\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\neg EU/ 1/ 01/ 184/ 051 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 063 Doos met 4 pennen\n9. rg DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 n\nDatum van hernieuwing:\n19 mei 2006 la\n10.\nDATUM VAN HERZIENING\nVAN DE ln\nTEKST t ie\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G\n313\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n314 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n315 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken la\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden t\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ie\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis ln\ntijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten id\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. sm\nOnderhoudsfase ee\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een en\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen G\ndialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de\n316 individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\nd Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ner hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\ntre worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\nis opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\neg Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.\ner Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of\nrg per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de n\ngewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. la\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met t ie\nkanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, de\ngeslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. id\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele sm\nhemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen ee\n10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de en\nhemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een G\ndosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\n317 Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nd\n4.3\nContra-indicaties\ner Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\ntre Slecht gecontroleerde hypertensie.\nis\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\neg Algemeen\ner De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te\nrg krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Nespo (zie rubriek 4.2). ge Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. n\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden la\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire t\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende ie\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet ln\naantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden de\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. id\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit sm\nwerd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ee\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). en\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met G\nvoorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n318 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben\ner gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.\ntre Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn\nis gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.\nrg Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te ge worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. n\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen la\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt t\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ie\ngenormaliseerd zijn. ln\nPatiënten met kanker de\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten sm\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met ee\nanemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n319 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nrg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la\nhemoglobineconcentratie stijgt. t\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nie\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln\nzijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\nen\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n320 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n321 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\nd er\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ntre Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nHumaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\nis erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\neg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\ner de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan\nrg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n\nrecombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's la\nzijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm\nwanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en\nonderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G\nper drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\n322 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nd Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ner in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\ntre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\nis 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\neg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\ner hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant\nrg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm\n5.2 ee\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en\nequivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nG\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij\n323 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\nd De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\ntre dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\nis tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\neg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\ner subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek de\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.\n5.3\nGegevens\nuit het preklinisch veiligheidsonderzoek id\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en\neffect op het QT interval geobserveerd.\nG\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n324\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie\nd er\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of\ntre tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\nis\n6.3\nHoudbaarheid\neg 2 jaar.\ner\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nrg Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. ge Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige n\nperiode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven la\ndagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking ln\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 80 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (200 µg/ ml) de\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van id\nlatex).\nZie rubriek 4.4. sm\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\n6.6 ee\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. en\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\nG\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\n325 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan\nd Italië\ner tre\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 184/ 052 Doos met 1 pen\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 064 Doos met 4 pennen\neg\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN\ner DE VERGUNNING\nrg Datum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 ge\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nla\nn\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G\n326\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n327 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken\n328 gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee\nd weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van\ner Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie\ntre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd\nis te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen n\nmogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij t\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln\nworden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id\nwaarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G\nte ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen\n329 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te\nd handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een\ntre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te\nis worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie\neg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de\nrg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe n\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la\nte houden. t ie\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en id\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en\n(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nG\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\nWanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een\n330 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nWanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\nd weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ner\n4.3\nContra-indicaties\ntre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\nis Slecht gecontroleerde hypertensie.\neg\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\ner Algemeen\nrg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie\nerytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire ln\nof traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- de\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en\nten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G\ngegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\nMisbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\n331 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nd Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ner symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\ntre aan de toediening van epoëtines.\nis Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\neg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\ner IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een\nrg transferrinesaturatie beneden 20%.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie\nwaargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln\ngenormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker\nEffect op tumorgroei id\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\nG\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van\n332 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nGezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\nd risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe\ner elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\ntre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\nAls bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte\nis boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\neg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.\ner\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nrg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n\ngeneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la\nhemoglobineconcentratie stijgt. t\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding\nie\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln\nzijn aan Nespo. de\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee\nen\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nG\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\nGerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\n333 Ervaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nDe gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op\nd de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.\ner Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan\ntre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\nis\nMedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen\nIncidentie Zeer vaak (⥠1/ 10)\nBijwerkingen Hypertensie\neg\nHuid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) Soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100)\nHuiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen\ner\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPatiënten met kanker\nrg ge\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n\nplacebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie\nde behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen id\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme\nAlgemene aandoeningen en sm\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nPostmarketing ervaring ee\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G\nantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n334 ⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.\nIn geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nd er\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\ntre\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nis Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de\neg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren\ner onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van\nrg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere t ie\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd G\nuitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens\n335 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nd Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\nOverleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken\ner onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\ntre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze\nis 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\neg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks\ner hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant\nrg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm\n5.2 ee\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en\nequivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\nG\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij\n336 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\nGegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\nd De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\ntre dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd\nis tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige\neg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na\ner subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n\n(SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la\nper week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln\nsubcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek de\nwas de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.\n5.3\nGegevens\nuit het preklinisch veiligheidsonderzoek id\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm\nhemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee\nweefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en\neffect op het QT interval geobserveerd.\nG\nNespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\n337\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80\nd Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\ntre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.\nis\n6.3\nHoudbaarheid\neg 2 jaar.\ner\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nge\nrg\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit la\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie\n6.5\nAard en inhoud van de verpakking ln\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 100 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (200 µg/ ml) de\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id\nnaalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. sm\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee\nen\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\nG\nNespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\n338 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé\nBiotec S. p. A.\nVia San Martino 12\nd I-20122 Milan Italië\ner tre\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis EU/ 1/ 01/ 184/ 053 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 065 Doos met 4 pennen\neg er\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum Datum\nvan eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 van hernieuwing:\n19 mei 2006 rg n ge\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST t la\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ie\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ln de id sm ee en G\n339\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n340 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..\n341 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per\nd week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale\ner wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO\ntre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-\nis HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n\n(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ie\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de\nopnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een G\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo\n342 éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ntre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden\nis overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis\neg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt\nrg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..\nNa elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe la\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t\nte houden. ie ln\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en sm\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee\nhemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G\nhemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\n343 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nd Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\ner weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ntre\n4.3\nContra-indicaties\nis Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\neg Slecht gecontroleerde hypertensie.\ner\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nrg Algemeen\nDe bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n\ndosis Nespo (zie rubriek 4.2). la\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- id\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee\ngerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nG\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\n344 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg\nd waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\ner Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ntre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\nis aan de toediening van epoëtines.\neg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\ner Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nrg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n\nof congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen ie\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker id\nEffect op tumorgroei sm\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nG\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n345 ⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nd Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te\ner genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ntre risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\nis behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\neg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ner nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\nrg worden gecontroleerd. ge\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n\nstoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la\nworden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie\nhemoglobineconcentratie stijgt. ln\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding de\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo en\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.\nG\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\n346 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\nErvaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nd De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,\ner werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor\ntre na de eerste injectie.\nis Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\neg\nMedDRA systeem/ orgaanklassen\nIncidentie\nBijwerkingen\ner\nHartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nHypertensie Huiduitslag, erytheem\nrg\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker\nSoms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) ge n la\nTrombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen sm\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair\nembolisme\nAlgemene aandoeningen en ee\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nen\nPostmarketing ervaring\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G\ngebracht:\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n347 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen\nd symptomen van overdosis waargenomen.\ner In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\ntre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nis\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\neg\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ner Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nrg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n\nde anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die la\nchemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere de\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met\n348 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,\nd was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional\ner assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\ntre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten\nis tumorcellen.\neg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde\ner placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de\nrg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks n\nhebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la\nhumaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t\ntrombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie\nkregen en de controlegroep. ln\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.\nG\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\n349 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan\nd subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot\ner 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\ntre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nis op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\neg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nrg dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n\nbereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) la\nvergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet id\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee\nkarakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn dit onderzoekDit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en\nG\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\n350 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\nd er\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\ntre\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat\nis Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride\neg Polysorbaat 80 Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nrg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge\n6.3\nHoudbaarheid\nn\n2 jaar.\nla\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C). ln\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit id\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm\n6.5 ee\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 130 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,65 ml (200 µg/ ml) en\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G\nlatex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\n351 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nd Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale\ner voorschriften.\ntre\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis Dompé Biotec S. p. A.\neg Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\n8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 072 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 073 Doos met 4 pennen n la\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie\nDE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 ln\nDatum van hernieuwing:\n19 mei 2006 de\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G\n352\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n353 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..\n354 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per\nd week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale\ner wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO\ntre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-\nis HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n\n(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ie\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de\nopnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een G\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo\n355 éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ntre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden\nis overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis\neg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt\nrg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..\nNa elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe la\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t\nte houden. ie ln\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en sm\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee\nhemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G\nhemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\n356 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nd Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\ner weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ntre\n4.3\nContra-indicaties\nis Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\neg Slecht gecontroleerde hypertensie.\ner\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nrg Algemeen\nDe bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n\ndosis Nespo (zie rubriek 4.2). la\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- id\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee\ngerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nG\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\n357 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg\nd waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\ner Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ntre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\nis aan de toediening van epoëtines.\neg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\ner Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nrg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n\nof congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen ie\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker id\nEffect op tumorgroei sm\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nG\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n358 ⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nd Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te\ner genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ntre risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\nis behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\neg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ner nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\nrg worden gecontroleerd. ge\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n\nstoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la\nworden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie\nhemoglobineconcentratie stijgt. ln\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding de\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo en\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.\nG\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\n359 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\nErvaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nd De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,\ner werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor\ntre na de eerste injectie.\nis Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\neg\nMedDRA systeem/ orgaanklassen\nIncidentie\nBijwerkingen\ner\nHartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nHypertensie Huiduitslag, erytheem\nrg\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker\nSoms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) ge n la\nTrombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen sm\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair\nembolisme\nAlgemene aandoeningen en ee\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nen\nPostmarketing ervaring\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G\ngebracht:\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n360 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen\nd symptomen van overdosis waargenomen.\ner In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\ntre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nis\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\neg\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ner Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nrg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n\nde anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die la\nchemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere de\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek ee\nuitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoekonderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met\n361 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoekonderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie\nd toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de\ner â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\ntre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nis Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.\neg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij\ner in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken\nrg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nIn de het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele ge overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele n\noverleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij la\npatiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving t\ntijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van ie\ntrombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ln\nkregen en de controlegroep.\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen de\naan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 id\nonderzoeken en 8167 patiënten). sm\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van ee\nkankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant en\nerytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.\nG\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\n362 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan\nd subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot\ner 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\ntre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nis op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\neg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nrg dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n\nbereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) la\nvergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet id\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee\nkarakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn dit onderzoekonderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en\nG\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\n363 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\nd er\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\ntre\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat\nis Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride\neg Polysorbaat 80 Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nrg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge\n6.3\nHoudbaarheid\nn\n2 jaar.\nla\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C). ln\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit id\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm\n6.5 ee\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 150 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3ml (500 µg/ ml) en\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G\nlatex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\n364 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nd Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale\ner voorschriften.\ntre\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis Dompé Biotec S. p. A.\neg Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\n8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 054 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 066 Doos met 4 pennen n la\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie\nDE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 ln\nDatum van hernieuwing:\n19 mei 2006 de\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G\n365\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij of ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n366 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..\n367 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per\nd week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale\ner wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO\ntre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-\nis HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n\n(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ie\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de\nopnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een G\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo\n368 éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ntre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden\nis overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis\neg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt\nrg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..\nNa elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe la\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t\nte houden. ie ln\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en sm\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee\nhemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G\nhemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\n369 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nd Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\ner weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ntre\n4.3\nContra-indicaties\nis Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\neg Slecht gecontroleerde hypertensie.\ner\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nrg Algemeen\nDe bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n\ndosis Nespo (zie rubriek 4.2). la\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- id\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee\ngerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nG\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\n370 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg\nd waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\ner Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ntre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\nis aan de toediening van epoëtines.\neg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\ner Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nrg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n\nof congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen ie\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker id\nEffect op tumorgroei sm\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nG\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n371 ⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nd Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te\ner genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ntre risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\nis behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\neg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ner nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\nrg worden gecontroleerd. ge\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n\nstoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la\nworden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie\nhemoglobineconcentratie stijgt. ln\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding de\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo en\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.\nG\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\n372 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\nErvaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nd De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,\ner werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor\ntre na de eerste injectie.\nis Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\neg\nMedDRA systeem/ orgaanklassen\nIncidentie\nBijwerkingen\ner\nHartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nHypertensie Huiduitslag, erytheem\nrg\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker\nSoms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) ge n la\nTrombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen sm\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair\nembolisme\nAlgemene aandoeningen en ee\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nen\nPostmarketing ervaring\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G\ngebracht:\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n373 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen\nd symptomen van overdosis waargenomen.\ner In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\ntre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nis\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\neg\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ner Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nrg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n\nde anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die la\nchemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere de\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek ee\nuitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G\nweek, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met\n374 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,\nd was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional\ner assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\ntre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten\nis tumorcellen.\neg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde\ner placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de\nrg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks n\nhebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la\nhumaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t\ntrombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie\nkregen en de controlegroep. ln\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.\nG\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\n375 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan\nd subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot\ner 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\ntre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nis op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\neg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nrg dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n\nbereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) la\nvergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet id\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee\nkarakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en\nG\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\n376 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\nd er\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\ntre\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat\nis Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride\neg Polysorbaat 80 Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nrg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge\n6.3\nHoudbaarheid\nn\n2 jaar.\nla\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C). ln\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit id\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm\n6.5 ee\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 300 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,6 ml (500 µg/ ml) en\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G\nlatex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\n377 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nd Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale\ner voorschriften.\ntre\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis Dompé Biotec S. p. A.\neg Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\n8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 055 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 067 Doos met 4 pennen n la\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie\nDE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n8 juni 2001 ln\nDatum van hernieuwing:\n19 mei 2006 de\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G\n378\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo\n500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ ml).\nDarbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster\nd (CHO-K1).\ner Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\ntre\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nis Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).\neg er\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\nrg\n4.1\nTherapeutische indicaties\nBehandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la\n4.2\nDosering en wijze van toediening t ie\nDe behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln\nvermelde indicatiegebieden.\nNespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.\nDe voorgevulde pen mag de\nenkel subcutaan worden toegediend.\nDe speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id\nBehandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm\nnierinsufficiëntie\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee\nten gevolge van ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nNespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en\nde hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nBij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.\nG\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nEen stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van\n379 vier weken dient te worden vermeden.\nAls dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.\nNespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.\nDe richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.\nDe behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:\nVolwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:\nCorrectiefase\nd De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een\ner startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),\ntre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.\nis Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\neg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.\nBij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.\nIndien de\ner hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,\nrg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n\nworden. la\nOnderhoudsfase t\nTijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie\nper twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln\neens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de\neens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm\nstreefwaarde te houden.\nIndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee\nhandhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..\n380 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nKlinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per\nd week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale\ner wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.\nDe tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO\ntre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-\nis HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\neg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie\ner Correctiefase\nrg Bij patiënten ⥠11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.\nAan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.\nBij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n\n(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.\nDosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la\nBij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t\ndient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.\nBij ie\neen hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln\noverwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de\nopnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id\nDe hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.\nDaarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm\nworden.\nEr bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee\nOnderhoudsfase en\nBij kinderen ⥠11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.\nDialysepatiënten die converteren van een G\ntoediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.\nAls de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.\nBij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo\n381 éénmaal per twee weken.\nDe wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.\nVanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.\nBij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.\nDe dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.\nd Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.\ner Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken\ntre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.\nBij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden\nis overwogen.\nIndien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.\nIndien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis\neg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.\ner Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt\nrg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..\nNa elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.\nTijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n\nBij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.\nDe la\nhemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t\nte houden. ie ln\nBehandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de\nNespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id\nmaximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nDe symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.\nEen evaluatie van het klinische verloop en sm\nde conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.\nWegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee\nhemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.\nVariabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en\nworden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\nEen continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.\nRichtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G\nhemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.\nDe aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.\nIndien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.\nDe therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.\n382 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.\nDosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.\nPatiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.\nIndien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\nBehandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.\nDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.\nd Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4\ner weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.\ntre\n4.3\nContra-indicaties\nis Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.\neg Slecht gecontroleerde hypertensie.\ner\n4.4\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nrg Algemeen\nDe bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.\nIndien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n\ndosis Nespo (zie rubriek 4.2). la\nOm een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie\nIndien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln\ngezocht.\nTekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.\nBijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de\nhematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.\nHet aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.\nIndien de typische oorzaken van een non- id\nrespons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.\nAls het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm\ngetest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.\nErytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee\ngerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.\nDit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en\nbehandeld.\nAangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.\nPatiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).\nG\nActieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.\nAangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.\nVoorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.\n383 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.\nDit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.\nTijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg\nd waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).\ner Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de\ntre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn\nis aan de toediening van epoëtines.\neg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.\nConvulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.\ner Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nrg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n\nof congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.\nBij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la\ntenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t\nDe kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.\nEen ie\nstijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln\ner geen causaal verband werd aangetoond.\nIndien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de\nPatiënten met kanker id\nEffect op tumorgroei sm\nErytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee\ntumorcellen.\nZoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.\nTijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en\nepoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.\nG\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond:\n⢠een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\n384 ⢠een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken.\n⢠een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.\nESAâ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.\nd Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te\ner genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.\nDe beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de\ntre risicoâ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.\nDe elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt\nis behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.\neg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2\ner nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.\nHet aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te\nrg worden gecontroleerd. ge\n4.5\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n\nstoffen.\nEchter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la\nworden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.\nIndien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie\nhemoglobineconcentratie stijgt. ln\n4.6\nZwangerschap en borstvoeding de\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id\nDieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee\nAangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer de behandeling met Nespo en\nabsoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.\nG\n4.7\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn\nmet Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines\nte bedienen.\n4.8\nBijwerkingen\nAlgemeen\n385 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.\nErvaring in klinisch onderzoek\nPatiënten met chronische nierinsufficiëntie\nGegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.\nIn de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.\nd De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,\ner werd toegeschreven aan de behandeling.\nDit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.\nOngemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor\ntre na de eerste injectie.\nis Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:\neg\nMedDRA systeem/ orgaanklassen\nIncidentie\nBijwerkingen\ner\nHartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/ 10) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nHypertensie Huiduitslag, erytheem\nrg\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker\nSoms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) ge n la\nTrombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats\nBijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).\nPatiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie\nmaligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln\nIncidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de\nMEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id\nIncidentie Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nBijwerkingen Huiduitslag, erytheem\nBloedvataandoeningen sm\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nTrombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair\nembolisme\nAlgemene aandoeningen en ee\nZeer vaak (⥠1/ 10)\nOedeem\ntoedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nPijn op de injectieplaats\nen\nPostmarketing ervaring\nDe volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G\ngebracht:\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA).\nIn geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.\nIn het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).\n386 ⢠Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.\n⢠Convulsies.\n4.9\nOverdosering\nDe therapeutische marge van Nespo is zeer breed.\nZelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen\nd symptomen van overdosis waargenomen.\ner In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).\nIndien\ntre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.\nis\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\neg\n5.1\nFarmacodynamische eigenschappen\ner Farmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddel tegen anemie, ATC-code:\nB03XA02.\nrg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.\nErytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n\nde anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.\nBij patiënten met kanker die la\nchemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.\nEen tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie\nDarbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln\nDarbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.\nDe toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.\nDoor het hogere de\nkoolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.\nOndanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id\ndarbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee\n314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en\nKlinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, G\nzonder een toename in de absolute dosisbehoefte.\nDe veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.\nDit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.\nIn beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met\n387 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.\nIn de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.\nIn de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.\nDit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.\nIn een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,\nd was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional\ner assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.\ntre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.\nErythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten\nis tumorcellen.\neg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.\nHet betreft vier dubbelblinde\ner placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.\nTwee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.\nTijdens twee onderzoeken was de\nrg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.\nTijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze studiesDit onderzoeks n\nhebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la\nhumaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.\nHet algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t\ntrombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie\nkregen en de controlegroep. ln\nTevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de\nde gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:\n0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id\nBij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm\ntrombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:\n1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.\nEr is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee\noptreden.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en\nhemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.\nG\n5.2\nFarmacokinetische eigenschappen\nDoor het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.\nDarbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.\n388 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie\nDe farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).\nDe biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.\nNa subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).\nDe langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan\nd subcutane absorptie kinetiek.\nIn klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.\nIn preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot\ner 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.\ntre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie\nis op de streefwaarde te houden.\nEr werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.\neg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische\ner nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.\nHet farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze\nrg dosis.\nUit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.\nNa intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.\nDit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n\nbereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.\nNa subcutane toediening was de AUC(0-â) la\nvergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.\nOok de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie\nPatiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln\nNa subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de\ngemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).\nDeze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).\nDe farmacokinetische parameters veranderden niet id\nbij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).\nNaarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm\ndoch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.\nBij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee\nkarakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.\nIn Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en\nG\n5.3\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.\nBijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).\nDeze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.\n389 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.\nIn de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.\nHet carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.\nOnderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.\nPlacentaire overdracht was minimaal.\nGeen verandering van fertiliteit werd waargenomen.\nd er\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\ntre\n6.1\nLijst van hulpstoffen\nMonobasisch natriumfosfaat\nis Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride\neg Polysorbaat 80 Water voor injectie\ner\n6.2\nGevallen van onverenigbaarheid\nrg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge\n6.3\nHoudbaarheid\nn\n2 jaar.\nla\n6.4\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C). ln\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de\nVoor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).\nWanneer een spuit eenmaal uit id\nde koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm\n6.5 ee\nAard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 500 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (500 µg/ ml) en\nDe spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G\nlatex).\nZie rubriek 4.4.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\n6.6\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.\nDe Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.\n390 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.\nDien niet meer dan één dosis per pen toe.\nElke pen dient éénmalig gebruikt te worden.\nEnig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.\nVóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.\nAlleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.\nNiet schudden.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nWissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.\nd Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale\ner voorschriften.\ntre\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nis Dompé Biotec S. p. A.\neg Via San Martino 12 I-20122 Milan\ner Italië\n8.\nrg\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 056 Doos met 1 pen n\nEU/ 1/ 01/ 184/ 068 Doos met 4 pennen la\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie\nDE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t\nDE VERGUNNING ln\nDatum van eersteverlenging van de vergunning:\n8 juni 2001 Datum van hernieuwing:\n19 mei 2006 de\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G\n391 d er tre is eg er\nBIJLAGE II n ge\nrg\nA.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME la\nBESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK t\nVOOR VRIJGIFTE ie ln\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN de id sm ee en G\n392\nA.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel\nAmgen Manufacturing Limited PO Box 4060, Road 31 km 24.6 Juncos, PR 00777-4060 Puerto Rico\nd er Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\ntre Amgen Europe B. V.\nAmgen European Logistics Center (ELC) Minervum 7061\nis 4817 ZK Breda\neg Nederland\ner B.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠rg VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE ge VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK n\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de la\nproductkenmerken, rubriek 4.2). t\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN ie\nDOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ln\nNiet van toepassing. de\n⢠ANDERE VOORWAARDEN id\nFarmacovigilantiesysteem sm\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals dat in versie 3.0 wordt beschreven in Module 1.8.1. van de ee\nMarketing Authorisation Application, aanwezig en functionerend is voordat en terwijl het product op de markt is. en\nRisicomanagementprogramma (Risk Management Plan) G\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt er zich toe de onderzoeken en bijkomende farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1 (20 april 2007) van het Risicomanagementprogramma in Module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP.\nZoals vereist volgens de \"CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use\", dient de aangepaste RMP te worden ingediend tegelijkertijd met de indiening van het volgende periodiek veiligheidsverslag (PSUR).\n393 Bovendien dient een aangepaste RMP te worden ingediend\n- Wanneer nieuwe gegevens beschikbaar zijn die een impact kunnen hebben op de huidige\nveiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of de risico reducerende maatregelen\n- Binnen de 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico reductie)\n- mijlpaal op verzoek van de EMEA.\nPSURs\nGedurende de eerste twee jaar na goedkeuring van de uitbreiding van indicatie van Nespo bij\nd kinderen in chronische nierinsufficiëntie dienen om de 6 maanden pediatrie-specifieke PSURs bij de autoriteiten worden ingediend.\ner tre is eg er rg en G\nee\nsm\nid\nde\nln\nie\nt\nla\nn\nge\n394 d er tre is eg er BIJLAGE III rg ge ETIKETTERING EN BIJSLUITER n t la ie ln de id sm ee en G\n395 G en ee sm id de ln ie\nt\nla\nn\nge rg\nA.\nETIKETTERING\ner eg\nis tre\n396 er d GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa (25 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n397\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 001 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 002 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD t ie\nBLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL de\nNespo 10 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm\nBRENGEN\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,4ml\n398 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 10\nμ g\nDarbepoetin alfa\nd IV/ SC\ner tre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\neg EXP.:\ner\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\nrg\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n\n0,4 ml\nla\n6.\nOVERIGE\nie\nt\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n399 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa (25 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n400\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 033\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\n16\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nla\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 10 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,4 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n401 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd er\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ntre Elke 0,375 ml voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).\nis\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\neg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik\nn\nge\nrg\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ln\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm\n8. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n402\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 003 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 004 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL de\nNespo 15 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm\nBRENGEN\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC\n0,375 ml\n403 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 15 μ g\nd Darbepoetin alfa\ner IV/ SC\ntre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis eg\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\ner rg\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la\n0,375 ml t\n6.\nOVERIGE\nie\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n404 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,375 ml voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n405\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 034\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 15 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,375 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n406 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik\n4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nge\nrg\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik la\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE sm\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n407\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 005 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 006 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL de\nNespo 20 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm\nBRENGEN\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,5ml\n408 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 20\nμ g\nd Darbepoetin alfa\ner IV/ SC\ntre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis eg\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\ner rg\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la\n0,5 ml t\n6.\nOVERIGE\nie\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n409 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n410\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 035\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 20 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,5 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n411 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik\n4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nge\nrg\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik la\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE sm\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n412\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 007 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 008 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL de\nNespo 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm\nBRENGEN\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,3ml\n413 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 30\nμ g\nd Darbepoetin alfa\ner IV/ SC\ntre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis eg\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\ner rg\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la\n0,3 ml t\n6.\nOVERIGE\nie\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n414 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n415\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 036\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nIV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nen\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nG\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n416 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik\n4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nge\nrg\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik la\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE sm\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n417\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 009 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 010 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL ln\nNespo 40 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,4ml\n418 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 40\nμ g\nDarbepoetin alfa\nd IV/ SC\ner tre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\neg EXP.:\ner\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\nrg\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n\n0,4 ml\nla\n6.\nOVERIGE\nie\nt\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n419 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n420\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 037\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\n16\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nla\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 40 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,4 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n421 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik\n4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nge\nrg\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik la\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE sm\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n422\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 011 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 012 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL de\nNespo 50 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm\nBRENGEN\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,5 ml\n423 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 50\nμ g\nd Darbepoetin alfa\ner IV/ SC\ntre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis eg\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\ner rg\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la\n0,5 ml t\n6.\nOVERIGE\nie\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n424 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n425\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 038\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 50 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,5 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n426 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik\n4 voorgevulde spuiiten voor eenmalig gebruik 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nge\nrg\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik la\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE sm\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n427\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 013 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 014 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD t ie\nBLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL de\nNespo 60 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm\nBRENGEN\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,3 ml\n428 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 60\nμ g\nd Darbepoetin alfa\ner IV/ SC\ntre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis eg\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\ner rg\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la\n0,3 ml t\n6.\nOVERIGE\nie\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n429 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n430\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 039\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 60 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n431 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik\n4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nge\nrg\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik la\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE sm\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n432\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 015 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 016 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL de\nNespo 80 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm\nBRENGEN\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,4 ml\n433 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 80\nμ g\nDarbepoetin alfa\nd IV/ SC\ner tre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\neg EXP.:\ner\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\nrg\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n\n0,4 ml\nla\n6.\nOVERIGE\nie\nt\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n434 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml)\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n435\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 040\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\n16\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nla\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 80 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,4 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n436 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd er\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ntre Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\nis\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\neg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik\nn\nge\nrg\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ln\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm\n8. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n437\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 017 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 018 doos met 4 spuiten\ntre 13.\nPARTIJNUMMER Lot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\n16\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nla\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL ln\nNespo 100 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,5 ml\n438 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 100 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC\nd er\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\ntre\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nis eg EXP.:\ner\n4.\nPARTIJNUMMER\nrg Lot:\n5.\n0,5 ml\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID ge n la\n6.\nOVERIGE\nt\nDompé Biotec S. p. A. ie ln de id sm ee en G\n439 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n440\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 041\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 100 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,5 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n441 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,65 ml voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n442\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 069 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 070 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL de\nNespo 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm\nBRENGEN\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,65 ml\n443 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 130 μ g Darbepoetin alfa\nd IV/ SC\ner tre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\neg EXP.:\ner\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\nrg\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n\n0,65 ml\nla\n6.\nOVERIGE\nie\nt\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n444 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,65 ml voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n445\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 071\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nIV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,65 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n446 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik\n4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nge\nrg\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik la\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE sm\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n447\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 019 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 020 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL de\nNespo 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm\nBRENGEN\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,3 ml\n448 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 150 μ g Darbepoetin alfa\nd IV/ SC\ner tre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\neg EXP.:\ner\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\nrg\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n\n0,3 ml\nla\n6.\nOVERIGE\nie\nt\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n449 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n450\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 042\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nIV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n451 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,6 ml voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n452\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 021 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 022 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT (300 μ g) t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL ln\nNespo 300 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 0,6 ml\n453 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 300 μ g\nd Darbepoetin alfa\ner IV/ SC\ntre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis eg\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\ner rg\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la\n0,6 ml t\n6.\nOVERIGE\nie\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n454 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,6 ml voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n455\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 043\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\n16\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nla\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 300 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,6 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n456 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik\n4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nge\nrg\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik la\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE sm\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n457\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 031 doos met 1 spuit\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 032 doos met 4 spuiten\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD t ie\nBLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL de\nNespo 500 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm\nBRENGEN\nDompé ee\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nIV/ SC 1 ml\n458 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNespo 500 μ g Darbepoetin alfa\nd IV/ SC\ner tre\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nis\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\neg EXP.:\ner\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nge\nrg\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n\n1 ml\nla\n6.\nOVERIGE\nie\nt\nDompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G\n459 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING (500 μ g)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n460\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 044\ner tre\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nis eg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\ner rg\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nge n\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 500 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n461 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 15 microgram oplossing voor injectie in een flacon Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 1 ml flacon bevat 15 microgram darbepoetin alfa.\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner 1 flacon voor eenmalig gebruik 4 flacons voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n462\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 023 doos met 1 flacon\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 024 doos met 4 flacons\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL FLACON t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 15 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n463 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 1 ml flacon bevat 25 microgram darbepoetin alfa.\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 flacon voor eenmalig gebruik\n4 flacons voor eenmalig gebruik 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nge\nrg\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik la\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. t ie\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE sm\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n464\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 025 doos met 1 flacon\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 026 doos met 4 flacons\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD t ie\nLABEL FLACON ln\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) de\nNespo 25 μ g injectievloeistof id\nDarbepoetin alfa IV/ SC sm\n2. ee\nWIJZE VAN TOEDIENING\nen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 ml\n465\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\nGEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nd Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon\ner Darbepoetin alfa\ntre\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nis Elke 1 ml flacon bevat 40 microgram darbepoetin alfa.\neg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\ner Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nge\nrg\n1 flacon voor eenmalig gebruik n\n4 flacons voor eenmalig gebruik la\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t ie\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN id\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. sm\n7. ee\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nen\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren\nin de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n466\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 027 doos met 1 flacon\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 028 doos met 4 flacons\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL FLACON t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 40 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n467 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 1 ml flacon bevat 60 microgram darbepoetin alfa.\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner 1 flacon voor eenmalig gebruik 4 flacons voor eenmalig gebruik rg ge\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n\nVoor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING\nDAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. de\n7.\nANDERE\nSPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM sm\nEXP.: ee\nen\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nG\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n468\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 029 doos met 1 flacon\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 030 doos met 4 flacons\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL FLACON t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 60 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa IV/ SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n469 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t\nVoor subcutaan gebruik ie\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ln\n6.\nEEN SPECIALE\nWAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm\n7. ee\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nen\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren\nin de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n470\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 045 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 057 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 10 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,4 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n471 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,375 ml voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t\nVoor subcutaan gebruik ie\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ln\n6.\nEEN SPECIALE\nWAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm\n7. ee\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nen\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren\nin de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n472\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 046 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 058 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 15 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,375 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n473 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSureClick x 1\n1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik\nge\nrg\nDeze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t ie\nVoor subcutaan gebruik ln\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. de\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN id\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. sm\n7. ee\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nen\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren\nin de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n474\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 047 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 059 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 20 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nSC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nG\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,5 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n475 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSureClick x 1\n1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik\nge\nrg\nDeze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t ie\nVoor subcutaan gebruik ln\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. de\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN id\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. sm\n7. ee\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nen\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren\nin de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n476\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 048 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 060 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nSC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nG\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n477 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t\nVoor subcutaan gebruik ie\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ln\n6.\nEEN SPECIALE\nWAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm\n7. ee\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nen\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren\nin de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n478\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 049 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 061 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 40 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nSC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nG\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,4 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n479 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t\nVoor subcutaan gebruik ie\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ln\n6.\nEEN SPECIALE\nWAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm\n7. ee\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nen\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren\nin de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n480\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 050 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 062 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 50 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nSC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nG\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,5 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n481 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner SureClick x 1\nrg 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruikDeze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la\nVoor subcutaan gebruik t\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm\n8. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n482\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 051 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 063 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 60 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nSC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n483 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSureClick x 1\n1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik\nge\nrg\nDeze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t\nVoor subcutaan gebruik ie\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ln\n6.\nEEN SPECIALE\nWAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm\n7. ee\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nen\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren\nin de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n484\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 052 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 064 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 80 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nSC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nG\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,4 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n485 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la\nVoor subcutaan gebruik t\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm\n8. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n486\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd er EU/ 1/ 01/ 184/ 053 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 065 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nla\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 100 μ g injectievloeistof de\nDarbepoetin alfa SC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,5 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n487 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,65 ml voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSureClick x 1\n1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik\nge\nrg\nDeze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t\nVoor subcutaan gebruik ie\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ln\n6.\nEEN SPECIALE\nWAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm\n7. ee\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nen\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren\nin de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n488\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 072 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 073 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nSC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nG\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,65 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n489 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la\nVoor subcutaan gebruik t\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm\n8. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n490\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 054 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 066 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nSC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nG\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,3 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n491 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 0,6 ml voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.\ner\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSureClick x 1\n1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik\nge\nrg\nDeze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t\nVoor subcutaan gebruik ie\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ln\n6.\nEEN SPECIALE\nWAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm\n7. ee\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nen\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren\nin de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n492\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 055 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 067 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 300 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nSC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nG\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,6 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n493 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa\nd\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\ner Elke 1 ml voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).\ntre\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nis Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,\neg water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\ner SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la\nVoor subcutaan gebruik t\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. id\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm\n8. ee\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: en\nG\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n494\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S. p. A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italië\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nd EU/ 1/ 01/ 184/ 056 Doos met 1 pen\ner EU/ 1/ 01/ 184/ 068 Doos met 4 pennen\ntre\n13.\nPARTIJNUMMER\nis Lot:\neg\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\ner Geneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nrg\nge\n16\nINFORMATIE IN BRAILLE\nn\nGEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la\nWORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln\nNespo 500 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de\nSC id\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING sm\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.: ee\nen\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\nG\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 ml\n6.\nOVERIGE\nDompé Biotec S. p. A.\n495 G en ee sm id de ln ie\nt\nla\nn\nge\nB.\nBIJSLUITER\nrg er eg is tre\n496 er d BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nd Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\ner Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\ntre Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit darbepoetin alfa\nis eg Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\ner Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nrg Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen. ge Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. n\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze la\nbijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. t ie\nIn deze bijsluiter: ln\n1.\n2.\n3.\nWat is Nespo en waarvoor wordt het gebruikt Wat u moet weten voordat u Nespo gebruikt Hoe wordt Nespo gebruikt de\n4.\n5.\nMogelijke bijwerkingen Hoe bewaart u Nespo id\n6.\n7.\nAanvullende informatie Instructies voor injectie met de Nespo voorgevulde spuit sm\n1. ee\nWAT IS NESPO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nUw arts heeft u Nespo (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw en\nbloedarmoede te behandelen.\nMen spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn.\nG\nNespo werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine.\nErytropoëtine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren.\nHet werkzame bestanddeel van Nespo is darbepoetin alfa, geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster(CHO-K1).\n497 Indien u chronisch nierfalen heeft\nNespo wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen.\nIn geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine wat vaak anemie kan veroorzaken.\nOmdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt.\nDe normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Nespo om de anemie te behandelen.\nd Indien u chemotherapie toegediend krijgt\ner Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.\ntre Eén van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om\nis voldoende bloedcellen te produceren.\nIn het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft.\nDit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben.\nTegen het einde van de kuur\neg met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode bloedcellen afnemen waardoor u anemisch wordt.\ner rg\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NESPO GEBRUIKT\nGebruik Nespo niet: ge ⢠als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere n\ngeneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of la\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor Nespo (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor één van de andere bestanddelen van Nespo. t ie\nWees extra voorzichtig met Nespo ln\nInformeer uw arts indien u lijdt of heeft geleden aan: de\n⢠hoge bloeddruk die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; id\n⢠sikkelcelanemie; sm\n⢠epileptische aanvallen (toevallen);\n⢠ee\nconvulsies (toevallen of stuipen);\n⢠leveraandoeningen; en\n⢠duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie of G\n⢠een allergie voor latex (de naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex).\nBijzondere waarschuwingen\n⢠Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u eerytrocytaire aplasie (PRCA) heeft.\nDat werd gerapporteerd bij patiënten.\nPRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd\n498 wat ernstige anemie veroorzaakt.\nIndien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen.\nUw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl proberen te houden.\n⢠Indien u chronische nierinsufficiëntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden.\n⢠Indien u een patiënt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Nespo kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan\nd hebben op uw kanker.\nAfhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie\ner verkieslijk zijn.\nOverleg dit met uw arts.\ntre ⢠Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken.\nis Gebruik met andere geneesmiddelen\neg Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en tacrolimus.\nHet is belangrijk dat u uw arts informeert indien u één van deze geneesmiddelen gebruikt.\ner Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor\nrg geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. ge Gebruik van Nespo met voedsel en drank\nVoedsel en drank hebben geen invloed op Nespo. n la\nZwangerschap en borstvoeding\nNespo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt t ie\nals u: ln\n⢠zwanger bent; de\n⢠denkt dat u zwanger bent; of\n⢠van plan bent om zwanger te worden. id sm\nHet is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk.\nU moet stoppen met borstvoeding indien u Nespo gebruikt. ee\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nNespo zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. en G\n3.\nHOE WORDT NESPO GEBRUIKT\nOp basis van een bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Nespo nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/ dl of lager is.\nUw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Nespo dient te gebruiken om een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl te houden.\nDit kan verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent.\n499 Zelf Nespo injecteren\nUw arts kan beslissen dat het voor u het beste is om Nespo zelf of door een verzorger te (laten) injecteren.\nUw arts, verpleegkundige of apotheker zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde spuit.\nProbeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft.\nInjecteer Nespo nooit zelf in een ader.\nIndien u chronisch nierfalen heeft\nNespo wordt toegediend als één enkele injectie, éénmaal per week, éénmaal per 2 weken of éénmaal\nd per maand ofwel onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus).\ner Om uw anemie te corrigeren, zal uw aanvangsdosering Nespo per kilogram lichaamsgewicht zijn: ⢠0,75 microgram éénmaal per 2 weken, of\ntre ⢠0,45 microgram éénmaal per week.\nUw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien\nis nodig, iedere vier weken uw dosis aanpassen.\neg Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts regelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden.\nUw\ner arts zal u informeren over eventuele dosiswijzigingen.\nrg Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begvan uw behandeling.\nIn een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. ge Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (hetzij onder de huid, of n\nin een ader).\nIndien dit wijzigt, zal u met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonsters nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct la\nbehandeld wordt. t\nIndien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoëtine geproduceerd door ie\ngentechnologie) in Nespo te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of ln\ntweewekelijkse toediening van Nespo.\nDe toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO maar uw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken en wanneer.\nIndien nodig zal de dosis aangepast worden. de\nIndien u chemotherapie toegediend krijgt id\nNespo wordt toegediend als één enkele injectie éénmaal per week of éénmaal per 3 weken onder de sm\nhuid.\nOm de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering ee\nen\n⢠â¢\n500 microgram éénmaal per 3 weken (6,75 microgram Nespo per kilogram lichaamsgewicht), of 2,25 microgram (éénmaal per week) Nespo per kilogram lichaamsgewicht.\nUw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis indien nodig aanpassen.\nDe behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.\nUw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Nespo.\nG\nIn een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.\nWat u moet doen als u meer van Nespo heeft gebruikt dan u zou mogen\nU zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Nespo gebruikt dan nodig.\nToch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt.\n500 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nespo te gebruiken\nNeem contact op met uw arts als u een dosis Nespo vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmi ddelen kan Nespo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nd De volgende bijw erkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Nespo gebruikten:\ner tre Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen)\n⢠Hoge bloeddruk (hypertensie)\nis ⢠Vochtophoping (oedeem)\neg Vaak (waargenomen bij me er dan 1 op de 100 personen)\ner ⢠Bloedstolsels (trombose) ⢠Pijn rond de injectieplaats\nrg ⢠Uitslag en/of roodheid van de huid ge Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen)\nErnstige allergische reacties waaronder: n\n⢠Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) la\n⢠Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of adem te halen (angioedeem) ⢠Kortademigheid (dyspnoe) t ie\n⢠Huiduitslag ⢠Galbulten, netelroos (urticaria) ln\nZeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen) de\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA) â (anemie, ongewone vermoeidheid, gebrek aan energie) id\nConvuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Nespo. sm\nWanneer er bij u één van deze bijwerkingen optreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. ee en\n5.\nHOE BEWAART U NESPO\nG\nBuiten\nhet bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter\nbescherming tegen licht.\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nGebruik Nespo niet als u denkt dat het ingevroren is geweest.\nWanneer uw spuit uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden weggegooid.\n501 Gebruik Nespo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nd er Wat bevat Nespo\nNespo is beschikbaar in een voorgevulde spuit die 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 of\ntre 500 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat.\nis De andere bestanddelen zijn monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie.\neg Hoe ziet Nespo er uit en wat is de inhoud van de verpakking\ner Nespo is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof.\nIndien het troebel is of deeltjes bevat,\nrg dient u het niet te gebruiken.\nNespo is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 of 4 voorgevulde spuiten (mogelijk worden niet alle ge verpakkingsgrootten in de handel gebracht).\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.\n4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). n la\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nDompé Biotec S.p.A.\nVia San Martino 12 t\nI-20122 Milan ie\nItalië ln\nFabrikant:\nAmgen Europe B.V. de\nMinervum 7061 NL-4817 ZK Breda id\nNederland sm\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Februari 2008.Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/. ee\n-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- en\nG\n7.\nINSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE NESPO VOORGEVULDE SPUIT\nDeze rubriek bevat informatie over hoe uzelf een injectieinjectie Nespo toe te dienen.\nHet is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd.\nAls u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n502 Hoe gebruikt uu of de persoon die uu injecteert de Nespo voorgevulde spuit?\nUw arts heeft u een Nespo voorgevulde spuit voor injectie in het weefsel net onder de huid voorgeschreven.\nUw arts, verpleegkundige of apotheker zal u vertellen hoeveel Nespo u nodig heeft en hoe frequent het moet worden toegediend.\nBenodigdheden:\nOm uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:\nd ⢠een nieuwe Nespo voorgevulde spuit; en\ner ⢠alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.\ntre Wat moet ik doen voordat ik mezelf onder de huid een injectie met Nespo kan toedienen?\nis\n1.\nHaal de voorgevulde spuit Nespo uit de koelkast.\nLeg de voorgevulde spuit ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur.\nDit zorgt voor een comfortabelere injectie.\nWarm Nespo op geen\neg enkele andere manier op (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water).\nStel v erder de spuit niet bloot aan direct zonlicht.\ner\n2.\nDe voorgevulde spuit niet schudden.\n3.\nrg\nVerwijder het omhulsel van de spuit niet voordat u klaar bent om te injecteren. ge\n4.\nGa na of het de juiste dosis is die uw arts heeft voorgeschreven. n\n5.\nControleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP:).\nNiet la\ngebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand.\n6.\nControleer hoe Nespo er uitziet. ie\nHet moet een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof t\nzijn.\nIndien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.\n7Uw handen goed wassen. ln\n8.\nEen comfortabele, goed verlichte schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik houden. de\nHoe bereid ik mijn Nespo-injectie voor? id\nVoordat u Nespo injecteert, moet u het volgende doen: sm\n1. ee\nTrek voorzichtig het omhulsel van de naald zonder te draai en om te voorkomen dat de naald buigt, zoals getoond in figuur 1 en 2.\nen\n2.\nDe naald niet aanraken en de zuiger niet induwen.\nG\n3.\nU kan een kleine luchtbel waarnemen in de voorgevulde spuit.\nU hoeft deze luchtbel niet te verwijderen voor het injecteren.\nHet is\nongevaarlijk de oplossing met de luchtbelin te spuiten.\n4.\nDe voorgevulde spuit is nu klaar voor gebruik.\nWaar moet ik de injectie toedienen?\nDe beste plaatsen om uzelf te injecteren, zijnhet bovendeel van de dijen en de onderbuik.\nAls u door iemand anders wordt geïnjecteerd, kan ook de achterzijde van uw bovenarmen gebruikt worden.\n503 Indien u bemerkt dat het gebied rood of gezwollen is, kunt u vanvan injectieplaats veranderen\nHoe dien ik mijn injectie toe?\n1.\nDesinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid (zonder erin te knijpen) tussen duim en wijsvinger.\n2.\nBreng de naald volledig in de huid zoals gedemonstreerd door de verpleegkundige of de arts.\nd\n3.\nTrek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.\nAls u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit t erugtrekken en op een andere plaats opnieuw inbrengen.\ner\n4.\nDruk op de zuiger met een langzame constante druk, waarbij u de huid vasthoudt, totdat de spuit\ntre leeg is.\nis\n5.\nVerwijder de spuit en laat de huid los.\neg\n6.\nIndien u een druppel bloed opmerkt, kunt u deze voorzichtig wegdeppen met een watje of een tissue.\nWrijf niet over de injectieplaats.\nIndien nodig, kunt u de injectieplaats met een pleist er\ner bedekken.\nrg\n7.\nGebruik elke spuit slechts voor één enkele injectie.\nDe resterende vloeistof Nespo in de spuit mag niet worden gebruikt ge\nDenk eraan n\nAls u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige. la\nVerwijdering van de gebruikte spuiten t\n⢠ie\nPlaats het omhulsel niet terug op de gebruikte naalden omdat u zichzelf daarbij per ongeluk kunt prikken. ln\n⢠Gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale de\nwetgeving.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. id sm ee en G\n504 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNespo 15 microgram oplossing voor injectie in een flacon Nespo 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon darbepoetin alfa\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nd Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\ner Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\ntre Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u\nis het geneesmiddel heeft gekr egen.\neg Wanne er één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\ner In deze bijsluiter:\n1.\n2.\nWat is Nespo en waarvoor wordt het gebr uikt\nWat u moet weten voordat u Nespo gebruikt\nge\nrg\n3.\n4.\nHoe wordt Nespo gebruikt Mogelijke bijwerkingen n\n5.\n6.\nHoe bewaart u Nespo Aanvullende informatie t la ie\n1.\nWAT IS NESPO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT ln\nUw arts heeft u Nespo (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw bloedarmoede te behandelen.\nMen spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn. de\nNespo werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine. id\nErytropoëtine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren.\nHet werkzame bestanddeel van Nespo is darbepoetin alfa, geproduceerd door sm\ngentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster(CHO-K1).\nIndien u chronisch nierfalen heeft ee\nNespo wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie en\n(nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen.\nIn geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine wat vaak anemie kan veroorzaken.\nG\nOmdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt.\nDe normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Nespo om de anemie te behandelen.\nIndien u chemotherapie toegediend krijgt\nNespo wordt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.\n505 Een van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om voldoende bloedcellen te produceren.\nIn het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft.\nDit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben.\nTegen het einde van de kuur met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode bloedcellen afnemen waardoor u anemisch wordt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NESPO GEBRUIKT\nGebruik Nespo niet:\nd â¢\ner als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of\ntre ⢠als u allerg isch (overgevoelig) bent voor Nespo (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor één van de andere bestanddelen van Nespo.\nis eg Wees extra voorzichtig met Nespo\nInforme er uw arts indien u lijdt of heeft geledenaan:\ner ⢠hoge bloeddruk heeft die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts;\n⢠sikkelcelanemie; rg ge ⢠epileptische aanvallen (toevallen); n\n⢠convulsies (toevallen of stuipen); la\n⢠leveraandoeningen; of t ie\n⢠duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie. ln\nBijzondere waarschuwingen de\n⢠Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u erytrocytaire aplasie (PRCA) heeft.\nDat werd gerapporteerd bij patiënten.\nPRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd id\nwat ernstige anemie veroorzaakt.\nIndien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen sm\nmet uw arts te contacteren die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen. ee\n⢠Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl proberen te houden.\n⢠Indien u chronische nierinsufficiëntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige en\nproblemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden.\nG\n⢠Indien u een patiënt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Nespo kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan hebben op uw kanker.\nAfhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie verkieslijk zijn.\nOverleg dit met uw arts.\n⢠Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken.\n506 Gebruik met andere geneesmiddelen\nHet aantal rode bloedcellen in uw bloed kan echter effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en tacrolimus.\nHet is belangrijk dat u uw arts informeert indien u een van deze geneesmiddelen gebruikt.\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit gel dt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nd Gebruik van Nespo met voedsel en drank\ner Voedsel en drank hebben geen invloed op Nespo.\ntre Zwangerschap en borstvoeding\nis Nespo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:\neg ⢠zwang er bent;\ner ⢠denkt dat u zwanger bent; of\n⢠van plan bent om zwanger te worden. rg ge Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk.\nU moet stoppen met borstvoeding indien u Nespo gebruikt. n la\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nNespo zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. t ie ln\n3.\nHOE WORDT NESPO\nGEBRUIKT de\nOp basis van bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Nespo nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/dl of lager is.\nUw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Nespo dient te gebruiken om een hemoblobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl te houden.\nDDit kan id\nverschillen naargelang u een volwassene of een kind bent. sm\nZelf Nespo injecteren\nUw arts kan beslissen dat het voor u het beste is om Nespo zelf of door een verzorger te (laten) ee\ninjecteren.\nUw arts, verpleegkundige of apotheker zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde spuit.\nProbeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft.\nInjecteer Nespo nooit en\nzelf in een ader.\nG\nIndien u chronisch nierfalen heeft\nNespo wordt toegediend als één enkele injectie, éénmaal per week, éénmaal per 2 weken of éénmaal per maand ofwel onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus).\nOm uw anemie te corrigeren, zal uw aanvangsdosering Nespo per kilogram lichaamsgewicht zijn: ⢠0,75 microgram éénmaal per 2 weken, of ⢠0,45 microgram éénmaal per week.\nUw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien nodig, iedere vier weken uw dosis aanpassen.\n507 Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts regelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden.\nUw arts zal u informeren over eventuele dosiswijzigingen.\nUw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begvan uw behandeling.\nIn een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.\nUw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (hetzij onder de huid, of\nd in een ader).\nIndien dit wijzigt, zal u de met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonst ers nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct\ner behandeld wordt.\ntre Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoëtine geproduceerd door gentechnologie) in Nespo te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of\nis tweewekelijkse toediening van Nespo.\nDe toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO, maar uw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken, en wanneer.\nIndien nodig zal de dosis aangepast\neg worden.\ner Indien u chemotherapie toegediend krijgt\nrg Nespo wordt toegediend als één enkele injectie éénmaal per week of éénmaal per 3 weken onder de huid. ge Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering ⢠500 microgram éénmaal per 3weken (6,75 microgram Nespo per kilogram lichaamsgewicht, of n\n⢠2,25 microgram éénmaal per week Nespo per kilogram lichaamsgewicht.\nUw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis la\nindien nodig aanpassen.\nDe behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.\nUw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Nespo. t\nIn een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. ie ln\nWat u moet doen als u meer van Nespo heeft gebruikt dan u zou mogen\nU zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Nespo gebruikt dan nodig.\nToch moet u de\ncontact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt. id\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Nespo te gebruiken sm\nNeem contact op met uw arts als u een dosis Nespo vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren. ee en\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Nespo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze G\nbijwerkingen krijgt.\nDe volgende bijwerkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Nespo gebruikten:\nZeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen)\n⢠Hoge bloeddruk (hypertensie) ⢠Vochtophoping (oedeem)\n508 Vaak (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen)\n⢠Bloedstolsels (trombose) ⢠Pijn rond de injectieplaats ⢠Uitslag en/of roodheid van de huid\nZelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen)\nErnstige allergische reacties waaron der: ⢠Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis)\nd ⢠Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of\ner adem te halen (angioedeem) ⢠Kortademigheid (dyspnoe)\ntre ⢠Huiduitslag ⢠Galbulten, netelroos (urticaria)\nis Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen)\neg ⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA) â (anemie, ongewone v ermoeidheid, gebrek aan energie)\ner Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Nespo.\nrg Wanneer er bij u één van deze bijwerkingen optreedtoptreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. ge\n5.\nHOE BEWAART U NESPO\nla\nn\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. t ie\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren. ln\nWanneer uw flacon uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden de\nweggegooid.\nGebruik Nespo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP.\nDe id\nvervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. sm\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen ee\nzullen helpen bij de bescherming van het milieu. en\nG\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Nespo\nNespo is beschikbaar in een flacon (klein flesje) die 15, 25, 40 of 60 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat.\nDe andere bestanddelen van Nespo zijn monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie.\nHoe ziet Nespo eruit en wat is de inhoud van de verpakking\n509 Nespo is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof.\nIndien het troebel is of deeltjes bevat, dient u het niet te gebruiken.\nNespo is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 of 4 flacons (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nDompé Biotec S.p.A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan\nd Italië\ner Fabrikant:\nAmgen Europe B.V.\ntre Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda\nis Nederland\neg Deze bijsluit er is voor de laatste keer goedgekeurd in Februari 2008.\ner Gedetailleerde informatie over de geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/.\nrg en G\nee\nsm\nid\nde\nln\nie\nt\nla\nn\nge\n510 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevul de pen (SureClick) Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick)\nd Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick)\ner Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick)\ntre Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) darbepoetin alfa\nis Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\neg Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\ner Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nrg Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u ge het geneesmiddel heeft gekregen. n\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. la\nIn deze bijsluiter t ie\n1.\nWat is Nespo en waarvoor wordt het gebruikt ln\n2.\n3.\n4.\nWat u moet weten voordat u Nespo gebruikt Hoe wordt Nespo gebruikt Mogelijke bijwerkingen de\n5.\n6.\nHoe bewaart u Nespo Aanvullende informatie id\n7.\nInstructies voor injecte met de Nespo voorgevulde pen sm\n1. ee\nWAT IS NESPO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nUw arts heeft u Nespo (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw bloedarmoede te behandelen.\nMen spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende en\nrode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn.\nNespo werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine.\nG\nErytropoëtine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren.\nHet werkzame bestanddeel van Nespo is darbepoetin alfa, geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster(CHO-K1).\nIndien u chronisch nierfalen heeft\nNespo wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge vanchronische nierinsufficiëntie (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen.\nIn geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine wat vaak anemie kan veroorzaken.\n511 Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt.\nDe normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Nespo om de anemie te behandelen.\nIndien u chemotherapie toegediend krijgt\nNespo wor dt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.\nd Een van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om voldoende bloedcellen te produceren.\nIn het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft.\ner Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben.\nTegen het einde van de kuur met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode\ntre bloedcellen afnemen waardoor u anem isch wordt.\nis\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NESPO GEBRUIKT\neg Gebruik Nespo niet:\ner ⢠als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere\nrg geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor Nespo (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor één van de ge andere bestanddelen van Nespo. n\nWees extra voorzichtig met Nespo la\nInformeer uw arts indien u lijdt of heeft geledenaan: t ie\n⢠hoge bloeddruk die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; ln\n⢠sikkelcelanemie; de\n⢠epileptische aanvallen (toevallen);\n⢠convulsies (toevallen of stuipen): id\n⢠sm\nleveraandoeningen;\n⢠duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie of ee\n⢠een allergie voor latex (de naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat een derivaat van latex). en\nBijzondere waarschuwingen G\n⢠Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u erytrocytaire aplasie (PRCA) heeft.\nDat werd gerapporteerd bij patiënten.\nPRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd wat ernstige anemie veroorzaakt.\nIndien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts te contacteren die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen.\n512 ⢠Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl proberen te houden.\n⢠Indien u chronische nierinsufficiëntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden.\n⢠Indien u een patiënt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Nespo kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan hebben op uw kanker.\nAfhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie verkieslijk zijn.\nOverleg dit met uw arts.\nd er ⢠Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken.\ntre Gebruik met andere geneesmiddelen\nis Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en\neg tacrolimus.\nHet is belangrijk dat u uw arts informeert indien u een van deze geneesmiddelen gebruikt.\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor\ner geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nrg Gebruik van Nespo met voedsel en drank\nVoedsel en drank hebben geen invloed op Nespo. ge Zwangerschap en borstvoeding n la\nNespo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: t ie\n⢠zwanger bent; ln\n⢠denkt dat u zwanger bent; of de\n⢠van plan bent om zwanger te worden.\nHet is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk.\nU moet stoppen met borstvoeding id\nindien u Nespo gebruikt. sm\nRijvaardigheid en het gebruik van machines ee\nNespo zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. en\nG\n3.\nHOE WORDT DE NESPO VOORGEVULDE PEN (SURECLICK) GEBRUIKT\nOp basis van bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Nespo nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/dl of lager is.\nUw injectie wordt onder de huid (subcutaan) toegediend, en daardoor kunt u de Nespo voorgevulde pen gebruiken.Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Nespo dient te gebruiken om een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl te houden.\nDDit kan verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent.\nZelf Nespo injecteren\nUw arts heeft besloten dat de Nespo voorgevulde pen voor u de beste wijze is om zelf, door een verpleegkundige of door een verzorger te (laten) injecteren.\nUw arts, verpleegkundige of apotheker zal\n513 u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde pen.\nProbeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft.\nInjecteer Nespo nooit zelf in een ader.\nDe voorgevulde pen is uitsluitend ontwikkeld voor injectie onder de huid.\nVoor richtlijnen hoe u zelf te injecteren met de voorgevulde pen kunt u de instructies aan het eind van deze bijsluiter lezen.\nIndien u chronisch nierfalen heeft\nNespo in een voorgevul de pen wordt toegediend als één enkele injectie, éénmaal per week, éénmaal per 2 weken of éénmaal per maand.\nd Om uw anemie te corrig eren, zal uw aanvangsdosering Nespo per kilogram lichaamsgewicht zijn:\ner ⢠0,75 microgram éénmaal per 2 weken, of ⢠0,45 microgram (éénmaal per week).\ntre Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien nodig, iedere vier weken uw dos is aanpassen.\nis Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts r egelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw\neg dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden.\nUw arts zal u inform eren over eventuele dosiswijzigingen.\ner Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begvan uw behandeling.\nrg In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. ge Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (van een injectie onder de huid naar injectie in een ader).\nIndien dit wijzigtzal u met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds n\ntoegediend kreeg en zal uw arts bloedmonsters nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct behandeld wordt. la\nIndien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoëtine geproduceerd door t\ngentechnologie) in Nespo te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of ie\ntweewekelijkse toediening van Nespo.\nDe toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO, ln\nmaaruw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken, en wanneer.\nIndien nodig zal de dosis aangepast worden. de\nIndien u chemotherapie toegediend krijgt id\nNespo wordt toegediend als één enkele injectie éénmaal per week of éénmaal per 3 weken onder de huid gegeven. sm\nOm de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering\nâ¢\n500 microgram éénmaal per 3 weken (6,75 microgram Nespo per kilogram lichaamsgewicht),\nee\nof en\nâ¢\n2,25 microgram éénmaal per week Nespo per kilogram lichaamsgewicht.\nUw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis indien nodig aanpassen.\nDe behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.\nUw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Nespo.\nG\nIn een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.\nWat u moet doen als u meer van Nespo heeft gebruikt dan u zou mogen\nU zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Nespo gebruikt dan nodig.\nToch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt.\n514 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nespo te gebruiken\nNeem contact op met uw arts als u een dosis Nespo vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Nespo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nd De volgende bijwerkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Nespo gebruikten:\ner tre Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen)\n⢠Hoge bloeddruk (hyp ertensie)\nis ⢠Vochtophoping (oedeem)\neg Vaak (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen)\ner ⢠Bloedstolsels (trombose) ⢠Pijn rond de injectieplaats\nrg ⢠Uitslag en/of roodheid van de huid ge Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen)\nErnstige allergische reacties waaronder: n\n⢠Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) la\n⢠Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of adem te halen (angioedeem) ⢠Kortademigheid (dyspnoe) t ie\n⢠Huiduitslag ⢠Galbulten, netelroos (urticaria) ln\nZeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen) de\n⢠Erytrocytaire aplasie (PRCA) â (anemie, ongewone vermoeidheid, gebrek aan energie) id\nConvuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Nespo. sm\nWanneer er bij u één van deze bijwerkingen optreedtoptreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. ee en\n5.\nHOE BEWAART U NESPO?\nG\nBuiten\nhet bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaar de voorgevulde pen in de oorspronkelijke\nverpakking ter bescherming tegen licht.\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nGebruik Nespo niet als u denkt dat het ingevroren is geweest.\nWanneer uw voorgevulde pen uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden weggegooiddeze\n515 Gebruik Nespo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nd Wat bevat Nespo\ner Nespo (SureClick) is beschikbaar in een voorgevulde pen die 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 of 500 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat.\ntre De and ere bestanddelen van Nespo zijn monobas isch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat,\nis natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie.\neg Hoe ziet Nespo er uit en wat is de inhoud van de verpakking\ner Nespo is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof.\nIndien het troebel is of deeltjes bevat, dient u het niet te gebruiken.\nrg Nespo (SureClick) is verkrijgbaar in een verpakking met 1 of 4 voorgevulde pennen (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht). ge Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: n\nDompé Biotec S.p.A.\nVia San Martino 12 la\nI-20122 Milan Italië t ie\nFabrikant: ln\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 NL-4817 ZK Breda de\nNederland id\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Februari 2008. sm\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/. ee\n---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- en\nG\n7.\nINSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE NESPO VOORGEVULDE SPUIT\nDeze rubriek bevat informatie over een juiste toediening van de Nespo voorgevulde pen.\nAls u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nAls u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nHoe gebruik ik of de persoon die mij injecteert de Nespo voorgevulde pen (SureClick)?\nUw arts heeft u een Nespo voorgevulde pen voor injectie in het weefsel net onder de huidvoorgeschreven.\nUw arts, verpleegkundige of apotheker zal u vertellen hoeveel Nespo u nodig\n516 heeft en hoe frequent het moet worden toegediend.\nGebruik elke voorgevulde pen uitsluitend voor één injectie.\nBenodigdheden:\nOm uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:\n⢠een nieuwe Nespo voorgevulde pen; en\n⢠alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.\nd er Voorbereiding voor een injectie met Nespo?\ntre\n1.\nHaal de voorgevulde pen uit de koelkast.\nLeg de pen ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur.\nDit zorgt voor een comfortabelere injectie.\nNespo op geen enkele andere manier opwarmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water).\nStel verder\nis de spuit niet bloot aan zonlicht.\neg\n2.\nDe voorgevulde pen niet schudden.\ner\n3.\nVerwijder de grijze naalddop van de voorgevulde pen niet voordat u klaar bent om te injecteren.\nrg\n4.\nGa na of dit de juiste dosis is die uw arts heeft voorgeschreven.\n5.\nControleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde pen (EXP:).\nNiet ge gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand. n\n6.\nControleer hoe Nespo er uitziet door het controlevenster van de voorgevulde pen.\nNespo moet la\neen heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof zijn.\nIndien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken. t ie\n7.\nUw handen goed wassen\nln\n8.\nEen comfortabele, goed verlichte, schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik plaatsen. de id sm\nen\nee\nGrijze naalddop\nRode knop\nControlevenster G\n517\n7a.\nKiezen en voorbereiden van de injectieplaats\n1.\nKies een injectieplaats\nOm ervoor te zorgen dat de pen goed werkt, is een stevige injectieplaats noodzakelijk.\nHet bovenbeen is de meest geschikte plaats voor gebruik van de Nespo voorgevulde pen.\nRegelmatig veranderen van injectieplaats:\nd U kunt bij elke injectie van injectieplaats veranderen om irritatie op één plaats te vermijden.\ner Injecteer niet op plaatsen waar de huid gevoelig, gekneusd, rood of hard is.\nVermijd plaatsen met\ntre littekens of striemen.\n2a.\nInstructies voor de meest geschikte injectiep laats\nis eg er Het bove nbeen is de meest geschikte\nrg injectieplaats.\nla\nn\nge\n2b.\nInstructies voor alternatieve injectieplaatsen\nVoor een succesvolle injectie op een alternatieve injectieplaats is het vooral belangrijk voldoende druk t ie\nop deze plaats te creëren. ln\nOprektechniek (stretch) de\nOprekken\nid\nZorg ervoor dat de huid onder en rond de voorgevulde pen stevig en strak is om voldoende stevigheid te creëren zodat de gele\nbeschermring volledig ingedrukt wordt.\nHierdoor wordt de pen ontgrendeld. sm ee en\nU kunt de buik gebruiken, behalve het gebied van 5 cm rond de navel.\nG\nVoor de buik wordt aang eraden om op uw rug te gaan liggen en de huid van de injectieplaats op te rekken om een stevig en vast oppervlak te creëren.\n518 Als de injectie door iemand anders aan u wordt toegediend, kan ook de achterkant van de bovenarmen gebruikt worden.\nVoor de bovenarmen wordt het aangeraden om de huid van de injectieplaats op te rekken om een stevig en vast oppervlak te creëren.\nd er\n3.\nVoorbereiden van de injectieplaats\ntre Om de plaats van de huid waar Nespo wordt to egediend voor te bereiden, dient de injectieplaats schoon te worden gemaakt met een alcoholdoekje.\nRaak deze plaats niet meer aan voordat de\nis injectie wordt toegediend.\neg\n7a.\nInjecteren van Nespo met behulp van de voorgevulde pen\ner\n1.\nVerwijder de grijze naalddop.\nrg ge Verwijder de grijze naalddop n\nla\nâ
\nDraai de grijze\nnaaldd op niet.\nt\nâ
\nProbeer niet om de\nnaalddop weer terug ie\nop de pen te plaatsen. ln de\nVerwijder de grijze\nid\nGele beschermring\nnaalddop door deze recht naar achteren te\ntrekken. sm ee en G\n519\n2.\nRaak de rode knop niet aan.\nDruk de voorgevulde pen op de huid zodat de gele beschermring wordt ontgrendeld.\nVergrendeld door middel van\nd uitgestoken gele beschermring\ner tre is eg Ontgrendeld met een volledig teruggetrokken beschermring\ner rg ge â
Druk niet op de rode knop voordat de gele beschermring volledig is teruggetrokken. n la\nHoud voldoende neerwaartse druk zodat de gele beschermring volledig terugtrekt en de rode knop ontgrendelt. t\nHoud de voorgevulde pen in een rechte hoek (90º) op de injectieplaats. ie ln de id sm ee en G\n520\n3.\nDruk de rode knop kort in en laat direct los.\nLaat de k nop los\nKLIK\nd er tre is Houd druk op de huid\neg gedurende de injectie\ner rg\nn\nge\n4. ee\nTel langzaam 15 seconden tot einde van de injectie. t la ie ln de id sm\nGeneesmiddel wordt automatisch geïnjecteerd en\nâ
Verwijder gedurende de injectie de voorgevulde pen niet.\nG\nWacht totdat de injectie klaar is voordat de druk wordt opgeheven.\nU kunt een twee de klik horen wanneer de rode knop weer omhoog komt.\n521\n5.\nControleer het venster om te bevestigen dat de volledige dos is is to egediend.\nCo ntroleer of het\nd controlevenster geel is geworden.Neem contact op met\ner uw arts, verpleegkundige of apotheker indien het\ntre controlevenster niet geel is.\nis eg er Naaldbeschermhuls neer na gebruik. rg\nn\nge\nDe injectieplaats kan een beetje bloeden.\nU kunt een watje of gaasje op de injectieplaats houden. la\nNiet wrijven over de injectieplaats.\nIndien nodig, kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister. t ie\nOnthoud ln\nIndien u problemen ondervindt, wees dan niet bang uw arts of verpleegkundige om hulp en advies te vragen. de\nVerwijdering van de gebruikte voorgevulde pennen id\n⢠De Nespo voorgevulde pennen mogen NOOIT hergebruikt worden. ⢠Plaats de grijze naaldhuls NOOIT terug op de gebruikte voorgevulde pen. sm\n⢠De voorgevulde pen dient weggegooid te worden in overeenstemming met lokale wetgeving.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. ee en G\n522 Optionele afzonderlijke bijlage\nFRONT- Nespo getting started guide:\nNespo SureClick Pre-filled pen â Voor gebruik de bijsluiter lezen\nNEDERLANDS\nMeest geschikte\nAlternatieve\nOp alternatieve\nZie keerzij de voor\ninjectieplaats is het bovenbeen\ninjectieplaatsen zijn de buik of de achterkant van de bovenarmen\ninjectieplaatsen de huid oprekken\ninjectiestappen\nd Oprekken (stretch)\ner Injectieplaats dient stevig en strak te zijn\ntre BACK- Nespo getting started guide:\nis\n(1) Verwijder de\n(2) Raak de rode\n(3) Druk de rode\n(4) Tel langzaam\n(5) Controleer\neg\ngrijze naalddop\nknop niet aan.\nDruk de pen op\nknop kort in en laat direct los.\ntot 15 voor einde van de injectie.\nhet venster\ner de huid zodat de gele NEDERLANDS\nrg beschermring wordt ontgrendeld. ge\nâ
Draai de\nX Vergrendeld\nKlik\nVolledig\ngrijze\nn\nindien geel\nnaalddop niet\nla\nOntgrendeld t\nHoud ontgrendeld\ntegen de huid ie ln de id sm ee en G\n523\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"nespo"}}},{"rowIdx":267,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/420\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNEULASTA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Neulasta?\nNeulasta is een oplossing voor injectie die de werkzame stof pegfilgrastim bevat.\nHet is verkrijgbaar in een voorgevulde spuit en een voorgevulde pen (SureClick), elk met 6 mg pegfilgrastim.\nWanneer wordt Neulasta voorgeschreven?\nNeulasta wordt gebruikt om bij patiënten met kanker enkele bijwerkingen als gevolg van de behandeling te verminderen.\nChemotherapie (behandeling van kanker) die cytotoxisch is (celdodend) doodt tevens witte bloedcellen, hetgeen tot neutropenie (vermindering aantal witte bloedcellen) kan leiden en tot infecties.\nNeulasta wordt gebruikt om de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie (neutropenie met koorts) te verminderen.\nNeulasta kan voor veel vormen van kanker worden gebruikt, behalve voor chronische myeloïde leukemie (een kanker van de witte bloedcellen).\nHet middel kan ook niet worden gebruikt bij patiënten met myelodysplastisch syndroom, een ziekte waarbij te veel witte bloedcellen worden geproduceerd en die zich tot leukemie kan ontwikkelen.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Neulasta gebruikt?\nDe behandeling met Neulasta moet worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van kanker of bloedaandoeningen.\nNeulasta wordt ongeveer 24 uur na afsluiting van iedere chemotherapiecyclus onderhuids als eenmalige injectie van 6 mg toegediend.\nPatiënten kunnen zichzelf injecteren, indien hun dit is geleerd.\nNeulasta wordt niet aanbevolen bij kinderen, daar er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze groep beschikbaar is.\nHoe werkt Neulasta?\nDe werkzame stof in Neulasta, pegfilgrastim, is een immunostimulant die tot de groep â kolonie- stimulerende factorenâ behoort.\nHet bestaat uit filgrastim, een kopie van het menselijke eiwit granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) dat is gepegyleerdâ (omhuld met de chemische stof polyethyleenglycol).\nFilgrastim stimuleert het beenmerg tot het aanmaken van meer witte bloedcellen, waardoor het aantal witte bloedcellen stijgt en de neutropenie wordt behandeld.\nFilgrastim is al een aantal jaren beschikbaar in andere geneesmiddelen in de Europese Unie (EU).\nOmdat het middel gepegyleerd is in\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. pegfilgrastim, wordt de snelheid waarmee het geneesmiddel door het lichaam wordt afgebroken verlaagd, zodat het middel minder vaak hoeft te worden toegediend.\nDe filgrastim in Neulasta wordt geproduceerd met behulp van de zogenaamde â recombinant-DNA- technologieâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat filgrastim kan worden aangemaakt.\nDe vervangende stof werkt op dezelfde manier als het van nature geproduceerde G-CSF.\nHoe is Neulasta onderzocht?\nNeulasta werd onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij in totaal 467 patiënten met borstkanker waren betrokken die werden behandeld met cytotoxische chemotherapie.\nIn beide studies werd de werkzaamheid van een eenmalige injectie met Neulasta vergeleken met meerdere dagelijkse injecties met filgrastim tijdens alle vier chemotherapiecyclussen.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de duur van ernstige neutropenie tijdens de eerste chemotherapiecyclus.\nWelke voordelen bleek Neulasta tijdens de studies te hebben?\nNeulasta was even werkzaam als filgrastim in het verminderen van de duur van ernstige neutropenie.\nIn beide studies hadden de patiënten ernstige neutropenie gedurende 1,7 dag tijdens de eerste chemotherapiecyclus.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Neulasta in?\nDe meeste bijwerkingen die optraden bij patiënten die Neulasta gebruikten werden veroorzaakt door de eigenlijke ziekte of door chemotherapie.\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Neulasta (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn botpijn en verhoogde spiegels lactaatdehydrogenase (een teken van de afbraak van rode bloedcellen).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Neulasta.\nNeulasta mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zijn voor pegfilgrastim of een van de andere bestanddelen.\nWaarom is Neulasta goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Neulasta groter zijn dan de risicoâ s voor het verminderen van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld voor maligniteiten.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Neulasta.\nOverige informatie over Neulasta:\nDe Europese Commissie heeft op 22 augustus 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Neulasta verleend aan de firma Amgen Europe B.V.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 22 augustus 2007.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Neulasta.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.\n2/2\nEU Nummer EU/1/02/227/001 EU/1/02/227/002\nFantasienaam Neulasta Neulasta\nSterkte 6 mg 6 mg\nFarmaceutische Vorm Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie\nToedieningsweg Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik\nVerpakking voorgevulde spuit (glas) voorgevulde spuit (glas)\nInhoud 0.6 ml (10 mg/ml) 0.6 ml (10 mg/ml)\nVerpakkingsgrootte 1 voorgevulde spuit 1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)\nEU/1/02/227/003\nNeulasta\n6 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas) (SureClick)\n0.6 ml (10 mg/ml)\n1 voorgevulde pen\nEU/1/02/227/004\nNeulasta\n6 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde spuit (glas) met naaldbeschermer\n0.6 ml (10 mg/ml)\n1 voorgevulde spuit met naaldbeschermer\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeulasta 6 mg oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim * in 0,6 ml oplossing voor injectie.\nDe concentratie is 10 mg/ml gebaseerd op eiwit alleen * *.\n* Geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinante DNA-technologie gevolgd door conjugatie met polyethyleenglycol (PEG). * * De concentratie is 20 mg/ml wanneer het PEG aandeel is meegerekend.\nDe potentie van dit product dient niet te worden vergeleken met de potentie van een ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse.\nZie rubriek 5.1 voor meer informatie.\nHulpstoffen:\nHulpstoffen met een algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat (zie rubriek 4.4).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze oplossing voor injectie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVerminderen van de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nTherapie met Neulasta dient te worden geïnitieerd door en plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaren zijn in de oncologie en/of hematologie.\nDe aanbevolen dosering Neulasta is één dosis van 6 mg (één enkele voorgevulde spuit) per chemotherapiecyclus, toe te dienen als een subcutane injectie ongeveer 24 uur na de cytotoxische chemotherapie.\nNeulasta wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\nNierstoornis:\nEr wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met nierstoornissen, waaronder patiënten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n2 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBeperkte klinische data suggereren een vergelijkbaar effect voor pegfilgrastim en filgrastim op de tijd tot herstel van ernstige neutropenie bij patiënten met de novo acute myeloïde leukemie (zie rubriek 5.1).\nEchter, de langetermijneffecten van Neulasta bij acute myeloïde leukemie zijn nog niet vastgesteld; daarom dient Neulasta met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiëntengroep.\nGranulocyt-kolonie stimulerende factor kan in vitro de groei bevorderen van myeloïde cellen en vergelijkbare effecten zouden in vitro kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neulasta zijn niet onderzocht bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie noch bij patiënten met secundaire acute myeloïde leukemie (AML), daarom dient Neulasta niet te worden gebruikt bij deze patiënten.\nBijzondere aandacht dient te worden gegeven aan het onderscheiden van de diagnose blasttransformatie bij chronische myeloïde leukemie van acute myeloïde leukemie.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neulasta toediening bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met cytogenese t(15; 17) zijn niet vastgesteld.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neulasta zijn niet onderzocht bij patiënten die behandeld werden met hoge doses chemotherapie.\nNa toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder diffuse longfibrose, gerapporteerd.\nEen hoger risico lopen patiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie.\nHet ontstaan van pulmonale symptomen, zoals hoest, koorts en kortademigheid, die gepaard gaan met radiologische kenmerken van longinfiltratie, en verslechtering van de longfunctie samen met een stijging van het aantal neutrofielen, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).\nIn dergelijke omstandigheden dient de arts te beoordelen of de toediening van Neulasta stopgezet dient te worden en dient een gepaste behandeling te worden gegeven.\nEr zijn vaak voorkomende (⥠1/100 tot < 1/10), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim.\nDaarom dient de grootte van de milt nauwkeurig te worden gecontroleerd (bv. door klinisch onderzoek, echografie).\nEen diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn rapporteren links boven in de buik of ter hoogte van de schouder.\nBehandeling met Neulasta alleen sluit trombocytopenie en anemie niet uit omdat het toedienen van volledige doses myelosuppressieve chemotherapie wordt gehandhaafd volgens het voorgeschreven schema.\nRegelmatige controle van het aantal trombocyten en de hematocriet wordt aanbevolen.\nNeulasta dient niet te worden gebruikt om de dosis van cytotoxische chemotherapie boven het vastgestelde doseringsschema te verhogen.\nSikkelcelcrisissen zijn in verband gebracht met toediening van pegfilgrastim aan patiënten met sikkelcelanemie.\nDaarom dienen artsen voorzichtig te zijn als ze Neulasta toedienen aan patiënten met sikkelcelanemie; dienen ze de gepaste klinische parameters en laboratoriumgegevens te volgen en attent te zijn op een mogelijke associatie van Neulasta met miltvergroting en vaso-occlusieve crisis.\nLeukocytenaantallen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten behandeld met Neulasta.\nEr zijn geen bijwerkingen gerapporteerd die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.\nEen dergelijke verhoging van het leukocytenaantal is van voorbijgaande aard, treedt met name op 24 tot 48 uur na toediening en is consistent met de farmacodynamische eigenschappen van Neulasta.\n3 De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta voor de mobilisatie van bloedvoorlopercellen bij patiënten of gezonde donoren is onvoldoende onderzocht.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nEen verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als reactie op de therapie met een groeifactor is geassocieerd met positieve bevindingen bij bot beeldvormende technieken welke van voorbijgaande aard zijn.\nHiermee dient rekening gehouden te worden bij het interpreteren van de resultaten van de bot beeldvormende technieken.\nNeulasta bevat sorbitol.\nPatiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nNeulasta bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 6 mg dosis.\nDit is in wezen natriumvrij.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVanwege de mogelijke gevoeligheid van sneldelende myeloïde cellen voor cytotoxische chemotherapie, dient Neulasta ongeveer 24 uur na de toediening van de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.\nIn klinische studies is Neulasta veilig toegediend 14 dagen voorafgaand aan chemotherapie.\nHet gelijktijdig gebruik van Neulasta met om het even welke chemotherapie is niet bestudeerd bij patiënten.\nIn diermodellen bleek het gelijktijdig gebruik van Neulasta en 5-fluorouracil (5-FU) of andere antimetabolieten de myelosuppressieve werking te versterken.\nMogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn niet specifiek onderzocht in klinische studies.\nDe mogelijkheid voor interactie met lithium, dat eveneens het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is niet specifiek onderzocht.\nEr zijn geen aanwijzigen dat een dergelijke interactie schadelijk zou zijn.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neulasta is niet onderzocht bij patiënten die chemotherapie krijgen die een laat optredende myelosuppressie veroorzaakt, bijvoorbeeld nitroureas.\nEr zijn geen specifieke interactiestudies of studies over het metabolisme uitgevoerd, klinische studies geven echter geen aanwijzingen van interacties van Neulasta met andere geneesmiddelen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate gegevens over het gebruik van pegfilgrastim bij zwangere vrouwen.\nIn dierstudies is reproductieve toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor de mens is onbekend.\nTijdens de zwangerschap dient Neulasta niet gebruikt te worden, tenzij er een duidelijke noodzaak is.\nEr is geen klinische ervaring bij vrouwen die borstvoeding geven; daarom dient Neulasta niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4 4.8 Bijwerkingen\nIn gerandomiseerde klinische studies bij patiënten met maligniteiten die Neulasta kregen na cytotoxische chemotherapie, werden de meeste bijwerkingen veroorzaakt door de onderliggende maligniteit of door de cytotoxische chemotherapie.\nDe meest frequent gerapporteerde en zeer vaak voorkomende bijwerking toe te schrijven aan het geneesmiddel in onderzoek was botpijn.\nBotpijn was gewoonlijk licht tot matig en van voorbijgaande aard en kon bij de meeste patiënten met standaard analgetica onder controle gehouden worden.\nAllergie-achtige reacties inclusief anaphylaxie, huiduitslag, urticaria, angioedeem, kortademigheid, hypotensie, reacties op de injectieplaats, erytheem en overmatig blozen die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd met Neulasta.\nIn sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.\nWanneer een ernstige allergische reactie optreedt, dient een geschikte behandeling toegediend te worden, waarbij de patiënt nauwgezet wordt gemonitord gedurende een aantal dagen.\nToediening van pegfilgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.\nEen reversibele, lichte tot matige stijging van urinezuur en alkalische fosfatase, zonder geassocieerde klinische effecten, kwam vaak voor (⥠1/100 tot < 1/10); reversibele, milde tot matige stijging in lactaatdehydrogenase, zonder geassocieerde klinische effecten kwam zeer vaak voor (⥠1/10) bij patiënten die na cytotoxische chemotherapie behandeld werden met Neulasta.\nMisselijkheid werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten die chemotherapie ontvingen.\nEr zijn vaak voorkomende (⥠1/100 tot < 1/10) maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim (zie rubriek 4.4).\nAndere gerapporteerde vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn, pijn ter hoogte van de injectieplaats, pijn op de borst (niet-cardiaal), hoofdpijn, gewrichtspijn, spierpijn, rugpijn, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn en nekpijn.\nZeldzame (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, zoals diffuse longfibrose, pulmonaal oedeem, longinfiltraten en pulmonale fibrose zijn gerapporteerd.\nSommige van de gerapporteerde gevallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).\nZeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) van trombocytopenie en leukocytose werden gerapporteerd.\nZeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) van het Sweetâ s syndroom werden gerapporteerd, hoewel in sommige gevallen onderliggende hematologische aandoeningen een rol kunnen spelen.\nZeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van cutane vasculitis werden waargenomen bij patiënten behandeld met Neulasta.\nHet mechanisme van vasculitis bij patiënten die met Neulasta behandeld worden, is niet bekend.\nZeer zeldzame (< 1/10.000) gevallen van verhogingen bij leverfunctietesten (LFTs) voor ALAT (alanine-aminotransferase) of ASAT (aspartaat-aminotransferase) zijn waargenomen bij patiënten die pegfilgrastim kregen na cytotoxische chemotherapie.\nDeze verhogingen zijn van voorbijgaande aard en keren terug naar de beginwaarde.\nBij patiënten met sikkelcelanemie werden geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrisissen gerapporteerd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen ervaring met overdosering van Neulasta bij de mens.\n5 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCytokinen, ATC-code:\nL03AA13\nHumaan granulocyt-kolonie stimulerende factor (G-CSF) is een glycoproteïne, dat de productie en het vrijkomen van neutrofielen uit het beenmerg reguleert.\nPegfilgrastim is een covalent conjugaat van recombinant humaan G-CSF (r-metHuG-CSF) met één enkel molecuul polyethyleenglycol (PEG) van 20 kd.\nPegfilgrastim is een vorm van filgrastim met een verlengde werkingsduur als gevolg van een verminderde renale klaring.\nVan pegfilgrastim en filgrastim is aangetoond dat zij een identiek werkingsmechanisme hebben dat binnen 24 uur een duidelijke verhoging van het aantal neutrofielen in het perifere bloed veroorzaakt, met een geringe stijging van het aantal monocyten en/of lymfocyten.\nNet zoals bij filgrastim is de functie van de neutrofielen, geproduceerd in respons op pegfilgrastim normaal of versterkt, hetgeen aangetoond is met behulp van chemotaxis- en fagocytosefunctietesten.\nNet als bij andere hematopoëtische groeifactoren vertoont G-CSF in-vitro stimulerende eigenschappen op humane endotheelcellen.\nG-CSF kan in vitro de groei van myeloïde cellen, inclusief maligne cellen, bevorderen en vergelijkbare effecten in vitro kunnen worden waargenomen bij sommige niet-myeloïde cellen.\nIn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, pivotal studies bij patiënten met een hoog risico in stadium II- IV borstkanker die myelosuppressieve chemotherapie ondergingen, bestaande uit doxorubicine en docetaxel, verminderde een enkele dosis pegfilgrastim, eenmalig per cyclus toegediend, de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie in dezelfde mate als waargenomen bij dagelijkse toediening van filgrastim (met een mediaan van 11 dagelijkse toedieningen).\nIn afwezigheid van ondersteuning met groeifactoren, wordt beschreven dat toediening van dit schema leidt tot een gemiddelde duur van graad 4 neutropenie van 5 tot 7 dagen en een incidentie van febriele neutropenie van 30-40%.\nIn een studie (n=157), waarbij een vaste dosis van 6 mg pegfilgrastim werd gebruikt was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie voor de pegfilgrastim groep 1,8 dagen vergeleken met 1,6 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,23 dagen, 95% CI â 0,15; 0,63).\nOver de gehele studie was het percentage febriele neutropenie 13% bij de patiënten behandeld met pegfilgrastim vergeleken met 20% bij de patiënten behandeld met filgrastim (verschil 7%; 95% CI â 19%; 5%).\nIn een tweede studie (n=310) waarin een op het lichaamsgewicht afgestemde dosering (100 microgram/kg) werd gebruikt, was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie in de pegfilgrastim groep 1,7 dagen vergeleken met 1,8 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,03 dagen; 95% CI â 0,36; 0,30).\nHet totale percentage febriele neutropenie was 9% bij de patiënten behandeld met pegfilgrastim en 18% bij de patiënten behandeld met filgrastim (verschil 9%; 95% CI â 16,8%; -1,1%).\nIn een placebo-gecontrolleerde, dubbelblinde studie bij patiënten met borstkanker werd het effect van pegfilgrastim op de incidentie van febriele neutropenie geëvalueerd, gevolgd door de toediening van een chemotherapie schema geassocieerd met een febriele neutropenie ratio van 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 eens per 3 weken gedurende 4 cycli).\n928 patiënten werden gerandomiseerd en kregen ofwel één enkele injectie pegfilgrastim toegediend ofwel placebo ongeveer 24 uur (dag 2) na de chemotherapie in elke cyclus.\nDe incidentie van de febriele neutropenie was lager bij patiënten die pegfilgrastim toegediend kregen, vergeleken met de placebo groep (1% versus 17%, p < 0,001).\nDe incidentie van ziekenhuisopname en IV anti-infectieus gebruik geassocieerd met een klinische diagnose van febriele neutropenie was lager in de pegfilgrastim groep vergeleken met de placebo groep (1% versus 14%, p < 0,001; en 2% versus 10%, p < 0,001).\nEen kleine (n=83), fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij patiënten die chemotherapie ontvingen voor de novo acute myeloïde leukemie vergeleek pegfilgrastim (enkelvoudige dosis van 6 mg) met filgrastim, toegediend gedurende inductie chemotherapie.\nDe mediane tijd tot herstel van ernstige neutropenie werd geschat op 22 dagen in beide behandelde groepen.\nLangetermijnresultaat werd niet bestudeerd (zie rubriek 4.4).\n6 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa één enkele subcutane dosis pegfilgrastim, wordt de maximale serumconcentratie van pegfilgrastim 16 tot 120 uur na toediening bereikt; na myelosuppressieve therapie blijft de serumconcentratie van pegfilgrastim gehandhaafd tijdens de periode van neutropenie.\nEr is geen lineair verband tussen de eliminatie en de dosis van pegfilgrastim; de serumklaring van pegfilgrastim neemt af bij toenemende dosis.\nPegfilgrastim lijkt voornamelijk te worden geëlimineerd door neutrofiel gemedieerde klaring, die verzadigd raakt bij hogere dosering.\nConsistent met een zelfregulerend klaringsmechanisme neemt de serumconcentratie van pegfilgrastim snel af zodra het aantal neutrofielen begint te herstellen (zie Figuur 1).\nFiguur 1.\nProfiel van de mediane serumconcentratie van pegfilgrastim en absolute neutrofiel aantallen (ANC) bij patiënten behandeld met chemotherapie na één enkele injectie van 6 mg\nMediane Absolute Neutrofiel Aantallen [ANC] (cellen x 10 /l) 9\nMediane Serum Pegfilgrastim Conc.\n(ng/ml)\n1000\n100\nPegfilgrastim Conc.\nANC 100 10\n10\n1 1\n0.1\n0.1\n3\n6\n9\n12\n15\n18\n21\nStudiedag\nVanwege het neutrofiel-gemedieerde klaringsmechanisme wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim beïnvloed wordt door lever- of nierfunctiestoornissen.\nIn een open label single dose studie (n=31) hadden diverse stadia van nierstoornis, met inbegrip van ernstig nierfalen, geen invloed op de farmacokinetiek van pegfilgrastim.\nBeperkte gegevens tonen aan dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim bij oudere personen (> 65 jaar) vergelijkbaar is met die bij volwassenen jonger dan 65 jaar.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens van conventionele studies naar de toxiciteit na herhaalde doses toonden verwachte farmacologische effecten aan zoals toename van het aantal leukocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoëse en miltvergroting.\nEr zijn geen bijwerkingen waargenomen bij nakomelingen van ratten die, tijdens de zwangerschap, pegfilgrastim subcutaan toegediend kregen.\nBij konijnen is echter aangetoond dat pegfilgrastim bij lage doses, subcutaan toegediend, embryonale/foetale toxiciteit (embryoverlies) veroorzaakt.\nIn studies bij ratten is aangetoond dat pegfilgrastim de placenta kan passeren.\nDe relevantie van deze resultaten voor mensen is niet bekend.\n7 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumacetaat * Sorbitol (E420) Polysorbaat 20 Water voor injectie\n* Natriumacetaat wordt gevormd door titratie van ijsazijn met natriumhydroxide.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, in het bijzonder oplossingen van natriumchloride.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNeulasta mag eenmalig, tot maximaal 72 uur, blootgesteld worden aan kamertemperatuur (niet boven 30 ° C).\nNeulasta, langer dan 72 uur bewaard bij kamertemperatuur, dient te worden vernietigd.\nNiet in de vriezer bewaren.\nEen accidentele blootstelling aan temperaturen onder het vriespunt gedurende een enkele periode van minder dan 24 uur, heeft geen negatieve invloed op de stabiliteit van Neulasta.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (Type I glas), met een rubberen stop, en een roestvrijstalen naald.\nVerpakking per stuk, in blisterverpakking, met of zonder een automatische naaldbeschermer of in niet-geblisterde verpakking.\nUitsluitend voor éénmalig gebruik.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex) (zie rubriek 4.4).\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoorafgaand aan de toediening dient de oplossing met Neulasta visueel onderzocht te worden op deeltjes.\nAlleen heldere en kleurloze oplossingen mogen geïnjecteerd worden.\nDoor krachtig schudden kan pegfilgrastim neerslaan, waardoor het biologisch inactief wordt.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n8 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/227/001 Blisterverpakking met 1 spuit EU/1/02/227/002 Verpakking met 1 ongeblisterde spuitEU/1/02/227/004 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening:\n22 augustus 2002 Datum van hernieuwing:\n16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n9 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeulasta 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim * in 0,6 ml oplossing voor injectie.\nDe concentratie is 10 mg/ml gebaseerd op eiwit alleen * *.\n* Geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinante DNA-technologie gevolgd door conjugatie met polyethyleenglycol (PEG). * * De concentratie is 20 mg/ml wanneer het PEG aandeel is meegerekend.\nDe potentie van dit product dient niet te worden vergeleken met de potentie van een ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse.\nZie rubriek 5.1 voor meer informatie.\nHulpstoffen:\nHulpstoffen met een algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat (zie rubriek 4.4).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick).\nHeldere, kleurloze oplossing voor injectie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVerminderen van de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nTherapie met Neulasta dient te worden geïnitieerd door en plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaren zijn in de oncologie en/of hematologie.\nDe aanbevolen dosering Neulasta (SureClick) is één dosis van 6 mg (één enkele voorgevulde pen) per chemotherapiecyclus, toe te dienen als een subcutane injectie ongeveer 24 uur na de cytotoxische chemotherapie.\nNeulasta wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nNierstoornis:\nEr wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met nierstoornissen, waaronder patiënten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n10 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBeperkte klinische data suggereren een vergelijkbaar effect voor pegfilgrastim en filgrastim op de tijd tot herstel van ernstige neutropenie bij patiënten met de novo acute myeloïde leukemie (zie rubriek 5.1).\nEchter, de langetermijneffecten van Neulasta bij acute myeloïde leukemie zijn nog niet vastgesteld; daarom dient Neulasta met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiëntengroep.\nGranulocyt-kolonie stimulerende factor kan in vitro de groei bevorderen van myeloïde cellen en vergelijkbare effecten zouden in vitro kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neulasta zijn niet onderzocht bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie noch bij patiënten met secundaire acute myeloïde leukemie (AML), daarom dient Neulasta niet te worden gebruikt bij deze patiënten.\nBijzondere aandacht dient te worden gegeven aan het onderscheiden van de diagnose blasttransformatie bij chronische myeloïde leukemie van acute myeloïde leukemie.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neulasta toediening bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met cytogenese t(15; 17) zijn niet vastgesteld.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neulasta zijn niet onderzocht bij patiënten die behandeld werden met hoge doses chemotherapie.\nNa toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder diffuse longfibrose, gerapporteerd.\nEen hoger risico lopen patiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie.\nHet ontstaan van pulmonale symptomen, zoals hoest, koorts en kortademigheid, die gepaard gaan met radiologische kenmerken van longinfiltratie, en verslechtering van de longfunctie samen met een stijging van het aantal neutrofielen, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).\nIn dergelijke omstandigheden dient de arts te beoordelen of de toediening van Neulasta stopgezet dient te worden en dient een gepaste behandeling te worden gegeven.\nEr zijn vaak voorkomende (⥠1/100 tot < 1/10), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim.\nDaarom dient de grootte van de milt nauwkeurig te worden gecontroleerd (bv. door klinisch onderzoek, echografie).\nEen diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn rapporteren links boven in de buik of ter hoogte van de schouder.\nBehandeling met Neulasta alleen sluit trombocytopenie en anemie niet uit omdat het toedienen van volledige doses myelosuppressieve chemotherapie wordt gehandhaafd volgens het voorgeschreven schema.\nRegelmatige controle van het aantal trombocyten en de hematocriet wordt aanbevolen.\nNeulasta dient niet te worden gebruikt om de dosis van cytotoxische chemotherapie boven het vastgestelde doseringsschema te verhogen.\nSikkelcelcrisissen zijn in verband gebracht met toediening van pegfilgrastim aan patiënten met sikkelcelanemie.\nDaarom dienen artsen voorzichtig te zijn als ze Neulasta toedienen aan patiënten met sikkelcelanemie; dienen ze de gepaste klinische parameters en laboratoriumgegevens te volgen en attent te zijn op een mogelijke associatie van Neulasta met miltvergroting en vaso-occlusieve crisis.\nLeukocytenaantallen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten behandeld met Neulasta.\nEr zijn geen bijwerkingen gerapporteerd die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.\nEen dergelijke verhoging van het leukocytenaantal is van voorbijgaande aard, treedt met name op 24 tot 48 uur na toediening en is consistent met de farmacodynamische eigenschappen van Neulasta.\n11 De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta voor de mobilisatie van bloedvoorlopercellen bij patiënten of gezonde donoren is onvoldoende onderzocht.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nEen verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als reactie op de therapie met een groeifactor is geassocieerd met positieve bevindingen bij bot beeldvormende technieken welke van voorbijgaande aard zijn.\nHiermee dient rekening gehouden te worden bij het interpreteren van de resultaten van de bot beeldvormende technieken.\nNeulasta bevat sorbitol.\nPatiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nNeulasta bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 6 mg dosis.\nDit is in wezen natriumvrij.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVanwege de mogelijke gevoeligheid van sneldelende myeloïde cellen voor cytotoxische chemotherapie, dient Neulasta ongeveer 24 uur na de toediening van de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.\nIn klinische studies is Neulasta veilig toegediend 14 dagen voorafgaand aan chemotherapie.\nHet gelijktijdig gebruik van Neulasta met om het even welke chemotherapie is niet bestudeerd bij patiënten.\nIn diermodellen bleek het gelijktijdig gebruik van Neulasta en 5-fluorouracil (5-FU) of andere antimetabolieten de myelosuppressieve werking te versterken.\nMogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn niet specifiek onderzocht in klinische studies.\nDe mogelijkheid voor interactie met lithium, dat eveneens het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is niet specifiek onderzocht.\nEr zijn geen aanwijzigen dat een dergelijke interactie schadelijk zou zijn.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neulasta is niet onderzocht bij patiënten die chemotherapie krijgen die een laat optredende myelosuppressie veroorzaakt, bijvoorbeeld nitroureas.\nEr zijn geen specifieke interactiestudies of studies over het metabolisme uitgevoerd, klinische studies geven echter geen aanwijzingen van interacties van Neulasta met andere geneesmiddelen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate gegevens over het gebruik van pegfilgrastim bij zwangere vrouwen.\nIn dierstudies is reproductieve toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor de mens is onbekend.\nTijdens de zwangerschap dient Neulasta niet gebruikt te worden, tenzij er een duidelijke noodzaak is.\nEr is geen klinische ervaring bij vrouwen die borstvoeding geven; daarom dient Neulasta niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n12 4.8 Bijwerkingen\nIn gerandomiseerde klinische studies bij patiënten met maligniteiten die Neulasta kregen na cytotoxische chemotherapie, werden de meeste bijwerkingen veroorzaakt door de onderliggende maligniteit of door de cytotoxische chemotherapie.\nDe meest frequent gerapporteerde en zeer vaak voorkomende bijwerking toe te schrijven aan het geneesmiddel in onderzoek was botpijn.\nBotpijn was gewoonlijk licht tot matig en van voorbijgaande aard en kon bij de meeste patiënten met standaard analgetica onder controle gehouden worden.\nAllergie-achtige reacties inclusief anaphylaxie, huiduitslag, urticaria, angioedeem, kortademigheid, hypotensie, reacties op de injectieplaats, erytheem en overmatig blozen die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd met Neulasta.\nIn sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.\nWanneer een ernstige allergische reactie optreedt, dient een geschikte behandeling toegediend te worden, waarbij de patiënt nauwgezet wordt gemonitord gedurende een aantal dagen.\nToediening van pegfilgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.\nEen reversibele, lichte tot matige stijging van urinezuur en alkalische fosfatase, zonder geassocieerde klinische effecten, kwam vaak voor (⥠1/100 tot < 1/10); reversibele, milde tot matige stijging in lactaatdehydrogenase, zonder geassocieerde klinische effecten kwam zeer vaak voor (⥠1/10) bij patiënten die na cytotoxische chemotherapie behandeld werden met Neulasta.\nMisselijkheid werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten die chemotherapie ontvingen.\nEr zijn vaak voorkomende (⥠1/100 tot < 1/10)), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim (zie rubriek 4.4).\nAndere gerapporteerde vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn, pijn ter hoogte van de injectieplaats, pijn op de borst (niet-cardiaal), hoofdpijn, gewrichtspijn, spierpijn, rugpijn, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn en nekpijn.\nZeldzame (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, zoals diffuse longfibrose, pulmonaal oedeem, longinfiltraten en pulmonale fibrose zijn gerapporteerd.\nSommige van de gerapporteerde gevallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).\nZeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) van trombocytopenie en leukocytose werden gerapporteerd.\nZeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) van het Sweetâ s syndroom werden gerapporteerd, hoewel in sommige gevallen onderliggende hematologische aandoeningen een rol kunnen spelen.\nZeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van cutane vasculitis werden waargenomen bij patiënten behandeld met Neulasta.\nHet mechanisme van vasculitis bij patiënten die met Neulasta behandeld worden, is niet bekend.\nZeer zeldzame (< 1/10.000) gevallen van verhogingen bij leverfunctietesten (LFTs) voor ALAT (alanine-aminotransferase) of ASAT (aspartaat-aminotransferase) zijn waargenomen bij patiënten die pegfilgrastim kregen na cytotoxische chemotherapie.\nDeze verhogingen zijn van voorbijgaande aard en keren terug naar de beginwaarde.\nBij patiënten met sikkelcelanemie werden geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrisissen gerapporteerd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen ervaring met overdosering van Neulasta bij de mens.\n13 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCytokines, ATC-code:\nL03AA13\nHumaan granulocyt-kolonie stimulerende factor (G-CSF) is een glycoproteïne, dat de productie en het vrijkomen van neutrofielen uit het beenmerg reguleert.\nPegfilgrastim is een covalent conjugaat van recombinant humaan G-CSF (r-metHuG-CSF) met één enkel molecuul polyethyleenglycol (PEG) van 20 kd.\nPegfilgrastim is een vorm van filgrastim met een verlengde werkingsduur als gevolg van een verminderde renale klaring.\nVan pegfilgrastim en filgrastim is aangetoond dat zij een identiek werkingsmechanisme hebben dat binnen 24 uur een duidelijke verhoging van het aantal neutrofielen in het perifere bloed veroorzaakt, met een geringe stijging van het aantal monocyten en/of lymfocyten.\nNet zoals bij filgrastim is de functie van de neutrofielen, geproduceerd in respons op pegfilgrastim normaal of versterkt, hetgeen aangetoond is met behulp van chemotaxis- en fagocytosefunctietesten.\nNet als bij andere hematopoëtische groeifactoren vertoont G-CSF in-vitro stimulerende eigenschappen op humane endotheelcellen.\nG-CSF kan in vitro de groei van myeloïde cellen, inclusief maligne cellen, bevorderen en vergelijkbare effecten in vitro kunnen worden waargenomen bij sommige niet-myeloïde cellen.\nIn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, pivotal studies bij patiënten met een hoog risico in stadium II- IV borstkanker die myelosuppressieve chemotherapie ondergingen, bestaande uit doxorubicine en docetaxel, verminderde een enkele dosis pegfilgrastim, eenmalig per cyclus toegediend, de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie in dezelfde mate als waargenomen bij dagelijkse toediening van filgrastim (met een mediaan van 11 dagelijkse toedieningen).\nIn afwezigheid van ondersteuning met groeifactoren, wordt beschreven dat toediening van dit schema leidt tot een gemiddelde duur van graad 4 neutropenie van 5 tot 7 dagen en een incidentie van febriele neutropenie van 30-40%.\nIn een studie (n=157), waarbij een vaste dosis van 6 mg pegfilgrastim werd gebruikt was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie voor de pegfilgrastim groep 1,8 dagen vergeleken met 1,6 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,23 dagen, 95% CI â 0,15; 0,63).\nOver de gehele studie was het percentage febriele neutropenie 13% bij de patiënten behandeld met pegfilgrastim vergeleken met 20% bij de patiënten behandeld met filgrastim (verschil 7%; 95% CI â 19%; 5%).\nIn een tweede studie (n=310) waarin een op het lichaamsgewicht afgestemde dosering (100 microgram/kg) werd gebruikt, was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie in de pegfilgrastim groep 1,7 dagen vergeleken met 1,8 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,03 dagen; 95% CI â 0,36; 0,30).\nHet totale percentage febriele neutropenie was 9% bij de patiënten behandeld met pegfilgrastim en 18% bij de patiënten behandeld met filgrastim (verschil 9%; 95% CI â 16,8%; -1,1%).\nIn een placebo-gecontrolleerde, dubbelblinde studie bij patiënten met borstkanker werd het effect van pegfilgrastim op de incidentie van febriele neutropenie geëvalueerd, gevolgd door de toediening van een chemotherapie schema geassocieerd met een febriele neutropenie ratio van 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 eens per 3 weken gedurende 4 cycli).\n928 patiënten werden gerandomiseerd en kregen ofwel één enkele injectie pegfilgrastim toegediend ofwel placebo ongeveer 24 uur (dag 2) na de chemotherapie in elke cyclus.\nDe incidentie van de febriele neutropenie was lager bij patiënten die pegfilgrastim toegediend kregen, vergeleken met de placebo groep (1% versus 17%, p < 0,001).\nDe incidentie van ziekenhuisopname en IV anti-infectieus gebruik geassocieerd met een klinische diagnose van febriele neutropenie was lager in de pegfilgrastim groep vergeleken met de placebo groep (1% versus 14%, p < 0,001; en 2% versus 10%, p < 0,001).\nEen kleine (n=83), fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij patiënten die chemotherapie ontvingen voor de novo acute myeloïde leukemie vergeleek pegfilgrastim (enkelvoudige dosis van 6 mg) met filgrastim, toegediend gedurende inductie chemotherapie.\nDe mediane tijd tot herstel van ernstige neutropenie werd geschat op 22 dagen in beide behandelde groepen.\nLangetermijnresultaat werd niet bestudeerd (zie rubriek 4.4).\n14 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa één enkele subcutane dosis pegfilgrastim, wordt de maximale serumconcentratie van pegfilgrastim 16 tot 120 uur na toediening bereikt; na myelosuppressieve therapie blijft de serumconcentratie van pegfilgrastim gehandhaafd tijdens de periode van neutropenie.\nEr is geen lineair verband tussen de eliminatie en de dosis van pegfilgrastim; de serumklaring van pegfilgrastim neemt af bij toenemende dosis.\nPegfilgrastim lijkt voornamelijk te worden geëlimineerd door neutrofiel gemedieerde klaring, die verzadigd raakt bij hogere dosering.\nConsistent met een zelfregulerend klaringsmechanisme neemt de serumconcentratie van pegfilgrastim snel af zodra het aantal neutrofielen begint te herstellen (zie Figuur 1).\nFiguur 1.\nProfiel van de mediane serumconcentratie van pegfilgrastim en absolute neutrofiel aantallen (ANC) bij patiënten behandeld met chemotherapie na één enkele injectie van 6 mg\nMediane Absolute Neutrofiel Aantallen [ANC] (cellen x 10 /l) 9\nMediane Serum Pegfilgrastim Conc.\n(ng/ml)\n1000\n100\nPegfilgrastim Conc.\nANC 100 10\n10\n1 1\n0.1\n0.1\n3\n6\n9 Studiedag\n12\n15\n18\n21\nVanwege het neutrofiel-gemedieerde klaringsmechanisme wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim beïnvloed wordt door lever- of nierfunctiestoornissen.\nIn een open label single dose studie (n=31) hadden diverse stadia van nierstoornis, met inbegrip van ernstig nierfalen, geen invloed op de farmacokinetiek van pegfilgrastim.\nBeperkte gegevens tonen aan dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim bij oudere personen (> 65 jaar) vergelijkbaar is met die bij volwassenen jonger dan 65 jaar.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens van conventionele studies naar de toxiciteit na herhaalde doses toonden verwachte farmacologische effecten aan zoals toename van het aantal leukocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoëse en miltvergroting.\nEr zijn geen bijwerkingen waargenomen bij nakomelingen van ratten die, tijdens de zwangerschap, pegfilgrastim subcutaan toegediend kregen.\nBij konijnen is echter aangetoond dat pegfilgrastim bij lage doses, subcutaan toegediend, embryonale/foetale toxiciteit (embryoverlies) veroorzaakt.\nIn studies bij ratten is aangetoond dat pegfilgrastim de placenta kan passeren.\nDe relevantie van deze resultaten voor mensen is niet bekend.\n15 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumacetaat * Sorbitol (E420) Polysorbaat 20 Water voor injectie\n* Natriumacetaat wordt gevormd door titratie van ijsazijn met natriumhydroxide.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, in het bijzonder oplossingen van natriumchloride.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNeulasta mag eenmalig, tot maximaal 72 uur, blootgesteld worden aan kamertemperatuur (niet boven 30 ° C).\nNeulasta, langer dan 72 uur bewaard bij kamertemperatuur, dient te worden vernietigd.\nNiet in de vriezer bewaren.\nEen accidentele blootstelling aan temperaturen onder het vriespunt gedurende een enkele periode van minder dan 24 uur, heeft geen negatieve invloed op de stabiliteit van Neulasta.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe spuit die zich in de pen bevindt is gemaakt van type I glas met een rubberen stop en een roestvrijstalen naald: het bevat 0,6 ml oplossing voor injectie.\nVerpakking per stuk, voor éénmalig gebruik.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDe verpakking bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en verwerking.\nVoorafgaand aan de toediening dient de oplossing met Neulasta visueel onderzocht te worden op deeltjes.\nAlleen heldere en kleurloze oplossingen mogen geïnjecteerd worden.\nElke pen kan slechts éénmalig gebruikt worden.\nDoor krachtig schudden kan pegfilgrastim neerslaan, waardoor het biologisch inactief wordt.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n16 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/227/003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening:\n22 Augustus 2002 Datum van hernieuwing:\n16 juli 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n17 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n18 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nAmgen Inc.\nOne Amgen Center Drive Thousand Oaks CA 91320 Verenigde Staten\nAmgen Manufacturing Limited P.O.\nBox 4060 Road 31 km.\n24.6 Juncos Puerto Rico 00777-4060 Verenigde Staten\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nAmgen Europe BV Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n19 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n20 A.\nETIKETTERING\n21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nVERPAKKING MET GEBLISTERDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeulasta 6 mg oplossing voor injectie Pegfilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie.\nHulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat.\nZie bijsluiter voor bijkomende informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik (0,6 ml).\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit met automatische naaldbeschermer voor eenmalig gebruik (0,6 ml).\n1 stuks verpakking.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVermijd krachtig schudden.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n22 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijk verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/227/001 1 verpakking EU/1/02/227/004 1 verpakking met naaldbeschermer\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nNeulasta\n23 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING MET SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeulasta 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAmgen Europe B.V.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n24 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeulasta 6 mg Pegfilgrastim SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,6 ml\n6.\nOVERIGE\nAmgen Europe B.V.\n25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING SPUIT ZONDER BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeulasta 6 mg oplossing voor injectie Pegfilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie.\nHulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat.\nZie bijsluiter voor bijkomende informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor éénmalig gebruik (0,6 ml).\n1-stuks verpakking.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVermijd krachtig schudden.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n26 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/227/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nNeulasta\n27 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SPUIT ZONDER BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeulasta 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,6 ml\n6.\nOVERIGE\nAmgen Europe B.V.\n28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeulasta 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Pegfilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie.\nHulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat.\nZie bijsluiter voor bijkomende informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen voor éénmalig gebruik (0,6 ml).\n1-stuks verpakking.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVermijd krachtig schudden.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n29 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/227/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nNeulasta\n30 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeulasta 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,6 ml\n6.\nOVERIGE\nAmgen Europe B.V.\n31 B.\nBIJSLUITER\n32 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeulasta 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit pegfilgrastim\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neulasta en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neulasta gebruikt 3.\nHoe wordt Neulasta gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neulasta 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEULASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeulasta wordt gebruikt om de duur van de neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en het voorkomen van febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts) te verminderen.\nDeze kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van cytotoxische chemotherapie (geneesmiddelen die snel groeiende cellen vernietigen).\nDe witte bloedcellen zijn belangrijk omdat zij uw lichaam helpen infecties te bestrijden.\nDeze cellen zijn zeer gevoelig voor de effecten van chemotherapie waardoor het aantal van deze cellen in uw lichaam kan verminderen.\nIndien het aantal witte bloedcellen daalt tot een laag niveau kan het zijn dat er onvoldoende zijn om in uw lichaam de bacteriën te bestrijden en kunt u een hoger risico op infectie hebben.\nUw arts gaf u Neulasta om uw beenmerg (het deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer witte bloedcellen aan te maken die uw lichaam helpen om infecties te bestrijden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEULASTA GEBRUIKT\nGebruik Neulasta niet\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor pegfilgrastim, voor filgrastim, voor eiwitten afkomstig van E. coli of voor één van de andere bestanddelen van Neulasta.\nWees extra voorzichtig met Neulasta\nInformeer uw arts:\n⢠als u hoest, koorts en kortademigheid ondervindt;\n⢠als u lijdt aan sikkelcelanemie;\n⢠als u pijn krijgt in het linker bovendeel van de buik of pijn aan de schouder;\n33 ⢠als u allergisch bent voor latex.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex en kan ernstige allergische reacties veroorzaken.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nNeulasta werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:\n⢠zwanger bent;\n⢠denkt dat u zwanger bent; of\n⢠van plan bent om zwanger te worden.\nU moet stoppen met borstvoeding als u Neulasta gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDe invloed van Neulasta op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend.\nBelangrijke informatie over één van de bestanddelen van Neulasta\nNeulasta bevat sorbitol (een type suiker).\nIndien uw arts u heeft geïnformeerd dat u sommige suikers niet kunt verdragen, moet u contact opnemen met uw arts voordat u Neulasta gebruikt.\nNeulasta is in wezen natriumvrij.\n3.\nHOE WORDT NEULASTA GEBRUIKT\nNeulasta is bestemd voor gebruik bij volwassen van 18 jaar en ouder.\nVolg bij gebruik van Neulasta nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is één subcutane injectie (injectie onder de huid) van 6 mg toegediend door middel van een voorgevulde spuit ongeveer 24 uur na de laatste dosis chemotherapie aan het einde van elke chemotherapiecyclus.\nNeulasta niet krachtig schudden, omdat dit de werking kan beïnvloeden.\nZelf Neulasta toedienen\nUw arts kan beslissen dat het voor u handiger is als u Neulasta zelf injecteert.\nUw arts of verpleegkundige zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren.\nProbeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd is.\nLees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor de verdere richtlijnen hoe u zelf te injecteren met Neulasta.\n34 Wat u moet doen als u meer van Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen\nAls u meer Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen dient u contact op te nemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Neulasta te gebruiken\nRaadpleeg uw arts als u een injectie van Neulasta vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis dient te injecteren.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neulasta bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nEen zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is botpijn.\nUw arts zal u zeggen wat u kan nemen om de botpijn te verlichten.\nVaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten) zijn onder meer: pijn en roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, en algemene pijn en pijn in gewrichten, spieren, borst, ledematen, nek of rug.\nEen soms voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 patiënten) is misselijkheid.\nAllergie-achtige reacties met Neulasta, inclusief roodheid, overmatig blozen, huiduitslag, gezwollen delen op de huid die jeuken en anaphylaxie (algemeen gevoel van zwakte, daling van de bloeddruk, bemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht) zijn zelden (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiënten) gerapporteerd.\nMiltvergroting en zeer zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van miltruptuur werden gerapporteerd na toediening van Neulasta.\nSommige gevallen van miltruptuur waren fataal.\nHet is belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts wanneer u pijn voelt in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een probleem met uw milt.\nNa toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiënten) ademhalingsproblemen gerapporteerd.\nInformeer uw arts indien u verkouden bent, koorts en ademhalingsmoeilijkheden heeft.\nEr kunnen veranderingen voorkomen in uw bloed, maar deze kunnen gedetecteerd worden door middel van routine bloedonderzoeken.\nUw aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan resulteren in kneuzingen.\nHet Sweetâ s syndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke letsels ter hoogte van de ledematen en soms ter hoogte van het aangezicht en de hals met koorts) is zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten) maar andere factoren kunnen ook een rol spelen.\nCutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid) is zeer zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) bij patiënten die Neulasta toegediend kregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n35 5.\nHOE BEWAART U NEULASTA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Neulasta niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de spuit (EXP).\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).\nU mag Neulasta uit de koelkast nemen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 30 ° C) gedurende een periode van maximaal 3 dagen.\nWanneer de spuit uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (niet boven 30 ° C) heeft bereikt, moet ze ofwel binnen de 3 dagen gebruikt worden ofwel verwijderd worden.\nNiet in de vriezer bewaren.\nIndien Neulasta per ongeluk gedurende een enkele periode van maximaal 24 uur ingevroren is geweest, mag het nog worden gebruikt.\nDe container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nGebruik Neulasta niet als u constateert dat de vloeistof troebel is of deeltjes bevat.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neulasta\nNeulasta bevat de werkzame stof pegfilgrastim.\nPegfilgrastim is een eiwit dat door middel van biotechnologie geproduceerd wordt in bacteriën genaamd E. coli.\nHet behoort tot een groep eiwitten die cytokines genoemd wordt en het lijkt zeer sterk op een natuurlijk eiwit (granulocyt-kolonie stimulerende factor) dat door uw eigen lichaam gemaakt wordt.\nHet werkzame bestanddeel is pegfilgrastim.\nElke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in een oplossing van 0,6 ml.\nDe andere bestanddelen zijn natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20 en water voor injectie.\nHoe ziet Neulasta er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNeulasta is een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (6 mg/0,6 ml).\nElke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit.\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking of in niet-geblisterde verpakking.\nHet is een heldere, kleurloze oplossing.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien s.a.\nAmgen n.v.\nTel/Tél: +32 (0)2 7752711\nLuxembourg/Luxemburg s.a.\nAmgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑаÑн Ðедикал ÐÐРТел: +359(2) 8080711\nMagyarország Amgen Kft.\nTel.: +36 1 35 44 700\nÄ eská republika Amgen s.r.o Tel: +420 2 21 773 500\nMalta Amgen B.V.\nThe Netherlands Tel: +31 (0) 76 5732500\nDanmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500\nNederland Amgen B.V.\nTel: +31 (0) 76 5732500\nDeutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960\nNorge Amgen AB Tel: +47 23308000\nEesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: +372 5125 501\nÃsterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217\nÎλλάδα Genesis Pharma S.A.\nΤηλ.: +30 210 8771500\nPolska Amgen Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 581 3000\nEspaña Amgen S.A.\nTel: +34 93 600 19 00\nPortugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda.\nTel: +351 21 4220550\nFrance Amgen S.A.S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00\nRomânia Mediplus Exim SRL Tel.: +4021 301 74 74\nIreland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305\nSuomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456\nItalia Amgen Dompé S.p.A.\nTel: +39 02 6241121\nSlovenija AMGEN zdravila d.o.o.\nTel: +386 1 585 1767\n37 KÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ.: +357 22 76 99 46\nSverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100\nLatvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: +371 29284 807\nUnited Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305\nLietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 6983 6600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nInstructies voor het injecteren met de met Neulasta voorgevulde spuit\nDeze rubriek bevat informatie over hoe u zelf Neulasta kan injecteren.\nHet is belangrijk dat u niet probeert om uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd.\nAls u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nHoe gebruikt u of de persoon die u injecteert de met Neulasta voorgevulde spuit?\nU zal uzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid.\nDit noemt men een subcutane injectie.\nBenodigdheden waarover u moet beschikken\nOm uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:\n⢠een voorgevulde spuit Neulasta; en\n⢠alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.\nWat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Neulasta kan toedienen?\n1.\nNeem de voorgevulde spuit Neulasta uit de koelkast.\n2.\nDe voorgevulde spuit niet schudden.\n3.\nVerwijder de huls niet eerder van de naald dan u gereed bent om te injecteren.\n4.\nControleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de spuit (EXP.).\nGebruik het niet na de laatste dag van de aangeduide maand.\n5.\nControleer hoe Neulasta eruit ziet.\nHet moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn.\nAls het deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.\n6.\nVoor een comfortabelere injectie, laat u de voorgevulde spuit 30 minuten liggen om op kamertemperatuur te komen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden.\nOp geen enkele andere manier Neulasta opwarmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water).\n38 7.\nWas grondig uw handen.\n8.\nEen comfortabele, goed verlichte plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik houden.\nHoe bereid ik mijn injectie met Neulasta voor?\nVoor u Neulasta injecteert, moet u het volgende doen:\n1.\nHoud de cylinder van de spuit vast en verwijder voorzichtig zonder draaien de huls van de naald.\nTrek recht zoals aangeduid in figuur 1 en 2.\nRaak de naald niet aan en duw de zuiger niet in.\n2.\nHet kan voorkomen dat er een luchtbel in de voorgevulde spuit aanwezig is.\nU hoeft deze niet te verwijderen voor injectie.\nInjecteren van de oplossing met luchtbel is ongevaarlijk.\n3.\nDe voorgevulde spuit is nu klaar voor gebruik.\nWaar moet ik de injectie toedienen?\nDe meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren zijn:\n⢠â¢\nhet bovendeel van de dijen; en de buik, met uitzondering van de zone rond de navel.\nAls u\ndoor iemand anders wordt geïnjecteerd, kan ook de achterzijde van uw\nbovenarmen gebruikt worden.\nHoe dien ik mijn injectie toe?\n1.\nDesinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder erin te knijpen.\n2.\nBreng de naald volledig in de huid zoals uw verpleegkundige of arts het heeft laten zien.\n3.\nTrek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.\nAls u bloed ziet in de spuit, trek de spuit dan terug en breng deze dan op een andere plaats in.\n4.\nInjecteer de vloeistof langzaam en gelijkmatig en houd hierbij nog steeds de huid vast.\n5.\nTrek, nadat de vloeistof is geïnjecteerd, de spuit terug en laat de huid los.\n6.\nIndien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue.\nNiet wrijven over de injectieplaats.\nIndien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister.\n7.\nGebruik elke voorgevulde spuit maar voor één injectie.\nGebruik de hoeveelheid Neulasta die nog in de spuit achterblijft niet meer.\nDenk eraan\nAls u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.\nVerwijdering van de gebruikte spuiten\n⢠Plaats de huls niet terug op de gebruikte naalden.\n39 ⢠Gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n⢠De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n40 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeulasta 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen pegfilgrastim\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neulasta en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neulasta gebruikt 3.\nHoe wordt Neulasta gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neulasta 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEULASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeulasta wordt gebruikt om de duur van de neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en het voorkomen van febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts) te verminderen.\nDeze kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van cytotoxische chemotherapie (geneesmiddelen die snel groeiende cellen vernietigen).\nDe witte bloedcellen zijn belangrijk omdat zij uw lichaam helpen infecties te bestrijden.\nDeze cellen zijn zeer gevoelig voor de effecten van chemotherapie waardoor het aantal van deze cellen in uw lichaam kan verminderen.\nIndien het aantal witte bloedcellen daalt tot een laag niveau kan het zijn dat er onvoldoende zijn om in uw lichaam de bacteriën te bestrijden en kunt u een hoger risico op infectie hebben.\nUw arts gaf u Neulasta om uw beenmerg (het deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer witte bloedcellen aan te maken die uw lichaam helpen om infecties te bestrijden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEULASTA GEBRUIKT\nGebruik Neulasta niet\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor pegfilgrastim, voor filgrastim, voor eiwitten afkomstig van E. coli of voor één van de andere bestanddelen van Neulasta.\nWees extra voorzichtig met Neulasta\nInformeer uw arts:\n⢠als u hoest, koorts en kortademigheid ondervindt;\n⢠als u lijdt aan sikkelcelanemie;\n41 ⢠als u pijn krijgt in het linker bovendeel van de buik of pijn aan de schouder;\n⢠als u allergisch bent voor latex.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex en kan ernstige allergische reacties veroorzaken.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nNeulasta werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:\n⢠zwanger bent;\n⢠denkt dat u zwanger bent; of\n⢠van plan bent om zwanger te worden.\nU moet stoppen met borstvoeding als u Neulasta gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDe invloed van Neulasta op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend.\nBelangrijke informatie over één van de bestanddelen van Neulasta\nNeulasta bevat sorbitol (een type suiker).\nIndien uw arts u heeft geïnformeerd dat u sommige suikers niet kunt verdragen, moet u contact opnemen met uw arts voordat u Neulasta gebruikt.\nNeulasta is in wezen natriumvrij.\n3.\nHOE WORDT NEULASTA (SURECLICK) GEBRUIKT\nNeulasta is bestemd voor gebruik bij volwassenen van 18 jaar en ouder.\nVolg bij gebruik van Neulasta nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is één subcutane injectie (injectie onder de huid) van 6 mg toegediend door middel van een voorgevulde pen ongeveer 24 uur na de laatste dosis chemotherapie aan het einde van elke chemotherapiecyclus.\nNeulasta niet krachtig schudden, omdat dit de werking kan beïnvloeden.\nZelf Neulasta toedienen\nUw arts heeft besloten dat het voor u het beste is als u Neulasta zelf injecteert.\nUw arts of verpleegkundige zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren.\nProbeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd is.\nLees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor de verdere richtlijnen hoe uzelf te injecteren met Neulasta.\n42 Wat u moet doen als u meer van Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen\nAls u meer Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen, dient u contact op te nemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Neulasta te gebruiken\nRaadpleeg uw arts als u een injectie van Neulasta vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis dient te injecteren.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neulasta bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nEen zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is botpijn.\nUw arts zal u zeggen wat u kan nemen om de botpijn te verlichten.\nVaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten) zijn onder meer: pijn en roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, en algemene pijn en pijn in gewrichten, spieren, borst, ledematen, nek of rug.\nEen soms voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 patiënten) is misselijkheid.\nAllergie-achtige reacties met Neulasta, inclusief roodheid, overmatig blozen, huiduitslag, gezwollen delen op de huid die jeuken en anaphylaxie (algemeen gevoel van zwakte, daling van de bloeddruk, bemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht) zijn zelden (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiënten) gerapporteerd.\nMiltvergroting en zeer zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van miltruptuur werden gerapporteerd na toediening van Neulasta.\nSommige gevallen van miltruptuur waren fataal.\nHet is belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts wanneer u pijn voelt in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een probleem met uw milt.\nNa toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiënten) ademhalingsproblemen gerapporteerd.\nInformeer uw arts indien u verkouden bent, koorts en ademhalingsmoeilijkheden heeft.\nEr kunnen veranderingen voorkomen in uw bloed, maar deze kunnen gedetecteerd worden door middel van routine bloedonderzoeken.\nUw aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan resulteren in kneuzingen.\nHet Sweetâ s syndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke letsels ter hoogte van de ledematen en soms ter hoogte van het aangezicht en de hals met koorts) is zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten) maar andere factoren kunnen ook een rol spelen.\nCutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid) is zeer zelden (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) voorgevallen bij patiënten die Neulasta toegediend kregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n43 5.\nHOE BEWAART U NEULASTA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Neulasta niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de pen (EXP).\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).\nU mag Neulasta uit de koelkast nemen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 30 ° C) gedurende een periode van maximaal 3 dagen.\nWanneer een voorgevulde pen uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (niet boven 30 ° C) heeft bereikt, moet deze ofwel binnen de 3 dagen gebruikt worden ofwel verwijderd worden.\nNiet in de vriezer bewaren.\nIndien Neulasta per ongeluk gedurende een enkele periode van maximaal 24 uur ingevroren is geweest, mag het nog worden gebruikt.\nBewaar container in de originele verpakking ter bescherming tegen licht.\nGebruik Neulasta niet als u constateert dat de vloeistof troebel is of deeltjes bevat.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neulasta\nNeulasta bevat de werkzame stof pegfilgrastim.\nPegfilgrastim is een eiwit dat door middel van biotechnologie geproduceerd wordt in bacteriën genaamd E. coli.\nHet behoort tot een groep eiwitten die cytokines genoemd wordt en het lijkt zeer sterk op een natuurlijk eiwit (granulocyt-kolonie stimulerende factor) dat door uw eigen lichaam gemaakt wordt.\nHet werkzame bestanddeel is pegfilgrastim.\nElke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim in een oplossing van 0,6 ml.\nDe andere bestanddelen zijn natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20 en water voor injectie.\nHoe ziet Neulasta er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNeulasta is een oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (6 mg/0,6 ml).\nElke verpakking bevat 1 voorgevulde pen.\nHet is een heldere, kleurloze oplossing.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n44 België/Belgique/Belgien s.a.\nAmgen n.v.\nTel/Tél: +32 (0)2 7752711\nLuxembourg/Luxemburg s.a.\nAmgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑаÑн Ðедикал ÐÐРТел: +359(2) 8080711\nMagyarország Amgen Kft.\nTel.: +36 1 35 44 700\nÄ eská republika Amgen s.r.o Tel: +420 2 21 773 500\nMalta Amgen B.V.\nThe Netherlands Tel: +31 (0) 76 5732500\nDanmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500\nNederland Amgen B.V.\nTel: +31 (0) 76 5732500\nDeutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960\nNorge Amgen AB Tel: +47 23308000\nEesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: +372 5125 501\nÃsterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217\nÎλλάδα Genesis Pharma S.A.\nΤηλ.: +30 210 8771500\nPolska Amgen Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 581 3000\nEspaña Amgen S.A.\nTel: +34 93 600 19 00\nPortugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda.\nTel: +351 21 4220550\nFrance Amgen S.A.S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00\nRomânia Mediplus Exim SRL Tel.: +4021 301 74 74\nIreland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305\nSuomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456\nItalia Amgen Dompé S.p.A.\nTel: +39 02 6241121\nSlovenija AMGEN zdravila d.o.o.\nTel: +386 1 585 1767\nKÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ.: +357 22 76 99 46\nSverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100\n45 Latvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: +371 29284 807\nUnited Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305\nLietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 6983 6600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nInstructies voor het injecteren met Neulasta voorgevulde pen (Sureclick)\nDeze rubriek bevat informatie over een juiste toediening van Neulasta voorgevulde pen.\nHet is belangrijk dat u niet probeert om uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd.\nAls u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nHoe gebruikt u of de persoon die u injecteert de met Neulasta voorgevulde pen (Sureclick)?\nU zal uzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid.\nDit noemt men een subcutane injectie.\nBenodigdheden waarover u moet beschikken\nOm uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:\n⢠een nieuwe voorgevulde pen Neulasta;\n⢠alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.\nWat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Neulasta kan toedienen?\n1.\nNeem de voorgevulde pen Neulasta uit de koelkast.\n2.\nDe voorgevulde pen niet schudden.\n3.\nVerwijder de grijze naaldbeschermer die om de naald van de voorgevulde pen zit niet eerder dan u gereed bent om te injecteren.\n4.\nControleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde pen (EXP.).\nGebruik deze niet na de laatste dag van de aangeduide maand.\n5.\nControleer door het controlevenster van de voorgevulde pen hoe Neulasta eruit ziet.\nHet moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn.\nAls het deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.\n6.\nLaat, voor een comfortabelere injectie, de voorgevulde pen 30 minuten liggen om op kamertemperatuur te komen.\nU dient Neulasta op geen enkele andere manier op te warmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water).\n7.\nWas grondig uw handen.\n8.\nKies een comfortabele, goed verlichte plaats en houd alles wat u nodig heeft, binnen handbereik\n46\nVoor gebruik (met grijze naaldbeschermer)\nVoor gebruik (zonder grijze naaldbeschermer)\nNa gebruik (naald beschermd door naaldbeschermhuls)\nWaar moet ik de injectie toedienen?\nOm een succesvolle injectie uit te voeren is een stevige injectieplaats nodig.\n1.\nDe meest geschikte plaatsen voor injectie met de voorgevulde pen zijn: de bovenbenen en als u door iemand anders wordt geïnjecteerd de achterzijde van de bovenarmen (zie afbeelding 1).\nWanneer de bovenbenen en de achterzijde van de bovenarmen niet geschikt worden bevonden door de arts of verpleegkundige kan worden overwogen om in de buik te injecteren.\nHoe dient u een injectie toe in de bovenbenen of achterzijde van de armen?\n⢠Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje.\n2. ⢠Verwijder de grijze naadlbeschermer (zie afbeelding 2)\nDe voorgevulde pen heeft een naaldbeschermhuls die u beschermt tegen prikken aan de naald of verlies van het geneesmiddel door per ongeluk aanraken of stoten.\n3.\nBelangrijke informatie voor stap A van het injectieproces.\nDruk de voorgevulde pen zo stevig tegen de huid dat de naaldbeschermhuls volledig is ingetrokken (zie afbeelding 3).\nNaaldbescher mhuls uit\nNaalbeschermh uls ingetrokken\n47 A.\nPlaats de voorgevulde pen loodrecht (90 graden) en stevig op de\ninjectieplaats.\nNaar beneden houden.\n(zie afbeelding).\nDuim niet bij de groene\nknop houden bij aanvang.\nA\n2 loslaten\nB.\nDruk (1) met de duim op de groene startknop en laat deze direct weer 1 drukken\nlos (2).\nU hoort een â klikâ.\nHoud de voorgevulde pen in deze positie.\nB\nC.\nNa de tweede â klikâ (of 15 seconden) kunt u de voorgevulde pen van de injectieplaats weghalen.\nC\nVerander van injectieplaats indien u moeilijkheden ondervindt.\nDe naaldbeschermhuls schuift over de naald weer terug op zijn plaats.\nHet controlevenster wordt groen.\nDit betekent dat de injectie is voltooid.\nIndien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue.\nNiet wrijven over de injectieplaats.\nIndien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister.\nGebruik slechts één met Neulasta voorgevulde pen per injectie.\n4.\nHoe te injecteren in de buik?\n48 Belangrijke huidknijptechniek 5.\nHet doel van de huidknijptechniek is het creëren van een stevige injectieplaats.\nKies een plaats die tenminste 5 cm van de navel is verwijderd (zie afbeelding 4).\nPak de huid van de buik stevig beet tussen duim en vingers, zodat een huidplooi van tenminste 3 cm dik ontstaat (tweemaal de breedte van de bovenkant van de voorgevulde pen).\nHoud de huid stevig vast gedurende de hele procedure (zie afbeelding 5).\n6.\nBelangrijke informatie voor stap A van het injectieproces.\nDruk de voorgevulde pen zo stevig tegen de huid dat de naaldbeschermhuls volledig is ingetrokken (zie afbeelding 6).\nDe voorgevulde pen heeft een naaldbeschermhuls die u beschermt tegen prikken aan de naald of verlies van het geneesmiddel door per ongeluk aanraken of stoten.\nSafety cover\nSafety cover\nout\nfully retracted\nA.\nDuim niet bij de groene\nA.\nPlaats de voorgevulde pen loodrecht (90 graden) en stevig op de knop houden bij aanvang\ninjectieplaats zodat de naaldbeschermhuls wordt ingedrukt.\nNaar beneden houden.\nLostlaten\nB.\nHoud de huidplooi stevig vast en druk (1) en laat de groene knop B.\nD\nB.\nHoud de huidplooi stevig vast en druk (1) en laat de groene knop B.\nDrukken\nbovenop weer los (2).\nU hoort een â klikâ.\nHoud de voorgevulde pen in deze positie.\nC.\nNa de tweede â klikâ (of 15 seconden) kunt u de voorgevulde pen van de injectieplaats weghalen.\nC.\nVerander van injectieplaats indien u moeilijkheden ondervindt.\nDe naaldbeschermhuls schuift over de naald weer terug op zijn plaats.\nHet controlevenster wordt groen.\nDit betekent dat de injectie is voltooid.\nIndien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue.\nNiet wrijven over de injectieplaats.\nIndien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister.\nGebruik slechts één met Neulasta voorgevulde pen per injectie.\n49 Denk eraan\nAls u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.\nVerwijdering van de gebruikte voorgevulde pennen\n⢠Omwille van de beschermhuls, wordt het niet aangeraden om de grijze naadlbeschermer na gebruik terug te plaatsen op de voorgevulde pen.\n⢠Gebruikte pennen buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n⢠De gebruikte voorgevulde pen dient weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n50 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeulasta 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit pegfilgrastim\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neulasta en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neulasta gebruikt 3.\nHoe wordt Neulasta gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neulasta 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEULASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeulasta wordt gebruikt om de duur van de neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en het voorkomen van febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts) te verminderen.\nDeze kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van cytotoxische chemotherapie (geneesmiddelen die snel groeiende cellen vernietigen).\nDe witte bloedcellen zijn belangrijk omdat zij uw lichaam helpen infecties te bestrijden.\nDeze cellen zijn zeer gevoelig voor de effecten van chemotherapie waardoor het aantal van deze cellen in uw lichaam kan verminderen.\nIndien het aantal witte bloedcellen daalt tot een laag niveau kan het zijn dat er onvoldoende zijn om in uw lichaam de bacteriën te bestrijden en kunt u een hoger risico op infectie hebben.\nUw arts gaf u Neulasta om uw beenmerg (het deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer witte bloedcellen aan te maken die uw lichaam helpen om infecties te bestrijden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEULASTA GEBRUIKT\nGebruik Neulasta niet\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor pegfilgrastim, voor filgrastim, voor eiwitten afkomstig van E. coli of voor één van de andere bestanddelen van Neulasta.\nWees extra voorzichtig met Neulasta\nInformeer uw arts:\n⢠als u hoest, koorts en kortademigheid ondervindt;\n⢠als u lijdt aan sikkelcelanemie;\n⢠als u pijn krijgt in het linker bovendeel van de buik of pijn aan de schouder;\n51 ⢠als u allergisch bent voor latex.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex en kan ernstige allergische reacties veroorzaken.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nNeulasta werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:\n⢠zwanger bent;\n⢠denkt dat u zwanger bent; of\n⢠van plan bent om zwanger te worden.\nU moet stoppen met borstvoeding als u Neulasta gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDe invloed van Neulasta op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend.\nBelangrijke informatie over één van de bestanddelen van Neulasta\nNeulasta bevat sorbitol (een type suiker).\nIndien uw arts u heeft geïnformeerd dat u sommige suikers niet kunt verdragen, moet u contact opnemen met uw arts voordat u Neulasta gebruikt.\nNeulasta is in wezen natriumvrij.\n3.\nHOE WORDT NEULASTA GEBRUIKT\nNeulasta is bestemd voor gebruik bij volwassen van 18 jaar en ouder.\nVolg bij gebruik van Neulasta nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is één subcutane injectie (injectie onder de huid) van 6 mg toegediend door middel van een voorgevulde spuit ongeveer 24 uur na de laatste dosis chemotherapie aan het einde van elke chemotherapiecyclus.\nNeulasta niet krachtig schudden, omdat dit de werking kan beïnvloeden.\nZelf Neulasta toedienen\nUw arts kan beslissen dat het voor u handiger is als u Neulasta zelf injecteert.\nUw arts of verpleegkundige zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren.\nProbeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd is.\nLees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor de verdere richtlijnen hoe u zelf te injecteren met Neulasta.\n52 Wat u moet doen als u meer van Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen\nAls u meer Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen dient u contact op te nemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Neulasta te gebruiken\nRaadpleeg uw arts als u een injectie van Neulasta vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis dient te injecteren.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neulasta bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nEen zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is botpijn.\nUw arts zal u zeggen wat u kan nemen om de botpijn te verlichten.\nVaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten) zijn onder meer: pijn en roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, en algemene pijn en pijn in gewrichten, spieren, borst, ledematen, nek of rug.\nEen soms voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 patiënten) is misselijkheid.\nAllergie-achtige reacties met Neulasta, inclusief roodheid, overmatig blozen, huiduitslag, gezwollen delen op de huid die jeuken en anaphylaxie (algemeen gevoel van zwakte, daling van de bloeddruk, bemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht) zijn zelden (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiënten) gerapporteerd.\nMiltvergroting en zeer zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van miltruptuur werden gerapporteerd na toediening van Neulasta.\nSommige gevallen van miltruptuur waren fataal.\nHet is belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts wanneer u pijn voelt in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een probleem met uw milt.\nNa toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiënten) ademhalingsproblemen gerapporteerd.\nInformeer uw arts indien u verkouden bent, koorts en ademhalingsmoeilijkheden heeft.\nEr kunnen veranderingen voorkomen in uw bloed, maar deze kunnen gedetecteerd worden door middel van routine bloedonderzoeken.\nUw aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan resulteren in kneuzingen.\nHet Sweetâ s syndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke letsels ter hoogte van de ledematen en soms ter hoogte van het aangezicht en de hals met koorts) is zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten) maar andere factoren kunnen ook een rol spelen.\nCutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid) is zeer zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) bij patiënten die Neulasta toegediend kregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n53 5.\nHOE BEWAART U NEULASTA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Neulasta niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de spuit (EXP).\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).\nU mag Neulasta uit de koelkast nemen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 30 ° C) gedurende een periode van maximaal 3 dagen.\nWanneer de spuit uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (niet boven 30 ° C) heeft bereikt, moet ze ofwel binnen de 3 dagen gebruikt worden ofwel verwijderd worden.\nNiet in de vriezer bewaren.\nIndien Neulasta per ongeluk gedurende een enkele periode van maximaal 24 uur ingevroren is geweest, mag het nog worden gebruikt.\nDe container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nGebruik Neulasta niet als u constateert dat de vloeistof troebel is of deeltjes bevat.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neulasta\nNeulasta bevat de werkzame stof pegfilgrastim.\nPegfilgrastim is een eiwit dat door middel van biotechnologie geproduceerd wordt in bacteriën genaamd E. coli.\nHet behoort tot een groep eiwitten die cytokines genoemd wordt en het lijkt zeer sterk op een natuurlijk eiwit (granulocyt-kolonie stimulerende factor) dat door uw eigen lichaam gemaakt wordt.\nHet werkzame bestanddeel is pegfilgrastim.\nElke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in een oplossing van 0,6 ml.\nDe andere bestanddelen zijn natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20 en water voor injectie.\nHoe ziet Neulasta er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNeulasta is een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (6 mg/0,6 ml).\nElke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit.\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking, met of zonder een automatische naaldbeschermer of in niet-geblisterde verpakking.\nHet is een heldere, kleurloze oplossing.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n54 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien s.a.\nAmgen n.v.\nTel/Tél: +32 (0)2 7752711\nLuxembourg/Luxemburg s.a.\nAmgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑаÑн Ðедикал ÐÐРТел: +359(2) 8080711\nMagyarország Amgen Kft.\nTel.: +36 1 35 44 700\nÄ eská republika Amgen s.r.o Tel: +420 2 21 773 500\nMalta Amgen B.V.\nThe Netherlands Tel: +31 (0) 76 5732500\nDanmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500\nNederland Amgen B.V.\nTel: +31 (0) 76 5732500\nDeutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960\nNorge Amgen AB Tel: +47 23308000\nEesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: +372 5125 501\nÃsterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217\nÎλλάδα Genesis Pharma S.A.\nΤηλ.: +30 210 8771500\nPolska Amgen Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 581 3000\nEspaña Amgen S.A.\nTel: +34 93 600 19 00\nPortugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda.\nTel: +351 21 4220550\nFrance Amgen S.A.S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00\nRomânia Mediplus Exim SRL Tel.: +4021 301 74 74\nIreland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305\nSuomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456\nItalia Amgen Dompé S.p.A.\nTel: +39 02 6241121\nSlovenija AMGEN zdravila d.o.o.\nTel: +386 1 585 1767\n55 KÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ.: +357 22 76 99 46\nSverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100\nLatvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: +371 29284 807\nUnited Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305\nLietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 6983 6600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\n7.\nINSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE NEULASTA VOORGEVULDE SPUIT\nDeze rubriek bevat informatie over hoe u, of de persoon die u injecteert, de Neulasta voorgevulde spuit gebruikt.\nHet is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd.\nAls u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raapleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nVoordat u begint\nLees grondig alle instructies alvorens de voorgevulde spuit te gebruiken.\nOm het risico op prikaccidenten bij gebruikers te verminderen, is elke voorgevulde spuit uitgerust met een naaldbeschermingsmechanisme dat automatisch wordt geactiveerd om de naald te beschermen na volledige aflevering van de inhoud van de voorgevulde spuit.\nProbeer NIET om de voorgevulde spuit voor injectie open te maken.\nGebruik de voorgevulde spuit NIET als de naaldbeschermer is verwijderd, of als de naaldbeschermer is geactiveerd (waarbij de naald wordt bedekt).\nHoe gebruik ik de Neulasta voorgevulde spuit?\nUw arts heeft een Neulasta voorgevulde spuit voor injectie in het weefsel net onder de huid voorgeschreven.\nUw arts, verpleegkundige of apotheker zal u informeren hoeveel Neulasta u nodig heeft en hoe vaak het dient te worden geïnjecteerd.\nBenodigdheden:\nOm uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:\n⢠een nieuwe Neulasta voorgevulde spuit; en\n⢠alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.\nWat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Neulasta kan toedienen?\n1.\nHaal de Neulasta voorgevulde spuit uit de koelkast.\nPak de voorgevulde spuit niet vast bij de zuiger of de naaldbeschermer.\nDit kan de automatische naaldbeschermer beschadigen.\n56 2.\nLeg de voorgevulde spuit ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur.\nDit zorgt voor een comfortabelere injectie.\nWarm Neulasta op geen enkele andere manier op (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water).\nStel de spuit niet bloot aan direct zonlicht.\n3.\nDe voorgevulde spuit niet schudden.\n4.\nVerwijder het omhulsel van de voorgevulde spuit niet voordat u klaar ben om te injecteren.\n5.\nControleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP:).\nNiet gebruiken na de laatste dag van de vermelde maand.\n6.\nControleer hoe Neulasta er uitziet.\nHet moet een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof zijn.\nIndien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.\n7.\nWas uw handen grondig.\n8.\nKies een comfortabele, goed verlichte schone plaats en plaats alles wat u nodig heeft binnen handbereik.\nWaar moet ik de injectie toedienen?\nDe beste plaatsen om uzelf te injecteren zijn het bovendeel van de dijen en de onderbuik.\nAls u door iemand anders wordt geïnjecteerd, kan ook de achterzijde van uw bovenarmen worden gebruikt.\nVerander van injectieplaats indien u merkt dat de injectieplaats rood of gezwollen is.\nHoe dien ik mijn injectie toe?\n1.\nDesinfecteer uw huid met een alcoholdoekje.\n2.\nOm te vermijden dat de naald buigt, het omhulsel voorzichtig zonder te draaien recht van de naald trekken (zoals getoond).\nRaak de naald niet aan en duw de zuiger niet in.\n3.\nU kunt een kleine luchtbel in de voorgevulde spuit waarnemen.\nU hoeft deze luchtbel voor injectie niet te verwijderen.\nHet is ongevaarlijk de oplossing met de luchtbel in te spuiten.\n4.\nNeem de huid (zonder knijpen) tussen duim en wijsvinger.\nBreng de naald volledig in de huid zoals getoond door uw verpleegkundige of arts.\n5.\nTrek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.\nIndien u bloed ziet in de spuit, moet u de naald eruit trekken en op een andere plaats, na het desinfecteren van de huid, opnieuw inbrengen.\n57 6.\nDruk op de zuiger met een langzame constante druk, waarbij u uw huid blijft vasthouden.\nDruk de zuiger zover mogelijk in om alle vloeistof te injecteren.\nDe naaldbeschermer zal niet geactiveerd worden tenzij u de voorgevulde spuit leeg spuit.\n7.\nMet de zuiger nog helemaal ingedrukt, de naald uit de huid terugtrekken, daarna de zuiger loslaten en de spuit van de huid afhalen totdat de hele naald omhuld wordt door de naaldbeschermer.\nAls de naaldbeschermer niet wordt geactiveerd, kan een onvolledige injectie voorgekomen zijn.\nNeem contact op met uw arts als u denkt dat u niet de volledige dosis hebt ontvangen.\nPlaats het omhulsel NIET terug op de naald.\n8.\nIndien u een druppel bloed opmerkt, kunt u deze voorzichtig wegdeppen met een watje of een tissue.\nWrijf niet over de injectieplaats.\nIndien nodig, kunt u de injectieplaats met een pleister bedekken.\n9.\nGebruik elke voorgevulde spuit slechts voor één injectie.\nGebruik de resterende vloeistof Neulasta die in de voorgevulde spuit is achtergebleven niet.\nDenk eraan:\nIndien u problemen ondervindt, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.\nVerwijdering van de gebruikte spuiten\n⢠Plaats het omhulsel niet terug op de gebruikte naalden. ⢠Houd gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen. ⢠De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n58\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"neulasta"}}},{"rowIdx":268,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/422\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNEUPOPEG\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP)\nd bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor\ner gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als\ntre u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke\nis discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\neg Wat is Neupopeg? er rg Neupopeg is een oplossing voor injectie die de werkzame stof pegfilgrastim bevat.\nHet is verkrijgbaar ge\nin een voorgevulde spuit en een voorgevulde pen (SureClick), elk met 6 mg pegfilgrastim. an\nWanneer wordt Neupopeg voorgeschreven?\nNeupopeg wordt gebruikt om bij patiënten met kanker enkele bijwerkingen als gevolg van de tl\nbehandeling te verminderen.\nChemotherapie (behandeling van kanker) die cytotoxisch is (celdodend) ie\ndoodt tevens witte bloedcellen, hetgeen tot neutropenie (vermindering aantal witte bloedcellen) kan ln\nleiden en tot infecties.\nNeupopeg wordt gebruikt om de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie (neutropenie met koorts) te verminderen. de\nNeupopeg kan voor veel vormen van kanker worden gebruikt, behalve voor chronische myeloïde leukemie (een kanker van de witte bloedcellen).\nHet middel kan ook niet worden gebruikt bij patiënten id\nmet myelodysplastisch syndroom, een ziekte waarbij te veel witte bloedcellen worden geproduceerd sm\nen die zich tot leukemie kan ontwikkelen.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. ee\nHoe wordt Neupopeg gebruikt? en\nDe behandeling met Neupopeg moet worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van kanker of bloedaandoeningen.\nNeupopeg wordt ongeveer 24 uur na afsluiting van G\niedere chemotherapiecyclus onderhuids als eenmalige injectie van 6 mg toegediend.\nPatiënten kunnen zichzelf injecteren, indien hun dit is geleerd.\nNeupopeg wordt niet aanbevolen bij kinderen, daar er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze groep beschikbaar is.\nHoe werkt Neupopeg?\nDe werkzame stof in Neupopeg, pegfilgrastim, is een immunostimulant die tot de groep â kolonie- stimulerende factorenâ behoort.\nHet bestaat uit filgrastim, een kopie van het menselijke eiwit granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) dat is gepegyleerdâ (omhuld met de chemische stof polyethyleenglycol).\nFilgrastim stimuleert het beenmerg tot het aanmaken van meer witte bloedcellen, waardoor het aantal witte bloedcellen stijgt en de neutropenie wordt behandeld.\nFilgrastim is al een aantal jaren beschikbaar in andere geneesmiddelen in de Europese Unie (EU).\nOmdat het middel\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. gepegyleerd is in pegfilgrastim, wordt de snelheid waarmee het geneesmiddel door het lichaam wordt afgebroken verlaagd, zodat het middel minder vaak hoeft te worden toegediend.\nDe filgrastim in Neupopeg wordt geproduceerd met behulp van de zogenaamde â recombinant-DNA- technologieâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat filgrastim kan worden aangemaakt.\nDe vervangende stof werkt op dezelfde manier als het van nature geproduceerde G-CSF.\nHoe is Neupopeg onderzocht?\nNeupopeg werd onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij in totaal 467 patiënten met borstkanker waren betrokken die werden behandeld met cytotoxische chemotherapie.\nIn beide studies werd de werkzaamheid van een eenmalige injectie met Neupopeg vergeleken met meerdere dagelijkse injecties met filgrastim tijdens alle vier chemotherapiecyclussen.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de duur van ernstige neutropenie tijdens de eerste chemotherapiecyclus.\nWelke voordelen bleek Neupopeg tijdens de studies te hebben?\nNeupopeg was even werkzaam als filgrastim in het verminderen van de duur van ernstige neutropenie.\nd In beide studies hadden de patiënten ernstige neutropenie gedurende 1,7 dag tijdens de eerste\ner chemotherapiecyclus.\ntre Welke risicoâ s houdt het gebruik van Neupopeg in?\nis De meeste bijwerkingen die optraden bij patiënten die Neupopeg gebruikten werden veroorzaakt door\neg de eigenlijke ziekte of door chemotherapie.\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Neupopeg (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn botpijn en verhoogde spiegels\ner lactaatdehydrogenase (een teken van de afbraak van rode bloedcellen).\nZie de bijsluiter voor de rg volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Neupopeg.\nNeupopeg mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zijn voor ge\npegfilgrastim of een van de andere bestanddelen. an\nWaarom is Neupopeg goedgekeurd? tl\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Neupopeg groter zijn dan de risicoâ s voor het verminderen van de duur van neutropenie ie\nen de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die met cytotoxische chemotherapie worden ln\nbehandeld voor maligniteiten.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Neupopeg. de id\nOverige informatie over Neupopeg:\nDe Europese Commissie heeft op 22 augustus 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning sm\nvoor het in de handel brengen van Neupopeg verleend aan de firma Dompé Biotec S.p.A..\nDe handelsvergunning werd verlengd op 22 augustus 2007. ee en\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Neupopeg.\nG\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.\n2/2\nrd EU Nummer\nNaam van het\nDosis\nFarmaceutische\nWijze van\nAard van de\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\ne\ngeneesmiddel\nVorm\nToediening\nverpakking\ntre EU/1/02/228/001\nNeupopeg\n6 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0.6 ml (10 mg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nis EU/1/02/228/002\nNeupopeg\n6 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0.6 ml (10 mg/ml)\n1 voorgevulde spuit\ng niet-geblisterd\nre EU/1/02/228/003\nNeupopeg\n6 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nvoorgevulde pen (glas) (SureClick)\n0.6 ml (10 mg/ml)\n1 voorgevulde pen\ne rg n ge t la n ie el i dd e sm e ne G\nd er re st gi re ge BIJLAGE I er SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN ng la et ni l de id sm ee en G\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupopeg 6 mg oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim * in 0,6 ml oplossing voor injectie.\nDe concentratie is 10 mg/ml gebaseerd op eiwit alleen * *.\n* Geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinante DNA-technologie gevolgd door conjugatie met polyethyleenglycol (PEG).\nd ** De concentratie is 20 mg/ml wanneer het PEG aandeel is meegerekend.\ner De potentie van dit product dient niet te worden vergeleken met de potentie van een ander gepegyleerd\nre of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse.\nZie rubriek 5.1 voor meer informatie.\nst Hulpstoffen:\ngi Hulpstoffen met een algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat (zie rubriek 4.4).\nre Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nge er 3.\nFARMACEUTISCHE VORM ng\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze oplossing voor injectie. la et\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS ni\n4.1 Therapeutische indicaties l de\nVerminderen van de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van id\nchronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom). sm\n4.2 Dosering en wijze van toediening ee\nTherapie met Neupopeg dient te worden geïnitieerd door en plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaren zijn in de oncologie en/of hematologie. en\nDe aanbevolen dosering Neupopeg is één dosis van 6 mg (één enkele voorgevulde spuit) per chemotherapiecyclus, toe te dienen als een subcutane injectie ongeveer 24 uur na de cytotoxische G\nchemotherapie.\nNeupopeg wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\nNierstoornis:\nEr wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met nierstoornissen, waaronder patiënten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n2 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBeperkte klinische data suggereren een vergelijkbaar effect voor pegfilgrastim en filgrastim op de tijd tot herstel van ernstige neutropenie bij patiënten met de novo acute myeloïde leukemie (zie rubriek 5.1).\nEchter, de langetermijneffecten van Neupopeg bij acute myeloïde leukemie zijn nog niet vastgesteld; daarom dient Neupopeg met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiëntengroep.\nGranulocyt-kolonie stimulerende factor kan in vitro de groei bevorderen van myeloïde cellen en vergelijkbare effecten zouden in vitro kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg zijn niet onderzocht bij patiënten met\nd myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie noch bij patiënten met secundaire acute\ner myeloïde leukemie (AML), daarom dient Neupopeg niet te worden gebruikt bij deze patiënten.\nBijzondere aandacht dient te worden gegeven aan het onderscheiden van de diagnose\nre blasttransformatie bij chronische myeloïde leukemie van acute myeloïde leukemie.\nst De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg toediening bij de novo AML patiënten met een leeftijd\ngi < 55 jaar met cytogenese t(15; 17) zijn niet vastgesteld.\nre De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg zijn niet onderzocht bij patiënten die behandeld werden met hoge doses chemotherapie.\nge Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder diffuse longfibrose, gerapporteerd.\nEen hoger risico lopen patiënten met een er recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie. ng\nHet ontstaan van pulmonale symptomen, zoals hoest, koorts en kortademigheid, die gepaard gaan met radiologische kenmerken van longinfiltratie, en verslechtering van de longfunctie samen met een la\nstijging van het aantal neutrofielen, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).\nIn dergelijke omstandigheden dient de arts te beoordelen of de toediening van et\nNeupopeg stopgezet dient te worden en dient een gepaste behandeling te worden gegeven. ni\nEr zijn vaak voorkomende (⥠1/100 tot < 1/10), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, l de\nopgetreden na toediening van pegfilgrastim.\nDaarom dient de grootte van de milt nauwkeurig te worden gecontroleerd (bv. door klinisch onderzoek, echografie).\nEen diagnose van miltruptuur dient te id\nworden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn rapporteren links boven in de buik of ter hoogte van de schouder. sm\nBehandeling met Neupopeg alleen sluit trombocytopenie en anemie niet uit omdat het toedienen van ee\nvolledige doses myelosuppressieve chemotherapie wordt gehandhaafd volgens het voorgeschreven schema.\nRegelmatige controle van het aantal trombocyten en de hematocriet wordt aanbevolen. en\nNeupopeg dient niet te worden gebruikt om de dosis van cytotoxische chemotherapie boven het vastgestelde doseringsschema te verhogen.\nG\nSikkelcelcrisissen zijn in verband gebracht met toediening van pegfilgrastim aan patiënten met sikkelcelanemie.\nDaarom dienen artsen voorzichtig te zijn als ze Neupopeg toedienen aan patiënten met sikkelcelanemie; dienen ze de gepaste klinische parameters en laboratoriumgegevens te volgen en attent te zijn op een mogelijke associatie van Neupopeg met miltvergroting en vaso-occlusieve crisis.\nLeukocytenaantallen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten behandeld met Neupopeg.\nEr zijn geen bijwerkingen gerapporteerd die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.\nEen dergelijke verhoging van het leukocytenaantal is van voorbijgaande aard, treedt met name op 24 tot 48 uur na toediening en is consistent met de farmacodynamische eigenschappen van Neupopeg.\n3 De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg voor de mobilisatie van bloedvoorlopercellen bij patiënten of gezonde donoren is onvoldoende onderzocht.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nEen verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als reactie op de therapie met een groeifactor is geassocieerd met positieve bevindingen bij bot beeldvormende technieken welke van voorbijgaande aard zijn.\nHiermee dient rekening gehouden te worden bij het interpreteren van de resultaten van de bot beeldvormende technieken.\nd Neupopeg bevat sorbitol.\nPatiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit\ner geneesmiddel niet te gebruiken.\nre Neupopeg bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 6 mg dosis.\nDit is in wezen natriumvrij.\nst 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\ngi Vanwege de mogelijke gevoeligheid van sneldelende myeloïde cellen voor cytotoxische\nre chemotherapie, dient Neupopeg ongeveer 24 uur na de toediening van de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.\nIn klinische studies is Neupopeg veilig toegediend 14 dagen voorafgaand aan\nge chemotherapie.\nHet gelijktijdig gebruik van Neupopeg met om het even welke chemotherapie is niet bestudeerd bij patiënten.\nIn diermodellen bleek het gelijktijdig gebruik van Neupopeg en 5- fluorouracil (5-FU) of andere antimetabolieten de myelosuppressieve werking te versterken. er ng\nMogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn niet specifiek onderzocht in klinische studies. la\nDe mogelijkheid voor interactie met lithium, dat eveneens het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is niet specifiek onderzocht.\nEr zijn geen aanwijzigen dat een dergelijke interactie schadelijk zou zijn. et ni\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg is niet onderzocht bij patiënten die chemotherapie krijgen die een laat optredende myelosuppressie veroorzaakt, bijvoorbeeld nitroureas. l de\nEr zijn geen specifieke interactiestudies of studies over het metabolisme uitgevoerd, klinische studies geven echter geen aanwijzingen van interacties van Neupopeg met andere geneesmiddelen. id\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding sm\nEr zijn geen adequate gegevens over het gebruik van pegfilgrastim bij zwangere vrouwen.\nIn ee\ndierstudies is reproductieve toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor de mens is onbekend. en\nTijdens de zwangerschap dient Neupopeg niet gebruikt te worden, tenzij er een duidelijke noodzaak is.\nG\nEr is geen klinische ervaring bij vrouwen die borstvoeding geven; daarom dient Neupopeg niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4 4.8 Bijwerkingen\nIn gerandomiseerde klinische studies bij patiënten met maligniteiten die Neupopeg kregen na cytotoxische chemotherapie, werden de meeste bijwerkingen veroorzaakt door de onderliggende maligniteit of door de cytotoxische chemotherapie.\nDe meest frequent gerapporteerde en zeer vaak voorkomende bijwerking toe te schrijven aan het geneesmiddel in onderzoek was botpijn.\nBotpijn was gewoonlijk licht tot matig en van voorbijgaande aard en kon bij de meeste patiënten met standaard analgetica onder controle gehouden worden.\nAllergie-achtige reacties inclusief anaphylaxie, huiduitslag, urticaria, angioedeem, kortademigheid, hypotensie, reacties op de injectieplaats, erytheem en overmatig blozen die optreden bij de initiële of\nd daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd met Neupopeg.\nIn sommige gevallen traden de\ner symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.\nWanneer een ernstige allergische reactie optreedt, dient een geschikte behandeling toegediend te\nre worden, waarbij de patiënt nauwgezet wordt gemonitord gedurende een aantal dagen.\nToediening van pegfilgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie\nst ervaren.\ngi Een reversibele, lichte tot matige stijging van urinezuur en alkalische fosfatase, zonder geassocieerde\nre klinische effecten, kwam vaak voor (⥠1/100 tot < 1/10); reversibele, milde tot matige stijging in lactaatdehydrogenase, zonder geassocieerde klinische effecten kwam zeer vaak voor (⥠1/10) bij\nge patiënten die na cytotoxische chemotherapie behandeld werden met Neupopeg.\nMisselijkheid werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten die chemotherapie ontvingen. er Er zijn vaak voorkomende (⥠1/100 tot < 1/10) maar in het algemeen asymptomatische gevallen van ng\nmiltvergroting en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim (zie rubriek 4.4).\nAndere gerapporteerde vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn, pijn ter hoogte van de injectieplaats, pijn op de borst (niet-cardiaal), hoofdpijn, la\ngewrichtspijn, spierpijn, rugpijn, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn en nekpijn. et\nZeldzame (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, zoals diffuse longfibrose, ni\npulmonaal oedeem, longinfiltraten en pulmonale fibrose zijn gerapporteerd.\nSommige van de gerapporteerde gevallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4). l de\nZeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) van trombocytopenie en leukocytose werden id\ngerapporteerd. sm\nZeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) van het Sweetâ s syndroom werden gerapporteerd, hoewel in sommige gevallen onderliggende hematologische aandoeningen een rol kunnen spelen. ee\nZeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van cutane vasculitis werden waargenomen bij patiënten behandeld met Neupopeg.\nHet mechanisme van vasculitis bij patiënten die met Neupopeg behandeld en\nworden, is niet bekend.\nG\nZeer zeldzame (< 1/10.000) gevallen van verhogingen bij leverfunctietesten (LFTs) voor ALAT (alanine-aminotransferase) of ASAT (aspartaat-aminotransferase) zijn waargenomen bij patiënten die pegfilgrastim kregen na cytotoxische chemotherapie.\nDeze verhogingen zijn van voorbijgaande aard en keren terug naar de beginwaarde.\nBij patiënten met sikkelcelanemie werden geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrisissen gerapporteerd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen ervaring met overdosering van Neupopeg bij de mens.\n5 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCytokinen, ATC-code:\nL03AA13\nHumaan granulocyt-kolonie stimulerende factor (G-CSF) is een glycoproteïne, dat de productie en het vrijkomen van neutrofielen uit het beenmerg reguleert.\nPegfilgrastim is een covalent conjugaat van recombinant humaan G-CSF (r-metHuG-CSF) met één enkel molecuul polyethyleenglycol (PEG) van 20 kd.\nPegfilgrastim is een vorm van filgrastim met een verlengde werkingsduur als gevolg van een\nd verminderde renale klaring.\nVan pegfilgrastim en filgrastim is aangetoond dat zij een identiek\ner werkingsmechanisme hebben dat binnen 24 uur een duidelijke verhoging van het aantal neutrofielen in het perifere bloed veroorzaakt, met een geringe stijging van het aantal monocyten en/of lymfocyten.\nre Net zoals bij filgrastim is de functie van de neutrofielen, geproduceerd in respons op pegfilgrastim normaal of versterkt, hetgeen aangetoond is met behulp van chemotaxis- en fagocytosefunctietesten.\nst Net als bij andere hematopoëtische groeifactoren vertoont G-CSF in-vitro stimulerende eigenschappen\ngi op humane endotheelcellen.\nG-CSF kan in vitro de groei van myeloïde cellen, inclusief maligne cellen, bevorderen en vergelijkbare effecten in vitro kunnen worden waargenomen bij sommige niet-myeloïde\nre cellen.\nge In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, pivotal studies bij patiënten met een hoog risico in stadium II- IV borstkanker die myelosuppressieve chemotherapie ondergingen, bestaande uit doxorubicine en docetaxel, verminderde een enkele dosis pegfilgrastim, eenmalig per cyclus toegediend, de duur van er de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie in dezelfde mate als waargenomen bij ng\ndagelijkse toediening van filgrastim (met een mediaan van 11 dagelijkse toedieningen).\nIn afwezigheid van ondersteuning met groeifactoren, wordt beschreven dat toediening van dit schema leidt tot een gemiddelde duur van graad 4 neutropenie van 5 tot 7 dagen en een incidentie van febriele neutropenie la\nvan 30-40%.\nIn een studie (n=157), waarbij een vaste dosis van 6 mg pegfilgrastim werd gebruikt was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie voor de pegfilgrastim groep 1,8 dagen vergeleken met 1,6 et\ndagen in de filgrastim groep (verschil 0,23 dagen, 95% CI â 0,15; 0,63).\nOver de gehele studie was het ni\npercentage febriele neutropenie 13% bij de patiënten behandeld met pegfilgrastim vergeleken met 20% bij de patiënten behandeld met filgrastim (verschil 7%; 95% CI â 19%; 5%).\nIn een tweede studie (n=310) waarin een op het lichaamsgewicht afgestemde dosering (100 microgram/kg) werd gebruikt, l de\nwas de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie in de pegfilgrastim groep 1,7 dagen vergeleken met 1,8 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,03 dagen; 95% CI â 0,36; 0,30).\nHet totale percentage id\nfebriele neutropenie was 9% bij de patiënten behandeld met pegfilgrastim en 18% bij de patiënten behandeld met filgrastim (verschil 9%; 95% CI â 16,8%; -1,1%). sm\nIn een placebo-gecontrolleerde, dubbelblinde studie bij patiënten met borstkanker werd het effect van ee\npegfilgrastim op de incidentie van febriele neutropenie geëvalueerd, gevolgd door de toediening van een chemotherapie schema geassocieerd met een febriele neutropenie ratio van 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 eens per 3 weken gedurende 4 cycli).\n928 patiënten werden gerandomiseerd en kregen en\nofwel één enkele injectie pegfilgrastim toegediend ofwel placebo ongeveer 24 uur (dag 2) na de chemotherapie in elke cyclus.\nDe incidentie van de febriele neutropenie was lager bij patiënten die G\npegfilgrastim toegediend kregen, vergeleken met de placebo groep (1% versus 17%, p < 0,001).\nDe incidentie van ziekenhuisopname en IV anti-infectieus gebruik geassocieerd met een klinische diagnose van febriele neutropenie was lager in de pegfilgrastim groep vergeleken met de placebo groep (1% versus 14%, p < 0,001; en 2% versus 10%, p < 0,001).\nEen kleine (n=83), fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij patiënten die chemotherapie ontvingen voor de novo acute myeloïde leukemie vergeleek pegfilgrastim (enkelvoudige dosis van 6 mg) met filgrastim, toegediend gedurende inductie chemotherapie.\nDe mediane tijd tot herstel van ernstige neutropenie werd geschat op 22 dagen in beide behandelde groepen.\nLangetermijnresultaat werd niet bestudeerd (zie rubriek 4.4).\n6 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa één enkele subcutane dosis pegfilgrastim, wordt de maximale serumconcentratie van pegfilgrastim 16 tot 120 uur na toediening bereikt; na myelosuppressieve therapie blijft de serumconcentratie van pegfilgrastim gehandhaafd tijdens de periode van neutropenie.\nEr is geen lineair verband tussen de eliminatie en de dosis van pegfilgrastim; de serumklaring van pegfilgrastim neemt af bij toenemende dosis.\nPegfilgrastim lijkt voornamelijk te worden geëlimineerd door neutrofiel gemedieerde klaring, die verzadigd raakt bij hogere dosering.\nConsistent met een zelfregulerend klaringsmechanisme neemt de serumconcentratie van pegfilgrastim snel af zodra het aantal neutrofielen begint te herstellen (zie Figuur 1).\nFiguur 1.\nProfiel van de mediane serumconcentratie van pegfilgrastim en absolute neutrofiel\nd aantallen (ANC) bij patiënten behandeld met chemotherapie na één enkele injectie van 6 mg\ner Mediane Absolute Neutrofiel Aantallen [ANC] (cellen x 10 /l) re 9\n1000\n100\nst Mediane Serum Pegfilgrastim Conc.\n(ng/ml)\nPegfilgrastim Conc.\ngi ANC 100\nre 10\nge\n10 1\nla\nng\ner\n1\n0.1\n0.1\n3\n6 et\n9\n12\n15\n18\n21\nStudiedag ni\nVanwege het neutrofiel-gemedieerde klaringsmechanisme wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim beïnvloed wordt door lever- of nierfunctiestoornissen.\nIn een open label single dose l de\nstudie (n=31) hadden diverse stadia van nierstoornis, met inbegrip van ernstig nierfalen, geen invloed op de farmacokinetiek van pegfilgrastim. id\nBeperkte gegevens tonen aan dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim bij oudere personen (> 65 jaar) sm\nvergelijkbaar is met die bij volwassenen jonger dan 65 jaar. ee\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens van conventionele studies naar de toxiciteit na herhaalde doses toonden en\nverwachte farmacologische effecten aan zoals toename van het aantal leukocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoëse en miltvergroting.\nG\nEr zijn geen bijwerkingen waargenomen bij nakomelingen van ratten die, tijdens de zwangerschap, pegfilgrastim subcutaan toegediend kregen.\nBij konijnen is echter aangetoond dat pegfilgrastim bij lage doses, subcutaan toegediend, embryonale/foetale toxiciteit (embryoverlies) veroorzaakt.\nIn studies bij ratten is aangetoond dat pegfilgrastim de placenta kan passeren.\nDe relevantie van deze resultaten voor mensen is niet bekend.\n7 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumacetaat *, Sorbitol (E420), Polysorbaat 20, Water voor injectie.\n* Natriumacetaat wordt gevormd door titratie van ijsazijn met natriumhydroxide.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nd er Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, in het bijzonder oplossingen van natriumchloride.\nre 6.3 Houdbaarheid\nst gi 30 maanden.\nre 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nge Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).\nNeupopeg mag eenmalig, tot maximaal 72 uur, blootgesteld worden aan kamertemperatuur (niet boven er 30 ° C).\nNeupopeg, langer dan 72 uur bewaard bij kamertemperatuur, dient te worden vernietigd. ng\nNiet in de vriezer bewaren.\nEen accidentele blootstelling aan temperaturen onder het vriespunt la\ngedurende een enkele periode van minder dan 24 uur, heeft geen negatieve invloed op de stabiliteit van Neupopeg. et\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. ni\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking l de\n0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (Type I glas), met een rubberen stop, en een roestvrijstalen naald.\nVerpakking per stuk, in blisterverpakking of in niet-geblisterde verpakking. id\nUitsluitend voor éénmalig gebruik. sm\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex) (zie rubriek 4.4). ee\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. en\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies G\nVoorafgaand aan de toediening dient de oplossing met Neupopeg visueel onderzocht te worden op deeltjes.\nAlleen heldere en kleurloze oplossingen mogen geïnjecteerd worden.\nDoor krachtig schudden kan pegfilgrastim neerslaan, waardoor het biologisch inactief wordt.\nLaat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n8 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S.p.A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milaan Italië\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/228/001-002\nd er 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nre Datum van eerste verlening:\n22 augustus 2002\nst Datum van hernieuwing:\n16 juli 2007\ngi re 10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nge Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese er Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ng la et en G\nee\nsm\nid\nde\nl\nni\n9 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupopeg 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim * in 0,6 ml oplossing voor injectie.\nDe concentratie is 10 mg/ml gebaseerd op eiwit alleen * *.\n* Geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinante DNA-technologie gevolgd door conjugatie met polyethyleenglycol (PEG).\nd ** De concentratie is 20 mg/ml wanneer het PEG aandeel is meegerekend.\ner De potentie van dit product dient niet te worden vergeleken met de potentie van een ander gepegyleerd\nre of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse.\nZie rubriek 5.1 voor meer informatie.\nst Hulpstoffen:\ngi Hulpstoffen met een algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat (zie rubriek 4.4).\nre Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nge er 3.\nFARMACEUTISCHE VORM ng\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick).\nHeldere, kleurloze oplossing voor injectie. la et\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS ni\n4.1 Therapeutische indicaties l de\nVerminderen van de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van id\nchronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom). sm\n4.2 Dosering en wijze van toediening ee\nTherapie met Neupopeg dient te worden geïnitieerd door en plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaren zijn in de oncologie en/of hematologie. en\nDe aanbevolen dosering Neupopeg (SureClick) is één dosis van 6 mg (één enkele voorgevulde pen) per chemotherapiecyclus, toe te dienen als een subcutane injectie ongeveer 24 uur na de cytotoxische G\nchemotherapie.\nNeupopeg wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nNierstoornis:\nEr wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met nierstoornissen, waaronder patiënten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n10 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBeperkte klinische data suggereren een vergelijkbaar effect voor pegfilgrastim en filgrastim op de tijd tot herstel van ernstige neutropenie bij patiënten met de novo acute myeloïde leukemie (zie rubriek 5.1).\nEchter, de langetermijneffecten van Neupopeg bij acute myeloïde leukemie zijn nog niet vastgesteld; daarom dient Neupopeg met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiëntengroep.\nGranulocyt-kolonie stimulerende factor kan in vitro de groei bevorderen van myeloïde cellen en vergelijkbare effecten zouden in vitro kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg zijn niet onderzocht bij patiënten met\nd myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie noch bij patiënten met secundaire acute\ner myeloïde leukemie (AML), daarom dient Neupopeg niet te worden gebruikt bij deze patiënten.\nBijzondere aandacht dient te worden gegeven aan het onderscheiden van de diagnose\nre blasttransformatie bij chronische myeloïde leukemie van acute myeloïde leukemie.\nst De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg toediening bij de novo AML patiënten met een leeftijd\ngi < 55 jaar met cytogenese t(15; 17) zijn niet vastgesteld.\nre De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg zijn niet onderzocht bij patiënten die behandeld werden met hoge doses chemotherapie.\nge Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder diffuse longfibrose, gerapporteerd.\nEen hoger risico lopen patiënten met een er recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie. ng\nHet ontstaan van pulmonale symptomen, zoals hoest, koorts en kortademigheid, die gepaard gaan met radiologische kenmerken van longinfiltratie, en verslechtering van de longfunctie samen met een la\nstijging van het aantal neutrofielen, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).\nIn dergelijke omstandigheden dient de arts te beoordelen of de toediening van et\nNeupopeg stopgezet dient te worden en dient een gepaste behandeling te worden gegeven. ni\nEr zijn vaak voorkomende (⥠1/100 tot < 1/10), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, l de\nopgetreden na toediening van pegfilgrastim.\nDaarom dient de grootte van de milt nauwkeurig te worden gecontroleerd (bv. door klinisch onderzoek, echografie).\nEen diagnose van miltruptuur dient te id\nworden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn rapporteren links boven in de buik of ter hoogte van de schouder. sm\nBehandeling met Neupopeg alleen sluit trombocytopenie en anemie niet uit omdat het toedienen van ee\nvolledige doses myelosuppressieve chemotherapie wordt gehandhaafd volgens het voorgeschreven schema.\nRegelmatige controle van het aantal trombocyten en de hematocriet wordt aanbevolen. en\nNeupopeg dient niet te worden gebruikt om de dosis van cytotoxische chemotherapie boven het vastgestelde doseringsschema te verhogen.\nG\nSikkelcelcrisissen zijn in verband gebracht met toediening van pegfilgrastim aan patiënten met sikkelcelanemie.\nDaarom dienen artsen voorzichtig te zijn als ze Neupopeg toedienen aan patiënten met sikkelcelanemie; dienen ze de gepaste klinische parameters en laboratoriumgegevens te volgen en attent te zijn op een mogelijke associatie van Neupopeg met miltvergroting en vaso-occlusieve crisis.\nLeukocytenaantallen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten behandeld met Neupopeg.\nEr zijn geen bijwerkingen gerapporteerd die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.\nEen dergelijke verhoging van het leukocytenaantal is van voorbijgaande aard, treedt met name op 24 tot 48 uur na toediening en is consistent met de farmacodynamische eigenschappen van Neupopeg.\n11 De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg voor de mobilisatie van bloedvoorlopercellen bij patiënten of gezonde donoren is onvoldoende onderzocht.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.\nEen verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als reactie op de therapie met een groeifactor is geassocieerd met positieve bevindingen bij bot beeldvormende technieken welke van voorbijgaande aard zijn.\nHiermee dient rekening gehouden te worden bij het interpreteren van de resultaten van de bot beeldvormende technieken.\nd Neupopeg bevat sorbitol.\nPatiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit\ner geneesmiddel niet te gebruiken.\nre Neupopeg bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 6 mg dosis.\nDit is in wezen natriumvrij.\nst 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\ngi Vanwege de mogelijke gevoeligheid van sneldelende myeloïde cellen voor cytotoxische\nre chemotherapie, dient Neupopeg ongeveer 24 uur na de toediening van de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.\nIn klinische studies is Neupopeg veilig toegediend 14 dagen voorafgaand aan\nge chemotherapie.\nHet gelijktijdig gebruik van Neupopeg met om het even welke chemotherapie is niet bestudeerd bij patiënten.\nIn diermodellen bleek het gelijktijdig gebruik van Neupopeg en 5- fluorouracil (5-FU) of andere antimetabolieten de myelosuppressieve werking te versterken. er ng\nMogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn niet specifiek onderzocht in klinische studies. la\nDe mogelijkheid voor interactie met lithium, dat eveneens het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is niet specifiek onderzocht.\nEr zijn geen aanwijzigen dat een dergelijke interactie schadelijk zou zijn. et ni\nDe veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg is niet onderzocht bij patiënten die chemotherapie krijgen die een laat optredende myelosuppressie veroorzaakt, bijvoorbeeld nitroureas. l de\nEr zijn geen specifieke interactiestudies of studies over het metabolisme uitgevoerd, klinische studies geven echter geen aanwijzingen van interacties van Neupopeg met andere geneesmiddelen. id\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding sm\nEr zijn geen adequate gegevens over het gebruik van pegfilgrastim bij zwangere vrouwen.\nIn ee\ndierstudies is reproductieve toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor de mens is onbekend. en\nTijdens de zwangerschap dient Neupopeg niet gebruikt te worden, tenzij er een duidelijke noodzaak is.\nG\nEr is geen klinische ervaring bij vrouwen die borstvoeding geven; daarom dient Neupopeg niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n12 4.8 Bijwerkingen\nIn gerandomiseerde klinische studies bij patiënten met maligniteiten die Neupopeg kregen na cytotoxische chemotherapie, werden de meeste bijwerkingen veroorzaakt door de onderliggende maligniteit of door de cytotoxische chemotherapie.\nDe meest frequent gerapporteerde en zeer vaak voorkomende bijwerking toe te schrijven aan het geneesmiddel in onderzoek was botpijn.\nBotpijn was gewoonlijk licht tot matig en van voorbijgaande aard en kon bij de meeste patiënten met standaard analgetica onder controle gehouden worden.\nAllergie-achtige reacties inclusief anaphylaxie, huiduitslag, urticaria, angioedeem, kortademigheid, hypotensie, reacties op de injectieplaats, erytheem en overmatig blozen die optreden bij de initiële of\nd daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd met Neupopeg.\nIn sommige gevallen traden de\ner symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.\nWanneer een ernstige allergische reactie optreedt, dient een geschikte behandeling toegediend te\nre worden, waarbij de patiënt nauwgezet wordt gemonitord gedurende een aantal dagen.\nToediening van pegfilgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie\nst ervaren.\ngi Een reversibele, lichte tot matige stijging van urinezuur en alkalische fosfatase, zonder geassocieerde\nre klinische effecten, kwam vaak voor (⥠1/100 tot < 1/10); reversibele, milde tot matige stijging in lactaatdehydrogenase, zonder geassocieerde klinische effecten kwam zeer vaak voor (⥠1/10) bij\nge patiënten die na cytotoxische chemotherapie behandeld werden met Neupopeg.\nMisselijkheid werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten die chemotherapie ontvingen. er Er zijn vaak voorkomende (⥠1/100 tot < 1/10)), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van ng\nmiltvergroting en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim (zie rubriek 4.4).\nAndere gerapporteerde vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn, pijn ter hoogte van de injectieplaats, pijn op de borst (niet-cardiaal), hoofdpijn, la\ngewrichtspijn, spierpijn, rugpijn, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn en nekpijn. et\nZeldzame (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, zoals diffuse longfibrose, ni\npulmonaal oedeem, longinfiltraten en pulmonale fibrose zijn gerapporteerd.\nSommige van de gerapporteerde gevallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4). l de\nZeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) van trombocytopenie en leukocytose werden id\ngerapporteerd. sm\nZeldzame gevallen (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) van het Sweetâ s syndroom werden gerapporteerd, hoewel in sommige gevallen onderliggende hematologische aandoeningen een rol kunnen spelen. ee\nZeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van cutane vasculitis werden waargenomen bij patiënten behandeld met Neupopeg.\nHet mechanisme van vasculitis bij patiënten die met Neupopeg behandeld en\nworden, is niet bekend.\nG\nZeer zeldzame (< 1/10.000) gevallen van verhogingen bij leverfunctietesten (LFTs) voor ALAT (alanine-aminotransferase) of ASAT (aspartaat-aminotransferase) zijn waargenomen bij patiënten die pegfilgrastim kregen na cytotoxische chemotherapie.\nDeze verhogingen zijn van voorbijgaande aard en keren terug naar de beginwaarde.\nBij patiënten met sikkelcelanemie werden geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrisissen gerapporteerd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen ervaring met overdosering van Neupopeg bij de mens.\n13 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCytokines, ATC-code:\nL03AA13\nHumaan granulocyt-kolonie stimulerende factor (G-CSF) is een glycoproteïne, dat de productie en het vrijkomen van neutrofielen uit het beenmerg reguleert.\nPegfilgrastim is een covalent conjugaat van recombinant humaan G-CSF (r-metHuG-CSF) met één enkel molecuul polyethyleenglycol (PEG) van 20 kd.\nPegfilgrastim is een vorm van filgrastim met een verlengde werkingsduur als gevolg van een\nd verminderde renale klaring.\nVan pegfilgrastim en filgrastim is aangetoond dat zij een identiek\ner werkingsmechanisme hebben dat binnen 24 uur een duidelijke verhoging van het aantal neutrofielen in het perifere bloed veroorzaakt, met een geringe stijging van het aantal monocyten en/of lymfocyten.\nre Net zoals bij filgrastim is de functie van de neutrofielen, geproduceerd in respons op pegfilgrastim normaal of versterkt, hetgeen aangetoond is met behulp van chemotaxis- en fagocytosefunctietesten.\nst Net als bij andere hematopoëtische groeifactoren vertoont G-CSF in-vitro stimulerende eigenschappen\ngi op humane endotheelcellen.\nG-CSF kan in vitro de groei van myeloïde cellen, inclusief maligne cellen, bevorderen en vergelijkbare effecten in vitro kunnen worden waargenomen bij sommige niet-myeloïde\nre cellen.\nge In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, pivotal studies bij patiënten met een hoog risico in stadium II- IV borstkanker die myelosuppressieve chemotherapie ondergingen, bestaande uit doxorubicine en docetaxel, verminderde een enkele dosis pegfilgrastim, eenmalig per cyclus toegediend, de duur van er de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie in dezelfde mate als waargenomen bij ng\ndagelijkse toediening van filgrastim (met een mediaan van 11 dagelijkse toedieningen).\nIn afwezigheid van ondersteuning met groeifactoren, wordt beschreven dat toediening van dit schema leidt tot een gemiddelde duur van graad 4 neutropenie van 5 tot 7 dagen en een incidentie van febriele neutropenie la\nvan 30-40%.\nIn een studie (n=157), waarbij een vaste dosis van 6 mg pegfilgrastim werd gebruikt was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie voor de pegfilgrastim groep 1,8 dagen vergeleken met 1,6 et\ndagen in de filgrastim groep (verschil 0,23 dagen, 95% CI â 0,15; 0,63).\nOver de gehele studie was het ni\npercentage febriele neutropenie 13% bij de patiënten behandeld met pegfilgrastim vergeleken met 20% bij de patiënten behandeld met filgrastim (verschil 7%; 95% CI â 19%; 5%).\nIn een tweede studie (n=310) waarin een op het lichaamsgewicht afgestemde dosering (100 microgram/kg) werd gebruikt, l de\nwas de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie in de pegfilgrastim groep 1,7 dagen vergeleken met 1,8 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,03 dagen; 95% CI â 0,36; 0,30).\nHet totale percentage id\nfebriele neutropenie was 9% bij de patiënten behandeld met pegfilgrastim en 18% bij de patiënten behandeld met filgrastim (verschil 9%; 95% CI â 16,8%; -1,1%). sm\nIn een placebo-gecontrolleerde, dubbelblinde studie bij patiënten met borstkanker werd het effect van ee\npegfilgrastim op de incidentie van febriele neutropenie geëvalueerd, gevolgd door de toediening van een chemotherapie schema geassocieerd met een febriele neutropenie ratio van 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 eens per 3 weken gedurende 4 cycli).\n928 patiënten werden gerandomiseerd en kregen en\nofwel één enkele injectie pegfilgrastim toegediend ofwel placebo ongeveer 24 uur (dag 2) na de chemotherapie in elke cyclus.\nDe incidentie van de febriele neutropenie was lager bij patiënten die G\npegfilgrastim toegediend kregen, vergeleken met de placebo groep (1% versus 17%, p < 0,001).\nDe incidentie van ziekenhuisopname en IV anti-infectieus gebruik geassocieerd met een klinische diagnose van febriele neutropenie was lager in de pegfilgrastim groep vergeleken met de placebo groep (1% versus 14%, p < 0,001; en 2% versus 10%, p < 0,001).\nEen kleine (n=83), fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij patiënten die chemotherapie ontvingen voor de novo acute myeloïde leukemie vergeleek pegfilgrastim (enkelvoudige dosis van 6 mg) met filgrastim, toegediend gedurende inductie chemotherapie.\nDe mediane tijd tot herstel van ernstige neutropenie werd geschat op 22 dagen in beide behandelde groepen.\nLangetermijnresultaat werd niet bestudeerd (zie rubriek 4.4).\n14 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa één enkele subcutane dosis pegfilgrastim, wordt de maximale serumconcentratie van pegfilgrastim 16 tot 120 uur na toediening bereikt; na myelosuppressieve therapie blijft de serumconcentratie van pegfilgrastim gehandhaafd tijdens de periode van neutropenie.\nEr is geen lineair verband tussen de eliminatie en de dosis van pegfilgrastim; de serumklaring van pegfilgrastim neemt af bij toenemende dosis.\nPegfilgrastim lijkt voornamelijk te worden geëlimineerd door neutrofiel gemedieerde klaring, die verzadigd raakt bij hogere dosering.\nConsistent met een zelfregulerend klaringsmechanisme neemt de serumconcentratie van pegfilgrastim snel af zodra het aantal neutrofielen begint te herstellen (zie Figuur 1).\nFiguur 1.\nProfiel van de mediane serumconcentratie van pegfilgrastim en absolute neutrofiel\nd aantallen (ANC) bij patiënten behandeld met chemotherapie na één enkele injectie van 6 mg\ner Mediane Absolute Neutrofiel Aantallen [ANC] (cellen x 10 /l) re 9\n1000\n100\nst Mediane Serum Pegfilgrastim Conc.\n(ng/ml)\nPegfilgrastim Conc.\ngi ANC 100\nre 10\nge\n10 1\nla\nng\ner\n1\n0.1\n0.1\n3\n6 et\n9\n12\n15\n18\n21\nStudiedag ni\nVanwege het neutrofiel-gemedieerde klaringsmechanisme wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim beïnvloed wordt door lever- of nierfunctiestoornissen.\nIn een open label single dose l de\nstudie (n=31) hadden diverse stadia van nierstoornis, met inbegrip van ernstig nierfalen, geen invloed op de farmacokinetiek van pegfilgrastim. id\nBeperkte gegevens tonen aan dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim bij oudere personen (> 65 jaar) sm\nvergelijkbaar is met die bij volwassenen jonger dan 65 jaar. ee\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens van conventionele studies naar de toxiciteit na herhaalde doses toonden en\nverwachte farmacologische effecten aan zoals toename van het aantal leukocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoëse en miltvergroting.\nG\nEr zijn geen bijwerkingen waargenomen bij nakomelingen van ratten die, tijdens de zwangerschap, pegfilgrastim subcutaan toegediend kregen.\nBij konijnen is echter aangetoond dat pegfilgrastim bij lage doses, subcutaan toegediend, embryonale/foetale toxiciteit (embryoverlies) veroorzaakt.\nIn studies bij ratten is aangetoond dat pegfilgrastim de placenta kan passeren.\nDe relevantie van deze resultaten voor mensen is niet bekend.\n15 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumacetaat *, Sorbitol (E420), Polysorbaat 20, Water voor injectie.\n* Natriumacetaat wordt gevormd door titratie van ijsazijn met natriumhydroxide.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nd er Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, in het bijzonder oplossingen van natriumchloride.\nre 6.3 Houdbaarheid\nst gi 30 maanden.\nre 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nge Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNeupopeg mag eenmalig, tot maximaal 72 uur, blootgesteld worden aan kamertemperatuur (niet boven er 30 ° C).\nNeupopeg, langer dan 72 uur bewaard bij kamertemperatuur, dient te worden vernietigd. ng\nNiet in de vriezer bewaren.\nEen accidentele blootstelling aan temperaturen onder het vriespunt la\ngedurende een enkele periode van minder dan 24 uur, heeft geen negatieve invloed op de stabiliteit van Neupopeg. et\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. ni\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking l de\nDe spuit die zich in de pen bevindt is gemaakt van type I glas met een rubberen stop en een roestvrijstalen naald: het bevat 0,6 ml oplossing voor injectie.\nVerpakking per stuk, voor éénmalig id\ngebruik. sm\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).\nZie rubriek 4.4. ee\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies en\nDe verpakking bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en verwerking.\nG\nVoorafgaand aan de toediening dient de oplossing met Neupopeg visueel onderzocht te worden op deeltjes.\nAlleen heldere en kleurloze oplossingen mogen geïnjecteerd worden.\nElke pen kan slechts éénmalig gebruikt worden.\nDoor krachtig schudden kan pegfilgrastim neerslaan, waardoor het biologisch inactief wordt.\nLaat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n16 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDompé Biotec S.p.A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milan Italy\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/228/003\nd er 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING\nre VAN DE VERGUNNING\nst Datum van eerste verlening:\n22 augustus 2002\ngi Datum van hernieuwing:\n16 juli 2007\nre 10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nge er Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese ng\nGeneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. la et en G\nee\nsm\nid\nde\nl\nni\n17 d er re st gi re ge BIJLAGE II er\nA.\nFABRIKANT VAN HET\nBIOLOGISCH WERKZAME ng\nBESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK la\nVOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING et\nVOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN l ni de id sm ee en G\n18 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nAmgen Inc.\nOne Amgen Center DriveThousand OaksCA 91320 Verenigde Staten\nAmgen Manufacturing Limited P.O.\nBox 4060\nd Road 31 km.\n24.6\ner Juncos Puerto Rico 00777-4060\nre Verenigde Staten\nst Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\ngi Amgen Europe BV\nre Minervum 7061\nge NL-4817 ZK Breda Nederland\ner\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE ng\nHANDEL BRENGEN la\n⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE et\nLEVERING EN HET GEBRUIK ni\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). l de\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL id sm\nNiet van toepassing. ee en G\n19 d er re st gi re ge BIJLAGE III er ETIKETTERING EN BIJSLUITER ng la et nil de id sm ee en G\n20 G en ee sm id de\nl\nni et\n21 la ng A.\nETIKETTERING er ge re gi st re er d GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupopeg 6 mg oplossing voor injectie Pegfilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nd Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie.\ner re 3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nst gi Hulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie.\nre Hulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat\nge Zie bijsluiter voor bijkomende informatie 4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nng\ner\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik (0,6 ml).\n1 stuks verpakking. la et\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) ni\nVoor subcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. l de\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET id\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN sm\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. ee\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en\nVermijd krachtig schudden.\nG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n22 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijk verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nd er 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nre Dompé Biotec S.p.A.\nst Via San Martino 12 I-20122 Milaan\ngi Italië\nre ge 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/228/001 er ng\n13.\nPARTIJNUMMER la\nLot: et ni\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING l\nGeneesmiddel op medisch voorschrift. de id\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK sm ee\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nNeupopeg en G\n23 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING MET SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupopeg 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim\nd 2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\ner re Dompé Biotec S.p.A.\nst gi 3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nre EXP.:\nge 4.\nPARTIJNUMMER er Lot: ng la\n5.\nOVERIGE et en G\nee\nsm\nid\nde\nl\nni\n24 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SPUIT IN BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupopeg 6 mg Pegfilgrastim SC\nd 2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\ner re 3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nst gi EXP.:\nre 4.\nPARTIJNUMMER\nge Lot: er ng\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la\n0,6 ml et\n6.\nOVERIGE ni\nDompé Biotec S.p.A. l de id sm ee en G\n25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING SPUIT ZONDER BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupopeg 6 mg oplossing voor injectie Pegfilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nd Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie.\ner re 3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nst gi Hulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie.\nre Hulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat.\nge Zie bijsluiter voor bijkomende informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nng\ner\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor éénmalig gebruik (0,6 ml).\n1-stuks verpakking.. la et\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) ni\nVoor subcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen. l de\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET id\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN sm\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. ee\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en\nVermijd krachtig schudden.\nG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n26 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nd er 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nre Dompé Biotec S.p.A.\nst Via San Martino 12 I-20122 Milaan\ngi Italië\nre ge 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/228/002 er ng\n13.\nPARTIJNUMMER la\nLot: et ni\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING l\nGeneesmiddel op medisch voorschrift. de id\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK sm ee\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nNeupopeg en G\n27 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SPUIT ZONDER BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupopeg 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim SC\nd er 2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nre st 3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\ngi EXP.:\nre ge 4.\nLot:\nPARTIJNUMMER\nng\ner\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la\n0,6 ml et ni\n6.\nOVERIGE l de\nDompé Biotec S.p.A. id sm ee en G\n28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupopeg 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Pegfilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nd Elke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie.\ner re 3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nst gi Hulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie.\nre Hulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat.\nge Zie bijsluiter voor bijkomende informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nng\ner\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen voor éénmalig gebruik (0,6 ml).\n1-stuks verpakking. la et\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) ni\nVoor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. l de\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET id\nBEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN sm\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden. ee\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en\nVermijd krachtig schudden.\nG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n29 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nd er 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nre Dompé Biotec S.p.A.\nst Via San Martino 12 I-20122 Milaan\ngi Italië\nre ge 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/228/003 er ng\n13.\nPARTIJNUMMER la\nLot: et ni\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING l\nGeneesmiddel op medisch voorschrift. de id\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK sm ee\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nNeupopeg en G\n30 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VOORGEVULDE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupopeg 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim SC\nd er re 2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nst gi 3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nre EXP.:\nge 4.\nPARTIJNUMMER er Lot: ng la\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID et\n0,6 ml ni\n6.\nOVERIGE l de\nDompé Biotec S.p.A. id sm ee en G\n31 G en ee sm id de\nl\nni et\n32 la B.\nBIJSLUITER ng er ge re gi st re er d BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeupopeg 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit pegfilgrastim\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn\nd als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\ner\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nre In deze bijsluiter:\nst gi 1.\nWat is Neupopeg en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neupopeg gebruikt\nre 3.\nHoe wordt Neupopeg gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen\nge 5.\nHoe bewaart u Neupopeg 6.\nAanvullende informatie er ng\n1.\nWAT IS NEUPOPEG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeupopeg wordt gebruikt om de duur van de neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en het la\nvoorkomen van febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts) te verminderen.\nDeze kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van cytotoxische chemotherapie et\n(geneesmiddelen die snel groeiende cellen vernietigen).\nDe witte bloedcellen zijn belangrijk omdat zij ni\nuw lichaam helpen infecties te bestrijden.\nDeze cellen zijn zeer gevoelig voor de effecten van chemotherapie waardoor het aantal van deze cellen in uw lichaam kan verminderen.\nIndien het aantal witte bloedcellen daalt tot een laag niveau kan het zijn dat er onvoldoende zijn om in uw lichaam de l de\nbacteriën te bestrijden en kunt u een hoger risico op infectie hebben. id\nUw arts gaf u Neupopeg om uw beenmerg (het deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer witte bloedcellen aan te maken die uw lichaam helpen om infecties te bestrijden. sm ee\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPOPEG GEBRUIKT\nGebruik Neupopeg niet en\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor pegfilgrastim, voor filgrastim, voor eiwitten afkomstig G\nvan E. coli of voor één van de andere bestanddelen van Neupopeg.\nWees extra voorzichtig met Neupopeg\nInformeer uw arts:\n⢠als u hoest, koorts en kortademigheid ondervindt;\n⢠als u lijdt aan sikkelcelanemie;\n⢠als u pijn krijgt in het linker bovendeel van de buik of pijn aan de schouder;\n33 ⢠als u allergisch bent voor latex.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex en kan ernstige allergische reacties veroorzaken.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nNeupopeg werd niet\nd onderzocht bij zwangere vrouwen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:\ner ⢠zwanger bent;\nre ⢠denkt dat u zwanger bent; of\nst gi ⢠van plan bent om zwanger te worden.\nre U moet stoppen met borstvoeding als u Neupopeg gebruikt.\nge Rijvaardigheid en het gebruik van machines\ner\nDe invloed van Neupopeg op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend. ng\nBelangrijke informatie over één van de bestanddelen van Neupopeg la\nNeupopeg bevat sorbitol (een type suiker).\nIndien uw arts u heeft geïnformeerd dat u sommige suikers niet kunt verdragen, moet u contact opnemen met uw arts voordat u Neupopeg gebruikt.\nNeupopeg is et\nin wezen natriumvrij.\nl\nni\n3.\nHOE WORDT NEUPOPEG GEBRUIKT de\nNeupopeg is bestemd voor gebruik bij volwassen van 18 jaar en ouder. id\nVolg bij gebruik van Neupopeg nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of sm\napotheker.\nDe gebruikelijke dosering is één subcutane injectie (injectie onder de huid) van 6 mg toegediend door middel van een voorgevulde spuit ongeveer 24 uur na de laatste dosis chemotherapie ee\naan het einde van elke chemotherapiecyclus. en\nNeupopeg niet krachtig schudden, omdat dit de werking kan beïnvloeden.\nZelf Neupopeg toedienen G\nUw arts kan beslissen dat het voor u handiger is als u Neupopeg zelf injecteert.\nUw arts of verpleegkundige zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren.\nProbeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd is.\nLees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor de verdere richtlijnen hoe u zelf te injecteren met Neupopeg.\n34 Wat u moet doen als u meer van Neupopeg heeft gebruikt dan u zou mogen\nAls u meer Neupopeg heeft gebruikt dan u zou mogen dient u contact op te nemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Neupopeg te gebruiken\nRaadpleeg uw arts als u een injectie van Neupopeg vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis dient te injecteren.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nd er Zoals alle geneesmiddelen kan Neupopeg bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nre Een zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is botpijn.\nst Uw arts zal u zeggen wat u kan nemen om de botpijn te verlichten.\ngi Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten) zijn onder\nre meer: pijn en roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, en algemene pijn en pijn in gewrichten, spieren, borst, ledematen, nek of rug.\nEen soms voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij minder dan 1 op\nge de 100 patiënten) is misselijkheid.\nAllergie-achtige reacties met Neupopeg, inclusief roodheid, overmatig blozen, huiduitslag, gezwollen er delen op de huid die jeuken en anaphylaxie (algemeen gevoel van zwakte, daling van de bloeddruk, ng\nbemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht) zijn zelden (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiënten) gerapporteerd. la\nMiltvergroting en zeer zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van miltruptuur werden gerapporteerd na toediening van Neupopeg.\nSommige gevallen van et\nmiltruptuur waren fataal. ni\nHet is belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts wanneer u pijn voelt in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een probleem met uw milt. l de\nNa toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 id\npatiënten) ademhalingsproblemen gerapporteerd.\nInformeer uw arts indien u verkouden bent, koorts en ademhalingsmoeilijkheden heeft. sm\nEr kunnen veranderingen voorkomen in uw bloed, maar deze kunnen gedetecteerd worden door ee\nmiddel van routine bloedonderzoeken.\nUw aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan resulteren in kneuzingen. en\nHet Sweetâ s syndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke letsels ter hoogte van de ledematen en soms ter hoogte van het aangezicht en de hals met koorts) is zelden voorgevallen (kan voorkomen bij G\nminder dan 1 op de 1.000 patiënten) maar andere factoren kunnen ook een rol spelen.\nCutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid) is zeer zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) bij patiënten die Neupopeg toegediend kregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n35 5.\nHOE BEWAART U NEUPOPEG\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Neupopeg niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de spuit (EXP).\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).\nU mag Neupopeg uit de koelkast nemen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 30 ° C) gedurende een periode van maximaal 3 dagen.\nWanneer de spuit uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (niet boven 30 ° C) heeft bereikt, moet ze ofwel binnen de 3 dagen gebruikt worden\nd ofwel verwijderd worden.\ner Niet in de vriezer bewaren.\nIndien Neupopeg per ongeluk gedurende een enkele periode van maximaal\nre 24 uur ingevroren is geweest, mag het nog worden gebruikt.\nst De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\ngi Gebruik Neupopeg niet als u constateert dat de vloeistof troebel is of deeltjes bevat.\nre Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nge Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. er ng\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE la\nWat bevat Neupopeg\nNeupopeg bevat de werkzame stof pegfilgrastim.\nPegfilgrastim is een eiwit dat door middel van et\nbiotechnologie geproduceerd wordt in bacteriën genaamd E. coli.\nHet behoort tot een groep eiwitten ni\ndie cytokines genoemd wordt en het lijkt zeer sterk op een natuurlijk eiwit (granulocyt-kolonie stimulerende factor) dat door uw eigen lichaam gemaakt wordt. l de\nHet werkzame bestanddeel is pegfilgrastim.\nElke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in een oplossing van 0,6 ml. id\nDe andere bestanddelen zijn natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20 en water voor injectie. sm\nHoe ziet Neupopeg er uit en wat is de inhoud van de verpakking ee\nNeupopeg is een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (6 mg/0,6 ml). en\nElke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit.\nDe spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking of in niet-geblisterde verpakking.\nHet is een heldere, kleurloze oplossing.\nG\nFabrikant:\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n36 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nDompé Biotec S.p.A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milaan Italië\nAanvullende informatie:\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\nd er Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\nre ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nst gi Instructies voor het injecteren met de met Neupopeg voorgevulde spuit\nre Deze rubriek bevat informatie over hoe u zelf Neupopeg kan injecteren.\nHet is belangrijk dat u niet probeert om uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd.\nAls u\nge vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. er Hoe gebruikt u of de persoon die u injecteert de met Neupopeg voorgevulde spuit? ng\nU zal uzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid.\nDit noemt men een subcutane injectie. la\nBenodigdheden waarover u moet beschikken et\nOm uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig: ni\n⢠een voorgevulde spuit Neupopeg; en l de\n⢠alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars. id\nWat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Neupopeg kan toedienen? sm\n1.\nNeem de voorgevulde spuit Neupopeg uit de koelkast. ee\n2.\nDe voorgevulde spuit niet schudden.\n3.\nVerwijder de huls niet eerder van de naald dan u gereed bent om te injecteren. en\n4.\nControleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de spuit (EXP.).\nGebruik het niet na de G\nlaatste dag van de aangeduide maand.\n5.\nControleer hoe Neupopeg eruit ziet.\nHet moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn.\nAls het deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.\n6.\nVoor een comfortabelere injectie, laat u de voorgevulde spuit 30 minuten liggen om op kamertemperatuur te komen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden.\nOp geen enkele andere manier Neupopeg opwarmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water).\n7.\nWas grondig uw handen.\n37 8.\nEen comfortabele, goed verlichte plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik houden.\nHoe bereid ik mijn injectie met Neupopeg voor?\nVoor u Neupopeg injecteert, moet u het volgende doen:\n1.\nHoud de cylinder van de spuit vast en verwijder voorzichtig zonder draaien de huls van de naald.\nTrek recht zoals aangeduid in figuur 1 en 2.\nRaak de naald niet aan en duw de zuiger niet in.\nd\n2.\nHet kan voorkomen dat er een luchtbel in de voorgevulde spuit\ner aanwezig is.\nU hoeft deze niet te verwijderen voor injectie.\nInjecteren van de oplossing met luchtbel is ongevaarlijk.\nre 3.\nDe voorgevulde spuit is nu klaar voor gebruik.\nst gi Waar moet ik de injectie toedienen?\nre De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren zijn:\nge\n⢠â¢\nhet bovendeel van de dijen; en de buik, met uitzondering van de zone rond de navel. er\nAls u\ndoor iemand anders wordt geïnjecteerd, kan ook de achterzijde van uw ng\nbovenarmen gebruikt worden. la\nHoe dien ik mijn injectie toe?\n1.\nDesinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder et\nerin te knijpen. ni\n2.\nBreng de naald volledig in de huid zoals uw verpleegkundige of arts het heeft laten zien. l de\n3.\nTrek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.\nAls u bloed ziet in de spuit, trek de spuit dan terug en breng deze dan op een andere plaats in. id\n4.\nInjecteer de vloeistof langzaam en gelijkmatig en houd hierbij nog steeds de huid vast. sm\n5.\nTrek nadat de vloeistof is geïnjecteerd, de spuit terug en laat de huid los. ee\n6.\nIndien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue.\nNiet wrijven over de injectieplaats.\nIndien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met en\neen pleister.\nG\n7.\nGebruik elke voorgevulde spuit maar voor één injectie.\nGebruik de hoeveelheid Neupopeg die nog in de spuit achterblijft niet meer.\nDenk eraan\nAls u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.\nVerwijdering van de gebruikte spuiten\n⢠Plaats de huls niet terug op de gebruikte naalden.\n38 ⢠Gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n⢠De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\nd er re st gi re ge er ng la et en G\nee\nsm\nid\nde\nl\nni\n39 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeupopeg 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen pegfilgrastim\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn\nd als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\ner\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nre st In deze bijsluiter:\ngi 1.\nWat is Neupopeg en waarvoor wordt het gebruikt\nre 2.\nWat u moet weten voordat u Neupopeg gebruikt 3.\nHoe wordt Neupopeg gebruikt\nge 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neupopeg 6.\nAanvullende informatie er ng\n1.\nWAT IS NEUPOPEG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT la\nNeupopeg wordt gebruikt om de duur van de neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en het voorkomen van febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts) te et\nverminderen.\nDeze kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van cytotoxische chemotherapie ni\n(geneesmiddelen die snel groeiende cellen vernietigen).\nDe witte bloedcellen zijn belangrijk omdat zij uw lichaam helpen infecties te bestrijden.\nDeze cellen zijn zeer gevoelig voor de effecten van chemotherapie waardoor het aantal van deze cellen in uw lichaam kan verminderen.\nIndien het aantal l de\nwitte bloedcellen daalt tot een laag niveau kan het zijn dat er onvoldoende zijn om in uw lichaam de bacteriën te bestrijden en kunt u een hoger risico op infectie hebben. id\nUw arts gaf u Neupopeg om uw beenmerg (het deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te sm\nstimuleren om meer witte bloedcellen aan te maken die uw lichaam helpen om infecties te bestrijden. ee\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPOPEG GEBRUIKT en\nGebruik Neupopeg niet G\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor pegfilgrastim, voor filgrastim, voor eiwitten afkomstig van E. coli of voor één van de andere bestanddelen van Neupopeg.\nWees extra voorzichtig met Neupopeg\nInformeer uw arts:\n⢠als u hoest, koorts en kortademigheid ondervindt;\n⢠als u lijdt aan sikkelcelanemie;\n40 ⢠als u pijn krijgt in het linker bovendeel van de buik of pijn aan de schouder;\n⢠als u allergisch bent voor latex.\nDe naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex en kan ernstige allergische reacties veroorzaken.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nd Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nNeupopeg werd niet\ner onderzocht bij zwangere vrouwen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:\nre ⢠zwanger bent;\nst ⢠denkt dat u zwanger bent; of\ngi ⢠van plan bent om zwanger te worden.\nre ge U moet stoppen met borstvoeding als u Neupopeg gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines er De invloed van Neupopeg op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet ng\nbekend. la\nBelangrijke informatie over één van de bestanddelen van Neupopeg et\nNeupopeg bevat sorbitol (een type suiker).\nIndien uw arts u heeft geïnformeerd dat u sommige suikers niet kunt verdragen, moet u contact opnemen met uw arts voordat u Neupopeg gebruikt.\nNeupopeg is ni\nin wezen natriumvrij. l de\n3.\nHOE WORDT NEUPOPEG (SURECLICK) GEBRUIKT id\nNeupopeg is bestemd voor gebruik bij volwassenen van 18 jaar en ouder. sm\nVolg bij gebruik van Neupopeg nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is één subcutane injectie (injectie onder de huid) van 6 mg ee\ntoegediend door middel van een voorgevulde pen ongeveer 24 uur na de laatste dosis chemotherapie aan het einde van elke chemotherapiecyclus. en\nNeupopeg niet krachtig schudden, omdat dit de werking kan beïnvloeden.\nG\nZelf Neupopeg toedienen\nUw arts heeft besloten dat het voor u het beste is als u Neupopeg zelf injecteert.\nUw arts of verpleegkundige zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren.\nProbeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd is.\nLees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor de verdere richtlijnen hoe uzelf te injecteren met Neupopeg.\n41 Wat u moet doen als u meer van Neupopeg heeft gebruikt dan u zou mogen\nAls u meer Neupopeg heeft gebruikt dan u zou mogen, dient u contact op te nemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Neupopeg te gebruiken\nRaadpleeg uw arts als u een injectie van Neupopeg vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis dient te injecteren.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nd er Zoals alle geneesmiddelen kan Neupopeg bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nre Een zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is botpijn.\nst Uw arts zal u zeggen wat u kan nemen om de botpijn te verlichten.\ngi Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten) zijn onder\nre meer: pijn en roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, en algemene pijn en pijn in gewrichten, spieren, borst, ledematen, nek of rug.\nEen soms voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij minder dan 1 op\nge de 100 patiënten) is misselijkheid.\nAllergie-achtige reacties met Neupopeg, inclusief roodheid, overmatig blozen, huiduitslag, gezwollen er delen op de huid die jeuken en anaphylaxie (algemeen gevoel van zwakte, daling van de bloeddruk, ng\nbemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht) zijn zelden (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiënten) gerapporteerd. la\nMiltvergroting en zeer zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van miltruptuur werden gerapporteerd na toediening van Neupopeg.\nSommige gevallen van et\nmiltruptuur waren fataal. ni\nHet is belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts wanneer u pijn voelt in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een probleem met uw milt. l de\nNa toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 id\npatiënten) ademhalingsproblemen gerapporteerd.\nInformeer uw arts indien u verkouden bent, koorts en ademhalingsmoeilijkheden heeft. sm\nEr kunnen veranderingen voorkomen in uw bloed, maar deze kunnen gedetecteerd worden door ee\nmiddel van routine bloedonderzoeken.\nUw aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan resulteren in kneuzingen. en\nHet Sweetâ s syndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke letsels ter hoogte van de ledematen en soms ter hoogte van het aangezicht en de hals met koorts) is zelden voorgevallen (kan voorkomen bij G\nminder dan 1 op de 1.000 patiënten) maar andere factoren kunnen ook een rol spelen.\nCutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid) is zeer zelden (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) voorgevallen bij patiënten die Neupopeg toegediend kregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n42 5.\nHOE BEWAART U NEUPOPEG\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Neupopeg niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de pen (EXP).\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).\nU mag Neupopeg uit de koelkast nemen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 30 ° C) gedurende een periode van maximaal 3 dagen.\nWanneer een voorgevulde pen uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (niet boven 30 ° C) heeft bereikt, moet deze ofwel binnen de 3 dagen\nd gebruikt worden ofwel verwijderd worden.\ner Niet in de vriezer bewaren.\nIndien Neupopeg per ongeluk gedurende een enkele periode van maximaal\nre 24 uur ingevroren is geweest, mag het nog worden gebruikt.\nst Bewaar container in de originele verpakking ter bescherming tegen licht.\ngi Gebruik Neupopeg niet als u constateert dat de vloeistof troebel is of deeltjes bevat.\nre Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.\nge Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. er ng\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE la\nWat bevat Neupopeg\nNeupopeg bevat de werkzame stof pegfilgrastim.\nPegfilgrastim is een eiwit dat door middel van et\nbiotechnologie geproduceerd wordt in bacteriën genaamd E. coli.\nHet behoort tot een groep eiwitten ni\ndie cytokines genoemd wordt en het lijkt zeer sterk op een natuurlijk eiwit (granulocyt-kolonie stimulerende factor) dat door uw eigen lichaam gemaakt wordt. l de\nHet werkzame bestanddeel is pegfilgrastim.\nElke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim in een oplossing van 0,6 ml. id\nDe andere bestanddelen zijn natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20 en water voor injectie. sm\nHoe ziet Neupopeg er uit en wat is de inhoud van de verpakking ee\nNeupopeg is een oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (6 mg/0,6 ml). en\nElke verpakking bevat 1 voorgevulde pen.\nHet is een heldere, kleurloze oplossing.\nG\nFabrikant:\nAmgen Europe B.V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nDompé Biotec S.p.A.\nVia San Martino 12 I-20122 Milaan Italië\n43 Aanvullende informatie:\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nd er Instructies voor het injecteren met Neupopeg voorgevulde pen (Sureclick)\nre Deze rubriek bevat informatie over een juiste toediening van Neupopeg voorgevulde pen.\nHet is belangrijk dat u niet probeert om uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit\nst heeft geleerd.\nAls u vragen heeft over het toedienen van de injectie,, raadpleeg dan uw arts,\ngi verpleegkundige of apotheker.\nre Hoe gebruikt u of de persoon die u injecteert de met Neupopeg voorgevulde pen (Sureclick)?\nge U zal uzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid.\nDit noemt men een subcutane injectie. er Benodigdheden waarover u moet beschikken ng\nOm uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig: la\n⢠een nieuwe voorgevulde pen Neupopeg; et\n⢠alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars. ni\nWat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Neupopeg kan toedienen? l de\n1.\nNeem de voorgevulde pen Neupopeg uit de koelkast. id\n2.\nDe voorgevulde pen niet schudden. sm\n3.\nVerwijder de grijze naaldbeschermer die om de naald van de voorgevulde pen zit niet eerder dan u gereed bent om te injecteren. ee\n4.\nControleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde pen (EXP.).\nGebruik deze niet na de laatste dag van de aangeduide maand. en\n5.\nControleer door het controlevenster van de voorgevulde pen hoe Neupopeg eruit ziet.\nHet moet G\neen heldere en kleurloze vloeistof zijn.\nAls het deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.\n6.\nLaat, voor een comfortabelere injectie, de voorgevulde pen 30 minuten liggen om op kamertemperatuur te komen.\nU dient Neupopeg op geen enkele andere manier op te warmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water).\n7.\nWas grondig uw handen.\n8.\nKies een comfortabele, goed verlichte plaats en houd alles wat u nodig heeft, binnen handbereik\n44 d er re\nVoor gebruik (met grijze\nVoor gebruik (zonder grijze\nNa gebruik (naald beschermd door\nst\nnaaldbeschermer) naaldbeschermer)\nnaaldbeschermhuls)\ngi re Waar moet ik de injectie toedienen?\nge Om een succesvolle injectie uit te voeren is een stevige injectieplaats nodig. er De meest geschikte plaatsen voor injectie met de voorgevulde pen zijn: de bovenbenen en als u door iemand anders wordt geïnjecteerd de ng\n1.\nachterzijde van de bovenarmen (zie afbeelding 1). la\nWanneer de bovenbenen en de achterzijde van de bovenarmen niet geschikt worden bevonden door de arts of verpleegkundige kan worden et\noverwogen om in de buik te injecteren. ni\nHoe dient u een injectie toe in de bovenbenen of achterzijde van de armen? l de\n⢠Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje.\n2. id\n⢠Verwijder de grijze naadlbeschermer (zie afbeelding 2) sm ee\nDe voorgevulde pen heeft een naaldbeschermhuls die u beschermt tegen prikken aan de naald of verlies van het geneesmiddel door per ongeluk aanraken of stoten. en\n3.\nBelangrijke informatie voor stap A van het injectieproces.\nDruk de voorgevulde pen zo stevig tegen de huid dat de naaldbeschermhuls G\nvolledig is ingetrokken (zie afbeelding 3).\nNaaldbescher mhuls uit\nNaalbeschermh uls ingetrokken\n45 A.\nPlaats de voorgevulde pen loodrecht (90 graden) en stevig op de\ninjectieplaats.\nNaar beneden houden.\n(zie afbeelding).\nDuim niet bij de groene\nknop houden bij aanvang.\nA\nd er re 2 loslaten\nB.\nDruk (1) met de duim op de groene startknop en laat deze direct weer\nst 1 drukken\nlos (2).\nU hoort een âklikâ.\nHoud de voorgevulde pen in deze positie\nB\ngi.\nre ge er ng\nC.\nNa de tweede âklikâ (of 15 seconden) kunt u de voorgevulde pen van de injectieplaats weghalen. la et l ni\nC\nVerander van injectieplaats indien u moeilijkheden ondervindt. de\nDe naaldbeschermhuls schuift over de naald weer terug op zijn plaats.\nHet controlevenster wordt id\ngroen.\nDit betekent dat de injectie is voltooid. sm\nIndien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue.\nNiet wrijven over de injectieplaats.\nIndien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister. ee\nGebruik slechts één met Neupopeg voorgevulde pen per injectie. en G\n4.\nHoe te injecteren in de buik?\n46 Belangrijke huidknijptechniek 5.\nHet doel van de huidknijptechniek is het creëren van een stevige injectieplaats.\nKies een plaats die tenminste 5 cm van de navel is verwijderd (zie afbeelding 4).\nPak de huid van de buik stevig beet tussen duim en vingers, zodat een huidplooi van tenminste 3 cm dik ontstaat (tweemaal de breedte van de bovenkant van de voorgevulde pen).\nHou d de huid stevig vast gedurende de hele procedure (zie afbeelding 5).\nd er 6.\nBelangrijke informatie voor stap A van het injectieproces.\nre Druk de voorgevulde pen zo stevig tegen de huid dat de naaldbeschermhuls volledig is ingetrokken (zie afbeelding 6).\nst De voorgevulde pen heeft een naaldbeschermhuls die u beschermt tegen\ngi prikken aan de naald of verlies van het geneesmiddel door per ongeluk\nre aanraken of stoten.\nge\nSafety cover\nSafety cover\nout\nfully retracted\ner\nA.\nDuim niet bij de groene\nA.\nPlaats de voorgevulde pen loodrecht (90 graden) en stevig op de knop houden bij aanvang ng\ninjectieplaats zodat de naaldbeschermhuls wordt ingedrukt.\nNaar beneden houden. la et\nLostlaten ni\nB.\nHoud de huidplooi stevig vast en druk (1) en laat de groene knop B.\nD\nB.\nHoud de huidplooi stevig vast en druk (1) en laat de groene knop B.\nDrukken\nbovenop weer los (2).\nU hoort een âklikâ.\nHoud de voorgevulde pen l de\nin deze positie. id sm\nC.\nNa de tweede âklikâ (of 15 seconden) kunt u de voorgevulde pen van de injectieplaats weghalen.\nC.\nee\nVerander van injectieplaats indien u moeilijkheden ondervindt. en\nDe naaldbeschermhuls schuift over de naald weer terug op zijn plaats.\nHet controlevenster wordt G\ngroen.\nDit betekent dat de injectie is voltooid.\nIndien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue.\nNiet wrijven over de injectieplaats.\nIndien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister.\nGebruik slechts één met Neupopeg voorgevulde pen per injectie.\nDenk eraan\nAls u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.\n47 Verwijdering van de gebruikte voorgevulde pennen\n⢠Omwille van de beschermhuls, wordt het niet aangeraden om de grijze naadlbeschermer na gebruik terug te plaatsen op de voorgevulde pen.\n⢠Gebruikte pennen buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n⢠De gebruikte voorgevulde pen dient weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de besch erming van het milieu.\nd er re st gi re ge er ng la et en G\nee\nsm\nid\nde\nl\nni\n48\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"neupopeg"}}},{"rowIdx":269,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/626\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNEUPRO\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Neupro?\nNeupro is een reeks transdermale pleisters (pleisters die een geneesmiddel via de huid afgeven).\nElke pleister geeft 1, 2, 3, 4, 6 of 8 mg van de werkzame stof rotigotine per 24 uur af.\nWanneer wordt Neupro voorgeschreven?\nNeupro wordt gebruikt ter behandeling van de symptomen van de onderstaande aandoeningen bij volwassenen: ⢠ziekte van Parkinson.\nNeupro wordt gebruikt als monotherapie in het vroege stadium van de ziekte of in combinatie met levodopa (een ander geneesmiddel voor de ziekte van Parkinson) in elk stadium van de ziekte, met inbegrip van de latere stadia, wanneer levodopa minder effectief wordt; ⢠matig tot ernstig restlesslegssyndroom, een aandoening waarbij de patiënt een niet te onderdrukken aandrang heeft om de benen te bewegen om onaangename, pijnlijke of vreemde gewaarwordingen in het lichaam tegen te gaan, doorgaans â s nachts.\nNeupro wordt gebruikt wanneer er geen specifieke oorzaak van de aandoening kan worden vastgesteld.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Neupro gebruikt?\nNeupro wordt eenmaal per dag op ongeveer hetzelfde tijdstip toegediend.\nDe pleister wordt aangebracht op een stukje droge, schone, gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm.\nDe pleister blijft gedurende 24 uur op de huid en wordt dan vervangen door een nieuwe pleister op een andere plaats.\nOp dezelfde plaats mag pas na 14 dagen opnieuw een pleister worden aangebracht.\nIn het vroege stadium van de ziekte van Parkinson is de startdosis 2 mg/24 u.\nDie dosis wordt elke week met 2 mg/24 u verhoogd tot een werkzame dosis is bereikt of tot maximaal 8 mg/24 u.\nBij de meeste patiënten wordt binnen drie of vier weken een werkzame dosis bereikt.\nEen speciaal startpakket met pleisters van vier verschillende sterktes is verkrijgbaar voor patiënten die deze behandeling voor het eerst volgen.\nPatiënten die onvoldoende op de behandeling reageren, kunnen baat hebben bij het overstappen op een ander soortgelijk geneesmiddel.\nIn het gevorderde stadium van de ziekte is de startdosis 4 mg/24 u.\nDie dosis wordt elke week met 2 mg/24 u verhoogd tot een werkzame dosis is bereikt of tot maximaal 16 mg/24 u.\nVoor sommige doses moeten mogelijk meerdere pleisters worden gebruikt.\nBij restlesslegssyndroom is de startdosis 1 mg/24 u.\nAfhankelijk van de reactie van de patiënt kan de dosis elke week met 1 mg/24 u worden verhoogd tot een werkzame dosis is bereikt of tot maximaal\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\n3 mg/24 u.\nOm de zes maanden moet een arts bepalen of het nodig is om met de behandeling door te gaan.\nHoe werkt Neupro?\nRotigotine, de werkzame stof in Neupro, is een dopamineagonist.\nDit betekent dat rotigotine de werking van dopamine nabootst.\nDopamine is een boodschapperstof in de delen van de hersenen die beweging en coördinatie aansturen.\nBij patiënten met de ziekte van Parkinson beginnen de cellen die dopamine produceren, af te sterven en neemt de hoeveelheid dopamine in de hersenen af.\nDe patiënten verliezen vervolgens het vermogen om hun bewegingen op betrouwbare wijze te controleren.\nNeupro brengt via de huid continu een bepaalde hoeveelheid rotigotine in de bloedbaan.\nRotigotine stimuleert de hersenen zoals dopamine, zodat de patiënten hun bewegingen kunnen beheersen en minder tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en trage bewegingen, vertonen.\nHet is niet geheel duidelijk hoe rotigotine werkt bij het restlesslegssyndroom.\nHet syndroom zou worden veroorzaakt door problemen in de manier waarop dopamine in de hersenen werkt, wat door rotigotine zou kunnen worden verbeterd.\nHoe is Neupro onderzocht?\nDe werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium is onderzocht in twee onderzoeken waarbij in totaal 830 patiënten waren betrokken.\nTijdens die onderzoeken werden vóór en na behandeling scores berekend aan de hand van een standaardvragenlijst, de zogenaamde Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale (UPDRS).\nEen verbetering van de score met 20% na behandeling werd als maatstaf genomen voor een relevant nut van het middel voor de patiënten.\nIn het eerste onderzoek werd de werkzaamheid van Neupro vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling), terwijl in het tweede onderzoek zowel met ropinirol (een andere dopamineagonist) als met een placebo werd vergeleken.\nVoor de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium is Neupro onderzocht in twee onderzoeken waarbij in totaal 842 patiënten waren betrokken.\nDe maatstaf voor de werkzaamheid was de tijdspanne gedurende de dag die de patiënten bestempelden als â offâ (d.w.z. dat ze dan te veel symptomen van de ziekte van Parkinson hadden om normaal te kunnen leven).\nIn het eerste onderzoek werd de werkzaamheid van twee verschillende doses Neupro vergeleken met die van een placebo, terwijl in het tweede onderzoek zowel met pramipexol (een andere dopamineagonist) als met een placebo werd vergeleken.\nVoor het restlesslegssyndroom is Neupro onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij in totaal 963 patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte waren betrokken.\nIn die onderzoeken werd de werkzaamheid van Neupro in doses tussen 0,5 en 3 mg/24 u vergeleken met die van een placebo.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de symptomen na zes maanden behandeling met een vaste dosis, gemeten aan de hand van twee standaardschalen.\nWelke voordelen bleek Neupro tijdens de studies te hebben?\nNeupro was werkzamer dan de placebo voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nIn het vroege stadium van de ziekte lieten de met Neupro verkregen UPDRS-scores meer verbetering zien dan de placebo.\nEen verbetering van de scores met 20% werd vastgesteld bij 48 tot 52% van de patiënten die Neupro kregen en slechts bij 19 tot 30% van degenen die een placebo kregen.\nNeupro was minder werkzaam dan ropinirol: bij 68% van degenen die ropinirol kregen werd een verbetering van 20% opgetekend.\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson nam de â offâ -tijd bij patiënten die Neupro kregen sterker af dan bij degenen die een placebo kregen (een vermindering van 2,1 tot 2,7 u met Neupro en slechts 0,9 u met de placebo).\nDe vermindering met pramipexol bedroeg 2,8 u.\nBij het restlesslegssyndroom vertoonden in beide onderzoeken patiënten die doses Neupro tussen 1 en 3 mg/24 u kregen meer verbetering dan degenen die placebo kregen, wat werd aangetoond op beide symptoomschalen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Neupro in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Neupro bij patiënten met de ziekte van Parkinson (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid en reacties op de toedieningsplaats zoals irritatie en brandend gevoel van de huid.\nBij patiënten met het restlesslegssyndroom zijn de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) misselijkheid, reacties op de toedieningsplaats, vermoeidheid en hoofdpijn.\nOm\n2/3 huidreacties te voorkomen is het belangrijk dat de pleister wordt gebruikt zoals in de gebruiksaanwijzing is aangegeven.\nSlaperigheid kan de rijvaardigheid van de patiënt negatief beïnvloeden.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Neupro.\nNeupro mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor rotigotine of een van de andere bestanddelen.\nDe steunlaag van Neupro bevat aluminium.\nOm brandwonden van de huid te voorkomen moet Neupro worden verwijderd als de patiënt een MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) of een cardioversie (behandeling om het normale hartritme te herstellen) moet ondergaan.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Neupro goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Neupro groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopathisch restlesslegssyndroom bij volwassenen en voor de behandeling van de tekenen en symptomen van idiopathische ziekte van Parkinson.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Neupro.\nWelke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Neupro te waarborgen?\nDe producent van Neupro onderzoekt een aantal van de bijwerkingen die bij soortgelijke geneesmiddelen zijn waargenomen (slaapaanvallen en ontwikkeling van hard weefsel in de hartkleppen).\nOverige informatie over Neupro:\nDe Europese Commissie heeft op 15 februari 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Neupro verleend aan Schwarz Pharma Ltd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Neupro.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.\n3/3\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/05/331/001\nNeupro\n2 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n7 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/002\nNeupro\n2 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n28 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/003\nNeupro\n2 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n100 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/004\nNeupro\n4 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n7 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/005\nNeupro\n4 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n28 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/006\nNeupro\n4 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n100 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/007\nNeupro\n6 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n7 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/008\nNeupro\n6 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n28 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/009\nNeupro\n6 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n100 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/010\nNeupro\n8 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n7 pleisters voor transdermaal gebruik\n1/6 EU/1/05/331/011\nNeupro\n8 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n28 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/012\nNeupro\n8 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n100 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/013\nNeupro\n--\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n28 pleisters voor transdermaal gebruik (7x 2mg/24h, 7x 4mg/24h, 7x 6mg/24h, 7x 8mg/24h)\nEU/1/05/331/014\nNeupro\n2 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n20 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/015\nNeupro\n2 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n30 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/016\nNeupro\n2 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n56 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/017\nNeupro\n2 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n60 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/018\nNeupro\n2 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n84 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/019\nNeupro\n2 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n90 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/020\nNeupro\n4 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n20 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/021\nNeupro\n4 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n30 pleisters voor transdermaal gebruik\n2/6 EU/1/05/331/022\nNeupro\n4 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n56 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/023\nNeupro\n4 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n60 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/024\nNeupro\n4 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n84 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/025\nNeupro\n4 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n90 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/026\nNeupro\n6 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n20 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/027\nNeupro\n6 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n30 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/028\nNeupro\n6 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n56 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/029\nNeupro\n6 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n60 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/030\nNeupro\n6 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n84 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/031\nNeupro\n6 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n90 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/032\nNeupro\n8 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n20 pleisters voor transdermaal gebruik\n3/6 EU/1/05/331/033\nNeupro\n8 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n30 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/034\nNeupro\n8 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n56 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/035\nNeupro\n8 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n60 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/036\nNeupro\n8 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n84 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/037\nNeupro\n8 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n90 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/038\nNeupro\n1 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n7 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/039\nNeupro\n1 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n20 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/040\nNeupro\n1 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n28 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/041\nNeupro\n1 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n30 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/042\nNeupro Pleister voor transdermaal gebruik\n1 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n56 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/043\nNeupro\n1 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n60 pleisters voor transdermaal gebruik\n4/6 EU/1/05/331/044\nNeupro\n1 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n84 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/045\nNeupro\n1 mg/24h\nTransdermal patch\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n90 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/046\nNeupro\n1 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n100 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/047\nNeupro\n3 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n7 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/048\nNeupro\n3 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n20 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/049\nNeupro\n3 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n28 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/050\nNeupro\n3 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n30 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/051\nNeupro\n3 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n56 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/052\nNeupro\n3 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n60 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/053\nNeupro\n3 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n84 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/05/331/054\nNeupro\n3 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n90 pleisters voor transdermaal gebruik\n5/6 EU/1/05/331/055\nNeupro\n3 mg/24h\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier)\n100 pleisters voor transdermaal gebruik\n6/6\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 1 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke pleister geeft 1 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 5 cm2 bevat 2,25 mg rotigotine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPleister voor transdermaal gebruik.\nDun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen.\nDe buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 1 mg/24 h.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeupro is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom, bij volwassenen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNeupro wordt eenmaal per dag toegediend.\nDe pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht.\nDe pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats.\nAls de patiënt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht.\nDosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis.\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 1 mg/24 h, die vervolgens afhankelijk van de respons bij de patiënt, in wekelijkse stappen van 1 mg/24 h verhoogd kan worden tot een dosis van maximaal 3 mg/24 h bereikt is.\nIedere 6 maanden dient te worden heroverwogen of de behandeling moet worden voortgezet.\nBeëindiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beëindigd.\nDe dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 1 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beëindigd (zie rubriek 4.4).\nNa een geleidelijke beëindiging van de behandeling is geen rebound (toename van de klachten, erger dan de initiële klachten) waargenomen.\nLever- en nierfunctiestoornissen:\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiënten die moeten worden gedialyseerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring.\nNeupro is niet onderzocht bij deze groep patiënten.\nHet kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert.\nEen onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2).\n2 Kinderen en adolescenten:\nNeupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm.\nMen dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht.\nNeupro mag niet worden aangebracht op rode, geïrriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4).\nGebruik en omgang:\nElke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend.\nDe ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt.\nDaarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd.\nDe plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt.\nDe pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit.\nIn het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval.\nDe pleister dient niet in stukken te worden geknipt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMagnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe steunlaag van Neupro bevat aluminium.\nOm brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiënt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan.\nHet is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie.\nDeze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nSyncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nHet verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie.\nNeupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen.\nEr zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiënt zich bewust was van waarschuwingssignalen.\nDe voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiënten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiënten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust zijn totdat zij direct daarnaar worden gevraagd.\nEen verlaging van de dosering of beëindiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld.\nHoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beëindiging van de dopaminerge therapie.\nDaarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2).\n3 Er zijn hallucinaties gemeld en patiënten dienen te worden geïnformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden.\nFibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiënten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloïden.\nHoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats.\nHoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken.\nNeuroleptica gegeven als anti-emeticum dienen niet te worden toegediend aan patiënten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5).\nOftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen.\nRapporten vanuit de literatuur duiden bij de behandeling van Restless Legs Syndroom met dopaminerge medicatie op het ontstaan van augmentatie.\nAugmentatie is het vervroegd intreden van symptomen in de avond (of zelfs in de middag), toename in ernst van de symptomen, en verspreiding van symptomen naar andere extremiteiten.\nDe plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad).\nHuidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van milde of matige intensiteit.\nHet wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam).\nBinnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt.\nAls er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiënt tegen elkaar te worden afgewogen.\nAls er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen.\nBlootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur.\nAls er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beëindigd.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOmdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen.\nGelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden.\nVanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken.\nDe gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa.\nDe gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine.\n4 De gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg / dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers.\nDe gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beïnvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet.\nInteracties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor mensen is onbekend.\nRotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.\nOmdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht.\nOnderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk.\nBij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beëindigd.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nRotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5).\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 748 Neupro- en 214 met placebo behandelde patiënten, meldde 65,0% van de patiënten met Neupro en 32,7% van de patiënten met placebo ten minste één bijwerking.\nAan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen.\nDeze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet.\nBijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die werden behandeld met een Neupro zijn misselijkheid, reacties op de toedieningsplaats, vermoeidheid en hoofdpijn.\nBij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 34.2% van de 745 patiënten die Neupro hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor.\nHet merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beëindiging van de behandeling met Neupro bij 7.2% van de patiënten.\nDe volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiënten met Restless Legs Syndroom.\nBinnen elke kolom zijn de bijwerkingen in afnemende ernst weergegeven.\n5\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Maagdarmstelsel- aandoeningen\nmisselijkheid\nbraken, dyspepsie\nAlgemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen\nreacties op de toedieningsplaatsª (waaronder erytheem, pruritus, irritatie, rash, dermatitis, vesicula, pijn, eczeem, ontsteking, zwelling, verkleuring, papulae, excoriatie, urticaria, overgevoeligheid) vermoeidheid\nprikkelbaarheid\nImmuunsysteem- aandoeningen\novergevoeligheid\nZenuwstelsel- aandoeningen\nhoofdpijn\nsomnolentie\nPsychische stoornissen\nslaapaanvallen, stoornis van de geslachtsdriftª (waaronder hyperseksualiteit, verhoogd libido), insomnia, slaapstoornissen, abnormale dromen.\nStoornis van de impuls controleª (waaronder pathologisch gokken, punding)\nObsessieve dwangstoornis\nHuid en onderhuid- aandoeningen\npruritus\nBloedvat- aandoeningen ª) High Level Term\nhypertensie\northostatische hypotensie\nNeupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen.\nIn geïsoleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden.\nZie ook rubriek 4.4 en 4.7.\nBij patiënten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beëindiging van de behandeling meestal reversibel waren.\n4.9 Overdosering\nDe meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie.\nEr is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend.\nBij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd.\nDe rotigotinespiegels dalen na\n6 verwijdering van de pleister.\nVoordat de behandeling met rotigotine helemaal beëindigd wordt, zie rubriek 4.2.\nDe patiënt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk.\nOmdat rotigotine voor meer dan 90% proteïnegebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht.\nBij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nDopamineagonisten; ATC-code:\nN04BC09\nRotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nMen denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen.\nRotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson.\nKlinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro is bepaald in 5 placebo gecontroleerde onderzoeken bij meer dan 1400 patiënten met idiopathisch Restless Legs Syndroom (RLS).\nWerkzaamheid is aangetoond in gecontroleerde onderzoeken, waarbij de patiënten gedurende 29 weken behandeld werden.\nDe werkzaamheid hield gedurende een periode van 6 maanden aan.\nDe veranderingen vergeleken met de uitgangswaarde in de Internationale RLS beoordelingsschaal (IRLS) en CGI-item 1 (ernst van de ziekte) waren de primaire effectiviteitparameters.\nVoor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de doseringen van 1 mg/24h, 2 mg/24h en 3 mg/24h in vergelijking met placebo.\nNa een 6 maanden durende onderhoudsbehandeling bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige RLS, verbeterde de uitgangs- IRLS-score van 30.7 tot 20.7 voor placebo en van 30.2 tot 13.8 voor Neupro.\nHet gecorrigeerd gemiddelde verschil was -6.5 punt (CI 95% -8.7; -4.4, p < 0.0001).\nIn een 7 weken durend placebo gecontroleerd onderzoek, werden polysomnografische parameters onderzocht.\nNeupro reduceert significant de Periodic limb movement index (PLMI) van 50.9 tot 7.7 versus 37.4 tot 32.7 voor placebo (p < 0.0001)\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid.\nSteady-state concentraties worden één tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks één pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen.\nRotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1mg/24 h tot 24mg/24 h.\nOngeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven.\nDe absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%.\nHet wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau.\nVerschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (bovenarm versus zij) tot 46% (schouder versus dij).\nEr is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten.\nDistributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteïnen is ongeveer 92%.\n7 Het schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg.\nMetabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd.\nRotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie.\nIn vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine.\nDe belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn.\nDe informatie over metabolieten is onvolledig.\nEliminatie Ongeveer 71% van de rotigotine dosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de feces uitgescheiden.\nDe klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur.\nOmdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maag- darmstelselaandoeningen verwacht.\nSpeciale patiëntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk.\nBij patiënten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden.\nNeupro werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.\nPlasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis.\nHet is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactine secretie.\nNa een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen.\nDegeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten.\nDe effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten.\nAanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd.\nTijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.\nIn een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie.\nMaligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen.\nDeze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd.\nDe effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen.\nRotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses.\nRotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren.\n8 Rotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mét metabolische activering en geringere effecten zonder metabolische activering.\nHet mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine.\nDit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat.\nOmdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof.\nDaarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nZelfhechtende matrixlaag:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α -tocoferol (E307).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n10 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPeel-off sachet in een kartonnen doos:\nDe ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier.\nDe doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\n9 Na gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen.\nNa verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen.\nAlle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/331/038 - 046\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n{DD/MM/JJJJ}\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n10 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 2 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPleister voor transdermaal gebruik.\nDun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen.\nDe buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 2 mg/24 h.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nRestless Legs Syndroom Neupro is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom\nZiekte van Parkinson Neupro is geïndiceerd als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium of in combinatie met levodopa, d.w.z. gedurende het verloop van de ziekte tot en met de late fasen als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen van het therapeutische effect optreden (aan het einde van een dosisinterval of â on-offâ -schommelingen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNeupro wordt eenmaal per dag toegediend.\nDe pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht.\nDe pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats.\nAls de patiënt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht.\nDosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis.\nRestless Legs Syndroom De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 1 mg/24 h, die vervolgens afhankelijk van de respons bij de patiënt, in wekelijkse stappen van 1 mg/24 h verhoogd kan worden tot een dosis van maximaal 3 mg/24 h bereikt is.\nIedere 6 maanden dient te worden heroverwogen of de behandeling moet worden voortgezet.\nZiekte van Parkinson Dosering bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium:\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 2 mg/24 h, die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg/24 h is\n11 bereikt.\n4 mg/24 h kan bij sommige patiënten reeds een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten wordt de effectieve dosis binnen 3 of 4 weken bereikt met doseringen van 6 mg/24 h respectievelijk 8 mg/24 h.\nDe maximale dosis is 8 mg/24 h.\nDosering bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met schommelingen:\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 4 mg/24 h die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg/24 h.\n4 mg/24 h of 6 mg/24 h kan bij sommige patiënten reeds een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten wordt de effectieve dosis binnen 3 tot 7 weken bereikt met doseringen van 8 mg/24 h tot de maximale dosis van 16 mg/24 h.\nBij doseringen van meer dan 8 mg/24 h kunnen meerdere pleisters worden gebruikt om de uiteindelijke dosis te bereiken van bijv.\n10 mg/24 h met een combinatie van één pleister van 6 mg/24 h en één pleister van 4 mg/24 h.\nBeëindiging van de behandeling Restless Legs Syndoorm De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beëindigd.\nDe dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 1 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beëindigd (zie rubriek 4.4).\nNa een geleidelijke beëindiging van de behandeling is geen rebound (toename van de klachten, erger dan de initiële klachten) waargenomen.\nZiekte van Parkinson De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beëindigd.\nDe dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 2 mg/24h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beëindigd (zie rubriek 4.4).\nLever- en nierfunctiestoornissen:\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiënten die moeten worden gedialyseerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring.\nNeupro is niet onderzocht bij deze groep patiënten.\nHet kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert.\nEen onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten:\nNeupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm.\nMen dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht.\nNeupro mag niet worden aangebracht op rode, geïrriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4).\nGebruik en omgang:\nElke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend.\nDe ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt.\nDaarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd.\nDe plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt.\nDe pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit.\nIn het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval.\n12 De pleister dient niet in stukken te worden geknipt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMagnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAls een patiënt met de ziekte van Parkinson onvoldoende op de behandeling met rotigotine reageert, kan het overstappen op een andere dopamineagonist een bijkomend voordeel opleveren (zie ook rubriek 5.1).\nDe steunlaag van Neupro bevat aluminium.\nOm brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiënt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan.\nHet is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie.\nDeze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nSyncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nHet verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie.\nNeupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen.\nEr zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiënt zich bewust was van waarschuwingssignalen.\nDe voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiënten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiënten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust worden totdat zij direct daarnaar worden gevraagd.\nEen verlaging van de dosering of beëindiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld.\nHoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beëindiging van de dopaminerge therapie.\nDaarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2).\nEr zijn hallucinaties gemeld met name bij patiënten met de ziekte van Parkinson, en patiënten dienen te worden geïnformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden.\nFibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiënten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloïden.\nHoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats.\nHoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken.\nNeuroleptica gegeven als anti-emeticum dienen niet te worden toegediend aan patiënten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5).\nOftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen.\n13 Rapporten vanuit de literatuur duiden bij de behandeling van Restless Legs Syndroom met dopaminerge medicatie op het ontstaan van augmentatie.\nAugmentatie is het vervroegd intreden van symptomen in de avond (of zelfs in de middag), toename in ernst van de symptomen, en verspreiding van symptomen naar andere extremiteiten.\nDe plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad).\nHuidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van lichte of matige intensiteit.\nHet wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam).\nBinnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt.\nAls er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiënt tegen elkaar te worden afgewogen.\nAls er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen.\nBlootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur.\nAls er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beëindigd.\nBij patiënten met de ziekte van Parkinson is de incidentie van sommige dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem meestal hoger bij toediening in combinatie met levodopa.\nHiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van rotigotine.\nTijdens klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Parkinson was de specifieke frequentie van perifeer oedeem na 6 maanden ongeveer 4%.\nDit bleef zo gedurende de gehele observatietijd van maximaal 36 maanden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOmdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen.\nGelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden.\nVanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken.\nDe gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa.\nDe gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine.\nDe gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg/dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers.\nNeupro kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken en/of de reeds bestaande dyskinesie verergeren, zoals beschreven voor andere dopamineagonisten.\nDe gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beïnvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet.\nInteracties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht.\n14 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor mensen is onbekend.\nRotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.\nOmdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht.\nOnderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk.\nBij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beëindigd.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nRotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5).\n4.8 Bijwerkingen\nRestless Legs Syndroom Op basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 748 Neupro- en 214 met placebo behandelde patiënten, meldde 65,0% van de patiënten met Neupro en 32,7% van de patiënten met placebo ten minste één bijwerking.\nAan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen.\nDeze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet.\nBijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die werden behandeld met een Neupro zijn misselijkheid, reacties op de toedieningsplaats, vermoeidheid en hoofdpijn.\nBij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 34.2% van de 745 patiënten die Neupro hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor.\nHet merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beëindiging van de behandeling met Neupro bij 7.2% van de patiënten.\nDe volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiënten met Restless Legs Syndroom.\nBinnen elke kolom zijn de bijwerkingen in afnemende ernst weergegeven.\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Maagdarmstelsel- aandoeningen\nmisselijkheid\nbraken, dyspepsie\nAlgemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen\nreacties op de toedieningsplaatsª (waaronder erytheem,\nprikkelbaarheid\n15\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA pruritus, irritatie, rash, dermatitis, vesicula, pijn, eczeem, ontsteking, zwelling, verkleuring, papulae, excoriatie, urticaria, overgevoeligheid) vermoeidheid Immuunsysteem- aandoeningen\novergevoeligheid\nZenuwstelsel- aandoeningen\nhoofdpijn\nsomnolentie\nPsychische stoornissen\nslaapaanvallen, stoornis van de geslachtsdriftª (waaronder hyperseksualiteit, verhoogd libido), insomnia, slaapstoornissen, abnormale dromen.\nStoornis van de impuls controleª (waaronder pathologisch gokken, punding)\nObsessieve dwangstoornis\nHuid en onderhuid- aandoeningen\npruritus\nBloedvat- aandoeningen a) High Level Term\nhypertensie\northostatische hypotensie\nZiekte van Parkinson\nOp basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 1083 Neupro- en 508 met een placebo behandelde patiënten, meldde 73,0% van de patiënten met Neupro en 56,3% van de patiënten met een placebo ten minste één bijwerking.\nAan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen.\nDeze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet.\nBijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die werden behandeld met een Neupro pleister voor transdermaal gebruik zijn misselijkheid, duizeligheid, somnolentie en reacties op de toedieningsplaats.\nBij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 35,7% van de 830 patiënten die de Neupro pleister voor transdermaal gebruik hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor.\nHet merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beëindiging van de behandeling met Neupro bij slechts 4,3% van alle patiënten die Neupro kregen toegediend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n16 De volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Immuunsysteem- aandoeningen\novergevoeligheid\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen\nanorexia, verminderde eetlust\nPsychische stoornissen\nwaarnemings- stoornissenb (hallucinatiesa, visuele hallucinatiesa, auditieve hallucinaties, illusies), verwardheid, abnormale dromena, insomniaa\nslaapaanvallena, psychotische stoornissen (waaronder paranoïde psychose), dwangmatige stoornissen (waaronder pathologisch gokken en punding), verhoogd libido (waaronder hyperseksualiteit), angsten, slaapstoornissena, nachtmerries, desoriëntatie\nZenuwstelsel- aandoeningen\nsomnolentiea, duizeligheida\ndyskinesiea, posturale duizeligheid, hoofdpijna\nsyncope, vasovagale syncope, dystonie, hypersomnie, lethargie, aan- dachtsstoornissen, geheugenstoor- nissen, paresthesie, dysgeusie, even- wichtsstoornissen, tremoren\nstuiptrekkingen, bewusteloosheid\nOogaandoeningen (zie rubriek 4.4) Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen\nvisuele stoornissen, fotopsie, wazig zien vertigo (incl. positionele)\nHartaandoeningen\natriumfibrillatie, verhoogde hartslag, hartkloppingen\nsupraventriculaire tachycardie\nBloedvat- aandoeningen\northostatische hypotensie (zie rubriek 4.4)\nhypertensiea, hypotensie\nAdemhalingsstelsel, borstkas en mediastinum- aandoeningen\nhoesten, hika, dyspnoe\n17\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever en galaandoeningen\nmisselijkheida\nbrakena, diarreea, constipatiea, dyspepsiea, droge monda verhoogde leverenzymspiegels (waaronder GGT, ALAT, ASAT)\nbuikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), maagklachten\nHuid en onderhuid- aandoeningen\nhuiduitslag (waaronder allergische uitslag, maculaire uitslag, exantheem) (zie rubriek 4.4), erytheema, pruritus, hyperhidrosea\ngegeneraliseerde pruritus, contactdermatitis, huidirritatie\nSkeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\ngewrichtszwelling\nVoortplantings- stelsel- en borstaandoeningen\nerectiele dysfunctie\nAlgemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen\nreacties op de toedieningsplaatsb (waaronder erytheema, pruritusa, irritatiea, brandend gevoela, dermatitisa, ontsteking, papulae, vesicula, blaren, pijn, overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4)\nperifeer oedeema, zwaktetoestandenb (waaronder vermoeidheida, asthenie, malaise), gewichtsafname\ngangstoornissena, abnormaal gevoel, gewichtstoenamea\nLetsels, intoxicaties en verrichtingen- complicaties a\nvallen\nDeze bijwerkingen zijn in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken ten minste 1% vaker gemeld dan bij de met placebo behandelde patiënten b High-Level-Term\nBeide indicaties Neupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen.\nIn geïsoleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden.\nZie ook rubriek 4.4 en 4.7.\nBij patiënten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beëindiging van de behandeling meestal reversibel waren.\n4.9 Overdosering\n18 De meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie.\nEr is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend.\nBij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd.\nDe rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister.\nVoordat de behandeling met rotigotine helemaal beëindigd wordt, zie rubriek 4.2.\nDe patiënt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk.\nOmdat rotigotine voor meer dan 90% proteïnegebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht.\nBij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nDopamineagonisten; ATC-code:\nN04BC09\nRotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nMen denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen.\nRotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson.\nKlinische onderzoeken\nKlinische onderzoeken bij Restless Legs Syndroom De werkzaamheid van Neupro is bepaald in 5 placebo gecontroleerde onderzoeken bij meer dan 1400 patiënten met idiopathisch Restless Legs Syndroom (RLS).\nWerkzaamheid is aangetoond in gecontroleerde onderzoeken, waarbij de patiënten gedurende 29 weken behandeld werden.\nDe werkzaamheid hield gedurende een periode van 6 maanden aan.\nDe veranderingen vergeleken met de uitgangswaarde in de Internationale RLS beoordelingsschaal (IRLS) en CGI-item 1 (ernst van de ziekte) waren de primaire effectiviteitparameters.\nVoor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de doseringen van 1 mg/24h, 2 mg/24h en 3 mg/24h in vergelijking met placebo.\nNa een 6 maanden durende onderhoudsbehandeling bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige RLS, verbeterde de basislijn IRLS score van 30.7 tot 20.7 voor placebo en van 30.2 tot 13.8 voor Neupro.\nHet gecorrigeerd gemiddelde verschil was -6.5 punt (CI 95% -8.7; -4.4, p < 0.0001).\nIn een 7 weken durend placebo gecontroleerd onderzoek, werden polysomnografische parameters onderzocht.\nNeupro reduceert significant de Periodic limb movement index (PLMI) van 50.9 tot 7.7 versus 37.4 tot 32.7 voor placebo (p < 0.0001)\nKlinische onderzoeken bij de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd geëvalueerd in een multinationaal ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen bestaande uit vier centrale, parallelle, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken.\nTwee onderzoeken waarin de werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd onderzocht, werden uitgevoerd onder patiënten die niet gelijktijdig dopamineagonisten kregen en die nog niet eerder met levodopa waren behandeld of bij wie de eerdere levodopa-behandeling ⤠6 maanden duurde.\nAls primaire variabele werden twee componenten van de Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale\n19 (UPDRS): de Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen (ADL) (Deel II) en het Motorisch Onderzoek (Deel III) beoordeeld.\nDe werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiënt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en van het absolute aantal punten in de waarden van de gecombineerde scores voor ADL en Motorisch Onderzoek (UPDRS Deel II+III).\nTijdens dubbelblind onderzoek kregen 177 patiënten rotigotine en 96 patiënten een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 6 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis of placebo.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 91% van de patiënten in de rotigotinegroep de optimale dosis de toegestane maximale dosis, d.w.z.\n6 mg/24 h.\nEen verbetering van 20% werd waargenomen bij 48% van de patiënten die rotigotine kregen en bij 19% van de patiënten die een placebo kregen (verschil 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001).\nBij de met rotigotine behandelde patiënten bedroeg de gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) -3,98 punten (basislijn 29,9 punten), terwijl bij de met placebo behandelde groep een verslechtering van 1,31 punten werd waargenomen (basislijn 30,0 punten).\nHet verschil was 5,28 punten en statistisch significant (p < 0,0001).\nTijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 213 patiënten rotigotine, 227 ropinirol en 117 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis gedurende 4 weken in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis.\nIn de ropinirolgroep werd de dosis gedurende 13 weken getitreerd tot de optimale individuele dosis van maximaal 24 mg/dag.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun respectievelijke doses gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 92% van de patiënten in de rotigotinegroep de optimumdosis de toegestane maximale dosis, d.w.z.\n8 mg/24 h.\nEen verbetering van 20% werd waargenomen bij 52% van de patiënten die rotigotine kregen, 68% van de patiënten die ropinirol kregen en 30% van de patiënten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, verschil ropinirol versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, verschil ropinirol versus rotigotine 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%).\nDe gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) bedroeg 6,83 punten (basislijn 33,2 punten) in de rotigotinegroep, 10,78 punten in de ropinirolgroep (basislijn 32,2 punten) en 2,33 punten in de placebogroep (basislijn 31,3 punten).\nAlle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant.\nHet verschil in effect tussen ropinirol en rotigotine was ook statistisch significant ten gunste van ropinirol.\nTwee aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd onder patiënten die gelijktijdig behandeld werden met levodopa.\nAls primaire variabele werd de verlaging van de â offâ -tijd (in uren) beoordeeld.\nDe werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiënt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en de absolute verbetering van de â offâ -tijd.\nTijdens dubbelblind onderzoek kregen 113 patiënten rotigotine tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, 109 patiënten kregen rotigotine tot een maximale dosis van 12 mg/24 h en 119 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, beginnend met 4 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele dosis rotigotine of placebo.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 57% en 55% van de patiënten die rotigotine 8 mg/24 h respectievelijk 12 mg/24 h kregen en bij 34% van de patiënten die een placebo kregen (verschillen 22% respectievelijk 21%, CI95% 10%; 35% respectievelijk 8%; 33%, p < 0.001 voor beide rotigotinegroepen).\nBij de met rotigotine behandelde patiënten bedroeg de gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd 2,7 respectievelijk 2,1 uur, terwijl bij de met placebo behandelde groep een verlaging van 0,9 uur werd waargenomen.\nDe verschillen waren statistisch significant (p < 0.001 respectievelijk p=0.003).\nTijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 201 patiënten rotigotine, 200 pramipexol en 100 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 4 mg/24 h tot een maximale dosis van 16 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis.\nIn de pramipexolgroep kregen de patiënten 0,375 mg in de eerste week en 0,75 mg in\n20 de tweede week en werd de dosis vervolgens getitreerd tot de individuele optimale dosis in wekelijkse stappen van 0,75 mg tot een maximale dosis van 4,5 mg/dag.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 4 maanden op hun respectievelijke dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 60% van de patiënten die rotigotine kregen, bij 67% van de patiënten die pramipexol kregen en bij 35% van de patiënten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, verschil pramipexol versus placebo 32%, CI95% 21%; 43%, verschil pramipexol versus rotigotine 7%; CI95% -2%; 17%).\nDe gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd bedroeg 2,5 uur in de rotigotinegroep, 2,8 uur in de pramipexolgroep en 0,9 uur in de placebogroep.\nAlle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid.\nSteady-state concentraties worden één tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks één pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen.\nRotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1 mg/24 h tot 24 mg/24 h.\nOngeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven.\nDe absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%.\nHet wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau.\nVerschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (boven arm versus zij) tot 46% (schouder versus dij).\nEr is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten.\nDistributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteïnen is ongeveer 92%.\nHet schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg.\nMetabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd.\nRotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie.\nIn vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine.\nDe belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn.\nDe informatie over metabolieten is onvolledig.\nEliminatie Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de feces uitgescheiden.\nDe klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur.\nOmdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maagdarmstelselaandoeningen verwacht.\nSpeciale patiëntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk.\nBij patiënten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden.\nNeupro werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.\n21 Plasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis.\nHet is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactinesecretie.\nNa een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen.\nDegeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten.\nDe effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten.\nAanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd.\nTijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.\nIn een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie.\nMaligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen.\nDeze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd.\nDe effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen.\nRotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses.\nRotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren.\nRotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mét metabolische activering en geringere effecten zonder metabolische activering.\nHet mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine.\nDit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat.\nOmdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof.\nDaarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nZelfhechtende matrixlaag:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α -tocoferol (E307).\nBeschermstrook:\n22 Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n10 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPeel-off sachet in een kartonnen doos:\nDe ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier.\nDe doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNa gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen.\nNa verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen.\nAlle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/331/001 - 003 EU/1/05/331/014 - 019\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n15/02/2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n23 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 3 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke pleister geeft 3 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 15 cm2 bevat 6.75 mg rotigotine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPleister voor transdermaal gebruik.\nDun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen.\nDe buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 3 mg/24 h.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeupro is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom, bij volwassenen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNeupro wordt eenmaal per dag toegediend.\nDe pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht.\nDe pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats.\nAls de patiënt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht.\nDosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis.\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 1 mg/24 h, die vervolgens afhankelijk van de respons bij de patiënt, in wekelijkse stappen van 1 mg/24 h verhoogd kan worden tot een dosis van maximaal 3 mg/24 h bereikt is.\nIedere 6 maanden dient te worden heroverwogen of de behandeling moet worden voortgezet.\nBeëindiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beëindigd.\nDe dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 1 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beëindigd (zie rubriek 4.4).\nNa een geleidelijke beëindiging van de behandeling is geen rebound (toename van de klachten, erger dan de initiële klachten) waargenomen.\nLever- en nierfunctiestoornissen:\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiënten die moeten worden gedialyseerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring.\nNeupro is niet onderzocht bij deze groep patiënten.\nHet kan wellicht noodzakelijk\n24 zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert.\nEen onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten:\nNeupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm.\nMen dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht.\nNeupro mag niet worden aangebracht op rode, geïrriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4).\nGebruik en omgang:\nElke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend.\nDe ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt.\nDaarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd.\nDe plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt.\nDe pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit.\nIn het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval.\nDe pleister dient niet in stukken te worden geknipt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMagnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe steunlaag van Neupro bevat aluminium.\nOm brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiënt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan.\nHet is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie.\nDeze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nSyncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nHet verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie.\nNeupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen.\nEr zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiënt zich bewust was van waarschuwingssignalen.\nDe voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiënten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiënten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust zijn totdat zij direct daarnaar worden gevraagd.\nEen verlaging van de dosering of beëindiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld.\n25 Hoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beëindiging van de dopaminerge therapie.\nDaarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2).\nEr zijn hallucinaties gemeld en patiënten dienen te worden geïnformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden.\nFibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiënten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloïden.\nHoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats.\nHoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken.\nNeuroleptica gegeven als anti-emeticum dienen niet te worden toegediend aan patiënten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5).\nOftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen.\nRapporten vanuit de literatuur duiden bij de behandeling van Restless Legs Syndroom met dopaminerge medicatie op het ontstaan van augmentatie.\nAugmentatie is het vervroegd intreden van symptomen in de avond (of zelfs in de middag), toename in ernst van de symptomen, en verspreiding van symptomen naar andere extremiteiten.\nVanuit de klinische studies met Neupro is er geen aanwijzing voor het ontstaan van augmentatie\nDe plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad).\nHuidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van milde of matige intensiteit.\nHet wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam).\nBinnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt.\nAls er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiënt tegen elkaar te worden afgewogen.\nAls er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen.\nBlootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur.\nAls er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beëindigd.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOmdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen.\nGelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden.\nVanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken.\n26 De gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa.\nDe gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine.\nDe gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg / dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers.\nDe gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beïnvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet.\nInteracties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor mensen is onbekend.\nRotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.\nOmdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht.\nOnderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk.\nBij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beëindigd.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nRotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5).\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 748 Neupro- en 214 met placebo behandelde patiënten, meldde 65,0% van de patiënten met Neupro en 32,7% van de patiënten met placebo ten minste één bijwerking.\nAan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen.\nDeze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet.\nBijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die werden behandeld met een Neupro zijn misselijkheid, reacties op de toedieningsplaats, vermoeidheid en hoofdpijn.\nBij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 34.2% van de 748 patiënten die Neupro hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor.\nHet merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beëindiging van de behandeling met Neupro bij 7.2% van de patiënten.\n27 De volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiënten met Restless Legs Syndroom.\nBinnen elke kolom zijn de bijwerkingen in afnemende ernst weergegeven.\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Maagdarmstelsel- aandoeningen\nmisselijkheid\nbraken, dyspepsie\nAlgemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen\nreacties op de toedieningsplaatsª (waaronder erytheem, pruritus, irritatie, rash, dermatitis, vesicula, pijn, eczeem, ontsteking, zwelling, verkleuring, papulae, excoriatie, urticaria, overgevoeligheid) vermoeidheid\nprikkelbaarheid\nImmuunsysteem- aandoeningen\novergevoeligheid\nZenuwstelsel- aandoeningen\nhoofdpijn\nsomnolentie\nPsychische stoornissen\nslaapaanvallen, stoornis van de geslachtsdriftª (waaronder hyperseksualiteit, verhoogd libido), insomnia, slaapstoornissen, abnormale dromen.\nStoornis van de impuls controleª (waaronder pathologisch gokken, punding)\nObsessieve dwangstoornis\nHuid en onderhuid- aandoeningen\npruritus\nBloedvat- aandoeningen ª) High Level Term\nhypertensie\northostatische hypotensie\nNeupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen.\nIn geïsoleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden.\nZie ook rubriek 4.4 en 4.7.\nBij patiënten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beëindiging van de behandeling meestal reversibel waren.\n4.9 Overdosering\nDe meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie,\n28 ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie.\nEr is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend.\nBij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd.\nDe rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister.\nVoordat de behandeling met rotigotine helemaal beëindigd wordt, zie rubriek 4.2.\nDe patiënt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk.\nOmdat rotigotine voor meer dan 90% proteïnegebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht.\nBij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nDopamineagonisten; ATC-code:\nN04BC09\nRotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nMen denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen.\nRotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson.\nKlinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro is bepaald in 5 placebo gecontroleerde onderzoeken bij meer dan 1400 patiënten met idiopathisch Restless Legs Syndroom (RLS).\nWerkzaamheid is aangetoond in gecontroleerde onderzoeken, waarbij de patiënten gedurende 29 weken behandeld werden.\nDe werkzaamheid hield gedurende een periode van 6 maanden aan.\nDe veranderingen vergeleken met de uitgangswaarde in de Internationale RLS beoordelingsschaal (IRLS) en CGI-item 1 (ernst van de ziekte) waren de primaire effectiviteitparameters.\nVoor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de doseringen van 1 mg/24h, 2 mg/24h en 3 mg/24h in vergelijking met placebo.\nNa een 6 maanden durende onderhoudsbehandeling bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige RLS, verbeterde de uitgangs- IRLS-score van 30.7 tot 20.7 voor placebo en van 30.2 tot 13.8 voor Neupro.\nHet gecorrigeerd gemiddeld verschil was -6.5 punt (CI 95% -8.7; -4.4, p < 0.0001).\nIn een 7 weken durend placebo gecontroleerd onderzoek, werden polysomnografische parameters onderzocht.\nNeupro reduceert significant de Periodic limb movement index (PLMI) van 50.9 tot 7.7 versus 37.4 tot 32.7 voor placebo (p < 0.0001)\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid.\nSteady-state concentraties worden één tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks één pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen.\nRotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1mg/24 h tot 24mg/24 h.\nOngeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven.\nDe absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%.\nHet wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau.\nVerschillen in de biobeschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (bovenarm\n29 versus zij) tot 46% (schouder versus dij).\nEr is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten.\nDistributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteïnen is ongeveer 92%.\nHet schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg.\nMetabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd.\nRotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie.\nIn vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine.\nDe belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn.\nDe informatie over metabolieten is onvolledig.\nEliminatie Ongeveer 71% van de rotigotine dosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de feces uitgescheiden.\nDe klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur.\nOmdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maag- darmstelselaandoeningen verwacht.\nSpeciale patiëntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk.\nBij patiënten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden.\nNeupro werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.\nPlasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis.\nHet is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactine secretie.\nNa een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen.\nDegeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten.\nDe effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten.\nAanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd.\nTijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.\nIn een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie.\nMaligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen.\nDeze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd.\nDe effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen.\nRotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen\n30 bij maternotoxische doses.\nRotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren.\nRotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mét metabolische activering en geringere effecten zonder metabolische activering.\nHet mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine.\nDit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat.\nOmdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof.\nDaarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nZelfhechtende matrixlaag:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α -tocoferol (E307).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n10 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPeel-off sachet in een kartonnen doos:\nDe ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier.\nDe doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n31 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNa gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen.\nNa verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen.\nAlle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/331/047 - 055\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n{DD/MM/JJJJ}\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n32 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 4 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPleister voor transdermaal gebruik.\nDun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen.\nDe buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 4 mg/24 h.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeupro is geïndiceerd als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium of in combinatie met levodopa, d.w.z. gedurende het verloop van de ziekte tot en met de late fasen als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen van het therapeutische effect optreden (aan het einde van een dosisinterval of â on-offâ -schommelingen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNeupro wordt eenmaal per dag toegediend.\nDe pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht.\nDe pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats.\nAls de patiënt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht.\nDosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis.\nDosering bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium:\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 2 mg/24 h, die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg/24 h is bereikt.\n4 mg/24 h kan bij sommige patiënten reeds een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten wordt de effectieve dosis binnen 3 of 4 weken bereikt met doseringen van 6 mg/24 h respectievelijk 8 mg/24 h.\nDe maximale dosis is 8 mg/24 h.\nDosering bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met schommelingen:\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 4 mg/24 h die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg/24 h.\n4 mg/24 h of 6 mg/24 h kan bij sommige patiënten reeds een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten wordt de effectieve dosis binnen 3 tot 7 weken bereikt met doseringen van 8 mg/24 h tot de maximale dosis van 16 mg/24 h.\n33 Bij doseringen van meer dan 8 mg/24 h kunnen meerdere pleisters worden gebruikt om de uiteindelijke dosis te bereiken van bijv.\n10 mg/24 h met een combinatie van één pleister van 6 mg/24 h en één pleister van 4 mg/24 h.\nBeëindiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beëindigd.\nDe dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 2 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beëindigd (zie rubriek 4.4).\nLever- en nierfunctiestoornissen:\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiënten die moeten worden gedialyseerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring.\nNeupro is niet onderzocht bij deze groep patiënten.\nHet kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert.\nEen onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten:\nNeupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm.\nMen dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht.\nNeupro mag niet worden aangebracht op rode, geïrriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4).\nGebruik en omgang:\nElke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend.\nDe ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt.\nDaarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd.\nDe plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt.\nDe pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit.\nIn het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval.\nDe pleister dient niet in stukken te worden geknipt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMagnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAls een patiënt met de ziekte van Parkinson onvoldoende op de behandeling met rotigotine reageert, kan het overstappen op een andere dopamineagonist een bijkomend voordeel opleveren (zie ook rubriek 5.1).\nDe steunlaag van Neupro bevat aluminium.\nOm brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiënt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan.\n34 Het is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie.\nDeze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nSyncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nHet verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie.\nNeupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen.\nEr zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiënt zich bewust was van waarschuwingssignalen.\nDe voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiënten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiënten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust worden totdat zij direct daarnaar worden gevraagd.\nEen verlaging van de dosering of beëindiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld.\nHoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beëindiging van de dopaminerge therapie.\nDaarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2).\nEr zijn hallucinaties gemeld met name bij patiënten met de ziekte van Parkinson en patiënten dienen te worden geïnformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden.\nFibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiënten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloïden.\nHoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats.\nHoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken.\nNeuroleptica gegeven als anti emeticum dienen niet te worden toegediend aan patiënten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5).\nOftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen.\nDe plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad).\nHuidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van lichte of matige intensiteit.\nHet wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam).\nBinnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt.\nAls er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiënt tegen elkaar te worden afgewogen.\nAls er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen.\nBlootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur.\nAls er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beëindigd.\n35 De incidentie van sommige dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem is meestal hoger bij toediening in combinatie met levodopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nHiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van rotigotine.\nTijdens klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Parkinson, was de specifieke frequentie van perifeer oedeem na 6 maanden ongeveer 4%.\nDit bleef zo gedurende de gehele observatietijd van maximaal 36 maanden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOmdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen.\nGelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden.\nVanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken.\nDe gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa.\nDe gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine.\nDe gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg/dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers.\nNeupro kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken en/of de reeds bestaande dyskinesie verergeren, zoals beschreven voor andere dopamineagonisten.\nDe gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beïnvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet.\nInteracties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor mensen is onbekend.\nRotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.\nOmdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht.\nOnderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk.\nBij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beëindigd.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nRotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5).\n36 4.8 Bijwerkingen\nOp basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 1083 Neupro- en 508 met een placebo behandelde patiënten, meldde 73,0% van de patiënten met Neupro en 56,3% van de patiënten met een placebo ten minste één bijwerking.\nAan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen.\nDeze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet.\nBijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die werden behandeld met een Neupro pleister voor transdermaal gebruik zijn misselijkheid, duizeligheid, somnolentie en reacties op de toedieningsplaats.\nBij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 35,7% van de 830 patiënten die de Neupro pleister voor transdermaal gebruik hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor.\nHet merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beëindiging van de behandeling met Neupro bij slechts 4,3% van alle patiënten die Neupro kregen toegediend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Immuunsysteem- aandoeningen\novergevoeligheid\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen\nanorexia, verminderde eetlust\nPsychische stoornissen\nwaarnemings- stoornissenb (hallucinatiesa, visuele hallucinatiesa, auditieve hallucinaties, illusies), verwardheid, abnormale dromena, insomniaa\nslaapaanvallena, psychotische stoornissen (waaronder paranoïde psychose), dwangmatige stoornissen (waaronder pathologisch gokken en punding), verhoogd libido (waaronder hyperseksualiteit), angsten, slaapstoornissena, nachtmerries, desoriëntatie\n37\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Zenuwstelsel- aandoeningen\nsomnolentiea, duizeligheida\ndyskinesiea, posturale duizeligheid, hoofdpijna\nsyncope, vasovagale syncope, dystonie, hypersomnie, lethargie, aan- dachtsstoornissen, geheugenstoor- nissen, paresthesie, dysgeusie, even- wichtsstoornissen, tremoren\nstuiptrekkingen, bewusteloosheid\nOogaandoeningen (zie rubriek 4.4) Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen\nvisuele stoornissen, fotopsie, wazig zien vertigo (incl. positionele)\nHartaandoeningen\natriumfibrillatie, verhoogde hartslag, hartkloppingen\nsupraventriculaire tachycardie\nBloedvat- aandoeningen\northostatische hypotensie (zie rubriek 4.4)\nhypertensiea, hypotensie\nAdemhalingsstelsel, borstkas en mediastinum- aandoeningen\nhoesten, hika, dyspnoe\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Lever en galaandoeningen\nmisselijkheida\nbrakena, diarreea, constipatiea, dyspepsiea, droge monda verhoogde leverenzymspiegels (waaronder GGT, ALAT, ASAT)\nbuikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), maagklachten\nHuid en onderhuid- aandoeningen\nhuiduitslag (waaronder allergische uitslag, maculaire uitslag, exantheem) (zie rubriek 4.4), erytheema, pruritus, hyperhidrosea\ngegeneraliseerde pruritus, contactdermatitis, huidirritatie\nSkeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\ngewrichtszwelling\nVoortplantings- stelsel- en borstaandoeningen\nerectiele dysfunctie\n38\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen\nreacties op de toedieningsplaatsb (waaronder erytheema, pruritusa, irritatiea, brandend gevoela, dermatitisa, ontsteking, papulae, vesicula, blaren, pijn, overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4)\nperifeer oedeema, zwaktetoestandenb (waaronder vermoeidheida, asthenie, malaise), gewichtsafname\ngangstoornissena, abnormaal gevoel, gewichtstoenamea\nLetsels, intoxicaties en verrichtingen- complicaties a\nvallen\nDeze bijwerkingen zijn in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken ten minste 1% vaker gemeld dan bij de met placebo behandelde patiënten b High-Level-Term\nNeupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen.\nIn geïsoleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden.\nZie ook rubriek 4.4 en 4.7.\nBij patiënten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beëindiging van de behandeling meestal reversibel waren.\n4.9 Overdosering\nDe meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie.\nEr is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend.\nBij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd.\nDe rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister.\nVoordat de behandeling met rotigotine helemaal beëindigd wordt, zie rubriek 4.2.\nDe patiënt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk.\nOmdat rotigotine voor meer dan 90% proteïnegebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht.\nBij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nDopamineagonisten; ATC-code:\nN04BC09\n39 Rotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nMen denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen.\nRotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson.\nKlinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd geëvalueerd in een multinationaal ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen bestaande uit vier centrale, parallelle, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken.\nTwee onderzoeken waarin de werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd onderzocht, werden uitgevoerd onder patiënten die niet gelijktijdig dopamineagonisten kregen en die nog niet eerder met levodopa waren behandeld of bij wie de eerdere levodopa-behandeling ⤠6 maanden duurde.\nAls primaire variabele werden twee componenten van de Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale (UPDRS): de Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen (ADL) (Deel II) en het Motorisch Onderzoek (Deel III) beoordeeld.\nDe werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiënt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en van het absolute aantal punten in de waarden van de gecombineerde scores voor ADL en Motorisch Onderzoek (UPDRS Deel II+III).\nTijdens dubbelblind onderzoek kregen 177 patiënten rotigotine en 96 patiënten een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 6 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis of placebo.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 91% van de patiënten in de rotigotinegroep de optimale dosis de toegestane maximale dosis, d.w.z.\n6 mg/24 h.\nEen verbetering van 20% werd waargenomen bij 48% van de patiënten die rotigotine kregen en bij 19% van de patiënten die een placebo kregen (verschil 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001).\nBij de met rotigotine behandelde patiënten bedroeg de gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) -3,98 punten (basislijn 29,9 punten), terwijl bij de met placebo behandelde groep een verslechtering van 1,31 punten werd waargenomen (basislijn 30,0 punten).\nHet verschil was 5,28 punten en statistisch significant (p < 0,0001).\nTijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 213 patiënten rotigotine, 227 ropinirol en 117 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis gedurende 4 weken in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis.\nIn de ropinirolgroep werd de dosis gedurende 13 weken getitreerd tot de optimale individuele dosis van maximaal 24 mg/dag.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun respectievelijke doses gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 92% van de patiënten in de rotigotinegroep de optimumdosis de toegestane maximale dosis, d.w.z.\n8 mg/24 h.\nEen verbetering van 20% werd waargenomen bij 52% van de patiënten die rotigotine kregen, 68% van de patiënten die ropinirol kregen en 30% van de patiënten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, verschil ropinirol versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, verschil ropinirol versus rotigotine 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%).\nDe gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) bedroeg 6,83 punten (basislijn 33,2 punten) in de rotigotinegroep, 10,78 punten in de ropinirolgroep (basislijn 32,2 punten) en 2,33 punten in de placebogroep (basislijn 31,3 punten).\nAlle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant.\nHet verschil in effect tussen ropinirol en rotigotine was ook statistisch significant ten gunste van ropinirol.\nTwee aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd onder patiënten die gelijktijdig behandeld werden met levodopa.\nAls primaire variabele werd de verlaging van de â offâ -tijd (in uren) beoordeeld.\nDe werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiënt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en de absolute verbetering van de â offâ -tijd.\nTijdens dubbelblind onderzoek kregen 113 patiënten rotigotine tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, 109 patiënten kregen rotigotine tot een maximale dosis van 12 mg/24 h en 119 patiënten kregen een\n40 placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, beginnend met 4 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele dosis rotigotine of placebo.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 57% en 55% van de patiënten die rotigotine 8 mg/24 h respectievelijk 12 mg/24 h kregen en bij 34% van de patiënten die een placebo kregen (verschillen 22% respectievelijk 21%, CI95% 10%; 35% respectievelijk 8%; 33%, p < 0.001 voor beide rotigotinegroepen).\nBij de met rotigotine behandelde patiënten bedroeg de gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd 2,7 respectievelijk 2,1 uur, terwijl bij de met placebo behandelde groep een verlaging van 0,9 uur werd waargenomen.\nDe verschillen waren statistisch significant (p < 0.001 respectievelijk p=0.003).\nTijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 201 patiënten rotigotine, 200 pramipexol en 100 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 4 mg/24 h tot een maximale dosis van 16 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis.\nIn de pramipexolgroep kregen de patiënten 0,375 mg in de eerste week en 0,75 mg in de tweede week en werd de dosis vervolgens getitreerd tot de individuele optimale dosis in wekelijkse stappen van 0,75 mg tot een maximale dosis van 4,5 mg/dag.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 4 maanden op hun respectievelijke dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 60% van de patiënten die rotigotine kregen, bij 67% van de patiënten die pramipexol kregen en bij 35% van de patiënten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, verschil pramipexol versus placebo 32%, CI95% 21%; 43%, verschil pramipexol versus rotigotine 7%; CI95% -2%; 17%).\nDe gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd bedroeg 2,5 uur in de rotigotinegroep, 2,8 uur in de pramipexolgroep en 0,9 uur in de placebogroep.\nAlle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid.\nSteady-state concentraties worden één tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks één pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen.\nRotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1 mg/24 h tot 24 mg/24 h.\nOngeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven.\nDe absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%.\nHet wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau.\nVerschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (boven arm versus zij) tot 46% (schouder versus dij).\nEr is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten.\nDistributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteïnen is ongeveer 92%.\nHet schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg.\nMetabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd.\nRotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie.\nIn vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine.\nDe belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn.\nDe informatie over metabolieten is onvolledig.\nEliminatie\n41 Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de faeces uitgescheiden.\nDe klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur.\nOmdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maagdarmstelselaandoeningen verwacht.\nSpeciale patiëntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk.\nBij patiënten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden.\nNeupro werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.\nPlasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis.\nHet is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactinesecretie.\nNa een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen.\nDegeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten.\nDe effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten.\nAanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd.\nTijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.\nIn een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie.\nMaligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen.\nDeze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd.\nDe effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen.\nRotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses.\nRotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren.\nRotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mét metabolische activering en geringere effecten zónder metabolische activering.\nHet mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine.\nDit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat.\nOmdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof.\nDaarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n42 6.1 Lijst van hulpstoffen\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nZelfhechtende matrixlaag:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α -tocoferol (E307).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n10 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPeel-off sachet in een kartonnen doos:\nDe ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier.\nDe doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNa gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen.\nNa verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen.\nAlle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n43 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/331/004 - 006 EU/1/05/331/020 - 025\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n15/02/2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n44 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 6 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPleister voor transdermaal gebruik.\nDun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen.\nDe buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 6 mg/24 h.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeupro is geïndiceerd als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium of in combinatie met levodopa, d.w.z. gedurende het verloop van de ziekte tot en met de late fasen als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen van het therapeutische effect optreden (aan het einde van een dosisinterval of â on-offâ -schommelingen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNeupro wordt eenmaal per dag toegediend.\nDe pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht.\nDe pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats.\nAls de patiënt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht.\nDosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis.\nDosering bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium:\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 2 mg/24 h, die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg/24 h is bereikt.\n4 mg/24 h kan bij sommige patiënten reeds een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten wordt de effectieve dosis binnen 3 of 4 weken bereikt met doseringen van 6 mg/24 h respectievelijk 8 mg/24 h.\nDe maximale dosis is 8 mg/24 h.\nDosering bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met schommelingen:\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 4 mg/24 h die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg/24 h.\n4 mg/24 h of 6 mg/24 h kan bij sommige patiënten reeds een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten wordt de effectieve dosis binnen 3 tot 7 weken bereikt met doseringen van 8 mg/24 h tot de maximale dosis van 16 mg/24 h.\n45 Bij doseringen van meer dan 8 mg/24 h kunnen meerdere pleisters worden gebruikt om de uiteindelijke dosis te bereiken van bijv.\n10 mg/24 h met een combinatie van één pleister van 6 mg/24 h en één pleister van 4 mg/24 h.\nBeëindiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beëindigd.\nDe dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 2 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beëindigd (zie rubriek 4.4).\nLever- en nierfunctiestoornissen:\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiënten die moeten worden gedialyseerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring.\nNeupro is niet onderzocht bij deze groep patiënten.\nHet kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert.\nEen onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten:\nNeupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm.\nMen dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht.\nNeupro mag niet worden aangebracht op rode, geïrriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4).\nGebruik en omgang:\nElke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend.\nDe ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt.\nDaarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd.\nDe plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt.\nDe pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit.\nIn het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval.\nDe pleister dient niet in stukken te worden geknipt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMagnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAls een patiënt met de ziekte van Parkinson onvoldoende op de behandeling met rotigotine reageert, kan het overstappen op een andere dopamineagonist een bijkomend voordeel opleveren (zie ook rubriek 5.1).\nDe steunlaag van Neupro bevat aluminium.\nOm brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiënt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan.\n46 Het is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie.\nDeze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nSyncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nHet verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie.\nNeupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen.\nEr zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiënt zich bewust was van waarschuwingssignalen.\nDe voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiënten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiënten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust worden totdat zij direct daarnaar worden gevraagd.\nEen verlaging van de dosering of beëindiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld.\nHoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beëindiging van de dopaminerge therapie.\nDaarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2).\nEr zijn hallucinaties gemeld, met name bij patiënten met de ziekte van Parkinson en patiënten dienen te worden geïnformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden.\nFibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiënten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloïden.\nHoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats.\nHoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken.\nNeuroleptica gegeven als antemeticum dienen niet te worden toegediend aan patiënten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5).\nOftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen.\nDe plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad).\nHuidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van lichte of matige intensiteit.\nHet wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam).\nBinnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt.\nAls er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiënt tegen elkaar te worden afgewogen.\nAls er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen.\nBlootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur.\nAls er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beëindigd.\n47 De incidentie van sommige dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem is meestal hoger bij toediening in combinatie met levodopa, bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nHiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van rotigotine.\nTijdens klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Parkinson was de specifieke frequentie van perifeer oedeem na 6 maanden ongeveer 4%.\nDit bleef zo gedurende de gehele observatietijd van maximaal 36 maanden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOmdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen.\nGelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden.\nVanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken.\nDe gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa.\nDe gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine.\nDe gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg/dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers.\nNeupro kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken en/of de reeds bestaande dyskinesie verergeren, zoals beschreven voor andere dopamineagonisten.\nDe gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beïnvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet.\nInteracties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor mensen is onbekend.\nRotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.\nOmdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht.\nOnderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk.\nBij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beëindigd.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nRotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of\n48 levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5).\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 1083 Neupro- en 508 met een placebo behandelde patiënten, meldde 73,0% van de patiënten met Neupro en 56,3% van de patiënten met een placebo ten minste één bijwerking.\nAan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen.\nDeze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet.\nBijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die werden behandeld met een Neupro pleister voor transdermaal gebruik zijn misselijkheid, duizeligheid, somnolentie en reacties op de toedieningsplaats.\nBij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 35,7% van de 830 patiënten die de Neupro pleister voor transdermaal gebruik hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor.\nHet merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beëindiging van de behandeling met Neupro bij slechts 4,3% van alle patiënten die Neupro kregen toegediend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Immuunsysteem- aandoeningen\novergevoeligheid\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen\nanorexia, verminderde eetlust\nPsychische stoornissen\nwaarnemings- stoornissenb (hallucinatiesa, visuele hallucinatiesa, auditieve hallucinaties, illusies), verwardheid, abnormale dromena, insomniaa\nslaapaanvallena, psychotische stoornissen (waaronder paranoïde psychose), dwangmatige stoornissen (waaronder pathologisch gokken en punding), verhoogd libido (waaronder hyperseksualiteit), angsten, slaapstoornissena, nachtmerries, desoriëntatie\n49\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Zenuwstelsel- aandoeningen\nsomnolentiea, duizeligheida\ndyskinesiea, posturale duizeligheid, hoofdpijna\nsyncope, vasovagale syncope, dystonie, hypersomnie, lethargie, aan- dachtsstoornissen, geheugenstoor- nissen, paresthesie, dysgeusie, even- wichtsstoornissen, tremoren\nstuiptrekkingen, bewusteloosheid\nOogaandoeningen (zie rubriek 4.4) Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen\nvisuele stoornissen, fotopsie, wazig zien vertigo (incl. positionele)\nHartaandoeningen\natriumfibrillatie, verhoogde hartslag, hartkloppingen\nsupraventriculaire tachycardie\nBloedvat- aandoeningen\northostatische hypotensie (zie rubriek 4.4)\nhypertensiea, hypotensie\nAdemhalingsstelsel, borstkas en mediastinum- aandoeningen\nhoesten, hika, dyspnoe\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Lever en galaandoeningen\nmisselijkheida\nbrakena, diarreea, constipatiea, dyspepsiea, droge monda verhoogde leverenzymspiegels (waaronder GGT, ALAT, ASAT)\nbuikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), maagklachten\nHuid en onderhuid- aandoeningen\nhuiduitslag (waaronder allergische uitslag, maculaire uitslag, exantheem) (zie rubriek 4.4), erytheema, pruritus, hyperhidrosea\ngegeneraliseerde pruritus, contactdermatitis, huidirritatie\nSkeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\ngewrichtszwelling\nVoortplantings- stelsel- en borstaandoeningen\nerectiele dysfunctie\n50\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen\nreacties op de toedieningsplaatsb (waaronder erytheema, pruritusa, irritatiea, brandend gevoela, dermatitisa, ontsteking, papulae, vesicula, blaren, pijn, overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4)\nperifeer oedeema, zwaktetoestandenb (waaronder vermoeidheida, asthenie, malaise), gewichtsafname\ngangstoornissena, abnormaal gevoel, gewichtstoenamea\nLetsels, intoxicaties en verrichtingen- complicaties a\nvallen\nDeze bijwerkingen zijn in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken ten minste 1% vaker gemeld dan bij de met placebo behandelde patiënten b High-Level-Term\nNeupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen.\nIn geïsoleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden.\nZie ook rubriek 4.4 en 4.7.\nBij patiënten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beëindiging van de behandeling meestal reversibel waren.\n4.9 Overdosering\nDe meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie.\nEr is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend.\nBij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd.\nDe rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister.\nVoordat de behandeling met rotigotine helemaal beëindigd wordt, zie rubriek 4.2.\nDe patiënt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk.\nOmdat rotigotine voor meer dan 90% proteïnegebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht.\nBij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nDopamineagonisten; ATC-code:\nN04BC09\nRotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nMen denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen.\n51 Rotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson.\nKlinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd geëvalueerd in een multinationaal ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen bestaande uit vier centrale, parallelle, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken.\nTwee onderzoeken waarin de werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd onderzocht, werden uitgevoerd onder patiënten die niet gelijktijdig dopamineagonisten kregen en die nog niet eerder met levodopa waren behandeld of bij wie de eerdere levodopa-behandeling ⤠6 maanden duurde.\nAls primaire variabele werden twee componenten van de Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale (UPDRS): de Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen (ADL) (Deel II) en het Motorisch Onderzoek (Deel III) beoordeeld.\nDe werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiënt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en van het absolute aantal punten in de waarden van de gecombineerde scores voor ADL en Motorisch Onderzoek (UPDRS Deel II+III).\nTijdens dubbelblind onderzoek kregen 177 patiënten rotigotine en 96 patiënten een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 6 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis of placebo.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 91% van de patiënten in de rotigotinegroep de optimale dosis de toegestane maximale dosis, d.w.z.\n6 mg/24 h.\nEen verbetering van 20% werd waargenomen bij 48% van de patiënten die rotigotine kregen en bij 19% van de patiënten die een placebo kregen (verschil 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001).\nBij de met rotigotine behandelde patiënten bedroeg de gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) -3,98 punten (basislijn 29,9 punten), terwijl bij de met placebo behandelde groep een verslechtering van 1,31 punten werd waargenomen (basislijn 30,0 punten).\nHet verschil was 5,28 punten en statistisch significant (p < 0,0001).\nTijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 213 patiënten rotigotine, 227 ropinirol en 117 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis gedurende 4 weken in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis.\nIn de ropinirolgroep werd de dosis gedurende 13 weken getitreerd tot de optimale individuele dosis van maximaal 24 mg/dag.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun respectievelijke doses gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 92% van de patiënten in de rotigotinegroep de optimumdosis de toegestane maximale dosis, d.w.z.\n8 mg/24 h.\nEen verbetering van 20% werd waargenomen bij 52% van de patiënten die rotigotine kregen, 68% van de patiënten die ropinirol kregen en 30% van de patiënten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, verschil ropinirol versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, verschil ropinirol versus rotigotine 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%).\nDe gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) bedroeg 6,83 punten (basislijn 33,2 punten) in de rotigotinegroep, 10,78 punten in de ropinirolgroep (basislijn 32,2 punten) en 2,33 punten in de placebogroep (basislijn 31,3 punten).\nAlle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant.\nHet verschil in effect tussen ropinirol en rotigotine was ook statistisch significant ten gunste van ropinirol.\nTwee aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd onder patiënten die gelijktijdig behandeld werden met levodopa.\nAls primaire variabele werd de verlaging van de â offâ -tijd (in uren) beoordeeld.\nDe werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiënt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en de absolute verbetering van de â offâ -tijd.\nTijdens dubbelblind onderzoek kregen 113 patiënten rotigotine tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, 109 patiënten kregen rotigotine tot een maximale dosis van 12 mg/24 h en 119 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, beginnend met 4 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele dosis rotigotine of placebo.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden.\nAan het einde\n52 van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 57% en 55% van de patiënten die rotigotine 8 mg/24 h respectievelijk 12 mg/24 h kregen en bij 34% van de patiënten die een placebo kregen (verschillen 22% respectievelijk 21%, CI95% 10%; 35% respectievelijk 8%; 33%, p < 0.001 voor beide rotigotinegroepen).\nBij de met rotigotine behandelde patiënten bedroeg de gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd 2,7 respectievelijk 2,1 uur, terwijl bij de met placebo behandelde groep een verlaging van 0,9 uur werd waargenomen.\nDe verschillen waren statistisch significant (p < 0.001 respectievelijk p=0.003).\nTijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 201 patiënten rotigotine, 200 pramipexol en 100 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 4 mg/24 h tot een maximale dosis van 16 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis.\nIn de pramipexolgroep kregen de patiënten 0,375 mg in de eerste week en 0,75 mg in de tweede week en werd de dosis vervolgens getitreerd tot de individuele optimale dosis in wekelijkse stappen van 0,75 mg tot een maximale dosis van 4,5 mg/dag.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 4 maanden op hun respectievelijke dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 60% van de patiënten die rotigotine kregen, bij 67% van de patiënten die pramipexol kregen en bij 35% van de patiënten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, verschil pramipexol versus placebo 32%, CI95% 21%; 43%, verschil pramipexol versus rotigotine 7%; CI95% -2%; 17%).\nDe gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd bedroeg 2,5 uur in de rotigotinegroep, 2,8 uur in de pramipexolgroep en 0,9 uur in de placebogroep.\nAlle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid.\nSteady-state concentraties worden één tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks één pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen.\nRotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1 mg/24 h tot 24 mg/24 h.\nOngeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven.\nDe absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%.\nHet wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau.\nVerschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (boven arm versus zij) tot 46% (schouder versus dij).\nEr is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten.\nDistributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteïnen is ongeveer 92%.\nHet schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg.\nMetabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd.\nRotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie.\nIn vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine.\nDe belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn.\nDe informatie over metabolieten is onvolledig.\nEliminatie Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de faeces uitgescheiden.\n53 De klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatie- halfwaardetijd is 5 tot 7 uur.\nOmdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maagdarmstelselaandoeningen verwacht.\nSpeciale patiëntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk.\nBij patiënten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden.\nNeupro werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.\nPlasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis.\nHet is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactinesecretie.\nNa een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen.\nDegeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten.\nDe effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten.\nAanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd.\nTijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.\nIn een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie.\nMaligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen.\nDeze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd.\nDe effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen.\nRotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses.\nRotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren.\nRotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mét metabolische activering en geringere effecten zónder metabolische activering.\nHet mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine.\nDit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat.\nOmdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof.\nDaarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\n54 Steunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nZelfhechtende matrixlaag:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α -tocoferol (E307).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n10 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPeel-off sachet in een kartonnen doos:\nDe ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier.\nDe doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNa gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen.\nNa verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen.\nAlle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n55 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/331/007 - 009 EU/1/05/331/026 - 031\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n15/02/2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n56 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 8 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPleister voor transdermaal gebruik.\nDun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen.\nDe buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 8 mg/24 h.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeupro is geïndiceerd als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium of in combinatie met levodopa, d.w.z. gedurende het verloop van de ziekte tot en met de late fasen als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen van het therapeutische effect optreden (aan het einde van een dosisinterval of â on-offâ -schommelingen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNeupro wordt eenmaal per dag toegediend.\nDe pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht.\nDe pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats.\nAls de patiënt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht.\nDosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis.\nDosering bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium:\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 2 mg/24 h, die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg/24 h is bereikt.\n4 mg/24 h kan bij sommige patiënten reeds een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten wordt de effectieve dosis binnen 3 of 4 weken bereikt met doseringen van 6 mg/24 h respectievelijk 8 mg/24 h.\nDe maximale dosis is 8 mg/24 h.\nDosering bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met schommelingen:\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 4 mg/24 h die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg/24 h.\n4 mg/24 h of 6 mg/24 h kan bij sommige patiënten reeds een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten wordt de effectieve dosis binnen 3 tot 7 weken bereikt met doseringen van 8 mg/24 h tot de maximale dosis van 16 mg/24 h.\n57 Bij doseringen van meer dan 8 mg/24 h kunnen meerdere pleisters worden gebruikt om de uiteindelijke dosis te bereiken van bijv.\n10 mg/24 h met een combinatie van één pleister van 6 mg/24 h en één pleister van 4 mg/24 h.\nBeëindiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beëindigd.\nDe dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 2 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beëindigd (zie rubriek 4.4).\nLever- en nierfunctiestoornissen:\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiënten die moeten worden gedialyseerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring.\nNeupro is niet onderzocht bij deze groep patiënten.\nHet kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert.\nEen onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten:\nNeupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm.\nMen dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht.\nNeupro mag niet worden aangebracht op rode, geïrriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4).\nGebruik en omgang:\nElke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend.\nDe ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt.\nDaarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd.\nDe plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt.\nDe pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit.\nIn het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval.\nDe pleister dient niet in stukken te worden geknipt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMagnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAls een patiënt met de ziekte van Parkinson onvoldoende op de behandeling met rotigotine reageert, kan het overstappen op een andere dopamineagonist een bijkomend voordeel opleveren (zie ook rubriek 5.1).\nDe steunlaag van Neupro bevat aluminium.\nOm brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiënt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan.\nHet is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie.\nDeze verschijnselen werden ook\n58 waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nSyncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nHet verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie.\nNeupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen.\nEr zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiënt zich bewust was van waarschuwingssignalen.\nDe voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiënten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiënten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust worden totdat zij direct daarnaar worden gevraagd.\nEen verlaging van de dosering of beëindiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld.\nHoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beëindiging van de dopaminerge therapie.\nDaarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2).\nEr zijn hallucinaties gemeld met name bij patiënten met de ziekte van Parkinson en patiënten dienen te worden geïnformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden.\nFibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiënten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloïden.\nHoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats.\nHoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken.\nNeuroleptica gegeven als anti-emeticum dienen niet te worden toegediend aan patiënten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5).\nOftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen.\nDe plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad).\nHuidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van lichte of matige intensiteit.\nHet wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam).\nBinnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt.\nAls er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiënt tegen elkaar te worden afgewogen.\nAls er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen.\nBlootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur.\nAls er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beëindigd.\n59 De incidentie van sommige dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem is meestal hoger bij toediening in combinatie met levodopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nHiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van rotigotine.\nTijdens klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Parkinson was de specifieke frequentie van perifeer oedeem na 6 maanden ongeveer 4%.\nDit bleef zo gedurende de gehele observatietijd van maximaal 36 maanden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOmdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen.\nGelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden.\nVanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken.\nDe gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa.\nDe gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine.\nNeupro kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken en/of de reeds bestaande dyskinesie verergeren, zoals beschreven voor andere dopamineagonisten.\nDe gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg/dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers.\nDe gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beïnvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet.\nInteracties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor mensen is onbekend.\nRotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.\nOmdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht.\nOnderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk.\nBij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beëindigd.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nRotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5).\n60 4.8 Bijwerkingen\nOp basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 1083 Neupro- en 508 met een placebo behandelde patiënten, meldde 73,0% van de patiënten met Neupro en 56,3% van de patiënten met een placebo ten minste één bijwerking.\nAan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen.\nDeze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet.\nBijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die werden behandeld met een Neupro pleister voor transdermaal gebruik zijn misselijkheid, duizeligheid, somnolentie en reacties op de toedieningsplaats.\nBij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 35,7% van de 830 patiënten die de Neupro pleister voor transdermaal gebruik hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor.\nHet merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beëindiging van de behandeling met Neupro bij slechts 4,3% van alle patiënten die Neupro kregen toegediend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Immuunsysteem- aandoeningen\novergevoeligheid\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen\nanorexia, verminderde eetlust\nPsychische stoornissen\nwaarnemings- stoornissenb (hallucinatiesa, visuele hallucinatiesa, auditieve hallucinaties, illusies), verwardheid, abnormale dromena, insomniaa\nslaapaanvallena, psychotische stoornissen (waaronder paranoïde psychose), dwangmatige stoornissen (waaronder pathologisch gokken en punding), verhoogd libido (waaronder hyperseksualiteit), angsten, slaapstoornissena, nachtmerries, desoriëntatie\n61\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Zenuwstelsel- aandoeningen\nsomnolentiea, duizeligheida\ndyskinesiea, posturale duizeligheid, hoofdpijna\nsyncope, vasovagale syncope, dystonie, hypersomnie, lethargie, aan- dachtsstoornissen, geheugenstoor- nissen, paresthesie, dysgeusie, even- wichtsstoornissen, tremoren\nstuiptrekkingen, bewusteloosheid\nOogaandoeningen (zie rubriek 4.4) Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen\nvisuele stoornissen, fotopsie, wazig zien vertigo (incl. positionele)\nHartaandoeningen\natriumfibrillatie, verhoogde hartslag, hartkloppingen\nsupraventriculaire tachycardie\nBloedvat- aandoeningen\northostatische hypotensie (zie rubriek 4.4)\nhypertensiea, hypotensie\nAdemhalingsstelsel, borstkas en mediastinum- aandoeningen\nhoesten, hika, dyspnoe\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Lever en galaandoeningen\nmisselijkheida\nbrakena, diarreea, constipatiea, dyspepsiea, droge monda verhoogde leverenzymspiegels (waaronder GGT, ALAT, ASAT)\nbuikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), maagklachten\nHuid en onderhuid- aandoeningen\nhuiduitslag (waaronder allergische uitslag, maculaire uitslag, exantheem) (zie rubriek 4.4), erytheema, pruritus, hyperhidrosea\ngegeneraliseerde pruritus, contactdermatitis, huidirritatie\nSkeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\ngewrichtszwelling\nVoortplantings- stelsel- en borstaandoeningen\nerectiele dysfunctie\n62\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen\nreacties op de toedieningsplaatsb (waaronder erytheema, pruritusa, irritatiea, brandend gevoela, dermatitisa, ontsteking, papulae, vesicula, blaren, pijn, overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4)\nperifeer oedeema, zwaktetoestandenb (waaronder vermoeidheida, asthenie, malaise), gewichtsafname\ngangstoornissena, abnormaal gevoel, gewichtstoenamea\nLetsels, intoxicaties en verrichtingen- complicaties a\nvallen\nDeze bijwerkingen zijn in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken ten minste 1% vaker gemeld dan bij de met placebo behandelde patiënten b High-Level-Term\nNeupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen.\nIn geïsoleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden.\nZie ook rubriek 4.4 en 4.7.\nBij patiënten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beëindiging van de behandeling meestal reversibel waren.\n4.9 Overdosering\nDe meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie.\nEr is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend.\nBij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd.\nDe rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister.\nVoordat de behandeling met rotigotine helemaal beëindigd wordt, zie rubriek 4.2.\nDe patiënt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk.\nOmdat rotigotine voor meer dan 90% proteïnegebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht.\nBij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nDopamineagonisten; ATC-code:\nN04BC09\n63 Rotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nMen denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen.\nRotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson.\nKlinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd geëvalueerd in een multinationaal ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen bestaande uit vier centrale, parallelle, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken.\nTwee onderzoeken waarin de werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd onderzocht, werden uitgevoerd onder patiënten die niet gelijktijdig dopamineagonisten kregen en die nog niet eerder met levodopa waren behandeld of bij wie de eerdere levodopa-behandeling ⤠6 maanden duurde.\nAls primaire variabele werden twee componenten van de Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale (UPDRS): de Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen (ADL) (Deel II) en het Motorisch Onderzoek (Deel III) beoordeeld.\nDe werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiënt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en van het absolute aantal punten in de waarden van de gecombineerde scores voor ADL en Motorisch Onderzoek (UPDRS Deel II+III).\nTijdens dubbelblind onderzoek kregen 177 patiënten rotigotine en 96 patiënten een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 6 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis of placebo.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 91% van de patiënten in de rotigotinegroep de optimale dosis de toegestane maximale dosis, d.w.z.\n6 mg/24 h.\nEen verbetering van 20% werd waargenomen bij 48% van de patiënten die rotigotine kregen en bij 19% van de patiënten die een placebo kregen (verschil 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001).\nBij de met rotigotine behandelde patiënten bedroeg de gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) -3,98 punten (basislijn 29,9 punten), terwijl bij de met placebo behandelde groep een verslechtering van 1,31 punten werd waargenomen (basislijn 30,0 punten).\nHet verschil was 5,28 punten en statistisch significant (p < 0,0001).\nTijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 213 patiënten rotigotine, 227 ropinirol en 117 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis gedurende 4 weken in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis.\nIn de ropinirolgroep werd de dosis gedurende 13 weken getitreerd tot de optimale individuele dosis van maximaal 24 mg/dag.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun respectievelijke doses gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 92% van de patiënten in de rotigotinegroep de optimumdosis de toegestane maximale dosis, d.w.z.\n8 mg/24 h.\nEen verbetering van 20% werd waargenomen bij 52% van de patiënten die rotigotine kregen, 68% van de patiënten die ropinirol kregen en 30% van de patiënten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, verschil ropinirol versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, verschil ropinirol versus rotigotine 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%).\nDe gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) bedroeg 6,83 punten (basislijn 33,2 punten) in de rotigotinegroep, 10,78 punten in de ropinirolgroep (basislijn 32,2 punten) en 2,33 punten in de placebogroep (basislijn 31,3 punten).\nAlle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant.\nHet verschil in effect tussen ropinirol en rotigotine was ook statistisch significant ten gunste van ropinirol.\nTwee aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd onder patiënten die gelijktijdig behandeld werden met levodopa.\nAls primaire variabele werd de verlaging van de â offâ -tijd (in uren) beoordeeld.\nDe werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiënt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en de absolute verbetering van de â offâ -tijd.\nTijdens dubbelblind onderzoek kregen 113 patiënten rotigotine tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, 109 patiënten kregen rotigotine tot een maximale dosis van 12 mg/24 h en 119 patiënten kregen een\n64 placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, beginnend met 4 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele dosis rotigotine of placebo.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 57% en 55% van de patiënten die rotigotine 8 mg/24 h respectievelijk 12 mg/24 h kregen en bij 34% van de patiënten die een placebo kregen (verschillen 22% respectievelijk 21%, CI95% 10%; 35% respectievelijk 8%; 33%, p < 0.001 voor beide rotigotinegroepen).\nBij de met rotigotine behandelde patiënten bedroeg de gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd 2,7 respectievelijk 2,1 uur, terwijl bij de met placebo behandelde groep een verlaging van 0,9 uur werd waargenomen.\nDe verschillen waren statistisch significant (p < 0.001 respectievelijk p=0.003).\nTijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 201 patiënten rotigotine, 200 pramipexol en 100 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 4 mg/24 h tot een maximale dosis van 16 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis.\nIn de pramipexolgroep kregen de patiënten 0,375 mg in de eerste week en 0,75 mg in de tweede week en werd de dosis vervolgens getitreerd tot de individuele optimale dosis in wekelijkse stappen van 0,75 mg tot een maximale dosis van 4,5 mg/dag.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 4 maanden op hun respectievelijke dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 60% van de patiënten die rotigotine kregen, bij 67% van de patiënten die pramipexol kregen en bij 35% van de patiënten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, verschil pramipexol versus placebo 32%, CI95% 21%; 43%, verschil pramipexol versus rotigotine 7%; CI95% -2%; 17%).\nDe gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd bedroeg 2,5 uur in de rotigotinegroep, 2,8 uur in de pramipexolgroep en 0,9 uur in de placebogroep.\nAlle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid.\nSteady-state concentraties worden één tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks één pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen.\nRotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1 mg/24 h tot 24 mg/24 h.\nOngeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven.\nDe absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%.\nHet wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau.\nVerschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (boven arm versus zij) tot 46% (schouder versus dij).\nEr is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten.\nDistributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteïnen is ongeveer 92%.\nHet schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg.\nMetabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd.\nRotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie.\nIn vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine.\nDe belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn.\nDe informatie over metabolieten is onvolledig.\nEliminatie\n65 Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de faeces uitgescheiden.\nDe klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatie- halfwaardetijd is 5 tot 7 uur.\nOmdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maagdarmstelselaandoeningen verwacht.\nSpeciale patiëntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk.\nBij patiënten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden.\nNeupro werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.\nPlasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis.\nHet is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactinesecretie.\nNa een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen.\nDegeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten.\nDe effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten.\nAanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd.\nTijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.\nIn een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie.\nMaligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen.\nDeze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd.\nDe effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen.\nRotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses.\nRotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren.\nRotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mét metabolische activering en geringere effecten zónder metabolische activering.\nHet mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine.\nDit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat.\nOmdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof.\nDaarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n66 6.1 Lijst van hulpstoffen\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nZelfhechtende matrixlaag:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α -tocoferol (E307).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n10 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPeel-off sachet in een kartonnen doos:\nDe ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier.\nDe doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNa gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen.\nNa verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen.\nAlle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n67 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/331/010 - 012 EU/1/05/331/032 - 037\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n15/02/2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n68 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 2 mg/24 h 4 mg/24 h 6 mg/24 h 8 mg/24 h Pleister voor transdermaal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNeupro 2 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine.\nNeupro 4 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine.\nNeupro 6 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine.\nNeupro 8 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPleister voor transdermaal gebruik.\nDun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen.\nDe buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h of 8 mg/24 h.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeupro is geïndiceerd als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium of in combinatie met levodopa, d.w.z. gedurende het verloop van de ziekte tot en met de late fasen als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen van het therapeutische effect optreden (aan het einde van een dosisinterval of â on-offâ -schommelingen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNeupro wordt eenmaal per dag toegediend.\nDe pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht.\nDe pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats.\nAls de patiënt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht.\nDosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis.\n69 Dosering bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium:\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 2 mg/24 h, die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg/24 h is bereikt.\n4 mg/24 h kan bij sommige patiënten reeds een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten wordt de effectieve dosis binnen 3 of 4 weken bereikt met doseringen van 6 mg/24 h respectievelijk 8 mg/24 h.\nDe maximale dosis is 8 mg/24 h.\nDosering bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met schommelingen:\nDe behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 4 mg/24 h die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg/24 h.\n4 mg/24 h of 6 mg/24 h kan bij sommige patiënten reeds een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten wordt de effectieve dosis binnen 3 tot 7 weken bereikt met doseringen van 8 mg/24 h tot de maximale dosis van 16 mg/24 h.\nHet Neupro-behandelingsstartpakket bevat 4 verschillende pakketten (één voor elke sterkte) met elk 7 pleisters, voor de eerste vier therapieweken.\nAfhankelijk van de reactie van de patiënt hoeven niet alle volgende dosisstappen noodzakelijk te zijn of kunnen na week 4 hogere doseringen nodig zijn, waarin dit pakket niet voorziet.\nOp de eerste behandelingsdag start de patiënt met Neupro 2 mg/24 h.\nIn de tweede week neemt de patiënt Neupro 4 mg/24 h.\nIn de derde week neemt hij of zij Neupro 6 mg/24 h en in de vierde week Neupro 8 mg/24 h.\nDe pakketten zijn gekenmerkt met â Week 1 (2, 3 of 4 )â.\nBeëindiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beëindigd.\nDe dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 2 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beëindigd (zie rubriek 4.4).\nLever- en nierfunctiestoornissen:\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiënten die moeten worden gedialyseerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring.\nNeupro is niet onderzocht bij deze groep patiënten.\nHet kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert.\nEen onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (Zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten:\nNeupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm.\nMen dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht.\nNeupro mag niet worden aangebracht op rode, geïrriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4).\nGebruik en omgang:\nElke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend.\nDe ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt.\nDaarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd.\nDe plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt.\nDe pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit.\nIn het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval.\n70 De pleister dient niet in stukken te worden geknipt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMagnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAls een patiënt met ziekte van Parkinson onvoldoende op de behandeling met rotigotine reageert, kan het overstappen op een andere dopamineagonist een bijkomend voordeel opleveren (zie ook rubriek 5.1).\nDe steunlaag van Neupro bevat aluminium.\nOm brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiënt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan.\nHet is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie.\nDeze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nSyncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nHet verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie.\nNeupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen.\nEr zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiënt zich bewust was van waarschuwingssignalen.\nDe voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiënten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiënten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust worden totdat zij direct daarnaar worden gevraagd.\nEen verlaging van de dosering of beëindiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld.\nHoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beëindiging van de dopaminerge therapie.\nDaarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2).\nEr zijn hallucinaties gemeld met name bij patiënten met de ziekte van Parkinson, en patiënten dienen te worden geïnformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden.\nFibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiënten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloïden.\nHoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats.\nHoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken.\nNeuroleptica gegeven als antemeticum dienen niet te worden toegediend aan patiënten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5).\nOftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen.\n71 De plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad).\nHuidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van lichte of matige intensiteit.\nHet wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam).\nBinnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt.\nAls er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiënt tegen elkaar te worden afgewogen.\nAls er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen.\nBlootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur.\nAls er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beëindigd.\nDe incidentie van sommige dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem is meestal hoger bij toediening in combinatie met levodopa, bij de ziekte van Parkinson.\nHiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van rotigotine.\nTijdens klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Parkinson was de specifieke frequentie van perifeer oedeem na 6 maanden ongeveer 4%.\nDit bleef zo gedurende de gehele observatietijd van maximaal 36 maanden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOmdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen.\nGelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden.\nVanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken.\nDe gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa.\nDe gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine.\nNeupro kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken en/of de reeds bestaande dyskinesie verergeren, zoals beschreven voor andere dopamineagonisten.\nDe gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg/dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers.\nDe gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beïnvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet.\nInteracties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\n72 Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor mensen is onbekend.\nRotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.\nOmdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht.\nOnderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk.\nBij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beëindigd.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nRotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5).\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 1083 Neupro- en 508 met een placebo behandelde patiënten, meldde 73,0% van de patiënten met Neupro en 56,3% van de patiënten met een placebo ten minste één bijwerking.\nAan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen.\nDeze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet.\nBijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die werden behandeld met een Neupro pleister voor transdermaal gebruik zijn misselijkheid, duizeligheid, somnolentie en reacties op de toedieningsplaats.\nBij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 35,7% van de 830 patiënten die de Neupro pleister voor transdermaal gebruik hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor.\nHet merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beëindiging van de behandeling met Neupro bij slechts 4,3% van alle patiënten die Neupro kregen toegediend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Immuunsysteem- aandoeningen\novergevoeligheid\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen\nanorexia, verminderde eetlust\nPsychische\nwaarnemings-\nslaapaanvallena,\n73\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA stoornissen\nstoornissenb (hallucinatiesa, visuele hallucinatiesa, auditieve hallucinaties, illusies), verwardheid, abnormale dromena, insomniaa\npsychotische stoornissen (waaronder paranoïde psychose), dwangmatige stoornissen (waaronder pathologisch gokken en punding), verhoogd libido (waaronder hyperseksualiteit), angsten, slaapstoornissena, nachtmerries, desoriëntatie\nZenuwstelsel- aandoeningen\nsomnolentiea, duizeligheida\ndyskinesiea, posturale duizeligheid, hoofdpijna\nsyncope, vasovagale syncope, dystonie, hypersomnie, lethargie, aan- dachtsstoornissen, geheugenstoor- nissen, paresthesie, dysgeusie, even- wichtsstoornissen, tremoren\nstuiptrekkingen, bewusteloosheid\nOogaandoeningen (zie rubriek 4.4) Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen\nvisuele stoornissen, fotopsie, wazig zien vertigo (incl. positionele)\nHartaandoeningen\natriumfibrillatie, verhoogde hartslag, hartkloppingen\nsupraventriculaire tachycardie\nBloedvat- aandoeningen\northostatische hypotensie (zie rubriek 4.4)\nhypertensiea, hypotensie\nAdemhalingsstelsel, borstkas en mediastinum- aandoeningen\nhoesten, hika, dyspnoe\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Lever en galaandoeningen\nmisselijkheida\nbrakena, diarreea, constipatiea, dyspepsiea, droge monda verhoogde leverenzymspiegels (waaronder GGT, ALAT, ASAT)\nbuikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), maagklachten\n74\nSysteem- /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\norgaanklassen\n> 1/10\n> 1/100, ⤠1/10\n> 1/1.000, ⤠1/100\n⤠1/ 1.000\nvolgens MedDRA Huid en onderhuid- aandoeningen\nhuiduitslag (waaronder allergische uitslag, maculaire uitslag, exantheem) (zie rubriek 4.4), erytheema, pruritus, hyperhidrosea\ngegeneraliseerde pruritus, contactdermatitis, huidirritatie\nSkeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\ngewrichtszwelling\nVoortplantings- stelsel- en borstaandoeningen\nerectiele dysfunctie\nAlgemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen\nreacties op de toedieningsplaatsb (waaronder erytheema, pruritusa, irritatiea, brandend gevoela, dermatitisa, ontsteking, papulae, vesicula, blaren, pijn, overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4)\nperifeer oedeema, zwaktetoestandenb (waaronder vermoeidheida, asthenie, malaise), gewichtsafname\ngangstoornissena, abnormaal gevoel, gewichtstoenamea\nLetsels, intoxicaties en verrichtingen- complicaties a\nvallen\nDeze bijwerkingen zijn in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken ten minste 1% vaker gemeld dan bij de met placebo behandelde patiënten b High-Level-Term\nNeupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen.\nIn geïsoleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden.\nZie ook rubriek 4.4 en 4.7.\nBij patiënten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beëindiging van de behandeling meestal reversibel waren.\n4.9 Overdosering\nDe meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie.\nEr is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend.\nBij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd.\nDe rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister.\nVoordat de behandeling met rotigotine helemaal beëindigd wordt, zie rubriek 4.2.\n75 De patiënt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk.\nOmdat rotigotine voor meer dan 90% proteïnegebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht.\nBij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nDopamineagonisten; ATC-code:\nN04BC09\nRotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nMen denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen.\nRotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson.\nKlinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd geëvalueerd in een multinationaal ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen bestaande uit vier centrale, parallelle, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken.\nTwee onderzoeken waarin de werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd onderzocht, werden uitgevoerd onder patiënten die niet gelijktijdig dopamineagonisten kregen en die nog niet eerder met levodopa waren behandeld of bij wie de eerdere levodopa-behandeling ⤠6 maanden duurde.\nAls primaire variabele werden twee componenten van de Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale (UPDRS): de Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen (ADL) (Deel II) en het Motorisch Onderzoek (Deel III) beoordeeld.\nDe werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiënt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en van het absolute aantal punten in de waarden van de gecombineerde scores voor ADL en Motorisch Onderzoek (UPDRS Deel II+III).\nTijdens dubbelblind onderzoek kregen 177 patiënten rotigotine en 96 patiënten een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 6 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis of placebo.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 91% van de patiënten in de rotigotinegroep de optimale dosis de toegestane maximale dosis, d.w.z.\n6 mg/24 h.\nEen verbetering van 20% werd waargenomen bij 48% van de patiënten die rotigotine kregen en bij 19% van de patiënten die een placebo kregen (verschil 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001).\nBij de met rotigotine behandelde patiënten bedroeg de gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) -3,98 punten (basislijn 29,9 punten), terwijl bij de met placebo behandelde groep een verslechtering van 1,31 punten werd waargenomen (basislijn 30,0 punten).\nHet verschil was 5,28 punten en statistisch significant (p < 0,0001).\nTijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 213 patiënten rotigotine, 227 ropinirol en 117 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis gedurende 4 weken in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis.\nIn de ropinirolgroep werd de dosis gedurende 13 weken getitreerd tot de optimale individuele dosis van maximaal 24 mg/dag.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun respectievelijke doses gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 92% van de patiënten in de rotigotinegroep de optimumdosis de toegestane maximale dosis, d.w.z.\n8 mg/24 h.\nEen verbetering van 20% werd waargenomen bij 52% van de patiënten die rotigotine kregen, 68% van de patiënten die ropinirol kregen en 30% van de patiënten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 21,7%;\n76 CI95% 11,1%; 32,4%, verschil ropinirol versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, verschil ropinirol versus rotigotine 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%).\nDe gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) bedroeg 6,83 punten (basislijn 33,2 punten) in de rotigotinegroep, 10,78 punten in de ropinirolgroep (basislijn 32,2 punten) en 2,33 punten in de placebogroep (basislijn 31,3 punten).\nAlle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant.\nHet verschil in effect tussen ropinirol en rotigotine was ook statistisch significant ten gunste van ropinirol.\nTwee aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd onder patiënten die gelijktijdig behandeld werden met levodopa.\nAls primaire variabele werd de verlaging van de â offâ -tijd (in uren) beoordeeld.\nDe werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiënt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en de absolute verbetering van de â offâ -tijd.\nTijdens dubbelblind onderzoek kregen 113 patiënten rotigotine tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, 109 patiënten kregen rotigotine tot een maximale dosis van 12 mg/24 h en 119 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, beginnend met 4 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele dosis rotigotine of placebo.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 57% en 55% van de patiënten die rotigotine 8 mg/24 h respectievelijk 12 mg/24 h kregen en bij 34% van de patiënten die een placebo kregen (verschillen 22% respectievelijk 21%, CI95% 10%; 35% respectievelijk 8%; 33%, p < 0.001 voor beide rotigotinegroepen).\nBij de met rotigotine behandelde patiënten bedroeg de gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd 2,7 respectievelijk 2,1 uur, terwijl bij de met placebo behandelde groep een verlaging van 0,9 uur werd waargenomen.\nDe verschillen waren statistisch significant (p < 0.001 respectievelijk p=0.003).\nTijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 201 patiënten rotigotine, 200 pramipexol en 100 patiënten kregen een placebo.\nDaarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 4 mg/24 h tot een maximale dosis van 16 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis.\nIn de pramipexolgroep kregen de patiënten 0,375 mg in de eerste week en 0,75 mg in de tweede week en werd de dosis vervolgens getitreerd tot de individuele optimale dosis in wekelijkse stappen van 0,75 mg tot een maximale dosis van 4,5 mg/dag.\nDe patiënten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 4 maanden op hun respectievelijke dosis gehouden.\nAan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 60% van de patiënten die rotigotine kregen, bij 67% van de patiënten die pramipexol kregen en bij 35% van de patiënten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, verschil pramipexol versus placebo 32%, CI95% 21%; 43%, verschil pramipexol versus rotigotine 7%; CI95% -2%; 17%).\nDe gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd bedroeg 2,5 uur in de rotigotinegroep, 2,8 uur in de pramipexolgroep en 0,9 uur in de placebogroep.\nAlle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid.\nSteady-state concentraties worden één tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks één pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen.\nRotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1 mg/24 h tot 24 mg/24 h.\nOngeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven.\nDe absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%.\nHet wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau.\nVerschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (boven arm versus zij) tot 46% (schouder versus dij).\nEr is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten.\n77 Distributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteïnen is ongeveer 92%.\nHet schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg.\nMetabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd.\nRotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie.\nIn vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine.\nDe belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn.\nDe informatie over metabolieten is onvolledig.\nEliminatie Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de faeces uitgescheiden.\nDe klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatie- halfwaardetijd is 5 tot 7 uur.\nOmdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maagdarmstelselaandoeningen verwacht.\nSpeciale patiëntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk.\nBij patiënten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden.\nNeupro werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.\nPlasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis.\nHet is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactinesecretie.\nNa een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen.\nDegeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten.\nDe effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten.\nAanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd.\nTijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.\nIn een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie.\nMaligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen.\nDeze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd.\nDe effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen.\nRotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses.\nRotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren.\n78 Rotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mét metabolische activering en geringere effecten zónder metabolische activering.\nHet mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine.\nDit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat.\nOmdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof.\nDaarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nZelfhechtende matrixlaag:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α -tocoferol (E307).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n10 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPeel-off sachet in een kartonnen doos:\nDe ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier.\nHet behandelingsstartpakket bevat 28 pleisters voor transdermaal gebruik in 4 dozen met elk 7 pleisters van 2 mg, 4 mg, 6 mg en 8 mg, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNa gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen.\nNa verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt\n79 blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen.\nAlle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/331/013\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n15/02/2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n80 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n81 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon Industrial Estate, Shannon, Co.\nClare Ierland\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem.\nDe Houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat, zoals beschreven in versie 5 (13 maart 2008), weergegeven in Module 1.8.1. van de handelsvergunning, het farmacovigilantiesysteem is opgezet en werkt, voordat het product in de handel wordt gebracht en zolang als het product in de handel is.\nRisicobeheerplan.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van onderzoeken en aanvullende farmacovigilantie activiteiten beschreven in het Risicobeheerplan en zoals overeengekomen in versie 6 (18 april 2008), weergegeven in Module 1.8.2 van de handelsvergunning en ieder volgend, door de CHMP goedgekeurd, bijgewerkt Risicobeheerplan.\nZoals beschreven in de CHMP-richtlijn voor risicobeheersystemen voor medische producten voor menselijk gebruik, moet een bijgewerkt Risicobeheerplan tegelijk met het volgende periodieke veiligheidsrapport (PSUR) worden ingediend.\nDaarnaast moet een bijgewerkt Risicobeheerplan worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidspecificaties, het farmacovigilantieplan of risicobeheeractiviteiten ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeheer) mijlpaal ⢠op verzoek van de EMEA\nVoor het aanpakken van het kwaliteitsdefect met betrekking tot de kristalvorming in de pleisters verplicht de houder van de vergunning voor het in de handel brengen zich tot:\n82 ⢠volledige koude keten (2 tot 8°C) opslag, verzending en distributie van alle Neupro pleisters ⢠vervanging van de huidige in de handel gebrachte producten binnen een tijdsbestek van 3 maanden ⢠indiening van variaties in de handelsvergunning met betrekking tot de productspecificaties, houdbaarheid en opslagcondities ⢠voortzetting van een verdere optimalisering van het fabricageproces en indiening van de resultaten en de noodzakelijke variaties voor beoordeling door de CHMP\n83 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n84 A.\nETIKETTERING\n85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET â BLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 1 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA (A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 1 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 5 cm2 bevat 2,25 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E 304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n86 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/331/038 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/040 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/039 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/041 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/042 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/043 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/045 [90 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 1 mg/ 24 h\n87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET âBLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 1 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 1 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 5 cm2 bevat 2,25 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K 90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n84 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters.\n100 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n88 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 044 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 046 [100pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE Neupro 1 mg/ 24 h\n89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER âBLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 1 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 1 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 5 cm2 bevat 2,25 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n42 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n90 EXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/331/044 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/046 [100pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE Neupro 1 mg/ 24 h\n91 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupro 1 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik.\n92 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET âBLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n93 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 001 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 002 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 014 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 015 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 016 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 017 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 019 [90 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 2 mg/ 24 h\n94 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET â BLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n84 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters.\n100 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n95 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 018 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 003 [100 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE Neupro 2 mg/ 24 h\n96 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER â BLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n42 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n97 EXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 018 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 003 [100 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE Neupro 2 mg/ 24 h\n98 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik.\n99 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET â BLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 3 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 3 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 15 cm2 bevat 6,75 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n100 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 047 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 049 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 048 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 050 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 051 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 052 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 054 [90 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 3 mg/ 24 h\n101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET â BLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 3 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 3 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 15 cm2 bevat 6,75 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n84 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters.\n100 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n102 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 053 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 055 [100 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE Neupro 3 mg/ 24 h\n103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER â BLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 3 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 3 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 15 cm2 bevat 6,75 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n42 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n104 EXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 053 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 055 [100 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE Neupro 3 mg/ 24 h\n105 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupro 3 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik.\n106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET â BLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n107 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 004 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 005 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 020 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 021 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 022 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 023 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 025 [90 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 4 mg/ 24 h\n108 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET â BLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n84 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters.\n100 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n109 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 024 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 006 [100 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 4 mg/ 24 h\n110 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER â BLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n42 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n111 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 024 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 006 [100 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 4 mg/ 24 h\n112 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik.\n113 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET â BLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n114 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 007 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 008 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 026 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 027 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 028 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 029 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 031 [90 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 6 mg/ 24 h\n115 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET â BLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n84 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters.\n100 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n116 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 030 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 009 [100 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 6 mg/ 24 h\n117 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER â BLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n42 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n118 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 030 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 009 [100 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 6 mg/ 24 h\n119 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik.\n120 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET â BLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n121 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 010 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 011 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 032 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 033 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 034 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 035 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 037 [90 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 8 mg/ 24 h\n122 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET â BLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n84 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters.\n100 pleisters voor transdermaal gebruik.\nMeervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n123 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 036 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 012 [100 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 8 mg/ 24 h\n124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER â BLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n42 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik.\nOnderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n125 EXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 036 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 012 [100 pleisters voor transdermaal gebruik]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 8 mg/ 24 h\n126 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik.\n127 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET 28 PLEISTERS â BEHANDELINGSSTARTPAKKET â BEHANDELINGSSCHEMA VOOR 4 WEKEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 2 mg/ 24 h 4 mg/ 24 h 6 mg/ 24 h 8 mg/ 24 h\nPleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nNeupro 2 mg/ 24 h Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine.\nNeupro 4 mg/ 24 h Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine.\nNeupro 6 mg/ 24 h Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine.\nNeupro 8 mg/ 24 h Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nDit behandelingsstartpakket met 28 pleisters voor transdermaal gebruik voor een behandelingsschema van 4 weken bevat:\n7 pleisters voor transdermaal gebruik met Neupro 2 mg/ 24 h 7 pleisters voor transdermaal gebruik met Neupro 4 mg/ 24 h 7 pleisters voor transdermaal gebruik met Neupro 6 mg/ 24 h 7 pleisters voor transdermaal gebruik met Neupro 8 mg/ 24 h\n128 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 013\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n129 14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 2 mg/ 24 h, 4 mg/ 24 h, 6 mg/ 24 h, 8 mg/ 24 h\n130 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET 7 PLEISTERS - WEEK 1\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 pleisters voor transdermaal gebruik Week 1\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n131 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 013\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 2 mg/ 24 h\n132 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SACHET - WEEK 1\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik.\nWeek 1\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik.\n133 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET 7 PLEISTERS â WEEK 2\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 pleisters voor transdermaal gebruik Week 2\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n134 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 013\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 4 mg/ 24 h\n135 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SACHET - WEEK 2\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik.\nWeek 2\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik.\n136 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET 7 PLEISTERS â WEEK 3\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 pleisters voor transdermaal gebruik Week 3\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n137 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 013\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 6 mg/ 24 h\n138 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SACHET - WEEK 3\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik.\nWeek 3\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik.\n139 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET 7 PLEISTERS â WEEK 4\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen:\nPoly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 pleisters voor transdermaal gebruik Week 4\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n140 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 331/ 013\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNeupro 8 mg/ 24 h\n141 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET SACHET - WEEK 4\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik.\nWeek 4\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik.\n142 B.\nBIJSLUITER\n143 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeupro 1 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3.\nHoe wordt Neupro gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neupro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeupro, behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zogenaamde dopamineagonisten, die bepaalde typen cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen.\nNeupro wordt gebruikt voor de behandeling van:\n- de tekenen en symptomen van Restless Legs Syndroom (RLS), een aandoening die zich\nkarakteriseert door een onweerstaanbare dwang de benen te bewegen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPRO GEBRUIKT\nGebruik Neupro NIET\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Neupro (zie ook rubriek 6, \"Aanvullende Informatie\").\n- wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en\nweefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan.\nU moet de Neupro pleister vóór â dit soort procedures verwijderen.\nNa de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen.\nWees extra voorzichtig met Neupro\n- Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beïnvloeden.\nDaarom dient dit regelmatig te worden\ngemeten, vooral aan het begin van de behandeling.\n- Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt.\nNeem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt.\n144\n- Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen.\nNeem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden.\n- Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw\narts (zie ook rubriek 2, \"Rijvaardigheid en het gebruik van machines\").\n- Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde\nseksuele drang veroorzaken.\nNeem contact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Neupro kan zorgen voor halucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn).\nNeem\ncontact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid\nen jeuk.\nZij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts.\nVermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro.\nOm het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken.\n- Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nWanneer u neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti-psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken).\nSommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (halucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt.\nVraag uw arts of het veilig voor u is:\n- Alcohol te drinken of\n- Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt\nvoor de behandeling van psychische stoornissen of depressie) wanneer u Neupro gebruikt.\nGebruik van Neupro met voedsel en drank\nOmdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel.\nVraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt.\nZwangerschap en borstvoeding\n145 Wanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn.\nVertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nHet geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro.\nRotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDoor Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen.\nAls u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines.\nIn afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt.\n3.\nHOE WORDT NEUPRO GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDosering\nNeupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling.\nZoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is.\nDe behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis.\nU dient uw Neupro pleister één maal per dag te vervangen.\nOm de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven:\n1 mg/ 24 h, 2 mg/ 24 h, 3 mg/ 24h.\nBehandeling van Restless Legs Syndroom U start de behandeling met één Neupro pleister 1 mg/ 24 h per dag.\nIndien nodig kan deze dagdosering wekelijks met 1 mg/ 24 h verhoogd worden totdat de ideale (onderhouds) dosis voor u bereikt is.\nDe maximale dosis is 3 mg per dag.\nAls u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, â Als u stopt met het gebruik van Neuproâ.\nVOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT\nU dient een nieuwe Neupro pleister éénmaal per dag op de huid aan te brengen.\nLaat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister.\nZorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid.\nU dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen.\nSnij de Neupro pleister niet in stukken.\nWaar u de pleister moet aanbrengen\n146 Breng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen:\n⢠schouder ⢠bovenarm ⢠buik ⢠dij ⢠heup ⢠zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup).\nOm het krijgen van huidreacties te vermijden: ⢠Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. ⢠U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. ⢠U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geïrriteerd is.\nWanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 \"Mogelijke bijwerkingen\" de aanwijzingen wat u zou moeten doen.\nOm te voorkomen dat de pleister loslaat ⢠Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. ⢠Gebruik geen crèmes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. ⢠Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren.\nIndien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden, verwisel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip.\nOPMERKING ⢠Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben.\nControleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. ⢠U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c. q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. ⢠Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden.\nHoe u de pleister gebruikt\nElke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet.\nU dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd.\n-\n1.\nOm het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast.\nTrek de folie eraf en open het sachet.\n147 2.\nHaal de pleister uit het sachet.\n3.\nDe plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante bescherm- strook.\nHoud de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe.\n4.\nBuig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent.\n5.\nHaal aan één kant de beschermstrook er af.\nRaak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan.\n6.\nHoud de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid.\nDruk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats.\n7.\nVouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook.\n148 8.\nDruk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken.\nWas uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht.\nHoe een gebruikte pleister te vervangen\nDe gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen.\nDoor de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd.\nU kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen.\nGebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken.\nKies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies.\nWat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen\nHet gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken.\nIndien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen\nAls u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen, vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan..\nAls u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt.\nIn beide gevallen - dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Neupro\nStop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn.\nOm deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden.\n- 1 mg om de andere dag- indien u Neupro voor Restless Legs Syndroom gebruikt\n149 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAan het begin van de behandeling kunt last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken.\nDeze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan.\nU dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten.\nHuid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk.\nDeze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts.\nWanneer u Neupro gebruikt voor Restless Legs Syndroom kunnen de volgende bijwerkingen optreden:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Zich niet lekker voelen (misselijkheid) ⢠Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid en jeuk. ⢠Algehele zwakte (vermoeidheid) ⢠Hoofdpijn\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiënten) ⢠Braken, brandend maagzuur ⢠Prikkelbaarheid ⢠Allergische reacties ⢠Slaperigheid, plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, inslaap problemen, slaapstoornissen, het hebben van abnormale dromen. ⢠Verhoogde seksuele drang ⢠Jeuk ⢠Verhoogde bloeddruk\nSoms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiënten) ⢠Onvermogen een prikkel te weerstaan een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen. ⢠Duizelig gevoel bij het opstaan vanwege een verlaagde bloeddruk.\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiënten) ⢠Ongewilde en ongecontroleerde gedachten en gedragingen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEUPRO\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n150 ⢠Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. ⢠Bewaren in de koelkast. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nWat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters\nGebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen.\nVouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen.\nPlaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg.\nU dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek.\nSpoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neupro\n⢠Het werkzame bestanddeel is rotigotine.\nElke pleister geeft 1 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 5 cm2 bevat 2,25 mg rotigotine.\n⢠De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α -tocoferol (E307).\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\nHoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking\nNeupro is een pleister voor transdermaal gebruik.\nHet is dun en bestaat uit drie lagen.\nHet is vierkant met afgeronde hoeken.\nDe buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 1 mg/ 24 h.\nNeupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:\nDozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ Tél: +32 / (0)2 559 92 00\nLuxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð® СРÐРТÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво Teл.: + 359 (0) 2 962 99 20\nMagyarország UCB Magyarország Kft.\nTel.: + 36-(1) 391 0060\n151 Ä eská republika UCB s. r. o.\nTel: + 42 - (0) 221 773 411\nMalta Pharmasud Ltd.\nTel: +356 / 21 37 64 36\nDanmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00\nNederland UCB Pharma B. V.\nTel.: +31 / (0)76-573 11 40\nDeutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847\nNorge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00\nEesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nÃsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0\nÎλλάδα UCB Î .Î.\nΤηλ: +30 / 2109974000\nPolska UCB Pharma Sp. z o. o.\nTel.: + 48 (0)22 696 99 20\nEspaña UCB Pharma, S. A.\nTel: + 34 / 91 570 34 44\nPortugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300\nFrance UCB Pharma S. A.\nTél: + 33 / (0)1 47 29 44 35\nRomânia UCB S. A.\nReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30\nIreland UCB (Pharma) Ireland Ltd.\nTel: + 353 / (0)1-46 37 395\nSlovenija Medis, d. o. o.\nTel: + 3 86 1 5 89 69 00\nÃsland Vistor hf.\nTel: +354 535 7000\nSlovenská republika UCB s. r. o.\nTel: + 42 - (1) 259 202 020\nItalia UCB Pharma S. p. A.\nTel: + 39 / 02 300 791\nSuomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40\nSverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00\nLatvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100\nUnited Kingdom UCB Pharma Ltd.\nTel: +44 / (0)1753 534 655\nLietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/ JJJJ}\n152 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3.\nHoe wordt Neupro gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neupro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeupro, behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zogenaamde dopamineagonisten, die bepaalde typen cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen.\nNeupro wordt gebruikt voor de behandeling van:\n- de tekenen en symptomen van Restless Legs Syndroom (RLS), een aandoening die zich\nkarakteriseert door een onweerstaanbare dwang de benen te bewegen.\n- de tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen of in combinatie met het\ngeneesmiddel genaamd levodopa.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPRO GEBRUIKT\nGebruik Neupro NIET\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor één van de andere bestanddelen van\nNeupro (zie ook rubriek 6, \"Aanvullende Informatie\").\n- wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en weefsels\nvan het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan.\nU moet de Neupro pleister vóór â dit soort procedures verwijderen.\nNa de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen.\nWees extra voorzichtig met Neupro\n- Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beïnvloeden.\nDaarom dient dit regelmatig te worden\ngemeten, vooral aan het begin van de behandeling.\n153\n- Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt.\nNeem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt.\n- Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen.\nNeem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden.\n- Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw\narts (zie ook rubriek 2, \"Rijvaardigheid en het gebruik van machines\").\n- Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde\nseksuele drang veroorzaken.\nNeem contact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn).\nNeem\ncontact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid\nen jeuk.\nZij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts.\nVermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro.\nOm het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken.\n- Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nWanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti-psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken).\nSommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt.\nVraag uw arts of het veilig voor u is:\n- Alcohol te drinken of\n- Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt\nvoor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt.\nGebruik van Neupro met voedsel en drank\nOmdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel.\nVraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt.\n154 Zwangerschap en borstvoeding\nWanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn.\nVertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nHet geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro.\nRotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDoor Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen.\nAls u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines.\nIn afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt.\n3.\nHOE WORDT â NEUPRO GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDosering\nNeupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling.\nZoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is.\nDe behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis.\nU dient uw Neupro pleister één maal per dag te vervangen.\nOm de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven:\n1 mg/ 24 h, 2 mg/ 24 h, 3 mg/ 24h, 4 mg/ 24h, 6 mg/ 24h en 8 mg/ 24h.\nVoor hogere doseringen moeten meerdere pleisters worden gebruikt.\nEen dosis van bijv.\n10 mg/ 24 h kan worden bereikt door één pleister van 6 mg/ 24 h en één pleister van 4 mg/ 24 h te gebruiken.\nBehandeling van Restless Legs Syndroom U start de behandeling met één Neupro pleister 1 mg/ 24 h per dag.\nIndien nodig kan deze dagdosering wekelijks met 1 mg/ 24 h verhoogd worden totdat de ideale (onderhouds) dosis voor u bereikt is.\nDe maximale dosis is 3 mg per dag.\nZiekte van Parkinson Patiënten die geen levodopa gebruiken (vroeg stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met één Neupro pleister 2 mg/ 24 h per dag.\nVanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is.\nVoor de meeste patiënten zit de ideale dosis tussen 6 mg en 8 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 4 weken).\nDe maximale dosis is 8 mg per dag.\nPatiënten die levodopa gebruiken (gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met één Neupro pleister 4 mg/ 24 h per dag.\nVanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis\n155 bereikt is.\nVoor de meeste patiënten zit de ideale dosis tussen 8 mg en 16 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 7 weken).\nDe maximale dosis is 16 mg per dag.\nAls u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, â Als u stopt met het gebruik van Neuproâ.\nVOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT\nU dient een nieuwe Neupro pleister éénmaal per dag op de huid aan te brengen.\nLaat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister.\nZorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid.\nU dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen.\nSnij de Neupro pleister niet in stukken.\nWaar u de pleister moet aanbrengen\nBreng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen:\n⢠schouder ⢠bovenarm ⢠buik ⢠dij ⢠heup ⢠zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup).\nOm het krijgen van huidreacties te vermijden: ⢠Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. ⢠U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. ⢠U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geïrriteerd is.\nWanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 \"Mogelijke bijwerkingen\" de aanwijzingen wat u zou moeten doen.\nOm te voorkomen dat de pleister loslaat ⢠Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. ⢠Gebruik geen crèmes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. ⢠Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren.\nIndien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden, verwisel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip.\nOPMERKING ⢠Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben.\nControleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen.\n156 ⢠U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c. q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. ⢠Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden.\nHoe u de pleister gebruikt\nElke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet.\nU dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd.\n-\n1.\nOm het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast.\nTrek de folie eraf en open het sachet.\n2.\nHaal de pleister uit het sachet.\n3.\nDe plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante bescherm- strook.\nHoud de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe.\n4.\nBuig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent.\n5.\nHaal aan één kant de beschermstrook er af.\nRaak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan.\n157 6.\nHoud de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid.\nDruk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats.\n7.\nVouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook.\n8.\nDruk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken.\nWas uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht.\nHoe een gebruikte pleister te vervangen\nDe gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen.\nDoor de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd.\nU kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen.\nGebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken.\nKies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies.\nWat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen\nHet gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken.\nIndien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen\n158 Als u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen, vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan..\nAls u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt.\nIn beide gevallen - dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Neupro\nStop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn. ⢠Om deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden.1 mg om de andere dag- indien u Neupro voor Restless Legs Syndroom gebruikt ⢠2 mg om de andere dag- indien u Neupro voor de Ziekte van Parkinson gebruikt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAan het begin van de behandeling kunt last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken.\nDeze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan.\nU dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten.\nHuid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk.\nDeze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts.\nWanneer u Neupro gebruikt voor Restless Legs Syndroom kunnen de volgende bijwerkingen optreden:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Zich niet lekker voelen (misselijkheid) ⢠Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid en jeuk. ⢠Algehele zwakte (vermoeidheid) ⢠Hoofdpijn\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiënten) ⢠Braken, brandend maagzuur ⢠Prikkelbaarheid ⢠Allergische reacties ⢠Slaperigheid, plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, inslaap problemen, slaapstoornissen, het hebben van abnormale dromen. ⢠Verhoogde seksuele drang ⢠Jeuk ⢠Verhoogde bloeddruk\n159 Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiënten) ⢠Onvermogen een prikkel te weerstaan een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen. ⢠Duizelig gevoel bij het opstaan vanwege een verlaagde bloeddruk.\n-\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiënten) ⢠Ongewilde en ongecontroleerde gedachten en gedragingen.\nWanneer u Neupro gebruikt voor de ziekte van Parkinson kunnen de volgende bijwerkingen optreden:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Slaperigheid, duizeligheid ⢠Zich niet lekker voelen (misselijkheid) ⢠Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid, jeuk\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiënten) ⢠Het zien of horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), verwardheid, het hebben van abnormale dromen, inslaap problemen ⢠Onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie), duizelig gevoel bij het opstaan door een verlaagde bloeddruk, hoofdpijn ⢠Braken, diarree, constipatie, brandend maagzuur, droge mond ⢠Verhoogde of abnormale resultaten bij leverfunctietesten ⢠Huiduitslag, roodheid, jeuk en overmatige transpiratie ⢠Opzwellen van benen en voeten, gevoel van zwakte en gewichtsverlies. ⢠Vallen\nSoms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiënten)\n160 ⢠Allergische reacties ⢠Verlies van eetlust, verminderde eetlust. ⢠Plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, psychische stoornissen waaronder abnormale gedachten over werkelijkheid en abnormaal gedrag (paranoïde psychose), ongebruikelijke behoefte een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen, verhoogde seksuele drang, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, desoriëntatie. ⢠Flauwvallen, flauwvallen door een daling van de bloeddruk, trage bewegingen of uitgebreide spasmen in spiergroepen, toegenomen slaperig gevoel, gevoel van vermoeidheid of gebrek aan energie (lethargie), verminderde concentratie, geheugenverlies, verdoofd gevoel of tintelingen, smaakveranderingen bij eten en drinken, evenwichtsstoornissen, beven (tremoren). ⢠Visuele stoornissen zoals kleuren of lichtflikkeringen zien, wazig zien ⢠Gevoel van duizeligheid of draaierigheid (vertigo) ⢠Hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, hartkloppingen (palpitaties) ⢠Hoge bloeddruk, lage bloedruk ⢠Hoesten, hik, kortademigheid ⢠Maagklachten en maagpijn ⢠Gegeneraliseerde jeuk, huiduitslag, huidirritatie ⢠Zwelling van gewrichten ⢠Geen erectie kunnen krijgen of vasthouden ⢠Niet goed kunnen lopen, abnormaal gevoel, gewichtstoename\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiënten) ⢠Onwillekeurige spierspasmen (convulsies) ⢠Bewustzijnsverlies\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEUPRO\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. ⢠Bewaren in de koelkast. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nWat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters\nGebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen.\nVouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen.\nPlaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg.\nU dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek.\nSpoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neupro\n⢠Het werkzame bestanddeel is rotigotine.\n161 Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine.\n⢠De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α -tocoferol (E307).\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\nHoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking\nNeupro is een pleister voor transdermaal gebruik.\nHet is dun en bestaat uit drie lagen.\nHet is vierkant met afgeronde hoeken.\nDe buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 2 mg/ 24 h.\nNeupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:\nDozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ Tél: +32 / (0)2 559 92 00\nLuxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð® СРÐРТÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво Teл.: + 359 (0) 2 962 99 20\nMagyarország UCB Magyarország Kft.\nTel.: + 36-(1) 391 0060\nÄ eská republika UCB s. r. o.\nTel: + 42 - (0) 221 773 411\nMalta Pharmasud Ltd.\nTel: +356 / 21 37 64 36\nDanmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00\nNederland UCB Pharma B. V.\nTel.: +31 / (0)76-573 11 40\nDeutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847\nNorge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00\nEesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nÃsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0\n162 Îλλάδα UCB Î .Î.\nΤηλ: +30 / 2109974000\nPolska UCB Pharma Sp. z o. o.\nTel.: + 48 (0)22 696 99 20\nEspaña UCB Pharma, S. A.\nTel: + 34 / 91 570 34 44\nPortugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300\nFrance UCB Pharma S. A.\nTél: + 33 / (0)1 47 29 44 35\nRomânia UCB S. A.\nReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30\nIreland UCB (Pharma) Ireland Ltd.\nTel: + 353 / (0)1-46 37 395\nSlovenija Medis, d. o. o.\nTel: + 386 1 589 69 00\nÃsland Vistor hf.\nTel: +354 535 7000\nSlovenská republika UCB s. r. o.\nTel: + 42 - (1) 259 202 020\nItalia UCB Pharma S. p. A.\nTel: + 39 / 02 300 791\nSuomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40\nSverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00\nLatvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100\nUnited Kingdom UCB Pharma Ltd.\nTel: +44 / (0)1753 534 655\nLietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/ JJJJ}\n163 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeupro 3 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3.\nHoe wordt Neupro gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neupro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeupro, behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zogenaamde dopamineagonisten, die bepaalde typen cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen.\nNeupro wordt gebruikt voor de behandeling van:\n- de tekenen en symptomen van Restless Legs Syndroom (RLS), een aandoening die zich\nkarakteriseert door een onweerstaanbare dwang de benen te bewegen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPRO GEBRUIKT\nGebruik Neupro NIET\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Neupro (zie ook rubriek 6, \"Aanvullende Informatie\").\n- wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en\nweefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan.\nU moet de Neupro pleister vóór â dit soort procedures verwijderen.\nNa de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen.\nWees extra voorzichtig met Neupro\n- Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beïnvloeden.\nDaarom dient dit regelmatig te worden\ngemeten, vooral aan het begin van de behandeling.\n- Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt.\nNeem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt.\n164\n- Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen.\nNeem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden.\n- Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw\narts (zie ook rubriek 2, \"Rijvaardigheid en het gebruik van machines\").\n- Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde\nseksuele drang veroorzaken.\nNeem contact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn).\nNeem\ncontact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid\nen jeuk.\nZij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts.\nVermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro.\nOm het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken.\n- Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nWanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti-psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken).\nSommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt.\nVraag uw arts of het veilig voor u is:\n- Alcohol te drinken of\n- Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt\nvoor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt.\nGebruik van Neupro met voedsel en drank\nOmdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel.\nVraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt.\nZwangerschap en borstvoeding\n165 Wanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn.\nVertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nHet geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro.\nRotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDoor Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen.\nAls u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines.\nIn afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt.\n3.\nHOE WORDT â NEUPRO GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDosering\nNeupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling.\nZoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is.\nDe behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis.\nU dient uw Neupro pleister één maal per dag te vervangen.\nOm de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven:\n1 mg/ 24 h, 2 mg/ 24 h, 3 mg/ 24h.\nBehandeling van Restless Legs Syndroom U start de behandeling met één Neupro pleister 1 mg/ 24 h per dag.\nIndien nodig kan deze dagdosering wekelijks met 1 mg/ 24 h verhoogd worden totdat de ideale (onderhouds) dosis voor u bereikt is.\nDe maximale dosis is 3 mg per dag.\nAls u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, â Als u stopt met het gebruik van Neuproâ.\nVOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT\nU dient een nieuwe Neupro pleister éénmaal per dag op de huid aan te brengen.\nLaat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister.\nZorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid.\nU dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen.\nSnij de Neupro pleister niet in stukken.\nWaar u de pleister moet aanbrengen\n166 Breng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen:\n⢠schouder ⢠bovenarm ⢠buik ⢠dij ⢠heup ⢠zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup).\nOm het krijgen van huidreacties te vermijden: ⢠Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. ⢠U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. ⢠U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geïrriteerd is.\nWanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 \"Mogelijke bijwerkingen\" de aanwijzingen wat u zou moeten doen.\nOm te voorkomen dat de pleister loslaat ⢠Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. ⢠Gebruik geen crèmes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. ⢠Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren.\nIndien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden, verwissel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip.\nOPMERKING ⢠Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben.\nControleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. ⢠U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c. q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. ⢠Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden.\nHoe u de pleister gebruikt\nElke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet.\nU dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd.\n1.\nOm het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast.\nTrek de folie eraf en open het sachet.\n167 2.\nHaal de pleister uit het sachet.\n3.\nDe plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante beschermstrook.\nHoud de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe.\n4.\nBuig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent.\n5.\nHaal aan één kant de beschermstrook er af.\nRaak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan.\n6.\nHoud de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid.\nDruk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats.\n7.\nVouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook.\n168 8.\nDruk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken.\nWas uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht.\nHoe een gebruikte pleister te vervangen\nDe gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen.\nDoor de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd.\nU kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen.\nGebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken.\nKies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies.\nWat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen\nHet gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken.\nIndien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen\nAls u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen, vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan..\nAls u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt.\nIn beide gevallen dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Neupro\nStop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn. ⢠Om deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden.1 mg om de andere dag- indien u Neupro voor Restless Legs Syndroom gebruikt\n169 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAan het begin van de behandeling kunt last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken.\nDeze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan.\nU dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten.\nHuid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk.\nDeze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts.\nWanneer u Neupro gebruikt voor Restless Legs Syndroom kunnen de volgende bijwerkingen optreden:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Zich niet lekker voelen (misselijkheid) ⢠Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid en jeuk. ⢠Algehele zwakte (vermoeidheid) ⢠Hoofdpijn\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiënten) ⢠Braken, brandend maagzuur ⢠Prikkelbaarheid ⢠Allergische reacties ⢠Slaperigheid, plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, inslaap problemen, slaapstoornissen, het hebben van abnormale dromen. ⢠Verhoogde seksuele drang ⢠Jeuk ⢠Verhoogde bloeddruk\nSoms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiënten) ⢠Onvermogen een prikkel te weerstaan een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen. ⢠Duizelig gevoel bij het opstaan vanwege een verlaagde bloeddruk.\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiënten) ⢠Ongewilde en ongecontroleerde gedachten en gedragingen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEUPRO\n⢠⢠â¢\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nBewaren in de koelkast.\n170\nâ¢\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nWat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters\nGebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen.\nVouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen.\nPlaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg.\nU dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek.\nSpoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neupro\n⢠Het werkzame bestanddeel is rotigotine.\nElke pleister geeft 3 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 15 cm2 bevat 6,75 mg rotigotine.\n⢠De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α-tocoferol (E307).\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\nHoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking\nNeupro is een pleister voor transdermaal gebruik.\nHet is dun en bestaat uit drie lagen.\nHet is vierkant met afgeronde hoeken.\nDe buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 3 mg/24 h.\nNeupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:\nDozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien UCB Pharma SA /NV Tel/Tél: +32 / (0)2 559 92 00\nLuxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: +32 / (0)2 559 92 00\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð® СРÐРТÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво Teл.: + 359 (0) 2 962 99 20\nMagyarország UCB Magyarország Kft.\nTel.: + 36-(1) 391 0060\n171 Äeská republika UCB s.r.o.\nTel: + 42 - (0) 221 773 411\nMalta Pharmasud Ltd.\nTel: +356 / 21 37 64 36\nDanmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00\nNederland UCB Pharma B.V.\nTel.: +31 / (0)76-573 11 40\nDeutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847\nNorge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00\nEesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nÃsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0\nÎλλάδα UCB Î.Î.\nΤηλ: +30 / 2109974000\nPolska UCB Pharma Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (0)22 696 99 20\nEspaña UCB Pharma, S.A.\nTel: + 34 / 91 570 34 44\nPortugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300\nFrance UCB Pharma S.A.\nTél: + 33 / (0)1 47 29 44 35\nRomânia UCB S.A.\nReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30\nIreland UCB (Pharma) Ireland Ltd.\nTel: + 353 / (0)1-46 37 395\nSlovenija Medis, d.o.o.\nTel: + 386 1 589 69 00\nÃsland Vistor hf.\nTel: +354 535 7000\nSlovenská republika UCB s.r.o.\nTel: + 42 - (1) 259 202 020\nItalia UCB Pharma S.p.A.\nTel: + 39 / 02 300 791\nSuomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40\nSverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00\nLatvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100\nUnited Kingdom UCB Pharma Ltd.\nTel: +44 / (0)1753 534 655\nLietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}\n172 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeupro 4 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3.\nHoe wordt Neupro gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neupro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeupro behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zogenaamde dopamineagonisten, die bepaalde cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen.\nNeupro wordt gebruikt voor de behandeling van: ⢠- tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen of in combinatie met het geneesmiddel genaamd levodopa.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U -NEUPRO GEBRUIKT\nGebruik Neupro NIET\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Neupro (zie rubriek 6, \"Aanvullende Informatie\").\n- wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en\nweefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan.\nU moet de Neupro pleister vóór dit soort procedures verwijderen.\nNa de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen.\nWees extra voorzichtig met Neupro\n- Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beïnvloeden.\nDaarom dient dit regelmatig te worden\ngemeten, vooral aan het begin van de behandeling.\n- Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt.\nNeem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt.\n173\n- Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen.\nNeem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden.\n- Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw\narts (zie ook rubriek 2, \"Rijvaardigheid en het gebruik van machines\").\n- Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde\nseksuele drang veroorzaken.\nNeem contact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn).\nNeem\ncontact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid\nen jeuk.\nZij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts.\nVermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro.\nOm het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken.\n- Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nWanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti-psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken).\nSommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt.\nVraag uw arts of het veilig voor u is:\n- Alcohol te drinken of\n- Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt\nvoor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt.\nGebruik van Neupro met voedsel en drank\nOmdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel.\nVraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt.\n174 Zwangerschap en borstvoeding\nWanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn.\nVertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nHet geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro.\nRotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDoor Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen.\nAls u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines.\nIn afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt.\n3.\nHOE WORDT NEUPROGEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDosering\nNeupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling.\nZoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is.\nDe behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis.\nU dient uw Neupro pleister één maal per dag te vervangen.\nOm de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven:\n1 mg/24 h, 2 mg/24 h, 3 mg/24h, 4 mg/24h, 6 mg/24h en 8 mg/24h.\nVoor hogere doseringen moeten meerdere pleisters worden gebruikt.\nEen dosis van bijv.\n10 mg/24 h kan worden bereikt door één pleister van 6 mg/24 h en één pleister van 4 mg/24 h te gebruiken.\nZiekte van Parkinson Patiënten die geen levodopa gebruiken (vroeg stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met één Neupro pleister 2 mg/24 h per dag.\nVanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is.\nVoor de meeste patiënten zit de ideale dosis tussen 6 mg en 8 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 4 weken).\nDe maximale dosis is 8 mg per dag.\nPatiënten die levodopa gebruiken (gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met één Neupro pleister 4 mg/24 h per dag.\nVanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is.\nVoor de meeste patiënten zit de ideale dosis tussen 8 mg en 16 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 7 weken).\nDe maximale dosis is 16 mg per dag.\n175 Als u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, âAls u stopt met het gebruik van Neuproâ.\nVOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT\nU dient een nieuwe Neupro pleister éénmaal per dag op de huid aan te brengen.\nLaat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister.\nZorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid.\nU dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen.\nSnij de Neupro pleister niet in stukken.\nWaar u de pleister moet aanbrengen\nBreng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen:\n⢠schouder ⢠bovenarm ⢠buik ⢠dij ⢠heup ⢠zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup).\nOm het krijgen van huidreacties te vermijden: ⢠Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. ⢠U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. ⢠U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geïrriteerd is.\nWanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 \"Mogelijke bijwerkingen\" de aanwijzingen wat u zou moeten doen.\nOm te voorkomen dat de pleister loslaat ⢠Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. ⢠Gebruik geen crèmes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. ⢠Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren.\nIndien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden,verwissel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip.\nOPMERKING ⢠Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben.\nControleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. ⢠U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c.q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. ⢠Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden.\n176 Hoe u de pleister gebruikt\nElke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet.\nU dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd.\n1.\nOm het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast.\nTrek de folie eraf en open het sachet.\n2.\nHaal de pleister uit het sachet.\n3.\nDe plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante beschermstrook.\nHoud de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe.\n4.\nBuig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent.\n5.\nHaal aan één kant de beschermstrook er af.\nRaak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan.\n177 6.\nHoud de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid.\nDruk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats.\n7.\nVouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook.\n8.\nDruk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken.\nWas uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht.\nHoe een gebruikte pleister te vervangen\nDe gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen.\nDoor de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd.\nU kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen.\nGebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken.\nKies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies.\nWat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen\nHet gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken.\nIndien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen\n178 Als u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen,vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan..\nAls u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt.\nIn beide gevallen dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Neupro\nStop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn.\nOm deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden ⢠2 mg om de andere dag- indien u Neupro voor de Ziekte van Parkinson gebruikt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAan het begin van de behandeling kunt u last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken.\nDeze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan.\nU dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten.\nHuid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk.\nDeze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts.\nWanneer u Neupro gebruikt voor de ziekte van Parkinson kunnen de volgende bijwerkingen optreden:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Slaperigheid, duizeligheid ⢠Zich niet lekker voelen (misselijkheid) ⢠Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid, jeuk\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiënten) ⢠Het zien of horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), verwardheid, het hebben van abnormale dromen, inslaap problemen ⢠Onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie), duizelig gevoel bij het opstaan door een verlaagde bloeddruk, hoofdpijn ⢠Braken, diarree, constipatie, brandend maagzuur, droge mond ⢠Verhoogde of abnormale resultaten bij leverfunctietesten ⢠Huiduitslag, roodheid, jeuk en overmatige transpiratie ⢠Opzwellen van benen en voeten, gevoel van zwakte en gewichtsverlies. ⢠Vallen\nSoms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiënten)\n179 ⢠Allergische reacties ⢠Verlies van eetlust, verminderde eetlust. ⢠Plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, psychische stoornissen waaronder abnormale gedachten over werkelijkheid en abnormaal gedrag (paranoïde psychose), ongebruikelijke behoefte een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen, verhoogde seksuele drang, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, desoriëntatie. ⢠Flauwvallen, flauwvallen door een daling van de bloeddruk, trage bewegingen of uitgebreide spasmen in spiergroepen, toegenomen slaperig gevoel, gevoel van vermoeidheid of gebrek aan energie (lethargie), verminderde concentratie, geheugenverlies, verdoofd gevoel of tintelingen, smaakveranderingen bij eten en drinken, evenwichtsstoornissen, beven (tremoren). ⢠Visuele stoornissen zoals kleuren of lichtflikkeringen zien, wazig zien ⢠Gevoel van duizeligheid of draaierigheid (vertigo) ⢠Hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, hartkloppingen (palpitaties) ⢠Hoge bloeddruk, lage bloeddruk ⢠Hoesten, hik, kortademigheid ⢠Maagklachten en maagpijn ⢠Gegeneraliseerde jeuk, huiduitslag, huidirritatie ⢠Zwelling van gewrichten ⢠Geen erectie kunnen krijgen of vasthouden ⢠Niet goed kunnen lopen, abnormaal gevoel, gewichtstoename\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiënten) ⢠Onwillekeurige spierspasmen (convulsies) ⢠Bewustzijnsverlies\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEUPRO\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. ⢠Bewaren in de koelkast. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nWat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters\nGebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen.\nVouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen.\nPlaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg.\nU dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek.\nSpoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neupro\n⢠Het werkzame bestanddeel is rotigotine.\nElke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine.\n180 ⢠De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α-tocoferol (E307).\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\nHoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking\nNeupro is een pleister voor transdermaal gebruik.\nHet is dun en bestaat uit drie lagen.\nHet is vierkant met afgeronde hoeken.\nDe buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 4 mg/24 h.\nNeupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:\nDozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien UCB Pharma SA /NV Tel/Tél: +32 / (0)2 559 92 00\nLuxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: +32 / (0)2 559 92 00\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð® СРÐРТÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво Teл.: + 359 (0) 2 962 99 20\nMagyarország UCB Magyarország Kft.\nTel.: + 36-(1) 391 0060\nÄeská republika UCB s.r.o.\nTel: + 42 - (0) 221 773 411\nMalta Pharmasud Ltd.\nTel: +356 / 21 37 64 36\nDanmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00\nNederland UCB Pharma B.V.\nTel.: +31 / (0)76-573 11 40\nDeutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847\nNorge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00\nEesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nÃsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0\nÎλλάδα UCB Î.Î.\nΤηλ: +30 / 2109974000\nPolska UCB Pharma Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (0)22 696 99 20\n181 España UCB Pharma, S.A.\nTel: + 34 / 91 570 34 44\nPortugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300\nFrance UCB Pharma S.A.\nTél: + 33 / (0)1 47 29 44 35\nRomânia UCB S.A.\nReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30\nIreland UCB (Pharma) Ireland Ltd.\nTel: + 353 / (0)1-46 37 395\nSlovenija Medis, d.o.o.\nTel: + 386 1 589 69 00\nÃsland Vistor hf.\nTel: +354 535 7000\nSlovenská republika UCB s.r.o.\nTel: + 42 - (1) 259 202 020\nItalia UCB Pharma S.p.A.\nTel: + 39 / 02 300 791\nSuomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40\nSverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00\nLatvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100\nUnited Kingdom UCB Pharma Ltd.\nTel: +44 / (0)1753 534 655\nLietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}\n182 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeupro 6 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3.\nHoe wordt Neupro gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neupro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeupro behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zogenaamde dopamineagonisten, die bepaalde cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen.\nNeupro wordt gebruikt voor de behandeling van: ⢠tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen of in combinatie met het geneesmiddel genaamd levodopa.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPRO GEBRUIKT\nGebruik Neupro NIET\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Neupro (zie rubriek 6, \"Aanvullende Informatie\").\n- wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en\nweefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan.\nU moet de Neupro pleister vóór dit soort procedures verwijderen.\nNa de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen.\nWees extra voorzichtig met Neupro\n- Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beïnvloeden.\nDaarom dient dit regelmatig te worden\ngemeten, vooral aan het begin van de behandeling.\n- Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt.\nNeem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt.\n183\n- Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen.\nNeem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden.\n- Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw\narts (zie ook rubriek 2, \"Rijvaardigheid en het gebruik van machines\").\n- Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde\nseksuele drang veroorzaken.\nNeem contact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn).\nNeem\ncontact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid\nen jeuk.\nZij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts.\nVermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro.\nOm het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken.\n- Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nWanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti-psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken).\nSommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt.\nVraag uw arts of het veilig voor u is:\n- Alcohol te drinken of\n- Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt\nvoor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt.\nGebruik van Neupro met voedsel en drank\nOmdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel.\nVraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt.\n184 Zwangerschap en borstvoeding\nWanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn.\nVertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nHet geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro.\nRotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDoor Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen.\nAls u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines.\nIn afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt.\n3.\nHOE WORDT NEUPRO GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDosering\nNeupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling.\nZoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is.\nDe behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis.\nU dient uw Neupro pleister één maal per dag te vervangen.\nOm de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven:\n1 mg/24 h, 2 mg/24 h, 3 mg/24h, 4 mg/24h, 6 mg/24h en 8 mg/24h.\nVoor hogere doseringen moeten meerdere pleisters worden gebruikt.\nEen dosis van bijv.\n10 mg/24 h kan worden bereikt door één pleister van 6 mg/24 h en één pleister van 4 mg/24 h te gebruiken.\nZiekte van Parkinson Patiënten die geen levodopa gebruiken (vroeg stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met één Neupro pleister 2 mg/24 h per dag.\nVanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is.\nVoor de meeste patiënten zit de ideale dosis tussen 6 mg en 8 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 4 weken).\nDe maximale dosis is 8 mg per dag.\nPatiënten die levodopa gebruiken (gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met één Neupro pleister 4 mg/24 h per dag.\nVanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is.\nVoor de meeste patiënten zit de ideale dosis tussen 8 mg en 16 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 7 weken).\nDe maximale dosis is 16 mg per dag.\n185 Als u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, âAls u stopt met het gebruik van Neuproâ.\nVOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT\nU dient een nieuwe Neupro pleister éénmaal per dag op de huid aan te brengen.\nLaat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister.\nZorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid.\nU dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen.\nSnij de Neupro pleister niet in stukken.\nWaar u de pleister moet aanbrengen\nBreng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen:\n⢠schouder ⢠bovenarm ⢠buik ⢠dij ⢠heup ⢠zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup).\nOm het krijgen van huidreacties te vermijden:\n- Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de\nrechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam.\n- U dient de Neupro ple ister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen.\n- U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geïrriteerd\nis.\nWanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 \"Mogelijke bijwerkingen\" de aanwijzingen wat u zou moeten doen.\nOm te voorkomen dat de pleister loslaat\n- Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt.\n- Gebruik geen crèmes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de\npleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht.\n- Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen\nvoordat u de pleister aanbrengt scheren.\nIndien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden, verwissel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip.\nOPMERKING ⢠Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben.\nControleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. ⢠U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c.q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. ⢠Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden.\nHoe u de pleister gebruikt\n186 Elke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet.\nU dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd.\n1.\nOm het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast.\nTrek de folie eraf en open het sachet.\n2.\nHaal de pleister uit het sachet.\n3.\nDe plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante beschermstrook.\nHoud de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe.\n4.\nBuig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent.\n5.\nHaal aan één kant de beschermstrook er af.\nRaak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan.\n6.\nHoud de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid.\nDruk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats.\n187 7.\nVouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook.\n8.\nDruk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken.\nWas uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht.\nHoe een gebruikte pleister te vervangen\nDe gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen.\nDoor de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd.\nU kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen.\nGebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken.\nKies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies.\nWat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen\nHet gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken.\nIndien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen\nAls u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen,vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan..\nAls u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt.\nIn beide gevallen dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Neupro\n188 Stop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn.\nOm deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden ⢠2 mg om de andere dag- indien u Neupro voor de Ziekte van Parkinson gebruikt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAan het begin van de behandeling kunt u last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken.\nDeze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan.\nU dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten.\nHuid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk.\nDeze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts.\nWanneer u Neupro gebruikt voor de ziekte van Parkinson kunnen de volgende bijwerkingen optreden:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Slaperigheid, duizeligheid ⢠Zich niet lekker voelen (misselijkheid) ⢠Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid, jeuk\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiënten) ⢠Het zien of horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), verwardheid, het hebben van abnormale dromen, inslaap problemen ⢠Onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie), duizelig gevoel bij het opstaan door een verlaagde bloeddruk, hoofdpijn ⢠Braken, diarree, constipatie, brandend maagzuur, droge mond ⢠Verhoogde of abnormale resultaten bij leverfunctietesten ⢠Huiduitslag, roodheid, jeuk en overmatige transpiratie ⢠Opzwellen van benen en voeten, gevoel van zwakte en gewichtsverlies. ⢠Vallen\nSoms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiënten)\n189 ⢠Allergische reacties ⢠Verlies van eetlust, verminderde eetlust. ⢠Plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, psychische stoornissen waaronder abnormale gedachten over werkelijkheid en abnormaal gedrag (paranoïde psychose), ongebruikelijke behoefte een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen, verhoogde seksuele drang, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, desoriëntatie. ⢠Flauwvallen, flauwvallen door een daling van de bloeddruk, trage bewegingen of uitgebreide spasmen in spiergroepen, toegenomen slaperig gevoel, gevoel van vermoeidheid of gebrek aan energie (lethargie), verminderde concentratie, geheugenverlies, verdoofd gevoel of tintelingen, smaakveranderingen bij eten en drinken, evenwichtsstoornissen, beven (tremoren). ⢠Visuele stoornissen zoals kleuren of lichtflikkeringen zien, wazig zien ⢠Gevoel van duizeligheid of draaierigheid (vertigo) ⢠Hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, hartkloppingen (palpitaties) ⢠Hoge bloeddruk, lage bloeddruk ⢠Hoesten, hik, kortademigheid ⢠Maagklachten en maagpijn ⢠Gegeneraliseerde jeuk, huiduitslag, huidirritatie ⢠Zwelling van gewrichten ⢠Geen erectie kunnen krijgen of vasthouden\nâ¢\nNiet goed kunnen lopen, abnormaal gevoel, gewichtstoename\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiënten) ⢠Onwillekeurige spierspasmen (convulsies) ⢠Bewustzijnsverlies\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEUPRO\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. ⢠Bewaren in de koelkast. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nWat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters\nGebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen.\nVouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen.\nPlaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg.\nU dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek.\nSpoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neupro\n⢠Het werkzame bestanddeel is rotigotine.\nElke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine.\n190 ⢠De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α-tocoferol (E307).\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\nHoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking\nNeupro is een pleister voor transdermaal gebruik.\nHet is dun en bestaat uit drie lagen.\nHet is vierkant met afgeronde hoeken.\nDe buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 6 mg/24 h.\nNeupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:\nDozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien UCB Pharma SA /NV Tel/Tél: +32 / (0)2 559 92 00\nLuxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð® СРÐРТÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво Teл.: + 359 (0) 2 962 99 20\nMagyarország UCB Magyarország Kft.\nTel.: + 36-(1) 391 0060\nÄeská republika UCB s.r.o.\nTel: + 42 - (0) 221 773 411\nMalta Pharmasud Ltd.\nTel: +356 / 21 37 64 36\nDanmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00\nNederland UCB Pharma B.V.\nTel.: +31 / (0)76-573 11 40\nDeutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847\nNorge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00\nEesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nÃsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0\nÎλλάδα UCB Î.Î.\nΤηλ: +30 / 2109974000\nPolska UCB Pharma Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (0)22 696 99 20\n191 España UCB Pharma, S.A.\nTel: + 34 / 91 570 34 44\nPortugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300\nFrance UCB Pharma S.A.\nTél: + 33 / (0)1 47 29 44 35\nRomânia UCB S.A.\nReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30\nIreland UCB (Pharma) Ireland Ltd.\nTel: + 353 / (0)1-46 37 395\nSlovenija Medis, d.o.o.\nTel: + 386 1 589 69 00\nÃsland Vistor hf.\nTel: +354 535 7000\nSlovenská republika UCB s.r.o.\nTel: + 42 - (1) 259 202 020\nItalia UCB Pharma S.p.A.\nTel: + 39 / 02 300 791\nSuomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40\nSverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00\nLatvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100\nUnited Kingdom UCB Pharma Ltd.\nTel: +44 / (0)1753 534 655\nLietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}\n192 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeupro 8 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3.\nHoe wordt Neupro gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neupro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeupro behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zo genaamde dopamineagonisten, die bepaalde cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen.\nNeupro wordt gebruikt voor de behandeling van:\n- tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen of in combinatie met het\ngeneesmiddel genaamd levodopa.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U -NEUPRO GEBRUIKT\nGebruik Neupro NIET\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Neupro (zie rubriek 6, \"Aanvullende Informatie\").\n- wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en\nweefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan.\nU moet de Neupro pleister vóór dit soort procedures verwijderen.\nNa de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen.\nWees extra voorzichtig met Neupro\n- Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beïnvloeden.\nDaarom dient dit regelmatig te worden\ngemeten, vooral aan het begin van de behandeling.\n- Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt.\nNeem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt.\n193\n- Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen.\nNeem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden.\n- Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw\narts (zie ook rubriek 2, \"Rijvaardigheid en het gebruik van machines\").\n- Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde\nseksuele drang veroorzaken.\nNeem contact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn).\nNeem\ncontact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid\nen jeuk.\nZij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts.\nVermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro.\nOm het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken.\n- Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nWanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti -psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken).\nSommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt.\nVraag uw arts of het veilig voor u is:\n- Alcohol te drinken of\n- Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt\nvoor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt.\nGebruik van Neupro met voedsel en drank\nOmdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel.\nVraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt.\n194 Zwangerschap en borstvoeding\nWanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn.\nVertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nHet geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro.\nRotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDoor Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen.\nAls u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines.\nIn afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt.\n3.\nHOE WORDT NEUPROGEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDosering\nNeupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling.\nZoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is.\nDe behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis.\nU dient uw Neupro pleister één maal per dag te vervangen.\nOm de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven:\n1 mg/24 h, 2 mg/24 h, 3 mg/24h, 4 mg/24h, 6 mg/24h en 8 mg/24h.\nVoor hogere doseringen moeten meerdere pleisters worden gebruikt.\nEen dosis van bijv.\n10 mg/24 h kan worden bereikt door één pleister van 6 mg/24 h en één pleister van 4 mg/24 h te gebruiken.\nZiekte van Parkinson Patiënten die geen levodopa gebruiken (vroeg stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met één Neupro pleister 2 mg/24 h per dag.\nVanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is.\nVoor de meeste patiënten zit de ideale dosis tussen 6 mg en 8 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 4 weken).\nDe maximale dosis is 8 mg per dag.\nPatiënten die levodopa gebruiken (gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met één Neupro pleister 4 mg/24 h per dag.\nVanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is.\nVoor de meeste patiënten zit de ideale dosis tussen 8 mg en 16 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 7 weken).\nDe maximale dosis is 16 mg per dag.\n195 Als u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, âAls u stopt met het gebruik van Neuproâ.\nVOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT\nU dient een nie uwe Neupro pleister éénmaal per dag op de huid aan te brengen.\nLaat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister.\nZorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid.\nU dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen.\nSnij de Neupro pleister niet in stukken.\nWaar u de pleister moet aanbrengen\nBreng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen:\n⢠schouder ⢠bovenarm ⢠buik ⢠dij ⢠heup ⢠zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup).\nOm het krijgen van huidreacties te vermijden: ⢠Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. ⢠U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. ⢠U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geïrriteerd is.\nWanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 \"Mogelijke bijwerkingen\" de aanwijzingen wat u zou moeten doen.\nOm te voorkomen dat de pleister loslaat ⢠Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. ⢠Gebruik geen crèmes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. ⢠Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren.\nIndien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden,verwissel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip.\nOPMERKING ⢠Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben.\nControleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. ⢠U dient externe warmte te vermij den (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c.q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. ⢠Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden.\n196 Hoe u de pleister gebruikt\nElke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet.\nU dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd.\n1.\nOm het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast.\nTrek de folie eraf en open het sachet.\n2.\nHaal de pleister uit het sachet.\n3.\nDe plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante beschermstrook.\nHoud de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe.\n4.\nBuig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent.\n5.\nHaal aan één kant de beschermstrook er af.\nRaak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan.\n197 6.\nHoud de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid.\nDruk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats.\n7.\nVouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook.\n8.\nDruk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken.\nWas uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht.\nHoe een gebruikte pleister te vervangen\nDe gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen.\nDoor de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd.\nU kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen.\nGebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken.\nKies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies.\nWat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen\nHet gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken.\nIndien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen\n198 Als u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen,vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan..\nAls u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt.\nIn beide gevallen dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Neupro\nStop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn.\nOm deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden ⢠2 mg om de andere dag- indien u Neupro voor de Ziekte van Parkinson gebruikt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAan het begin van de behandeling kunt u last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken.\nDeze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan.\nU dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten.\nHuid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk.\nDeze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts.\nWanneer u Neupro gebruikt voor de ziekte van Parkinson kunnen de volgende bijwerkingen optreden:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Slaperigheid, duizeligheid ⢠Zich niet lekker voelen (misselijkheid) ⢠Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid, jeuk\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiënten) ⢠Het zien of horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), verwardheid, het hebben van abnormale dromen, inslaap problemen ⢠Onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie), duizelig gevoel bij het opstaan door een verlaagde bloeddruk, hoofdpijn ⢠Braken, diarree, constipatie, brandend maagzuur, droge mond ⢠Verhoogde of abnormale resultaten bij leverfunctietesten ⢠Huiduitslag, roodheid, jeuk en overmatige transpiratie ⢠Opzwellen van benen en voeten, gevoel van zwakte en gewichtsverlies. ⢠Vallen\nSoms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiënten)\n199 ⢠Allergische reacties ⢠Verlies van eetlust, verminderde eetlust. ⢠Plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, psychische stoornissen waaronder abnormale gedachten over werkelijkheid en abnormaal gedrag (paranoïde psychose), ongebruikelijke behoefte een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen, verhoogde seksuele drang, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, desoriëntatie. ⢠Flauwvallen, flauwvallen door een daling van de bloeddruk, trage bewegingen of uitgebreide spasmen in spiergroepen, toegenomen slaperig gevoel, gevoel van vermoeidheid of gebrek aan energie (lethargie), verminderde concentratie, geheugenverlies, verdoofd gevoel of tintelingen, smaakveranderingen bij eten en drinken, evenwichtsstoornissen, beven (tremoren). ⢠Visuele stoornissen zoals kleuren of lichtflikkeringen zien, wazig zien ⢠Gevoel van duizeligheid of draaierigheid (vertigo) ⢠Hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, hartkloppingen (palpitaties) ⢠Hoge bloeddruk, lage bloeddruk ⢠Hoesten, hik, kortademigheid ⢠Maagklachten en maagpijn ⢠Gegeneraliseerde jeuk, huiduitslag, huidirritatie ⢠Zwelling van gewrichten ⢠Geen erectie kunnen krijgen of vasthouden ⢠Niet goed kunnen lopen, abnormaal gevoel, gewichtstoename\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiënten) ⢠Onwillekeurige spierspasmen (convulsies) ⢠Bewustzijnsverlies\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEUPRO\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. ⢠Bewaren in de koelkast. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nWat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters\nGebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen.\nVouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen.\nPlaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg.\nU dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek.\nSpoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neupro\n⢠Het werkzame bestanddeel is rotigotine.\nElke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine.\n200 ⢠De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α-tocoferol (E307).\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\nHoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking\nNeupro is een pleister voor transdermaal gebruik.\nHet is dun en bestaat uit drie lagen.\nHet is vierkant met afgeronde hoeken.\nDe buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 8 mg/24 h.\nNeupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:\nDozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien UCB Pharma SA /NV Tel/Tél: +32 / (0)2 559 92 00\nLuxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð® СРÐРТÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво Teл.: + 359 (0) 2 962 99 20\nMagyarország UCB Magyarország Kft.\nTel.: + 36-(1) 391 0060\nÄeská republika UCB s.r.o.\nTel: + 42 - (0) 221 773 411\nMalta Pharmasud Ltd.\nTel: +356 / 21 37 64 36\nDanmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00\nNederland UCB Pharma B.V.\nTel.: +31 / (0)76-573 11 40\nDeutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847\nNorge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00\nEesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nÃsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0\nÎλλάδα UCB Î.Î.\nΤηλ: +30 / 2109974000\nPolska UCB Pharma Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (0)22 696 99 20\n201 España UCB Pharma, S.A.\nTel: + 34 / 91 570 34 44\nPortugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300\nFrance UCB Pharma S.A.\nTél: + 33 / (0)1 47 29 44 35\nRomânia UCB S.A.\nReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30\nIreland UCB (Pharma) Ireland Ltd.\nTel: + 353 / (0)1-46 37 395\nSlovenija Medis, d.o.o.\nTel: + 386 1 589 69 00\nÃsland Vistor hf.\nTel: +354 535 7000\nSlovenská republika UCB s.r.o.\nTel: + 42 - (1) 259 202 020\nItalia UCB Pharma S.p.A.\nTel: + 39 / 02 300 791\nSuomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40\nSverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00\nLatvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100\nUnited Kingdom UCB Pharma Ltd.\nTel: +44 / (0)1753 534 655\nLietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}\n202 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNeupro 2 mg/24 h Neupro 4 mg/24 h Neupro 6 mg/24 h Neupro 8 mg/24 h Pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3.\nHoe wordt Neupro gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Neupro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeupro behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zo genaamde dopamineagonisten, die bepaalde cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen.\nNeupro wordt gebruikt voor de behandeling van:\n- tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen of in combinatie met het\ngeneesmiddel genaamd levodopa.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U -NEUPRO GEBRUIKT\nGebruik Neupro NIET\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Neupro (zie rubriek 6, \"Aanvullende Informatie\").\n- wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en\nweefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan.\nU moet de Neupro pleister vóór dit soort procedures verwijderen.\nNa de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen.\nWees extra voorzichtig met Neupro\n- Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beïnvloeden.\nDaarom dient dit regelmatig te worden\ngemeten, vooral aan het begin van de behandeling.\n203\n- Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt.\nNeem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt.\n- Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen.\nNeem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden.\n- Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw\narts (zie ook rubriek 2, \"Rijvaardigheid en het gebruik van machines\").\n- Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde\nseksuele drang veroorzaken.\nNeem contact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn).\nNeem\ncontact op met uw arts, als u dit effect merkt.\n- Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid\nen jeuk.\nZij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts.\nVermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro.\nOm het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken.\n- Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nWanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti -psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken).\nSommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt.\nVraag uw arts of het veilig voor u is:\n- Alcohol te drinken of\n- Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt\nvoor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt.\nGebruik van Neupro met voedsel en drank\nOmdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel.\nVraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt.\n204 Zwangerschap en borstvoeding\nWanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn.\nVertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nHet geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro.\nRotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDoor Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen.\nAls u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines.\nIn afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt.\n3.\nHOE WORDT NEUPRO GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDosering\nNeupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling.\nZoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is.\nDe behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis.\nHet Neupro behandelingsstartpakket bevat 4 verschillende pakketten (één voor elke sterkte) met 7 pleisters in elk pakket.\nDeze pakketten zijn meestal nodig voor de eerste vier therapieweken, maar afhankelijk van de manier waarop u reageert op Neupro, heeft u eventueel niet alle meegeleverde dosisverpakkingen nodig of u heeft na week 4 aanvullende hogere doseringen nodig, waarin dit pakket niet voorziet.\nStart op de eerste behandelingsdag met Neupro 2 mg (pakket gekenmerkt met âWeek 1â), en gebruik één Neupro 2 mg pleister voor transdermaal gebruik per dag.\nGebruik Neupro 2 mg gedurende 7 dagen (bijv. als u start op een zondag, gebruik dan de volgende dosering op de daarop volgende zondag).\nAan het begin van de tweede week dient u Neupro 4 mg te gebruiken (pakket gekenmerkt met âWeek 2â).\nAan het begin van de derde week dient u Neupro 6 mg te gebruiken (pakket gekenmerkt met âWeek 3â).\nAan het begin van de vierde week dient u Neupro 8 mg te gebruiken (pakket gekenmerkt met âWeek 4â).\nDe passende dosis voor u hangt af van uw behoefte.\n4 mg Neupro per dag kan voor sommige patiënten een effectieve dosis zijn.\nBij de meeste patiënten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium wordt de passende dosis bereikt binnen 3 of 4 weken, bij een dosis van 6 mg per dag respectievelijk 8 mg per dag.\nDe maximale dosis is 8 mg per\n205 dag.\nBij de meeste patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium wordt de passende dosis bereikt binnen 3 tot 7 weken, bij een dosis van 8 mg per dag tot een maximale dosis van 16 mg per dag.\nAls u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, âAls u stopt met het gebruik van Neuproâ.\nVolg deze aanwijzingen als u Neupro gebruikt:\nU dient een nie uwe Neupro pleister éénmaal per dag op de huid aan te brengen.\nLaat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister.\nZorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid.\nU dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen.\nSnij de Neupro pleister niet in stukken.\nWaar u de pleister moet aanbrengen\nBreng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen:\n⢠schouder ⢠bovenarm ⢠buik ⢠dij ⢠heup ⢠zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup).\nOm het krijgen van huidreacties te vermijden: ⢠Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. ⢠U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. ⢠U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geïrriteerd is.\nWanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 \"Mogelijke bijwerkingen\" de aanwijzingen wat u zou moeten doen.\nOm te voorkomen dat de pleister loslaat ⢠Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. ⢠Gebruik geen crèmes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. ⢠Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren.\nIndien de pleister loslaat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden,verwissel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip.\nOPMERKING ⢠Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben.\nControleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. ⢠U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c.q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht.\n206 ⢠Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden.\nHoe u de pleister gebruikt\nElke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet.\nU dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd.\n1.\nOm het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast.\nTrek de folie eraf en open het sachet.\n2.\nHaal de pleister uit het sachet.\n3.\nDe plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante beschermstrook.\nHoud de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe.\n4.\nBuig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent.\n5.\nHaal aan één kant de beschermstrook er af.\nRaak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan.\n207 6.\nHoud de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid.\nDruk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats.\n7.\nVouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook.\n8.\nDruk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken.\nWas uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht.\nHoe een gebruikte pleister te vervangen\nDe gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen.\nDoor de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd.\nU kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen.\nGebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken.\nKies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies.\nWat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen\nHet gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken.\nIndien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies.\nAls u een andere pleister (bijvoorbeeld Neupro 4 mg/24 h in plaats van Neupro 2 mg/24 h) heeft gebruikt dan de pleister die uw arts u heeft voorgeschreven, verwijder dan de verkeerde pleister en breng de juiste pleister aan.\n208 Als u onaangename reacties ervaart, neem dan contact op met uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen\nAls u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen,vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan..\nAls u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt.\nIn beide gevallen dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Neupro\nStop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn.\nOm deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden ⢠2 mg om de andere dag- indien u Neupro voor de Ziekte van Parkinson gebruikt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAan het begin van de behandeling kunt u last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken.\nDeze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan.\nU dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten.\nHuid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk.\nDeze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is.\nGewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft.\nIndien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts.\nWanneer u Neupro gebruikt voor de ziekte van Parkinson kunnen de volgende bijwerkingen optreden:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Slaperigheid, duizeligheid ⢠Zich niet lekker voelen (misselijkheid) ⢠Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid, jeuk\n209 Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiënten) ⢠Het zien of horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), verwardheid, het hebben van abnormale dromen, inslaap problemen ⢠Onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie), duizelig gevoel bij het opstaan door een verlaagde bloeddruk, hoofdpijn ⢠Braken, diarree, constipatie, brandend maagzuur, droge mond ⢠Verhoogde of abnormale resultaten bij leverfunctietesten ⢠Huiduitslag, roodheid, jeuk en overmatige transpiratie ⢠Opzwellen van benen en voeten, gevoel van zwakte en gewichtsverlies. ⢠Vallen\nSoms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiënten) ⢠Allergische reacties ⢠Verlies van eetlust, verminderde eetlust. ⢠Plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, psychische stoornissen waaronder abnormale gedachten over werkelijkheid en abnormaal gedrag (paranoïde psychose), ongebruikelijke behoefte een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen, verhoogde seksuele drang, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, desoriëntatie. ⢠Flauwvallen, flauwvallen door een daling van de bloeddruk, trage bewegingen of uitgebreide spasmen in spiergroepen, toegenomen slaperig gevoel, gevoel van vermoeidheid of gebrek aan energie (lethargie), verminderde concentratie, geheugenverlies, verdoofd gevoel of tintelingen, smaakveranderingen bij eten en drinken, evenwichtsstoornissen, beven (tremoren). ⢠Visuele stoornissen zoals kleuren of lichtflikkeringen zien, wazig zien ⢠Gevoel van duizeligheid of draaierigheid (vertigo) ⢠Hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, hartkloppingen (palpitaties) ⢠Hoge bloeddruk, lage bloeddruk ⢠Hoesten, hik, kortademigheid ⢠Maagklachten en maagpijn ⢠Gegeneraliseerde jeuk, huiduitslag, huidirritatie ⢠Zwelling van gewrichten ⢠Geen erectie kunnen krijgen of vasthouden ⢠Niet goed kunnen lopen, abnormaal gevoel, gewichtstoename\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiënten) ⢠Onwillekeurige spierspasmen (convulsies) ⢠Bewustzijnsverlies\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEUPRO\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. ⢠Bewaren in de koelkast. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nWat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters\n210 Gebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen.\nVouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen.\nPlaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg.\nU dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek.\nSpoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Neupro\n⢠Het werkzame bestanddeel is rotigotine.\nNeupro 2 mg/24 h Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine.\nNeupro 4 mg/24 h Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine.\nNeupro 6 mg/24 h Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine.\nNeupro 8 mg/24 h Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af.\nElke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine.\n⢠De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-α-tocoferol (E307).\nSteunlaag:\nPolyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7).\nBeschermstrook:\nTransparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm.\nHoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking\nNeupro is een pleister voor transdermaal gebruik.\nHet is dun en bestaat uit drie lagen.\nHet is vierkant met afgeronde hoeken.\nDe buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h en 8 mg/24 h.\nNeupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:\nEén behandelingsstartpakket bevat 28 pleisters voor transdermaal gebruik in 4 dozen met elk 7 pleisters van 2 mg, 4 mg, 6 mg en 8 mg, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd.\nShannon, Industrial Estate, Co.\nClare, Ierland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n211 België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA /NV Tel/Tél: +32 / (0)2 559 92 00\nLuxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð® СРÐРТÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво Teл.: + 359 (0) 2 962 99 20\nMagyarország UCB Magyarország Kft.\nTel.: + 36-(1) 391 0060\nÄeská republika UCB s.r.o.\nTel: + 42 - (0) 221 773 411\nMalta Pharmasud Ltd.\nTel: +356 / 21 37 64 36\nDanmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00\nNederland UCB Pharma B.V.\nTel.: +31 / (0)76-573 11 40\nDeutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847\nNorge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00\nEesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nÃsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0\nÎλλάδα UCB Î.Î.\nΤηλ: +30 / 2109974000\nPolska UCB Pharma Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (0)22 696 99 20\nEspaña UCB Pharma, S.A.\nTel: + 34 / 91 570 34 44\nPortugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300\nFrance UCB Pharma S.A.\nTél: + 33 / (0)1 47 29 44 35\nRomânia UCB S.A.\nReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30\nIreland UCB (Pharma) Ireland Ltd.\nTel: + 353 / (0)1-46 37 395\nSlovenija Medis, d.o.o.\nTel: + 386 1 589 69 00\nÃsland Vistor hf.\nTel: +354 535 7000\nSlovenská republika UCB s.r.o.\nTel: + 42 - (1) 259 202 020\nItalia UCB Pharma S.p.A.\nTel: + 39 / 02 300 791\nSuomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40\nSverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00\n212 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100\nUnited Kingdom UCB Pharma Ltd.\nTel: +44 / (0)1753 534 655\nLietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}\n213\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"neupro"}}},{"rowIdx":270,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/301\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNEUROBLOC\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDegenen die willen weten waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, kunnen meer informatie vinden in de eveneens in het EPAR opgenomen wetenschappelijke discussie.\nWat is NeuroBloc?\nNeuroBloc is een oplossing voor injectie die de werkzame stof botulinetoxine type B bevat (5 000 eenheden (E) per milliliter).\nWanneer wordt NeuroBloc voorgeschreven?\nNeuroBloc wordt voorgeschreven voor de behandeling van cervicale dystonie.\nCervicale dystonie, ook bekend onder de namen torticollis of scheefhals, is een aandoening waarbij samentrekkingen van de nek- en halsspieren abnormale (draai)bewegingen van de nek en afwijkende standen van het hoofd veroorzaken.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt NeuroBloc gebruikt?\nNeuroBloc mag alleen worden toegediend door middel van een injectie in een spier die wordt gegeven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van cervicale dystonie en het gebruik van botulinetoxinen.\nDe aanvangsdosis is 10 000 E verdeeld over gelijke injecties in de twee tot vier spieren in de nek en schouders die het meest aangetast zijn.\nDe dosis en het aantal injecties zijn afhankelijk van hoe de patiënt op het middel reageert.\nHoe werkt NeuroBloc?\nDe werkzame stof in NeuroBloc, botulinetoxine type B, is een spierverslapper.\nBotulinetoxine type B is een giftige stof die wordt aangemaakt door de bacterie Clostridium botulinum.\nDeze bacterie veroorzaakt botulisme, een vorm van voedselvergiftiging die tot spierslapte en verlamming leidt.\nDe toxine vermindert de afgifte van acetylcholine, een â chemische boodschapperâ die spieren de opdracht geeft samen te trekken.\nWanneer NeuroBloc rechtstreeks in een spier wordt gespoten, vermindert of verhindert het de samentrekking van de spieren op de plaats van de injectie.\nDit verlicht de symptomen van cervicale dystonie.\nDe werking van een NeuroBloc-injectie neemt na verloop van tijd geleidelijk af.\nHoe is NeuroBloc onderzocht?\nNeuroBloc is in vier onderzoeken waaraan in totaal 392 volwassenen met cervicale dystonie deelnamen, vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).\nBij drie van deze onderzoeken waren ook patiënten betrokken die niet meer reageerden op botulinetoxine type A (een ander type 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged botulinetoxine dat ook voor de behandeling van cervicale dystonie gebruikt kan worden) en aan het vierde onderzoek deden uitsluitend patiënten deel die niet reageerden op botulinetoxine type A.\nDe werkzaamheid werd gemeten aan de hand van waargenomen veranderingen in de symptomen (ernst, pijn en invaliditeit) na vier weken, uitgedrukt in een score op de Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS).\nWelke voordelen bleek NeuroBloc tijdens de studies te hebben?\nNa vier weken behandeling gaf NeuroBloc in alle onderzoeken een duidelijk betere verlichting van de symptomen dan placebo.\nHet geneesmiddel verbeterde de score van zowel de patiënten die niet op botulinetoxine type A reageerden, als van de patiënten die hier wel op reageerden.\nDe meeste patiënten bij wie NeuroBloc binnen vier weken effect had, waren na 12 tot 16 weken na de injectie weer terug bij de uitgangssituatie.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van NeuroBloc in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met NeuroBloc (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn een droge mond, hoofdpijn (bij patiënten die niet eerder met botulinetoxinen zijn behandeld), dysfagie (moeite met slikken) en reacties op de injectieplaats (bij patiënten die eerder met botulinetoxinen zijn behandeld).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NeuroBloc.\nNeuroBloc mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor botulinetoxine of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.\nNeuroBloc mag niet worden gebruikt bij patiënten met andere neuromusculaire aandoeningen (aandoeningen van zenuwen en spieren).\nWaarom is NeuroBloc goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NeuroBloc groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van cervicale dystonie (torticollis).\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van NeuroBloc.\nDe handelsvergunning voor NeuroBloc werd aanvankelijk verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.\nNadat de aanvullende informatie desgevraagd door de firma werd verstrekt, werden de â uitzonderlijke omstandighedenâ op 8 juli 2005 door het CHMP opgeheven.\nOverige informatie over NeuroBloc:\nDe Europese Commissie heeft op 22 januari 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NeuroBloc verleend.\nDe handelsvergunning is hernieuwd op 22 januari 2006.\nDe houder van de handelsvergunning is de firma Eisai Ltd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor NeuroBloc.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\nEMEA/H/C/301\nNeuroBloc\n5000 E/ml\nOplossing voor injectie\nIntramusculair gebruik\nInjectieflacon, glas\n0,5 ml\n1 injectieflacon\nEMEA/H/C/301\nNeuroBloc\n5000 E/ml\nOplossing voor injectie\nIntramusculair gebruik\nInjectieflacon, glas\n1,0 ml\n1 injectieflacon\nEMEA/H/C/301\nNeuroBloc\n5000 E/ml\nOplossing voor injectie\nIntramusculair gebruik\nInjectieflacon, glas\n2,0 ml\n1 injectieflacon\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeuroBloc 5.000 eenheden/ml, oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen ml bevat 5.000 eenheden Botulinetoxine, Type B.\nNeuroBloc 5000 E/ml bevat minder dan 1 mmol natrium per ml.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere en kleurloze tot bleekgele oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNeuroBloc is geïndiceerd voor de behandeling van cervicale dystonie (torticollis).\nZie paragraaf 5.1 voor gegevens over de doeltreffendheid bij patiënten die reageren op / resistent zijn tegen Botulinetoxine Type A\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNeuroBloc mag alleen worden toegediend door middel van een intramusculaire injectie die wordt gegeven door een arts met ervaring in de behandeling van cervicale dystonie en het gebruik van botulinetoxinen.\nDe doseringseenheden zijn specifiek voor NeuroBloc en zijn niet uitwisselbaar met eenheden die worden gebruikt voor het kwantificeren van de dosis van andere botulinetoxine-producten.\nDe dosis en frequentie van toediening dienen voor elke patiënt te worden aangepast, afhankelijk van de klinische reactie.\nDe aanvangsdosis is 10.000 E en deze moet worden verdeeld over de twee à vier spieren die het meest aangetast zijn.\nGegevens uit klinische trials wijzen erop dat de werkzaamheid dosisafhankelijk is, maar omdat deze trials niet op het maken van een vergelijking waren gericht, laten ze geen significant verschil tussen 5.000 E en 10.000 E zien.\nDaarom mag ook worden overwogen een aanvangsdosis van 5.000 E te geven, maar bij een dosis van 10.000 E is wellicht de kans groter dat de patiënt er klinisch voordeel bij heeft.\nEr moet voor worden opgepast dat NeuroBloc niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNeuroBloc mag worden verdund met natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor injectie.\nInjecties dienen zo nodig herhaald te worden om een goede werking te behouden en de pijn te minimaliseren.\nBij klinische studies was de duur van het effect variabel.\nBij de patiënten die positief op de behandeling reageerden (die welke een verbetering op de TWSTRS [Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale] van meer dan 20% ten opzichte van de uitgangssituatie ondervonden), werd de volgende duur van het effect waargenomen: ten minste 4 weken (40% van de patiënten), ten minste 8 weken (30%), ten minste 12 weken (16%), 16 weken of langer (14%).\n2 Volwassenen (inclusief ouderen ⥠65 jaar).\nDe aanbevolen dosis voor cervicale dystonie kan toegepast worden voor volwassenen van alle leeftijden, inclusief ouderen.\nVoor patiënten met verminderde spiermassa dient de dosis aan de behoefte van de individuele patiënt te worden aangepast.\nKinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van NeuroBloc bij kinderen zijn niet aangetoond.\nNeuroBloc wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten totdat er meer gegevens beschikbaar zijn.\nLever- en nierfunctiestoornissen Er zijn geen studies verricht bij patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen.\nOp grond van de farmacologische eigenschappen is er echter geen noodzaak de dosis aan te passen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nAan patiënten van wie bekend is dat ze andere neuromusculaire ziekten (bijv.\nALS of perifere neuropathie) of stoornissen in neuromusculaire junctiestoornissen hebben (bijv. myasthenia gravis of syndroom van Eaton-Lambert), mag geen NeuroBloc gegeven worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNeuroBloc wordt uitsluitend aanbevolen voor intramusculaire toediening.\nEr moet in het bijzonder voor worden opgepast dat het niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa herhaalde toediening van NeuroBloc kan zich een immuunreactie ontwikkelen wegens de productie van neutraliserende antistoffen tegen Botulinetoxine Type B.\nTolerantie, die mogelijk te wijten is aan de ontwikkeling van een immuunreactie, kan sporadisch voorkomen.\nNet als met alle te injecteren geneesmiddelen dient voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten die stollingsstoornissen hebben of anticoagulantia krijgen.\nEr zijn op afstand van de toedieningsplaats neuromusculaire effecten gemeld gerelateerd aan verspreiding van toxine (zie rubriek 4.8).\nPatiënten behandeld met therapeutische doses kunnen verergering van spierzwakte ondervinden.\nEr zijn spontane meldingen gedaan van dysfagie, aspiratiepneumonie en/of potentieel fatale luchtwegaandoening na behandeling met botulinetoxine type A/B.\nPatiënten met onderliggende neuromusculaire aandoeningen, waaronder slikproblemen, hebben een verhoogd risico van deze bijwerkingen.\nBij patiënten met neuromusculaire aandoeningen of een voorgeschiedenis van dysfagie en aspiratie, moeten botulinetoxinen worden gebruikt onder strikte medische supervisie en uitsluitend als het voordeel duidelijk opweegt tegen het risico.\nNa behandeling met NeuroBloc moeten alle patiënten en verzorgers worden geïnstrueerd in geval van ademhalingsproblemen, verstikking of elke nieuw optredende dysfagie of verergering hiervan medische hulp in te roepen.\nDysfagie is ook gemeld na injectie op andere plaatsen dan de halsmusculatuur.\nDe aanvangsdosis van 10.000 E (of 5.000 E) is alleen relevant voor NeuroBloc (Botulinetoxine Type B).\nDeze doseringseenheden zijn uitsluitend specifiek voor NeuroBloc en zijn niet relevant voor\n3 preparaten van Botulinetoxine Type A.\nDe doseringsaanbevelingen in eenheden voor Botulinetoxine Type A zijn significant lager dan die voor NeuroBloc en toediening van Botulinetoxine Type A in de voor NeuroBloc aanbevolen dosering in eenheden kan systemische toxiciteit veroorzaken en levensbedreigende klinische gevolgen hebben.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet effect van het gelijktijdig toedienen van verschillende serotypen van botulineneurotoxine is niet bekend.\nBij klinische onderzoeken werd NeuroBloc echter 16 weken na het injecteren van Botulinetoxine Type A toegediend.\nHet samen toedienen van NeuroBloc en aminoglycosiden of werkzame stoffen die inwerken op de neuromusculaire overdracht (bijv. curare-achtige verbindingen) mag slechts met terughoudendheid overwogen worden.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDierstudies hebben onvoldoende resultaten opgeleverd over de effecten op de zwangerschap en embryonale/foetale ontwikkeling.\nHet mogelijke risico voor mensen is onbekend.\nNeuroBloc mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.\nHet is niet bekend of botulinetoxine Type B wordt uitgescheiden in moedermelk.\nDe uitscheiding van botulinetoxine Type B in melk is nog niet in dieren onderzocht.\nBij het nemen van een besluit om door te gaan / te stoppen met het geven van borstvoeding of om door te gaan / te stoppen met het gebruik van NeuroBloc moet rekening worden gehouden met de voordelen van borstvoeding voor de baby en het voordeel van het gebruik van NeuroBloc voor vrouwen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nDe farmacologische eigenschappen wijzen er niet op dat ze beïnvloed zouden worden.\n4.8 Bijwerkingen\nNa injectie van NeuroBloc kunnen bijwerkingen optreden, vaak droge mond, dysfagie en wazig zien.\nDe twee tijdens klinisch onderzoek meest gemelde bijwerkingen bij patiënten die eerder werden blootgesteld aan botulinetoxine type A waren een droge mond en dysfagie, met een frequentie van respectievelijk 41% en 29%.\nGegevens uit klinische onderzoeken wijzen op een tendens dat het percentage behandelingen samenhangend met dysfagie toeneemt met injectie van hogere doses in de m. sternocleidomastoideus.\nPijn op de injectieplaats werd ook gemeld.\nDe twee tijdens fase IV vergelijkend klinisch onderzoek meest gemelde bijwerkingen bij patiënten die niet eerder werden behandeld met NeuroBloc 10.000 E tot 15.000 E waren droge mond en dysfagie, wat werd gemeld met een frequentie van respectievelijk 44% en 35%.\nBijwerkingen die bij alle klinische onderzoeken werden gezien staan hieronder vermeld, gerangschikt naar MedDRA-systeem/orgaanklassen en dalend in frequentie, die als volgt gedefinieerd wordt: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 tot < 1/10); soms (> 1/1000 tot < 1/100).\n4 Patiënten die eerder aan botulinetoxine type A zijn blootgesteld\nSysteem/orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak droge mond\nVaak torticollis (verslechtering ten opzichte van de uitgangssituatie), smaakverandering\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nstemverandering\nMaagdarmstelselaandoeningen Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\ndysfagie\ndyspepsie myasthenie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\npijn op de injectieplaats\nnekpijn\nPatiënten die niet eerder met botulinetoxinen werden behandeld\nSysteem/orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZeer vaak droge mond, hoofdpijn\nVaak torticollis wazig zien dysfonie\nMaagdarmstelselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\ndysfagie\ndyspepsie pijn op de injectieplaats\nEvenals bij Botulinetoxine Type A kunnen in sommige perifere spieren elektrofysiologische zenuwtrekkingen optreden die niet samenhangen met klinische zwakte of andere elektrofysiologische afwijkingen.\nErvaring na het in de handel brengen:\nEr zijn bijwerkingen gemeld op afstand van de toedieningsplaats gerelateerd aan verspreiding van toxine (verergerde spierzwakte, dysfagie, dyspneu, aspiratiepneumonie met in sommige gevallen fatale afloop) (zie rubriek 4.4) Na het op de markt brengen zijn de volgende effecten ook gemeld: abnormale accommodatie, ptose, braken, obstipatie, griepachtige verschijnselen en asthenie.\n4.9 Overdosering\nGevallen van overdosering (sommige met symptomen van systemische toxiciteit) zijn gerapporteerd.\nIn het geval van overdosering dienen algemene medische ondersteunende maatregelen te worden genomen.\nDoses tot 15.000 E hebben soms bij volwassenen geleid tot klinisch significante systemische toxiciteit.\nBij kinderen (niet-goedgekeurd gebruik) is echter klinisch significante systemische toxiciteit opgetreden bij doses die zijn goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten.\nBij een klinisch vermoeden van botulisme kan ziekenhuisopname van de patiënt nodig zijn voor controle op de ademhalingsfunctie (beginnende ademhalingsstilstand).\nIn het geval van overdosering of een injectie in een spier die gewoonlijk de cervicale dystonie compenseert, is er een kans dat de dystonie erger wordt.\nZoals dat ook voor andere botulinetoxinen geldt, zal na verloop van tijd spontaan herstel optreden.\n5 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: spierrelaxans, perifeer werkend agens, ATC-code:\nM03A X 01.\nNeuroBloc is een neuromusculaire blokkerende stof.\nHet werkingsmechanisme van NeuroBloc bij het blokkeren van neuromusculaire geleiding vindt plaats in drie stappen:\n1.\nExtracellulair binding van de toxine aan bepaalde acceptoren op motorische zenuwuiteinden 2.\nHet opnemen en vrijmaken van de toxine in het cytosol van de zenuwuiteinden 3.\nRemming van het vrijmaken van acetylcholine vanuit zenuwuiteinden op de neuromusculaire junctie\nWanneer NeuroBloc rechtstreeks in een spier gespoten wordt, veroorzaakt het een gelokaliseerde verlamming, die geleidelijk aan weer verdwijnt.\nHet mechanisme waardoor de spierverlamming geleidelijk aan ongedaan gemaakt wordt, is nog steeds onbekend maar zou met de intraneuronale omzetting van de aangetaste proteïne en/of het ontstaan van het zenuwuiteinde samen kunnen hangen.\nEr zijn twee gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken in fase III verricht bij patiënten met cervicale dystonie.\nAan beide onderzoeken namen volwassen patiënten (⥠18 jaar) deel die in het verleden met Botulinetoxine Type A werden behandeld.\nAan het eerste onderzoek namen patiënten deel die klinisch resistent waren tegen type A toxine (niet-reagerend op A), bevestigd door een Frontalis Type A test.\nAan het tweede onderzoek namen patiënten deel die blijvend reageerden op type A toxine (reagerend op A).\nAan het begin hadden alle patiënten een totale score van 20 of meer op de Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) waarbij tenminste twee spieren waren betrokken.\nZe hadden geen contracturen van de nek of andere oorzaken van bewegingsbeperking rond de nek en geen voorgeschiedenis van enig andere neuromusculaire aandoening.\nDe TWSTRS bestaat uit drie subschalen die de ernst, pijn en invaliditeit onderzoeken.\nIn het eerste onderzoek kregen de patiënten die resistent waren tegen type A (niet-reagerend op A) gerandomiseerd placebo of 10.000 E NeuroBloc en in het tweede onderzoek kregen de patiënten die reageerden op type A toxine (reagerend op A) gerandomiseerd placebo, 5.000 E of 10.000 E toxine.\nHet onderzoeksgeneesmiddel werd in één keer geïnjecteerd in 2 tot 4 van de volgende spieren: m. splenius capitis, m. sternocleidomastoideus, m. levator scapulae, m. trapezius, m. semispinalis capitis en m. scalenus.\nDe totale dosis werd verdeeld over de gekozen spieren en er werden 1 tot 5 injecties per spier toegediend.\nEr namen 77 proefpersonen deel aan het eerste onderzoek en 109 aan het tweede.\nEvaluatie van de patiënten vond gedurende 16 weken na de injectie plaats.\nDe primaire mate van doeltreffendheid voor beide onderzoeken was de totale score van de TWSTRS (gebied van mogelijke scores is 0-87) gedurende week 4.\nDe secundaire eindpunten omvatten de visuele analoge schalen (VAS) om het algemene oordeel over de verandering door de patiënt en het algemene oordeel over de verandering door de arts te meten, beide vanaf de uitgangssituatie tot week 4.\nOp deze schalen betekent een score van 50: geen verandering, 0: veel slechter, en 100: veel beter.\nDe resultaten van de vergelijkingen tussen de variabelen van de primaire en de secundaire werkzaamheid zijn samengevat in tabel 1.\nEen analyse van de subschalen van de TWSTRS liet een significante uitwerking zien op de ernst van de cervicale dystonie en de daarmee geassocieerde pijn en invaliditeit.\nOnderzoeksanalyses van deze studies lijken aan te geven dat het merendeel van de patiënten die een gunstige respons hadden tot aan de vierde week, 12 tot 16 weken na de injectie de status van de uitgangssituatie weer bereikten.\n6 Tabel 1:\nWerkzaamheidsresultaten NeuroBloc-onderzoeken fase III\nONDERZOEK 1\nONDERZOEK 2\n(Patiënten resistent tegen A)\n(Patiënten reagerend op A)\nBepalingen TWSTRS Totaal\nPlacebo 10.000 E Placebo n = 38 n = 39 n = 36\n5.000 E n = 36\n10.000 E n = 37\nGemiddelde bij Uitgangssituatie\n51,2 52,8 43,6\n46,4\n46,9\nGemiddelde bij Week 4 Verandering t.o.v.\nUitgangssituatie\n49,2 41,8 39,3 -2,0 -11,1 -4,3\n37,1 -9,3\n35,2 -11,7\nP-Waarde * Patiëntenscore\n0,0001\n0,0115\n0,0004\nGemiddelde bij Week 4 P-Waarde * Artsenscore\n39,5 60,2 43,6 0,0001\n60,6 0,0010\n64,6 0,0001\nGemiddelde bij Week 4 P-waarde *\n47,9 60,6 52,0 0,0001\n65,3 0,0011\n64,2 0,0038\n* Analyse van covariantie, tweezijdige testen, α = 0,05\nVoor een nadere onderzoeksanalyse van de duur van de werking werden gegevens van een onderzoek uit fase II gebruikt naast de beschreven gegevens uit fase III.\nBij de patiënten die op de behandeling reageerden (degenen die volgens de TWSTRS een verbetering van meer dan 20% t.o.v. de uitgangssituatie ondervonden) werd de volgende duur van de werking waargenomen bij doses van 5.000 en 10.000 E.\nTabel 2:\nDuur van de werking bij reagerende patiënten\nDosis\nDuur van de Werking (% Reagerende Patiënten)\n5.000 E\n4 Weken 43\n8 Weken 22\n12\nWeken 16\n16\nWeken 19\n10.000 E Totaal\n38 40\n34 30\n16 16\n11 14\nBij open-label onderzoeken zijn doses tot 15.000 E aan patiënten gegeven met tijdsintervallen van minimaal 12 weken.\nHet percentage patiënten dat op deze injecties reageerde, was soortgelijk aan dat van de belangrijke gecontroleerde onderzoeken.\nEr werd een fase IV, gerandomiseerd dubbelblind onderzoek in meerdere centra verricht om bij patiënten met cervicale dystonie die niet eerder met een botulinetoxineproduct zijn behandeld de werkzaamheid van NeuroBloc (10.000 E) te vergelijken met die van botulinetoxine type A (150 E).\nEr is na een enkele injectie in 2 van de 4 in een eerder stadium bepaalde spieren bij alle 93 deelnemende en niet eerder met botuline behandelde patiënten (46 in de NeuroBloc-groep) een laatste analyse verricht.\nDe primaire werkzaamheidsanalyse toont de non-inferioriteit van NeuroBloc aan ten opzichte van type A toxine, zoals voor de PP-populatie blijkt uit de totale score op de TWSTRS bij sessie 1, week 4.\nMet uitzondering van instelling 121 waren de gemiddelde scores voor NeuroBloc en type A toxine respectievelijk 32,7 (SD 11,61) en 36,0 (SD 11,71) met een 95% BI van respectievelijk 29,3, 36,2 en 32,6, 39,4.\nDe bovengrens van de 1-zijdige BI in het gemiddelde verschil aan de linkerkant (NeuroBloc - type A toxine) in de totale score op de TWSTRS van week 4 van sessie 1 voor de PP-\n7 populatie (met uitzondering van instelling 121) was 0,6, wat ruim binnen het vooraf gedefinieerde criterium voor non-inferioriteit van 4 punten ligt in het gemiddelde verschil tussen de groepen, aangepast voor de uitgangssituatie voor de TWSTRS.\nDeze bevindingen leidden tot een identieke conclusie nadat instelling 121 werd opgenomen.\nDe robuustheid van deze analyse werd bevestigd door aanvullende analyses waarbij de 1-zijdige 97,5% BI berekend werd, analyses waarbij de onaangepaste scores werden gebruikt en analyses waarbij de ITT en interim CSR PP-populaties werden gebruikt.\nIn dit opzicht wordt de non- inferioriteit van NeuroBloc in vergelijking met botulinetoxine type A ook ondersteund door een responderanalyse waarbij gebruik wordt gemaakt van de ITT-populatie.\nDaaruit bleek dat een vergelijkbaar percentages proefpersonen een verbetering van de TWSTRS-score liet zien in week 4 van sessie 1 (86% NeuroBloc en 85% Botox), net als bij proefpersonen die minimaal een 20% daling vanaf de uitgangssituatie lieten zien in de TWSTRS-score in week 4 van sessie 1 (51% NeuroBloc, 47% Botox).\nTer beoordeling van de veiligheid, immunogeniciteit en het effect van herhaalde doses NeuroBloc bij proefpersonen met cervicale dystonie (CD) die voorheen werden behandeld met botulinetoxine type A is een fase IV open-label onderzoek uitgevoerd.\nDe primaire doelstellingen van het open- label onderzoek waren het beoordelen van de veiligheid, immunogeniciteit en het effect van herhaalde doses NeuroBloc bij proefpersonen met CD die al resistent waren tegen botulinetoxine type A, in vergelijking met proefpersonen die reageerden op botulinetoxine type A.\nIn totaal werden 130 proefpersonen ingeschreven, 67 type-A-resistent en 63 type-A-reagerend.\nDe proefpersonen kregen bij de eerste behandeling een aanvangsdosis van 10.000 eenheden NeuroBloc, waarna vervolgdoses met stapjes van 2.500 of 5.000 eenheden werden aangepast tot maximaal 25.000 eenheden, met een doseringsinterval van minimaal 12 weken.\nDe beoordelingen van de CD-status van proefpersonen 4 weken na de meest recente behandeling waren positief, met ongeveer 68 tot 100% type-A-resistente en type-A-reagerende proefpersonen die tenminste een lichte verbetering meldden.\n4 weken na injectie werden gemiddelde VAS- verbeteringsscores van ongeveer 58 tot 68 van een mogelijke 100 gemeld door type-A-resistente en type-A-reagerende proefpersonen.\nOver het geheel genomen kwamen de responses voor beide types proefpersonen overeen.\nDe NeuroBloc-behandeling werd in verband gebracht met een lage incidentie van de ontwikkeling van neutraliserende antistoffen tegen botulinetoxine type B gedurende het eerste behandeljaar.\nDe aanwezigheid van antistoffen betekent niet noodzakelijkerwijs resistentie tegen de behandeling daar het aantal patiënten dat echt resistent is waarschijnlijk veel lager is dan de uitslagen aangeven.\nDaarom kunnen patiënten die resistent zijn tegen botulinetoxine type A mogelijk baat hebben bij een behandeling met NeuroBloc en de voordelen hiervan gedurende langere tijd ervaren.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nIntramusculair ingespoten NeuroBloc resulteert in gelokaliseerde spierzwakte door chemische denervatie.\nNa plaatselijke intramusculaire injectie met NeuroBloc werden tijdens de post-marketing- ervaringen bij 12% van de gevallen waarbij bijwerkingen optraden ernstige bijwerkingen waargenomen (inclusief: droge mond, dysfagie en wazig zien), die mogelijk het gevolg zijn van de systemische effecten van botulinetoxine Type B.\nEr zijn echter geen farmacokinetische onderzoeken of onderzoeken naar Absorptie, Distributie, Metabolisme of Excretie (ADME) uitgevoerd.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nFarmacologische onderzoeken met enkelvoudige doses bij cynomolgusapen hebben geen andere effecten aangetoond dan de verwachte dosisafhankelijke verlamming van de geïnjecteerde spieren, samen met enige diffusie van toxine bij grote doses, hetgeen vergelijkbare effecten opleverde in naburige, niet-geïnjecteerde spieren.\n8 Er zijn toxicologische onderzoeken verricht met intramusculaire enkelvoudige doses bij cynomolgusapen.\nHet systemische No Observed Effect Level (NOEL) bleek ongeveer 960 E/kg te zijn.\nDe dosis die de dood tot gevolg had, was 2400 E/kg.\nVanwege de aard van het product zijn geen dierproeven verricht om de carcinogene effecten van NeuroBloc vast te stellen.\nStandaardtests om de mutageniteit van NeuroBloc te onderzoeken werden niet uitgevoerd.\nIn ontwikkelingsonderzoeken bij ratten en konijnen zijn geen aanwijzingen gevonden voor misvormingen van de foetus of veranderingen in vruchtbaarheid.\nIn de ontwikkelingsonderzoeken bedroeg de dosis waarbij geen bijwerking is waargenomen (NOAEL, No Observed Adverse Effect Dose Level) bij de rat 1000 E/kg/dag voor effecten op het moederdier en 3000 E/kg/dag voor effecten op de foetus.\nBij konijnen bedroeg de NOAEL 0,1 E/kg/dag voor effecten op het moederdier en 0,3 E/kg/dag voor effecten op de foetus.\nIn vruchtbaarheidsonderzoeken bedroeg de NOAEL 300 E/kg/dag voor algemene toxiciteit bij zowel mannetjes- als vrouwtjesdieren en 1000 E/kg/dag voor vruchtbaarheid en reproductievermogen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nDinatriumsuccinaat, Natriumchloride, Humaan serumalbumine (met natriumcaprylaat en natriumacetyltryptofanaat als hulpstoffen) Zoutzuur voor aanpassing van de pH Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag NeuroBloc niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nUit microbiologisch oogpunt beschouwd dient het product direct te worden gebruikt, tenzij opening/verdunning het risico van bacteriologische besmetting van het product uitsluit.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren bij 2°C â 8°C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan het product gedurende maximaal 3 maanden beneden 25oC worden bewaard, zonder dat het gedurende deze periode opnieuw wordt gekoeld en moet worden verwijderd wanneer het hierna niet wordt gebruikt.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nNeuroBloc wordt geleverd in 3,5 ml injectieflacons van type I-glas met grijze stoppen van butylrubber, verzegeld met aluminium geribbelde doppen.\n9 Kartonnen doos die een enkele injectieflacon bevat met daarin 0,5 ml, 1,0 ml of 2,0 ml oplossing.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nNeuroBloc wordt geleverd als een heldere kleurloze tot lichtgele steriele oplossing voor injectie in flacons voor eenmalig gebruik.\nOngebruikte oplossing moet worden verwijderd (zie instructies hieronder).\nDe flacons moeten visueel worden gecontroleerd voor gebruik.\nAls de NeuroBloc- oplossing niet helder kleurloos tot lichtgeel is of als de flacon beschadigd lijkt, moet het product worden verwijderd als medisch, biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen.\nDe oplossing in de flacons is klaar voor gebruik.\nNeuroBloc mag worden verdund met natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor injectie.\nNiet schudden.\nOntsmet elke vlek gemorste oplossing met 10% loogoplossing of chloorbleekloog (bleekwater â 2 ml in 1 liter water (d.w.z.\n0,5%)).\nDraag waterdichte handschoenen en neem de vloeistof op met een geschikt absorbeermiddel.\nPlaats de geabsorbeerde toxine in een autoclaafzak, sluit hem af en verwerk hem als medisch biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEisai Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/166/001 â 2500 E EU/1/00/166/002 â 5.000 E EU/1/00/166/003 â 10.000 E\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n22 januari 2001 Datum van de laatste hernieuwing:\n22 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n10 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n11 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel\nSolstice Neurosciences Inc 701 Gateway Blvd, South San Francisco California 94080 VS\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nEisai Manufacturing Limited European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n12 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n13 A.\nETIKETTERING\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking 0,5 ml injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeuroBloc 5.000 eenheden/ml oplossing voor injectie Botulinetoxine type B\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nSamenstelling:\nEen ml bevat 5.000 eenheden botulinetoxine type B (2500 E per injectieflacon)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDinatriumsuccinaat, natriumchloride, humaan serumalbumine, natriumcaprylaat, natriumacetyltryptofanaat, zoutzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie\n1 x 0,5 ml injectieflacon, 2500 E\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntramusculair gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet schudden.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n15 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik kan het product gedurende één enkele periode van maximaal 3 maanden bij een temperatuur van niet hoger dan 25°C uit de koelkast worden verwijderd zonder de uiterste gebruiksdatum te overschrijden.\nAan het einde van deze periode mag het product niet in de koelkast teruggelegd worden en dient het te worden verwijderd.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nLees de bijsluiter voor speciale voorzorgsmaatregelen in verband met hantering en verwijdering.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEisai Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/166/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket injectieflacon 0,5 ml injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeuroBloc 5000 E/ml oplossing voor injectie i.m.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2500 E\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking 1,0 ml injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeuroBloc 5.000 E/ml oplossing voor injectie.\nBotulinetoxine Type B.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nSamenstelling:\nEen ml bevat 5.000 E botulinetoxine type B (5.000 E per injectieflacon)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDinatriumsuccinaat, natriumchloride, humaan serumalbumine, natriumcaprylaat, natriumacetyltryptofanaat, zoutzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie.\n1 x 1,0 ml injectieflacon, 5.000 E\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntramusculair gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet schudden.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n18 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik kan het product gedurende één enkele periode van maximaal 3 maanden bij een temperatuur van niet hoger dan 25°C uit de koelkast worden verwijderd zonder de uiterste gebruiksdatum te overschrijden.\nAan het einde van deze periode mag het product niet in de koelkast teruggelegd worden en dient het te worden verwijderd.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nLees de bijsluiter voor speciale voorzorgsmaatregelen in verband met hantering en verwijdering.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEisai Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/166/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket injectieflacon 1,0 ml injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeuroBloc 5000 E/ml oplossing voor injectie i.m.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5.000 E\n20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking 2,0 ml injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNeuroBloc 5.000 E oplossing voor injectie.\nBotulinetoxine Type B.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nSamenstelling:\nEen ml bevat 5.000 eenheden botulinetoxine type B (10.000 E per injectieflacon)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDinatriumsuccinaat, natriumchloride, humaan serumalbumine, natriumcaprylaat, natriumacetyltryptofanaat, zoutzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie.\n1 x 2,0 ml injectieflacon, 10.000 E\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntramusculair gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet schudden.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n21 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik kan het product gedurende één enkele periode van maximaal 3 maanden bij een temperatuur van niet hoger dan 25°C uit de koelkast worden verwijderd zonder de uiterste gebruiksdatum te overschrijden.\nAan het einde van deze periode mag het product niet in de koelkast teruggelegd worden en dient het te worden verwijderd.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nLees de bijsluiter voor speciale voorzorgsmaatregelen in verband met hantering en verwijdering.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEisai Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/166/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket injectieflacon 2,0 ml injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNeuroBloc 5000 E/ml oplossing voor injectie i.m.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge {nummer}\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10.000 E\n23 B.\nBIJSLUITER\n24 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeuroBloc 5.000 E/ml, Oplossing voor injectie Botulinetoxine Type B\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is NeuroBloc en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u NeuroBloc krijgt?\n3.\nHoe wordt NeuroBloc aan u gegeven?\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u NeuroBloc?\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEUROBLOC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNeuroBloc is een toxine dat door bacteriën genaamd Clostridium botulinum geproduceerd wordt.\nNeuroBloc vermindert de afgifte van de â chemische boodschapperâ acetylcholine, die door zenuwen wordt gemaakt en die uw spieren de opdracht geeft samen te trekken.\nAls wordt voorkomen dat zenuwen deze boodschapper afgeven, worden abnormale spiercontracties mogelijk verminderd of volledig gestopt.\nNeuroBloc wordt gebruikt om cervicale dystonia (torticollis) te behandelen.\nAls u cervicale dystonia heeft, heeft u contracties van de nek- en/of schouderspieren die u niet onder controle kunt houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUROBLOC KRIJGT\nU mag niet met NeuroBloc worden behandeld\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor één van de bestanddelen van dit geneesmiddel\n- als u lijdt aan een zenuw- of spierziekte, vooral als deze spierzwakte veroorzaakt\n- als u zwanger bent of borstvoeding geeft\nLicht in deze gevallen uw arts in.\nWees extra voorzichtig met NeuroBloc en vertel het aan uw arts\n- als u aan een bloedingsziekte zoals hemofilie lijdt\n- als u geneesmiddelen zoals warfarine ontvangt om de stolling van uw bloed tegen te gaan\n- als u longproblemen heeft\n- als u voor of na uw NeuroBloc-injectie slikproblemen heeft.\nIn zeldzame gevallen kunnen\nernstige slikproblemen leiden tot het inademen van voedsel of vloeistoffen in uw longen en zo longontsteking veroorzaken die dodelijk kan zijn.\nNeuroBloc is niet goedgekeurd voor toepassing bij kinderen.\nU mag normaal gesproken geen NeuroBloc krijgen als u onder de 18 jaar bent.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u antibiotica gebruikt tegen een infectie.\nAls u geopereerd moet worden, vertel uw arts dan dat u NeuroBloc hebt gekregen, daar het de geneesmiddelen die u voor een algehele verdoving zou kunnen krijgen kan beïnvloeden.\n25 Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding U behoort in het algemeen NeuroBloc niet te ontvangen als u zwanger bent of borstvoeding geeft, omdat er niet voldoende informatie is over het gebruik van NeuroBloc bij patiënten die zwanger zijn en het is niet bekend of de moedermelk van moeders die borstvoeding geven en met dit geneesmiddel zijn behandeld NeuroBloc bevat.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wees bij het rijden of het gebruiken van een machine voorzichtig, als u zich vermoeid voelt, gevoelsverlies ervaart of wazig ziet.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeuroBloc Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 10.000 eenheden NeuroBloc, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n3.\nHOE WORDT NEUROBLOC AAN U GEGEVEN?\nUw arts zal beslissen hoeveel NeuroBloc u krijgt.\nGewoonlijk is de dosis 10.000 eenheden, maar het kan meer of minder zijn, afhankelijk van de beslissing van uw arts en hoe u op eerdere injecties met NeuroBloc heeft gereageerd.\nAls u de indruk heeft dat het effect van NeuroBloc te sterk of te zwak is, overleg dan met uw arts.\nNeuroBloc wordt in uw nek- en/of schouderspieren ingespoten, afhankelijk van welke spieren het probleem veroorzaken.\nUw arts zal beslissen in welke spieren NeuroBloc wordt gespoten en hij/zij kan een gedeelte van de dosis op verschillende plaatsen in de spieren spuiten.\nDe effecten van NeuroBloc zullen gewoonlijk na ongeveer 12 tot 16 weken verdwijnen.\nUw arts zal beslissen wanneer u een nieuwe injectie nodig heeft en hoeveel gegeven moet worden.\nU kunt, zolang het de symptomen verlicht, injecties van NeuroBloc blijven krijgen.\nNadat u een aantal injecties hebt gekregen, kan het zijn dat uw lichaam antistoffen produceert die de behandeling minder effectief maken.\nUw arts weet hiervan en zal op de tekenen ervan letten.\nAls u meer van NeuroBloc heeft gekregen dan u nodig heeft, kunnen enkele van de spieren die niet geïnjecteerd zijn slap aanvoelen.\nAls dit gebeurt, moet u onmiddellijk uw arts inlichten.\nLicht uw arts onmiddellijk in als u problemen heeft met ademen.\nAls hij/zij niet beschikbaar is, zorg dan dat u spoedbehandeling ontvangt.\nWat u moet doen als u vergeet naar uw arts te gaan om een injectie te krijgen:\nDe effecten van NeuroBloc zullen geleidelijk aan verdwijnen en de abnormale spiercontracties kunnen terugkomen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NeuroBloc bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe plaats waar u de injectie hebt gekregen kan pijnlijk zijn, maar dat zou na een paar minuten moeten verminderen.\nEr kunnen zich effecten voordoen op andere plaatsen dan waar u de injectie toegediend heeft gekregen en deze kunnen zich dagen tot weken na de injectie voordoen.\nMogelijk merkt u dat uw mond droog aanvoelt en/of dat slikken moeilijk wordt of krijgt u last van kortademigheid.\nIn zeldzame gevallen\n26 kunnen de slikproblemen ernstig van aard zijn, waardoor u zou kunnen stikken.\nAls u voor het eerst slik-, verstikkings- of ademhalingsproblemen krijgt of deze verergeren als u ze al had, roep dan onmiddellijk medische hulp in.\nU kunt na de injectie een of meer van de volgende bijwerkingen ondervinden:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten)\n- droge mond\n- slikproblemen\n- hoofdpijn\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten)\n- zwakheid, pijn of spierstijfheid over uw hele lichaam\n- nekpijn\n- indigestie\n- veranderingen in de smaak van uw eten of drinken\n- veranderingen in uw stemgeluid\n- wazig zien\n- omlaag hangen van het bovenste ooglid\n- overgeven (braken)\n- verstopping (obstipatie)\n- griepachtige verschijnselen\n- verlies van kracht of energie\nHet is ook mogelijk dat torticollis (draaien van uw hoofd dat u niet onder controle kunt houden) erger wordt nadat u de injectie heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEUROBLOC?\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik NeuroBloc niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik kan het product gedurende één enkele periode van maximaal 3 maanden bij een temperatuur van niet hoger dan 25°C uit de koelkast worden verwijderd zonder de uiterste gebruiksdatum te overschrijden.\nAan het einde van deze periode mag het product niet in de koelkast teruggelegd worden en dient het te worden verwijderd.\nDe datum waarop het product uit de koelkast werd genomen dient op de buitenverpakking te worden vermeld.\nNiet gebruikte oplossing moet worden weggegooid.\nVanwege de speciale aard van NeuroBloc moeten gebruikte injectieflacons, naalden en injectiespuiten worden verwerkt als medisch, biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NeuroBloc\n27\n- Het werkzame bestanddeel is botulinetoxine, type B.\nEen ml bevat 5.000 E botulinetoxine type B.\n- De andere bestanddelen zijn dinatriumsuccinaat, natriumchloride, humaan serumalbumine, (met\nnatriumcaprylaat en natriumacetyltryptofanaat als hulpstoffen), zoutzuur (voor het aanpassen van de pH) en water voor injecties.\nHoe ziet NeuroBloc er uit en de inhoud van de verpakking.\nNeuroBloc is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof die wordt geleverd in een glazen injectieflacon, die 0,5 ml (2500 eenheden), 1,0 ml (5.000 eenheden) of 2,0 ml (10.000 eenheden) oplossing voor injectie bevat.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEisai Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nEisai Manufacturing Limited Mosquito Way Hatfield, Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Eisai Ltd.\nTél/Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Royaume-Uni/Verenigd Koninkrijk/Vereinigtes Königreich)\nLuxembourg/Luxemburg Eisai Ltd.\nTél/Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Royaume-uni/Verenigd Koninkrijk)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Eisai Ltd.\nTeл.: + 44 (0) 208 600 1400 (ÐеликобÑиÑÐ°Ð½Ð¸Ñ (ÐбединеноÑо кÑалÑÑво)\nMagyarország Eisai GmbH Tel.: + 36 1 230 43 20\nÄ eská republika Eisai GmbH Tel: + 420 602 311 962\nMalta Associated Drug Company Ltd Tel: + 356 212 42751\nDanmark Eisai AB Tlf: +46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)\nNederland Eisai Ltd.\nTel: + 44 (0) 208 600 1400 (Verenigd Koninkrijk)\n28 Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 696 65 85-0\nNorge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)\nEesti Eisai Ltd.\nTel: + 44 (0) 208 600 1400 (Ãhendkuningriik)\nÃsterreich Eisai GmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0\nÎλλάδα Eisai Ltd Τηλ: + 44 (0) 208 600 1400 (ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο)\nPolska Eisai Ltd.\nTel.: + 44 (0) 208 600 1400 (Wielka Brytania)\nEspaña Eisai Farmacéutica, S.A.\nTel: + 34 91 455 94 55\nPortugal EF-Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 21 421 7399\nFrance Eisai SAS Tél: + 33 1 47 67 00 05\nRomânia Eisai Ltd.\nTel: + 44 (0) 208 600 1400 (Marea Britanie)\nIreland Eisai Ltd.\nTel: + 44 (0) 208 600 1400 (United Kingdom)\nSlovenija Eisai Ltd.\nTel: + 44 (0) 208 600 1400 (Velika Britanija)\nÃsland Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (SvÃþjóð)\nSlovenská republika Eisai GmbH Tel: + 420 602 311 962 (Ä eská republika)\nItalia Eisai S.r.l.\nTel: + 39 02 5181401\nSuomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi)\nÎÏÏÏÎ¿Ï Eisai Ltd.\nΤηλ: + 44 (0) 208 600 1400 (ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο)\nSverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600\nLatvija Eisai Ltd.\nTel: + 44 (0) 208 600 1400 (Anglija)\nUnited Kingdom Eisai Ltd.\nTel: + 44 (0) 208 600 1400\nLietuva Eisai Ltd.\nTel. + 44 (0) 208 600 1400 (JungtinÄ KaralystÄ)\n29 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\n30 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK, HANTERING EN VERWIJDERING\nDe oplossing in de injectieflacons is gebruiksklaar.\nNeuroBloc wordt geleverd als een heldere kleurloze tot lichtgele steriele oplossing voor injectie in flacons voor eenmalig gebruik.\nOngebruikte oplossing moet worden verwijderd (zie instructies hieronder).\nDe flacons moeten visueel worden gecontroleerd voor gebruik.\nAls de NeuroBloc- oplossing niet helder kleurloos tot lichtgeel is of als de flacon beschadigd lijkt, moet het product worden verwijderd als medisch, biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen.\nNeuroBloc mag worden verdund met g/v natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor injectie.\nNiet schudden\nRuim een gemorste oplossing op met 10% loogoplossing of chloorbleekloog (bleekwater â 2 ml in 1 liter water [d.w.z.\n0,5%]).\nDraag waterdichte handschoenen en neem de vloeistof op met een geschikt absorbeermiddel.\nBreng de geabsorbeerde toxine in een autoclaafzak, sluit deze af en verwerk de zak als medisch, biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen.\nVanwege de speciale aard van NeuroBloc moeten gebruikte injectieflacons, naalden en injectiespuiten worden verwerkt als medisch, biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen.\n31\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"neurobloc"}}},{"rowIdx":271,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/818\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNEVANAC\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is NEVANAC?\nNEVANAC is een gele suspensie (vaste deeltjes die in een vloeistof zweven) voor toediening als oogdruppels.\nHet middel bevat de werkzame stof nepafenac.\nWanneer wordt NEVANAC voorgeschreven?\nNEVANAC wordt gebruikt ter voorkoming en behandeling van de pijn en ontsteking die kunnen optreden na een operatie waarbij een cataract (grijze staar) uit het oog is verwijderd.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt NEVANAC gebruikt?\nDriemaal per dag wordt één druppel NEVANAC in het desbetreffende oog gedaan.\nDe behandeling wordt gestart op de dag vóór de cataractoperatie.\nDe behandeling wordt gedurende twee tot drie weken na de operatie voortgezet.\n30 tot 120 minuten vóór de operatie moet een extra druppel worden toegediend.\nWanneer de patiënt nog andere ooggeneesmiddelen gebruikt, moeten de verschillende geneesmiddelen met een tussenpoos van minimaal 5 minuten worden toegediend.\nHoe werkt NEVANAC?\nDe werkzame stof in NEVANAC, nepafenac, is een zogenoemde â prodrugâ (voorstadium van een geneesmiddel) van amfenac.\nDat betekent dat het in het oog in amfenac wordt omgezet.\nAmfenac is een niet-steroïde ontstekingsremmer (NSAID).\nHet blokkeert het enzym cyclo-oxygenase, een eiwit dat prostaglandinen produceert, stoffen die betrokken zijn bij ontstekingsprocessen.\nDoor de productie van prostaglandinen in het oog te verlagen kan NEVANAC de ontsteking en pijn veroorzaakt voor de oogoperatie verminderen.\nHoe is NEVANAC onderzocht?\nDe werkzaamheid van NEVANAC werd eerst met behulp van experimentele modellen getest, voordat het middel bij mensen werd onderzocht.\nDe werkzaamheid van NEVANAC werd onderzocht in vier hoofdonderzoeken waarbij in totaal 1 201 patiënten waren betrokken die een cataractoperatie ondergingen.\nEén onderzoek vergeleek NEVANAC bij eenmalig, tweemalig en driemalig gebruik per dag met placebo (een schijnbehandeling) bij 220 patiënten.\nIn de andere drie onderzoeken met in totaal 981 patiënten werd NEVANAC bij een dosering van driemaal daags vergeleken met placebo, met ketorolac-oogdruppels 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged (een andere NSAID) of met zowel placebo als ketorolac.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de hoeveelheid patiënten waarbij de behandeling succesvol was (met geen of weinig ontstekingssymptomen in het oog) of de hoeveelheid patiënten waarbij de behandeling mislukte (met milde tot ernstige ontstekingssymptomen in het oog).\nDe resultaten werden twee weken na de operatie gemeten.\nWelke voordelen bleek NEVANAC tijdens de studies te hebben?\nNEVANAC was werkzamer dan placebo en net zo werkzaam als ketorolac voor de vermindering van de ontstekingssymptomen.\nIn het onderzoek waarbij verschillende doseringen met elkaar werden vergeleken, was bij de patiënten die NEVANAC driemaal daags namen sprake van het laagste mislukkingspercentage.\nBij de vergelijking van NEVANAC met placebo traden bij ongeveer 70% van de patiënten die NEVANAC namen na twee weken geen ontstekingssymptomen op, tegenover 17% tot 59% van de patiënten die met placebo waren behandeld.\nIn het onderzoek waarbij NEVANAC met ketorolac werd vergeleken, traden bij ongeveer 65% van beide groepen patiënten geen of slechts weinig ontstekingssymptomen op.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van NEVANAC in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met NEVANAC (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, keratitis punctata (kleine ontstekingen op het hoornvlies, het transparante vlies voor de pupil), oogpijn, wazig zicht, pruritis (jeuk) aan het oog, droge ogen, gevoel dat er iets in het oog zit en vorming van korstjes langs de oogleden.\nBij patiënten die placebo of ketorolac-oogdruppels gebruikten, werden soortgelijke bijwerkingen waargenomen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NEVANAC.\nNEVANAC mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor nepafenac, enig ander bestanddeel van het geneesmiddel of andere NSAIDâ s.\nNet als andere NSAIDâ s mag NEVANAC niet worden gebruikt bij patiënten die eerder een astma-aanval hebben gehad, lijden aan netelroos of bij wie de neusholten ontsteken als zij aspirine of andere NSAIDâ s gebruiken.\nNEVANAC bevat benzalkoniumchloride, dat zachte contactlenzen kan verkleuren.\nEr is daarom voorzichtigheid geboden bij patiënten die zachte contactlenzen dragen.\nWaarom is NEVANAC goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NEVANAC groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de preventie en behandeling van postoperatieve pijn en ontstekingen veroorzaakt door een cataractoperatie.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van NEVANAC.\nOverige informatie over NEVANAC:\nDe Europese Commissie heeft op 11 december 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NEVANAC verleend aan de firma Alcon Laboratories (UK) Ltd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor NEVANAC.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nNaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm Toedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/07/433/001\nNEVANAC\n1 mg/ml\nOogdruppels, suspensie Oculair gebruik\nFlesje (LDPE)\n5 ml\n1 flesje\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNEVANAC 1 mg/ml oogdruppels, suspensie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 ml suspensie bevat 1 mg nepafenac.\nHulpstof:\n0,05 mg benzalkoniumchloride.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOogdruppels, suspensie (oogdruppels) Lichtgele tot donkergele homogene suspensie, pH 7,4 (bij benadering).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nPreventie en behandeling van postoperatieve pijn en ontsteking na cataractchirurgie (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nGebruik bij volwassenen, inclusief ouderen De dosis is één druppel NEVANAC in de conjunctivale zak van het (de) aangedane oog (ogen) driemaal daags.\nDe behandeling wordt gestart de dag vóór de cataractoperatie en voortgezet op de dag van de operatie en gedurende de eerste twee weken na de operatie.\nDe arts kan beslissen de behandeling te verlengen tot de eerste drie weken na de operatie.\n30 tot 120 minuten vóór de operatie moet een extra druppel worden toegediend.\nKinderen Het gebruik van NEVANAC wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid.\nGebruik bij lever- en nierfunctiestoornissen NEVANAC is niet onderzocht bij patiënten met een leveraandoening of nierfunctiestoornis.\nNepafenac wordt hoofdzakelijk uitgescheiden door biotransformatie en de systemische blootstelling is zeer laag na topische oculaire toediening.\nEen aanpassing van de dosis is niet nodig bij deze patiënten.\nWijze van toediening Voor oculair gebruik.\nPatiënten moeten worden geïnstrueerd het flesje goed te schudden voor gebruik.\nIndien meer dan één topisch oftalmisch geneesmiddel wordt gebruikt, moeten deze geneesmiddelen met een tussenperiode van minimaal 5 minuten worden toegediend.\nOm besmetting van de druppelaar en de oplossing te voorkomen, mag de druppelaar van het flesje niet in contact komen met de oogleden, de omringende gedeelten of andere oppervlakken.\nPatiënten moeten worden geïnstrueerd het flesje goed gesloten te houden wanneer het niet wordt gebruikt.\n2 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor andere niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s).\nZoals bij andere NSAIDâ s is NEVANAC ook gecontra-indiceerd bij patiënten bij wie aanvallen van astma, urticaria of acute rhinitis versneld kunnen optreden door het gebruik van acetylsalicylzuur of andere NSAIDâ s.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNiet injecteren.\nPatiënten moeten worden geïnstrueerd NEVANAC niet in te slikken.\nPatiënten moeten worden geïnstrueerd zonlicht te vermijden tijdens een behandeling met NEVANAC.\nHet gebruik van topische NSAIDâ s kan resulteren in keratitis.\nBij sommige hiervoor gevoelige patiënten kan het blijvend gebruik van topische NSAIDâ s resulteren in afbraak van het epitheel, dunner worden van de cornea, cornea-erosie, corneale ulceratie of corneaperforatie.\nDeze bijwerkingen kunnen bedreigend zijn voor het gezichtsvermogen.\nPatiënten die tekenen van afbraak van het cornea-epitheel vertonen, moeten onmiddellijk stoppen met het gebruik van NEVANAC.\nDe gezondheid van de cornea moet bij deze patiënten nauwlettend worden gecontroleerd.\nTopische NSAIDâ s kunnen genezingsprocessen vertragen of uitstellen.\nVan topische corticosteroïden is ook bekend dat ze genezingsprocessen kunnen vertragen of uitstellen.\nGelijktijdig gebruik van topische NSAIDâ s en topische steroïden kunnen het risico op problemen bij het genezingsproces vergroten.\nPostmarketingervaring met topische NSAIDâ s wijst op een mogelijk verhoogd risico op corneale bijwerkingen die een bedreiging voor het gezichtsvermogen kunnen worden bij patiënten met gecompliceerde oogoperaties, corneale denervatie, beschadigingen aan het cornea-epitheel, diabetes mellitus, ziekten van het oogoppervlak (bijv. het â droge ogenâ -syndroom), reumatoïde artritis of herhaalde oogoperaties binnen een korte tijd.\nBij deze patiënten moeten topische NSAIDâ s voorzichtig worden gebruikt.\nLangdurig gebruik van topische NSAIDâ s kan het risico voor de patiënt op het optreden van corneale bijwerkingen en de ernst ervan verhogen.\nEr is gemeld dat oftalmische NSAIDâ s in combinatie met oogchirurgie, bloedingen van de oculaire weefsels (waaronder hyfemaâ s) kunnen verergeren.\nNEVANAC moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten waarvan bekend is dat ze snel bloeden of die andere geneesmiddelen gebruiken die de bloedingstijd kunnen verlengen.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van prostaglandine-analogen en NEVANAC.\nVanwege hun werkingsmechanisme wordt het gelijktijdige gebruik van deze geneesmiddelen niet aanbevolen.\nNEVANAC bevat benzalkoniumchloride dat het oog kan irriteren en waarvan bekend is dat het zachte contactlenzen kan verkleuren.\nHet wordt bovendien niet aanbevolen contactlenzen te dragen in de periode vlak na een cataractoperatie.\nDaarom moet men patiënten aanbevelen om geen contactlenzen te dragen tijdens de behandeling met NEVANAC.\nEr is gerapporteerd dat benzalkoniumchloride, dat vaak als conserveermiddel in oftalmische producten wordt gebruikt, keratopathia punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie kan veroorzaken.\nAangezien NEVANAC benzalkoniumchloride bevat, is nauwlettend toezicht vereist bij frequent of langdurig gebruik.\n3 Topisch gebruik van anti-inflammatoire geneesmiddelen kan een acute ooginfectie maskeren.\nNSAIDâ s hebben geen enkele anti-microbiële eigenschappen.\nEr is voorzichtigheid geboden wanneer ze, in geval van een ooginfectie, samen met anti-infectiva worden gebruikt.\nKruisovergevoeligheid Er is een risico op kruisovergevoeligheid van nepafenac voor acetylsalicylzuur, derivaten van fenylazijnzuur en andere NSAIDâ s.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIn vitro studies hebben een zeer laag risico op interacties met andere geneesmiddelen en interacties ten aanzien van eiwitbinding aangetoond (zie rubriek 5.2)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nepafenac bij zwangere vrouwen.\nUit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is onbekend.\nAangezien de systemische blootstelling bij niet-zwangere vrouwen na behandeling met NEVANAC verwaarloosbaar is, kan het risico tijdens de zwangerschap als laag worden beschouwd.\nOmdat de remming van de prostaglandinesynthese echter een negatief effect kan hebben op de zwangerschap en/of de ontwikkeling van het embryo/de foetus en/of de bevalling en/of de postnatale ontwikkeling, wordt NEVANAC niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij het voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico.\nBorstvoeding Het is niet bekend of nepafenac wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.\nDierproeven hebben aangetoond dat nepafenac in de melk van ratten wordt uitgescheiden.\nEchter, er worden geen gevolgen voor de zogende baby verwacht, aangezien de systemische blootstelling aan nepafenac te verwaarlozen is bij vrouwen die borstvoeding geven.\nNEVANAC mag gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nZoals bij alle oogdruppels, kunnen tijdelijk wazig zicht of andere visuele stoornissen invloed hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer wazig zicht optreedt bij indruppeling, moet de patiënt wachten tot hij/zij weer helder ziet alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische studies met meer dan 800 patiënten die behandeld werden met NEVANAC-oogdruppels, ondervond ongeveer 5% van de patiënten bijwerkingen.\nDeze bijwerkingen leidden bij 0,5% van de patiënten tot het stoppen van de behandeling, wat minder was dan bij de patiënten die in dezelfde studie met een placebo werden behandeld (1,3%).\nEr werden tijdens deze studies geen ernstige NEVANAC-gerelateerde bijwerkingen gemeld.\nDe volgende bijwerkingen werden beoordeeld als gerelateerd aan de behandeling en zijn ingedeeld volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), of zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn\n4 Oogaandoeningen:\nVaak: keratitis punctata, oogpijn, wazig zicht, pruritis aan het oog, droog oog, corpus- alienumgevoel in de ogen, korstvorming op de ooglidranden Soms: iritis, keratitis, corneale neerslag, choroïdale effusie, oogafscheiding, fotofobie, oogirritatie, allergische conjunctivitis, oculair ongemak, ooglidaandoening, verhoogde tranenvloed, conjunctivale hyperemie\nMaagdarmstelselaandoeningen Soms: misselijkheid, droge mond\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms: cutis laxa (dermatochalase)\nImmuunsysteemaandoeningen:\nSoms: overgevoeligheid\nHieronder staan bijwerkingen genoemd die bij postmarketingervaring zijn vastgesteld en die niet eerder in klinische studies met NEVANAC werden gerapporteerd.\nDe frequentie waarmee deze bijwerkingen optreden is niet bekend en kan niet worden geschat op basis van de beschikbare data.\nOogaandoeningen: ulceratieve keratitis, beschadiging/aandoening van het cornea-epitheel, cornea- abrasie, ontsteking van de voorste oogkamer, vertraagde genezing (cornea), verminderde gezichtsscherpte, litteken op de cornea, opaciteit van de cornea\nPatiënten die tekenen van afbraak van het cornea-epitheel vertonen, moeten onmiddellijk stoppen met het gebruik van NEVANAC.\nDe gezondheid van de cornea moet bij deze patiënten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).\nPostmarketingervaring met topische NSAIDâ s wijst op een mogelijk verhoogd risico op corneale bijwerkingen die een bedreiging voor het gezichtsvermogen kunnen worden bij patiënten met gecompliceerde oogoperaties, corneale denervatie, beschadigingen aan het cornea-epitheel, diabetes mellitus, ziekten van het oogoppervlak (bijv. het â droge ogenâ -syndroom), reumatoïde artritis of herhaalde oogoperaties binnen een korte tijdspanne.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering bij oculair gebruik gerapporteerd.\nHet is onwaarschijnlijk dat het toedienen van meer dan één druppel per oog tot ongewenste effecten leidt.\nEr is praktisch geen risico op bijwerkingen door accidentele orale inname.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen, ATC-code:\nS01BC10\nWerkingsmechanisme Nepafenac is een niet-steroïdale anti-inflammatoire en analgetische prodrug.\nNa topische oculaire toediening, penetreert nepafenac de cornea waar het door hydrolasen van het oogweefsel wordt omgezet in amfenac, een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel.\nAmfenac remt de werking van prostaglandine-H-synthase (cyclo-oxygenase), een enzym dat nodig is voor de productie van prostaglandinen.\n5 Secundaire farmacologie Bij konijnen werd aangetoond dat nepafenac de afbraak van de bloed-retinabarrière remt en tegelijk de PGE2-synthese onderdrukt.\nEx vivo blijkt dat een enkelvoudige topische oculaire dosis nepafenac, de prostaglandinesynthese in de iris/het corpus ciliare (85%-95%) en de retina/choroïdea (55%) remt gedurende respectievelijk maximaal 6 uur en 4 uur.\nFarmacodynamische effecten Het merendeel van de hydrolitische conversie vindt plaats in de retina/choroïdea gevolgd door de iris/het corpus ciliare en de cornea, overeenkomstig de mate van gevasculariseerd weefsel.\nResultaten van klinische studies tonen aan dat NEVANAC-oogdruppels geen significant effect hebben op de intraoculaire druk.\nKlinische effecten Er zijn drie cruciale studies gevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van NEVANAC, driemaal daags toegediend, te vergelijken met placebo en/of ketorolac-trometamol in de preventie en behandeling van postoperatieve pijn en ontstekingen bij patiënten die een cataractoperatie ondergaan.\nIn deze studies startte de behandeling de dag vóór de operatie, werd ze voortgezet de dag van de operatie zelf en duurde ze 2 tot 4 weken na de operatie.\nDaarnaast kregen bijna alle patiënten een preventieve behandeling met antibiotica overeenkomstig de klinische praktijk van iedere locatie waar de klinische studies werden uitgevoerd.\nIn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies, hadden patiënten die behandeld werden met NEVANAC, significant minder ontstekingen (kamerwatercellen en â flareâ) vanaf de vroege postoperatieve periode tot het einde van de behandeling, dan degene die met placebo werden behandeld.\nIn één dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo- en werkzaam bestanddeelgecontroleerde studie, hadden patiënten die behandeld werden met NEVANAC significant minder ontstekingen dan patiënten behandeld met placebo.\nBovendien was NEVANAC niet inferieur aan 5 mg/ml ketorolac in de reductie van ontstekingen en oogpijn en was het enigszins comfortabeler bij instillatie.\nEen significant hoger percentage patiënten in de NEVANAC-groep maakte geen melding van oogpijn na een cataractoperatie in vergelijking tot de patiënten in de placebogroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na driemaal daagse toediening van NEVANAC-oogdruppels in beide ogen, werden lage, maar kwantificeerbare plasmaconcentraties van nepafenac en amfenac geconstateerd bij de meerderheid van de personen, respectievelijk 2 en 3 uur na de toediening.\nDe gemiddelde steady-state Cmax in plasma na oculaire toediening waren voor nepafenac en amfenac respectievelijk 0,310 ± 0,104 ng/ml en 0,422 ± 0,121 ng/ml.\nDistributie Amfenac heeft een grote affiniteit voor serumalbumine-eiwitten.\nIn vitro bedroeg het percentage gebonden aan het albumine van ratten, humaan albumine en humaan serum respectievelijk 98,4%, 95,4% en 99,1%.\nStudies bij ratten hebben aangetoond dat materiaal gerelateerd aan radioactief gelabeld werkzaam bestanddeel door een groot gedeelte van het lichaam wordt verspreid na enkelvoudige en meervoudige orale doses van 14C-nepafenac.\n6 Metabolisme Nepafenac ondergaat een relatief snelle bioactivatie tot amfenac via intraoculaire hydrolasen.\nDaarna wordt amfenac uigebreid gemetaboliseerd tot meer polaire metabolieten door hydroxylatie van de aromatische ring, wat leidt tot de vorming van glucuronideconjugaat.\nUit radiochromatografische analyse vóór en na β -glucuronidasehydrolyse blijkt dat alle metabolieten behalve amfenac, zich in de vorm van glucuronideconjugaat bevonden.\nAmfenac was de belangrijkste metaboliet in plasma met ongeveer 13% van de totale plasmaradioactivtiteit.\nDe tweede meest prominent aanwezige plasmametaboliet werd geïdentificeerd als 5-hydroxynepafenac, dat ongeveer 9% van de totale radioactiviteit bij Cmax vertegenwoordigde.\nInteracties met andere geneesmiddelen: nepafenac, noch amfenac remt in vitro geen enkele van de belangrijkste metabole activiteit van humaan cytochroom P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4) bij concentraties tot maximaal 300 ng/ml.Daarom zijn interacties waarbij een door CYP tot stand gebrachte metabolisatie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen betrokken is onwaarschijnlijk.\nInteracties tot stand gebracht door eiwitbinding zijn ook onwaarschijnlijk.\nExcretie/eliminatie Na orale toediening van 14C-nepafenac aan gezonde vrijwilligers, bleek excretie via de urine de belangrijkste excretieroute van radioactief materiaal met ongeveer 85%, terwijl de faecale excretie ongeveer 6% van de dosis uitmaakt.\nNepafenac en amfenac waren niet meetbaar in de urine.\nNa een enkele dosis NEVANAC bij 25 patiënten die een cataractoperatie hadden ondergaan, werd de concentratie in het kamerwater 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening van de dosis gemeten.\nDe maximale gemiddelde concentratie in het kamerwater werd waargenomen bij de meting na 1 uur (177 ng/ml nepafenac, 44,8 ng/ml amfenac).\nDeze bevindingen duiden op een snelle penetratie van de cornea.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.\nNepafenac werd niet geëvalueerd in langdurig carcinogeniciteitsonderzoek.\nBij reproductiestudies uitgevoerd met nepafenac bij ratten, werden maternale toxische doses van ⥠10 mg/kg in verband gebracht met dystokie, toename van postimplantatieverlies, afname van het gewicht en de groei van de foetus en verminderde overlevingskans van de foetus.\nBij zwangere konijnen leidde een maternale dosis van 30 mg/kg tot een lichte toxiciteit bij het moederdier en een statistisch significante toename van de incidentie van misvormingen bij de jongen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol (E421) Carbomeer Natriumchloride Tyloxapol Dinatriumedetaat Benzalkoniumchloride Natriumhydroxide en/of zoutzuur (voor het instellen van de pH) Gezuiverd water\n7 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nWeggooien 4 weken na eerste opening.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nRond flesje van 5 ml uit lage dichtheidspolyethyleen met een druppelaar en witte polypropyleenschroefdop met 5 ml suspensie.\nDoosje met 1 flesje.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAlcon Laboratories (UK) Ltd.\nBoundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/433/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n8 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nS.A.\nAlcon-Couvreur N.V.\nRijksweg 14 B-2870 Puurs België\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 4.0 van module 1.8.1. van de aanvraag tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en functioneert vóórdat en terwijl het product op de markt is.\nRisicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de studies en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten, zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, en overeengekomen in versie 2.0 van het risicomanagementplan (RMP) van module 1.8.2. van de aanvraag tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, en verdere updates van de RMP zoals overeengekomen door de CHMP uit te voeren.\nVolgens de CHMP richtlijn betreffende risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet de herziene RMP op hetzelfde tijdstip worden ingediend als het volgende periodieke veiligheidsverslag (PSUR).\nBovendien moet een herziene RMP worden ingediend: ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of op activiteiten die het risico minimaliseren ⢠Binnen 60 dagen vanaf het moment dat een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie- of risico-minimalisering) is bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA\n10 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n11 A.\nETIKETTERING\n12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOSJE VAN 1 FLESJE VAN 5 ML\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNEVANAC 1 mg/ml oogdruppels, suspensie Nepafenac\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)LEN\n1 ml suspensie bevat 1 mg nepafenac.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nMannitol E421, carbomeer, natriumchloride, tyloxapol, dinatriumedetaat, benzalkoniumchloride, natriumhydroxide en/of zoutzuur (voor het instellen van de pH) en gezuiverd water.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOogdruppels, suspensie 1 x 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOculair gebruik.\nGoed schudden voor gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nWeggooien 4 weken na eerste opening.\nGeopend:\n13 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAlcon Laboratories (UK) Ltd.\nBoundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/433/001 1 x 5 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nnevanac\n14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET FLESJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNEVANAC 1 mg/ml oogdruppels Nepafenac Oculair gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nWeggooien 4 weken na eerste opening.\nGeopend:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n15 B.\nBIJSLUITER\n16 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNEVANAC 1 mg/ml oogdruppels, suspensie Nepafenac\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is NEVANAC en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NEVANAC gebruikt 3.\nHoe wordt NEVANAC gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u NEVANAC 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEVANAC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNEVANAC wordt gebruikt om oogpijn en oogontstekingen te voorkomen en te verlichten na een cataractoperatie.\nNEVANAC behoort tot de groep van niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAIDâ s).\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEVANAC GEBRUIKT\nGebruik NEVANAC niet\nals u allergisch (overgevoelig) bent voor nepafenac of voor één van de andere bestanddelen van NEVANAC of voor andere niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen. als u last heeft van astma, een huidallergie of een zware ontsteking van de neus wanneer u andere NSAIDâ s gebruikt.\nVoorbeelden van NSAIDâ s zijn: acetylsalicylzuur, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, diclofenac.\nWees extra voorzichtig met NEVANAC\n- Bij kinderen.\n- Als u snel blauwe plekken heeft of er problemen optreden bij bloedingen, of als dit in het\nverleden het geval was.\n- Als u een andere oogaandoening heeft (bijv. een infectie aan uw oog) of als u andere\ngeneesmiddelen voor het oog gebruikt (vooral lokale steroïden).\n- Als u diabetes heeft.\n- Als u reumatoïde artritis heeft.\n- Als u in een korte periode herhaalde oogoperaties onderging.\n- Vermijd zonlicht tijdens een behandeling met NEVANAC.\n17 Vertel uw arts indien één van de bovenstaande waarschuwingen voor u van toepassing is.\nU kunt nog steeds NEVANAC gebruiken, maar bespreek dit eerst met uw arts.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nAls u zwanger bent, of zwanger zou kunnen worden, bespreek dit dan met uw arts voordat u NEVANAC gaat gebruiken.\nAls u borstvoeding geeft, kan NEVANAC in uw melk terechtkomen.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nRijd niet of gebruik geen machines tot u weer helder ziet.\nMogelijk ziet u na het gebruik van NEVANAC een tijdje wazig.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen ⢠NEVANAC bevat een conserveermiddel (benzalkoniumchloride) dat zachte contactlenzen kan verkleuren en het oog kan irriteren.\nBovendien wordt het dragen van contactlenzen niet aangeraden na een cataractoperatie.\nDraag daarom geen contactlenzen tijdens het gebruik van NEVANAC.\n3.\nHOE WORDT NEVANAC GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van NEVANAC nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nGebruik NEVANAC alleen in beide ogen als uw arts u dit gezegd heeft.\nGebruik NEVANAC alleen als oogdruppels.\nDe gebruikelijke dosering is\nVolwassenen: drie keer per dag 1 druppel in het (de) aangedane oog (ogen)-â s ochtends, â s middags en â s avonds.\nGebruik het iedere dag op dezelfde tijdstippen.\nWanneer te gebruiken en hoe lang Begin 1 dag vóór de cataractoperatie.\nBlijf het gebruiken op de dag van de operatie.\nGebruik het daarna zolang als uw arts u heeft verteld.\nDit kan tot 3 weken na uw operatie zijn.\nHoe moet u het gebruiken\nWas uw handen voordat u start.\n18\n1\n2\n⢠Goed schudden voor gebruik. ⢠Draai de dop van het flesje. ⢠Houd het flesje ondersteboven vast tussen uw duim en vingers. ⢠Houd uw hoofd achterover. ⢠Trek uw ooglid met een schone vinger naar beneden, tot er een 'zakje' tussen het ooglid en uw oog ontstaat.\nDe druppel moet hierin vallen (afbeelding 1). ⢠Breng de punt van het flesje dicht bij uw oog.\nGebruik een spiegel als u dat handig vindt. ⢠Zorg ervoor dat de druppelaar niet in contact komt met uw oog of ooglid, het gebied rond het oog of andere oppervlakken.\nHet zou de druppels in het flesje kunnen besmetten. ⢠Druk licht op de onderkant van het flesje, zodat er één druppel NEVANAC per keer uit het flesje komt. ⢠Knijp niet in het flesje.\nHet is zo ontworpen dat slechts een lichte druk op de onderkant volstaat (afbeelding 2).\nAls u in beide ogen druppels gebruikt, herhaal deze stappen dan voor het andere oog.\nDraai onmiddellijk na gebruik de dop weer stevig op het flesje.\nDraai nu om\nHoe moet u het gebruiken: zie ook pagina 1\nAls een druppel naast uw oog terechtkomt, probeer het dan nog eens.\nWat u moet doen als u meer van NEVANAC heeft gebruikt dan u zou mogen Wanneer u meer van NEVANAC heeft gebruikt dan u zou mogen, spoel uw ogen dan met warm water.\nBreng geen druppels meer in totdat het tijd is voor uw volgende gebruikelijke dosis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten NEVANAC te gebruiken Wanneer u vergeten bent NEVANAC te gebruiken, gebruik het dan zodra u eraan denkt.\nAls het bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over en gebruik de volgende dosis volgens uw normale doseringsschema.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nGebruik niet meer dan 3 x één druppel per dag in het (de) aangedane oog (ogen).\nAls u ook andere oogdruppels gebruikt, wacht dan minstens vijf minuten tussen het gebruik van NEVANAC en de andere druppels.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NEVANAC bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nStop niet met het gebruik van NEVANAC zonder uw arts te raadplegen.\nOver het algemeen kunt u de druppels blijven gebruiken, tenzij de bijwerkingen ernstig zijn.\nAls u zich zorgen maakt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n19 Als uw ogen roder of pijnlijker worden tijdens het gebruik van de druppels:\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts.\nVaak voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 gebruikers op de 100).\nEffecten op het oog: ontsteking van het oogoppervlak met verlies of beschadiging van cellen, oogpijn, wazig zicht, jeukend oog, droog oog, abnormaal gevoel in de ogen, korstvorming op de oogleden\nAlgemene bijwerkingen: hoofdpijn\nSoms voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 gebruikers op de 1000).\nEffecten op het oog: ontsteking van het gekleurde deel van het oog (irititis), ontsteking van het oogoppervlak, afzettingen op het oogoppervlak, vloeistof of zwelling aan de achterkant van het oog, oogafscheiding, gevoeligheid voor licht, allergische conjunctivitis (oogallergie), oogirritatie of pijn, aandoening aan het ooglid (zwellen) of afhangen van het ooglid, verhoogde traanproductie, roodheid van het oog\nAlgemene bijwerkingen: allergische symptomen, misselijkheid, droge mond\nAndere bijwerkingen kunnen ook optreden bij personen die NEVANAC gebruiken, waaronder:\nEffecten op het oog: litteken of kras op het oog, troebel zicht, ontsteking of infectie, ontsteking in het oog, minder snel genezen van het oog, minder goed kunnen zien.\nU loopt een groter risico op problemen aan het oogoppervlak die kunnen leiden tot verlies van het gezichtsvermogen als: ⢠u een gecompliceerde oogoperatie onderging ⢠u in een korte periode herhaalde oogoperaties onderging ⢠u heeft geleden aan bepaalde aandoeningen aan het oogoppervlak, zoals een ontsteking of droge ogen ⢠u heeft geleden aan bepaalde algemene ziekten zoals diabetes of rheumatoïde artritis\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEVANAC\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NEVANAC niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flesje en het doosje na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 30ºC.\nGooi het flesje 4 weken na eerste opening weg om besmetting te voorkomen.\nSchrijf de datum waarop u het flesje heeft geopend in de lege ruimte op het etiket en de doos van het flesje.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n20 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NEVANAC\n- Het werkzame bestanddeel is nepafenac.\nEén ml suspensie bevat 1 mg nepafenac.\n- De andere bestanddelen zijn benzalkoniumchloride, carbomeer, dinatriumedetaat, mannitol,\ngezuiverd water, natriumchloride en tyloxapol.\nKleine hoeveelheden natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd om de zuurgraad (pH-waarde) op peil te houden.\nHoe ziet NEVANAC er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNEVANAC is een vloeistof (lichtgele tot donkergele suspensie) in een plastic flesje van 5 ml met schroefdop dat in een doosje wordt geleverd.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nAlcon Laboratories (UK) Ltd.\nBoundary Way Hemel Hempstead Herts, HP2 7UD Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nS.A.\nAlcon â Couvreur N.V.\nRijksweg 14 B-2870 Puurs België\n21 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV + 32 (0)3 890 27 11 (België/Belgique/Belgien)\nLietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybÄ + 370 5 2 314 756\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ðлкон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ + 359 2 950 15 65\nMagyarország Alcon Hungária Gyógyszerkereskedelmi Kft. + 36-1-463-9080\nNederland Ä eská republika Alcon Nederland BV Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o. + 31 (0) 183 654321 + 420 225 377 300\nDanmark Alcon Danmark A/S + 45 3636 3434\nNorge Alcon Norge AS + 47 23 25 25 50\nDeutschland Alcon Pharma GmbH + 49 (0)761 1304-0\nÃsterreich Alcon Ophthalmika GmbH + 43 (0)1 596 69 70\nÎλλάδα ÎÏÏÏÎ¿Ï Îλκον ÎαμÏοÏάÏοÏÎ¹Ï ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ + 30 210 68 78 300 (Îλλάδα)\nPolska Alcon Polska Sp. z o.o. + 48 22 820 3450\nEesti Alcon Eesti + 372 6 313 214\nPortugal Alcon Portugal â Produtos e Equipamentos Oftalmológicos, Lda. + 351 214 400 300\nEspaña Alcon CusÃ, S.A. + 34 93 497 7000\nRomânia S.C.\nAlcon Romania S.R.L. + 40 21 203 93 24\nFrance Laboratoires Alcon + 33 (0)1 47 10 47 10\nSlovenija Alcon d.o.o. + 386 1 422 5280\nIreland Malta United Kingdom Alcon Laboratories (UK) Ltd. + 44 (0) 1442 34 1234 (United Kingdom)\nSlovenská Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd â oz + 421 2 5441 0378\nÃsland K.\nPétursson ehf. + 354 â 567 3730\nSuomi/Finland Alcon Finland Oy + 358 (0)9 8520 2260\nItalia Alcon Italia S.p.A. + 39 02 81803.1\nSverige Alcon Sverige AB + 46 (0)8 634 40 00 E-post: receptionen@alconlabs.com\nLatvija Alcon Pharmaceuticals Ltd + 371 7 321 121\n22\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"nevanac"}}},{"rowIdx":272,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropees Geneesmiddelenbureau\nEMEA/H/C/690\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNEXAVAR\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Nexavar?\nNexavar is een geneesmiddel dat de werkzame stof sorafenib bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van rode, ronde tabletten (200 mg).\nWanneer wordt Nexavar voorgeschreven?\nNexavar wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met: ⢠hepatocellulair carcinoom,\n⢠gevorderd niercelcarcinoom (nierkanker die de cellen van de nierbuisjes kankertherapie met interferon-alfa of interleukine-2 geen resultaat had toegepast.\naantast), bij wie een of niet kan worden\nOmdat slechts weinig patiënten hepatocellulair carcinoom of niercelcarcinoom ziekten als 'zeldzaam' beschouwd en werd Nexavar op 29 juli 2004 en 11 april 'weesgeneesmiddel' (geneesmiddel voor de behandeling van zeldzame ziekten).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nhebben, worden deze 2006 aangewezen als\nHoe wordt Nexavar gebruikt?\nEen behandeling met Nexavar dient plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaring hebben met kankertherapieën.\nNexavar wordt toegediend in een dosis van twee tabletten (400 mg) tweemaal daags, zonder voedsel of met een vetarme maaltijd.\nDe behandeling wordt voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft zonder al te veel bijwerkingen.\nHoe werkt Nexavar?\nDe werkzame stof van Nexavar, sorafenib, is een proteïnekinaseremmer.\nDit betekent dat ze een remmende werking heeft op specifieke enzymen, de zgn. proteïnekinasen.\nDeze enzymen bevinden zich in bepaalde receptoren op de oppervlakte van kankercellen, waar zij de groei en de verspreiding van kankercellen bevorderen, en in de bloedvaten die de tumoren voeden, waar zij de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten bevorderen.\nNexavar vertraagt de groei van kankercellen en snijdt de bloedtoevoer af die de kankercellen doet groeien.\nHoe is Nexavar onderzocht?\nDe werkzaamheid van Nexavar voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom werd onderzocht in één belangrijke studie met 602 patiënten, terwijl de werkzaamheid voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom werd onderzocht in één belangrijke studie met 903 patiënten bij wie een 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged eerdere kankertherapie niet meer werkte.\nIn beide studies werd Nexavar vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) op een dubbelblinde manier (de arts noch de patiënt wisten welke behandeling de patiënt kreeg).\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid bij hepatocellulair carcinoom was de totale overlevingsduur van de patiënt.\nDe belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid bij gevorderd niercelcarcinoom waren de totale overlevingsduur van de patiënt en de overlevingsduur zonder progressie van de ziekte.\nWelke voordelen bleek Nexavar te hebben tijdens de studies?\nNexavar was werkzamer dan placebo wat betreft het verlengen van de totale overlevingsduur van de patiënt.\nIn de studie met hepatocellulair carcinoom overleefden de Nexavar-patiënten gemiddeld 10,7 maanden en de placebopatiënten 7,9 maanden.\nIn de studie met niercelcarcinoom overleefden de Nexavar-patiënten gemiddeld 19,3 maanden en de placebopatiënten 15,9 maanden (cijfers gebaseerd op gegevens van 903 patiënten, waarvan er ongeveer 200 op het moment van de analyse waren overgegaan van placebo op Nexavar).\nBij Nexavar-patiënten duurde het langer voordat de ziekte verergerde (167 dagen, ofwel ongeveer 5,5 maanden) dan bij placebopatiënten (84 dagen, ofwel ongeveer drie maanden) (cijfers gebaseerd op gegevens van 726 patiënten).\nWelke risico's houdt het gebruik van Nexavar in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Nexavar in de klinische studies (vastgesteld bij meer dan 1 op 10 patiënten) waren lymfopenie (laag aantal lymfocyten, een soort witte bloedcel), hypofosfatemie (laag fosfaatgehalte in het bloed), bloedingen, hypertensie (hoge bloeddruk), diarree, misselijkheid, braken, huiduitslag, alopecia (haaruitval), 'hand-voetsyndroom' (uitslag en pijn aan handpalmen en voetzolen), erytheem (roodheid), pruritus (jeuk), vermoeidheid, pijn en een stijging van de amylase- en lipasespiegels (door de alvleesklier aangemaakte enzymen).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Nexavar.\nNexavar mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor sorafenib of een van de andere bestanddelen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer het samen met andere geneesmiddelen wordt gebruikt.\nZie de bijsluiter voor de beschrijving van de geneesmiddelen die interacties zouden kunnen hebben met Nexavar.\nWaarom is Nexavar goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Nexavar groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom en gevorderd niercelcarcinoom bij patiënten bij wie een eerdere therapie met interferon-alfa of interleukine-2 geen resultaat had of die ongeschikt worden geacht voor een dergelijke therapie.\nHet Comité heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Nexavar te verlenen.\nOverige informatie over Nexavar:\nDe Europese Commissie heeft op 19 juli 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Nexavar verleend aan Bayer HealthCare AG.\nKlik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen voor Nexavar.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Nexavar.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer\nNaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/06/342/001\nNexavar\n200 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nBlisterverpakking PP/Al\n112 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNexavar 200 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nRode, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten, waarop het Bayer kruis aan de ene zijde en â 200â aan de andere zijde is weergegeven.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nHepatocellulair carcinoom Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom (zie rubriek 5.1).\nNiercelcarcinoom Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie eerdere therapie gebaseerd op interferon-alfa of interleukine-2 faalde of die ongeschikt geacht worden voor deze therapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Nexavar dient te worden begeleid door een arts die ervaren is met het gebruik van therapieën tegen kanker.\nDe aanbevolen Nexavar dosis bij volwassenen is 400 mg (twee tabletten van 200 mg) tweemaal daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 800 mg).\nHet wordt aanbevolen Nexavar zonder voedsel toe te dienen of met een maaltijd die weinig of een middelmatige hoeveelheid vet bevat.\nWanneer de patiënt van plan is een vetrijke maaltijd te gebruiken, dienen de sorafenibtabletten ten minste 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd te worden ingenomen.\nDe tabletten dienen te worden ingenomen met een glas water.\nDe behandeling dient te worden voortgezet zolang er medisch voordeel wordt waargenomen of totdat zich onacceptabele toxiciteit voordoet.\nAanpassing in dosering:\nBehandeling van vermoede bijwerkingen kan vereisen, dat de therapie met Nexavar tijdelijk wordt onderbroken of dat de dosis wordt verlaagd.\nWanneer dosisverlaging noodzakelijk is, dient de Nexavar dosis verlaagd te worden tot twee tabletten van 200 mg eenmaal per dag (zie rubriek 4.4).\nPediatrische patiënten:\nDe veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en jongeren (â¹ 18 jaar) zijn niet onderzocht.\nNexavar wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren omdat er te weinig gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.3).\n2 Oudere patiënten:\nBij ouderen hoeft de dosis niet te worden aangepast (patiënten boven de 65 jaar).\nNierfunctiestoornis:\nBij patiënten met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik bij nierdialysepatiënten (zie rubriek 5.2).\nHet monitoren van de vocht- en electrolytenbalans bij patiënten met het risico van nierfunctiestoornis wordt aanbevolen.\nLeverfunctiestoornis:\nBij patiënten met Child Pugh A en B (lichte tot matig ernstige) leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik bij patiënten met Child Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDermatologische toxiciteit:\nHand-voethuidreactie (palmar-plantar erythrodysaesthesia) en uitslag zijn de meest algemeen voorkomende bijwerkingen van Nexavar.\nUitslag en hand-voethuidreactie zijn gewoonlijk graad 1 of 2 volgens CTC (Common Toxicity Criteria) en treden in het algemeen op gedurende de eerste zes weken van de behandeling met Nexavar.\nTot behandeling van dermatologische toxiciteit kan behoren plaatselijke behandeling ter verlichting van de symptomen, tijdelijk onderbreken van de therapie en/of het aanpassen van de Nexavar dosis, of bij ernstige of aanhoudende gevallen permanent stopzetten van de behandeling met Nexavar (zie rubriek 4.8).\nHypertensie:\nEen verhoogde incidentie van arteriële hypertensie werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Nexavar.\nDe hypertensie was gewoonlijk mild tot matig ernstig, trad op vroeg in de behandelperiode en was goed behandelbaar met standaardbehandeling met antihypertensiva.\nDe bloeddruk dient regelmatig gecontroleerd en, indien nodig, behandeld te worden volgens de gangbare medische praktijk.\nBij ernstige of aanhoudende hypertensie, of bij hypertensieve crisis ondanks behandeling met antihypertensiva, dient overwogen te worden de behandeling met Nexavar permanent stop te zetten (zie rubriek 4.8).\nBloedingen:\nNa toediening van Nexavar kan de kans op bloedingen verhoogd zijn.\nIndien wegens bloedingen medisch ingegrijpen noodzakelijk wordt, verdient het aanbeveling om te overwegen de behandeling met Nexavar permanent stop te zetten (zie rubriek 4.8).\nMyocardischemie en/of -infarct:\nIn een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie (studie 1, zie rubriek 5.1) was de incidentie van door behandeling ontstane myocardischemie/-infarct hoger in de Nexavar-groep (2,9%) vergeleken met placebo (0,4%).\nIn studie 3 (zie rubriek 5.1) was de incidentie van door behandeling ontstane myocardischemie/-infarct 2,7% bij Nexavar patiënten tegen 1,3% in de placebogroep.\nPatiënten met instabiele kransslagaderaandoeningen of die pas een myocardinfarct hadden gehad, werden van deze studies uitgesloten.\nTijdelijk of permanent stopzetten van de behandeling met Nexavar dient te worden overwogen bij patiënten die myocardischemie en/of - infarct ontwikkelen (zie rubriek 4.8).\nGastro-intestinale perforatie:\nGastro-intestinale perforatie is een soms voorkomende bijwerking die is gemeld bij minder dan 1% van de patiënten die sorafenib gebruiken.\nIn enkele gevallen werd dit niet geassocieerd met manifeste intra-abdominale tumor.\nDe behandeling met sorafenib dient te worden gestaakt (zie rubriek 4.8).\n3 Leverfunctiestoornis:\nEr zijn geen gegevens bekend bij patiënten met Child Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis.\nOmdat sorafenib voornamelijk via de lever wordt uitgescheiden, kan de blootstelling verhoogd zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.5 en 5.2).\nGelijktijdige behandeling met warfarine:\nBij sommige patiënten die tijdens behandeling met Nexavar ook behandeld werden met warfarine, zijn zelden bloedingen of verhoging van de International Normalised Ratio (INR) gerapporteerd.\nPatiënten die gelijktijdig warfarine of fenprocoumon gebruiken, dienen regelmatig te worden gecontroleerd op veranderingen in protrombinetijd, INR of episodes van klinische bloedingen (zie rubriek 4.5 en 4.8).\nComplicaties bij wondgenezing:\nEr is geen onderzoek gedaan naar het effect van sorafenib op genezing van de wond.\nIndien patiënten een ingrijpende operatie zullen ondergaan, wordt voorzichtigheidshalve aanbevolen de behandeling met Nexavar tijdelijk te onderbreken.\nEr is weinig klinische ervaring met het tijdstip van hervatten van de therapie na een ingrijpende operatie.\nDe beslissing om de behandeling met Nexavar na een ingrijpende operatie te hervatten dient derhalve te zijn gebaseerd op klinische beoordeling van voldoende genezing van de wond.\nOuderen:\nDe ervaring met het gebruik van Nexavar bij oudere patiënten is beperkt.\nGevallen van nierfalen zijn gemeld.\nControle van nierfunctie dient overwogen te worden.\nNiercelcarcinoom:\nPatiënten met hoog risico volgens de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) indeling in prognostische groepen werden niet in de klinische fase III studie opgenomen bij niercelcarcinoom (zie studie 1 in rubriek 5.1) en risk-benefit bij deze patiënten is niet beoordeeld.\nInteracties met andere geneesmiddelen:\nHet verdient aanbeveling terughoudend te zijn bij toediening van Nexavar samen met stoffen die voornamelijk gemetaboliseerd/geëlimineerd worden via de UGT1A1 route (bijv. irinotecan) of de UGT1A9 route (zie rubriek 4.5).\nBij gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInductoren van metabolische enzymen: toediening van rifampicin gedurende 5 dagen vóór de toediening van een enkelvoudige dosis sorafenib resulteerde in een gemiddelde vermindering van de UAC van sorafenib met 37%.\nAndere inductoren van CYP3A4-activiteit en/of glucuronidering (bijv.\nHypericum perforatum ook bekend als sint-janskruid, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en dexamethason) kunnen eveneens het metabolisme van sorafenib verhogen en aldus de sorafenibconcentratie verlagen.\nCYP3A4 remmers:\nBij toediening van ketoconazol, een krachtige remmer van CYP3A4, eenmaal daags gedurende 7 dagen aan gezonde mannelijke vrijwilligers, veranderde de gemiddelde AUC van een enkelvoudige dosis van 50 mg sorafenib niet.\nDit wijst erop dat een klinisch farmacokinetische interactie tussen sorafenib en CYP3A4 remmers onwaarschijnlijk is.\nCYP2C9 substraten:\nIn vitro remt sorafenib CYP2C9.\nHet kan niet uitgesloten worden dat sorafenib de concentratie van gelijktijdig toegediende CYP2C9 substraten kan verhogen.\nGelijktijdige behandeling met Nexavar en warfarine, een CYP2C9 substraat, resulteerde niet in verandering van de gemiddelde PT-INR ten opzichte van placebo.\nEchter, patiënten die warfarine of fenprocoumon gebruiken dienen hun INR regelmatig te laten controleren (zie rubriek 4.4).\n4 CYP2B9 en CYP2C8 substraten:\nIn vitro remt sorafenib CYP2B6 en CYP2C8, maar de klinische relevantie van deze remming is niet beoordeeld.\nHet kan niet worden uitgesloten dat sorafenib de concentraties van gelijktijdig toegediende substraten van CYP2B6 (bijv. bupropion, cyclofosfamide, efavirenz, ifosfamide, methadon) en CYP2C8 (bijv. paclitaxel, amodiaquine, repaglinide) kan verhogen.\nUGT1A1 en UGT1A9 substraten:\nIn vitro remt sorafenib glucuronidering via UGT1A1 en UGT1A9.\nDe klinische relevantie van deze bevinding is onbekend (zie onderstaand en sectie 4.4).\nSubstraten die selectief zijn voor CYP-isovormen:\nGelijktijdige toediening van sorafenib met midazolam, dextrometorfan of omeprazol, die substraten zijn voor respectievelijk cytochroom CYP3A4, CYP2D6 en CYP2C19, veranderde de blootstelling aan deze stoffen niet.\nDit duidt erop dat sorafenib noch een remmer noch een inducerende stof is voor deze cytochroom P450-isoenzymen.\nDaarom zijn klinisch farmacokinetische interacties van sorafenib met substraten van deze enzymen onwaarschijnlijk.\nIn vitro studies met inductie van CYP-enzymen:\nDe activiteit van CYP1A2 en CYP3A4 veranderde niet na behandeling van gekweekte humane hepatocyten met sorafenib.\nDit duidt erop dat sorafenib waarschijnlijk geen inducerende werking heeft op CYP1A2 en CYP3A4.\nP-gp-substraten:\nIn vitro heeft sorafenib laten zien het transporteiwit p-glycoproteïne (P-gp) te remmen.\nVerhoging van plasmaconcentraties van P-gp substraten zoals digoxine kan niet worden uitgesloten bij gelijktijdige behandeling met sorafenib.\nCombinatie met andere antineoplastische geneesmiddelen:\nIn klinische onderzoeken is Nexavar toegediend met verscheidene andere antineoplastische geneesmiddelen in hun gebruikelijke dosering, zoals gemcitabine, oxaliplatine, doxorubicine en irinotecan.\nSorafenib had geen effect op de farmacokinetiek van gemcitabine of oxaliplatine.\nGelijktijdige toediening met Nexavar resulteerde in een vergroting met 21% van de AUC van doxorubicine.\nIndien Nexavar werd toegediend met irinotecan, waarvan de actieve metaboliet SN-38 verder wordt gemetaboliseerd via de UGT1A1 route, was er een vergroting van de AUC van SN-38 van 67 â 120% en een vergroting van de AUC van irinotecan van 26 â 42%.\nDe klinische relevantie van deze gegevens is niet bekend (zie rubriek 4.4).\nDocetaxel (75 of 100 mg/m2 om de 21 dagen toegediend) in combinatie met sorafenib (200 mg tweemaal daags of 400 mg tweemaal daags toegediend op dag 2 t/m 19 van een 21-daagse cyclus met een doseringsstop van 3 dagen rond de toediening van docetaxel) resulteerde in een toename van 36 %-80% van de AUC van docetaxel en een toename van 16% - 32% van de Cmax van docetaxel.\nBij gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van sorafenib bij zwangere vrouwen.\nDierproeven hebben voorplantingstoxiciteit, waaronder misvormingen, laten zien (zie rubriek 5.3).\nBij ratten is aangetoond dat sorafenib en zijn metabolieten de placenta passeren en verwacht wordt dat sorafenib schadelijke effecten bij de foetus veroorzaakt.\nNexavar dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap, tenzij het duidelijk noodzakelijk is, en nadat een zorgvuldige afweging is gemaakt van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten afdoende anticonceptie gebruiken tijdens therapie.\nResultaten uit dierstudies laten verder zien dat sorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan schaden (zie rubriek 5.3).\nHet is niet bekend of sorafenib in humane moedermelk wordt uitgescheiden.\nBij dieren worden sorafenib en/of zijn metabolieten uitgescheiden in de moedermelk.\nAangezien sorafenib de groei en ontwikkeling van het kind kan schaden (zie rubriek 5.3), moeten vrouwen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met sorafenib.\n5 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nEr is geen bewijs dat Nexavar de rijvaardigheid of het bedienen van machines nadelig beïnvloedt.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest voorkomende bijwerkingen waren diarree, uitslag, kaalheid en hand-voet-syndroom (komt overeen met â palmar plantar erythrodysaesthesia syndromeâ in MedDRA).\nTabel 1:\nBijwerkingen die door tenminste 5% van de patiënten uit één van beide behandelingsgroepen van studie 11213 bij niercelcarcinoom gerapporteerd werden (zie studie 1 in rubriek 5.1).\nNexavar N=451\nPlacebo N=451\nSysteem /\nalle\nalle\nVoorkeursterm\ngraad 3\ngraad 4\ngraad 3\ngraad 4\norgaanklassen Voedings- en\ngradaties\ngradaties\nstofwisselings- stoornissen Zenuwstelsel-\nanorexia\n9%\n< 1%\n0%\n5% < 1%\n0%\naandoeningen\nhoofdpijn\n6%\n0%\n0%\n3% 0%\n0%\nBloedvat- aandoeningen\nhypertensie blozen\n1\n2% 6%\n2% 0%\n<\n1% 0%\n1% < 1% 2% 0%\n0% 0%\nMaagdarm-\ndiarree\n38%\n2%\n0%\n9%\n< 1%\n0%\nstelsel- aandoeningen\nmisselijkheid\n16%\n< 1%\n0%\n12%\n< 1%\n0%\nbraken obstipatie\n10% 6%\n< 1% 0%\n0% 0%\n6% 3%\n< 1% 0%\n0% 0%\nHuid- en onderhuid- aandoeningen\nuitslag kaalheid hand-voet-\n28% 25%\n< 1% < 1%\n0% 0%\n9% 3%\n< 1% 0%\n0% 0%\nsyndroom * *\n19%\n4%\n0%\n3%\n0%\n0%\njeuk erytheem droge huid huidschilfering\n17% 15% 11% 7%\n< 1% 0% 0% < 1%\n0% 0% 0% 0%\n4% 4% 2% 2%\n0% 0% 0% 0%\n0% 0% 0% 0%\nSkeletspier- stelsel-, bind-\nartralgie\n6%\n< 1%\n0%\n3%\n0%\n0%\nweefsel- en bot-\npijn in\naandoeningen\nledematen\n6%\n< 1%\n0%\n2%\n0%\n0%\nAlgemene aan- doeningen en\nvermoeidheid\n15%\n2%\n0%\n11%\n< 1%\n0%\ntoedienings- plaatsstoornissen\nasthenie\n9%\n< 1%\n0%\n4%\n< 1%\n0%\n6 Tabel 2:\nBijwerkingen die door tenminste 5% van de patiënten uit één van de behandelingsgroepen van studie 100554 bij hepatocellulair carcinoom gerapporteerd werden (zie studie 3 in rubriek 5.1).\nNexavar N= 297\nPlacebo N= 302\nSysteem /\nVoorkeurs-\nalle\ngraad 3 graad 4\nalle\ngraad 3\ngraad 4\norgaanklassen Voedings- en\nterm\ngradaties\ngradaties\nstofwisselings- stoornissen\nanorexia\n11%\n< 1%\n0%\n3%\n< 1%\n0%\nMaagdarm- stelsel- aandoeningen\ndiarree misselijkheid\n39% 11%\n8% < 1%\n0% 0%\n11% 8%\n2% 1%\n0% 0%\nHuid- en\nbuikpijn braken hand-voet-\n7% 5%\n2% 1%\n0% 0%\n3% 3%\n< 1% < 1%\n0% 0%\nonderhuid-\nsyndroom * *\n18%\n7%\n0%\n2%\n0%\n0%\naandoeningen\nkaalheid uitslag\n14% 11%\n0% < 1%\n0% 0%\n2% 8%\n0% 0%\n0% 0%\njeuk droge huid\n8% 8%\n0% 0%\n0% 0%\n7% 4%\n< 1% 0%\n0% 0%\nAlgemene aandoeningen en toedienings-\nvermoeidheid\n17%\n2%\n< 1%\n13%\n3%\n< 1%\nplaats- stoornissen\nasthenie\n6%\n1%\n< 1%\n2%\n< 1%\n0%\nOnderzoeken\ngewichts-\nAdemhalingsstel\nafname\n9%\n2%\n0%\n< 1%\n0%\n0%\nsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen\nheesheid\n5%\n0% 0%\n< 1% 0%\n0%\nDe bijwerkingen die zijn gerapporteerd in verscheidene klinische studies zijn opgesomd in Tabel 3, geordend op systeem/orgaanklasse (in MedDRA) en frequentie.\nFrequenties zijn gedefiniëerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100).\nBinnen iedere frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.\n7 Tabel 3:\nAlle bijwerkingen waargenomen bij patiënten in verscheidene klinische studies\nSysteem /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\norgaanklassen\n⥠10%\n⥠1% tot < 10%\n⥠0,1% tot < 1%\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nhaarfollikelontsteking infectie\nBloed- en lymfestelsel- aandoeningen\nlymfopenie\nleukopenie neutropenie anemie trombocytopenie\nImmuunsysteem- aandoeningen\novergevoeligheidsreacti es (incl. huidreacties en urticaria)\nEndocriene aandoeningen\nhypothyreoïdie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen\nhypofosfatemie\nanorexia depressie\nhyponatriëmie uitdroging\nZenuwstelsel- aandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nperifeer sensorische neuropathie tinnitus\nreversibele posterieure leuko-encefalopathie *\nHartaandoeningen\nmyocardischemie en myocardinfarct * congestief hartfalen *\nBloedvataandoeningen\nBloedingen (incl. in maagdarmstelsel * en ademhalingsstelsel * en hersenbloedingen *) hypertensie\nhypertensieve crisis *\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen\nheesheid\nrinorroe\nMaagdarmstelsel- aandoeningen\ndiarree misselijkheid braken\nobstipatie stomatitis (inclusief droge mond en glossodynie) dyspepsie dysfagie\ngastro-oesofagale reflux pancreatitis gastritis maagdarmperforaties *\nLever- en gal- aandoeningen\nverhoogd bilirubine en geelzucht cholecystitis cholangitis\nHuid- en onderhuid- aandoeningen\nuitslag alopecia hand-voetsyndroom * * erytheem pruritus\ndroge huid exfoliatieve dermatitis acne schilferende huid\neczeem erythema multiforme minor keratoacanthoom / squameus cel carcinoom van de huid\n8 Systeem /\nZeer vaak\nVaak\nSoms\norgaanklassen\n⥠10%\n⥠1% tot < 10%\n⥠0,1% tot < 1%\nSkeletspierstelsel-, bindweefsel- en bot- aandoeningen\nartralgie myalgie\nNier- en urinewegaandoeningen\nnierfalen\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nerectiele dysfunctie\ngynaecomastie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nvermoeidheid pijn (inclusief mond-, buik-, bot-, tumor- en hoofdpijn)\nastenie koorts influenza-achtige ziekte\nOnderzoeken\nverhoogd amylase verhoogd lipase\ngewichtsafname voorbijgaande verhoging van transaminasen\nvoorbijgaande verhoging van alkalisch fosfatase in het bloed abnormale INR waarden abnormale protrombine- waarden\n* de bijwerkingen kunnen levensbedreigend of fataal zijn * * hand-voet-syndroom komt overeen met â palmar plantar erythrodysaesthesia syndromeâ in MedDRA\nAfwijkingen in laboratoriumtesten Verhoogd lipase en amylase werden zeer vaak gemeld.\nCTCAE graad 3 of 4 verhogingen in lipase traden op bij 11% en 9% van de patiënten in de Nexavar-groep in respectievelijk studie 1 (niercelcarcinoom, RCC) en studie 3 (hepatocellulair carcinoom, HCC) vergeleken met 7% en 9% van de patiënten in de placebogroep.\nCTCAE graad 3 of 4 verhoogd amylase werd gemeld in 1% en 2% van de patiënten in de Nexavar-groep in respectievelijk studie 1 en studie 3, vergeleken met 3% van de patiënten in elke placebogroep.\nKlinische pancreatitis trad op bij 2 van de 451 met Nexavar behandelde patiënten (CTCAE graad 4) in studie 1, en bij 1 van de 297 met Nexavar behandelde patiënten in studie 3 (CTCAE graad 2), en 1 van de 451 patiënten (CTCAE graad 2) in de placebogroep in studie 1.\nHypofosfatemie was een zeer vaak gerapporteerde laboratoriummelding, waargenomen in 45% en 35% van de met Nexavar behandelde patiënten vergeleken met 12% en 11% van de placebopatiënten in respectievelijk studie 1 en studie 3.\nCTCAE graad 3 hypofosfatemie (1 â 2 mg/dl) trad in studie 1 op bij 13% van de met Nexavar behandelde patiënten en 3% van de patiënten in de placebogroep, en in studie 3 bij 11% van de met Nexavar behandelde patiënten en 2% van de patiënten in de placebogroep.\nEr werden geen gevallen van CTCAE graad 4 hypofosfatemie (< 1 mg/dl) gemeld, noch in de Nexavar-groep, noch in de placebogroep van studie 1, en 1 geval in de placebogroep van studie 3.\nDe etiologie van de met Nexavar geassocieerde hypofosfatemie is onbekend.\nCTCAE graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoeken, waaronder lymfopenie en neutropenie, traden op bij ⥠5% van de met Nexavar behandelde patiënten\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke behandeling voor overdosering met Nexavar.\nDe hoogste dosis sorafenib die klinisch is onderzocht is 800 mg tweemaal daags.\nDe bijwerkingen bij deze dosis waren voornamelijk diarree en dermatologische bijwerkingen.\nBij het vermoeden van een overdosering dient Nexavar te worden onthouden en, waar nodig, ondersteunende zorg te worden verleend.\n9 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: proteïnekinaseremmers; ATC-code:\nL01XE05.\nSorafenib is een multikinaseremmer, met zowel antiproliferatieve als antiangiogenetische eigen- schappen in vitro en in vivo.\nWerkingsmechanisme en farmacodynamische effecten Sorafenib is een multikinaseremmer die tumorcelproliferatie in vitro vermindert.\nSorafenib remt tumorgroei in een breed spectrum van humane heterologe tumortransplantaten in athymische muizen, waarbij tevens de tumorangiogenese verminderd wordt.\nSorafenib remt de activiteit van verschillende kinases die aanwezig zijn in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT-3) en in de vasculatuur van de tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-β).\nRAF-kinases zijn serine/threonine-kinases, terwijl c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-β receptortyrosine- kinases zijn.\nKlinische werkzaamheid De klinische veiligheid en werkzaamheid van Nexavar zijn onderzocht bij patiënten met hepatocellulair carcinoom en bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (renal cell carcinoma, RCC)\nHepatocellulair carcinoom Studie 3 (studie 100554) was een internationale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III studie met 602 patiënten met hepatocellulair carcinoom.\nDemografie en basiskenmerken van de ziekte waren vergelijkbaar voor de Nexavargroep en de placebogroep wat betreft ECOG-status (status 0:\n54% vs.\n54%; status 1:\n38% vs.\n39%; status 2:\n8% vs.\n7%), TNM stadium (stadium I: < 1% vs. < 1%; stadium II:\n10,4% vs.\n8,3%; stadium III:\n37,8% vs.\n43,6%; stadium IV:\n50,8% vs.\n46,9%), en BCLC stadium (stadium B:\n18,1% vs.\n16,8%; stadium C:\n81,6% vs.\n83,2%; stadium D: < 1% vs.\n0%).\nDe studie werd beëindigd nadat een geplande interimanalyse van de OS (overall survival) de vooraf bepaalde werkzaamheidsgrens had overschreden.\nDeze OS-analyse liet een statistisch signifcant voordeel van Nexavar ten opzichte van placebo zien voor OS (HR:\n0,69, p = 0.00058, zie Tabel 4).\nVoor de vooraf bepaalde stratificatiefactoren (ECOG-status, aan- of afwezigheid van macroscopische vasculaire invasie en/of extrahepatische tumorverspreiding) viel de hazard ratio consequent voordelig uit voor Nexavar boven placebo.\nDe beschrijvende analyse van de subgroepen suggereerde dat mogelijk een minder uitgesproken effect van de behandeling voor de subgroep van patiënten jonger dan 65 jaar en die waarbij de ziekte metastatisch is.\nEr zijn beperkte gegevens uit deze studie over patiënten met Child-Pugh B gestoorde leverfunctie en slechts één patiënt met Child-Pugh C was geïncludeerd.\n10 Tabel 4:\nWerkzaamheidsgegevens uit studie 3 (studie 100554) bij hepatocellulair carcinoom\nWerkzaamheids- parameter\nNexavar (N=299)\nPlacebo (N=303)\nP-waarde\nHR (95% CI)\nOverall Survival (OS) [mediaan, weken (95% CI)]\n46,3 (40,9; 57,9)\n34,4 (29,4; 39,4)\n0,00058 *\n0,69 (0,55; 0,87)\nTime to Progression (TTP) [mediaan, weken (95% CI)]**\n24,0 (18,0; 30,0)\n12,3 (11,7; 17,1)\n0,000007\n0,58 (0,45; 0,74)\nCI=Confidence interval, betrouwbaarheidsinterval; HR=Hazard ratio (Nexavar tegen placebo) * statistisch significant, aangezien de p-waarde lager was dan de vooraf bepaalde Oâ Brien Fleming grenswaarde van 0,0077 * * onafhankelijke radiologische beoordeling\nNiercelcarcinoom De veiligheid en werkzaamheid van Nexavar bij de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (niercelcarcinoom; RCC) zijn onderzocht in twee klinische studies.\nStudie 1 (studie 11213) was een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde fase III studie met 903 patiënten.\nAlleen patiënten met clear cell niercelcarcinoom en met een laag tot gemiddeld risico volgens MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) werden geïncludeerd.\nPrimaire eindpunten waren. overleving (overall survival, OS) en progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS).\nOngeveer de helft van de patiënten had een ECOG performance status van 0 en de helft van de patiënten bevond zich in de lage MSKCC prognostische risicogroep.\nDe PFS werd beoordeeld door geblindeerde, onafhankelijk radiologische beoordeling met behulp van RECIST criteria.\nDe PFS analyse werd uitgevoerd op 342 gebeurtenissen bij 769 patiënten.\nDe mediane PFS was 167 dagen voor patiënten die gerandomiseerd waren op Nexavar vergeleken met 84 dagen voor placebopatiënten (HR = 0,44; 95% CI:\n0,35 - 0,55; p < 0,000001).\nLeeftijd, MSKCC prognostische groep, ECOG PS en eerdere therapie beïnvloedden de grootte van het behandelingseffect niet.\nEen interimanalyse (tweede interimanalyse) naar overleving werd uitgevoerd bij 367 doden op 903 patiënten.\nDe nominale alfa-waarde voor deze analyse was 0,0094.\nDe mediane overleving was 19,3 maanden voor patiënten gerandomiseerd op Nexavar vergeleken met 15,9 maanden voor placebo- patiënten (HR = 0,77; 95% CI:\n0,63 - 0,95; p = 0,015).\nTen tijde van deze analyse waren ongeveer 200 patiënten van placebo overgegaan op sorafenib.\nStudie 2 was een Fase II discontinueringsstudie bij patiënten met gemetastaseerde tumoren, waaronder RCC.\nPatiënten met een stabiel ziektebeeld bij behandeling met Nexavar werden gerandomiseerd op placebo of zetten de Nexavarbehandeling voort.\nProgression Free Survival bij patiënten met RCC was significant groter in de Nexavar-groep (163 dagen) dan in de placebogroep (41 dagen) (p = 0,0001, HR = 0,29).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie en distributie:\nNa toediening van Nexavar tabletten is de gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid 38 â 49% vergeleken met een orale oplossing.\nDe absolute biologische beschikbaarheid is niet bekend.\nNa orale toediening bereikt sorafenib piekwaarden in het plasma na ongeveer 3 uur.\nWanneer toegediend met een vetrijke maaltijd, was de absorptie van sorafenib 30% verminderd in vergelijking met toediening zonder voedsel.\n11 De gemiddelde Cmax en AUC namen in verhouding minder toe boven doses van 400 mg tweemaal daags.\nIn vitro binding van sorafenib aan humane plasma-eiwitten is 99,5%.\nVeelvoudige toediening van Nexavar gedurende 7 dagen resulteerde in een 2,5 tot 7-voudige accumulatie in vergelijking met enkelvoudige toediening.\nSteady-state sorafenib plasmaconcentraties worden bereikt binnen 7 dagen, met een piek tot dal ratio voor gemiddelde concentraties van minder dan 2.\nMetabolisme en eliminatie:\nDe eliminatiehalfwaardetijd van sorafenib is ongeveer 25 - 48 uur.\nSorafenib wordt primair gemetaboliseerd in de lever en ondergaat oxidatief metabolisme via CYP3A4 en glucuronidering via UGT1A9.\nOnder steady-state omstandigheden bestaat ongeveer 70 - 85% van de vrij circulerende stoffen in het plasma uit sorafenib.\nAcht metabolieten van sorafenib zijn geïdentificeerd, waarvan 5 bepaald in plasma.\nDe belangrijkste vrije metaboliet van sorafenib in plasma, het pyridine N-oxide, toont in vitro activiteit vergelijkbaar met die van sorafenib.\nDeze metaboliet omvat ongeveer 9 - 16% van de vrij circulerende stoffen in steady-state omstandigheden.\nNa orale toediening van een 100 mg dosis van een sorafeniboplossing werd 96% van de dosis teruggevonden binnen 14 dagen, waarbij 77% van de dosis werd uitgescheiden in de faeces en 19% van de dosis in de urine als geglucuronideerde metabolieten.\nOnveranderd sorafenib (51% van de dosis) werd gevonden in de faeces, maar niet in de urine, wat aangeeft dat uitscheiding van onveranderd product via de gal kan bijdragen aan de eliminatie van sorafenib.\nFarmacokinetiek bij speciale patiëntgroepen:\nAnalyses van demografische data geven aan dat er geen relatie is tussen farmacokinetiek en leeftijd (tot 65 jaar), sekse of lichaamsgewicht.\nPediatrie:\nEr zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van sorafenib bij pediatrische patiënten te onderzoeken.\nRas:\nEr zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek tussen blanke en Aziatische patiënten.\nGestoorde nierfunctie:\nIn vier klinische Fase I studies was de steady-state blootstelling aan sorafenib bij patiënten met lichte tot matig ernstige nierfunctiestoornis vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale nierfunctie.\nIn een klinisch-farmacologische studie (eenmalige dosis van 400 mg sorafenib) werd geen verband gezien tussen blootstelling aan sorafenib en nierfunctie bij patiënten met normale nierfunctie, lichte, matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over nierdialysepatiënten.\nGestoorde leverfunctie:\nBij patiënten met levercelcarcinoom met lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis waren de blootstellingswaarden vergelijkbaar en in dezelfde orde van grootte als waargenomen bij patiënten zonder leverfunctiestoornis.\nEr zijn geen gegevens van patiënten met Child-Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis beschikbaar.\nSorafenib wordt voornamelijk uitgescheiden via de lever en blootstelling kan verhoogd zijn in deze patiëntenpopulatie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHet preklinische veiligheidsprofiel van sorafenib werd onderzocht in muizen, ratten, honden en konijnen.\nIn toxiciteitstudies waarbij herhaald werd gedoseerd, werden veranderingen (degeneraties en regeneraties) in verscheidene organen waargenomen bij blootstelling beneden de verwachte klinische blootstelling (gebaseerd op AUC-vergelijkingen).\nBij herhaalde toediening aan jonge, opgroeiende honden, werden effecten op botten en tanden waargenomen bij blootstelling beneden de klinische blootstelling.\nVeranderingen bestonden uit\n12 onregelmatige verdikking van de femorale groeischijf, hypocellulariteit van het beenmerg naast de veranderde groeischijf en veranderingen van de dentinesamenstelling.\nVergelijkbare effecten werden niet in volwassen honden gevonden.\nHet standaardprogramma van genotoxiciteitstudies werd uitgevoerd en er werden positieve resultaten gevonden, omdat in een in vitro bepaling in zoogdiercellen (ovariumcellen van de chinese hamster) voor clastogeniciteit in aanwezigheid van metabole activatie een toename in structurele chromosoomafwijkingen werd waargenomen.\nSorafenib was niet genotoxisch in de Amestest of de in vivo micronucleustest bij muizen.\nEén tussenproduct in het productieproces, dat ook aanwezig is in het uiteindelijke werkzame bestanddeel (< 0,15%), werd positief bevonden voor mutagenese in een in vitro bacteriecelbepaling (Amestest).\nBovendien bervatte de sorafenibcharge die getest werd in de standaardonderzoeken op genotoxiciteit, 0,34% PAPE.\nEr zijn geen carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met sorafenib.\nEr zijn geen specifieke dierstudies met sorafenib uitgevoerd om het effect op de vruchtbaarheid te evalueren.\nEen nadelig effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan echter worden verwacht, omdat studies waarbij herhaalde doses aan dieren werden gegeven, veranderingen in de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen hebben laten zien bij blootstelling beneden de verwachte klinische blootstelling (gebaseerd op AUC).\nTypische veranderingen bestonden uit tekenen van degeneratie en retardatie in testes, epididymides, prostaat en zaadblaasjes van de rat.\nVrouwtjesratten vertoonden centrale necrose van corpora lutea en gestopte rijping van ovariumfollikels.\nHonden vertoonden tubulaire degeneratie in de testes en oligosperma.\nSorafenib blijkt embryotoxisch en teratogeen te zijn wanneer het wordt toegediend aan ratten en konijnen bij blootstelling beneden de klinische blootstelling.\nWaargenomen effecten omvatten afname in lichaamsgewicht van moeder en foetus, een toegenomen aantal foetale resorpties en een toegenomen aantal externe en viscerale misvormingen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern: croscarmellosenatrium microkristallijne cellulose hypromellose natriumlaurylsulfaat magnesiumstearaat\nFilmomhulling: hypromellose macrogol (3350) titaandioxide (E 171) rood ijzeroxide (E 172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden.\n13 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet boven 25°C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n112 (4 x 28) tabletten in transparante (PP/Aluminium) blisterverpakking.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/342/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\njuli 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n14 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n15 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nBayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe vergunninghouder verplicht zich tot het uitvoeren van studies en aanvullende farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan.\nEen bijgewerkte Risk Management Plan, conform de CHMP â Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human useâ, dient gelijktijdig te worden ingediend met de PSURs, binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (Farmacovigilantie of Risk minimalisering) mijlpaal of bij het beschikbaar komen van studieresultaten of op aanvraag van de bevoegde autoriteit.\n16 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n17 A.\nETIKETTERING\n18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n{BUITENVERPAKKING}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNexavar 200 mg filmomhulde tabletten sorafenib\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nIedere tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n112 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nOraal gebruik.\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet boven 25Ë C bewaren.\n19 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland\n12.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/342/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNexavar 200 mg\n20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNexavar 200 mg tabletten Sorafenib\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\nMA DI WO DO VR ZA ZO\n21 B.\nBIJSLUITER\n22 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNexavar 200 mg filmomhulde tabletten sorafenib\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit\ngeneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Nexavar en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Nexavar gebruikt 3.\nHoe wordt Nexavar gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Nexavar 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NEXAVAR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNexavar wordt gebruikt voor de behandeling van leverkanker (hepatocellulair carcinoom).\nNexavar wordt ook gebruikt voor de behandeling van nierkanker in een gevorderd stadium (gevorderd niercelcarcinoom) wanneer de standaardtherapie niet heeft geholpen de ziekte te stoppen of ongeschikt wordt geacht.\nNexavar is een zogenaamde multikinaseremmer.\nHet werkt door de groeisnelheid van kankercellen te verlagen en de bloedvoorziening af te snijden die de kankercellen doet blijven groeien.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NEXAVAR GEBRUIKT\nGebruik Nexavar niet:\n- wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor sorafenib of voor één van de andere bestanddelen\nvan Nexavar.\nDe bestanddelen vindt u aan het eind van deze bijsluiter.\nWees extra voorzichtig met Nexavar:\n- als u huidproblemen heeft.\nNexavar kan uitslag en huidreacties veroorzaken, in het bijzonder op\nhanden en voeten.\nDeze kunnen gewoonlijk behandeld worden door uw arts.\nAls dat niet het geval is, kan uw arts de behandeling onderbreken of helemaal stopzetten.\n- als u een hoge bloeddruk heeft.\nNexavar kan de bloeddruk verhogen.\nUw arts zal doorgaans uw\nbloeddruk controleren en kan u een medicijn geven om uw hoge bloeddruk te behandelen.\n- als u bloedingsproblemen heeft, of warfarine of fenprocoumon gebruikt.\nBehandeling met\nNexavar kan de kans op bloedingen verhogen.\nAls u warfarine of fenprocoumon gebruikt, geneesmiddelen die het bloed verdunnen om bloedstolsels te voorkomen, kan er een verhoogde kans op bloedingen zijn.\n- als u pijn op de borst of hartproblemen krijgt.\nUw arts kan besluiten om de behandeling te\nonderbreken of helemaal stop te zetten.\n23\n- als u een operatie moet ondergaan, of als u kortgeleden een operatie heeft ondergaan.\nNexavar kan het proces van wondheling beïnvloeden.\nIndien u een operatie moet ondergaan zult u gewoonlijk van de Nexavar worden afgehaald.\nUw arts zal beslissen wanneer u weer met Nexavar kunt beginnen.\n- wanneer u irinotecan of docetaxel gebruikt; ook dit zijn geneesmiddelen tegen kanker.\nNexavar\nkan de werking en in het bijzonder de bijwerkingen van deze geneesmiddelen versterken.\n- wanneer u een ernstige leverbeschadiging hebt.\nU kunt last krijgen van ernstigere bijwerkingen\nwanneer u dit geneesmiddel gebruikt.\n- wanneer u een slechte nierfunctie hebt.\nUw arts zal uw vocht- en zoutbalans controleren.\n- Vruchtbaarheid.\nNexavar kan de vruchtbaarheid verminderen bij zowel mannen als vrouwen.\nWanneer u bezorgd bent, raadpleeg dan een arts.\n- Perforaties in de maagwand (gastro-intestinale perforatie) kunnen ontstaan tijdens de\nbehandeling (zie Mogelijke bijwerkingen, rubriek 4).\nIn dit geval zal uw arts de behandeling onderbreken.\nVertel het uw arts wanneer één of meer van deze punten voor u van toepassing zijn.\nHet kan zijn dat u ervoor behandeld moet worden; of uw arts kan besluiten de Nexavar dosis te veranderen of helemaal te stoppen met de behandeling.\nZie ook rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen kunnen invloed hebben op Nexavar of beïnvloed worden door Nexavar.\nVertel het uw arts of apotheker als u één van de volgende middelen gebruikt:\n- rifampicine, een antibioticum\n- sint-janskruid, een kruid voor de behandeling van depressie\n- fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital, voor behandeling van epilepsie en andere\naandoeningen\n- dexametason, een corticosteroïde gebruikt voor verschillende aandoeningen\n- warfarine of fenprocoumon, bloedverdunners gebruikt om bloedstolsels te voorkomen\n- doxorubicine en irinotecan, andere geneesmiddelen tegen kanker\n- digoxine, voor behandeling van licht of matig ernstig hartfalen\nVertel het uw arts of apotheker als u deze of andere geneesmiddelen gebruikt (of kortgeleden heeft gebruikt), ook middelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nVoorkom een zwangerschap wanneer u met Nexavar wordt behandeld.\nAls u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan afdoende voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling.\nMocht u toch zwanger worden tijdens de behandeling met Nexavar, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts, die zal bepalen of de behandeling door kan gaan.\nU mag uw baby geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Nexavar, omdat dit geneesmiddel de groei en ontwikkeling van uw baby kan beïnvloeden.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet aangetoond dat Nexavar de rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.\n3.\nHOE WORDT NEXAVAR GEBRUIKT\nDe gebruikelijke dosering van Nexavar bij volwassenen is twee 200 mg tabletten tweemaal per dag.\nDit komt overeen met een dagelijkse dosis van 800 mg of 4 tabletten per dag.\nSlik Nexavar tabletten door met een glas water; óf zonder eten óf met een maaltijd met een laag tot middelmatig vetgehalte.\nNeem dit geneesmiddel niet in met een vetrijke maaltijd, omdat Nexavar\n24 hierdoor minder werkzaam kan worden.\nWanneer u van plan bent een vetrijke maaltijd te gebruiken, neem de tabletten dan ten minste 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd in.\nVolg bij het gebruik van Nexavar nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHet is belangrijk Nexavar elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in te nemen, zodat de hoeveelheid in de bloedstroom constant is.\nU zult gewoonlijk doorgaan met het gebruik van Nexavar zolang u er medisch baat bij heeft en zolang u geen last heeft van onacceptabele bijwerkingen.\nWat u moet doen als u meer van Nexavar heeft ingenomen dan u zou mogen Vertel het direct aan uw arts als u (of iemand anders) meer dan de voorgeschreven dosis heeft ingenomen.\nDoor het innemen van teveel Nexavar kunnen bijwerkingen eerder optreden of kunnen ze ernstiger zijn, in het bijzonder diarree en huidreacties.\nUw arts kan zeggen dat u moet stoppen met Nexavar.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Nexavar in te nemen Wanneer u een dosis hebt overgeslagen, neem deze dan in zodra u het zich herinnert.\nSla de vergeten dosis over wanneer het bijna tijd is voor de volgende dosis en ga door als normaal.\nNeem geen dubbele dosis in om de vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Nexavar bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDit geneesmiddel kan ook invloed hebben op het resultaat van sommige bloedtesten.\nHeel vaak voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij 1 op de 10 mensen of meer)\n- diarree\n- misselijkheid\n- zwak voelen of vermoeid\n- pijn (ook pijn in de mond, buikpijn, hoofdpijn, pijn in het bot, tumorpijn)\n- haarverlies\n- blozen\n- rode of pijnlijke handpalmen of voetzolen (hand-voetsyndroom)\n- jeuk of uitslag\n- overgeven (braken)\n- bloedingen (inclusief bloedingen in de hersenen, darmwand of het ademhalingsstelsel)\n- hoge bloeddruk, of toename in bloeddruk.\nVaak voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij tussen 1 op de 10 en 1 op de 100 mensen)\n- griepachtige ziekte\n- koorts\n- stoornis in de spijsvertering (indigestie)\n- verstopping (obstipatie)\n- moeilijk slikken\n- ontstoken of rode mond, pijn in de tong\n- gewichtsverlies\n- verlies van eetlust\n- gewrichts- of spierpijn (artralgie)\n- verstoord gevoel in vingers en tenen, inclusief tintelingen en gevoelloosheid\n- depressie\n- erectieproblemen (impotentie)\n- heesheid\n25\n- acne\n- ontstoken, droge of schrale huid met afschilfering\n- oorsuizen (tinnitus)\n- nierfalen\nSoms voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 mensen)\n- ontstoken maagwand (gastritis) en maagzuur (gastro-oesofageale reflux ziekte)\n- pijn in de buik (buikholte) veroorzaakt door pancreatitis, ontsteking van de galblaas en/of\ngalwegen\n- gele huid of ogen (geelzucht) veroorzaakt door hoge spiegels galkleurstof (hyperbilirubinemie)\n- allergieachtige reacties (inclusief huidreacties en netelroos)\n- infectie van haarzakjes (folliculitis)\n- algemene infecties\n- uitdroging\n- borstontwikkeling\n- aanhoudende loopneus\n- eczeem\n- hartaanval (myocardinfarct), hartfalen of pijn op de borst\n- te weinig werkende schildklier\n- veelvuldige huiderupties (erythema multiforme minor)\n- abnormaal hoge bloeddruk\n- gaten in de darmwand (maagdarmperforatie)\n- voorbijgaande zwelling in het achterste gedeelte van de hersenen die in verband gebracht kan\nworden met hoofdpijn, veranderd bewustzijn, stuipen en klachten over het gezichtsvermogen waaronder zichtverlies (reversibele posterieure leuko-encefalopathie)\n- goedaardige gelokaliseerde huidgroei (keratoacanthoom) / huidkanker.\nWanneer één van de bijwerkingen bij u optreedt, vraag dan uw arts om advies.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of wanneer u een bijwerking waarneemt die niet in deze bijsluiter is opgenomen, raadpleeg dan a.u.b. uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NEXAVAR\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik de tabletten niet na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en op elke blisterverpakking achter EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet boven 25ºC bewaren.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n26 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Nexavar\nHet werkzame bestanddeel is sorafenib.\nEen tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat).\nDe andere bestanddelen zijn:\nKern: croscarmellosenatrium, microkristallijne cellulose, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nOmhulling: hypromellose, macrogol, titaandioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172).\nHoe ziet Nexavar er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNexavar 200 mg tabletten zijn rood, rond en filmomhuld, met aan de ene kant het Bayerkruis en aan de andere kant â 200â.\nZe zijn verkrijgbaar in doosjes van 112 tabletten: vier transparante blisterverpakkingen met elk 28 tabletten.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland\nFabrikant Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Duitsland\n27 Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel a.u.b. contact op met de locale vertegenwoordiger van de registratiehouder.\nBelgië / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V., Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел. +359 02 81 401 01 Ä eská republika Bayer s.r.o.\nTel: +420 271 730 661 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti Bayer Oà Tel: +372 655 85 65 Îλλάδα Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎΠΤηλ: +30 210 618 75 00 España QuÃmica Farmacéutica Bayer S.L.\nTel: +34-93-495 65 00 France Bayer Santé Tél: +33-3 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A.\nTel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Τηλ: + 357 22 74 77 47 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868\nLuxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V.\nTél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária Kft.\nTel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd.\nTel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b.\nH.\nTel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o.\nTel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A Tel: +351-21-416 42 00 România SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00 Slovenija Bayer d. o. o.\nTel.: +386-1-58 14 400 Slovenská republika Bayer, spol. s r.o.\nTel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358-20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1 635-56 30 00\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n28\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"nexavar"}}},{"rowIdx":273,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/348\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNONAFACT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Nonafact?\nNonafact is een mix van een poeder en een oplosmiddel, voor bereiding van een oplossing voor injectie (druppelinfusie).\nNonafact bevat als werkzame stof menselijke stollingsfactor IX, die de bloedstolling stimuleert.\nWanneer wordt Nonafact voorgeschreven?\nNonafact wordt gebruikt bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie B (een erfelijke bloedziekte veroorzaakt door een gebrek aan factor IX).\nNonafact kan worden voorgeschreven aan volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar.\nNonafact is geschikt voor zowel kortdurend als langdurig gebruik.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Nonafact gebruikt?\nNonafact wordt toegediend via intraveneuze infusie (in een ader) met een snelheid van niet meer dan 2 ml per minuut.\nDe dosering hangt af van het doel van de toediening van Nonafact: behandeling van hemorragieën (bloedingen) of preventie van bloedingen tijdens operaties.\nDe dosering wordt ook aangepast aan de ernst van de bloeding of het type chirurgische ingreep.\nIn het algemeen wordt het eenmaal daags toegediend, behalve in levensbedreigende situaties.\nZie de bijsluiter voor alle gegevens over de wijze van berekening van de Nonafact-doses.\nHoe werkt Nonafact?\nNonafact bevat menselijke stollingsfactor IX, die geëxtraheerd en gezuiverd is uit menselijk plasma (het vloeibare deel van het bloed).\nFactor IX is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling (coagulatie).\nPatiënten met hemofilie B hebben geen of onvoldoende factor IX, waardoor zij bloedstollingsproblemen krijgen, zoals bloedingen in de gewrichten, spieren of inwendige organen.\nNonafact wordt ter vervanging van de ontbrekende factor IX ingezet, corrigeert het gebrek aan factor IX en zorgt ervoor dat de bloedziekte tijdelijk onder controle wordt gehouden.\nHoe is Nonafact onderzocht?\nNonafact is onderzocht in twee klinische studies; hieraan namen 26 patiënten deel die Nonafact toegediend kregen als preventieve behandeling (bijvoorbeeld voorafgaand aan intensieve inspanning) en 8 patiënten die met Nonafact behandeld werden tijdens 11 operaties.\nDe meeste patiënten leden aan\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged ernstige hemofilie B.\nIn de studies werd het aantal belangrijke of levensbedreigende bloedingen bestudeerd die tijdens de behandeling, of tijdens en na een chirurgische ingreep voorkwamen.\nWelke voordelen bleek Nonafact tijdens de studies te hebben?\nNonafact werd beoordeeld als â goedâ of â uitstekendâ wat betreft zijn vermogen bloedingen te voorkomen bij patiënten met hemofilie B.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Nonafact in?\nHemofilie B-patiënten kunnen antilichamen (inhibitoren) tegen factor IX ontwikkelen.\nAls dit gebeurt kan Nonafact niet doeltreffend werken.\nBij patiënten behandeld met geneesmiddelen die factor IX bevatten, is soms overgevoeligheid (allergische reacties) waargenomen.\nAls dit zich voordoet is Nonafact niet doeltreffend.\nZie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met Nonafact werden gemeld.\nNonafact mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor menselijke stollingsfactor IX of enig ander bestanddeel van het middel, of voor eiwitten van muizen.\nWaarom is Nonafact goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Nonafact bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie B groter zijn dan de risicoâ s.\nHet bracht een positief advies uit over de goedkeuring van het in de handel brengen van Nonafact.\nOverige informatie over Nonafact:\nDe Europese Commissie heeft op 3 juli 2001 voor Nonafact een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Sanquin, CLB, Products Division.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Nonafact.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in maart 2006\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer\nHandelsnaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkings- grootten\nEU/1/01/186/001\nNonafact\n100 IE/ml\nPoeder en oplosmiddel Intraveneus Poeder: injectieflacon voor oplossing voor gebruik (glas) injectie Oplosmiddel: injectieflacon (glas)\nPoeder:\n500 IE Oplosmiddel:\n5 ml (100 IE/ml)\n1injectieflacon + 1 injectieflacon\nEU/1/01/186/002\nNonafact\n100 IE/ml\nPoeder en oplosmiddel Intraveneus Poeder: injectieflacon voor oplossing voor gebruik (glas) injectie Oplosmiddel: injectieflacon (glas)\nPoeder:\n1000 IE Oplosmiddel:\n10 ml (100 IE/ml)\n1 injectieflacon + 1 injectieflacon\nCPMP/1286/01\n1/1\n EMEA 2001\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNonafact 100 IE/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNonafact bevat 100 IE/ml (500 IE/5 ml of 1000 IE/10 ml) menselijke stollingsfactor IX na oplossen in respectievelijk 5 ml of 10 ml water voor injecties.\nElke flacon bevat 500 IE menselijke stollingsfactor IX / Elke flacon bevat 1000 IE menselijke stollingsfactor IX\nHet gehalte (IE) is bepaald met behulp van een methode die gelijkwaardig is aan de methode die beschreven staat in de Europese Farmacopee.\nDe specifieke activiteit van Nonafact is minimaal 200 IE/mg eiwit.\nDit geneesmiddel bevat 75 mmol/l natrium chloride per dosis.\nGelieve hier rekening mee te houden bij patiënten met een zoutarm dieet.\nVoor hulpstoffen, zie 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nWit, gevriesdroogd poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor IX- deficiëntie).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInstellen van de behandeling dient te geschieden onder de supervisie van een specialist met ervaring in de behandeling van hemofilie.\nDe dosis en de duur van de substitutietherapie hangen af van de van de ernst van de factor IX- deficiëntie.\nAndere bepalende factoren zijn de plaats en de ernst van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.\nHet aantal toegediende eenheden factor IX wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), en is gerelateerd aan de vigerende Internationale Standaard voor factor IX-concentraat die is goedgekeurd door de WHO.\nDe factor IX-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal menselijk plasma) of in Internationale Eenheden (gerelateerd aan een internationale standaard voor factor IX in plasma).\nEén Internationale Eenheid (IE) factor IX is gerelateerd aan de hoeveelheid factor IX in de Internationale Standaard voor factor II, VII, IX en X in menselijk plasma (goedgekeurd door de WHO).\nDeze hoeveelheid komt bij benadering overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal menselijk plasma.\nDe berekening van de benodigde dosis factor IX is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 Internationale Eenheid (IE) factor IX per kg lichaamsgewicht de plasma\n2 factor IX-activiteit met 1,1% van de normale activiteit verhoogt.\nDe benodigde dosis kan worden bepaald met de volgende formule:\nBenodigd aantal eenheden = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor IX verhoging (%) (IE/dl)x 0,9\nDe hoeveelheid die toegediend moet worden en de frequentie van de toediening moeten altijd bepaald worden aan de hand van de klinische effectiviteit in de individuele patiënt.\nFactor IX-producten behoeven zelden meer dan één keer per dag te worden toegediend.\nIn het geval van de volgende met bloedingen in verband staande gebeurtenissen, mag de factor IX- activiteit niet onder het gegeven plasma activiteitsniveau komen (in% van normaal of IE/dl) in de overeenkomstige periode.\nDe volgende tabel kan gebruikt worden bij het bepalen van doseringen bij bloedingen en chirurgische ingrepen:\nErnst van de bloeding / Type chirurgische ingreep\nGewenst factor IX niveau (%) (IE/dl)\nDoseringsinterval (uren) / Duur van de behandeling (dagen)\nBloedingen Beginnende bloeding in gewrichten, bloedingen in spieren of bloedingen in de mondholte\n20-40\nHerhaal iedere 24 uur.\nTen minste 1 dag, of tot de bloedingsepisode op geleide van pijn is verdwenen of tot adequate wondgenezing.\nDoorzettende bloeding in gewrichten, spierbloeding of haematoom\n30-60\nHerhaal infusie iedere 24 uur gedurende 3-4 dagen of totdat de pijn en acute handicap verdwenen zijn.\nLevensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep\n60-100\nHerhaal infusie iedere 8 tot 24 uur totdat de bedreigende situatie is verdwenen.\nKlein inclusief tandextracties\n30-60\nIedere 24 uur.\nTen minste 1 dag, of tot adequate wondgenezing.\nGroot\n80-100\nHerhaal infusie iedere 8-24 uur tot adequate wondgenezing, gevolgd\n(voor en na de door therapie gedurende ten minste\ningreep)\nnog 7 dagen om een factor IX- activiteit van 30% tot 60% (IE/dl) te handhaven.\nGeadviseerd wordt om gedurende de behandeling de factor IX-spiegel te bepalen teneinde de dosis en de frequentie van herhaalde infusies vast te kunnen stellen.\nMet name bij grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige monitoring van de substitutietherapie met behulp van stollingsonderzoek (factor IX-activiteit) onontbeerlijk.\nIndividuele patiënten kunnen verschillen in respons op het toegediende factor IX, waarbij verschillende waarden van de in vivo opbrengst en halfwaardetijd kunnen optreden.\nVoor een langdurige profylaxe van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B kunnen doses van 20 tot 40 IE factor IX per kg lichaamsgewicht worden gegeven met een interval van 3 tot 4 dagen.\nIn sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere doseerintervallen of hogere doseringen nodig zijn.\n3 Er zijn onvoldoende onderzoekgegevens beschikbaar om het gebruik van Nonafact in kinderen jonger dan 6 jaar te adviseren.\nPatiënten dienen gevolgd te worden op de ontwikkeling van remmers tegen factor IX.\nWanneer de verwachte plasma factor IX-activiteit niet wordt bereikt of als een bloeding niet onder controle kan worden gebracht met een geschikte dosis, dan dient een bepaling te worden uitgevoerd teneinde vast te stellen of remmers tegen factor IX aanwezig zijn.\nBij patiënten met een hoge remmerspiegel is het mogelijk dat factor IX-therapie niet effectief is en dienen andere therapieën te worden overwogen.\nDe behandeling van deze patiënten dient te worden uitgevoerd door artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met hemofilie, zie ook 4.4.\nLos het product op zoals beschreven in 6.6.\nHet product dient intraveneus te worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen om niet meer dan 2 ml/min toe te dienen.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één of meer van de hulpstoffen\n- Overgevoeligheid voor muizeneiwitten\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals bij alle intraveneuze eiwitproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties voorkomen.\nHet product bevat sporen van muizeneiwit.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden over de voortekenen van mogelijke overgevoeligheidsreacties zoals urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.\nIndien een dergelijke reactie optreedt dient geadviseerd te worden de behandeling direct te staken en contact met de arts te zoeken.\nIn geval van shock dienen de geldende medische richtlijnen voor shockbehandeling gevolgd te worden.\nAangezien het gebruik van factor IX-complex concentraten historisch gezien in verband werd gebracht met het optreden van trombo-embolische complicaties - dit risico is groter bij minder zuivere producten - kan het gebruik van factor IX-producten potentieel gevaarlijk zijn voor patiënten met verschijnselen van fibrinolyse en voor patiënten met diffuse intravasale stolling (DIC).\nIn verband met het potentiële risico op complicaties samenhangend met trombose dienen patiënten onder medisch toezicht gesteld te worden, hierbij gebruikmakend van geschikte biologische testmethoden, om vroegtijdig symptomen van trombose of verbruikscoagulopathie te herkennen wanneer dit product wordt toegediend aan patiënten met leverziekten, post-operatie patiënten, pasgeborenen of patiënten met een verhoogd risico op trombose of DIC.\nIn elk van deze gevallen moet het potentiële voordeel van behandeling met Nonafact afgewogen worden tegen het risico van deze complicaties.\nStandaardmaatregelen ter preventie van infecties door het gebruik van uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen omvatten selectie van donors, het testen van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie en het toepassen van effectieve productiestappen voor de inactivatie/verwijdering van virussen.\nDesondanks kan bij het toedienenvan uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen de mogelijkheid op overdracht van besmettelijke agentia niet volledig worden uitgesloten.\nDat geldt ook voor onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.\nDeze procedures worden als effectief beschouwd tegen â enveloppedâ virussen zoals HIV, HBV en HCV en 'non-envelopped' virussen HAV en Parvovirus B19.\nHet moet overwogen worden om patiënten die regelmatig/herhaaldelijk uit plasma gezuiverd factor IX-concentraat toegediend krijgen, op passende wijze te vaccineren (tegen hepatitis A en B).\nIn het belang van patiënten wordt geadviseerd om elke keer dat Nonafact aan hen wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het product te registreren om een link te behouden tussen de patiënt en de charge van het product.\n4 Patiënten die meerdere malen met Nonafact behandeld worden dienen gecontroleerd te worden op het ontstaan van neutraliserende antilichamen (remmers).\nDeze dienen bepaald te worden in Bethesda Eenheden (BE) met behulp van een daartoe geschikt biologisch testsysteem.\nVanuit de literatuur zijn gegevens bekend die aantonen dat er een relatie is tussen het voorkomen van factor IX-antilichamen en allergische reacties.\nPatiënten die een allergische reactie vertonen dienen daarom getest te worden op de aanwezigheid van antilichamen.\nPatiënten met antilichamen tegen factor IX hebben een verhoogd risico op anafylaxie bij volgende behandelingen met factor IX.\nGezien het risico op allergische reacties bij factor IX-concentraten dient de eerste (initiële) toediening van factor IX, op basis van het oordeel van de behandelend arts, uitgevoerd te worden onder medische supervisie waarbij de nodige medische voorzieningen voor het behandelen van allergische reacties ter beschikking staan.\nDit geneesmiddel bevat 75 mmol/l natrium chloride per dosis.\nGelieve hier rekening mee te houden bij patiënten met een zoutarm dieet.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen interacties tussen Nonafact en andere geneesmiddelen bekend.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr is geen dierexperimenteel onderzoek uitgevoerd naar de invloed van factor IX op de voortplanting.\nAangezien factor IX-deficiëntie zeer zelden bij vrouwen voorkomt zijn er geen gegevens bekend over het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van het geven van borstvoeding.\nDaarom dient Nonafact tijdens de zwangerschap en de periode van het geven van borstvoeding uitsluitend gebruikt te worden indien de noodzaak daartoe voldoende vaststaat.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nNonafact heeft geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBij patiënten die met factor IX-bevattende producten werden behandeld zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheid of allergische reacties waargenomen, waaronder angio-oedeem, een branderig en stekend gevoel op de plaats van de infusie, koude rillingen, â flushingâ, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, slaperigheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, een beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken, piepende ademhaling.\nIn enkele gevallen ontwikkelden deze reacties zich tot ernstige anafylaxie en traden deze reacties op terwijl er zich vrijwel tegelijkertijd remmers tegen factor IX ontwikkelden (zie ook 4.4).\nBij patiënten met remmers van factor IX die een historie van het optreden van allergische reacties hadden, en bij wie geprobeerd was immuuntolerantie te induceren, zijn gevallen van nefrotisch syndroom beschreven.\nIn zeldzame gevallen is koorts waargenomen.\nHemofilie B patiënten kunnen antilichamen (remmers) ontwikkelen tegen factor IX.\nAls dergelijke remmers optreden uit dit zich in een onvoldoende klinische respons.\nHet wordt geadviseerd in dergelijke gevallen een gespecialiseerd hemofiliecentrum in te schakelen.\nVanuit lopend klinisch onderzoek met Nonafact is geen melding gemaakt over het ontstaan van remmers in eerder behandelde patiënten.\nEr is geen ervaring met de behandeling van niet eerder behandelde patiënten met Nonafact.\n5 Er is een potentieel risico op trombo-embolische complicaties bij het gebruik van factor IX-producten, dit risico is groter bij het gebruik van minder zuivere preparaten.\nHet gebruik van minder zuivere factor IX-producten is in relatie gebracht met het voorkomen van myocard infarct, diffuse intravasale stolling (DIS), veneuze trombose en longembolie.\nDeze effecten zijn zelden in relatie gebracht met het gebruik van hooggezuiverd factor IX.\nNonafact bevat sporen (< 0,1 ng muizen IgG/IE factor IX) van de muizenmonoklonale antilichamen die gebruikt zijn bij de zuivering.\nHierdoor is het in theorie mogelijk dat bij het gebruik van Nonafact antistoffen tegen muizeneiwit ontwikkeld worden.\nDe klinische relevantie van antilichamen tegen muizeneiwit, mochten deze daadwerkelijk optreden, is niet bekend.\nVoor veiligheid wat betreft besmettelijke agentia, zie 4.4.\n4.9 Overdosering\nSymptomen van overdosering met menselijke stollingsfactor IX zijn niet gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: haemostatica, bloedstollingsfactor IX.\nATC code:\nB02BD04.\nFactor IX is een enkel keten glycoproteïne met een molecuulmassa van ongeveer 68.000 dalton.\nHet is een vitamine K-afhankelijke stollingsfactor en wordt gesynthetiseerd in de lever.\nFactor IX wordt geactiveerd door factor XIa in het intrinsieke stollingsproces en door factor VII/weefselfactorcomplex in het extrinsieke stollingsproces.\nGeactiveerd factor IX, in combinatie met geactiveerd factor VIII, activeert factor X.\nDit resulteert uiteindelijk in de omzetting van protrombine in trombine.\nTrombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd.\nHemofilie B is een sexe-gebonden erfelijke stoornis in de bloedstolling ten gevolge van verlaagde factor IX-spiegels en resulteert in hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen.\nDe bloedingen treden spontaan op of tengevolge van ongelukken of chirurgisch ingrijpen.\nDoor middel van substitutietherapie worden de factor IX-plasmaspiegels verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor IX-deficiëntie mogelijk wordt en een correctie van de bloedingsneiging.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe in vivo stijging van factor IX-spiegels die wordt bereikt met Nonafact is 1,1 IE/dl per toegediende IE per kg lichaamsgewicht, hetgeen overeenkomt met een in vivo opbrengst van 49%.\nNonafact heeft een halfwaardetijd van ongeveer 19 (17 â 21) uur.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPlasma stollingsfactor IX is een normaal bestanddeel van menselijk plasma.\nFactor IX in dit product gedraagt zich als endogeen factor IX.\nEr zijn geen conventionele dierproeven uitgevoerd naar de toxiciteit en mutageniciteit van plasmastollingsfactor IX.\nUit farmacodynamisch onderzoek op konijnen en caviaâ s is gebleken dat de trombogeniciteit van Nonafact minimaal is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder:\n6 Natriumchloride Sucrose Histidine\nOplosmiddel:\nWater voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nNa oplossen:\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.\nChemisch en fysisch is een stabiliteit aangetoond van 3 uur bij een temperatuur van 21 ° C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in een koelkast (bij 2 ° C - 8 ° C).\nNiet laten bevriezen.\nBewaar de flacons in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n500 IE: één flacon (glastype I) poeder + één flacon (glastype I) met 5 ml oplosmiddel met stoppen (bromobutyl).\n1000 IE: één flacon (glastype I) poeder + één flacon (glastype I) met 10 ml oplosmiddel met stoppen (bromobutyl).\n6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van niet- gebruikt product en afgeleide afvalstoffen\nHet oplossen\n1.\nBreng de twee flacons op een temperatuur tussen 15 ° C en 25 ° C.\n2.\nVerwijder de plastic kapjes van de flacons.\n3.\nDesinfecteer de stoppen van beide flacons met een in 70% alcohol gedrenkt gaasje.\n4.\nVerwijder de beschermhuls van één zijde van een overloopnaald en prik de stop van de flacon water voor injecties aan.\nVerwijder de beschermhuls van de andere zijde van de overloopnaald.\nDraai de flacon met oplosmiddel om en steek de nog vrije naald door de stop van de flacon met poeder.\n5.\nHoud de flacon met product tijdens het overlopen van het oplosmiddel schuin, zodat het oplosmiddel langs de wand van de flacon loopt.\n6.\nVerwijder de lege flacon en de overloopnaald.\n7.\nZwenk de flacon licht teneinde het poeder binnen 5 minuten volledig te laten oplossen.\nDe uiteindelijke oplossing is helder, kleurloos tot lichtgeel en heeft een neutrale pH.\nOnmiddellijk voor toediening dient de oplossing visueel te worden geïnspecteerd op onopgeloste deeltjes en verkleuringen.\nDe oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn.\nGebruik geen oplossingen die verkleurd zijn of een neerslag bevatten.\nOngebruikt product en restanten dienen vernietigd te worden volgens de lokale voorschriften.\n7 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanquin Plesmanlaan 125 NL-1066 CX Amsterdam Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/186/001 (500 IE) EU/1/01/186/002 (1000 IE)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n3 Juli 2001 Hernieuwing van de vergunning:\n3 Juli 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n8 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nStichting Sanquin Bloedvoorziening, Plesmanlaan 125 1066 CX Amsterdam Nederland\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nStichting Sanquin Bloedvoorziening, Plesmanlaan 125 1066 CX Amsterdam Nederland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, 4.2)\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn nr.\n2001/83/EEG van de Raad zal de officiële partijvrijgifte uitgevoerd worden door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\n10 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n11 A.\nETIKETTERING\n12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS VOOR FLACON MET POEDER 500 IE DOOS VOOR FLACON MET POEDER 1000 IE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNonafact 100 IE/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Menselijke bloedstollingsfactor IX\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 flacon:\n500 IE menselijke bloedstollingsfactor IX (100 IE/ml na oplossen) 1 flacon:\n1000 IE menselijke bloedstollingsfactor IX (100 IE/ml na oplossen)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nbevat: natriumchloride, histidine en sucrose\noplosmiddel: water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\npoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nbevat:\n1 flacon poeder voor oplossing voor injectie 1 flacon water voor injecties 5 ml 1 flacon water voor injecties 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nlos op in 5 ml water voor injecties; los op in 10 ml water voor injecties; gebruik het product onmiddellijk; voor eenmalige toediening\nvoor intraveneuze toediening\nlees de bijsluiter voor gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nhoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n13 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nniet gebruiken als de oplossing niet volkomen helder is of als het poeder niet volledig opgelost is\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nbewaren in de koelkast (bij 2 ° C â 8 ° C), niet laten bevriezen bewaar de flacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanquin, Plesmanlaan 125, NL-1066 CX Amsterdam, Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/186/001 EU/1/01/186/002\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\ncharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\naan medisch recept onderworpen geneesmiddel\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\n14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACON MET POEDER 500 IE FLACON MET POEDER 1000 IE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNonafact 100 IE/ml poeder voor oplossing voor injectie\nMenselijke bloedstollingsfactor IX voor intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\noplossen in 5 ml water voor injecties; oplossen in 10 ml water voor injecties; onmiddellijk toedienen; lees de bijsluiter voor gebruik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\ncharge:\n{nummer}\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 flacon:\n500 IE (100 IE/ml na oplossen) 1 flacon:\n1000 IE (100 IE/ml na oplossen)\n15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE MOETEN WORDEN VERMELD\nOP\nPRIMAIRE\nKLEINVERPAKKINGEN\nFLACON MET OPLOSMIDDEL 5 ml FLACON MET OPLOSMIDDEL 10 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nWater voor injecties\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nvoor het oplossen van Nonafact lees de bijsluiter voor gebruik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\ncharge:\n{nummer}\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml 10 ml\n16 B.\nBIJSLUITER\n17 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNonafact 100 IE/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Menselijke stollingsfactor IX\nLees deze bijsluiter zorgvuldig door, ook als dit geneesmiddel al eerder aan u werd toegediend.\nDe tekst kan veranderd zijn. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nPoeder Het werkzame bestanddeel is menselijke stollingsfactor IX.\nHet product bevat 100 Internationale Eenheden (IE) per ml (500 IE/5 ml of 1000 IE/10 ml) menselijke stollingsfactor IX na oplossen in respectievelijk 5 ml of 10 ml water voor injecties.\nAndere bestanddelen (hulpstoffen) zijn natriumchloride, sucrose en histidine.\nOplosmiddel Water voor injecties.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Nonafact en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Nonafact gebruikt 3.\nHoe wordt Nonafact gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Nonafact 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NONAFACT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?\nNonafact wordt gebruikt voor het voorkómen en behandelen van bloedingen bij personen met hemofilie B (een aangeboren tekort aan werkzaam factor IX).\nFactor IX is een normaal bestanddeel van menselijk bloed.\nBij een tekort aan factor IX ontstaan stoornissen in de bloedstolling.\nAls gevolg hiervan kunnen bloedingen optreden in gewrichten, spieren of interne organen.\nBloedingen kunnen spontaan of tengevolge van een ongeluk of een operatie ontstaan.\nDoor de toediening van Nonafact wordt dit factor IX-tekort aangevuld.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT NONAFACT WORDT TOEGEDIEND\nGebruik Nonafact niet:\n⢠Als u overgevoelig (allergisch) bent voor het werkzame bestanddeel, menselijk stollingsfactor IX. ⢠Als u overgevoelig (allergisch) bent voor een van de hulpstoffen of voor muizeneiwitten.\nSpeciale waarschuwingen voor het gebruik van Nonafact:\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts, als bloedingen niet stoppen zoals verwacht.\nHet product moet, na oplossen in het bijgeleverde water voor injecties, helder zijn.\nControleer dit vlak voor toediening.\nHet product mag niet toegediend worden wanneer troebeling, klontjes of deeltjes te zien zijn.\n18 Nonafact kan in zeldzame gevallen een hevige allergische reactie (anafylactische shock) opwekken.\nIndien er bij u, na toediening, overgevoeligheidsreacties ontstaan zoals galbulten, jeuk en huiduitslag, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling en een licht gevoel in het hoofd neem dan direct contact op met uw arts.\nWanneer u bij eerder gebruik van bloed of een bloedproduct overgevoelig bent gebleken, mag Nonafact alleen toegediend worden wanneer het niet anders kan (zoals bij levensbedreigende situaties), en moet dit gebeuren in een ziekenhuis of onder zorgvuldige controle van een arts.\nPersonen met hemofilie B die factor IX-preparaten toegediend krijgen, dienen gecontroleerd te worden op het ontstaan van neutraliserende afweerstoffen (remmers) tegen factor IX (zie onder Mogelijke bijwerkingen).\nUw arts zal uw bloed regelmatig controleren op de aanwezigheid van deze afweerstoffen, vooral als u in het verleden bij gebruik van een factor IX-product een hevige allergische reactie heeft gehad.\nActiviteits-neutraliserende afweerstoffen (remmers) komen zelden voor bij patiënten die al eerder behandeld zijn met producten die factor IX bevatten.\nEr bestaat een zeer gering risico dat Nonafact in hogere doseringen stolsels in de bloedvaten veroorzaakt, leidend tot trombose.\nAls u lijdt aan een leverziekte of hartziekte of als u onlangs bent geopereerd, bestaat er een verhoogd risico op complicaties in de bloedstolling.\nDit is ook het geval bij pasgeborenen en patiënten met een verhoogd risico op trombose of â DISâ, diffuse intravasale stolling, een ziekte waarbij het bloedstollingsysteem is ontregeld.\nUw arts zal bekijken of de toediening van Nonafact een gevaar op trombose oplevert.\nWanneer geneesmiddelen worden bereid uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen geïmplementeerd om te voorkomen dat infecties worden overgedragen op patiënten.\nDeze maatregelen omvatten zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat donors die risico lopen infecties bij zich te dragen, worden uitgesloten, en het testen van iedere donatie en plasmapool (samengevoegde plasma-eenheden) op tekenen van virus/infectie.\nProducenten van deze producten hebben ook stappen toegevoegd in de verwerking van het bloed of plasma die virussen kunnen inactiveren of verwijderen.\nDesondanks kan bij het toedienen van uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen de mogelijkheid op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.\nDat geldt ook voor onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.\nDeze procedures worden als effectief beschouwd tegen â enveloppedâ virussen (virussen met een eiwit omhulsel) zoals het AIDS-virus (HIV), hepatitis B-virus en hepatitis C-virus en de 'non-envelopped' (zonder een eiwit omhulsel) virussen hepatitis A en Parvovirus B19.\nUw arts kan u aanraden zich tegen hepatitis A en B te vaccineren, indien u regelmatig/herhaaldelijk uit menselijk plasma gezuiverd stollingsfactor IX toegediend krijgt.\nHet wordt sterk aangeraden dat elke keer dat Nonafact aan u wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het product wordt geregistreerd om een link te houden met de charge van het product.\nEr is geen ervaring met de behandeling van niet eerder behandelde patiënten met Nonafact.\nEr zijn onvoldoende onderzoeksgegevens om het gebruik van Nonafact in kinderen jonger dan 6 jaar te adviseren.\nGelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen:\nEr zijn geen wisselwerkingen tussen Nonafact en andere geneesmiddelen bekend.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding:\nAangezien hemofilie zeer zelden bij vrouwen voorkomt, zijn er geen gegevens bekend over het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van het geven van borstvoeding.\nOm\n19 deze redenen dient Nonafact tijdens de zwangerschap en de periode van het geven van borstvoeding uitsluitend gebruikt te worden indien de noodzaak daartoe voldoende vaststaat.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en bediening van machines:\nEr zijn geen effecten van Nonafact bekend op de rijvaardigheid en het vermogen machines te gebruiken.\nBelangrijke infomatie over enkele bestanddelen van Nonafact.\nDit geneesmiddel bevat 75 mmol/l natrium chloride per dosis.\nGelieve hier rekening mee te houden bij patiënten met een zoutarm dieet.\n3.\nHOE WORDT NONAFACT GEBRUIKT\nDosering:\nDe hoeveelheid Nonafact die u nodig heeft zal vastgesteld worden door uw arts.\nDe dosering is afhankelijk van de ernst van de klinische situatie, uw gewicht en de hoeveelheid factor IX in uw bloed.\nLicht uw arts of tandarts in, wanneer u een operatie moet ondergaan of wanneer tanden of kiezen moeten worden getrokken, dat u een factor IX-tekort heeft.\nHij/zij zal dan zorgen dat u, indien nodig, factor IX toegediend krijgt.\nHet is belangrijk dat uw bloedspiegel regelmatig wordt gemeten.\nUw bloedspiegel zal met 1,1% van de normale activiteit stijgen indien u 1 IE per kg lichaamsgewicht toegediend krijgt.\nDe benodigde dosering kan bepaald worden met de volgende formule:\nBenodigd aantal eenheden = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor IX verhoging (%) (IE/dl) x 0,9\nUw arts zal, afhankelijk van de situatie, bepalen wat voor u de juiste hoeveelheid Nonafact en doseringsfrequentie is.\nDe onderstaande tabel kan gebruikt worden om de dosering te bepalen gedurende een bloedingsaanval of chirurgische ingreep:\nErnst van de bloeding / Type chirurgische ingreep\nGewenst factor IX niveau (%) (IE/dl)\nDoseringsinterval (uren) / Behandelingsduur (dagen)\nBloedingen Beginnende bloeding in gewrichten, bloedingen in spieren of bloedingen in de mondholte\n20-40\nHerhaal iedere 24 uur.\nTen minste 1 dag, of tot de bloedingsepisode op geleide van pijn is verdwenen of tot adequate wondgenezing.\nDoorzettende bloeding in gewrichten, spierbloeding of haematoom\n30-60\nHerhaal infusie iedere 24 uur gedurende 3-4 dagen of totdat de pijn en acute handicap verdwenen zijn.\nLevensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep\n60-100\nHerhaal infusie iedere 8 tot 24 uur totdat de bedreigende situatie is verdwenen.\nKlein\n30-60\nIedere 24 uur.\nTen minste 1 dag, of\n20 inclusief tandextracties Groot\n80-100\ntot adequate wondgenezing.\nHerhaal infusie iedere 8-24 uur tot adequate wondgenezing, gevolgd\n(voor en na de ingreep)\ndoor therapie gedurende ten minste nog 7 dagen.\nHet is van belang dat gedurende de behandeling de factor IX-concentratie in uw bloed regelmatig gecontroleerd wordt.\nVooral in het geval van grote operaties is het noodzakelijk dat uw factor IX- bloedspiegel zorgvuldig wordt gecontroleerd vóór en nà de operatie.\nVoor het langdurig voorkomen van bloedingen bij personen met ernstige hemofilie B moeten om de 3 tot 4 dagen doses van 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht gegeven worden.\nIn sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere doseerintervallen of hogere doseringen nodig zijn.\nNeem contact op met uw huisarts als u het idee heeft dat het effect van Nonafact te sterk of te zwak is.\nPersonen met hemofilie B kunnen afweerstoffen (remmers) ontwikkelen tegen factor IX, waardoor toegediend factor IX-product niet werkzaam zal zijn (zie onder Mogelijke bijwerkingen).\nHet wordt geadviseerd de behandeling van deze ernstige situatie in een hemofiliecentrum uit te laten voeren alwaar men de juiste dosering kan bepalen.\nDe toediening van factor IX kan deze remmers onderdrukken.\nAanwijzingen voor het gebruik:\nHet oplossen\nHet poeder moet worden opgelost in het bijgeleverde water voor injecties.\nDe oplossing mag tijdens de toediening niet te koud zijn.\nOok het oplossen gaat beter als beide flacons vooraf op kamertemperatuur (15 ° C - 25 ° C) zijn gebracht.\n1.\nHaal de twee flacons uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur komen (15 ° C - 25 ° C).\n2.\nVerwijder de plastic beschermkapjes van beide flacons.\n3.\nOntsmet de rubberstoppen van beide flacons met een in 70% alcohol gedrenkt gaasje.\n4.\nVerwijder de beschermhuls van een zijde van een overloopnaald en prik de stop van de flacon water voor injecties aan.\nVerwijder de beschermhuls van de andere zijde van de overloopnaald.\nDraai de flacon met oplosmiddel om en prik de stop van de flacon met product aan.\n5.\nHoud de flacon met product een beetje schuin tijdens het overlopen van het oplosmiddel, zodat het oplosmiddel langs de zijkant van de flacon met het poeder loopt.\n6.\nVerwijder de lege flacon en de overloopnaald.\n7.\nLos het poeder op door de flacon licht te zwenken.\nNiet schudden!\nHet poeder lost binnen 5 minuten op tot een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.\nVlak voor toediening moet de oplossing worden bekeken: de oplossing moet helder en vrij van klontjes zijn.\nNa oplossen dient het product onmiddellijk gebruikt te worden (in elk geval binnen 3 uur).\nNonafact mag nooit gemengd worden met andere geneesmiddelen.\nDe toediening\n1.\nZuig het opgeloste product met behulp van een naald en een spuit op uit de flacon.\n2.\nNonafact moet in een ader (intraveneus) worden toegediend.\n3.\nDien het opgeloste product langzaam (ca.\n2 ml per minuut) toe.\nRestanten\n21 Ongebruikt product en restanten dienen vernietigd te worden volgens de instructies van uw arts of apotheker.\nBehandelingsduur:\nHemofilie B is een chronische aandoening; als gevolg daarvan zal behandeling met een factor IX- product waarschijnlijk levenslang nodig zijn.\nWat u moet doen als u meer van Nonafact heeft gebruikt dan u zou mogen\nEr zijn geen symptomen van overdosering met menselijke stollingsfactor IX bekend.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nBij gebruik van Nonafact is het, zoals bij gebruik van alle uit bloed verkregen geneesmiddelen, mogelijk dat allergie (overgevoeligheid) optreedt, waaronder zwelling van het strottenhoofd, een branderig en prikkelend gevoel op de plaats van de infusie, koude rillingen, blozen, galbulten, jeuk en huiduitslag, hoofdpijn, slaperigheid, misselijkheid, rusteloosheid, hartkloppingen, een beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken, piepende ademhaling.\nU wordt geadviseerd de mogelijke bijwerkingen met uw arts te bespreken, zodat u bijwerkingen herkennen kunt en weet wat te doen.\nLichte overgevoeligheid zoals galbulten, kan indien nodig behandeld worden met antihistaminica (middelen tegen allergie).\nStop de toediening van het product onmiddellijk bij een zeer heftige aanval van overgevoeligheid (anafylactische shock) en neem direct contact op met uw arts.\nHet risico dat bij gebruik van hogere doses Nonafact stolsels in de bloedvaten, ontstaan leidend tot trombose, is klein.\nHet gebruik van Nonafact kan in zeldzame gevallen leiden tot verhoging van de lichaamstemperatuur.\nHet is mogelijk dat u afweerstoffen (remmers) tegen factor IX ontwikkelt, waardoor Nonafact niet werkzaam zal zijn.\nUw arts zal uw bloed regelmatig op de aanwezigheid van deze afweerstoffen controleren.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts, als u het vermoeden heeft dat het product bij u minder werkzaam is.\nDit is merkbaar aan het sneller optreden van bloedingen.\nAls u een behandeling om afweerstoffen te onderdrukken nodig heeft, dient de behandeling plaats te vinden in een hemofiliecentrum.\nU zult zorgvuldig onder controle worden gehouden gedurende deze behandeling.\nWanneer één van deze bijwerkingen optreedt, wordt u geadviseerd contact op te nemen met uw arts.\nAls u bijwerkingen heeft die niet beschreven worden in deze bijsluiter gelieve dit mede te delen aan uw arts of apotheker.\n5.\nBEWARING VAN NONAFACT\nNonafact buiten bereik en zicht van kinderen houden.\nNiet gebruiken na de datum vermeld op het etiket en doosje achter â EXPâ.\nBewaren in de koelkast (bij 2 ° C - 8 ° C).\nBewaar de flacon in de kartonnen omdoos ter bescherming tegen licht.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk na oplossen gebruikt te worden.\nControleer vlak voor toediening of de oplossing helder is.\nHet product mag niet gebruikt worden als er troebeling, klontjes of deeltjes zichtbaar zijn.\n22 6.\nAANVULLENDE INFOMATIE\nNonafact 100 IE/ml menselijke stollingsfactor IX\nWat bevat Nonafact ⢠Het actieve bestanddeel is menselijke stollingfactor IX. ⢠De andere bestanddelen zijn natrium chloride, succrose, histidine and water voor injecties.\nHoe ziet Nonafact er uit en de inhoud van de verpakking\nNonafact wordt geleverd als een poeder en oplosmiddel voor injectie (flacon van 5 ml of 10 ml).\nNonafact bestaat uit een doos bevattende: ⢠Een flacon Nonafact à 500 IE of 1000 IE factor IX ⢠Een flacon water voor injecties à 5 of 10 ml\nRegistratiehouder en fabrikant Nonafact wordt bereid en op de markt gebracht door Sanquin, Plesmanlaan 125, NL-1066 CX Amsterdam, tel.: +31 (0)20 5123355.\nDeze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"nonafact"}}},{"rowIdx":274,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/96/016/001\nNorvir\n80 mg/ml\nOrale oplossing\nOraal gebruik\nFlacon (PET)\n450 ml\n5 flacons à 90 ml + 1 maatbeker\nEU/1/96/016/003\nNorvir\n100 mg\nZachte capsule\nOraal gebruik\nFlacon (HDPE)\n336 zachte capsules\n4 flacons à 84 capsules\nEU/1/96/016/004\nNorvir\n100 mg\nZachte capsule\nOraal gebruik\nFlacon (HDPE)\n84 zachte capsules\n1 flacon à 84 capsules\n1/1\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/127\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNORVIR\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Norvir?\nNorvir is een geneesmiddel dat de werkzame stof ritonavir bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van een oplossing voor orale toediening (80 mg/ml) en van witte capsules (100 mg).\nWanneer wordt Norvir voorgeschreven?\nNorvir is een antiviraal geneesmiddel.\nHet wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van volwassenen en kinderen ouder dan twee jaar, die besmet zijn met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Norvir gebruikt?\nDe behandeling met Norvir moet worden toegediend door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.\nNorvir moet met voedsel worden ingenomen.\nNorvir wordt op twee manieren gebruikt: ⢠Het wordt gebruikt als een farmacokinetische versterker (booster) om de niveaus te verhogen van andere antivirale geneesmiddelen die tot dezelfde groep als Norvir behoren (proteaseremmers), zoals amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir en darunavir.\nDe gebruikelijke dosis voor volwassenen bedraagt 100 of 200 mg, een- of tweemaal per dag.\nDe dosis hangt af van de andere proteaseremmer.\nRaadpleeg de bijsluiter van het andere geneesmiddel voor meer informatie. ⢠Norvir kan ook als een antiviraal geneesmiddel worden gebruikt.\nDe aanbevolen dosis voor volwassenen is tweemaal daags 600 mg.\nVoor kinderen hangt de aanbevolen dosis af van de lichaamsoppervlakte (berekend op basis van de lengte en het gewicht van het kind).\nDe behandeling dient te worden gestart met een lage dosis, die geleidelijk aan wordt verhoogd gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\nHoe werkt Norvir?\nDe werkzame stof in Norvir is ritonavir.\nDit is een proteaseremmer.\nRitonavir blokkeert het virale enzym protease, dat betrokken is bij de vermenigvuldiging van hiv.\nAls dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op de normale manier vermenigvuldigen en wordt de verspreiding van de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. infectie vertraagd.\nRitonavir blokkeert ook de activiteit van het leverenzym CYP3A, dat een heel belangrijke rol speelt in de afbraak van geneesmiddelen, waaronder bepaalde proteaseremmers.\nDoordat ritonavir de snelheid afremt waarmee deze geneesmiddelen worden afgebroken, kunnen hun niveaus in het bloed, en bijgevolg hun antivirale activiteit, stijgen.\nAls Norvir in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt ingenomen, vermindert het de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt het deze op een laag peil.\nNorvir kan een hiv-infectie of aids niet genezen, maar het kan de schade aan het immuunsysteem en de ontwikkeling van infecties en ziektes die met aids zijn verbonden wel uitstellen.\nHoe is Norvir onderzocht?\nNorvir is onderzocht in twee hoofdstudies waarbij 1 446 patiënten waren betrokken.\nIn de eerste studie werd 600 mg Norvir, tweemaal daags, vergeleken met een placebo (schijngeneesmiddel) bij 1 090 volwassenen, als aanvullende behandeling bij de antivirale geneesmiddelen die de patiënten reeds namen.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de ziekte verergerde of dat stierf.\nIn de tweede studie werd dezelfde dosis Norvir als monotherapie vergeleken met zidovudine (een ander antiviraal geneesmiddel) en met de combinatie van Norvir en zidovudine, bij 356 behandelingsnaïeve volwassenen (die nog geen behandeling voor hiv-infectie hadden gekregen).\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de niveaus van hiv (virale last) en CD4 T-cellen (aantal CD4-cellen) in het bloed.\nCD4-T-cellen zijn witte bloedlichaampjes die belangrijk zijn bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden gedood.\nDe werking van Norvir als antiviraal geneesmiddel in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen is ook bestudeerd in vier studies bij kinderen.\nHet nut van Norvir als farmacokinetische versterker wordt ook bevestigd in de klinische studies van de andere geneesmiddelen waarmee Norvir wordt gecombineerd.\nWelke voordelen bleek Norvir tijdens de studies te hebben?\nIn de eerste studie ging 16% van de met Norvir behandelde patiënten (86 van de 543) achteruit of stierf, tegenover 33% van de patiënten die een placebo kregen (181 van de 547).\nIn de tweede studie werd geconstateerd dat bij patiënten die met Norvir werden behandeld de virale last sterker daalde en het aantal CD4-cellen sterker steeg dan bij patiënten die alleen zidovudine innamen.\nDe combinatie van Norvir en zidovudine was minder werkzaam dan Norvir alleen.\nDe redenen daarvoor waren evenwel onduidelijk.\nNorvir in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen kon ook bij kinderen de virale last doen afnemen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Norvir in?\nDe bijwerkingen die in verband worden gebracht met Norvir als farmacokinetische versterker zijn afhankelijk van het andere antivirale geneesmiddel dat gelijktijdig wordt toegediend.\nSommige geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig met Norvir worden toegediend indien Norvir als farmacokinetische versterker wordt gebruikt.\nRaadpleeg de bijsluiter van het andere geneesmiddel voor meer bijzonderheden.\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Norvir als antiviraal geneesmiddel (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn smaakstoornissen (een slechte smaak in de mond), circumorale en perifere paresthesie (een abnormaal gevoel rond de mond of in de handen of voeten), hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid, diarree, braken en asthenie (zwakte).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Norvir.\nNorvir mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ritonavir of een van de andere bestanddelen.\nHet geneesmiddel mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige leverproblemen.\nNorvir mag niet als antiviraal geneesmiddel worden gebruikt bij patiënten die een van de volgende geneesmiddelen innemen: ⢠alfuzosine (gebruikt om goedaardige prostaathyperplasie [BPH, vergrote prostaatklier] te behandelen); ⢠meperidine, piroxicam, propoxyfeen (voor het verlichten van pijn); ⢠amiodaron, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine (voor correctie van een onregelmatige hartslag); ⢠fusidinezuur, voriconazol (met ritonavirdoseringen van 400 mg tweemaal daags of meer), rifabutine (voor de behandeling van infecties); 2/3 ⢠astemizol, terfenadine (vaak gebruikt om allergische verschijnselen te behandelen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar); ⢠clopazine, pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); ⢠dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine (voor de behandeling van migraine); ⢠cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten); ⢠lovastatine, simvastatine (voor het verlagen van cholesterol in het bloed); ⢠clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam (indien oraal ingenomen), triazolam (voor het verlichten van angst of bij slaapproblemen); ⢠sint-janskruid (een kruidenpreparaat gebruikt bij de behandeling van depressie).\nVoorzichtigheid is ook geboden voor patiënten die Norvir gelijktijdig met andere geneesmiddelen nemen.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\nNet als bij andere anti-hiv-geneesmiddelen kunnen patiënten die Norvir innemen een risico lopen op lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van het lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties die worden veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem).\nPatiënten met leverproblemen (met inbegrip van een infectie met hepatitis B of C) kunnen bij behandeling met Norvir een verhoogd risico lopen op leverbeschadiging.\nWaarom is Norvir goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Norvir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van patiënten die met hiv-1 zijn besmet, groter zijn dan de risicoâ s.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Norvir.\nNorvir is oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ omdat om wetenschappelijke redenen beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.\nAangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 13 maart 2001 niet langer van kracht.\nOverige informatie over Norvir:\nDe Europese Commissie heeft op 26 augustus 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Norvir verleend aan de firma Abbott Laboratories Limited.\nDeze vergunning werd op 26 augustus 2001 en op 26 augustus 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Norvir.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.\n3/3\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNorvir 80 mg/ml drank\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml drank bevat 80 mg ritonavir.\nHulpstoffen:\nAlcohol (43% v/v) Polyoxyl 35 ricinusolie Zonnegeel (E110)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nDrank.\nDe drank is een vrijwel heldere, oranje oplossing voor orale toediening.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nRitonavir is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde patiënten (volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nRitonavir moet worden toegediend door artsen die ervaren zijn in de behandeling van HIV-infectie.\nNorvir-drank wordt oraal toegediend en moet bij voorkeur met voedsel worden ingenomen.\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker.\nDe volgende HIV-1 proteaseremmers zijn goedgekeurd voor gebruik met ritonavir als farmacokinetische versterker in de aangegeven doseringen.\nGebruik bij volwassenen:\nAmprenavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Atazanavir 300 mg dagelijks met ritonavir 100 mg dagelijks Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Lopinavir 400 mg in coformulering met ritonavir 100 mg tweemaal daags Saquinavir 1000 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Tipranvir 500 mg tweemaal daags met ritonavir 200 mg tweemaal daags Darunavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags\nGebruik bij kinderen:\nLopinavir in coformulering met ritonavir wordt aanbevolen voor kinderen van twee jaar en ouder.\nZie voor verdere dosisaanbevelingen de productinformatie van andere proteaseremmers die goedgekeurd zijn voor gelijktijdige toediening met ritonavir.\nNierfunctiestoornissen:\nOmdat ritonavir primair wordt gemetaboliseerd door de lever kan ritonavir geschikt zijn voor voorzichtig gebruik als farmacokinetische versterker bij patiënten met\n2 nierinsufficiëntie afhankelijk van de specifieke proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend.\nOmdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt de afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.\nZie voor specifieke doseringsinformatie bij patiënten met een nierfunctiestoornis de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nLeverfunctiestoornissen:\nRitonavir moet niet worden gegeven als farmacokinetische versterker aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.\nIn afwezigheid van farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie is voorzichtigheid geboden als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker, omdat verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer kunnen optreden.\nSpecifieke aanbevelingen voor gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn afhankelijk van de proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend.\nDe Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer moet worden bestudeerd op specifieke doseringsinformatie in deze patiëntenpopulatie.\nRitonavir gedoseerd als antiretroviraal middel\nGebruik bij volwassenen:\nDe aanbevolen dosering van Norvir drank is tweemaal daags 600 mg (7,5 ml) oraal.\nHet geleidelijk verhogen van de dosis ritonavir gedurende het begin van de therapie kan helpen om de tolerantie te verbeteren.\nDe behandeling dient te worden gestart met 300 mg (3,75 ml) tweemaal daags voor een periode van 3 dagen en verhoogd te worden met stappen van 100 mg (1,25 ml) tot 600 mg tweemaal daags binnen een periode van hoogstens 14 dagen.\nPatiënten dienen niet langer dan 3 dagen tweemaal daags 300 mg te krijgen.\nGebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): de aanbevolen dosering van Norvir drank bij kinderen is 350 mg/m² tweemaal daags oraal en dient niet meer te bedragen dan 600 mg tweemaal daags.\nNorvir dient te worden gestart met 250 mg/m² en te worden verhoogd met intervallen van 2 tot 3 dagen met 50 mg/m² tweemaal daags.\nIndien mogelijk dient de dosis te worden toegediend met behulp van een gekalibreerde doseerpipet.\nDoseringsrichtlijnen voor kinderen:\nLichaamsopper- vlakte * (m²) 0,25 0,50 1,00 1,25 1,50\nTweemaaldaagse dosis 250 mg/m² 0,8 ml (62,5 mg) 1,6 ml (125 mg) 3,1 ml (250 mg) 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg)\nTweemaaldaagse dosis 300 mg/m² 0,9 ml (75 mg) 1,9 ml (150 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg)\nTweemaaldaagse dosis 350 mg/m² 1,1 ml (87,5 mg) 2,2 ml (175 mg) 4,4 ml (350 mg) 5,5 ml (437,5 mg) 6,6 ml (525 mg)\n* Het lichaamsoppervlak kan berekend worden met de volgende formule:\nLichaamsoppervlak (m²) = â (lengte (cm) X gewicht (kg) / 3600)\nDoses voor lichaamsoppervlakken die niet in bovenstaande tabel zijn opgenomen, kunnen worden berekend met de volgende formules:\nOm het volume (in ml) te berekenen dat toegediend moet worden, moet het lichaamoppervlak vermenigvuldigd worden met een factor:\n3,1 voor een dosis van 250 mg/m²; 3,8 voor een dosis van 300 mg/m² en 4,4 voor 350 mg/m².\nNierfunctiestoornissen: momenteel zijn er geen specifieke gegevens over deze patiëntenpopulatie en daarom kunnen er geen specifieke doseringen aanbevolen worden.\nDe renale klaring van ritonavir is te verwaarlozen; daarom wordt een afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met 3 een nierfunctiestoornis.\nOmdat ritonavir zich sterk bindt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat het in belangrijke mate verwijderd zal worden door hemodialyse of peritoneale dialyse.\nLeverfunctiestoornissen: ritonavir wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en verwijderd.\nUit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen aanpassing van de dosering nodig is bij patiënten met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nRitonavir dient niet aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie gegeven te worden (zie rubriek 4.3).\nSpeciale populaties:\nUit farmacokinetische gegevens blijkt dat geen doseringsaanpassing nodig is voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).\nDe bittere smaak van Norvir drank kan verminderd worden door het met chocolademelk te mengen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nAls ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers moet u de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer raadplegen voor contra-indicaties.\nRitonavir dient niet te worden gegeven als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.\nUit in vitro en in vivo onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6.\nDe volgende geneesmiddelen zijn gecontraïndiceerd bij gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie gebaseerd op de mogelijkheid van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen.\nHet enzym-modulerend effect van ritonavir kan dosisafhankelijk zijn.\nVoor sommige producten kunnen de contra-indicaties relevanter zijn als ritonavir gebruikt wordt als antiretroviraal middel dan wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker (bijv. rifabutin en voriconazol):\nGeneesmiddelklasse\nGeneesmiddelen in de klasse\nRationale\nSpiegels gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhoogd α 1-Adrenoreceptor Antagonist\nAlfuzosin\nVerhoogde plasmaconcentraties van alfuzosin die kunnen leiden tot ernstige hypotensie (zie rubriek 4.5).\nAnalgetica\nMeperidine, piroxicam, propoxyfeen\nVerhoogde plasmaconcentraties van normeperidine, piroxicam en propoxyfeen.\nDaarbij is sprake van een verhoogd risico van ernstige ademhalingsdepressie of hematologische afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen.\n4 Anti-aritmica\nAmiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine\nVerhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine.\nDaarbij is sprake van verhoging van het risico van aritmieën of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen.\nAntibiotica\nFusidinezuur\nVerhoogde plasmaconcentraties van fusidinezuur en ritonavir.\nAntimycotica\nVoriconazol\nGelijktijdig gebruik van ritonavir (400 mg tweemaal daags en meer) en voriconazol is gecontraïndiceerd als gevolg van een vermindering van de voriconazolplasmaconcentraties en een mogelijk verlies van effect (zie rubriek 4.5)\nAntihistaminica\nAstemizol, terfenadine\nVerhoogde plasmaconcentraties van astemizol en terfenadine.\nDaarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige aritmieën als gevolg van het gebruik van deze middelen.\nAntimycobacteriële middelen\nRifabutine\nGelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel (600 mg tweemaal daags) en rifabutine als gevolg van een toename van de rifabutin serumconcentraties en het risico van bijwerkingen waaronder uveitis (zie rubriek 4.4).\nDe aanbevelingen betreffende het gebruik van ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker met rifabutine worden genoemd in rubriek 4.5\nAntipsychotica / Neuroleptica\nClozapine, pimozide\nVerhoogde plasmaconcentraties van clozapine en pimozide.\nDaarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige hematologische afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen.\nErgotderivaten\nDihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine\nVerhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten, leidend tot acute ergottoxiciteit, waaronder vasospasme en ischemie.\nGI-motiliteit agens\nCisapride\nVerhoogde plasmaconcentraties van cisapride.\nDaarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige aritmieën als gevolg van het gebruik van dit middel.\nHMG Co-A Reductaseremmer\nLovastatine, simvastatine\nVerhoogde plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine; daarbij is sprake van verhoging van het risico van myopathie, waaronder rhabdomyolyse (zie rubriek 4.5).\n5 Sedativa/hypnotica\nClorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal midazolam en triazolam\nVerhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal midazolam en triazolam.\nDaarbij is sprake van verhoging van het risico van extreme sedatie en ademhalingsdepressie als gevolg van het gebruik van deze middelen.\n(Voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5).\nRitonavir geneesmiddelspiegel verlaagd Kruidenpreparaat\nSt.\nJanskruid\nKruidenpreparaten die St.\nJanskruid (Hypericum perforatum) bevatten, als gevolg van het risico van verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van ritonavir (zie rubriek 4.5).\n4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nRitonavir is geen geneesmiddel voor HIV-1 infectie of AIDS.\nPatiënten die ritonavir of een andere antiretrovirale behandeling krijgen kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV- 1 infectie blijven ontwikkelen.\nPatiënten moet verteld worden dat van de huidige antiretrovirale therapie niet is bewezen dat deze het risico van de overdracht van HIV op anderen via bloed of seksueel contact voorkomt.\nDe juiste voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen.\nAls ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moeten de volledige details inzake de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de Samenvatting van de productkenmerken voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd.\nRitonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker\nPatiënten met chronische diarree of slechte opname:\nExtra controle wordt aanbevolen als diarree optreedt.\nDe relatief hoge frequentie van diarree tijdens de behandeling met ritonavir kan de absorptie en de werkzaamheid van ritonavir of andere gebruikte geneesmiddelen in gevaar brengen (door afname van de compliance).\nErnstig aanhoudend braken en/of diarree geassocieerd met ritonavirgebruik zou ook de nierfunctie in gevaar kunnen brengen.\nHet is aan te raden om de nierfunctie te monitoren bij patiënten met een verminderde nierfunctie.\nHemofilie: melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers.\nAan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven.\nIn meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.\nEen causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.\nPatiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.\nDiabetes mellitus en hyperglykemie: het ontwikkelen van diabetes mellitus, hyperglykemie of een verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld bij patiënten die proteaseremmers gebruikten.\nBij sommigen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen tevens vergezeld van ketoacidose.\nBij veel patiënten werd een vertekend beeld verkregen door hun medische conditie, waarvoor sommigen therapie behoefden met middelen die in verband gebracht zijn met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.\nLipodystrofie:\nAntiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie).\nDe lange termijn consequenties van dit effect zijn op dit\n6 moment onbekend.\nKennis omtrent het mechanisme is niet compleet.\nEr wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) verondersteld.\nEen groter risico van lypodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en geassocieerde metabole afwijkingen.\nBij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.\nMeting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.\nVetafwijkingen dienen op geschikte klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8).\nPancreatitis:\nPancreatitis moet overwogen worden wanneer klinische verschijnselen (misselijkheid, overgeven, buikpijn) of abnormale labwaarden (zoals verhoogde serumlipase- of amylase-waarden) zich voordoen die op pancreatitis kunnen duiden.\nPatiënten waarbij zich deze symptomen voordoen, dienen onderzocht te worden en de behandeling met Norvir dient te worden beëindigd wanneer de diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).\nImmuunreactiveringssyndroom:\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\nLeverziekte:\nRitonavir moet niet worden gegeven aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.\nVoor patiënten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie zie rubriek 4.2.Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met een antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen van de leverfunctie.\nBij gelijktijdig toedienen van antiretrovirale therapie voor hepatitis B of C, verwijzen we u naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nPatiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder actieve chronische hepatitis hebben een verhoogd aantal leverfunctie afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten onder toezicht gehouden worden volgens de normale praktijk.\nAls er bewijs is van verslechtering van de leverziekte bij zulke patiënten, moet onderbreking of beëindiging van de behandeling worden overwogen.\nNierziekte:\nOmdat de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen daling van de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.\nZie voor specifieke doseringsinformatie bij patiënten met een nierfunctiestoornis de Samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nZie ook rubriek 4.2.\nRitonavir drank bevat ricinusolie polyoxyl; dit kan maagproblemen en diarree veroorzaken.\nRitonavir drank bevat ook de azo-kleurstof zonnegeel (E110) die allergische reacties kan veroorzaken.\nRitonavir drank bevat alcohol (43% v/v), d.w.z. tot 258 mg per maximale dosering van 600 mg, equivalent aan 65 ml bier of 27 ml wijn per dosering.\nElke dosis van 100 mg bevat tot 43 mg alcohol en elke dosis van 200 mg bevat 86 mg alcohol.\nDaarom dient gelijktijdige toediening van Norvir met disulfiram of geneesmiddelen met disulfiram-achtige reacties (bijv. metronidazol) te worden vermeden.\nHiermee dient ook rekening te worden gehouden bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en hoogrisicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie.\nOsteonecrose:\nHoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om\n7 een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\nPR interval verlenging: van ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassenen een bescheiden asymptomatische verlenging van het PR interval veroorzaakt.\nBij patiënten die ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir).\nNorvir dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).\nInteracties met andere geneesmiddelen\nRitonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel\nDe volgende waarschuwingen en voorzorgen moeten in acht worden genomen wanneer ritonavir als antiretroviraal middel wordt gebruikt.\nWanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker op het 100 mg en 200 mg niveau kan niet worden aangenomen dat de volgende waarschuwingen en voorzorgen ook van toepassing zullen zijn.\nWanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker, moeten de volledige gegevens inzake de waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.4, voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd om te bepalen of de onderstaande informatie van toepassing is.\nPDE5-remmers:\nSpeciale voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het voorschrijven van sildenafil, tadalafil of vardenafil aan patiënten die ritonavir gebruiken.\nGelijktijdige toediening van ritonavir met deze geneesmiddelen zal naar verwachting hun concentraties aanzienlijk verhogen en kan leiden tot met het gebruik samenhangende bijwerkingen zoals hypotensie en langdurige erectie (zie rubriek 4.5).\nHMG-CoA reductaseremmers:\nDe HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn in hoge mate afhankelijk van CYP3A voor het metabolisme en daarom wordt gelijktijdig gebruik van ritonavir met simvastatine of lovastatine niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op myopathie waaronder rhabdomyolysis.\nVoorzichtigheid is ook geboden en dosisverlaging moet worden overwogen als ritonavir gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, dat in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A.\nHoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir.\nHet mechanisme van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit.\nBij gebruik met ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel, dient de laagste dosis van atorvastatine of rosuvastatine te worden gegeven.\nHet metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties met ritonavir worden niet verwacht.\nIndien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nDigoxine:\nSpeciale voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiënten die digoxine gebruiken omdat verwacht wordt dat gelijktijdige toediening van ritonavir met digoxine de digoxinespiegels verhoogt.\nDe verhoogde digoxinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen (zie rubriek 4.5).\nBij patiënten die reeds digoxine gebruiken wanneer met het gebruik van ritonavir wordt begonnen moet de dosis digoxine worden verminderd tot de helft van de normale dosering van de patiënt en moet de patiënt nauwgezetter gevolgd worden dan gebruikelijk gedurende een aantal weken na het initiëren van de gelijktijdige toediening van ritonavir en digoxine.\nBij patiënten die reeds ritonavir gebruiken wanneer met het gebruik van digoxine wordt begonnen, moet met de digoxine geleidelijker worden gestart dan gebruikelijk.\nDe digoxinespiegels moeten intensiever worden gemonitord dan gebruikelijk gedurende deze periode, waarbij\n8 doseringsaanpassingen worden gedaan als dat nodig is, op basis van klinische en elektrocardiografische bevindingen en bevindingen inzake de digoxinespiegel.\nEthinylestradiol:\nBarrière of niet-hormonale anticonceptiemethoden moeten worden overwogen bij het toedienen van ritonavir in therapeutische of lage doseringen omdat het waarschijnlijk is dat ritonavir het effect vermindert en het uteriene bloedingsprofiel verandert wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met estradiolbevattende anticonceptiva.\nGlucocorticoiden:\nGelijktijdig gebruik van ritonavir en fluticason of andere glucocorticoiden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de effecten van systemische corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en adrenale suppressie (zie rubriek 4.5).\nTrazodon:\nSpecifieke voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiënten die trazodon gebruiken.\nTrazodon is een CYP3A4 substraat en gelijktijdige toediening van ritonavir zal naar verwachting de trazodonspiegels verhogen.\nDe bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope zijn waargenomen bij enkele dosis interactie- onderzoek onder gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.5)\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker\nDe interactieprofielen van HIV-proteaseremmers, gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir, zijn afhankelijk van de specifieke gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nZie voor een beschrijving van de mechanismen en potentiële mechanismen die bijdragen aan het interactieprofiel van de proteaseremmers rubriek 4.5.\nBestudeer ook de Samenvatting van de Productkenmerken voor de specifieke versterkte proteaseremmer.\nSaquinavir:\nDoses ritonavir die hoger zijn dan 100 mg tweemaal daags mogen niet worden gebruikt.\nHogere doses ritonavir blijken geassocieerd te zijn met een verhoogde incidentie van bijwerkingen.\nGelijktijdige toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leveraandoeningen, met name bij patiënten met een reeds bestaande leverziekte.\nSaquinavir/ritonavir dient niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven, vanwege het risico van ernstige levertoxiciteit (zich openbarend als verhoogde levertransaminases) wanneer de drie geneesmiddelen samen worden gegeven (zie rubriek 4.5).\nTipranavir gelijktijdig toegediend met 200 mg ritonavir is geassocieerd met meldingen van klinische hepatitis en leverdecompensatie, waaronder een aantal sterfgevallen.\nExtra oplettendheid is geboden bij patiënten met chronische hepatitis B of hepatitis C co-infectie, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben op hepatotoxiciteit.\nDoseringen ritonavir die lager zijn dan tweemaal daags 200 mg moeten niet worden gebruikt, omdat deze het werkzaamheidsprofiel van de combinatie zouden kunnen veranderen.\nFosamprenavir:\nGelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir bij doseringen hoger dan tweemaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld.\nHet gebruik van hogere doseringen tweemaal daags ritonavir kan het veiligheidsprofiel van de combinatie veranderen en wordt daarom niet aanbevolen.\nAtazanavir:\nGelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir in doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld.\nHet gebruik van hogere doseringen ritonavir kan het veiligheidsprofiel van atazanavir veranderen (cardiale effecten, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\n9 Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel\nRitonavir heeft een hoge affiniteit voor verscheidene isovormen van cytochroom P450 (CYP) en remt mogelijk oxidatie met de volgende rangorde:\nCYP3A4 > CYP2D6.\nGelijktijdig gebruik van Norvir en geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van het andere geneesmiddel, wat het therapeutisch effect en de bijwerkingen van dit geneesmiddel zou kunnen versterken of verlengen.\nVoor bepaalde geneesmiddelen (bijv. alprazolam) kunnen de remmende effecten van ritonavir op CYP3A4 in de loop van de tijd afnemen.\nRitonavir heeft ook een hoge affiniteit voor P-glycoproteïne en kan deze transporter remmen.\nHet remmend effect van ritonavir (met of zonder andere proteaseremmers) op de P-gp activiteit kan in de loop van de tijd afnemen (bijv. digoxine en fexofenadine â zie onderstaande tabel â De effecten van ritonavir op niet-antiretrovirale geneesmiddelenâ).\nRitonavir kan de glucoronidatie en oxidatie door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 induceren, waardoor de biotransformatie van sommige geneesmiddelen die door deze pathways worden gemetaboliseerd wordt verhoogd, wat weer kan resulteren in een verminderde systemische blootstelling aan zulke geneesmiddelen, wat het therapeutisch effect kan verminderen of verkorten.\nBelangrijke informatie inzake geneesmiddelinteracties wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker is ook opgenomen in de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nGeneesmiddelen die de ritonavirconcentraties beïnvloeden\nDoor gelijktijdig gebruik met kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kan de serumconcentratie van ritonavir afnemen.\nDit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het Sint-Janskruid.\nKruidenpreparaten met Sint- Janskruid mogen daarom niet met ritonavir worden gecombineerd.\nAls een patiënt al Sint-Janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van Sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie.\nBij beëindiging van Sint-Janskruid kan de ritonavirspiegel stijgen.\nMogelijk moet de dosis ritonavir worden aangepast.\nHet inducerende effect van Sint-Janskruid kan tot tenminste 2 weken na beëindiging ervan aanhouden (zie rubriek 4.3).\nDe serumconcentraties van ritonavir kunnen beïnvloed worden door bepaalde gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (bijv. delavirdine, efavirenz, fenytoïne en rifampicine).\nDeze interacties worden aangegeven in de onderstaande geneesmiddelinteractietabellen.\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van ritonavir\nInteracties tussen ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn aangegeven in de onderstaande tabellen.\nGeneesmiddelinteracties â Ritonavir met proteaseremmers Gelijktijdig\nDosis van gelijktijdig Dosis\nBeoordeeld\nAUC\nCmin\ntoegediend toegediend\nNORVIR\ngeneesmiddel\ngeneesmiddel\ngeneesmiddel (mg)\n(mg)\nAmprenavir\n600 elke 12 uur\n100 elke 12 uur\nAmprenavir2\nâ 64%\nâ 5 voudig\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir als gevolg van CYP3A4 remming.\nKlinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van 600 mg amprenavir tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags.\nNorvir drank mag aan kinderen niet gelijktijdig worden toegediend met amprenavir drank gezien het risico van toxiciteit van hulpstoffen in de twee formuleringen.\nVoor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Agenerase raadplegen.\n10 Atazanavir\n300 elke 24 uur\n100 e\nAtazanavir 300 elke 24 uur 100 elke 24 uur Atazanavir\nâ 86%\nâ\n11voudig\nAtazanavir1\nâ 2 voudig\nâ 3-7 voudig\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van atazanavir als gevolg van CYP3A4 remming.\nKlinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van 300 mg atazanavir eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags bij eerder behandelde patiënten.\nVoor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Reyataz raadplegen.\nDarunavir\n600, enkelvoudig\nDarunavir 600, enkelvoudig 100 elke 12 uur Darunavir\nâ 14\nvoudig Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van darunavir als gevolg van CYP3A remming.\nDarunavir moet gegeven worden met ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren.\nRitonavir doses hoger dan 100 mg tweemaaldaags zijn niet onderzocht met darunavir.\nVoor nadere informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerken van Prezista.\nFosamprenavir\n700 elke 12 uur\n100 elke 12 uur\nAmprenavir\nâ 2,4 voudig\nâ 11 voudig\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir (uit fosamprenavir) als gevolg van CYP3A4 remming.\nFosamprenavir moet worden gegeven met ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren.\nKlinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags.\nRitonavir doses hoger dan 100 mg tweemaal daags zijn niet bestudeerd met fosamprenavir.\nVoor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir raadplegen.\nIndinavir\n800 elke12 uur\n100 elke12 uur\nIndinavir3 Ritonavir 3\nâ 178% â 72%\nNB NB\n400 elke12 uur\n400 elke12 uur\nIndinavir\nâ\nâ 4 voudig\nRitonavir\nâ\nâ\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van indinavir als gevolg van CYP3A4 remming.\nDe juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid, zijn niet bepaald.\nMinimaal profijt van ritonavir-gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan 100 mg tweemaal daags.\nIn gevallen van gelijktijdige toediening van ritonavir (100 mg tweemaal daags) en indinavir (800 mg tweemaal daags) is voorzichtigheid geboden omdat het risico van nefrolithiase kan zijn verhoogd.\nNelfinavir\n1250 elke12 uur\n10\nNelfinavir 1250 elke12 uur 100 elke12 uur Nelfinavir\nâ 20-39% NB\n750, enkelvoudig\n500 elke12 uur\nNelfinavir Ritonavir\nâ 152% â\nNB â\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van nelfinavir als gevolg van CYP3A4 remming.\nDe juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid, zijn niet vastgesteld.\nMinimaal profijt van ritonavir-gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan 100 mg tweemaal daags.\nSaquinavir\n1000 elke 12 uur\n100 elke 12 uur\nSaquinavir4\nâ 15- voudig\nâ 5- voudig\nRitonavir\n4\nâ\nâ\n400 elke12 uur\n400 elke12 uur\nSaquinavir\nâ 17- voudig\nNB\nRitonavir\nâ\nâ\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van saquinavir als gevolg van CYP3A4 remming.\nSaquinavir mag alleen worden gegeven in combinatie met ritonavir.\nRitonavir 100 mg tweemaal daags met saquinavir 1000 mg tweemaal daags biedt\n11 systemische blootstelling aan saquinavir over 24 uur, vergelijkbaar met of groter dan de blootstelling die bereikt wordt met saquinavir 1200 mg driemaal daags zonder ritonavir.\nIn een klinisch onderzoek waarin bij gezonde vrijwilligers de interactie van rifampicine 600 mg eenmaal daags en saquinavir 1000 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags werd onderzocht, werd ernstige hepatocellulaire toxiciteit waargenomen met transaminaseverhogingen tot > 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde na 1 tot 5 dagen van gelijktijdige toediening.\nVanwege het risico van ernstige levertoxiciteit, dient saquinavir/ritonavir niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven.\nVoor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Invirase of Fortovase raadplegen.\nTipranavir\n500 elke12 uur\n200 e\nTipranavir 500 elke12 uur 200 elke12 uur Tipranavir\nâ 11\nâ 29\nvoudig\nvoudig\nRitonavir\nâ 40%\nNB\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van tipranavir als gevolg van CYP3A remming.\nTipranavir moet worden gegeven met een lage dosering ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren.\nDoses ritonavir lager dan 200 mg tweemaal daags mogen niet gebruikt worden met tipranavir omdat deze de werkzaamheid van de combinatie kunnen veranderen.\nVoor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivus raadplegen.\nNB:\nNiet bepaald.\n1.\nGebaseerd op cross-study vergelijking met 400 mg atazanavir eenmaal daags alleen.\n2.\nGebaseerd op cross-study vergelijking met 1200 mg amprenavir tweemaal daags alleen.\n3.\nGebaseerd op cross-study vergelijking met 800 mg indinavir driemaal daags alleen.\n4.\nGebaseerd op cross-study vergelijking met 600 mg saquinavir driemaal daags alleen.\nGeneesmiddelinteracties â Ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers Gelijktijdig\nDosis gelijktijdig\nDosis NORVIR (mg)\nBeoordeeld\nAUC\nCmin\ntoegediend toegediend\ngeneesmiddel\ngeneesmidel\ngeneesmiddel (mg)\nDidanosine\n200 elke12 uur\n600 elke12 uur 2 uur Didanosine later\nâ 13%\nâ\nOmdat wordt aanbevolen om ritonavir in te nemen met voedsel en didanosine op de lege maag moet worden ingenomen, moet 2,5 uur liggen tussen de doseringen.\nDosisveranderingen zullen waarschijnlijk niet noodzakelijk zijn.\nDelavirdine\n400 elke 8uur\n600 elke12 uur\nDelavirdine1 â Ritonavir\nâ 50%\nâ â 75%\nGebaseerd op vergelijking met historische gegevens leken de farmacokinetische gegevens van delavirdine niet te worden beïnvloed door ritonavir.\nWanneer gebruikt in combinatie met delavirdine kan dosisvermindering van ritonavir worden overwogen.\nEfavirenz\n600 elke 24 uur\n500 e\nEfavirenz 600 elke 24 uur 500 elke12 uur Efavirenz\nâ 21%\nRitonavir\nâ 17%\nEen hogere frequentie van bijwerkingen (bijv. duizeligheid, misselijkheid, paresthesie) en afwijkende laboratoriumwaarden (verhoogde leverenzymen) zijn waargenomen bij gelijktijdige toediening van efavirenz met ritonavir gedoseerd als\n12 antiretroviraale middel.\nMaraviroc\n100 elke 12 uur 100 elke 12 uur Maraviroc\nMaraviroc 100 elke 12 uur 100 elke 12 uur Maraviroc\nâ 161% â 28%\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van maraviroc als gevolg van CYP3A remming.\nMaraviroc kan met ritonavir gegeven worden om de blootstelling aan maraviroc te verhogen.\nVoor nadere informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerkgen van Celsentri.\nNevirapine\n200 elke 12 uur\n600 elke 12 uu\nNevirapine 200 elke 12 uur 600 elke 12 uur Nevirapine\nâ\nâ\nRitonavir\nâ\nâ\nGelijktijdige toediening van ritonavir met nevirapine leidt niet tot klinisch relevante veranderingen in de farmacokinetiek van nevirapine of ritonavir.\nZidovudine\n200 elke 8 uur\n300 elke 6 uur\nZidovudine 200 elke 8 uur 300 elke 6 uur Zidovudine\nâ 25%\nNB\nRitonavir kan de glucuronidatie van zidovudine induceren, wat leidt tot licht verlaagde concentraties zidovudine.\nDosisveranderingen behoren niet nodig te zijn.\nNB:\nNiet bepaald 1.\nGebaseerd op parallelgroepvergelijking.\nDe effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Alfa1-Adrenoreceptor-antagonist\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nAlfuzosine\nGelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine en is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAmfetaminederivaten Amfetamine\nRitonavir gedoseerd als antiretroviraal middel remt waarschijnlijk CYP2D6 en wordt daardoor verwacht de concentraties amfetamine en de derivaten daarvan te verhogen.\nNauwgezette monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses ritonavir (zie rubriek 4.4).\nAnalgetica Buprenorfine Norbuprenorfine Glucuronidemetabolieten\n16, elke 24 uur,\n100, elke 12 uur,\nâ 57% â 77% â 33% â 108% â â\nDe toename in de plasmaspiegels van buprenorfine en zijn actieve metaboliet leidde niet tot klinisch significante farmacodynamische veranderingen in een populatie van opioïd- tolerante patiënten.\nHet is daarom mogelijk dat het niet nodig is om de dosis buprenorfine of ritonavir aan te passen, wanneer deze gelijktijdig gebruikt worden.\nWanneer ritonavir gelijktijdig gebruikt wordt met een andere proteaseremmer en buprenorfine, moet de SPC van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer geraadpleegd worden voor specifieke doseringsinformatie.\n13 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nMeperidine, piroxicam, propoxyfeen\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van meperidine, piroxicam en propoxyfeen en het is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nFentanyl\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daarom wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties fentanyl verhoogd.\nNauwgezette monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer fentanyl gelijktijdig worden toegediend met ritonavir.\nMethadon1\n5, enkele dosis 500 elke12 uur, â 36% â 38% Een verhoogde dosis methadone kan noodzakelijk zijn wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker door de inductie van glucuronidatie.\nDosisaanpassing moet worden overwogen op basis van de klinische reactie van de patiënt op de methadonbehandeling.\nMorfine\nDe morfinespiegels kunnen verlaagd worden als gevolg van inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediende ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker.\nAnti-aritmica Amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine\nGelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon en kinidine en is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\ntot\nDigoxine\n0,5 enkelvoudige IV 300, elke 12 uur, 3 â 86% dosis dagen\nNB\n0,4 enkelvoudige 200 elke 12 uur, â 22% orale dose 13 dagen Deze interactie kan het gevolg zijn van verandering van P- glycoproteïne gemedieerde digoxine efflux door ritonavir\nâ\ngedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker.\nVerhoogde digoxinespiegels waargenomen bij patiënten die ritonavir krijgen kunnen in de loop van de tijd dalen naarmate de inductie vordert (zie rubriek 4.4).\nAnti-astmamiddelen Theofylline1\n3 mg/kg elke 8 uur\n500 elke12 uur\nâ 43%\nâ 32%\n14 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nEen verhoogde dosis theofylline kan vereist zijn wanneer gelijktijdig toegediende met ritonavir, door de inductie van CYP1A2.\nCytostatica Vincristine, vinblastine Anticoagulantia Warfarine\nSerumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik met ritonavir, wat resulteert in de mogelijkheid van een toegenomen incidentie van bijwerkingen.\nS-Warfarine R-Warfarine\n5, enkelvoudige 400 elke12 dosis uur â 9% â 9% â 33% â Inductie van CYP1A2 en CYP2C9 leidt tot afgenomen spiegels van R-warfarine, terwijl weinig farmacokinetisch effect wordt opgemerkt op S- Warfarine wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir.\nGedaalde R-warfarinespiegels kunnen leiden tot verminderde anticoagulantie; daarom wordt aanbevolen dat de anticoagulantieparameters gemonitord worden wanneer warfarine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\nAnti-epileptica Carbamazepine\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en wordt daarom verwacht de plasmaconmcentraties van carbamazepine te verhogen.\nNauwgezette monitoring controle van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen indien carbamazepine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nDivalproex, lamotrigine, fenytoïne\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van anti-epileptica verlaagt.\nNauwgezette monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir.\nFenytoïne kan de serumspiegels van ritonavir verlagen.\n15 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Antidepressiva\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nAmitriptyline, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline\nHet is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de concentraties van desipramine, imipramine, amitriptyline, nortriptyline, fluoxetine, paroxetine of sertraline verhoogt.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretroviral doses van ritonavir (zie rubriek 4.4).\nDesipramine\n100 enkelvoudige 500 elke12 â 145% â 22% orale dosis uur De AUC en de Cmax van de 2-hydroxy metaboliet werden met respectievelijk 15 en 67% verlaagd.\nDosisvermindering van desipramine wordt aanbevolen wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel.\nTrazodon\n50, enkelvoudige 200 elke12 â 2,4-voudig dosis uur\nâ 34%\nEen stijging in de incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen werd waargenomen bij gelijktijdige toediening met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\nIndien trazodon gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, moet bij gebruik van de combinatie voorzichtigheid worden betracht; trazodon initiëren in de laagste dosering en monitoren van de klinische respons en de verdraagbaarheid.\nAntihistaminica Astemizol, terfenadine\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en terfenadine en het is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nFexofenadine\nRitonavir kan de P-glycoproteine gemedieerde fexofenadine efflux wijzigen wanneer gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker, wat leidt tot verhoogde concentraties fexofenadine.\nVerhoogde fexofenadinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen naarmate de inductie zich ontwikkelt.\n16 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nLoratadine\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van loratadine verhoogt.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer loratidine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nAnti-infectiemiddelen Fusidinezuur\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van zowel fusidinezuur als ritonavir en het is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nRifabutine1\n150 dagelijks 500 elke12 â 4-voudig â 2,5- uur, voudig\n25-O-desacetyl-rifabutine- metaboliet\nâ 38-voudig â 16- voudig Door de sterke stijging van de AUC van rifabutine is gelijktijdig gebruik van rifabutine met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nDe verlaging van de dosis rifabutine tot 150 mg 3 maal per week kan geïndiceerd zijn voor bepaalde proteaseremmers wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir als een farmacokinetische versterker.\nDe Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer moet worden geraadpleegd voor specifieke aanbevelingen.\nOfficiële richtlijnen inzake de juiste behandeling van tuberculose bij HIV-geïnfecteerde patiënten moeten in de overweging worden meegenomen.\nRifampicine\nHoewel rifampicine het metabolisme van ritonavir kan induceren, wijzen beperkte gegevens erop dat, wanneer hoge doses ritonavir (600 mg tweemaal daags) gelijktijdig worden toegediend met rifampicine, het additionele inducerende effect van rifampicine (naast dat van ritonavir zelf) klein is en mogelijk geen klinisch relevant effect heeft op de ritonavirconcentraties bij hoge-dosering ritonavirtherapie.\nHet effect van ritonavir op rifampicine is niet bekend.\nVoriconazol\n200 elke12 uur 400 elke12 â 82% â 66% uur 200 elke12 uur 100 elke12 â 39% â 24% uur\n17 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nGelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel en voriconazol is gecontraïndiceerd als gevolg van verlaging van de voriconazolconcentraties (zie rubriek 4.3).\nGelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker moet worden vermeden, tenzij een beoordeling van voordeel/risico-ratio voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.\nAtovaquone\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel induceert glucuronidatie en daarom wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties van atovaquone verlaagt.\nNauwgezette monitoring van de serumspiegels of het therapeutisch effect wordt aanbevolen wanneer atovaquone gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nClarithromycine\n500 elke12 uur, 200 elke 8 â 77% â 31% uur\n14-OH clarithromycinemetaboliet\nâ 100% â 99% Als gevolg van het grote therapeutisch venster van clarithromycine zou geen dosisverlaging nodig moeten zijn bij patiënten met een normale nierfunctie.\nClarithromycinedoses hoger dan 1 g per dag mogen niet gelijktijdig worden toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\nVoor patiënten met een verminderde nierfunctie moet een vermindering van de dosis clarithromycine worden overwogen: voor patiënten met een creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min moet de dosis worden verminderd met 50%, voor patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min moet de dosis worden verminderd met 75%.\nErythromycine, itraconazol\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daardoor verhoogt het naar verwachting de plasmaconcentraties van erythromycine en itraconazol.\nNauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer erythromycine of itraconazol gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nKetoconazol\n200 dagelijks 500 elke12 â 3,4-voudig â 55% uur Ritonavir remt het CYP3A-gemedieerde metabolisme van ketoconazol.\nAls gevolg van een verhoogde incidentie van gastroïntestinale en hepatische bijwerkingen moet een dosisvermindering van ketoconazol worden overwogen wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\n18 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nSulfamethoxazol/Trimethoprim2\n800/160, enkelvoudige dosis\n500 elke12 uur\nâ 20% / â 20%\nâ\nDosisverandering van sulfamethoxazol/trimethoprim tijdens gelijktijdige ritonavirbehandeling zou niet noodzakelijk moeten zijn.\nAntipsychotica/Neuroleptica Clozapine, pimozide\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening met ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clozapine of pimozide en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nHaloperidol, risperidon, thioridazine\nHet is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de concentraties haloperidol, risperidon en thioridazine verhoogt.\nNauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses ritonavir (zie rubriek 4.3).\nCalciumkanaalantagonisten Amlodipine, diltiazem, nifedipine Ergotderivaten\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van calciumkanaalblokkers verhoogt.\nNauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir.\nDihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nGI motiliteit agens Cisapride\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van cisapride en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\n19 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel HMG Co-A reductaseremmers\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nAtorvastatine, Fluvastatine, Lovastatine, Pravastatine, Rosuvastatine, Simvastatine\nDe verwachting is dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van het CYP3A metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties hebben wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\nOmdat verhoogde concentraties lovastatine en simvastatine patiënten kunnen predisponeren voor myopathieën, waaronder rhabdomyolyse, is de combinatie van deze geneesmiddelen met ritonavir gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAtorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor zijn metabolisme.\nHoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir.\nHet mechanisme van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit.\nBij gebruik met ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel, moeten de laagst mogelijke doses atorvastatine of rosuvastatine worden toegediend.\nHet metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties worden niet verwacht met ritonavir.\nIndien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.\nHormonale anticonceptiemiddelen Ethinylestradiol\n50 µg\n500 elke12\nâ 40%\nâ 32%\nenkelvoudige dosis uur Als gevolg van verlagingen van de ethinylestradiolconcentraties moeten barrière- of andere niet-hormonale methoden van anticonceptie worden overwogen bij gelijktijdig gebruik van ritonavir wanneer gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker.\nHet is waarschijnlijk dat ritonavir het uteriene bloedingsprofiel verandert en de effectiviteit van estradiol bevattende anticonceptiemiddelen vermindert (zie rubriek 4.4).\n20 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Immunosupressiva\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nCiclosporine, tacrolimus, everolimus\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van ciclosporine, tacrolimus of everolimus verhoogt.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir.\nFosfodiësteraseremmers Sildenafil\n100, enkelvoudige 500 elke12 dosis uur\nâ 11-voudig\nâ 4-voudig\nGelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker wordt niet aanbevolen en in geen geval moeten doseringen sildenafil hoger zijn dan 25 mg in 48 uur (zie ook rubriek 4.4).\nGelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is gecontraïndiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie.\nTadalafil\n20, enkelvoudige dosis\n200 elke12 uur\nâ 124%\nâ\nGelijktijdig gebruik van tadalafil met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker moet voorzichtig geschieden met verlaagde doses van niet meer dan 10 mg tadalafil elke 72 uur met extra controle op bijwerkingen (zie rubriek 4.4).\nVardenafil\n5, enkelvoudige dosis\n600 elke12 â 49-voudig uur\nâ 13-voudig\nHet gelijktijdig gebruik van vardenafil en ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker moet voorzichtig geschieden met verlaagde doses van niet meer dan 2,5 mg elke 72 uur met extra controle op bijwerkingen (zie rubriek 4.4).\n21 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Sedativa/hypnotica\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nClorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal en parenteraal midazolam en triazolam\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nMidazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd.\nGelijktijdige toediening van Norvir kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken.\nEr is geen geneesmiddelinteractiestudie uitgevoerd naar gelijktijdige toediening van Norvir met benzodiazepines.\nGebaseerd op gegevens met betrekking tot andere CYP3A4-remmers, is de verwachting dat midazolamplasmaconcentraties significant hoger zijn als midazolam oraal gegeven wordt.\nDaarom dient Norvir niet gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Norvir met parenteraal midazolam.\nGegevens van gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke 3-4-voudige toename van midazolamplasmaspiegels.\nAls Norvir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/of langdurige sedatie.\nMet name als meer dan één enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen.\nTriazolam\n0,125 200, 4 â > 20 voudige â 87% enkelvoudige dosis doses Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van triazolam en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nMeperidine\n50 enkelvoudige dosis oraal\n500 elke12 uur\nâ 62%\nâ 59%\nNormeperidine metaboliet\nâ 47%\nâ 87%\nHet gebruik van meperidine en ritonavir is gecontraïndiceerd als gevolg van de verhoogde concentraties van de metaboliet normeperidine, die zowel analgetische als CZS-stimulerende activiteit bezit.\nVerhoogde normeperidineconcentraties kunnen het risico van CZS-effecten (bijv. insulten) verhogen, zie rubriek 4.3.\nAlprazolam\n1, enkelvoudige dosis\n200 elke12 uur, 2\nâ 2,5 voudig\nâ\n22\nDe effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg) dagen\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\n500 elke12 uur, 10 dagen\nâ 12%\nâ 16%\nHet alprazolammetabolisme werd geremd na het starten van ritonavir.\nNa 10 dagen gebruik van ritonavir werd geen remmend effect van ritonavir waargenomen.\nVoorzichtigheid is geboden gedurende de eerste paar dagen wanneer alprazolam gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker, voordat de inductie van het alprazolammetabolisme zich ontwikkelt.\nBuspiron\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van buspiron verhoogt.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer buspiron gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nSlaapmiddelen Zolpidem\n5\n200, 4 doses\nâ 28%\nâ 22%\nZolpidem en ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend met nauwgezette monitoring op excessieve sedatieve effecten.\nStoppen met roken Bupropion\n150 mg\n100 mg elke 12 uur\nâ 22%\nâ 21%\n150 mg\n600 mg elke 12 uur\nâ 66%\nâ 62%\n23 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nBupropion wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP2B6.\nGelijktijdig gebruik van bupropion met herhaalde doses ritonavir verlaagt waarschijnlijk de bupropionconcentraties.\nVan deze effecten wordt gedacht dat ze het gevolg zijn van inductie van het metabolisme van bupropion.\nEchter, omdat van ritonavir in vitro is aangetoond dat het CYP2B6 remt, dient de aanbevolen dosis bupropion niet overschreden te worden.\nIn tegenstelling tot na langetermijn gebruik van ritonavir, was er geen significante interactie met bupropion na kortetermijn gebruik van lage doses ritonavir (200 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen).\nDit suggereert dat de vermindering in bupropionconcentraties mogelijk pas enkele dagen na het begin van het gelijktijdige gebruik van ritonavir optreden.\nSteroïden Fluticasonpropionaat waterige neusspray\n200 µg per dag\n100 elke12 uur\nâ ~350-voudig\nâ ~ 25- voudig\nSystemische corticosteroïde effecten zijn gemeld waaronder Cushingâ s syndroom en adrenale suppressie (in het bovengenoemde onderzoek was sprake van een daling van 86% van de plasmacortisolspiegels) bij patiënten die ritonavir kregen en inhalatie- of intranasaal fluticasonpropionaat; soortgelijke effecten zouden ook kunnen optreden met andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A zoals bijvoorbeeld budesonide.\nDaarom wordt gelijktijdige toediening van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker en deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de systemische effecten van corticosteroïden (zie rubriek 4.4).\nEen dosisvermindering van het glucocorticoïd moet worden overwogen met nauwgezette monitoring van de lokale en systemische effecten of een overstap naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason).\nBovendien kan in het geval van staken van de behandeling met glucocorticoïden progressieve dosisvermindering over een langere periode vereist zijn.\nDexamethason\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van dexamethason zal verhogen.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer dexamethason gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nPrednisolon\n20 200 elke12 uur â 28% â 9%\n24 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer prednisolon gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nDe AUC van de metaboliet prednisolon steeg met 37 en 28% na respectievelijk 4 en 14 dagen ritonavir.\nNB:\nNiet bepaald 1.\nGebaseerd op een parallelgroepvergelijking 2.\nSulfamethoxazol werd gelijktijdig toegediend met trimethoprim.\nCardiale en neurologische voorvallen zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van ritonavir met disopyramide, mexiletine of nefazadon.\nDe mogelijkheid van een geneesmiddelinteractie kan niet worden uitgesloten.\nNaast de bovengenoemde interacties dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van toegenomen toxische en therapeutische effecten als gevolg van verdringing uit de eiwitbinding van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, aangezien ritonavir in sterke mate gebonden is aan eiwitten.\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker\nBelangrijke informatie met betrekking tot geneesmiddelinteracties bij gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt ook beschreven in de samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nProtonpompremmers en H2-receptor antagonisten: protonpompremmers en H2-receptor antagonisten (bijv. omeprazol of ranitidine) kunnen de concentraties van gelijktijdig gebruikte proteaseremmers verminderen.\nVoor specifieke informatie betreffende invloed van gelijktijdig gebruik van maagzuurremmende middelen wordt verwezen naar de SmPC van de gelijktijdig gebruikte proteaseremmer.\nUit interactie-onderzoeken met door ritonavir versterkte proteaseremmers (lopinavir/ritonavir, atazanavir) blijkt dat gelijktijdig gebruik van omeprazol of rantinidine het effect van ritonavir als farmacokinetische versterker niet significant beïnvloedt, ondanks een kleine verandering in de blootstelling (ongeveer 6 - 18%).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEen beperkt aantal (> 800) zwangere vrouwen is blootgesteld aan ritonavir tijdens de zwangerschap; een zeer beperkt aantal (< 300) werd blootgesteld gedurende het eerste trimester.\nDeze gegevens hebben voornamelijk betrekking op blootstellingen waarbij ritonavir als onderdeel van combinatietherapie werd gebruikt en niet in therapeutische doseringen, maar in lagere doseringen als farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers.\nDeze beperkte gegevens geven geen aanwijzingen voor een toename in de frequentie van aangeboren afwijkingen in vergelijking met waargenomen frequenties in bewakingssystemen voor aangeboren afwijkingen voor de hele populatie.\nUit diergegevens is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).\nHet gebruik van Norvir tijdens de zwangerschap mag alleen overwogen worden wanneer de voordelen opwegen tegen het risico voor de foetus.\nRitonavir heeft een ongunstige interactie met orale anticonceptiva (OACs).\nDaarom dient gedurende de behandeling een alternatieve, effectieve en veilige methode van anticonceptie te woren gebruikt.\n25 Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nUitscheiding in de melk werd niet gemeten in dierexperimenteel onderzoek.\nEen studie bij ratten toonde echter enkele ongunstige effecten op de ontwikkeling van de nakomelingen tijdens het zogen aan, die kunnen wijzen op de uitscheiding van ritonavir in de melk bij deze diersoort.\nVrouwen die met HIV geïnfecteerd zijn, dienen onder geen beding borstvoeding te geven aan hun kinderen om transmissie van HIV te voorkomen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOmdat slaperigheid en duizeligheid bekende ongewenste effecten zijn, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het autorijden of het bedienen van machines.\nNorvir drank bevat alcohol (43%).\n4.8 Bijwerkingen\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker\nBijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker zijn afhankelijk van de betreffende PI (proteaseremmer) die gelijktijdig wordt toegediend.\nMeer informatie over bijwerkingen vindt u in de SPC van de betreffende gelijktijdig toegediende PI.\nRitonavir gedoseerd als antiretroviraal middel\nIn de oorspronkelijke klinische studies (fase II/III) zijn bijwerkingen gemeld die een mogelijk, waarschijnlijk of onbekend verband houden met ritonavir bij ⥠2% van de 1033 patiënten:\nDe volgende bijwerkingen van een gemiddelde tot ernstige intensiteit en die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met ritonavir, zijn gemeld.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 en < 1/10); soms (> 1/1000 en < 1/100); zelden (> 1/10.000 en < 1/1.000).\nBijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing bij volwassen patiënten Immuunsysteemaandoeningen\nVaak\nAllergische reacties waaronder urticaria, lichte huiduitslag, bronchospasme en angio- oedeem\nZelden\nAnafylaxie en Stevens-Johnson syndroom\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nVaak\nVerlaagd aantal witte bloedcellen (WBC), verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen en verhoogd aantal eosinofielen\nSoms\nVerhoogd aantal witte bloedcellen, verhoogd aantal neutrofielen en een verlengde protrombinetijd\nOnbekende frequentie\nTrombocytopenie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms\nDehydratie, diabetes mellitus\nZelden\nHyperglykemie\nOnbekende\nHypertriglyceridemie, hypercholesterolemie,\n26\nfrequentie\nhyperurikemie\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak\nSmaakstoornissen, circumorale en perifere paresthesie, hoofdpijn\nVaak\nDuizeligheid, paresthesie, hyperesthesie, slaperigheid, slapeloosheid, angst\nOnbekende frequentie\nAttaque, syncope\nBloedvataandoeningen\nVaak\nVaatverwijding\nOnbekende frequentie\nOrthostatische hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nVaak\nFaryngitis, meer hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak\nBuikpijn, misselijkheid, diarree, braken\nVaak\nDyspepsie, anorexie, lokale keelirritatie, flatulentie, droge mond, oprispingen en mondzweren\nLever- en galaandoeningen\nSoms\nHepatitis en geelzucht\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nVaak\nHuiduitslag, pruritus, zweten, lipodystrofie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nVaak\nVerhoogde CPK, myalgie\nSoms\nMyositis, rhabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen\nOnbekende frequentie\nAcuut nierfalen\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nOnbekende frequentie\nMenorragie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak\nAsthenie\nVaak\nKoorts, pijn, gewichtsverlies\nOnderzoeken\nVaak\nVerhoogd GGT, verhoogd CPK, verhoogde triglyceriden, verhoogd SGPT, verhoogd SGOT, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd kalium, verlaagd vrij en en totaal thyroxine\nSoms\nVerhoogd glucose, verlaagd totaal calcium, verhoogd magnesium, verhoogd bilirubine, verhoogd alkalische fosfatase\nDe voorvallen die zijn waargenomen en waarvoor Onbekende frequentie is aangegeven, zijn bij post- marketing surveillance geconstateerd.\nMeer dan vijfvoudige verhogingen ten opzichte van de bovengrens van de normaalwaarden van lever transaminasen, klinische hepatitis en geelzucht zijn voorgekomen bij patiënten die met ritonavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld.\nAntiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten in verband gebracht met herverdeling van\n27 lichaamsvet (lypodystrofie), waaronder verlies aan perifeer en subcutaan gezichtsvet, toename in het intra-abdominale en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\nGecombineerde antiretrovirale therapie wordt ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\nBij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\nPancreatitis is waargenomen bij patiënten die met ritonavir worden behandeld, waaronder degenen die hypertriglyceridemie ontwikkelen.\nIn sommige gevallen is dit fataal gebleken.\nPatiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte lopen mogelijk risico op verhoogde triglycerides en pancreatitis (zie rubriek 4.4).\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nErvaringen bij mensen met acute overdosering van ritonavir zijn beperkt.\nBij klinische onderzoeken werden paresthesieën geconstateerd bij één patiënt die gedurende twee dagen 1500 mg/dag ritonavir innam.\nDe klachten verdwenen na een verlaging van de dosering.\nEen geval van nierfalen met eosinofilie is gerapporteerd.\nDe waargenomen symptomen van toxiciteit bij dieren (muizen en ratten) waren onder andere een verminderde activiteit, ataxie, dyspnoe en tremoren.\nEr is geen specifiek antidotum voor een overdosering van ritonavir.\nDe behandeling van een overdosering van ritonavir moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het monitoren van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.\nGezien het oplosbaarheidspatroon en de mogelijkheid van transintestinale eliminatie, zouden maagspoeling en toediening van geactiveerd houtskool deel kunnen uitmaken van de behandeling van een overdosering.\nDoordat ritonavir op grote schaal gemetaboliseerd wordt door de lever en sterk gebonden wordt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat dialyse in belangrijke mate zal bijdragen aan de verwijdering van het geneesmiddel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntiviraal middel voor systemisch gebruik.\nATC code:\nJ05A E03\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker\nFarmacokinetische versterking door ritonavir is gebaseerd op de activiteit van ritonavir als krachtige remmer van het CYP3A- gemedieerde metabolisme.\nDe mate van versterking hangt af van de stofwisselingsroute van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer en de impact van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer op het metabolisme van ritonavir.\nDe maximale remming van het metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer wordt in het algemeen bereikt door middel van een dosering van ritonavir van dagelijks 100 mg tot 200 mg tweemaal daags en is afhankelijk van de proteaseremmer die gelijktijdig wordt toegediend.\nZie rubriek 4.5 en de samenvatting van de productkenmerken van de betreffende proteaseremmers die gelijktijdig worden\n28 toegediend voor meer informatie over het effect van ritonavir op het metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nRitonavir gedoseerd als antiretroviraal middel\nRitonavir is een oraal werkzame peptidomimetische remmer van de HIV-1 en HIV-2 aspartylproteasen.\nDe remming van HIV-protease zorgt ervoor dat het enzym niet meer in staat is de gag-pol-polyproteïneprecursor te verwerken, wat leidt tot de productie van HIV-deeltjes met een onrijpe morfologie, die geen nieuwe serie infecties teweeg kunnen brengen.\nRitonavir heeft een selectieve affiniteit voor HIV-protease en heeft een geringe remmende werking op humane aspartylproteasen.\nRitonavir was de eerste proteaseremmer (goedgekeurd in 1996) waarvan het effect werd aangetoond in een onderzoek met klinische eindpunten.\nVanwege de metabolisme remmende eigenschappen van ritonavir is het gebruik als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers echter het meest gangbaar in de klinische praktijk (zie rubriek 4.2).\nEffecten op het elektrocardiogram\nHet QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 45 gezonde vrijwilligers, met 10 metingen over 12 uur op dag 3.\nHet maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschil in QTcF t.o.v. placebo was 5,5 (7,6) voor 400 mg ritonavir tweemaal daags.\nDe blootstelling aan ritonavir op dag 3 was ongeveer 1,5 keer hoger dan de blootstelling die werd waargenomen met 600 mg tweemaal daags in de steady state.\nGeen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van ⥠60 msec t.o.v. baseline of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.\nEen kleine verlenging van het PR interval werd ook gezien bij proefpersonen die ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3.\nDe gemiddelde veranderingen van het PR interval t.o.v. baseline varieerden van 11,0 tot 24,0 msec in de 12 uur na de dosis.\nHet maximale PR interval was 252 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nResistentie\nTegen ritonavir resistente isolaten van HIV-1 zijn in vitro geselecteerd en geïsoleerd bij patiënten die zijn behandeld met therapeutische doses van ritonavir.\nVermindering van de antiretrovirale activiteit van ritonavir is voornamelijk geassocieerdmet de proteasemutaties V82A/F/T/S en I84V.\nOphoping van andere mutaties in het protease-gen (waaronder op de posities 20, 33, 36, 46, 54, 71 en 90) kan ook bijdragen aan de ritonavir-resistentie.\nIn het algemeen geldt dat wanneer de mutaties die geassocieerd zijn met ritonavirresistentie zich ophopen, de gevoeligheid voor het selecteren van andere proteaseremmers kan afnemen vanwege kruisresistentie.\nU dient de Samenvatting van de productkenmerken van de andere proteaseremmers of de officiële voortdurend bijgewerkte updates te raadplegen voor de specifieke informatie met betrekking tot proteasemutaties die geassocieerd zijn met de verminderde respons op deze middelen.\nKlinische farmacodynamische gegevens\nDe werking van ritonavir (alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers van de ziekte, zoals het aantal CD4-cellen en viraal RNA, werd onderzocht in meerdere onderzoeken waarbij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten betrokken waren.\nDe volgende onderzoeken zijn het meest van belang.\nGebruik bij volwassenen\nUit een vergelijkend onderzoek, voltooid in 1996, met ritonavir als toegevoegde therapie bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die eerder intensief met nucleoside analogen waren behandeld en een\n29 baseline CD4-celtelling ⤠100 cellen /μ l hadden, bleek een afname van de sterfte en de AIDS defining events.\nDe gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline gezien over 16 weken voor HIV RNA-waarden was -0,79 log10 (maximale gemiddelde afname:\n1,29 log10) in de ritonavir-groep, tegenover -0,01 log10 bij de controlegroep.\nDe nucleosiden die het meest in dit onderzoek gebruikt zijn waren zidovudine, stavudine, didanosine en zalcitabine.\nIn een onderzoek, voltooid in 1996, bij patiënten met HIV-1 infectie in een minder vergevorderd stadium (met een CD4 van 200-500 cellen /μ l) die niet eerder behandeld waren met een antiretroviraal middel, resulteerde het gebruik van ritonavir alleen of in combinatie met zidovudine in een afname van de viral load in bloedplasma en een verhoogde CD4-telling.\nDe gemiddelde verandering ten opzichte van baseline gezien over 48 weken voor de HIV RNA-waarden was -0,88 log10 in de ritonavir-groep, tegenover -0,66 log10 bij de ritonavir+zidovudine-groep en -0,42 log10 bij de zidovudine-groep.\nVoortzetting van de therapie met ritonavir dient te worden geëvalueerd op geleide van de viral load, vanwege de kans op het ontstaan van resistentie zoals beschreven in rubriek 4.1 Therapeutische indicaties.\nGebruik bij kinderen\nBij een open onderzoek, voltooid in 1998, bij HIV-geïnfecteerde, klinisch stabiele kinderen was er een significant verschil (p = 0,03) in de aantoonbare RNA spiegels ten gunste van triple therapie (ritonavir, zidovudine en lamivudine) na een behandeling van 48 weken.\nBij een onderzoek dat werd voltooid in 2003, kregen 50 met HIV-1 geïnfecteerde, proteaseremmer- en lamivudine-naïeve kinderen met een leeftijd tussen 4 weken en 2 jaar, ritonavir 350 of 450 mg/m2 elke 12 uur, tegelijk toegediend met zidovudine 160 mg/m2 elke 8 uur en lamivudine 4 mg/kg elke 12 uur.\nIn intent-to-treat-sanalyses, bereikten 72% en 36% van de patiënten een reductie van plasma HIV-1 RNA van ⤠400 kopieën/ml in respectievelijk de weken 16 en 104.\nDe respons was vergelijkbaar voor beide doseringsregimes en voor het gehele leeftijdsbereik.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie:\nEr bestaat geen parenterale formulering van ritonavir.\nDaarom zijn de mate van absorptie en de absolute biologische beschikbaarheid niet vastgesteld.\nDe farmacokinetiek van ritonavir tijdens een therapie met meervoudige doses zijn onderzocht bij niet-nuchtere HIV-positieve volwassen vrijwilligers.\nBij meervoudige dosering is de accumulatie van ritonavir iets minder dan voorspeld aan de hand van één enkele dosis ten gevolge van een tijd- en dosis-gerelateerde toename van de schijnbare klaring (Cl/F).\nDe minimale concentraties van ritonavir nemen af met het verstrijken van de tijd, mogelijk vanwege enzyminductie, maar bleken zich na twee weken te stabiliseren.\nDe tijd tot de maximale concentratie (Tmax) bleef constant op ongeveer 4 uur, bij een stijgende dosis.\nDe nierklaring was gemiddeld minder dan 0,1 l/uur en bleef relatief constant in het hele doseringsbereik.\nIn onderstaande tabel worden de farmacokinetische parameters die zijn waargenomen bij verschillende doseringsschemaâ s van alleen ritonavir weergegeven.\nDoseringsschema Ritonavir\n100 mg 1x per dag\n100 mg 2x per dag1\n200 mg 1 x per dag\n200 mg 2x per dag\n600 mg 2x per dag\nCmax (μ g/ml) Ctrough (μ g/ml)\n0,84 ± 0,39 0,08 ± 0,04\n0,89 0,22\n3,4 ± 1,3 0,16 ± 0,10\n4,5 ± 1,3 0,6 ± 0,2\n11,2 ± 3,6 3,7 ± 2,6\nAUC12 or 24 (μ g⢠h/ml)\n6,6\n± 2,4\n6,2\n20,0 ±\n5,6\n21,92 ± 6,48\n77,5 ± 31,5\nt½ (h)\n~5\n~5\n~4\n~8\n~3 to 5\nCl/F (l/u)\n17,2 ± 6,6\n16,1\n10,8 ± 3,1\n10,0 ± 3,2\n8,8 ± 3,2\n30 1 De waarden worden als geometrische gemiddelden weergegeven.\nOpmerking: ritonavir werd na de maaltijd toegediend bij alle doseringsschemaâ s.\nDe effecten van voedsel op de orale absorptie:\nInname van ritonavir met voedsel leidt tot een hogere ritonavirblootstelling dan inname op de nuchtere maag.\nDistributie:\nHet schijnbare verdelingsvolume (VB/F) van ritonavir is ongeveer 20-40 liter na één enkele dosis van 600 mg.\nDe eiwitbinding van ritonavir in menselijk plasma is ongeveer 98-99% en is constant over de concentratiereeks van 1,0 - 100 µg/ml.\nRitonavir bindt zowel aan menselijk alfa 1-zuur-glycoproteïne (AAG) als aan humaan serumalbumine (HSA) met een vergelijkbare affiniteit.\nWeefselverdelingsonderzoek met 14C-gemerkt ritonavir bij ratten toonde aan dat de lever, de bijnieren, de pancreas, de nieren en de schildklier de hoogste ritonavirconcentraties vertonen.\nDe verhouding weefsel/plasma van ongeveer 1 die gemeten is in lymfeklieren van ratten doet veronderstellen dat ritonavir zich over het lymfatisch weefsel verdeelt.\nDe penetratie van ritonavir in de hersenen is minimaal.\nMetabolisme:\nRitonavir blijkt door het cytochroom P450-systeem in de lever uitgebreid gemetaboliseerd te worden, hoofdzakelijk door de CYP3A-isozym familie en in mindere mate door CYP2D6.\nOnderzoek bij dieren en in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen wezen erop dat ritonavir hoofdzakelijk een oxidatief metabolisme onderging.\nVier ritonavirmetabolieten zijn geïdentificeerd bij mensen.\nDe isopropylthiazoloxidatiemetaboliet (M-2) is de hoofdmetaboliet en heeft een antivirale activiteit die vergelijkbaar is met die van de moederverbinding.\nDe AUC van de M-2-metaboliet was echter ongeveer 3% van de AUC van ritonavir.\nLage doseringen ritonavir bleken sterke effecten te hebben op de farmacokinetiek van andere proteaseremmers (en andere producten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden) en andere proteaseremmers kunnen de farmacokinetiek van ritonavir beïnvloeden (zie rubriek 4.5).\nEliminatie:\nOnderzoek bij mensen met radioactief gemerkt ritonavir toonde aan dat de uitscheiding van ritonavir hoofdzakelijk via het hepatobiliare systeem plaatsvindt; ongeveer 86% van de radioactieve stof werd teruggevonden in de faeces, waarvannaar verwachting een gedeelte niet-opgenomen ritonavir is.\nIn deze onderzoeken bleek de uitscheiding via de nieren geen belangrijke uitscheidingsroute te zijn.\nDit kwam overeen met de waarnemingen bij dierproeven.\nSpeciale populaties:\nEr zijn geen klinisch significante verschillen in AUC of Cmax opgemerkt tussen mannen en vrouwen.\nDe farmacokinetische parameters van ritonavir waren niet statistisch significant geassocieerd met lichaamsgewicht of lean body mass.\nRitonavir plasmablootstellingen bij patiënten van 50-70 jaar oud bij gebruik van een 100 mg dosis in combinatie met lopinavir of hogere doses in afwezigheid van andere proteaseremmers zijn vergelijkbaar met de blootstellingen die zijn geobserveerd bij jongere volwassenen.\nPatiënten met een leverfunctiestoornis: na veelvoudige dosering met ritonavir bij gezonde vrijwilligers (tweemaal daags 500 mg) en patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Class A en B, tweemaal daags 400 mg) was de blootstelling aan ritonavir na normalisering van de dosis niet significant verschillend tussen de twee groepen.\nPatiënten met een nierfunctiestoornis: de farmacokinetische eigenschappen van ritonavir zijn niet bestudeerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis.\nOmdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, worden geen veranderingen in de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.\nKinderen:\nDe farmacokinetische parameters in steady state werden geëvalueerd bij met HIV\n31 geïnfecteerde kinderen ouder dan twee jaar die doses kregen toegediend vanaf 250 mg/m² tweemaal daags tot 400 mg/m² tweemaal daags.\nDe ritonavir concentraties verkregen na 350 tot 400 mg/m² tweemaal daags bij kinderen waren vergelijkbaar met verkregen concentraties bij volwassenen die 600 mg (ongeveer 330 mg/m²) tweemaal daags kregen toegediend.\nOver de doseringsgroepen was de orale klaring (CL/F/m2) van ritonavir circa 1,5 tot 1,7 maalsneller bij kinderen boven de 2 jaar dan bij volwassen proefpersonen.\nDe farmacokinetische parameters van ritonavir in steady state werden beoordeeld bij met HIV geïnfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar die doses kregen die varieerden van 350 tot 450 mg/m2 tweemaal daags.\nDe ritonavirconcentraties in dit onderzoek waren uiterst variabel en iets lager dan die verkregen bij volwassenen die 600 mg (circa 330 mg/m2) tweemaal daags kregen.\nOver de doseringsgroepen nam de orale klaring van ritonavir (CL/F/m2) af met de leeftijd, met mediane waarden van 9,0 l/u/m2 bij kinderen jonger dan 3 maanden, 7,8 l/u/m2 bij kinderen tussen de 3 en 6 maanden en 4,4 l/u/m2 bij kinderen tussen de 6 en 24 maanden.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren is vastgesteld dat de belangrijkste doelorganen de lever, de retina, de schildklier en de nieren zijn.\nDe leverafwijkingen betroffen hepatocellulaire, biliaire en fagocytaire elementen en gingen gepaard met een stijging van de leverenzymen.\nHyperplasie van het pigmentepitheel van de retina (RPE) en retinadegeneratie zijn waargenomen in alle knaagdierstudies die zijn uitgevoerd met ritonavir, maar niet bij honden.\nUltrastructureel bewijs suggereert dat deze retina-afwijkingen een gevolg kunnen zijn van fosfolipidose.\nKlinische onderzoeken hebben echter geen bewijs opgeleverd voor door het geneesmiddel veroorzaakte oogafwijkingen bij mensen.\nAlle schildklierafwijkingen waren na het staken van de toediening van ritonavir reversibel.\nKlinisch onderzoek bij mensen heeft geen klinisch belangrijke veranderingen in de schildklierfunctieproeven aan het licht gebracht.\nNierafwijkingen, waaronder degeneratie van de tubuli, chronische ontstekingen en proteïnurie, zijn waargenomen bij ratten en zijn waarschijnlijk toe te schrijven aan een soort-specifieke spontane ziekte.\nBovendien werden bij klinisch onderzoek geen klinisch belangrijke nierafwijkingen waargenomen.\nBij ratten waargenomen toxische effecten op de ontwikkeling (embryosterfte, verminderd gewicht van de foetussen, vertraagde beenvorming en viscerale veranderingen, waaronder vertraagde testikelindaling) traden voornamelijk op bij een voor het moederdier toxische dosering.\nToxische effecten op de ontwikkeling van konijnen (embryosterfte, kleinere worpen en een verminderd gewicht van de foetussen) traden op bij een voor het moederdier toxische dosis.\nRitonavir is noch mutageen, noch clastogeen gebleken in een serie van in vitro en in vivo proeven, waaronder de Ames bacterieel reverse mutatie proef waarbij gebruik wordt gemaakt van S. typhimurium en E. coli, de muis-lymfoma proef, de muis-micronucleus proef en chromosoomverstoring proeven in menselijke lymfocyten.\nUit lange-termijn onderzoeken naar kankerverwekkende eigenschappen van ritonavir bij muizen en ratten is gebleken dat ritonavir mogelijk tumorverwekkend is bij deze dieren.\nDit wordt niet relevant geacht voor mensen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNorvir drank bevat: alcohol, gezuiverd water, polyoxyl 35 ricinusolie, propyleenglycol, watervrij citroenzuur,\n32 natriumsaccharine, pepermuntolie, roomkaramelsmaakstof en zonnegeel E110.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNorvir mag niet met water verdund worden.\n6.3 Houdbaarheid\n6 maanden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 ºC en voor de op de flacon vermelde vervaldatum gebruiken.\nNiet in de koelkast of vriezer bewaren.\nVermijd blootstelling aan overmatige hitte.\nDe flacon zorgvuldig gesloten houden.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nNorvir drank wordt geleverd in amberkleurige polyethyleentereftalaat (PET) flacons van 90 ml.\nElke verpakking bevat 5 flacons van 90 ml (450 ml).\nEen maatbeker voorzien van een schaalverdeling voor 3,75 ml (dosis à 300 mg), 5 ml (dosis à 400 mg), 6,25 ml (dosis à 500 mg), en 7,5 ml (dosis à 600 mg) wordt meegeleverd.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGoed schudden voor gebruik.\nIndien na het schudden deeltjes of neerslag te zien zijn in de drank, moet de patiënt de volgende dosis nemen en contact opnemen met zijn arts voor vervanging.\nDe maatbeker of doseerpipet moet onmiddellijk na gebruik met warm water en afwasmiddel worden schoongemaakt.\nWanneer de beker onmiddellijk schoongemaakt wordt, worden de geneesmiddelresten verwijderd.\nDe beker moet vóór gebruik droog zijn.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/016/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n26 augustus 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n26 augustus 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n33 {MM/JJJJ}\n34 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNorvir 100 mg zachte capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere zachte capsule bevat 100 mg ritonavir.\nHulpstoffen (per zachte capsule):\nAlcohol (12% g/g) Ricinusolie polyoxyl 35\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nZachte capsule.\nDe capsule is wit en op de buitenzijde in zwarte inkt bedrukt met â Abbott Aâ en â DS100â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nRitonavir is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde patiënten (volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nRitonavir moet worden toegediend door artsen die ervaren zijn in de behandeling van HIV-infectie.\nRitonavir zachte capsules worden oraal toegediend en moeten bij voorkeur met voedsel worden ingenomen.\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker.\nDe volgende HIV-1 proteaseremmers zijn goedgekeurd voor gebruik met ritonavir als farmacokinetische versterker in de aangegeven doseringen.\nGebruik bij volwassenen:\nAmprenavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Atazanavir 300 mg dagelijks met ritonavir 100 mg dagelijks Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Lopinavir 400 mg in coformulering met ritonavir 100 mg tweemaal daags Saquinavir 1000 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Tipranvir 500 mg tweemaal daags met ritonavir 200 mg tweemaal daags Darunavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags\nGebruik bij kinderen:\nLopinavir in coformulering met ritonavir wordt aanbevolen voor kinderen van twee jaar en ouder.\nZie voor verdere dosisaanbevelingen de productinformatie van andere proteaseremmers die goedgekeurd zijn voor gelijktijdige toediening met ritonavir.\nNierfunctiestoornissen:\nOmdat ritonavir primair wordt gemetaboliseerd door de lever kan ritonavir geschikt zijn voor voorzichtig gebruik als farmacokinetische versterker bij patiënten met\n35 nierinsufficiëntie afhankelijk van de specifieke proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend.\nOmdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt de afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.\nZie voor specifieke doseringsinformatie bij patiënten met een nierfunctiestoornis de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nLeverfunctiestoornissen:\nRitonavir moet niet worden gegeven als farmacokinetische versterker aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.\nIn afwezigheid van farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie is voorzichtigheid geboden als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker, omdat verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer kunnen optreden.\nSpecifieke aanbevelingen voor gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn afhankelijk van de proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend.\nDe Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer moet worden bestudeerd op specifieke doseringsinformatie voor deze patiëntenpopulatie.\nRitonavir gedoseerd als antiretroviraa middel\nGebruik bij volwassenen:\nDe aanbevolen dosering van de Norvir zachte capsules is tweemaal daags 600 mg (6 capsules) oraal.\nHet geleidelijk verhogen van de dosis ritonavir gedurende het begin van de therapie kan helpen om de tolerantie te verbeteren.\nDe behandeling dient te worden gestart met 300 mg (3 capsules) tweemaal daags voor een periode van 3 dagen en verhoogd te worden met stappen van 100 mg (1 capsule) tweemaal daags tot 600 mg tweemaal daags binnen een periode van hoogstens 14 dagen.\nPatiënten dienen niet langer dan 3 dagen tweemaal daags 300 mg te krijgen.\nGebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): de aanbevolen dosering van Norvir bij kinderen is 350 mg/m² oraal tweemaal daags en dient niet meer te bedragen dan 600 mg tweemaal daags.\nNorvir dient te worden gestart met 250 mg/m² en te worden verhoogd in intervallen van 2 tot 3 dagen met 50 mg/m² tweemaal daags (zie de samenvatting van de productkenmerken van de Norvir 80 mg/ml drank).\nVoor oudere kinderen kan het mogelijk zijn om de onderhoudsdosering van de drank te substitueren met de zachte capsules.\nDoseringsconversie van de drank naar zachte capsules voor kinderen\nDosering drank 175 mg (2,2 ml) tweemaal daags 350 mg (4,4 ml) tweemaal daags 437.5 mg (5,5 ml) tweemaal daags 525 mg (6,6 ml) tweemaal daags\nDosering capsules 200 mg â s morgens en 200 mg â s avonds 400 mg â s morgens en 300 mg â s avonds 500 mg â s morgens en 400 mg â s avonds 500 mg â s morgens en 500 mg â s avonds\nNierfunctiestoornissen: momenteel zijn er geen specifieke gegevens over deze patiëntenpopulatie en daarom kunnen er geen specifieke doseringen aanbevolen worden.\nDe renale klaring van ritonavir is te verwaarlozen; daarom wordt een afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.\nOmdat ritonavir zich sterk bindt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat het in belangrijke mate verwijderd zal worden door hemodialyse of peritoneale dialyse.\nLeverfunctiestoornissen: ritonavir wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en verwijderd.\nUit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen aanpassing van de dosering nodig is bij patiënten met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nRitonavir dient niet aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie gegeven te worden (zie rubriek 4.3).\nSpeciale populaties:\nUit farmacokinetische gegevens blijkt dat geen doseringsaanpassing nodig is voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).\n36 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nAls ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers moet u de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer raadplegen voor contra-indicaties.\nRitonavir dient niet te worden gegeven als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.\nUit in vitro en in vivo onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6.\nDe volgende geneesmiddelen zijn gecontraïndiceerd bij gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie gebaseerd op de mogelijkheid van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen.\nHet enzym-modulerend effect van ritonavir kan dosisafhankelijk zijn.\nVoor sommige producten kunnen de contra-indicaties relevanter zijn als ritonavir gebruikt wordt als antiretroviraal middel dan wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker (bijv. rifabutin en voriconazol):\nGeneesmiddelklasse\nGeneesmiddelen in de klasse\nRationale\nSpiegels van gelijktijdig\ntoegediende geneesmiddelen verhoogd\nα 1-Adrenoreceptor Antagonist\nAlfuzosin\nVerhoogde plasmaconcentraties van alfuzosin die kunnen leiden tot ernstige hypotensie (zie rubriek 4.5).\nAnalgetica\nMeperidine, piroxicam, propoxyfeen\nVerhoogde plasmaconcentraties van normeperidine, piroxicam en propoxyfeen.\nDaarbij is sprake van een verhoogd risico op ernstige ademhalingsdepressie of hematologische afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen.\nAnti-aritmica\nAmiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine\nVerhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine.\nDaarbij is sprake van verhoging van het risico van aritmieën of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen.\nAntibiotica\nFusidinezuur\nVerhoogde plasmaconcentraties van fusidinezuur en ritonavir.\nAntimycotica\nVoriconazol\nGelijktijdig gebruik van ritonavir (400 mg tweemaal daags en meer) en voriconazol is gecontraïndiceerd als gevolg van een vermindering van de voriconazolplasmaconcentraties en een mogelijk verlies van effect (zie rubriek 4.5)\n37 Antihistaminica\nAstemizol, terfenadine\nVerhoogde plasmaconcentraties van astemizol en terfenadine.\nDaarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige aritmieën als gevolg van het gebruik van deze middelen.\nAntimycobacteriële middelen\nRifabutine\nGelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel (600 mg tweemaal daags) en rifabutine als gevolg van een toename van de rifabutine serumconcentraties en het risico van bijwerkingen waaronder uveitis (zie rubriek 4.4).\nDe aanbevelingen betreffende het gebruik van ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker met rifabutine worden genoemd in rubriek 4.5\nAntipsychotica / Neuroleptica\nClozapine, pimozide\nVerhoogde plasmaconcentraties van clozapine en pimozide.\nDaarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige hematologische afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen.\nErgotderivaten\nDihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine\nVerhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten, leidend tot acute ergottoxiciteit, waaronder vasospasme en ischemie.\nGI-motiliteit agens\nCisapride\nVerhoogde plasmaconcentraties van cisapride.\nDaarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige aritmieën als gevolg van het gebruik van dit middel.\nHMG Co-A Reductaseremmer\nLovastatine, simvastatine\nVerhoogde plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine; daarbij is sprake van verhoging van het risico van myopathie, waaronder rhabdomyolyse (zie rubriek 4.5).\nSedativa/hypnotica\nClorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal midazolam en triazolam\nVerhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal midazolam en triazolam.\nDaarbij is sprake van verhoging van het risico van extreme sedatie en ademhalingsdepressie als gevolg van het gebruik van deze middelen.\n(Voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5).\nRitonavir geneesmiddelspiegel verlaagd Kruidenpreparaat\nSt.\nJanskruid\nKruidenpreparaten die St.\nJanskruid (Hypericum perforatum) bevatten, als gevolg van het risico van verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van ritonavir (zie rubriek 4.5).\n4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nRitonavir is geen geneesmiddel voor HIV-1 infectie of AIDS.\nPatiënten die ritonavir of een andere antiretrovirale behandeling krijgen kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV- 1 infectie blijven ontwikkelen.\n38 Patiënten moet verteld worden dat van de huidige antiretrovirale therapie niet is bewezen dat deze het risico van de overdracht van HIV op anderen via bloed of seksueel contact voorkomt.\nDe juiste voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen.\nAls ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moeten de volledige details inzake de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de Samenvatting van de productkenmerken voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd.\nRitonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker\nPatiënten met chronische diarree of slechte opname:\nExtra controle wordt aanbevolen als diarree optreedt.\nDe relatief hoge frequentie van diarree tijdens de behandeling met ritonavir kan de absorptie en de werkzaamheid van ritonavir of andere gebruikte geneesmiddelen in gevaar brengen (door afname van de compliance).\nErnstig aanhoudend braken en/of diarree geassocieerd met ritonavirgebruik zou ook de nierfunctie in gevaar kunnen brengen.\nHet is aan te raden om de nierfunctie te monitoren bij patiënten met een verminderde nierfunctie.\nHemofilie: melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers.\nAan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven.\nIn meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.\nEen causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.\nPatiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.\nDiabetes mellitus en hyperglykemie: het ontwikkelen van diabetes mellitus, hyperglykemie of een verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld bij patiënten die proteaseremmers gebruikten.\nBij sommigen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen tevens vergezeld van ketoacidose.\nBij veel patiënten werd een vertekend beeld verkregen door hun medische conditie, waarvoor sommigen therapie behoefden met middelen die in verband gebracht zijn met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.\nLipodystrofie:\nAntiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie).\nDe lange termijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend.\nKennis omtrent het mechanisme is niet compleet.\nEr wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) verondersteld.\nEen groter risico van lypodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en geassocieerde metabole afwijkingen.\nBij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.\nMeting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.\nVetafwijkingen dienen op geschikte klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8).\nPancreatitis:\nPancreatitis moet overwogen worden wanneer klinische verschijnselen (misselijkheid, overgeven, buikpijn) of abnormale labwaarden (zoals verhoogde serumlipase- of amylase-waarden) zich voordoen die op pancreatitis kunnen duiden.\nPatiënten waarbij zich deze symptomen voordoen, dienen onderzocht te worden en de behandeling met Norvir dient te worden beëindigd wanneer de diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).\nImmuunreactiveringssyndroom:\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden\n39 beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\nLeverziekte:\nRitonavir dient niet te worden gegeven aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.\nVoor patiënten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie zie rubriek 4.2.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met een antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen van de leverfunctie.\nBij gelijktijdig toedienen van antiretrovirale therapie voor hepatitis B of C, verwijzen we u naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nPatiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder actieve chronische hepatitis hebben een verhoogd aantal leverfunctie afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten onder toezicht gehouden worden volgens de normale praktijk.\nAls er bewijs is van verslechtering van de leverziekte bij zulke patiënten, moet onderbreking of beëindiging van de behandeling worden overwogen.\nNierziekte:\nOmdat de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen daling van de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.\nZie voor specifieke doseringsinformatie bij patiënten met een nierfunctiestoornis de Samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nZie ook rubriek 4.2.\nOsteonecrose:\nHoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\nDit geneesmiddel bevat kleine hoeveelheden ethanol (alcohol), minder dan 100 mg per maximale dosering van 600 mg.\nPR interval verlenging: van ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassenen een bescheiden asymptomatische verlenging van het PR interval veroorzaakt.\nBij patiënten die ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir).\nNorvir dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).\nInteracties met andere geneesmiddelen\nRitonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel\nDe volgende waarschuwingen en voorzorgen moeten in acht worden genomen wanneer ritonavir als antiretroviraal middel wordt gebruikt.\nWanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker op het 100 mg en 200 mg niveau kan niet worden aangenomen dat de volgende waarschuwingen en voorzorgen ook van toepassing zullen zijn.\nWanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker, moeten de volledige gegevens inzake de waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.4, voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd om te bepalen of de onderstaande informatie van toepassing is.\nPDE5-remmers:\nSpeciale voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het voorschrijven van sildenafil, tadalafil of vardenafil aan patiënten die ritonavir gebruiken.\nGelijktijdige toediening van ritonavir met deze geneesmiddelen zal naar verwachting hun concentraties aanzienlijk verhogen en kan leiden tot met het gebruik samenhangende bijwerkingen zoals hypotensie en langdurige erectie (zie rubriek 4.5).\n40 HMG-CoA reductaseremmers:\nDe HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn in hoge mate afhankelijk van CYP3A voor het metabolisme en daarom wordt gelijktijdig gebruik van ritonavir met simvastatine of lovastatine niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op myopathie waaronder rhabdomyolysis.\nVoorzichtigheid is ook geboden en dosisverlaging moet worden overwogen als ritonavir gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, dat in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A.\nHoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir.\nHet mechanisme van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit.\nBij gebruik met ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel, dient de laagste dosis van atorvastatine of rosuvastatine te worden gegeven.\nHet metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties met ritonavir worden niet verwacht.\nIndien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nDigoxine:\nSpeciale voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiënten die digoxine gebruiken omdat verwacht wordt dat gelijktijdige toediening van ritonavir met digoxine de digoxinespiegels verhoogt.\nDe verhoogde digoxinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen (zie rubriek 4.5).\nBij patiënten die reeds digoxine gebruiken wanneer met het gebruik van ritonavir wordt begonnen moet de dosis digoxine worden verminderd tot de helft van de normale dosering van de patiënt en moet de patiënt nauwgezetter gevolgd worden dan gebruikelijk gedurende een aantal weken na het initiëren van de gelijktijdige toediening van ritonavir en digoxine.\nBij patiënten die reeds ritonavir gebruiken wanneer met het gebruik van digoxine wordt begonnen, moet met de digoxine geleidelijker worden gestart dan gebruikelijk.\nDe digoxinespiegels moeten intensiever worden gemonitord dan gebruikelijk gedurende deze periode, waarbij doseringsaanpassingen worden gedaan als dat nodig is, op basis van klinische en elektrocardiografische bevindingen en bevindingen inzake de digoxinespiegel.\nEthinyl estradiol:\nBarrière of niet-hormonale anticonceptiemethoden moeten worden overwogen bij het toedienen van ritonavir in therapeutische of lage doseringen omdat het waarschijnlijk is dat ritonavir het effect vermindert en het uteriene bloedingsprofiel verandert wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met estradiolbevattende anticonceptiva.\nGlucocorticoiden:\nGelijktijdig gebruik van ritonavir en fluticason of andere glucocorticoiden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de effecten van systemische corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en adrenale suppressie (zie rubriek 4.5).\nTrazodon:\nSpecifieke voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiënten die trazodon gebruiken.\nTrazodon is een CYP3A4 substraat en gelijktijdige toediening van ritonavir zal naar verwachting de trazodonspiegels verhogen.\nDe bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope zijn waargenomen bij enkele dosis interactie- onderzoek onder gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.5)\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker\nDe interactieprofielen van HIV-proteaseremmers, gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir, zijn afhankelijk van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nZie voor een beschrijving van de mechanismen en potentiële mechanismen die bijdragen aan het interactieprofiel van de proteaseremmers rubriek 4.5.\nBestudeer ook de Samenvatting van de Productkenmerken voor de specifieke versterkte proteaseremmer.\nSaquinavir:\nDoses ritonavir die hoger zijn dan 100 mg tweemaal daags mogen niet worden gebruikt.\nHogere doses ritonavir blijken geassocieerd te zijn met een verhoogde incidentie van bijwerkingen.\n41 Gelijktijdige toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leveraandoeningen, met name bij patiënten met een reeds bestaande leverziekte.\nSaquinavir/ritonavir dient niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven, vanwege het risico van ernstige levertoxiciteit (zich openbarend als verhoogde levertransaminases) wanneer de drie geneesmiddelen samen worden gegeven (zie rubriek 4.5).\nTipranavir: gelijktijdig toegediend met 200 mg ritonavir is geassocieerd met meldingen van klinische hepatitis en leverdecompensatie, waaronder een aantal sterfgevallen.\nExtra oplettendheid is geboden bij patiënten met chronische hepatitis B of hepatitis C co-infectie, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben op hepatotoxiciteit.\nDoseringen ritonavir die lager zijn dan tweemaal daags 200 mg moeten niet worden gebruikt, omdat deze het werkzaamheidsprofiel van de combinatie zouden kunnen veranderen.\nFosamprenavir:\nGelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir bij doseringen hoger dan tweemaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld.\nHet gebruik van hogere doseringen ritonavir kan het veiligheidsprofiel van de combinatie veranderen en wordt daarom niet aanbevolen.\nAtazanavir:\nGelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir in doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld.\nHet gebruik van hogere doseringen ritonavir kan het veiligheidsprofiel van atazanavir veranderen (cardiale effecten, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel\nRitonavir heeft een hoge affiniteit voor verscheidene isovormen van cytochroom P450 (CYP) en remt mogelijk oxidatie met de volgende rangorde:\nCYP3A4 > CYP2D6.\nGelijktijdig gebruik van Norvir en geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van het andere geneesmiddel, wat het therapeutisch effect en de bijwerkingen van dit geneesmiddel zou kunnen versterken of verlengen.\nVoor bepaalde geneesmiddelen (bijv. alprazolam) kunnen de remmende effecten van ritonavir op CYP3A4 in de loop van de tijd afnemen.\nRitonavir heeft ook een hoge affiniteit voor P-glycoproteïne en kan deze transporter remmen.\nHet remmend effect van ritonavir (met of zonder andere proteaseremmers) op de P-gp activiteit kan in de loop van de tijd afnemen (bijv. digoxine en fexofenadine â zie onderstaande tabel â De effecten van ritonavir op niet-antiretrovirale geneesmiddelenâ).\nRitonavir kan de glucoronidatie en oxidatie door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 induceren, waardoor de biotransformatie van sommige geneesmiddelen die door deze pathways worden gemetaboliseerd wordt verhoogd, wat weer kan resulteren in een verminderde systemische blootstelling aan zulke geneesmiddelen, wat het therapeutisch effect kan verminderen of verkorten.\nBelangrijke informatie inzake geneesmiddelinteracties wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker is ook opgenomen in de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nGeneesmiddelen die de ritonavirconcentraties beïnvloeden\nDoor gelijktijdig gebruik met kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kan de serumconcentratie van ritonavir afnemen.\nDit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het Sint-Janskruid.\nKruidenpreparaten met Sint- Janskruid mogen daarom niet met ritonavir worden gecombineerd.\nAls een patiënt al Sint-Janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van Sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie.\nBij beëindiging van Sint-Janskruid kan de ritonavirspiegel stijgen.\nMogelijk moet de dosis ritonavir worden aangepast.\nHet inducerende effect van Sint-Janskruid kan tot tenminste 2 weken na\n42 beëindiging ervan aanhouden (zie rubriek 4.3).\nDe serumconcentraties van ritonavir kunnen beïnvloed worden door bepaalde gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (bijv. delavirdine, efavirenz, fenytoïne en rifampicine).\nDeze interacties worden aangegeven in de onderstaande geneesmiddelinteractietabellen.\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van ritonavir\nInteracties tussen ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn aangegeven in de onderstaande tabellen.\nGeneesmiddelinteracties â Ritonavir met proteaseremmers\nGelijktijdig toegediend\nDosis van gelijktijdig toegediend\nDosis NORVIR\nBeoordeelde geneesmiddel\nAUC\nCmin\ngeneesmiddel\ngeneesmiddel (mg)\n(mg)\nAmprenavir\n600 elke 12 uur\n100 elke 12 uur\nAmprenavir2\nâ 64%\nâ 5 voudig\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir als gevolg van CYP3A4 remming.\nKlinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van 600 mg amprenavir tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags.\nNorvir drank mag aan kinderen niet gelijktijdig worden toegediend met amprenavir drank gezien het risico van toxiciteit van hulpstoffen in de twee formuleringen.\nVoor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Agenerase raadplegen.\nAtazanavir\n300 elke 24 uur\n100 elk\nAtazanavir 300 elke 24 uur 100 elke 24 uur Atazanavir\nâ 86%\nâ 11\nvoudig\nAtazanavir1\nâ 2 voudig\nâ 3-7 voudig\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van atazanavir als gevolg van CYP3A4 remming.\nKlinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van 300 mg atazanavir eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags bij eerder behandeldepatiënten.\nVoor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Reyataz raadplegen.\nDarunavir\n600, enkelvoudig\nDarunavir 600, enkelvoudig 100 elke 12 uur Darunavir\nâ 14\nvoudig Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van darunavir als gevolg van CYP3A remming.\nDarunavir moet gegeven worden met ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren.\nRitonavir doses hoger dan 100 mg tweemaaldaags zijn niet onderzocht met darunavir.\nVoor nadere informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerken van Prezista.\nFosamprenavir\n700 elke12 uur\n100 elke 12 uur\nAmprenavir\nâ 2,4 voudig\nâ 11 voudig\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir (uit fosamprenavir) als gevolg van CYP3A4 remming.\nFosamprenavir moet worden gegeven met ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren.\nKlinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags.\nRitonavir doses hoger dan 100 mg tweemaal daags zijn niet bestudeerd met fosamprenavir.\nVoor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir raadplegen.\nIndinavir\n800 elke 12 uur\n100\nelke 12 uur\nIndinavir3 Ritonavir 3\nâ 178% â 72%\nNB NB\n400 elke 12 uur\n400\nelke 12 uur\nIndinavir\nâ\nâ 4 voudig\nRitonavir\nâ\nâ\n43\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van indinavir als gevolg van CYP3A4 remming.\nDe juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid, zijn niet bepaald.\nMinimaal profijt van ritonavir-gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan 100 mg tweemaal daags.\nIn gevallen van gelijktijdige toediening van ritonavir (100 mg tweemaal daags) en indinavir (800 mg tweemaal daags) is voorzichtigheid geboden omdat het risico van nefrolithiase kan zijn verhoogd.\nNelfinavir\n1250 elke 12 uur\n100 elk\nNelfinavir 1250 elke 12 uur 100 elke 12 uur Nelfinavir\nâ 20-\nNB\n39%\n750, enkelvoudig\n500 elke 12 uur\nNelfinavir Ritonavir\nâ 152% â\nNB â\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van nelfinavir als gevolg van CYP3A4 remming.\nDe juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid, zijn niet vastgesteld.\nMinimaal profijt van ritonavir-gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan 100 mg tweemaal daags.\nSaquinavir\n1000 elke 12 uur\n100 elke 12 uur\nSaquinavir4\nâ 15- voudig\nâ 5- voudig\nRitonavir\nâ\nâ\n400 elke 12 uur\n400 elke12 uur\nSaquinavir4\nâ 17- voudig\nNB\nRitonavir\nâ\nâ\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van saquinavir als gevolg van CYP3A4 remming.\nSaquinavir mag alleen worden gegeven in combinatie met ritonavir.\nRitonavir 100 mg tweemaal daags met saquinavir 1000 mg tweemaal daags biedt systemische blootstelling aan saquinavir over 24 uur, vergelijkbaar met of groter dan de blootstelling die bereikt wordt met saquinavir 1200 mg driemaal daags zonder ritonavir.\nIn een klinisch onderzoek waarin bij gezonde vrijwilligers de interactie van rifampicine 600 mg eenmaal daags en saquinavir 1000 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags werd onderzocht, werd ernstige hepatocellulaire toxiciteit waargenomen met transaminaseverhogingen tot > 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde na 1 tot 5 dagen van gelijktijdige toediening.\nVanwege het risico van ernstige levertoxiciteit, dient saquinavir/ritonavir niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven.\nVoor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Invirase of Fortovase raadplegen.\nTipranavir\n500 elke 12 uur\n200 elke\nTipranavir 500 elke 12 uur 200 elke 12 uur Tipranavir\nâ 11\nâ 29\nvoudig\nvoudig\nRitonavir\nâ 40%\nNB\nRitonavir verhoogt de serumconcentraties van tipranavir als gevolg van CYP3A remming.\nTipranavir moet worden gegeven met een lage dosering ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren.\nDoses ritonavir lager dan 200 mg tweemaal daags mogen niet gebruikt worden met tipranavir omdat deze de werkzaamheid van de combinatie kunnen veranderen.\nVoor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivus raadplegen.\nNB:\nNiet bepaald.\n1.\nGebaseerd op cross-study vergelijking met 400 mg atazanavir eenmaal daags alleen.\n2.\nGebaseerd op cross-study vergelijking met 1200 mg amprenavir tweemaal daags alleen.\n3.\nGebaseerd op cross-study vergelijking met 800 mg indinavir driemaal daags alleen.\n44 4.\nGebaseerd op cross-study vergelijking met 600 mg saquinavir driemaal daags alleen.\nGeneesmiddelinteracties â Ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers Gelijktijdig\nDosis gelijktijdig\nDosis NORVIR\nBeoordeeld\nAUC\nCmin\ntoegediend toegediend\n(mg)\ngeneesmiddel\ngeneesmidel\ngeneesmiddel (mg)\nDidanosine\n200 elke 12 uur\n600 elke 12 uur Didanosine 2 uur later\nâ 13%\nâ\nOmdat wordt aanbevolen om ritonavir in te nemen met voedsel en didanosine op de lege maag moet worden ingenomen, moet 2,5 uur liggen tussen de doseringen.\nDosisveranderingen zullen waarschijnlijk niet noodzakelijk zijn.\nDelavirdine\n400 elke 8 uur\n600 elke 12 uur\nDelavirdine1 Ritonavir\nâ â 50%\nâ â 75%\nGebaseerd op vergelijking met historische gegevens leken de farmacokinetische gegevens van delavirdine niet te worden beïnvloed door ritonavir.\nWanneer gebruikt in combinatie met delavirdine kan dosisvermindering van ritonavir worden overwogen.\nEfavirenz\n600 elke 24 uur\nEfavirenz 600 elke 24 uur 500 elke 12 uur Efavirenz\nâ\n21%\nRitonavir\nâ 17%\nEen hogere frequentie van bijwerkingen (bijv. duizeligheid, misselijkheid, paresthesie) en afwijkende laboratoriumwaarden (verhoogde leverenzymen) zijn waargenomen bij gelijktijdige toediening van efavirenz met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel.\nMaraviroc\n100 elke 12 uur 100 elke 12 uur Maraviroc\nMaraviroc 100 elke 12 uur 100 elke 12 uur Maraviroc\nâ\nâ 28%\n161% Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van maraviroc als gevolg van CYP3A remming.\nMaraviroc kan met ritonavir gegeven worden om de blootstelling aan maraviroc te verhogen.\nVoor nadere informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerkgen van Celsentri.\nNevirapine\n200 elke 12 uur\n600 elke 1\nNevirapine 200 elke 12 uur 600 elke 12 uur Nevirapine\nâ\nâ\nRitonavir\nâ\nâ\nGelijktijdige toediening van ritonavir met nevirapine leidt niet tot klinisch relevante veranderingen in de farmacokinetica van nevirapine of ritonavir.\nZidovudine\n200 elke 8 uur\n300 elke 6\nZidovudine 200 elke 8 uur 300 elke 6 uur Zidovudine\nâ\nNB\n25% Ritonavir kan de glucuronidatie van zidovudine induceren, wat leidt tot licht verlaagde concentraties zidovudine.\nDosisveranderingen behoren niet nodig te zijn.\nNB:\nNiet bepaald 1.\nGebaseerd op parallelgroepvergelijking.\nDe effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\n45 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Alfa1-Adrenoreceptor-antagonist\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nAlfuzosine\nGelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine en is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAmfetaminederivaten Amfetamine\nRitonavir gedoseerd als antiretroviraal middel remt waarschijnlijk CYP2D6 en wordt daardoor verwacht de concentraties amfetamine en de derivaten daarvan te verhogen.\nNauwgezette monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses ritonavir (zie rubriek 4.4).\nAnalgetica Buprenorfine Norbuprenorfine Glucuronidemetabolieten\n16, elke 24 uur,\n100, elke 12 â uur\n57% â 33% â\nâ 77% â 108% â\nDe toename in de plasmaspiegels van buprenorfine en zijn actieve metaboliet leidde niet tot klinisch significante farmacodynamische veranderingen in een populatie van opioïd-tolerante patiënten.\nHet is daarom mogelijk dat het niet nodig is om de dosis buprenorfine of ritonavir aan te passen, wanneer deze gelijktijdig gebruikt worden.\nWanneer ritonavir gelijktijdig gebruikt wordt met een andere proteaseremmer en buprenorfine, moet de SPC van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer geraadpleegd worden voor specifieke doseringsinformatie.\nMeperidine, piroxicam, propoxyfeen\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van meperidine, piroxicam en propoxyfeen en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nFentanyl\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daarom wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties fentanyl verhoogt.\nNauwgezette monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer fentanyl gelijktijdig worden toegediend met ritonavir.\nMethadon1\n5, enkele dosis 500 elke 12 uur, â 36% â 38%\n46 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nEen verhoogde dosis methadon kan noodzakelijk zijn wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker door de inductie van glucuronidatie.\nDosisaanpassing moet worden overwogen op basis van de klinische reactie van de patiënt op de methadonbehandeling.\nMorfine\nDe morfinespiegels kunnen verlaagd worden als gevolg van inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediende ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker.\nAnti-aritmica Amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine\nGelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon en kinidine en is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nDigoxine\n0,5 enkelvoudige 300, elke 12 uur, 3 â 86% NB IV dosis dagen 0,4 enkelvoudige 200, elke 12 uur, â 22% â orale dosis 13 dagen Deze interactie kan het gevolg zijn van verandering van P- glycoproteïne gemedieerde digoxine efflux door ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\nVerhoogde digoxinespiegels waargenomen bij patiënten die ritonavir krijgen kunnen in de loop van de tijd dalen naarmate de inductie vordert (zie rubriek 4.4).\nAnti-astmamiddelen Theofylline1\n3 mg/kg elke 8 uur\n500 elke 12 uur\nâ 43%\nâ 32%\nEen verhoogde dosis theofylline kan vereist zijn wanneer gelijktijdig toegediende met ritonavir, door de inductie van CYP1A2.\nCytostatica Vincristine, vinblastine Anticoagulantia Warfarine\nSerumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik met ritonavir, wat resulteert in de mogelijkheid van een toegenomen incidentie van bijwerkingen.\n47\nDe effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nS-Warfarine\n5, enkele\n400 elke\nR-Warfarine\ndosis\n12 uur\nâ 9% â 33%\nâ 9% â\nInductie van CYP1A2 en CYP2C9 leidt tot afgenomen spiegels van R-warfarine, terwijl weinig farmacokinetisch effect wordt opgemerkt op S- Warfarine wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir.\nGedaalde R-warfarinespiegels kunnen leiden tot verminderde anticoagulantie; daarom wordt aanbevolen dat de anticoagulantieparameters gemonitord worden wanneer warfarine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\nAnti-epileptica Carbamazepine\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en wordt daarom verwacht de plasmaconcentraties van carbamazepine te verhogen.\nNauwgezette controle van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen indien carbamazepine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nDivalproex, lamotrigine, fenytoïne\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en de verwachting is daarom dat het de concentraties van anti-epileptica verlaagt.\nNauwgezette monitoring van serumspiegels of therapeutische effecten wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir.\nFenytoïne kan de serumspiegels van ritonavir verlagen.\nAntidepressiva Amitriptyline, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline\nHet is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de concentraties van desipramine, imipramine, amitriptyline, nortriptyline, fluoxetine, paroxetine of sertraline verhoogt.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses van ritonavir (zie rubriek 4.4).\nDesipramine\n100 enkelvoudige 500 elke 12 â 145% â 22% orale dosis uur\n48 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nDe AUC en de Cmax van de 2-hydroxy metaboliet werden met respectievelijk 15 en 67% verlaagd.\nDosisvermindering van desipramine wordt aanbevolen wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel.\nTrazodon\n50, enkelvoudige dosis\n200 elke 12 uur\nâ 2,4-voudig\nâ 34%\nEen stijging in de incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen werd waargenomen bij gelijktijdige toediending met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\nIndien trazodon gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, moet bij gebruik van de combinatie voorzichtigheid worden betracht; trazodon initiëren in de laagste dosering en monitoren van de klinische respons en de verdraagbaarheid.\nAntihistaminica Astemizol, terfenadine\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en terfenadine en het is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nFexofenadine\nRitonavir kan de P-glycoproteine gemedieerde fexofenadine efflux wijzigen wanneer gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker, wat leidt tot verhoogde concentraties fexofenadine.\nVerhoogde fexofenadinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen naarmate de inductie zich ontwikkelt.\nLoratadine\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van loratadine verhoogt.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer loratidine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nAnti-infectiemiddelen Fusidinezuur\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van zowel fusidinezuur als ritonavir en het is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nRifabutine1\n150 dagelijks 500 elke 12 â 4-voudig â 2,5- uur, voudig\n25-O-desacetyl rifabutin metaboliet\nâ 38-voudig\n49 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del â 16- voudig\nDoor de sterke stijging va de AUC van rifabutine is gelijktijdig gebruik van rifabutine met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nDe verlaging van de dosis rifabutine tot 150 mg 3 maal per week kan geïndiceerd zijn voor bepaalde proteaseremmers wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir als een farmacokinetische versterker.\nDe Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer moet worden geraadpleegd voor specifieke aanbevelingen.\nOfficiële richtlijnen inzake de juiste behandeling van tuberculose bij HIV-geïnfecteerde patiënten moeten in de overweging worden meegenomen.\nRifampicine\nHoewel rifampicine het metabolisme van ritonavir kan induceren, wijzen beperkte gegevens erop dat, wanneer hoge doses ritonavir (600 mg tweemaal daags) gelijktijdig worden toegediend met rifampicine, het additionele inducerende effect van rifampicine (naast dat van ritonavir zelf) klein is en mogelijk geen klinisch relevant effect heeft op de ritonavirconcentraties bij hoge-dosering ritonavirtherapie.\nHet effect van ritonavir op rifampicine is niet bekend.\nVoriconazol\n200 elke 12 400 elke 12 â 82% â 66% uur uur 200 elke 12 100 elke 12 â 39% â 24% uur uur Gelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel en voriconazol is gecontraïndiceerd als gevolg van verlaging van de voriconazolconcentraties (zie rubriek 4.3).\nGelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker moet worden vermeden, tenzij een beoordeling van voordeel/risico-ratio voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.\nAtovaquone\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel induceert glucuronidatie en daarom wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties van atovaquone verlaagt.\nNauwgezette monitoring van de serumspiegels of het therapeutisch effect wordt aanbevolen indien atovaquone gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nClarithromycine\n500 elke 12 200 elke 8 â 77% â 31% uur, uur\n14-OH clarithromycinemetaboliet\nâ 100% â 99%\n50 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nAls gevolg van het grote therapeutisch venster van clarithromycine zou geen dosisverlaging nodig moeten zijn bij patiënten met een normale nierfunctie.\nClarithromycinedoses hoger dan 1 g per dag mogen niet gelijktijdig worden toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\nVoor patiënten met een verminderde nierfunctie moet een vermindering van de dosis clarithromycine worden overwogen.\nVoor patiënten met een creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min moet de dosis worden verminderd met 50%, voor patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min moet de dosis worden verminderd met 75%.\nErythromycine, itraconazol\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daardoor verhoogt het naar verwachting de plasmaconcentraties van erythromycine en itraconazol.\nNauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer erythromycine of itraconazol gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nKetoconazol\n200 dagelijks 500 elke â 3,4-voudig â 55% 12 uur Ritonavir remt het CYP3A-gemedieerde metabolisme van ketoconazol.\nAls gevolg van een verhoogde incidentie van gastroïntestinale en hepatische bijwerkingen moet een dosisvermindering van ketoconazol worden overwogen wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\nSulfamethoxazol/Trimethoprim2\n800/160, enkelvoudige dosis\n500 elke 12 uur\nâ 20% / â 20%\nâ\nDosisverandering van sulfamethoxazol/trimethoprim tijdens gelijktijdige ritonavirbehandeling zou niet noodzakelijk moeten zijn.\nAntipsychotica/Neuroleptica Clozapine, pimozide\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening met ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clozapine of pimozide en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\n51 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nHaloperidol, risperidon, thioridazine\nHet is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de concentraties haloperidol, risperidon en thioridazine verhoogt.\nNauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses ritonavir (zie rubriek 4.3).\nCalciumkanaalantagonisten Amlodipine, diltiazem, nifedipine Ergotderivaten\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van calciumkanaalblokkers verhoogt.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir.\nDihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nGI motiliteit agens Cisapride\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van cisapride en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\n52 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel HMG Co-A reductaseremmers\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nAtorvastatine, Fluvastatine, Lovastatine, Pravastatine, Rosuvastatine, Simvastatine\nDe verwachting is dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van het CYP3A metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties hebben wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker.\nOmdat verhoogde concentraties lovastatine en simvastatine patiënten kunnen predisponeren voor myopathieën, waaronder rhabdomyolyse, is de combinatie van deze geneesmiddelen met ritonavir gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAtorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor zijn metabolisme.\nHoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir.\nHet mechanisme van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit.\nBij gebruik met ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel moeten de laagst mogelijke doses atorvastatine of rosuvastatine worden toegediend.\nHet metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties worden niet verwacht met ritonavir.\nIndien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.\nHormonale anticonceptiemiddelen Ethinylestradiol\n50 µg enkelvoudige dosis\n500 elke 12 â 40% uur\nâ 32%\nAls gevolg van verlagingen van de ethinylestradiolconcentraties moeten barrière- of andere niet- hormonale methoden van anticonceptie worden overwogen bij gelijktijdig gebruik van ritonavir wanneer gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker.\nHet is waarschijnlijk dat ritonavir het uteriene bloedingsprofiel verandert en de effectiviteit van estradiol bevattende anticonceptiemiddelen vermindert (zie rubriek 4.4).\n53 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Immunosupressiva\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nCiclosporine, tacrolimus, everolimus\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van ciclosporine, tacrolimus of everolimus verhoogt.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir.\nFosfodiësteraseremmers Sildenafil\n100, enkelvoudige dosis\n500 elke 12 â 11-voudig uur\nâ 4- voudig\nGelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker wordt niet aanbevolen en in geen geval moeten doseringen sildenafil hoger zijn dan 25 mg in 48 uur (zie ook rubriek 4.4).\nGelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is gecontraïndiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie.\nTadalafil\n20, enkelvoudige dosis\n200 elke 12 â 124% uur\nâ\nGelijktijdig gebruik van tadalafil met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker moet voorzichtig geschieden met verlaagde doses van niet meer dan 10 mg tadalafil elke 72 uur met extra controle op bijwerkingen (zie rubriek 4.4).\nVardenafil\n5, enkelvoudige 600 dosis\nelke 12 â 49-voudig uur\nâ 13- voudig\nHet gelijktijdig gebruik van vardenafil en ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker moet voorzichtig geschieden met verlaagde doses van niet meer dan 2,5 mg elke 72 uur met extra controle op bijwerkingen (zie rubriek 4.4).\n54 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Sedativa/hypnotica\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nClorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal en parenteraal midazolam en triazolam\nHet is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nMidazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd.\nGelijktijdige toediening van Norvir kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken.\nEr is geen geneesmiddelinteractiestudie uitgevoerd naar gelijktijdige toediening van Norvir met benzodiazepines.\nGebaseerd op gegevens met betrekking tot andere CYP3A4- remmers, is de verwachting dat midazolamplasma- concentraties significant hoger zijn als midazolam oraal gegeven wordt.\nDaarom dient Norvir niet gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Norvir met parenteraal midazolam.\nGegevens van gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke 3-4- voudige toename van midazolamplasmaspiegels.\nAls Norvir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/of langdurige sedatie.\nMet name als meer dan één enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen.\nTriazolam\n0,125 200, 4 â > 20 voudige â 87% enkelvoudige doses dosis Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van triazolam en dit is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nMeperidine\n50 orale enkelvoudige\n500 elke 12 â 62% uur\nâ 59%\nNormeperidine metaboliet\ndosis\nâ 47%\nâ 87%\nHet gebruik van meperidine en ritonavir is gecontraïndiceerd als gevolg van de verhoogde concentraties van de metaboliet normeperidine, die zowel analgetische als CZS-stimulerende activiteit bezit.\nVerhoogde normeperidineconcentraties kunnen het risico van CZS- effecten (bijv. insulten) verhogen, zie rubriek 4.3.\nAlprazolam\n1, enkelvoudige\n200 elke 12\nâ 2,5 voudig\nâ\n55\nDe effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\ndosis\nuur, 2 dagen\n500 elke 12 â 12% uur, 10 dagen\nâ 16%\nHet alprazolammetabolisme was geremd na het starten van ritonavir.\nNa 10 dagen gebruik van ritonavir werd geen remmend effect van ritonavir waargenomen.\nVoorzichtigheid is geboden gedurende de eerste paar dagen wanneer alprazolam gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker, voordat de inductie van het alprazolammetabolisme.\nBuspiron\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van buspiron verhoogt.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer buspiron gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nSlaapmiddelen Zolpidem\n5\n200, 4 doses\nâ 28%\nâ 22%\nZolpidem en ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend met nauwgezette monitoring op excessieve sedatieve effecten.\nStoppen met roken Bupropion\n150 mg\n100 mg elke 12 uur\nâ 22%\nâ 21%\n150 mg\n600 mg elke 12 uur\nâ 66%\nâ 62%\n56 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nBupropion wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP2B6.\nGelijktijdig gebruik van bupropion met herhaalde doses ritonavir verlaagt waarschijnlijk de bupropionconcentraties.\nVan deze effecten wordt gedacht dat ze het gevolg zijn van inductie van het metabolisme van bupropion.\nEchter, omdat van ritonavir in vitro is aangetoond dat het CYP2B6 remt, dient de aanbevolen dosis bupropion niet overschreden te worden.\nIn tegenstelling tot na langetermijn gebruik van ritonavir, was er geen significante interactie met bupropion na kortetermijn gebruik van lage doses ritonavir (200 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen).\nDit suggereert dat de vermindering in bupropionconcentraties mogelijk pas enkele dagen na het begin van het gelijktijdige gebruik van ritonavir optreden.\nSteroïden Fluticasonpropionaat waterige neusspray\n200 µg elke dag\n100 elke 12 uur â ~350-voudig â ~ 25-\nvoudig\nSystemische corticosteroïde effecten zijn gemeld waaronder Cushingâ s syndroom en adrenale suppressie (in het bovengenoemde onderzoek was sprake van een daling van 86% van de plasmacortisolspiegels) bij patiënten die ritonavir kregen in combinatie met inhalatie- of intranasaal fluticasonpropionaat; soortgelijke effecten zouden ook kunnen optreden met andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A zoals bijvoorbeeld budesonide.\nDaarom wordt gelijktijdige toediening van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker en deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de effecten van systemische corticosteroïden (zie rubriek 4.4).\nEen dosisvermindering van het glucocorticoïd moet worden overwogen met nauwgezette monitoring van de lokale en systemische effecten of een overstap naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason).\nBovendien kan in het geval van staken van de behandeling met glucocorticoïden progressieve dosisvermindering over een langere periode vereist zijn.\nDexamethason\nRitonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van dexamethason zal verhogen.\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer dexamethason gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\n57 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nDosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg)\nDosis NORVIR (mg)\nEffect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel\nEffect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del\nPrednisolon\n20\n200 elke 12 uur â 28%\nâ 9%\nNauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer prednisolon gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir.\nDe AUC van de metaboliet prednisolon steeg met 37 en 28% na respectievelijk 4 en 14 dagen ritonavir.\nNB:\nNiet bepaald 3.\nGebaseerd op eenparallelgroepvergelijking 4.\nSulfamethoxazol werd gelijktijdig toegediend met trimethoprim.\nCardiale en neurologische voorvallen zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van ritonavir met disopyramide, mexiletine of nefazadon.\nDe mogelijkheid van een geneesmiddelinteractie kan niet worden uitgesloten.\nNaast de bovengenoemde interacties dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van toegenomen toxische en therapeutische effecten als gevolg van verdringing uit de eiwitbinding van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, aangezien ritonavir in sterke mate gebonden is aan eiwitten.\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker\nBelangrijke informatie met betrekking tot geneesmiddelinteracties bij gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt ook beschreven in de samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nProtonpompremmers en H2-receptor antagonisten: protonpompremmers en H2-receptor antagonisten (bijv. omeprazol of ranitidine) kunnen de concentraties van gelijktijdig gebruikte proteaseremmers verminderen.\nVoor specifieke informatie betreffende invloed van gelijktijdig gebruik van maagzuurremmende middelen wordt verwezen naar de SmPC van de gelijktijdig gebruikte proteaseremmer.\nUit interactie-onderzoeken met door ritonavir versterkte proteaseremmers (lopinavir/ritonavir, atazanavir) blijkt dat gelijktijdig gebruik van omeprazol of rantinidine het effect van ritonavir als farmacokinetische versterker niet significant beïnvloedt, ondanks een kleine verandering in de blootstelling (ongeveer 6 - 18%).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEen beperkt aantal (> 800) zwangere vrouwen is blootgesteld aan ritonavir tijdens de zwangerschap; een zeer beperkt aantal (< 300) werd blootgesteld gedurende het eerste trimester.\nDeze gegevens hebben voornamelijk betrekking op blootstellingen waarbij ritonavir als onderdeel van combinatietherapie werd gebruikt en niet in therapeutische doseringen, maar in lagere doseringen als farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers.\nDeze beperkte gegevens geven geen aanwijzingen voor een toename in de frequentie van aangeboren afwijkingen in vergelijking met waargenomen frequenties in bewakingssystemen voor aangeboren afwijkingen voor de hele populatie.\nUit diergegevens is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).\nHet gebruik van Norvir tijdens de zwangerschap mag alleen overwogen worden wanneer de voordelen opwegen tegen het risico voor de foetus.\nRitonavir heeft een ongunstige interactie met orale anticonceptiva (OACs).\nDaarom dient gedurende\n58 de behandeling een alternatieve, effectieve en veilige methode van anticonceptie te woren gebruikt.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nUitscheiding in de melk werd niet gemeten in dierexperimenteel onderzoek.\nEen studie bij ratten toonde echter enkele ongunstige effecten op de ontwikkeling van de nakomelingen tijdens het zogen aan, die kunnen wijzen op de uitscheiding van ritonavir in de melk bij deze diersoort.\nVrouwen die met HIV geïnfecteerd zijn, dienen onder geen beding borstvoeding te geven aan hun kinderen om transmissie van HIV te voorkomen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOmdat slaperigheid en duizeligheid bekende ongewenste effecten zijn, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het autorijden of het bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker\nBijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker zijn afhankelijk van de betreffende PI (proteaseremmer) die gelijktijdig wordt toegediend.\nMeer informatie over bijwerkingen vindt u in de SPC van de betreffende gelijktijdig toegediende PI.\nRitonavir gedoseerd als antiretroviraal middel\nIn de oorspronkelijke klinische studies (fase II/III) zijn bijwerkingen gemeld die een mogelijk, waarschijnlijk of onbekend verband houden met ritonavir bij ⥠2% van de 1033 patiënten:\nDe volgende bijwerkingen van een gemiddelde tot ernstige intensiteit en die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met ritonavir, zijn gemeld.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 en < 1/10); soms (> 1/1000 en < 1/100); zelden (> 1/10.000 en < 1/1.000).\nBijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing bij volwassen patiënten Immuunsysteemaandoeningen\nVaak\nAllergische reacties waaronder urticaria, lichte huiduitslag, bronchospasme en angio- oedeem\nZelden\nAnafylaxie en Stevens-Johnson syndroom\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nVaak\nVerlaagd aantal witte bloedcellen (WBC), verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen en verhoogd aantal eosinofielen\nSoms\nVerhoogd aantal witte bloedcellen, verhoogd aantal neutrofielen en een verlengde protrombinetijd\nOnbekende frequentie\nTrombocytopenie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms\nDehydratie, diabetes mellitus\nZelden\nHyperglykemie\nOnbekende\nHypertriglyceridemie, hypercholesterolemie,\n59\nfrequentie\nhyperurikemie\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak\nSmaakstoornissen, circumorale en perifere paresthesie, hoofdpijn\nVaak\nDuizeligheid, paresthesie, hyperesthesie, slaperigheid, slapeloosheid, angst\nOnbekende frequentie\nAttaque, syncope\nBloedvataandoeningen\nVaak\nVaatverwijding\nOnbekende frequentie\nOrthostatische hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nVaak\nFaryngitis, meer hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak\nBuikpijn, misselijkheid, diarree, braken\nVaak\nDyspepsie, anorexie, lokale keelirritatie, flatulentie, droge mond, oprispingen en mondzweren\nLever- en galaandoeningen\nSoms\nHepatitis en geelzucht\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nVaak\nHuiduitslag, pruritus, zweten, lipodystrofie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nVaak\nVerhoogde CPK, myalgie\nSoms\nMyositis, rhabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen\nOnbekende frequentie\nAcuut nierfalen\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nOnbekende frequentie\nMenorragie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak\nAsthenie\nVaak\nKoorts, pijn, gewichtsverlies\nOnderzoeken\nVaak\nVerhoogd GGT, verhoogd CPK, verhoogde triglyceriden, verhoogd SGPT, verhoogd SGOT, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd kalium, verlaagd vrij en en totaal thyroxine\nSoms\nVerhoogd glucose, verlaagd totaal calcium, verhoogd magnesium, verhoogd bilirubine, verhoogde alkalische fosfatase\nDe voorvallen die zijn waargenomen en waarvoor Onbekende frequentie is aangegeven, zijn bij post- marketing surveillance geconstateerd.\nMeer dan vijfvoudige verhogingen ten opzichte van de bovengrens van de normaalwaarden van lever transaminasen, klinische hepatitis en geelzucht zijn voorgekomen bij patiënten die met ritonavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld.\n60 Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), waaronder verlies aan perifeer en subcutaan gezichtsvet, toename in het intra-abdominale en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\nGecombineerde antiretrovirale therapie wordt ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\nBij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie door asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\nPancreatitis is waargenomen bij patiënten die met ritonavir worden behandeld, waaronder degenen die hypertriglyceridemie ontwikkelen.\nIn sommige gevallen is dit fataal gebleken.\nPatiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis (zie rubriek 4.4).\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nErvaringen bij mensen met acute overdosering van ritonavir zijn beperkt.\nBij klinische onderzoeken werden paresthesieën geconstateerd bij één patiënt die gedurende twee dagen 1500 mg/dag ritonavir innam.\nDe klachten verdwenen na een verlaging van de dosering.\nEen geval van nierfalen met eosinofilie is gerapporteerd.\nDe waargenomen symptomen van toxiciteit bij dieren (muizen en ratten) waren onder andere een verminderde activiteit, ataxie, dyspnoe en tremoren.\nEr is geen specifiek antidotum voor een overdosering van ritonavir.\nDe behandeling van een overdosering van ritonavir moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het monitoren van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.\nGezien het oplosbaarheidspatroon en de mogelijkheid van transintestinale eliminatie, zouden maagspoeling en toediening van geactiveerd houtskool deel kunnen uitmaken van de behandeling van een overdosering.\nOmdat ritonavir op grote schaal gemetaboliseerd wordt door de lever en sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet te verwachten dat dialyse in belangrijke mate zal bijdragen aan de verwijdering van het geneesmiddel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntiviraal middel voor systemisch gebruik.\nATC code:\nJ05A E03\nRitonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker\nFarmacokinetische versterking door ritonavir is gebaseerd op de activiteit van ritonavir als krachtige remmer van het CYP3A-gemedieerde metabolisme.\nDe mate van versterking hangt af van de stofwisselingsroute van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer en de impact van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer op het metabolisme van ritonavir.\nMaximale remming van het metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer wordt in het algemeen bereikt door middel van een ritonavir dosering van dagelijks 100 mg tot 200 mg tweemaal daags en is afhankelijk van de proteaseremmer die gelijktijdig wordt toegediend.\nZie rubriek 4.5 en de samenvatting van de\n61 productkenmerken van de betreffende proteaseremmers die gelijktijdig worden toegediend voor meer informatie over het effect van ritonavir op het metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.\nRitonavir gedoseerd als antiretroviral middel\nRitonavir is een oraal werkzame peptidomimetische remmer van de HIV-1 en HIV-2 aspartylproteasen.\nDe remming van HIV-protease zorgt ervoor dat het enzym niet meer in staat is de gag-pol-polyproteïneprecursor te verwerken, wat leidt tot de productie van HIV-deeltjes met een onrijpe morfologie, die geen nieuwe serie infecties teweeg kunnen brengen.\nRitonavir heeft een selectieve affiniteit voor HIV-protease en heeft een geringe remmende werking op humane aspartylproteasen.\nRitonavir was de eerste proteaseremmer (goedgekeurd in 1996) waarvan het effect werd aangetoond in een onderzoek met klinische eindpunten.\nVanwege de metabolisme remmende eigenschappen van ritonavir is het gebruik als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers echter prevalent in de klinische praktijk (zie rubriek 4.2).\nEffecten op het elektrocardiogram\nHet QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 45 gezonde vrijwilligers, met 10 metingen over 12 uur op dag 3.\nHet maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschil in QTcF t.o.v. placebo was 5,5 (7,6) voor 400 mg ritonavir tweemaal daags.\nDe blootstelling aan ritonavir op dag 3 was ongeveer 1,5 keer hoger dan de blootstelling, die werd waargenomen met 600 mg tweemaal daags in de steady state.\nGeen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van ⥠60 msec t.o.v. baseline of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.\nEen kleine verlenging van het PR interval werd ook gezien bij proefpersonen die ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3.\nDe gemiddelde veranderingen van het PR interval t.o.v. baseline varieerden van 11,0 tot 24,0 msec in de 12 uur na de dosis.\nHet maximale PR interval was 252 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).\nResistentie\nTegen ritonavir resistente isolaten van HIV-1 zijn in vitro geselecteerd en geïsoleerd bij patiënten die zijn behandeld met therapeutische doses van ritonavir.\nVermindering van de antiretrovirale activiteit van ritonavir is voornamelijk geassocieerd met de proteasemutaties V82A/F/T/S en I84V.\nOphoping van andere mutaties in het protease-gen (waaronder op de posities 20, 33, 36, 46, 54, 71 en 90) kan ook bijdragen aan de ritonavir-resistentie.\nIn het algemeen geldt dat wanneer de mutaties die geassocieerd zijn met ritonavirresistentie zich ophopen, de gevoeligheid voor het selecteren van andere proteaseremmers kan afnemen vanwege kruisresistentie.\nU dient de Samenvatting van de productkenmerken van de andere proteaseremmers of de officiële voortdurend bijgewerkte updates te raadplegen voor de specifieke informatie met betrekking tot proteasemutaties die geassocieerd zijn met de verminderde respons op deze middelen.\nKlinische farmacodynamische gegevens\nDe werking van ritonavir (alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers van de ziekte, zoals het aantal CD4-cellen en viraal RNA, werd onderzocht in meerdere onderzoeken waarbij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten betrokken waren.\nDe volgende onderzoeken zijn het meest van belang.\nGebruik bij volwassenen\nUit een vergelijkend onderzoek, voltooid in 1996, met ritonavir als toegevoegde therapie bij met\n62 HIV-1 geïnfecteerde patiënten die eerder intensief met nucleoside analogen waren behandeld en een baseline CD4-celtelling ⤠100 cellen /μ l hadden, bleek een afname van de sterfte en de AIDS defining events.\nDe gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline gezien over 16 weken voor HIV RNA-waarden was -0,79 log10 (maximale gemiddelde afname:\n1,29 log10) in de ritonavirgroep, tegenover -0,01 log10 bij de controlegroep.\nDe nucleosiden die het meest in dit onderzoek gebruikt zijn waren zidovudine, stavudine, didanosine en zalcitabine.\nIn een onderzoek, voltooid in 1996, bij patiënten met HIV-1 infectie in een minder vergevorderd stadium, (met een CD4 van 200-500 cellen /μ l) die niet eerder behandeld waren met een antiretroviraal middel, resulteerde het gebruik van ritonavir alleen of in combinatie met zidovudine in een afname van de viral load in bloedplasma en een verhoogde CD4-telling.\nDe gemiddelde verandering ten opzichte van baseline gezien over 48 weken voor de HIV RNA-waarden was -0,88 log10 in de ritonavir-groep, tegenover -0,66 log10 bij de ritonavir+zidovudine-groep en -0,42 log10 bij de zidovudine-groep.\nVoortzetting van de therapie met ritonavir dient te worden geëvalueerd op geleide van de viral load, vanwege de mogelijkheid van het ontstaan van resistentie zoals beschreven in rubriek 4.1 Therapeutische indicaties.\nGebruik bij kinderen\nBij een open onderzoek, voltooid in 1998, bij HIV-geïnfecteerde, klinisch stabiele kinderen was er een significant verschil (p = 0,03) in de aantoonbare RNA spiegels ten gunste van triple therapie (ritonavir, zidovudine en lamivudine) na een behandeling van 48 weken.\nBij een onderzoek dat werd voltooid in 2003, kregen 50 met HIV-1 geïnfecteerde, proteaseremmer- en lamivudine-naïeve kinderen met een leeftijd tussen 4 weken en 2 jaar, ritonavir 350 of 450 mg/m2 elke 12 uur, tegelijk toegediend met zidovudine 160 mg/m2 elke 8 uur en lamivudine 4 mg/kg elke 12 uur.\nIn intent-to-treat-sanalyses, bereikten 72% en 36% van de patiënten een reductie van plasma HIV-1 RNA van ⤠400 kopieën/ml in respectievelijk de weken 16 en 104.\nDe respons was vergelijkbaar voor beide doseringsregimes en voor het gehele leeftijdsbereik.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie:\nEr bestaat geen parenterale formulering van ritonavir.\nDaarom zijn de mate van absorptie en de absolute biologische beschikbaarheid niet vastgesteld.\nDe farmacokinetiek van ritonavir tijdens een therapie met meervoudige doses zijn onderzocht bij niet-nuchtere HIV-positieve volwassen vrijwilligers.\nBij meervoudige dosering is de accumulatie van ritonavir iets minder dan voorspeld aan de hand van één enkele dosis ten gevolge van een tijd- en dosis-gerelateerde toename van de schijnbare klaring (Cl/F).\nDe minimale concentraties van ritonavir nemen af met het verstrijken van de tijd, mogelijk vanwege enzyminductie, maar leken zich na twee weken te stabiliseren.\nDe tijd tot de maximale concentratie (Tmax) bleef constant op ongeveer 4 uur, bij een stijgende dosis.\nDe nierklaring was gemiddeld minder dan 0,1 l/uur en bleef relatief constant in het hele doseringsbereik.\nIn onderstaande tabel worden de farmacokinetische parameters die zijn waargenomen bij verschillende doseringsschemaâ s van alleen ritonavir weergegeven.\nDoseringsschema Ritonavir\n100 mg 1x per dag\n100 mg 2x per dag1\n200 mg 1 x per dag\n200 mg 2x per dag\n600 mg 2x per dag\nCmax (μ g/ml) Ctrough (μ g/ml)\n0,84 ± 0,39 0,08 ± 0,04\n0,89 0,22\n3,4 ± 1,3 0,16 ± 0,10\n4,5 ± 1,3 0,6 ± 0,2\n11,2 ± 3,6 3,7 ± 2,6\nAUC12 or 24 (μ g⢠h/ml)\n6,6 ± 2,4\n6,2\n20,0 ± 5,6\n21,92 ± 6,48\n77,5 ± 31,5\nt½ (h)\n~5\n~5\n~4\n~8\n~3 to 5\n63 Cl/F (l/u) 1\n17,2 ± 6,6\n16,1\n10,8 ± 3,1\n10,0 ± 3,2\n8,8 ± 3,2\nDe waarden worden als geometrische gemiddelden weergegeven.\nOpmerking: ritonavir werd na de maaltijd toegediend bij alle doseringsschemaâ s.\nDe effecten van voedsel op de orale absorptie:\nInname van ritonavir met voedsel leidt tot een hogere ritonavirblootstelling dan inname op de nuchtere maag.\nDistributie:\nHet schijnbare verdelingsvolume (VB/F) van ritonavir is ongeveer 20-40 liter na één enkele dosis van 600 mg.\nDe eiwitbinding van ritonavir in menselijk plasma is ongeveer 98-99% en is constant over de concentratiereeks van 1,0 - 100 µg/ml.\nRitonavir bindt zowel aan menselijk alfa 1-zuur-glycoproteïne (AAG) als aan humaan serumalbumine (HSA) met een vergelijkbare affiniteit.\nWeefselverdelingsonderzoek met 14C-gemerkt ritonavir bij ratten toonde aan dat de lever, de bijnieren, de pancreas, de nieren en de schildklier de hoogste ritonavirconcentraties vertonen.\nDe verhouding weefsel/plasma van ongeveer 1 die gemeten is in lymfeklieren van ratten doet veronderstellen dat ritonavir zich over het lymfatisch weefsel verdeelt.\nDe penetratie van ritonavir in de hersenen is minimaal.\nMetabolisme:\nRitonavir blijkt door het cytochroom P450-systeem in de lever uitgebreid gemetaboliseerd te worden, hoofdzakelijk door de CYP3A-isozym familie en in mindere mate door CYP2D6.\nOnderzoek bij dieren en in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen wezen erop dat ritonavir hoofdzakelijk een oxidatief metabolisme onderging.\nVier ritonavirmetabolieten zijn geïdentificeerd bij mensen.\nDe isopropylthiazoloxidatiemetaboliet (M-2) is de hoofdmetaboliet en heeft een antivirale activiteit die vergelijkbaar is met die van de moederverbinding.\nDe AUC van de M-2-metaboliet was echter ongeveer 3% van de AUC van ritonavir.\nLage doseringen ritonavir bleken sterke effecten te hebben op de farmacokinetiek van andere proteaseremmers (en andere producten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden) en andere proteaseremmers kunnen de farmacokinetiek van ritonavir beïnvloeden (zie rubriek 4.5).\nEliminatie:\nOnderzoek bij mensen met radioactief gemerkt ritonavir toonde aan dat de uitscheiding van ritonavir hoofdzakelijk via het hepatobiliare systeem plaatsvindt; ongeveer 86% van de radioactieve stof werd teruggevonden in de faeces, waarvan naar verwachting een gedeelte niet-opgenomen ritonavir is.\nIn deze onderzoeken bleek de uitscheiding via de nierengeen belangrijke uitscheidingsroute te zijn.\nDit kwam overeen met de waarnemingen bij dierproeven.\nSpeciale populaties:\nEr zijn geen klinisch significante verschillen in AUC of Cmax opgemerkt tussen mannen en vrouwen.\nDe farmacokinetische parameters van ritonavir waren niet statistisch significant geassocieerd met lichaamsgewicht of lean body mass.\nRitonavir plasmablootstellingen bij patiënten van 50-70 jaar oud bij gebruik van een 100 mg dosis in combinatie met lopinavir of hogere doses in afwezigheid van andere proteaseremmers zijn vergelijkbaar met de blootstellingen die zijn geobserveerd bij jongere volwassenen.\nPatiënten met een leverfunctiestoornis: na veelvoudige dosering met ritonavir bij gezonde vrijwilligers (tweemaal daags 500 mg) en patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Class A en B, tweemaal daags 400 mg) was de blootstelling aan ritonavir na normalisering van de dosis niet significant verschillend tussen de twee groepen.\nPatiënten met een nierfunctiestoornis: de farmacokinetische parameters van ritonavir zijn niet bestudeerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis.\nOmdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, worden geen veranderingen in de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.\n64 Kinderen:\nDe farmacokinetische parameters in steady state werden geëvalueerd bij met HIV geïnfecteerde kinderen ouder dan twee jaar die doses kregen toegediend vanaf 250 mg/m² tweemaal daags tot 400 mg/m² tweemaal daags.\nDe ritonavirconcentraties verkregen na 350 tot 400 mg/m² tweemaal daags bij kinderen waren vergelijkbaar met verkregen concentraties bij volwassenen die 600 mg (ongeveer 330 mg/m²) tweemaal daags kregen toegediend.\nOver de doseringsgroepen was de orale klaring (CL/F/m2) van ritonavir circa 1,5 tot 1,7 maal sneller bij kinderen boven de 2 jaar dan bij volwassen proefpersonen.\nDe farmacokinetische parameters van ritonavir in steady state werden beoordeeld bij met HIV geïnfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar die doses kregen die varieerden van 350 tot 450 mg/m2 tweemaal daags.\nDe ritonavirconcentraties in dit onderzoek waren uiterst variabel en iets lager dan die verkregen bij volwassenen die 600 mg (circa 330 mg/m2) tweemaal daags kregen.\nOver de doseringsgroepen nam de orale klaring van ritonavir (CL/F/m2) af met de leeftijd, met mediane waarden van 9,0 l/u/m2 bij kinderen jonger dan 3 maanden, 7,8 l/u/m2 bij kinderen tussen de 3 en 6 maanden en 4,4 l/u/m2 bij kinderen tussen de 6 en 24 maanden.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren is vastgesteld dat de belangrijkste doelorganen de lever, de retina, de schildklier en de nieren zijn.\nDe leverafwijkingen betroffen hepatocellulaire, biliaire en fagocytaire elementen en gingen gepaard met een stijging van de leverenzymen.\nHyperplasie van het pigmentepitheel van de retina (RPE) en retinadegeneratie zijn waargenomen in alle knaagdierstudies die zijn uitgevoerd met ritonavir, maar niet bij honden.\nUltrastructureel bewijs suggereert dat deze retina-afwijkingen een gevolg kunnen zijn van fosfolipidose.\nKlinische onderzoeken hebben echter geen bewijs opgeleverd voor door het geneesmiddel veroorzaakte oogafwijkingen bij mensen.\nAlle schildklierafwijkingen waren na het staken van de toediening van ritonavir reversibel.\nKlinisch onderzoek bij mensen heeft geen klinisch belangrijke veranderingen in de schildklierfunctieproeven aan het licht gebracht.\nNierafwijkingen, waaronder degeneratie van de tubuli, chronische ontstekingen en proteïnurie, zijn waargenomen bij ratten en zijn waarschijnlijk toe te schrijven aan een soort-specifieke spontane ziekte.\nBovendien werden bij klinisch onderzoek geen klinisch belangrijke nierafwijkingen waargenomen.\nBij ratten waargenomen toxische effecten op de ontwikkeling (embryosterfte, verminderd gewicht van de foetussen, vertraagde beenvorming en viscerale veranderingen, waaronder vertraagde testikelindaling) traden voornamelijk op bij een voor het moederdier toxische dosering.\nToxische effecten op de ontwikkeling van konijnen (embryosterfte, kleinere worpen en een verminderd gewicht van de foetussen) traden op bij een voor het moederdier toxische dosis.\nRitonavir is noch mutageen, noch clastogeen gebleken in een serie van in vitro en in vivo proeven, waaronder de Ames bacterieel reverse mutatie proef waarbij gebruik wordt gemaakt van S. typhimurium en E. coli, de muis-lymfoma proef, de muis-micronucleus proef en chromosoomverstoring proeven in menselijke lymfocyten.\nUit lange-termijn onderzoeken naar kankerverwekkende eigenschappen van ritonavir bij muizen en ratten is gebleken dat ritonavir mogelijk tumorverwekkend is bij deze dieren.\nDit wordt niet relevant geacht voor mensen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCapsule-inhoud: alcohol, gebutyleerd hydroxytolueen (E321), oliezuur polyoxyl 35 ricinusolie.\n65 Capsulewand: gelatine, â sorbitol specialâ (d.w.z. sorbitol, sorbitolanhydrides en mannitol), glycerine, titaniumdioxide (witte kleurstof), middellange keten triglycerides, lecithine, zwarte inkt die propyleenglycol, zwart ijzeroxide, polyvinylacetaatftalaat, polyethyleenglycol 400 en ammoniumhydroxide bevat.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nGeen bekend\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2ºC - 8ºC) tot uitgifte aan de patiënt.\nHet gekoeld bewaren van de capsules door de patiënt is niet vereist, mits deze binnen 30 dagen gebruikt worden en bewaard worden beneden 25°C.\nVermijd blootstelling aan bevriezing en overmatige hitte.\nDe flacon zorgvuldig gesloten houden.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nNorvir zachte capsules worden geleverd in witte flacons van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE), afgesloten met polypropyleen doppen, die 84 capsules bevatten.\nNorvir zachte capsules worden in twee verpakkingsgrootten geleverd:\n- 1 flacon met 84 capsules (84 capsules)\n- 4 flacons met 84 capsules (336 capsules)\nMogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen speciale instructies\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbot Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/016/003-004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEWING VAN\n66 DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n26 augustus 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n27 augustus 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n67 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n68 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nZachte capsules en drank\nAesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent, ME11 5EL, Verenigd Koninkrijk\nAlleen zachte capsules\nAbbott Laboratories S.A., Avenida de Burgos, 91, E-28050 â Madrid, Spanje\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor de vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nâ¢\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\nâ¢\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\nâ¢\nANDERE VOORWAARDEN\nNiet van toepassing.\n69 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n70 A.\nETIKETTERING\n71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nNORVIR (DRANK) TEKST VOOR BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNorvir 80 mg/ml drank Ritonavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(AM)E BESTANDDE(E)L(EN)\nElke ml drank bevat 80 mg ritonavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook: alcohol (43 volumeprocent), polyoxyl 35-ricinusolie, propyleenglycol, natriumsaccharine, zonnegeel E110.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n450 ml drank (5 flacons van elk 90 ml drank)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nKindveilige dop\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\nGebruiken voor de vervaldatum.\nIedere keer voor gebruik goed schudden.\nIndien na schudden deeltjes of neerslag te zien zijn in de oplossing, neem dan de volgende dosis inen neem contact op met uw arts voor vervanging.\n72 Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.\nDe flacon zorgvuldig gesloten houden.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/016/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nNorvir 80 mg/ml drank\n73 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nNORVIR DRANK, TEKST VOOR FLACONETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNorvir 80 mg/ml drank Ritonavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke ml drank bevat 80 mg ritonavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook: alcohol (43 volumeprocent), polyoxyl 35-ricinusolie, propyleen glycol, natriumsaccharine, zonnegeel E110.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n90 ml drank\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nKindveilige dop\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nNiet in de koelkast of vriezer bewaren.\nGebruiken voor de vervaldatum.\nIedere keer voor gebruik goed schudden.\nIndien na schudden deeltjes of neerslag te zien zijn in de oplossing, neem dan de volgende dosis in en neem contact op met uw arts voor vervanging.\n74 Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.\nDe flacon zorgvuldig gesloten houden.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/016/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nNORVIR ZACHTE CAPSULES TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â 1 FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNorvir 100 mg zachte capsules Ritonavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke zachte capsule bevat 100 mg ritonavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook mannitol, polyoxyl 35-ricinusolie, propyleenglycol, gebutyleerd hydroxytolueen (E321) ethanol (12% g/g) (zie bijsluiter)\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n84 zachte capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nKindveilige dop\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nIn de koelkast bewaren tot uitgifte aan de patiënt.\nHet gekoeld bewaren van de capsules door de patiënt is niet vereist, indien deze binnen 30 dagen gebruikt worden en bewaard worden beneden 25ºC.\nVermijd blootstelling aan bevriezing en overmatige hitte.\nDe flacon zorgvuldig gesloten houden.\n76 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/016/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNorvir 100 mg zachte capsules\n77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nNORVIR ZACHTE CAPSULES TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â 4 FLACONS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNorvir 100 mg zachte capsules Ritonavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke zachte capsule bevat 100 mg ritonavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook: mannitol, polyoxyl 35-ricinusolie, propyleenglycol, gebutyleerd hydroxytolueen (E321) ethanol (12% g/g) (zie bijsluiter).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n336 zachte capsules (4 flacons van 84 capsules elk)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nKindveilige dop.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nIn de koelkast bewaren tot uitgifte aan de patiënt.\nHet gekoeld bewaren van de capsules door de patiënt is niet vereist, indien deze binnen 30 dagen gebruikt worden en bewaard worden beneden 25ºC.\nVermijd blootstelling aan bevriezing en overmatige hitte.\nDe flacon zorgvuldig gesloten houden.\n78 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/016/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNorvir 100 mg zachte capsules\n79 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nNORVIR ZACHTE CAPSULES TEKST VOOR FLACONETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNorvir 100 mg zachte capsules Ritonavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke zachte capsule bevat 100 mg ritonavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook mannitol, polyoxyl 35-ricinusolie, propyleenglycol, gebutyleerd hydroxytolueen (E321) ethanol (12% g/g) (zie bijsluiter).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n84 zachte capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nKindveilige dop\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nIn de koelkast bewaren tot uitgifte aan de patiënt.\nHet gekoeld bewaren van de capsules door de patiënt is niet vereist, indien deze binnen 30 dagen gebruikt worden en bewaard worden beneden 25ºC.\nVermijd blootstelling aan bevriezing en overmatige hitte.\nDe flacon zorgvuldig gesloten houden.\n80 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/016/003-004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n81 B.\nBIJSLUITER\n82 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNORVIR 80 mg/ml drank ritonavir\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in\ndeze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Norvir en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Norvir inneemt 3.\nHoe wordt Norvir ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Norvir 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NORVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNorvir bevat ritonavir, wat een proteaseremmer is die gebruikt wordt om een HIV-infectie onder controle te krijgen/houden.\nNorvir wordt gebruikt in combinatie met andere anti-HIV-geneesmiddelen (antiretrovirale middelen) om uw HIV-infectie onder controle te houden.\nUw arts zal met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.\nNorvir kan gebruikt worden als volledige dosis op zich, of in lagere doses (dit worden booster-doses genoemd) in combinatie met andere geneesmiddelen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NORVIR INNEEMT\nWanneer Norvir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt ingenomen, is het belangrijk dat u ook de met deze andere geneesmiddelen meegeleverde bijsluiters goed leest.\nEr kan aanvullende informatie in deze bijsluiters staan over situaties waarin Norvir niet gebruikt mag worden.\nVraag uw arts of apotheker als u vragen hebt over Norvir (ritonavir) of de andere voorgeschreven geneesmiddelen.\nNeem Norvir niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ritonavir of voor één van de andere bestanddelen van\nNorvir (zie rubriek 6).\n- als u een ernstige leveraandoening heeft.\n- wanneer u op dit moment één van onderstaande geneesmiddelen gebruikt:\n- astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om allergische verschijnselen te behandelen â deze\ngeneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar);\n- amiodaron, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine (gebruikt om onregelmatige\nhartslag te corrigeren);\n- dihydro-ergotamine, ergotamine (gebruikt voor de behandeling van migraine);\n- ergonovine, methylergonovine (gebruikt voor het stoppen van overmatige bloeding die kan\noptreden na een bevalling of een abortus);\n83\n- clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam of oraal (in te nemen door de mond)\nmidazolam (gebruikt om te helpen bij slapen en/of voor het verlichten van angst);\n- clozapine, pimozide (gebruikt om abnormale gedachten of gevoelens te behandelen);\n- meperidine, piroxicam, propoxyfeen (gebruikt voor het verlichten van pijn);\n- cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten);\n- rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te voorkomen/behandelen) *;\n- voriconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen) *;\n- simvastatine, lovastatine (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed);\n- alfusozine (gebruikt voor het behandelen van een vergrote prostaat;\n- fusidinezuur (gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties);\n- rifampicine in combinatie met saquinavir (gebruikt om gelijktijdige infecties met HIV en\ntuberculose te behandelen);\n- sildenafil voor impotentie (erectiestoornis) als u ook lijdt aan een longziekte die pulmonale\narteriële hypertensie heet, die het ademen moeilijk maakt.\nPatiënten zonder deze ziekte kunnen sildenafil gebruiken onder toezicht van hun arts (zie rubriek â Inname met andere geneesmiddelenâ);\n- producten die St.\nJanskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit ervoor kan zorgen dat\nNorvir niet meer goed werkt.\nSt.\nJanskruid wordt vaak gebruikt in kruidengeneesmiddelen die u zelf kunt kopen.\n* Uw arts kan besluiten dat u rifabutine en/of voriconazol kunt gebruiken met een booster-dosis (lagere dosis) Norvir, maar een volledige dosis Norvir moet niet in combinatie met deze twee geneesmiddelen gebruikt worden.\nIndien u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, vraag dan uw arts naar de mogelijkheid om over te stappen naar een ander geneesmiddel terwijl u Norvir gebruikt.\nVaak bestaan er andere geneesmiddelen die u ter vervanging kunt nemen.\nLees ook de lijst met geneesmiddelen onder â Inname met andere geneesmiddelenâ voor het gebruik met bepaalde andere geneesmiddelen die extra voorzichtigheid vereisen.\nWees extra voorzichtig met Norvir\nBelangrijke informatie\n- Norvir geneest HIV-infectie of AIDS niet.\n- Mensen die Norvir innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen\nkrijgen die verband houden met HIV-infectie of AIDS.\nHet is daarom belangrijk dat u onder toezicht van uw arts blijft terwijl u Norvir gebruikt.\n- Norvir vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet.\nGepaste\nvoorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact (bijv. het gebruik van een condoom) of bloedcontaminatie (u moet geen bloed geven of naalden delen) te voorkomen.\nVertel het uw arts als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad:\n- Een voorgeschiedenis van leverziekte.\n- Hepatitis B of C en als u behandeld bent met een combinatie van antiretrovirale middelen, omdat\nu dan een grotere kans heeft op ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties door het effect op de lever.\nHet kan nodig zijn om regelmatig bloedtests uit te voeren om te controleren of uw lever nog goed werkt.\n- Hemofilie, omdat verhoogde bloeding is gerapporteerd bij patiënten met hemofilie die dit type\ngeneesmiddelen (proteaseremmers) innamen.\nDe reden hiervan is niet bekend.\nHet kan nodig zijn dat u extra geneesmiddelen nodig heeft om uw bloed te laten stollen (factor VIII), om eventuele bloedingen onder controle te krijgen/houden.\n84\n- Diabetes, omdat er bij sommige patiënten die proteaseremmers gebruiken meldingen zijn geweest\nvan verslechtering of ontwikkeling van diabetes (diabetes mellitus).\nVertel het uw arts als u last krijgt van:\n- Veranderingen in de verdeling van vet in uw lichaam, of het ophopen of verliezen van\nlichaamsvet (zie rubriek 4.\nMogelijke bijwerkingen).\n- Diarree of overgeven die niet verbetert (aanhoudend), omdat dit de werking van de\ngeneesmiddelen die u slikt kan verminderen.\n- Zich ziek voelen (misselijkheid), overgeven of buikpijn hebben, omdat dat tekenen kunnen zijn\nvan ontsteking van de alvleesklier (alvleesklierontsteking).\nSommige patiënten die Norvir innemen krijgen ernstige problemen met hun alvleesklier.\nVertel het uw arts zo snel mogelijk als dit op u van toepassing is.\n- Symptomen van infectie â vertel het uw arts onmiddellijk.\nSommige patiënten met gevorderde\nHIV-infectie (AIDS) die dan anti-HIV therapie starten kunnen symptomen ontwikkelen van infecties die zij in het verleden hebben gehad, zelfs als zij niet weten dat ze die gehad hebben.\nMen denkt dat dit gebeurt omdat de immuunrespons (afweerreactie) van het lichaam verbetert en het lichaam helpt om deze infecties te bestrijden.\n- Stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij\nbewegen.\nVertel het uw arts omdat dit een teken kan zijn van een ziekte die botten kan afbreken (osteonecrose).\nSommige patiënten die meerder antiretrovirale middelen gebruiken, kunnen deze ziekte ontwikkelen.\n- Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, met name in combinatie met antiretrovirale therapie met\nproteaseremmers en nucleoside-analogen.\nIn zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.\n(Zie rubriek 4.\nMogelijke bijwerkingen).\n- als u enige andere gezondheidsproblemen heeft, bespreek dit dan zo snel als u kunt met uw arts.\nKinderen jonger dan 2 jaar moeten geen Norvir innemen.\nInname met andere geneesmiddelen\nEen aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir.\nDeze zijn genoemd in Rubriek 2, onder â Neem Norvir niet inâ.\nEr zijn ook geneesmiddelen die alleen gebruikt kunnen worden onder bepaalde omstandigheden zoals hieronder beschreven.\nVertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nDe volgende waarschuwingen zijn van toepassing wanneer Norvir als volledige dosis wordt ingenomen.\nDeze waarschuwingen kunnen ook van toepassing zijn wanneer Norvir wordt gebruikt in een lagere dosis (als booster) in combinatie met andere geneesmiddelen.\nVertel het uw arts als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra voorzichtigheid moet worden betracht.\n- Sildenafil, tadalafil, vardenafil voor impotentie (erectiestoornis).\nUw dosis van deze\ngeneesmiddelen dient te worden verlaagd om schade aan de penis te voorkomen.\nU moet Norvir niet in combinatie met sildenafil innemen als u leidt aan pulmonale arteriële hypertensie (zie ook rubriek 2.\nWat u moet weten voordat u Norvir inneemt).\n85\n- Digoxine (een geneesmiddel voor het hart).\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis van digoxine\nmoet aanpassen en u extra zal controleren terwijl u digoxine in combinatie met Norvir gebruikt om hartproblemen te voorkomen.\n- Hormonale anticonceptie die ethinylestradiol bevat, omdat Norvir de werking van deze\ngeneesmiddelen kan verminderen.\nHet wordt aanbevolen om een condoom of een andere niet- homonale methode van anticonceptie te gebruiken.\nU kunt ook onregelmatige bloedingen krijgen wanneer u dit type hormonale anticonceptie gebruikt in combinatie met Norvir.\n- Atorvastatine of rosuvastatine (voor een hoog cholesterol) omdat Norvir de concentraties van\ndeze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen.\nBespreek het met uw arts voordat u een cholesterol-verlagend middel gaat innemen in combinatie met Norvir (zie ook â Neem Norvir niet inâ hierboven).\n- Steroïden (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, prednisolon) omdat Norvir de concentraties\nvan deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen, wat kan leiden tot het Cushingâ s syndroom (ontwikkeling van een vollemaansgezicht) en tot verminderde productie van het hormoon cortisol.\nUw arts kan besluiten de dosis steroïden te verlagen of u nauwlettender te controleren op bijwerkingen.\n- Trazodon (een geneesmiddel voor depressie) omdat bijwerkingen zoals misselijkheid,\nduizeligheid, lage bloeddruk en flauwvallen voor kunnen komen bij gelijktijdig gebruik met Norvir.\n- Rifampicine en saquinavir (gebruikt voor respectievelijk tuberculose en HIV) omdat ernstige\nleverschade kan voorkomen bij gelijktijdig gebruik met Norvir.\nEr zijn geneesmiddelen die niet gecombineerd mogen worden met Norvir omdat hun effecten verstekt of verminderd kunnen worden als ze tegelijk gebruikt worden.\nIn sommige gevallen zal uw arts bepaalde onderzoeken moeten uitvoeren, uw dosis moeten veranderen of u regelmatig controleren.\nDaarom moet u het uw arts vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zelf heeft gekocht of voor kruidengeneesmiddelen, maar het is zeker belangrijk om de volgende geneesmiddelen te vermelden:\n- amfetamine of amfetaminederivaten;\n- antibiotica (bijv. erythromycine, claritromycine);\n- middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine);\n- antidepressiva (bijv. amitriptyline, desipramine, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine,\nsertraline, trazodon);\n- antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol);\n- antihistaminica (bijv. loratidine, fexofenadine);\n- antiretrovirale geneesmiddelen waaronder HIV-proteaseremmers en niet-nucleoside reverse\ntranscriptaseremmers (NNRTI);\n- geneesmiddel tegen angst, buspiron;\n- geneesmiddel bij astma, theofylline;\n- atovaquon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald type longontsteking en malaria te\nbehandelen;\n- buprenorfine, een geneesmiddel voor de behandeling van chronische pijn;\n- bupropion, een geneesmiddel dat helpt bij het stoppen met roken;\n- geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. carbamazepine, divalproex, lamotrigine,\nfenytoïne);\n- hartgeneesmiddelen (bijv. digoxine, disopyramide, mexiletine en calciumkanaalantagonisten zoals\namlodipine, diltiazem en nifedipine);\n- geneesmiddelen die het immuunsysteem remmen (bijv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus);\n- morfine en morfine-achtige geneesmiddelen gebruikt om ernstige/hevige pijn te behandelen (bijv.\nmethadon, fentanyl);\n- slaapmiddelen (bijv. alprazolam, zolpidem) en ook midazolam toegediend per injectie;\n86\n- kalmeringsmiddelen (bijv. haloperidol, risperidon, thioridazine);\n- warfine, dat het bloed verdunt.\nNorvir mag niet gebruikt worden in combinatie met disulfiram (een geneesmiddel om alcoholisme te behandelen) en metronidazol (een geneesmiddel gebruikt voor bepaalde bacteriële infecties) omdat deze middelen kunnen reageren met de alcohol die in de drank zit.\nEen aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir.\nDeze zijn genoemd in Rubriek 2, onder â Neem Norvir niet inâ.\nInname van Norvir met voedsel en drank\nNorvir dient bij voorkeur met voedsel ingenomen te worden.\nDe bittere smaak van de Norvir drank kan verbeterd worden door de drank te mengen met chocolademelk.\nMeng de drank niet met water.\nHet eten van hartig voedsel of drinken voor of na het innemen van Norvir drank kan helpen de nasmaak uit uw mond te verwijderen.\nZwangerschap en borstvoeding\nAls u denkt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden, is het heel belangrijk om dat met uw arts te bespreken.\nEr is weinig informatie over het gebruik van ritonavir (het werkzame bestanddeel van Norvir) tijdens de zwangerschap.\nOver het algemeen kregen de zwangere vrouwen ritonavir na de eerste drie maanden van de zwangerschap als een lagere dosis (booster) samen met andere proteaseremmers.\nVan Norvir is niet gebleken dat het de kans op aangeboren afwijkingen vergroot in vergelijking met de rest van de populatie.\nHet is niet bekend of Norvir overgaat in de moedermelk.\nOm het doorgeven van de infectie te voorkomen, moeten moeders met HIV geen borstvoeding aan hun babies geven.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nNorvir kan slaperigheid en duizeligheid veroorzaken.\nAls dit bij u het geval is, bestuur dan geen voertuig en bedien geen machines.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Norvir\nNorvir bevat 43 volume% ethanol (alcohol), d.w.z. tot 258 mg per maximumdosis van 600 mg, wat overeenkomt met 65 ml bier of 27 ml wijn.\nElke 100 mg dosis bevat tot 43 mg alcohol en elke 200 mg dosis bevat 86 mg alcohol.\nDit kan schadelijk zijn voor zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en mensen met leverziekte, epilepsie of alcoholisme.\nNorvir bevat polyoxyl 35 ricinusolie wat maagproblemen en diarree kan veroorzaken.\nNorvir bevat de azo-kleurstof zonnegeel (E110) wat allergische reacties kan veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT NORVIR INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Norvir nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHet wordt meestal tweemaal daags via de mond ingenomen.\nHet is het beste om Norvir tijdens het eten in te nemen.\nSchud de flacon goed voor elk gebruik.\nAls er na het schudden deeltjes of stukjes in de oplossing te zien zijn, neem dan de volgende dosis en ga naar uw arts of apotheker voor een nieuwe voorraad.\n87 De aanbevolen doseringen Norvir zijn:\n⢠Als Norvir gebruikt wordt voor het versterken van de effecten van andere anti-HIV- geneesmiddelen is de gebruikelijke dosis voor volwassenen één of tweemaal daags 1,25 tot 2,5 ml.\nZie voor meer gedetailleerde doseringsaanbevelingen, waaronder die voor kinderen, de bijsluiter van de andere anti-HIV-geneesmiddelen in combinatie waarmee Norvir wordt gegeven.\n⢠Als uw arts een volledige dosis voorschrijft kunnen volwassenen beginnen met een dosis van 3,75 ml in de ochtend en 3,75 ml 12 uur later, waarbij de dosis geleidelijk wordt verhoogd over een periode van maximaal 14 dagen tot de volledige dosis van tweemaal daags 7,5 ml.\nKinderen (2-12 jaar) beginnen met een dosis die kleiner is dan deze en gaan door tot de dosis die maximaal is toegestaan voor hun omvang.\nUw arts zal u adviseren over de te nemen dosering.\nZoals alle anti-HIV-geneesmiddelen, moet Norvir elke dag ingenomen worden om te helpen uw HIV- infectie onder controle te houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.\nAls een bijwerking u ervan weerhoudt om Norvir in te nemen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.\nWanneer u een periode lang diarree heeft, kan uw arts besluiten dat extra controle nodig is.\nZorg dat u altijd voldoende Norvir op voorraad hebt.\nAls u op reis gaat of in het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u over voldoende Norvir beschikt totdat u een nieuwe voorraad kunt krijgen.\nNorvir drank heeft een lang aanhoudende nasmaak.\nU kunt het apart innemen of gemengd met chocolademelk om de smaak te verbeteren.\nMeng slechts één dosis tegelijk en neem de hele dosis meteen in.\nMeng Norvir niet met iets anders zonder eerst met uw arts of apotheker te overleggen.\nU mag Norvir niet met water mengen.\nHet eten van hartig voedsel of drinken voor of na het innemen van Norvir drank kan helpen de nasmaak uit uw mond te verwijderen.\nStop niet met het innemen van Norvir zonder met uw arts te overleggen, ook al voelt u zich beter.\nAls u Norvir inneemt zoals aanbevolen is, heeft u de grootste kans om het opbouwen van resistentie tegen de geneesmiddelen te vertragen.\nHoe meet ik de juiste dosis van de drank?\nOpen de kindveilige dop door die met uw handpalm naar beneden te drukken en tegen de wijzers van de klok in te draaien, oftewel in de richting van de pijl.\nBespreek het met uw apotheker als u problemen heeft met het openen van de flacon.\nDe meegeleverde maatbeker is zo ontworpen dat u de juiste dosis van de Norvir drank inneemt.\nDeze beker, die aan de schroefdop van de flacon vastzit, is de enige beker die u mag gebruiken om uw dosis af te meten.\nPlaats de maatbeker op een vlak oppervlak op ooghoogte.\nVul de beker met Norvir drank tot aan de maatstreep voor uw dosis.\nVul het niet tot een andere maatstreep.\nVermijd overvulling van de beker.\nVoor het afmeten van de dosis voor kinderen kan een doseerpipet nodig zijn.\nUw apotheker kan u\n88 daaraan helpen.\nVraag uw apotheker om instructies voor het juiste gebruik van de doseerpipet.\nHeb ik de juiste dosis ingenomen?\nHet is niet erg als er wat Norvir drank in de maatbeker is achtergebleven nadat u uw dosis hebt ingenomen.\nDat is normaal.\nU moet echter wel altijd deze speciale beker gebruiken om uw Norvir drank in te nemen om er zeker van te zijn dat u de juiste hoeveelheid binnenkrijgt.\nWas de maatbeker zo snel mogelijk af met zeep en warm water.\nAls u geen water en zeep bij de hand hebt, veeg dan de binnenkant van de beker af met een schone droge tissue of doekje en was de beker later af met zeep en warm water.\nAls Norvir in de maatbeker opdroogt wordt het wit, waardoor u de maatstreepjes voor de volgende dosis moeilijk kunt zien.\nDe in het bekertje achtergebleven oranje vloeistof wordt bij aanraking met water ook wit.\nDe maatbeker mag niet in de vaatwasmachine afgewassen worden.\nDezelfde aanwijzingen voor schoonmaken gelden voor de doseerpipet.\nWat u moet doen als u meer van Norvir heeft ingenomen dan u zou mogen\nGevoelloosheid of een gevoel van kriebelingen, jeuk of tintelingen kan voorkomen als u te veel Norvir hebt ingenomen.\nAls u beseft dat u meer Norvir hebt ingenomen dan u zou moeten, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of met de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Norvir in te nemen\nWanneer u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog zo spoedig mogelijk.\nAls het bijna tijd is voor de volgende dosis, neem dan alleen die dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Norvir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nOok zijn de bijwerkingen van Norvir bij gebruik in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen afhankelijk van die andere geneesmiddelen.\nHet is dus belangrijk dat u de rubriek bijwerkingen in de bijsluiter bij deze geneesmiddelen goed doorleest.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten):\nâ¢\nbuikpijn ⢠een tintelend gevoel of gevoelloosheid\n⢠buikpijn â¢\neen t intelend gevoel of gevoelloosheid in de\n⢠⢠â¢\novergeven diarree ⢠zich ziek voelen (misselijkheid) â¢\nhanden, voeten of rond de lippen en de mond zich zwak/moe voelen vieze smaak in de mond\n89 ⢠hoofdpijn\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 100 patiënten):\nâ¢\nallergische reacties waaronder huiduitslag ⢠zere\n⢠allergische reacties waaronder huiduitslag â¢\nzere keel\n(kan rood, opgezet of jeukend zijn), ernstige zwelling van de huid en andere weefsels\n⢠â¢\ntoegenomen hoesten winderigheid (flatulentie)\n⢠⢠â¢\nmoeilijkheden met ademen blozen (vasodilatie) veranderingen in de verdeling van vet (zie Bijwerkingen die voorkomen bij antiretrovirale combinatietherapie hieronder)\n⢠⢠⢠⢠⢠â¢\nverlies van eetlust droge mond boeren aften zweten spierpijn\n⢠⢠⢠⢠⢠⢠â¢\nduizeligheid niet kunnen slapen (slapeloosheid) angst slaperigheid gevoelloosheid ongebruikelijke gevoeligheid van de huid zuurbranden\n⢠⢠⢠â¢\nkoorts pijn gewichtsverlies laboratoriumonderzoeksresultaten: veranderingen in bloedonderzoeksresultaten (zoals bloedchemie en bloedtelling)\nSoms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 1000 patiënten):\nâ¢\nuitdroging (dorst) ⢠hepatitis (leverontstek\n⢠uitdroging (dorst) â¢\nhepatitis (leverontsteking)\nâ¢\ndiabetes (suikerziekte) ⢠laboratoriumonderzoeksresulta\n⢠diabetes (suikerziekte) â¢\nlaboratoriumonderzoeksresultaten:\n⢠â¢\ngeelzucht (gele verkleuring van de huid of het oogwit) spierpijn, spierzwakte of gevoeligheid van spieren\nveranderingen in bloedonderzoeksresultaten (zoals bloedchemie en bloedtelling)\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):\nâ¢\nernstige of levensbedreigende huidreactie met ⢠ernstige allergische reactie (anafyla\n⢠ernstige of levensbedreigende huidreactie met â¢\nernstige allergische reactie (anafylaxie)\nblaasvorming (Stevens Johnson syndroom)\nâ¢\nhoge suikerspiegels in het bloed\nAndere bijwerkingen die gemeld zijn bij Norvir zijn: lage concentratie bloedplaatjes, nierfalen, toevallen, flauwvallen en flauw voelen bij het opstaan, abnormaal zware menstruatie.\nHet is niet bekend hoe vaak deze effecten voorkomen.\nVertel het uw arts als u last heeft van ziek voelen (misselijkheid), overgeven, of buikpijn omdat dit tekenen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier.\nVertel het ook aan uw arts als u last heeft van stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie and schouder) en moeilijkheden bij het bewegen, omdat dit tekenen kunnen zijn van osteonecrose.\nZie ook rubriek 2 Wat u moet weten voordat u Norvir inneemt.\nBijwerkingen die voorkomen bij antiretrovirale combinatietherapie kunnen veranderingen in de lichaamsvorm veroorzaken door veranderingen in de vetverdeling.\nDit kan onder meer afname van vet in de benen, armen en gezicht, toename van vet in de buik en interne organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (\"buffalo hump\") zijn.\nDe oorzaak en gezondheidsgevolgen op de lange termijn van deze aandoeningen zijn niet bekend.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot verhoogd melkzuur en suiker in het bloed, verhoogde vetconcentratie in het bloed en insulineresistentie (insuline werkt dan niet goed meer).\nBij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer.\nAls dit bij u gebeurt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n90 Er zijn gevallen van diabetes mellitus (suikerziekte) of verhoogde bloedsuikerspiegels gemeld bij patiënten die werden behandeld met Norvir of andere proteaseremmers.\nAbnormale leverfunctie onderzoeken, hepatitis (ontsteking van de lever), en zelden geelzucht zijn gemeld bij patiënten die Norvir gebruiken.\nSommige mensen hadden andere ziekten of gebruikten andere geneesmiddelen.\nPatiënten met reeds bestaande leverziekte of hepatitis kunnen een verergering van de leverziekte krijgen.\nEr zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoeligheid van spieren of spierzwakte, vooral bij inname van cholesterolverlagende geneesmiddelen in combinatie met antiretrovirale behandeling waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga.\nIn zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rhabdomyolyse).\nIn het geval van onverklaarbare of continue spierpijn, gevoeligheid van de spieren, spierzwakte of kramp, stop dan met het innemen van het geneesmiddel en neem zo snel mogelijk contact op met uw arts of ga naar de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.\nVertel het uw arts zo snel mogelijk als u na het innemen van Norvir symptomen opmerkt die op een allergische reactie kunnen wijzen zoals huiduitslag, netelroos of ademhalingsproblemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker, eerste-hulpafdeling of zoek als het ernstig is onmiddellijk medische hulp.\n5.\nHOE BEWAART U NORVIR\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Norvir drank niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.\nFlacons Norvir drank dienen bij een temperatuur onder de 25°C bewaard te worden.\nBewaar Norvir drank niet in de koelkast, of bij extreme warmte of koude (zoals in de auto bij warm of zeer koud weer of in de vriezer).\nHet is belangrijk Norvir in de flacon te laten waarin het geleverd wordt.\nGiet het niet in een andere verpakking over.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Norvir\nâ Het actieve bestanddeel is ritonavir.\nElke ml Norvir bevat 80 mg ritonavir. â De andere bestanddelen zijn alcohol, gezuiverd water, polyoxyl 35 ricinusolie, propyleenglycol, natriumsaccharine, watervrij citroenzuur, pepermuntolie, caramelsmaakstof en zonnegeel E110.\nHoe ziet Norvir er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNorvir drank wordt geleverd in een amberkleurige flacon die 90 ml drank bevat.\nVijf flacons worden geleverd in één verpakking samen met een maatbeker.\nElke ml Norvir bevat 80 mg ritonavir.\nNorvir wordt ook geleverd als capsule met 100 mg ritonavir.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nAbbott Laboratories Limited\n91 Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\nFabrikant\nAesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311\nLuxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢.Ð.\nÐÐ±Ð¾Ñ ÐабоÑаÑоÑÐ¸Ñ Ð¡.Ð.\nÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑÐ³Ñ .8С ÐµÑ .7 СоÑÐ¸Ñ 1766 Teл.: + 359 2 489 1950\nMagyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.\nTeve u.\n1/a-c.\nH-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100\nÄ eská republika Abbott Laboratories s. r. o.\nHadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111\nMalta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.\nTel: + 356 22983201\nDanmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tlf: + 45 39 77-00-00\nNederland Abbott B.V.\nSiriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 88 8222 688\nDeutschland Abbott GmbH & Co.\nKG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0\nNorge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20\nEesti Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Läti Tel: + 371 67605580\nÃsterreich Abbott Ges.m.b.H.\nPerfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22\nÎλλάδα Abbott Laboratories (ÎÎÎÎΣ) Î.Î.Î.Î.\nÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎοÏ
λιαγμÎÎ½Î·Ï 512\nPolska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o.\nPostÄ pu 18A\n92\nGR-174 56 ÎλιμοÏ, Îθήνα Τηλ: +30 21 0 9985-222\nPL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50\nEspaña Abbott Laboratories, S.A.\nAvenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200\nPortugal Abbott Laboratórios, Lda.\nEstrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100\nFrance Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00\nRomânia Abbott Laboratories S.A.\nBucharest Business Park Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 BucureÅ ti Tel: +40 21 529 30 00\nIreland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500\nSlovenija Abbott Laboratories d.o.o.\nDolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60\nÃsland Vistor hf.\nHörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o.\nKaradž iÄ ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176\nItalia Abbott S.r.l.\nI-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921\nSuomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (ZAM) Ltd Aγ.\nÎικολάοÏ
8 1055, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357 22 347440\nSverige Abbott Scandinavia AB Box 509/GÃ¥rdsvägen 8 S-169 29 Solna/S-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00\nLatvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580\nUnited Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355\nLietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Latvia Tel: + 371 67605580\n93 Deze bijsluiter werd voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n94 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNORVIR 100 mg zachte capsules ritonavir\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in\ndeze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Norvir en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Norvir inneemt 3.\nHoe wordt Norvir ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Norvir 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NORVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNorvir bevat ritonavir, wat een proteaseremmer is die gebruikt wordt om een HIV-infectie onder controle te krijgen/houden.\nNorvir wordt gebruikt in combinatie met andere anti-HIV-geneesmiddelen (antiretrovirale middelen) om uw HIV-infectie onder controle te houden.\nUw arts zal met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.\nNorvir kan gebruikt worden als volledige dosis op zich, of in lagere doses (dit worden booster-doses genoemd) in combinatie met andere geneesmiddelen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NORVIR INNEEMT\nWanneer Norvir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt ingenomen, is het belangrijk dat u ook de met deze andere geneesmiddelen meegeleverde bijsluiters goed leest.\nEr kan aanvullende informatie in deze bijsluiters staan over situaties waarin Norvir niet gebruikt mag worden.\nVraag uw arts of apotheker als u vragen hebt over Norvir (ritonavir) of de andere voorgeschreven geneesmiddelen.\nNeem Norvir niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ritonavir of voor één van de andere bestanddelen van\nNorvir (zie rubriek 6).\n- als u een ernstige leveraandoening heeft.\n- wanneer u op dit moment één van onderstaande geneesmiddelen gebruikt:\n- astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om allergische verschijnselen te behandelen â deze\ngeneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar);\n- amiodaron, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine (gebruikt om onregelmatige\nhartslag te corrigeren);\n- dihydro-ergotamine, ergotamine (gebruikt voor de behandeling van migraine);\n- ergonovine, methylergonovine (gebruikt voor het stoppen van overmatige bloeding die kan\noptreden na een bevalling of een abortus);\n- clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam of oraal (in te nemen door de mond)\n95 midazolam (gebruikt om te helpen bij slapen en/of voor het verlichten van angst);\n- clozapine, pimozide (gebruikt om abnormale gedachten of gevoelens te behandelen);\n- meperidine, piroxicam, propoxyfeen (gebruikt voor het verlichten van pijn);\n- cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten);\n- rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te voorkomen/behandelen) *;\n- voriconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen) *;\n- simvastatine, lovastatine (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed);\n- alfusozine (gebruikt voor het behandelen van een vergrote prostaat;\n- fusidinezuur (gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties);\n- rifampicine in combinatie met saquinavir (gebruikt om gelijktijdige infecties met HIV en\ntuberculose te behandelen);\n- sildenafil voor impotentie (erectiestoornis) als u ook lijdt aan een longziekte die pulmonale\narteriële hypertensie heet, die het ademen moeilijk maakt.\nPatiënten zonder deze ziekte kunnen sildenafil gebruiken onder toezicht van hun arts (zie rubriek â Inname met andere geneesmiddelenâ);\n- producten die St.\nJanskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit ervoor kan zorgen dat\nNorvir niet meer goed werkt.\nSt.\nJanskruid wordt vaak gebruikt in kruidengeneesmiddelen die u zelf kunt kopen.\n* Uw arts kan besluiten dat u rifabutine en/of voriconazol kunt gebruiken met een booster-dosis (lagere dosis) Norvir, maar een volledige dosis Norvir moet niet in combinatie met deze twee geneesmiddelen gebruikt worden.\nIndien u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, vraag dan uw arts naar de mogelijkheid om over te stappen naar een ander geneesmiddel terwijl u Norvir gebruikt.\nVaak bestaan er andere geneesmiddelen die u ter vervanging kunt nemen.\nLees ook de lijst met geneesmiddelen onder â Inname met andere geneesmiddelenâ voor het gebruik met bepaalde andere geneesmiddelen die extra voorzichtigheid vereisen.\nWees extra voorzichtig met Norvir\nBelangrijke informatie\n- Norvir geneest HIV-infectie of AIDS niet.\n- Mensen die Norvir innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen\nkrijgen die verband houden met HIV-infectie of AIDS.\nHet is daarom belangrijk dat u onder toezicht van uw arts blijft terwijl u Norvir gebruikt.\n- Norvir vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet.\nGepaste\nvoorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact (bijv. het gebruik van een condoom) of bloedcontaminatie (u moet geen bloed geven of naalden delen) te voorkomen.\nVertel het uw arts als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad:\n- Een voorgeschiedenis van leverziekte.\n- Hepatitis B of C en als u behandeld bent met een combinatie van antiretrovirale middelen, omdat\nu dan een grotere kans heeft op ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties door het effect op de lever.\nHet kan nodig zijn om regelmatig bloedtests uit te voeren om te controleren of uw lever nog goed werkt.\n- Hemofilie, omdat verhoogde bloeding is gerapporteerd bij patiënten met hemofilie die dit type\ngeneesmiddelen (proteaseremmers) innamen.\nDe reden hiervan is niet bekend.\nHet kan nodig zijn dat u extra geneesmiddelen nodig heeft om uw bloed te laten stollen (factor VIII), om eventuele bloedingen onder controle te krijgen/houden.\n96\n- Diabetes, omdat er bij sommige patiënten die proteaseremmers gebruiken meldingen zijn geweest\nvan verslechtering of ontwikkeling van diabetes (diabetes mellitus).\nVertel het uw arts als u last krijgt van:\n- Veranderingen in de verdeling van vet in uw lichaam, of het ophopen of verliezen van\nlichaamsvet (zie rubriek 4.\nMogelijke bijwerkingen).\n- Diarree of overgeven die niet verbetert (aanhoudend), omdat dit de werking van de\ngeneesmiddelen die u slikt kan verminderen.\n- Zich ziek voelen (misselijkheid), overgeven of buikpijn hebben, omdat dat tekenen kunnen zijn\nvan ontsteking van de alvleesklier (alvleesklierontsteking).\nSommige patiënten die Norvir innemen krijgen ernstige problemen met hun alvleesklier.\nVertel het uw arts zo snel mogelijk als dit op u van toepassing is.\n- Symptomen van infectie â vertel het uw arts onmiddellijk.\nSommige patiënten met gevorderde\nHIV-infectie (AIDS) die dan anti-HIV therapie starten kunnen symptomen ontwikkelen van infecties die zij in het verleden hebben gehad, zelfs als zij niet weten dat ze die gehad hebben.\nMen denkt dat dit gebeurt omdat de immuunrespons (afweerreactie) van het lichaam verbetert en het lichaam helpt om deze infecties te bestrijden.\n- Stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij\nbewegen.\nVertel het uw arts omdat dit een teken kan zijn van een ziekte die botten kan afbreken (osteonecrose).\nSommige patiënten die meerder antiretrovirale middelen gebruiken, kunnen deze ziekte ontwikkelen.\n- Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, met name in combinatie met antiretrovirale therapie met\nproteaseremmers en nucleoside-analogen.\nIn zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.\n(Zie rubriek 4.\nMogelijke bijwerkingen).\n- als u enige andere gezondheidsproblemen heeft, bespreek dit dan zo snel als u kunt met uw arts.\nKinderen jonger dan 2 jaar moeten geen Norvir innemen.\nInname met andere geneesmiddelen\nEen aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir.\nDeze zijn genoemd in Rubriek 2, onder â Neem Norvir niet inâ.\nEr zijn ook geneesmiddelen die alleen gebruikt kunnen worden onder bepaalde omstandigheden zoals hieronder beschreven.\nVertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nDe volgende waarschuwingen zijn van toepassing wanneer Norvir als volledige dosis wordt ingenomen.\nDeze waarschuwingen kunnen ook van toepassing zijn wanneer Norvir wordt gebruikt in een lagere dosis (als booster) in combinatie met andere geneesmiddelen.\nVertel het uw arts als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra voorzichtigheid moet worden betracht.\n- Sildenafil, tadalafil, vardenafil voor impotentie (erectiestoornis).\nUw dosis van deze\ngeneesmiddelen dient te worden verlaagd om schade aan de penis te voorkomen.\nU moet Norvir niet in combinatie met sildenafil innemen als u leidt aan pulmonale arteriële hypertensie (zie ook rubriek 2.\nWat u moet weten voordat u Norvir inneemt).\n97\n- Digoxine (een geneesmiddel voor het hart).\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis van digoxine\nmoet aanpassen en u extra zal controleren terwijl u digoxine in combinatie met Norvir gebruikt om hartproblemen te voorkomen.\n- Hormonale anticonceptie die ethinylestradiol bevat, omdat Norvir de werking van deze\ngeneesmiddelen kan verminderen.\nHet wordt aanbevolen om een condoom of een andere niet- homonale methode van anticonceptie te gebruiken.\nU kunt ook onregelmatige bloedingen krijgen wanneer u dit type hormonale anticonceptie gebruikt in combinatie met Norvir.\n- Atorvastatine of rosuvastatine (voor een hoog cholesterol) omdat Norvir de concentraties van\ndeze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen.\nBespreek het met uw arts voordat u een cholesterol-verlagend middel gaat innemen in combinatie met Norvir (zie ook â Neem Norvir niet inâ hierboven).\n- Steroïden (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, prednisolon) omdat Norvir de concentraties\nvan deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen, wat kan leiden tot het Cushingâ s syndroom (ontwikkeling van een vollemaansgezicht) en tot verminderde productie van het hormoon cortisol.\nUw arts kan besluiten de dosis steroïden te verlagen of u nauwlettender te controleren op bijwerkingen.\n- Trazodon (een geneesmiddel voor depressie) omdat bijwerkingen zoals misselijkheid,\nduizeligheid, lage bloeddruk en flauwvallen voor kunnen komen bij gelijktijdig gebruik met Norvir.\n- Rifampicine en saquinavir (gebruikt voor respectievelijk tuberculose en HIV) omdat ernstige\nleverschade kan voorkomen bij gelijktijdig gebruik met Norvir.\nEr zijn geneesmiddelen die niet gecombineerd mogen worden met Norvir omdat hun effecten verstekt of verminderd kunnen worden als ze tegelijk gebruikt worden.\nIn sommige gevallen zal uw arts bepaalde onderzoeken moeten uitvoeren, uw dosis moeten veranderen of u regelmatig controleren.\nDaarom moet u het uw arts vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zelf heeft gekocht of voor kruidengeneesmiddelen, maar het is zeker belangrijk om de volgende geneesmiddelen te vermelden:\n- amfetamine of amfetaminederivaten;\n- antibiotica (bijv. erythromycine, claritromycine);\n- middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine);\n- antidepressiva (bijv. amitriptyline, desipramine, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine,\nsertraline, trazodon);\n- antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol);\n- antihistaminica (bijv. loratidine, fexofenadine);\n- antiretrovirale geneesmiddelen waaronder HIV-proteaseremmers en niet-nucleoside reverse\ntranscriptaseremmers (NNRTI);\n- geneesmiddel tegen angst, buspiron;\n- geneesmiddel bij astma, theofylline;\n- atovaquon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald type longontsteking en malaria te\nbehandelen;\n- buprenorfine, een geneesmiddel voor de behandeling van chronische pijn;\n- bupropion, een geneesmiddel dat helpt bij het stoppen met roken;\n- geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. carbamazepine, divalproex, lamotrigine,\nfenytoïne);\n- hartgeneesmiddelen (bijv. digoxine, disopyramide, mexiletine en calciumkanaalantagonisten zoals\namlodipine, diltiazem en nifedipine);\n- geneesmiddelen die het immuunsysteem remmen (bijv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus);\n- morfine en morfine-achtige geneesmiddelen gebruikt om ernstige/hevige pijn te behandelen (bijv.\nmethadon, fentanyl);\n- slaapmiddelen (bijv. alprazolam, zolpidem) en ook midazolam toegediend per injectie;\n98\n- kalmeringsmiddelen (bijv. haloperidol, risperidon, thioridazine);\n- warfine, dat het bloed verdunt.\nEen aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir.\nDeze zijn genoemd in Rubriek 2, onder â Neem Norvir niet inâ.\nInname van Norvir met voedsel en drank\nNorvir dient bij voorkeur met voedsel ingenomen te worden.\nZwangerschap en borstvoeding\nAls u denkt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden, is het heel belangrijk om dat met uw arts te bespreken.\nEr is weinig informatie over het gebruik van ritonavir (het werkzame bestanddeel van Norvir) tijdens de zwangerschap.\nOver het algemeen kregen de zwangere vrouwen ritonavir na de eerste drie maanden van de zwangerschap als een lagere dosis (booster) samen met andere proteaseremmers.\nVan Norvir is niet gebleken dat het de kans op aangeboren afwijkingen vergroot in vergelijking met de rest van de populatie.\nHet is niet bekend of Norvir overgaat in de moedermelk.\nOm het doorgeven van de infectie te voorkomen, moeten moeders met HIV geen borstvoeding aan hun babies geven.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nNorvir kan slaperigheid en duizeligheid veroorzaken.\nAls dit bij u het geval is, bestuur dan geen voertuig en bedien geen machines.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Norvir\nDit geneesmiddel bevat een kleine hoeveelheid ethanol (alcohol), minder dan 100 mg per maximum dosis van 600 mg.\nNorvir bevat polyoxyl 35 ricinusolie wat maagproblemen en diarree kan veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT NORVIR INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Norvir nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHet wordt meestal tweemaal daags via de mond ingenomen.\nHet is het beste om Norvir tijdens het eten in te nemen.\nDe aanbevolen doseringen Norvir zijn:\n⢠Als Norvir gebruikt wordt voor het versterken van de effecten van bepaalde andere anti-HIV- geneesmiddelen is de gebruikelijke dosis voor volwassenen 1 of 2 capsules één of tweemaal daags.\nZie voor meer gedetailleerde doseringsaanbevelingen, waaronder die voor kinderen, de bijsluiter van de andere anti-HIV-geneesmiddelen in combinatie waarmee Norvir wordt gegeven.\n⢠Als uw arts een volledige dosis voorschrijft kunnen volwassenen beginnen met een dosis van 3 capsules in de ochtend en 3 capsules 12 uur later, waarbij de dosis geleidelijk wordt verhoogd over een periode van maximaal 14 dagen tot de volledige dosis van 6 capsules tweemaal daags.\nKinderen (2-12 jaar) beginnen met een dosis die kleiner is dan deze en gaan door tot de dosis die maximaal is toegestaan voor hun omvang.\n99 Uw arts zal u adviseren over de te nemen dosering.\nZoals alle anti-HIV-geneesmiddelen, moet Norvir elke dag ingenomen worden om te helpen uw HIV- infectie onder controle te houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.\nAls een bijwerking u ervan weerhoudt om Norvir in te nemen zoals voorgeschreven, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.\nWanneer u een periode lang diarree heeft, kan uw arts besluiten dat extra controle nodig is.\nZorg dat u altijd voldoende Norvir op voorraad hebt.\nAls u op reis gaat of in het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u over voldoende Norvir beschikt totdat u een nieuwe voorraad kunt krijgen.\nStop niet met het innemen van Norvir zonder met uw arts te overleggen, ook al voelt u zich beter.\nAls u Norvir inneemt zoals aanbevolen is, heeft u de grootste kans om het opbouwen van resistentie tegen de geneesmiddelen te vertragen.\nWat u moet doen als u meer van Norvir heeft ingenomen dan u zou mogen\nGevoelloosheid of een gevoel van kriebelingen, jeuk of tintelingen kan voorkomen als u te veel Norvir hebt ingenomen.\nAls u beseft dat u meer Norvir hebt ingenomen dan u zou moeten, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of met de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Norvir in te nemen\nWanneer u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog zo spoedig mogelijk.\nAls het bijna tijd is voor de volgende dosis, neem dan alleen die dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Norvir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nOok zijn de bijwerkingen van Norvir bij gebruik in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen afhankelijk van die andere geneesmiddelen.\nHet is dus belangrijk dat u de rubriek bijwerkingen in de bijsluiter bij deze geneesmiddelen goed doorleest.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten):\nâ¢\nbuikpijn ⢠een tintelend gevoel of gevoelloosheid\n⢠buikpijn â¢\neen t intelend gevoel of gevoelloosheid in de\n⢠⢠⢠â¢\novergeven diarree ⢠zich ziek voelen (misselijkheid) ⢠hoofdpijn\nhanden, voeten of rond de lippen en de mond zich zwak/moe voelen vieze smaak in de mond\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 100 patiënten):\nâ¢\nallergische reacties waaronder huiduitslag ⢠zere\n⢠allergische reacties waaronder huiduitslag â¢\nzere keel\n(kan rood, opgezet of jeukend zijn), ernstige zwelling van de huid en andere weefsels\n⢠â¢\ntoegenomen hoesten winderigheid (flatulentie)\n⢠⢠â¢\nmoeilijkheden met ademen blozen (vasodilatie) veranderingen in de verdeling van vet (zie Bijwerkingen die voorkomen bij antiretrovirale combinatietherapie hieronder)\n⢠⢠⢠⢠⢠â¢\nverlies van eetlust droge mond boeren aften zweten spierpijn\n⢠⢠â¢\nduizeligheid niet kunnen slapen (slapeloosheid) angst\n⢠⢠â¢\nkoorts pijn gewichtsverlies\n100 â¢\nslaperigheid ⢠laboratoriumonderzoeksresulta\n⢠slaperigheid â¢\nlaboratoriumonderzoeksresultaten:\n⢠⢠â¢\ngevoelloosheid ongebruikelijke gevoeligheid van de huid zuurbranden\nveranderingen in bloedonderzoeksresultaten (zoals bloedchemie en bloedtelling)\nSoms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 1000 patiënten):\nâ¢\nuitdroging (dorst) ⢠hepatitis (leverontstek\n⢠uitdroging (dorst) â¢\nhepatitis (leverontsteking)\nâ¢\ndiabetes (suikerziekte) ⢠laboratoriumonderzoeksresulta\n⢠diabetes (suikerziekte) â¢\nlaboratoriumonderzoeksresultaten:\n⢠â¢\ngeelzucht (gele verkleuring van de huid of het oogwit) spierpijn, spierzwakte of gevoeligheid van spieren\nveranderingen in bloedonderzoeksresultaten (zoals bloedchemie en bloedtelling)\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):\nâ¢\nernstige of levensbedreigende huidreactie met ⢠ernstige allergische reactie (anafyla\n⢠ernstige of levensbedreigende huidreactie met â¢\nernstige allergische reactie (anafylaxie)\nblaasvorming (Stevens Johnson syndroom)\nâ¢\nhoge suikerspiegels in het bloed\nAndere bijwerkingen die gemeld zijn bij Norvir zijn: lage concentratie bloedplaatjes, nierfalen, toevallen, flauwvallen en flauw voelen bij het opstaan, abnormaal zware menstruatie.\nHet is niet bekend hoe vaak deze effecten voorkomen.\nVertel het uw arts als u last heeft van ziek voelen (misselijkheid), overgeven, of buikpijn omdat dit tekenen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier.\nVertel het ook aan uw arts als u last heeft van stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie and schouder) en moeilijkheden bij het bewegen, omdat dit tekenen kunnen zijn van osteonecrose.\nZie ook rubriek 2 Wat u moet weten voordat u Norvir inneemt.\nBijwerkingen die voorkomen bij antiretrovirale combinatietherapie kunnen veranderingen in de lichaamsvorm veroorzaken door veranderingen in de vetverdeling.\nDit kan onder meer afname van vet in de benen, armen en gezicht, toename van vet in de buik en interne organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (\"buffalo hump\") zijn.\nDe oorzaak en gezondheidsgevolgen op de lange termijn van deze aandoeningen zijn niet bekend.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot verhoogd melkzuur en suiker in het bloed, verhoogde vetconcentratie in het bloed en insulineresistentie (insuline werkt dan niet goed meer).\nBij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer.\nAls dit bij u gebeurt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nEr zijn gevallen van diabetes mellitus (suikerziekte) of verhoogde bloedsuikerspiegels gemeld bij patiënten die werden behandeld met Norvir of andere proteaseremmers.\nAbnormale leverfunctie onderzoeken, hepatitis (ontsteking van de lever), en zelden geelzucht zijn gemeld bij patiënten die Norvir gebruiken.\nSommige mensen hadden andere ziekten of gebruikten andere geneesmiddelen.\nPatiënten met reeds bestaande leverziekte of hepatitis kunnen een verergering van de leverziekte krijgen.\nEr zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoeligheid van spieren of spierzwakte, vooral bij inname van cholesterolverlagende geneesmiddelen in combinatie met antiretrovirale behandeling waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga.\nIn zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rhabdomyolyse).\nIn het geval van onverklaarbare of continue spierpijn, gevoeligheid van de spieren, spierzwakte of kramp, stop dan met het innemen van het geneesmiddel en neem zo snel mogelijk contact op met uw arts of ga naar de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.\n101 Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u na het innemen van Norvir symptomen opmerkt die op een allergische reactie kunnen wijzen zoals huiduitslag, netelroos of ademhalingsproblemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker, eerste-hulpafdeling of zoek als het ernstig is onmiddellijk medische hulp.\n5.\nHOE BEWAART U NORVIR\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Norvir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon of uit een flacon die meer dan 30 dagen buiten de koelkast is bewaard.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNorvir zachte capsules moeten worden bewaard in een koelkast (2 ° - 8°C) totdat ze worden uitgegeven.\nHet gekoeld bewaren is niet vereist als de capsules binnen 30 dagen worden gebruikt en bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar Norvir zachte capsules niet bij extreme warmte of koude (zoals in de auto bij warm of zeer koud weer of in de vriezer).\nHet is belangrijk Norvir in de flacon te laten waarin het geleverd wordt.\nBreng de capsules niet in een andere verpakking over.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Norvir\nâ Het actieve bestanddeel is ritonavir.\nElke capsule bevat 100 mg ritonavir.\nâ De andere bestanddelen zijn alcohol, oliezuur, gebutyleerd hydroxytolueen (E321) en polyoxyl 35 ricinusolie.\nâ De componenten van de capsulewand zijn: gelatine, â sorbitol specialâ (sorbitol, sorbitolanhydrides en mannitol), glycerine, titaniumdioxide (witte kleur), middellange keten triglycerides, lecithine en zwarte inkt die het volgende bevat: propyleenglycol, zwart ijzeroxide, polyvinylacetaatftalaat, polyethyleenglycol 400 en ammoniumhydroxide.\nHoe ziet Norvir er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNorvir zachte capsules zijn wit met een opdruk van â Abbott Aâ en de code â DS100â van zwarte inkt.\nNorvir zachte capsules zijn verkrijgbaar in twee verpakkingsgrootten:\n- 1 flacon met 84 capsules (84 capsules)\n- 4 flacons met 84 capsules (336 capsules).\nMogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar.\nNorvir wordt ook geleverd als drank die 80 mg/ml ritonavir bevat.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nAbbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n102 Fabrikanten\nAesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\nAbbott Laboratories S.A.\nAvenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Spanje\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311\nLuxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢.Ð.\nÐÐ±Ð¾Ñ ÐабоÑаÑоÑÐ¸Ñ Ð¡.Ð.\nÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑÐ³Ñ .8С ÐµÑ .7 СоÑÐ¸Ñ 1766 Teл.: + 359 2 489 1950\nMagyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.\nTeve u.\n1/a-c.\nH-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100\nÄ eská republika Abbott Laboratories s. r. o.\nHadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111\nMalta V.J.\nSalomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.\nTel: + 356 22983201\nDanmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tlf: + 45 39 77-00-00\nNederland Abbott B.V.\nSiriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 88 8222 688\nDeutschland Abbott GmbH & Co.\nKG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0\nNorge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20\nEesti Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Läti Tel: + 371 67605580\nÃsterreich Abbott Ges.m.b.H.\nPerfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22\n103 Îλλάδα Abbott Laboratories (ÎÎÎÎΣ) Î.Î.Î.Î.\nÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎοÏ
λιαγμÎÎ½Î·Ï 512 GR 174 56 ÎλιμοÏ, Îθήνα Τηλ: +30 21 0 9985-222\nPolska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o.\nPostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50\nEspaña Abbott Laboratories, S.A.\nAvenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200\nPortugal Abbott Laboratórios, Lda.\nEstrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100\nFrance Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00\nRomânia Abbott Laboratories S.A.\nBucharest Business Park Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 BucureÅ ti Tel: +40 21 529 30 00\nIreland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500\nSlovenija Abbott Laboratories d.o.o.\nDolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60\nÃsland Vistor hf.\nHörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o.\nKaradž iÄ ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176\nItalia Abbott S.r.l.\nI-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921\nSuomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Aγ.\nÎικολάοÏ
8 1055, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357 22 347440\nSverige Abbott Scandinavia AB Box 509/GÃ¥rdsvägen 8 S-169 29 Solna/S-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00\nLatvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580\nUnited Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355\nLietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h\n104 RÄ« ga, LV-1004 Latvija Tel: + 371 67605580\nDeze bijsluiter werd voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n105\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Norvir"}}},{"rowIdx":275,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/308\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNOVOMIX 30 NOVOMIX 50 NOVOMIX 70\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is NovoMix?\nNovoMix omvat diverse witte suspensies voor injectie.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van patronen of voorgevulde pennen.\nNovoMix bevat de werkzame stof insuline aspart, 100 eenheden (E) per milliliter: ⢠NovoMix 30:\n30% oplosbare insuline aspart (snelwerkend) en 70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (langwerkend), ⢠NovoMix 50:\n50% oplosbare insuline aspart (snelwerkend) en 50% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (langwerkend), ⢠NovoMix 70:\n70% oplosbare insuline aspart (snelwerkend) en 30% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (langwerkend).\nWanneer wordt NovoMix voorgeschreven?\nNovoMix wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met diabetes.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt NovoMix gebruikt?\nNovoMix wordt subcutaan (onder de huid) toegediend door injectie in de buikwand of de dij.\nHiervoor kan ook het deltoïdeus gebied (schouders) of het gluteaal gebied (billen) worden gebruikt.\nDe glucosespiegel (suikerspiegel) in het bloed van de patiënt moet regelmatig worden gecontroleerd om de laagste werkzame dosis te vinden.\nNovoMix wordt vlak voor de maaltijd toegediend, maar dit kan zo nodig ook na de maaltijd.\nDe gebruikelijke dosis ligt tussen 0,5 en 1,0 E per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nIn geval van type 2 diabetes (ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd) kan NovoMix alleen of in combinatie met metformine worden toegediend.\nNovoMix 30 kan ook worden gebruikt met andere geneesmiddelen tegen diabetes die via de mond worden ingenomen in combinatie met insuline, maar het mag pas samen met pioglitazon worden gebruikt nadat het risico van met vocht verband houdende bijwerkingen bij de patiënt is beoordeeld.\nZie voor alle bijzonderheden de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt NovoMix?\nDiabetes is een aandoening waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedglucosespiegel te reguleren.\nNovoMix is een insulinevervanger die sterk lijkt op de insuline die door de alvleesklier wordt geproduceerd.\nHet werkzame bestanddeel van NovoMix, insuline apart, wordt vervaardigd met behulp van een methode die â recombinant DNA-technologieâ wordt genoemd: het wordt gemaakt door een gist waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor deze in staat is insuline aspart te produceren.\nInsuline aspart wijkt in heel lichte mate af van menselijke insuline; door deze verandering wordt het sneller door het lichaam opgenomen en kan het dus sneller werken dan menselijke insuline.\nNovoMix bevat insuline aspart in twee vormen: de oplosbare vorm, die snel werkt (binnen 10 minuten na injectie), en de kristallijne vorm, die in de loop van de dag veel langzamer wordt opgenomen.\nHierdoor heeft NovoMix een langere werkingsduur.\nDe insulinevervanger werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed de cellen kan binnendringen.\nDoor regulering van de bloedglucosespiegel worden de verschijnselen en complicaties van diabetes teruggedrongen.\nHoe is NovoMix onderzocht?\nNovoMix 30 is onderzocht bij patiënten met type 1 of type 2 diabetes (294 patiënten), waarbij het gedurende 12 weken werd vergeleken met menselijke insuline.\nNovoMix 50 en NovoMix 70 beide driemaal daags geïnjecteerd zijn bij 664 patiënten (met type 1 of type 2 diabetes) vergeleken met menselijke insuline 30 tweemaal daags geïnjecteerd.\nDe effecten van toevoeging van NovoMix 30 aan andere geneesmiddelen tegen diabetes die via de mond worden ingenomen (metformine, sulfonylureumderivaten en pioglitazon), zijn ook onderzocht in vier onderzoeken waaraan in totaal 905 patiënten deelnamen.\nIn alle onderzoeken was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het gehalte van een stof met de naam geglycosyleerde (versuikerde) hemoglobine (HbA1c), wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedglucosespiegel vóór en aan het eind van het onderzoek.\nWelke voordelen bleek NovoMix tijdens de studies te hebben?\nMet NovoMix 30 werden aan het eind van het onderzoek vrijwel dezelfde resultaten bereikt als met menselijke insuline.\nNovoMix 50 en NovoMix 70 leidden tot een betere algehele regulering van de bloedglucosespiegel dan menselijke insuline 30.\nToevoeging van NovoMix 30 aan andere geneesmiddelen tegen diabetes resulteerde in een betere regulering van de bloedglucosespiegel dan wanneer uitsluitend de andere geneesmiddelen werden gebruikt.\nWelke risico's houdt het gebruik van NovoMix in?\nNet als geldt voor andere typen insuline, kan NovoMix hypoglykemie (lage bloedglucosespiegel) veroorzaken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NovoMix.\nNovoMix mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor insuline aspart of voor een van de andere bestanddelen en bij patiënten met hypoglykemie.\nDe doses van NovoMix moeten mogelijk ook worden aangepast wanneer het middel wordt toegediend samen met een aantal andere geneesmiddelen die de bloedglucosespiegel kunnen beïnvloeden.\nZie de bijsluiter voor de volledige lijst.\nWaarom is NovoMix goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NovoMix groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van diabetes mellitus.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van NovoMix te verlenen.\nOverige informatie over NovoMix:\nDe Europese Commissie heeft op 1 augustus 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NovoMix verleend aan de firma Novo Nordisk A/S.\nDe handelsvergunning werd op hernieuwd 1 augustus 2005.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor NovoMix.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer EU/1/00/142/004\nFantasienaam NovoMix 30 Penfill\nSterkte 100 E/ml\nFarmaceutische vorm Suspensie voor injectie\nToedieningsweg Subcutaan gebruik\nVerpakking patroon (glas)\nInhoud 3,0 ml\nVerpakkingsgrootte 5 patronen\nEU/1/00/142/005\nNovoMix 30 Penfill\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3,0 ml\n10 patronen\nEU/1/00/142/009\nNovoMix 30 FlexPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/00/142/010\nNovoMix 30 FlexPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/00/142/011\nNovoMix 50 Penfill\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3,0 ml\n1 patroon\nEU/1/00/142/012\nNovoMix 50 Penfill\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3,0 ml\n5 patronen\nEU/1/00/142/013\nNovoMix 50 Penfill\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3,0 ml\n10 patronen\nEU/1/00/142/014\nNovoMix 50 FlexPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n1 voorgevulde pen\nEU/1/00/142/015\nNovoMix 50 FlexPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/00/142/016\nNovoMix 50 FlexPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/00/142/017\nNovoMix 70 Penfill\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3,0 ml\n1 patroon\nEU/1/00/142/018\nNovoMix 70 Penfill\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3,0 ml\n5 patronen\nEU/1/00/142/019\nNovoMix 70 Penfill\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3,0 ml\n10 patronen\nEU/1/00/142/020\nNovoMix 70 FlexPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n1 voorgevulde pen\nEU/1/00/142/021\nNovoMix 70 FlexPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/00/142/022\nNovoMix 70 FlexPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n10 voorgevulde pennen\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 30 Penfill 100 E/ml, suspensie voor injectie in een patroon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nOpgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦ .100 E/ml in de verhouding 30/70\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\n1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNovoMix 30 is een witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe werking van NovoMix 30 treedt sneller in dan bij bifasische humane insuline en NovoMix 30 dient in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoMix 30 ook kort na een maaltijd worden toegediend.\nNovoMix 30 wordt subcutaan toegediend in de dij of via de buikwand.\nIndien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoïdeus gebied worden gebruikt.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nZoals voor alle insulines zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit.\nEr is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 30.\nNovoMix 30 mag nooit intraveneus worden toegediend.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nNovoMix 30 kan bij kinderen en jongeren vanaf 10 jaar gebruikt worden wanneer voorgemengde insuline de voorkeur heeft.\nBij kinderen tussen 6 en 9 jaar zijn er beperkte klinische gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 6 jaar.\nAanbevolen dosis:\nDe dosering van NovoMix 30 is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\n2 Bij type 2 diabetes patiënten kan NovoMix 30 als monotherapie of in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen die goedgekeurd zijn in combinatie met insuline, gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd wordt met deze orale bloedglucoseverlagende middelen alleen.\nBij type 2 diabetes patiënten is de aanbevolen startdosis van NovoMix 30 bij het ontbijt 6 E en 6 E bij het avondeten.\nNovoMix 30 kan ook gestart worden eenmaal daags met 12 E bij het avondeten.\nWanneer NovoMix 30 eenmaal daags wordt gebruikt, wordt het gewoonlijk aanbevolen vanaf 30 eenheden naar twee injecties per dag over te schakelen door de dosis in twee gelijke doses te verdelen bij het ontbijt en het avondeten.\nIndien het gebruik van NovoMix 30 tweemaal daags herhaaldelijk hypoglykemieën in de loop van de dag tot gevolg heeft, kan de ochtenddosis in een ochtend- en een middagdosis verdeeld worden (driemaaldaagse toediening).\nDe volgende titratiestappen voor de dosisaanpassingen worden aanbevolen:\nPreprandiale bloedglucosewaarden\nAanpassing van de NovoMix 30 dosis\n< 4,4 mmol/l < 80 mg/dl\n-2E\n4,4 - 6,1 mmol/l\n80 - 110 mg/dl\n6,2 - 7,8 mmol/l 7,9 - 10 mmol/l > 10 mmol/l\n111 - 140 mg/dl 141 - 180 mg/dl > 180 mg/dl\n+2E +4E +6E\nDe laagste preprandiale bloedglucosewaarde van de drie voorafgaande dagen dient gebruikt te worden.\nDe dosis mag niet verhoogd worden indien er hypoglykemie tijdens die dagen optrad.\nDe dosis kan eenmaal per week aangepast worden tot de HbA1c streefwaarde wordt bereikt.\nDe bloedglucosespiegel vóór de maaltijd dient gebruikt te worden om de juiste vorige dosis in te schatten.\nDe combinatie van NovoMix 30 met pioglitazon dient alleen te worden overwogen na klinische evaluatie van het risico voor de patiënt op ontwikkeling van tekenen of symptomen van vochtgerelateerde bijwerkingen.\nInitiatie van NovoMix 30 moet voorzichtig gebeuren door titratie tot de laagste dosis nodig om bloedglucoseregulatie te bereiken (zie rubriek 4.4).\nBij type 1 diabetes patiënten ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheid/kg/dag.\nNovoMix 30 kan deze behoeften gedeeltelijk of geheel voorzien.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nWanneer een patiënt wordt overgeschakeld van een bifasische humane insuline naar NovoMix 30, dient te worden gestart met dezelfde dosis en hetzelfde schema.\nDaarna dient de dosis te worden aangepast volgens de individuele behoeften (zie de titratiestappen voor de dosisaanpassingen in de tabel hierboven).\nNovoMix 30 kan bij ouderen gebruikt worden; echter, er is beperkte ervaring met het gebruik van NovoMix 30 in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen bij patiënten ouder dan 75 jaar.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij\n3 insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nVergeleken met bifasische humane insuline kan NovoMix 30 een meer uitgesproken bloedglucoseverlagend effect hebben tot 6 uur na de injectie.\nHet is mogelijk dat dit moet worden gecompenseerd bij de individuele patiënt door middel van aanpassing van de insulinedosis en/of het nuttigen van voedsel.\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nNauwgezette bloedglucoseregulatie kan het risico op hypoglykemieën verhogen en derhalve is speciale aandacht vereist bij intensivering van de dosis, zoals vermeld in rubriek 4.2.\nDe toediening van NovoMix 30 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 30.\nBijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoMix 30 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen.\nBeweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglykemie doen toenemen.\nInsulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 30 noodzakelijk maken.\nCombinatie van NovoMix 30 met pioglitazon:\nEr zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij het gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van hartfalen.\nPatiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem wanneer NovoMix 30 gebruikt wordt in combinatie met pioglitazon.\nAls gevolg van de verhoogde insulinegevoeligheid kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie en kan het noodzakelijk zijn de insulinedosis te verlagen.\n4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.\nAlcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 30 tijdens de zwangerschap.\nUit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit.\nIn het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 30 tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoMix 30 aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte\n5 en derhalve is speciale aandacht vereist bij intensivering van de dosis, zoals vermeld in rubriek 4.2.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nOedeem en gewichtstoename kunnen optreden wanneer NovoMix 30 gebruikt wordt in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen.\n6 4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen.\nInsulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend.\nATC-code:\nA10AD05.\nNovoMix 30 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog).\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nNovoMix 30 is een bifasische insuline die voor 30% uit opgeloste insuline aspart bestaat.\nDoordat de werking snel intreedt kan NovoMix 30 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline.\nDe kristallijne fase (70%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline (Afbeelding 1).\nWanneer NovoMix 30 subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op.\nDe werking kan 24 uur aanhouden.\n7 Glucoseop da Effect bloedglucose infusiesnelheid\n3\n6\n9\n12\n15\n18\n21\nUren Uur\n24\nAfb.\n1:\nWerkingsprofiel van NovoMix 30 (___) en bifasische humane insuline 30 (---) bij gezonde personen.\nIn een 3 maanden durend onderzoek bij type 1 en type 2 diabetes patiënten bleek dat NovoMix 30 dezelfde mate van regulatie van geglycosileerde hemoglobine biedt als een behandeling met bifasische humane insuline 30.\nInsuline aspart is molair equipotent met humane insuline.\nVergeleken met bifasische humane insuline 30, resulteerde de toediening van NovoMix 30 voor het ontbijt en het avondeten in een lager postprandiaal bloedglucosegehalte na beide maaltijden (ontbijt, avondeten).\nEen meta-analyse van negen studies bij patiënten met type 1 en type 2 diabetes toonde dat de nuchtere bloedglucosespiegel hoger was bij patiënten die met NovoMix 30 behandeld werden dan bij patiënten behandeld met bifasische humane insuline 30.\nIn één studie werden 341 patiënten met type 2 diabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel NovoMix 30 alleen ofwel NovoMix 30 in combinatie met metformine ofwel metformine in combinatie met sulfonylurea.\nDe variabele voor wat betreft de werkzaamheid â HbA1c na 16 weken behandeling â was bij aanvang van de studie niet verschillend voor patiënten die werden behandeld met NovoMix 30 in combinatie met metformine of voor patiënten die werden behandeld met metformine in combinatie met sulfonylurea.\nIn deze studie had 57% van de patiënten een initiële HbA1c waarde boven 9%; bij deze patiënten die behandeld werden met NovoMix 30 in combinatie met metformine resulteerde de behandeling in een significant lagere HbA1c waarde dan bij patiënten die werden behandeld met metformine in combinatie met sulfonylurea.\nIn één studie werden patiënten met type 2 diabetes, van wie het bloedglucosegehalte onvoldoende werd gereguleerd met orale bloedglucoseverlagende middelen alleen, gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel tweemaal daags NovoMix 30 (117 patiënten) ofwel eenmaal daags insuline glargine (116 patiënten).\nNa 28 weken behandeling volgens de doseringsrichtlijnen vermeld in rubriek 4.2 was de gemiddelde reductie van de HbA1c waarde, 2,8% met NovoMix 30 (initieel gemiddelde waarden = 9,7%).\nMet NovoMix 30 bereikte 66% van de patiënten een HbA1c waarde onder de 7% en 42% van de patiënten een HbA1c waarde onder de 6,5%.\nDe gemiddelde nuchtere bloedglucosewaarde verminderde met circa 7 mmol/l (vanaf aanvankelijk 14,0 mmol/l tot 7,1 mmol/l).\nBij patiënten met type 2 diabetes toonde een meta-analyse een lager risico op globale nachtelijke hypoglykemieën en ernstige hypoglykemie met NovoMix 30 in vergelijking met bifasische humane insuline 30.\nHet risico op globale hypoglykemie tijdens de dag was verhoogd bij patiënten behandeld met NovoMix 30.\nKinderen en adolescenten:\nEen 16 weken durende klinische studie waarin de postprandiale glykemische regulatie bij maaltijdgerelateerde NovoMix 30 met maaltijdgerelateerde humane insuline/bifasische humane insuline 30 en NPH insuline bij het slapengaan werd vergeleken, werd\n8 verricht bij 167 personen tussen 10 en 18 jaar.\nDe gemiddelde HbA1c bleef vergelijkbaar met baseline gedurende de hele studie in beide behandelingsgroepen en er was geen verschil in het aantal hypoglykemieën met NovoMix 30 of bifasische humane insuline 30.\nIn een kleinere (54 personen) en jongere (tussen 6 en 12 jaar) populatie, behandeld in een dubbelblind, cross-over onderzoek (12 weken met elke behandeling) was het aantal hypoglykemische episodes en de toename van het postprandiale glucosegehalte significant lager met NovoMix 30 in vergelijking met bifasische humane insuline 30.\nFinale HbA1c was significant lager in de bifasische humane insuline 30-groep in vergelijking met NovoMix 30.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 30 vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 30 omvat 30% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline.\nDe resterende 70% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline.\nDe maximale serum-insulineconcentratie is bij NovoMix 30 gemiddeld 50% hoger dan die van bifasische humane insuline 30.\nDe tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die bifasische humane insuline 30 nodig heeft.\nBij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 140 ± 32 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,20 E/kg lichaamsgewicht.\nDe gemiddelde halfwaardetijd (t½) van NovoMix 30, die de opnamesnelheid van de aan protamine gebonden fractie weergeeft, was circa 8-9 uur.\nDe plasma-insulineconcentraties keerden 15 tot 18 uur na een subcutane toediening van een dosis terug naar de basale spiegels.\nBij type 2 diabetes patiënten werd de maximale concentratie circa 95 minuten na de toediening van een dosis bereikt, en concentraties duidelijk boven nul werden minstens 14 uur na de toediening gemeten.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 30 werden niet onderzocht bij kinderen of adolescenten.\nDe farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van opgeloste insuline aspart werden echter onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13- 17 jaar) met type 1 diabetes.\nInsuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen.\nEr waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van insuline aspart benadrukt.\nDe farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 30 zijn niet onderzocht bij ouderen en patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n9 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) en verwijderd van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 30 Penfill patronen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden.\nNiet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\nDe patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNadat NovoMix 30 Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 30 Penfill de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1) die aan de ene kant wordt afgesloten met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen).\nDe patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd.\nElke patroon bevat 3 ml suspensie.\nVerpakkingen met 5 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDe patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.\nDe gedetailleerde aanwijzingen die de patroon en het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.\n10 NovoMix 30 Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.\nDe patroon mag niet opnieuw worden gevuld.\nDe patiënt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 30 suspensie direct vóór gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nNovoMix 30 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt.\nDe patiënt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/004 EU/1/00/142/005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing:\n1 augustus 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n11 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 50 Penfill 100 E/ml, suspensie voor injectie in een patroon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nOpgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦ .100 E/ml in de verhouding 50/50\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\n1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNovoMix 50 is een witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDoor het snelle begin van de werking en de vroegtijdige piek in de werking van insuline aspart kan NovoMix 50 direct voor een maaltijd worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoMix 50 ook kort na het begin van een maaltijd worden toegediend.\nDosering:\nDe dosering van NovoMix 50 is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nBij volwassenen ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheden/kg/dag; in deze behoefte kan gedeeltelijk of geheel worden voorzien door NovoMix 50.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nBij patiënten met type 2 diabetes kan NovoMix 50 als monotherapie of in combinatie met metformine gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd kan worden met metformine alleen.\nBij het overschakelen naar NovoMix 50 van andere insulinepreparaten kan een aanpassing van de dosis en het tijdstip van de toedieningen nodig zijn.\nZoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna (zie rubriek 4.4).\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun dieet wijzigen.\nFysieke activiteit kan de insulinebehoefte van de patiënten verlagen.\n12 Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale metabolische controle effectief het optreden en de progressie van laattijdige diabetische complicaties.\nOptimale metabolische controle, inclusief bloedglucoseregulatie, wordt dus aanbevolen.\nZoals bij alle insulines dient bij ouderen en patiënten met lever- of nieraandoeningen het glucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de dosering aangepast te worden op basis van de individuele behoefte.\nDe insulinebehoefte van de patiënt kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nEr zijn geen onderzoeken met NovoMix 50 verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar.\nToediening:\nNovoMix 50 wordt subcutaan toegediend door injectie in de dij of in de buikwand.\nIndien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoïdeus gebied worden gebruikt.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nZoals voor alle types insuline zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit.\nEr is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 50.\nNovoMix 50 mag nooit intraveneus worden toegediend.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nDe toediening van NovoMix 50 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 50.\nBijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoMix 50 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\n13 Insulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 50 noodzakelijk maken.\nNovoMix 50 bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.\nAlcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 50 tijdens de zwangerschap.\nUit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit.\nIn het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 50 tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoMix 50 aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige\n14 herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en\n15 jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen.\nInsulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend.\nATC-code:\nA10AD05.\nNovoMix 50 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog).\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nNovoMix 50 is een bifasische insuline die voor 50% uit opgeloste insuline aspart bestaat.\nDoordat de werking snel intreedt kan NovoMix 50 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline.\nDe kristallijne fase (50%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline.\nWanneer NovoMix 50 subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op.\nDe werking kan 14 tot 24 uur aanhouden (Afbeelding 1).\n16 Glucose infusiesnelheid\nUren NovoMix 50\nAfbeelding 1:\nWerkingsprofiel van NovoMix 50 bij gezonde Kaukasische personen.\nInsuline aspart is molair equipotent met humane insuline.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 50 vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 50 omvat 50% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline.\nDe resterende 50% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline.\nBij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 445 ± 135 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht.\nBij patiënten met diabetes type 2 werd de maximale concentratie circa 95 minuten na de toediening van een dosis bereikt.\nDe farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 50 zijn niet onderzocht bij ouderen, kinderen en patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n17 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) en verwijderd van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 50 Penfill patronen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden.\nNiet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\nDe patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNadat NovoMix 50 Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 50 Penfill de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1) die aan de ene kant wordt afgesloten met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen).\nDe patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd.\nElke patroon bevat 3 ml suspensie.\nVerpakkingen met 1, 5 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDe patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.\nDe gedetailleerde aanwijzingen die de\n18 patroon en het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.\nNovoMix 50 Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.\nDe patroon mag niet opnieuw worden gevuld.\nDe patiënt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 50 suspensie direct vóór gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nNovoMix 50 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt.\nDe patiënt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/011 EU/1/00/142/012 EU/1/00/142/013\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing:\n1 augustus 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n19 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 70 Penfill 100 E/ml, suspensie voor injectie in een patroon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nOpgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦ .100 E/ml in de verhouding 70/30\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\n1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNovoMix 70 is een witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDoor het snelle begin van de werking en de vroegtijdige piek in de werking van insuline aspart kan NovoMix 70 direct voor een maaltijd worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoMix 70 ook kort na het begin van een maaltijd worden toegediend.\nDosering:\nDe dosering van NovoMix 70 is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nBij volwassenen ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheden/kg/dag; in deze behoefte kan gedeeltelijk of geheel worden voorzien door NovoMix 70.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nBij patiënten met type 2 diabetes kan NovoMix 70 als monotherapie of in combinatie met metformine gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd kan worden met metformine alleen.\nBij het overschakelen naar NovoMix 70 van andere insulinepreparaten kan een aanpassing van de dosis en het tijdstip van de toedieningen nodig zijn.\nZoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna (zie rubriek 4.4).\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun dieet wijzigen.\nFysieke activiteit kan de insulinebehoefte van de patiënten verlagen.\n20 Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale metabolische controle effectief het optreden en de progressie van laattijdige diabetische complicaties.\nOptimale metabolische controle, inclusief bloedglucoseregulatie, wordt dus aanbevolen.\nZoals bij alle insulines dient bij ouderen en patiënten met lever- of nieraandoeningen het glucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de dosering aangepast te worden op basis van de individuele behoefte.\nDe insulinebehoefte van de patiënt kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nEr zijn geen onderzoeken met NovoMix 70 verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar.\nToediening:\nNovoMix 70 wordt subcutaan toegediend door injectie in de dij of in de buikwand.\nIndien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoïdeus gebied worden gebruikt.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nZoals voor alle types insuline zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit.\nEr is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 70.\nNovoMix 70 mag nooit intraveneus worden toegediend.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nDe toediening van NovoMix 70 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 70.\nBijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoMix 70 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\n21 Insulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 70 noodzakelijk maken.\nNovoMix 70 bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.\nAlcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 70 tijdens de zwangerschap.\nUit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit.\nIn het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 70 tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoMix 70 aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige\n22 herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en\n23 jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen.\nInsulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend.\nATC-code:\nA10AD05.\nNovoMix 70 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog).\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nNovoMix 70 is een bifasische insuline die voor 70% uit opgeloste insuline aspart bestaat.\nDoordat de werking snel intreedt kan NovoMix 70 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline.\nDe kristallijne fase (30%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline.\nWanneer NovoMix 70 subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op.\nDe werking kan 14 tot 24 uur aanhouden (Afbeelding 1).\n24 Glucose infusiesnelheid\nUren NovoMix 70\nAfbeelding 1:\nWerkingsprofiel van NovoMix 70 bij gezonde Kaukasische personen.\nInsuline aspart is molair equipotent met humane insuline.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 70 vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 70 omvat 70% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline.\nDe resterende 30% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline.\nBij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 645 ± 185 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht.\nBij patiënten met diabetes type 2 werd de maximale concentratie circa 75 minuten na de toediening van een dosis bereikt.\nBij patiënten met diabetes type 1 werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 721 ± 184 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht.\nDe farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 70 zijn niet onderzocht bij ouderen, kinderen en patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt\n25 ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) en verwijderd van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 70 Penfill patronen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden.\nNiet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\nDe patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNadat NovoMix 70 Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 70 Penfill de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1) die aan de ene kant wordt afgesloten met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen).\nDe patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd.\nElke patroon bevat 3 ml suspensie.\nVerpakkingen met 1, 5 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n26 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDe patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.\nDe gedetailleerde aanwijzingen die de patroon en het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.\nNovoMix 70 Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.\nDe patroon mag niet opnieuw worden gevuld.\nDe patiënt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 70 suspensie direct vóór gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nNovoMix 70 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt.\nDe patiënt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/017 EU/1/00/142/018 EU/1/00/142/019\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing:\n1 augustus 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 30 FlexPen 100 E/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nOpgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦â¦ 100 E/ml in de verhouding 30/70\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nNovoMix 30 is een witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe werking van NovoMix 30 treedt sneller in dan bij bifasische humane insuline en NovoMix 30 dient in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoMix 30 ook kort na een maaltijd worden toegediend.\nNovoMix 30 wordt subcutaan toegediend in de dij of via de buikwand.\nIndien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoïdeus gebied worden gebruikt.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nZoals voor alle insulines zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit.\nEr is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 30.\nNovoMix 30 mag nooit intraveneus worden toegediend.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nNovoMix 30 kan bij kinderen en jongeren vanaf 10 jaar gebruikt worden wanneer voorgemengde insuline de voorkeur heeft.\nBij kinderen tussen 6 en 9 jaar zijn er beperkte klinische gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 6 jaar.\nAanbevolen dosis:\nDe dosering van NovoMix 30 is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\n28 Bij type 2 diabetes patiënten kan NovoMix 30 als monotherapie of in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen die goedgekeurd zijn in combinatie met insuline, gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd wordt met deze orale bloedglucoseverlagende middelen alleen.\nBij type 2 diabetes patiënten is de aanbevolen startdosis van NovoMix 30 bij het ontbijt 6 E en 6 E bij het avondeten.\nNovoMix 30 kan ook gestart worden eenmaal daags met 12 E bij het avondeten.\nWanneer NovoMix 30 eenmaal daags wordt gebruikt, wordt het gewoonlijk aanbevolen vanaf 30 eenheden naar twee injecties per dag over te schakelen door de dosis in twee gelijke doses te verdelen bij het ontbijt en het avondeten.\nIndien het gebruik van NovoMix 30 tweemaal daags herhaaldelijk hypoglykemieën in de loop van de dag tot gevolg heeft, kan de ochtenddosis in een ochtend- en een middagdosis verdeeld worden (driemaaldaagse toediening).\nDe volgende titratiestappen voor de dosisaanpassingen worden aanbevolen:\nPreprandiale bloedglucosewaarden\nAanpassing van de NovoMix 30 dosis\n< 4,4 mmol/l < 80 mg/dl\n-2E\n4,4 - 6,1 mmol/l\n80 - 110 mg/dl\n6,2 - 7,8 mmol/l 7,9 - 10 mmol/l > 10 mmol/l\n111 - 140 mg/dl 141 - 180 mg/dl > 180 mg/dl\n+2E +4E +6E\nDe laagste preprandiale bloedglucosewaarde van de drie voorafgaande dagen dient gebruikt te worden.\nDe dosis mag niet verhoogd worden indien er hypoglykemie tijdens die dagen optrad.\nDe dosis kan eenmaal per week aangepast worden tot de HbA1c streefwaarde wordt bereikt.\nDe bloedglucosespiegel vóór de maaltijd dient gebruikt te worden om de juiste vorige dosis in te schatten.\nDe combinatie van NovoMix 30 met pioglitazon dient alleen te worden overwogen na klinische evaluatie van het risico voor de patiënt op ontwikkeling van tekenen of symptomen van vochtgerelateerde bijwerkingen.\nInitiatie van NovoMix 30 moet voorzichtig gebeuren door titratie tot de laagste dosis nodig om bloedglucoseregulatie te bereiken (zie rubriek 4.4).\nBij type 1 diabetes patiënten ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheid/kg/dag.\nNovoMix 30 kan deze behoeften gedeeltelijk of geheel voorzien.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nWanneer een patiënt wordt overgeschakeld van een bifasische humane insuline naar NovoMix 30, dient te worden gestart met dezelfde dosis en hetzelfde schema.\nDaarna dient de dosis te worden aangepast volgens de individuele behoeften (zie de titratiestappen voor de dosisaanpassingen in de tabel hierboven).\nNovoMix 30 kan bij ouderen gebruikt worden; echter, er is beperkte ervaring met het gebruik van NovoMix 30 in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen bij patiënten ouder dan 75 jaar.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij\n29 insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nVergeleken met bifasische humane insuline kan NovoMix 30 een meer uitgesproken bloedglucoseverlagend effect hebben tot 6 uur na de injectie.\nHet is mogelijk dat dit moet worden gecompenseerd bij de individuele patiënt door middel van aanpassing van de insulinedosis en/of het nuttigen van voedsel.\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nNauwgezette bloedglucoseregulatie kan het risico op hypoglykemieën verhogen en derhalve is speciale aandacht vereist bij intensivering van de dosis, zoals vermeld in rubriek 4.2.\nDe toediening van NovoMix 30 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 30.\nBijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoMix 30 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen.\nBeweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglykemie doen toenemen.\nInsulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 30 noodzakelijk maken.\nCombinatie van NovoMix 30 met pioglitazon:\nEr zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij het gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van hartfalen.\nPatiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem wanneer NovoMix 30 gebruikt wordt in combinatie met pioglitazon.\nAls gevolg van de verhoogde insulinegevoeligheid kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie en kan het noodzakelijk zijn de insulinedosis te verlagen.\n30 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.\nAlcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 30 tijdens de zwangerschap.\nUit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit.\nIn het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 30 tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoMix 30 aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte\n31 en derhalve is speciale aandacht vereist bij intensivering van de dosis, zoals vermeld in rubriek 4.2.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nOedeem en gewichtstoename kunnen optreden wanneer NovoMix 30 gebruikt wordt in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen.\n32 4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen.\nInsulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend.\nATC-code:\nA10AD05.\nNovoMix 30 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog).\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nNovoMix 30 is een bifasische insuline die voor 30% uit opgeloste insuline aspart bestaat.\nDoordat de werking snel intreedt kan NovoMix 30 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline.\nDe kristallijne fase (70%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline (Afbeelding 1).\nWanneer NovoMix 30 subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op.\nDe werking kan 24 uur aanhouden.\nGlucoseop da Effect bloedglucose infusiesnelheid\n3\n6\n9\n12\n15\n18\n21\nUren Uur\n24\n33 Afb.\n1:\nWerkingsprofiel van NovoMix 30 (___) en bifasische humane insuline 30 (---) bij gezonde personen.\nIn een 3 maanden durend onderzoek bij type 1 en type 2 diabetes patiënten bleek dat NovoMix 30 dezelfde mate van regulatie van geglycosileerde hemoglobine biedt als een behandeling met bifasische humane insuline 30.\nInsuline aspart is molair equipotent met humane insuline.\nVergeleken met bifasische humane insuline 30, resulteerde de toediening van NovoMix 30 voor het ontbijt en het avondeten in een lager postprandiaal bloedglucosegehalte na beide maaltijden (ontbijt, avondeten).\nEen meta-analyse van negen studies bij patiënten met type 1 en type 2 diabetes toonde dat de nuchtere bloedglucosespiegel hoger was bij patiënten die met NovoMix 30 behandeld werden dan bij patiënten behandeld met bifasische humane insuline 30.\nIn één studie werden 341 patiënten met type 2 diabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel NovoMix 30 alleen ofwel NovoMix 30 in combinatie met metformine ofwel metformine in combinatie met sulfonylurea.\nDe variabele voor wat betreft de werkzaamheid â HbA1c na 16 weken behandeling â was bij aanvang van de studie niet verschillend voor patiënten die werden behandeld met NovoMix 30 in combinatie met metformine of voor patiënten die werden behandeld met metformine in combinatie met sulfonylurea.\nIn deze studie had 57% van de patiënten een initiële HbA1c waarde boven 9%; bij deze patiënten die behandeld werden met NovoMix 30 in combinatie met metformine resulteerde de behandeling in een significant lagere HbA1c waarde dan bij patiënten die werden behandeld met metformine in combinatie met sulfonylurea.\nIn één studie werden patiënten met type 2 diabetes, van wie het bloedglucosegehalte onvoldoende werd gereguleerd met orale bloedglucoseverlagende middelen alleen, gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel tweemaal daags NovoMix 30 (117 patiënten) ofwel eenmaal daags insuline glargine (116 patiënten).\nNa 28 weken behandeling volgens de doseringsrichtlijnen vermeld in rubriek 4.2 was de gemiddelde reductie van de HbA1c waarde, 2,8% met NovoMix 30 (initieel gemiddelde waarden = 9,7%).\nMet NovoMix 30 bereikte 66% van de patiënten een HbA1c waarde onder de 7% en 42% van de patiënten een HbA1c waarde onder de 6,5%.\nDe gemiddelde nuchtere bloedglucosewaarde verminderde met circa 7 mmol/l (vanaf aanvankelijk 14,0 mmol/l tot 7,1 mmol/l).\nBij patiënten met type 2 diabetes toonde een meta-analyse een lager risico op globale nachtelijke hypoglykemieën en ernstige hypoglykemie met NovoMix 30 in vergelijking met bifasische humane insuline 30.\nHet risico op globale hypoglykemie tijdens de dag was verhoogd bij patiënten behandeld met NovoMix 30.\nKinderen en adolescenten:\nEen 16 weken durende klinische studie waarin de postprandiale glykemische regulatie bij maaltijdgerelateerde NovoMix 30 met maaltijdgerelateerde humane insuline/bifasische humane insuline 30 en NPH insuline bij het slapengaan werd vergeleken, werd verricht bij 167 personen tussen 10 en 18 jaar.\nDe gemiddelde HbA1c bleef vergelijkbaar met baseline gedurende de hele studie in beide behandelingsgroepen en er was geen verschil in het aantal hypoglykemieën met NovoMix 30 of bifasische humane insuline 30.\nIn een kleinere (54 personen) en jongere (tussen 6 en 12 jaar) populatie, behandeld in een dubbelblind, cross-over onderzoek (12 weken met elke behandeling) was het aantal hypoglykemische episodes en de toename van het postprandiale glucosegehalte significant lager met NovoMix 30 in vergelijking met bifasische humane insuline 30.\nFinale HbA1c was significant lager in de bifasische humane insuline 30-groep in vergelijking met NovoMix 30.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 30 vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 30 omvat 30% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline.\nDe resterende 70% komt in kristallijne vorm voor\n34 als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline.\nDe maximale serum-insulineconcentratie is bij NovoMix 30 gemiddeld 50% hoger dan die van bifasische humane insuline 30.\nDe tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die bifasische humane insuline 30 nodig heeft.\nBij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 140 ± 32 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,20 E/kg lichaamsgewicht.\nDe gemiddelde halfwaardetijd (t½) van NovoMix 30, die de opnamesnelheid van de aan protamine gebonden fractie weergeeft, was circa 8-9 uur.\nDe plasma-insulineconcentraties keerden 15 tot 18 uur na een subcutane toediening van een dosis terug naar de basale spiegels.\nBij type 2 diabetes patiënten werd de maximale concentratie circa 95 minuten na de toediening van een dosis bereikt, en concentraties duidelijk boven nul werden minstens 14 uur na de toediening gemeten.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 30 werden niet onderzocht bij kinderen of adolescenten.\nDe farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van opgeloste insuline aspart werden echter onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13- 17 jaar) met type 1 diabetes.\nInsuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen.\nEr waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van insuline aspart benadrukt.\nDe farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 30 zijn niet onderzocht bij ouderen en patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n35 6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) en verwijderd van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 30 FlexPen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden.\nNiet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\nWanneer u NovoMix 30 FlexPen niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen.\nNadat NovoMix 30 FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 30 FlexPen de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1) afgesloten aan de ene kant met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen) in een voorgevulde wegwerppen voor meervoudig gebruik met een injectiepen (plastic).\nDe patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd.\nElke voorgevulde pen bevat 3 ml suspensie.\nVerpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nNovoFine S naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met de voorgevulde pen.\nDe gedetailleerde aanwijzingen die NovoMix 30 FlexPen vergezellen moeten worden opgevolgd.\nNovoMix 30 FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt.\nNovoMix 30 FlexPen mag niet opnieuw worden gevuld.\nDe patiënt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 30 suspensie direct vóór gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nNovoMix 30 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt.\nDe patiënt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n36 8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/009 EU/1/00/142/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing:\n1 augustus 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n37 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 50 FlexPen 100 E/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nOpgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦ .100 E/ml in de verhouding 50/50\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nNovoMix 50 is een witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDoor het snelle begin van de werking en de vroegtijdige piek in de werking van insuline aspart kan NovoMix 50 direct voor een maaltijd worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoMix 50 ook kort na het begin van een maaltijd worden toegediend.\nDosering:\nDe dosering van NovoMix 50 is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nBij volwassenen ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheden/kg/dag; in deze behoefte kan gedeeltelijk of geheel worden voorzien door NovoMix 50.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nBij patiënten met type 2 diabetes kan NovoMix 50 als monotherapie of in combinatie met metformine gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd kan worden met metformine alleen.\nBij het overschakelen naar NovoMix 50 van andere insulinepreparaten kan een aanpassing van de dosis en het tijdstip van de toedieningen nodig zijn.\nZoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna (zie rubriek 4.4).\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun dieet wijzigen.\nFysieke activiteit kan de insulinebehoefte van de patiënten verlagen.\n38 Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale metabolische controle effectief het optreden en de progressie van laattijdige diabetische complicaties.\nOptimale metabolische controle, inclusief bloedglucoseregulatie, wordt dus aanbevolen.\nZoals bij alle insulines dient bij ouderen en patiënten met lever- of nieraandoeningen het glucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de dosering aangepast te worden op basis van de individuele behoefte.\nDe insulinebehoefte van de patiënt kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nEr zijn geen onderzoeken met NovoMix 50 verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar.\nToediening:\nNovoMix 50 wordt subcutaan toegediend door injectie in de dij of in de buikwand.\nIndien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoïdeus gebied worden gebruikt.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nZoals voor alle types insuline zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit.\nEr is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 50.\nNovoMix 50 mag nooit intraveneus worden toegediend.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nDe toediening van NovoMix 50 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 50.\nBijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoMix 50 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\n39 Insulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 50 noodzakelijk maken.\nNovoMix 50 bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.\nAlcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 50 tijdens de zwangerschap.\nUit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit.\nIn het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 50 tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoMix 50 aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige\n40 herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en\n41 jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen.\nInsulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend.\nATC-code:\nA10AD05.\nNovoMix 50 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog).\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nNovoMix 50 is een bifasische insuline die voor 50% uit opgeloste insuline aspart bestaat.\nDoordat de werking snel intreedt kan NovoMix 50 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline.\nDe kristallijne fase (50%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline.\nWanneer NovoMix 50 subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op.\nDe werking kan 14 tot 24 uur aanhouden (Afbeelding 1).\n42 Glucose infusiesnelheid\nUren NovoMix 50\nAfbeelding 1:\nWerkingsprofiel van NovoMix 50 bij gezonde Kaukasische personen.\nInsuline aspart is molair equipotent met humane insuline.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 50 vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 50 omvat 50% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline.\nDe resterende 50% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline.\nBij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 445 ± 135 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht.\nBij patiënten met diabetes type 2 werd de maximale concentratie circa 95 minuten na de toediening van een dosis bereikt.\nDe farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 50 zijn niet onderzocht bij ouderen, kinderen en patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n43 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) en verwijderd van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 50 FlexPen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden.\nNiet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\nWanneer u NovoMix 50 FlexPen niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen.\nNadat NovoMix 50 FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 50 FlexPen de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1) afgesloten aan de ene kant met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen) in een voorgevulde wegwerppen voor meervoudig gebruik met een injectiepen (plastic).\nDe patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd.\nElke voorgevulde pen bevat 3 ml suspensie.\nVerpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nNovoFine S naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met de voorgevulde pen.\nDe\n44 gedetailleerde aanwijzingen die NovoMix 50 FlexPen vergezellen moeten worden opgevolgd.\nNovoMix 50 FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt.\nNovoMix 50 FlexPen mag niet opnieuw worden gevuld.\nDe patiënt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 50 suspensie direct vóór gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nNovoMix 50 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt.\nDe patiënt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/014 EU/1/00/142/015 EU/1/00/142/016\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing:\n1 augustus 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n45 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 70 FlexPen 100 E/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nOpgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦ .100 E/ml in de verhouding 70/30\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nNovoMix 70 is een witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDoor het snelle begin van de werking en de vroegtijdige piek in de werking van insuline aspart kan NovoMix 70 direct voor een maaltijd worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoMix 70 ook kort na het begin van een maaltijd worden toegediend.\nDosering:\nDe dosering van NovoMix 70 is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nBij volwassenen ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheden/kg/dag; in deze behoefte kan gedeeltelijk of geheel worden voorzien door NovoMix 70.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nBij patiënten met type 2 diabetes kan NovoMix 70 als monotherapie of in combinatie met metformine gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd kan worden met metformine alleen.\nBij het overschakelen naar NovoMix 70 van andere insulinepreparaten kan een aanpassing van de dosis en het tijdstip van de toedieningen nodig zijn.\nZoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna (zie rubriek 4.4).\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun dieet wijzigen.\nFysieke activiteit kan de insulinebehoefte van de patiënten verlagen.\n46 Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale metabolische controle effectief het optreden en de progressie van laattijdige diabetische complicaties.\nOptimale metabolische controle, inclusief bloedglucoseregulatie, wordt dus aanbevolen.\nZoals bij alle insulines dient bij ouderen en patiënten met lever- of nieraandoeningen het glucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de dosering aangepast te worden op basis van de individuele behoefte.\nDe insulinebehoefte van de patiënt kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nEr zijn geen onderzoeken met NovoMix 70 verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar.\nToediening:\nNovoMix 70 wordt subcutaan toegediend door injectie in de dij of in de buikwand.\nIndien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoïdeus gebied worden gebruikt.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nZoals voor alle types insuline zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit.\nEr is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 70.\nNovoMix 70 mag nooit intraveneus worden toegediend.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nDe toediening van NovoMix 70 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 70.\nBijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoMix 70 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\n47 Insulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 70 noodzakelijk maken.\nNovoMix 70 bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.\nAlcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 70 tijdens de zwangerschap.\nUit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit.\nIn het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 70 tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoMix 70 aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige\n48 herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en\n49 jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen.\nInsulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend.\nATC-code:\nA10AD05.\nNovoMix 70 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog).\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nNovoMix 70 is een bifasische insuline die voor 70% uit opgeloste insuline aspart bestaat.\nDoordat de werking snel intreedt kan NovoMix 70 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline.\nDe kristallijne fase (30%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline.\nWanneer NovoMix 70 subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op.\nDe werking kan 14 tot 24 uur aanhouden (Afbeelding 1).\n50 Glucose infusiesnelheid\nUren NovoMix 70\nAfbeelding 1:\nWerkingsprofiel van NovoMix 70 bij gezonde Kaukasische personen.\nInsuline aspart is molair equipotent met humane insuline.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 70 vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 70 omvat 70% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline.\nDe resterende 30% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline.\nBij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 645 ± 185 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht.\nBij patiënten met diabetes type 2 werd de maximale concentratie circa 75 minuten na de toediening van een dosis bereikt.\nBij patiënten met diabetes type 1 werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 721 ± 184 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht.\nDe farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 70 zijn niet onderzocht bij ouderen, kinderen en patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt\n51 ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) en verwijderd van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 70 FlexPen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden.\nNiet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\nWanneer u NovoMix 70 FlexPen niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen.\nNadat NovoMix 70 FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 70 FlexPen de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1) afgesloten aan de ene kant met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen) in een voorgevulde wegwerppen voor meervoudig gebruik met een injectiepen (plastic).\nDe patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd.\nElke voorgevulde pen bevat 3 ml suspensie.\nVerpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n52 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nNovoFine S naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met de voorgevulde pen.\nDe gedetailleerde aanwijzingen die NovoMix 70 FlexPen vergezellen moeten worden opgevolgd.\nNovoMix 70 FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt.\nNovoMix 70 FlexPen mag niet opnieuw worden gevuld.\nDe patiënt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 70 suspensie direct vóór gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nNovoMix 70 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt.\nDe patiënt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/020 EU/1/00/142/021 EU/1/00/142/022\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing:\n1 augustus 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n53 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n54 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel\nNovo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Denemarken\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovoMix 30 Penfill en NovoMix 30 FlexPen\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\nNovo Nordisk Production SAS 45, Avenue dâ Orléans F-28002 Chartres Frankrijk\nNovoMix 50 Penfill en NovoMix 50 FlexPen\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\nNovoMix 70 Penfill en NovoMix 70 FlexPen\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n55 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n56 A.\nETIKETTERING\n57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 30 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (30% opgeloste insuline aspart en 70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 x 3 ml 10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik NovoMix 30 Penfill patronen zijn bestemd voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG\nResuspenderen volgens de instructies NovoMix 30 Penfill patronen mogen maar door één persoon worden gebruikt\n58 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patronen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/004 5 x 3 ml EU/1/00/142/005 10 x 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoMix 30 Penfill\n59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nNovoMix 30 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nResuspenderen volgens de instructies\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 50 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (50% opgeloste insuline aspart en 50% insuline aspart protamine in kristallijne vorm),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik NovoMix 50 Penfill patronen zijn bestemd voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG\nResuspenderen volgens de instructies NovoMix 50 Penfill patronen mogen maar door één persoon worden gebruikt\n61 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patronen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/011 1 x 3 ml EU/1/00/142/012 5 x 3 ml EU/1/00/142/013 10 x 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoMix 50 Penfill\n62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nNovoMix 50 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nResuspenderen volgens de instructies\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 70 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM) BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (70% opgeloste insuline aspart en 30% insuline aspart protamine in kristallijne vorm),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik NovoMix 70 Penfill patronen zijn bestemd voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG\nResuspenderen volgens de instructies NovoMix 70 Penfill patronen mogen maar door één persoon worden gebruikt\n64 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patronen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/017 1 x 3 ml EU/1/00/142/018 5 x 3 ml EU/1/00/142/019 10 x 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoMix 70 Penfill\n65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nNovoMix 70 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nResuspenderen volgens de instructies\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 30 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (30% opgeloste insuline aspart en 70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 x 3 ml 10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG\nResuspenderen volgens de instructies NovoMix 30 FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt\n67 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de pendop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/009 5 x 3 ml EU/1/00/142/010 10 x 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoMix 30 FlexPen\n68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nNovoMix 30 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nResuspenderen volgens de instructies\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 50 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (50% opgeloste insuline aspart en 50% insuline aspart protamine in kristallijne vorm),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG\nResuspenderen volgens de instructies NovoMix 50 FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt\n70 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de pendop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/014 1 x 3 ml EU/1/00/142/015 5 x 3 ml EU/1/00/142/016 10 x 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoMix 50 FlexPen\n71 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nNovoMix 50 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nResuspenderen volgens de instructies\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n72 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoMix 70 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (70% opgeloste insuline aspart en 30% insuline aspart protamine in kristallijne vorm),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG\nResuspenderen volgens de instructies NovoMix 70 FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt\n73 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de pendop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/142/020 1 x 3 ml EU/1/00/142/021 5 x 3 ml EU/1/00/142/022 10 x 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoMix 70 FlexPen\n74 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nNovoMix 70 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nResuspenderen volgens de instructies\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n75 B.\nBIJSLUITER\n76 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoMix 30 Penfill 100 E/ml suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n1.\nWAT IS NOVOMIX 30 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoMix 30 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een patroon van 3 ml, Penfill genaamd, die in een toedieningssysteem past.\nNovoMix 30 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (30%) en een langwerkend insuline analoog (70%).\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 24 uur aan.\nHet kan in combinatie met bepaalde orale bloedglucoseverlagende middelen worden gebruikt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 30 GEBRUIKT\nGebruik NovoMix 30 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieën.\nWees extra voorzichtig met NovoMix 30\nAls u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk 77 invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts.\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie.\nUw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieën te herkennen.\nNovoMix 30 kan bij kinderen en jongeren vanaf 10 jaar gebruikt worden wanneer voorgemengde insuline de voorkeur heeft.\nBij kinderen tussen 6 en 9 jaar zijn er beperkte klinische gegevens beschikbaar.\n3.\nHOE WORDT NOVOMIX 30 GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nWanneer NovoMix 30 in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat.\nIndien nodig kan NovoMix 30 ook kort na de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nNovoMix 30 mag maar door één persoon worden gebruikt.\nVoordat u NovoMix 30 gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).\nNiet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.\nBreng de patroon terug naar de leverancier.\nRaadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.\nGebruik NovoMix 30 niet\nin insuline-infuuspompen als de patroon of de pen met de patroon gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 30) 78 als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline.\nHoe gebruikt u deze insuline\nNovoMix 30 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\nNovoMix 30 Penfill is ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.\nWanneer u wordt behandeld met NovoMix 30 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u één insulinetoedieningssysteem gebruiken voor elke insuline.\nNovoMix 30 Penfill patronen mogen niet opnieuw worden gevuld.\nNeem uit voorzorg altijd een reserve Penfill patroon mee voor het geval dat u uw Penfill patroon verliest of de patroon beschadigd raakt.\nDe insuline mengen\nVoordat u de patroon in het insulinetoedieningssysteem inbrengt:\nDe eerste keer dat u NovoMix 30 Penfill gebruikt: rol de patroon 10 keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de patroon horizontaal gehouden wordt (zie afbeelding A).\nBeweeg de patroon daarna 10 keer op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding B), waarbij het glazen bolletje van de ene naar de andere kant moet rollen.\nHerhaal het rollen en op en neer bewegen (zie afbeeldingen A en B) totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nHet mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.\nInjecteer onmiddellijk.\nVóór elke injectie: beweeg het toedieningssysteem minstens 10 keer op en neer tussen a en b (zie afbeelding B) met de patroon in het systeem tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nGa onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.\nAf beelding A\nAf beelding B\n79 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.\nAls er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken.\nHoe injecteert u deze insuline\nInjecteer de insuline onder de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar NovoMix zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglykemie krijgt\nEen hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglykemie\nU krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\n80 Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglykemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 30 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 30 of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 30 gebruikt.\nDiabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\n81 Zwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVOMIX 30\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoMix 30 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNovoMix 30 Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 30 Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.\nNadat NovoMix 30 Penfill uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie 3 Hoe wordt NovoMix 30 gebruikt.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid.\nBewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.\nNovoMix 30 Penfill moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoMix 30 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoMix 30\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (30% als opgeloste insuline aspart en 70% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoMix 30 er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 5 of 10 patronen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart.\n1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\n82 Fabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket: â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nâ Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n83 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoMix 50 Penfill 100 E/ml suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n1.\nWAT IS NOVOMIX 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoMix 50 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een patroon van 3 ml, Penfill genaamd, die in een toedieningssysteem past.\nNovoMix 50 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (50%) en een langwerkend insuline analoog (50%).\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 14-24 uur aan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 50 GEBRUIKT\nGebruik NovoMix 50 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieën.\nWees extra voorzichtig met NovoMix 50\nAls u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere 84 geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts.\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie.\nUw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieën te herkennen.\nEr is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar.\n3.\nHOE WORDT NOVOMIX 50 GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nWanneer NovoMix 50 in combinatie met metformine wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat.\nIndien nodig kan NovoMix 50 ook kort na de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nNovoMix 50 mag maar door één persoon worden gebruikt.\nVoordat u NovoMix 50 gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).\nNiet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.\nBreng de patroon terug naar de leverancier.\nRaadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje.\nGebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.\nGebruik NovoMix 50 niet\nin insuline-infuuspompen als de patroon of de pen met de patroon gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 50) als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of\n85 de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline.\nHoe gebruikt u deze insuline\nNovoMix 50 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\nNovoMix 50 Penfill is ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.\nWanneer u wordt behandeld met NovoMix 50 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u één insulinetoedieningssysteem gebruiken voor elke insuline.\nNovoMix 50 Penfill patronen mogen niet opnieuw worden gevuld.\nNeem uit voorzorg altijd een reserve Penfill patroon mee voor het geval dat u uw Penfill patroon verliest of de patroon beschadigd raakt.\nDe insuline mengen\nVoordat u de patroon in het insulinetoedieningssysteem inbrengt:\nDe eerste keer dat u NovoMix 50 Penfill gebruikt: rol de patroon 10 keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de patroon horizontaal gehouden wordt (zie afbeelding A).\nBeweeg de patroon daarna 10 keer op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding B), waarbij het glazen bolletje van de ene naar de andere kant moet rollen.\nHerhaal het rollen en op en neer bewegen (zie afbeeldingen A en B) totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nHet mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.\nInjecteer onmiddellijk.\nVóór elke injectie: beweeg het toedieningssysteem minstens 10 keer op en neer tussen a en b (zie afbeelding B) met de patroon in het systeem tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nIndien de op en neer beweging niet voldoet om een gelijkmatige witte en troebele vloeistof te verkrijgen, herhaal het hierboven vermelde rollen en op en neer bewegen totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nGa onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie\nAf beelding A\nAf beelding B\n86 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.\nAls er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken.\nHoe injecteert u deze insuline\nInjecteer de insuline onder de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar NovoMix zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglykemie krijgt\nEen hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglykemie\nU krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\n87 Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglykemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 50 of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 50 gebruikt.\nDiabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\n88 Zwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVOMIX 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoMix 50 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNovoMix 50 Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 50 Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.\nNadat NovoMix 50 Penfill uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie 3 Hoe wordt NovoMix 50 gebruikt.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid.\nBewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.\nNovoMix 50 Penfill moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoMix 50 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoMix 50\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (50% als opgeloste insuline aspart en 50% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoMix 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart.\n1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant\nNovo Nordisk A/S,\n89 Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n90 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoMix 70 Penfill 100 E/ml suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n1.\nWAT IS NOVOMIX 70 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoMix 70 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een patroon van 3 ml, Penfill genaamd, die in een toedieningssysteem past.\nNovoMix 70 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (70%) en een langwerkend insuline analoog (30%).\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 14-24 uur aan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 70 GEBRUIKT\nGebruik NovoMix 70 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieën\nWees extra voorzichtig met NovoMix 70\nAls u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere 91 geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts.\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie.\nUw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieën te herkennen.\nEr is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar.\n3.\nHOE WORDT NOVOMIX 70 GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nWanneer NovoMix 70 in combinatie met metformine wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat.\nIndien nodig kan NovoMix 70 ook kort na de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nNovoMix 70 mag maar door één persoon worden gebruikt.\nVoordat u NovoMix 70 gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).\nNiet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.\nBreng de patroon terug naar de leverancier.\nRaadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje.\nGebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.\nGebruik NovoMix 70 niet\nin insuline-infuuspompen als de patroon of de pen met de patroon gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 70) als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of\n92 de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline.\nHoe gebruikt u deze insuline\nNovoMix 70 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\nNovoMix 70 Penfill is ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.\nWanneer u wordt behandeld met NovoMix 70 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u één insulinetoedieningssysteem gebruiken voor elke insuline.\nNovoMix 70 Penfill patronen mogen niet opnieuw worden gevuld.\nNeem uit voorzorg altijd een reserve Penfill patroon mee voor het geval dat u uw Penfill patroon verliest of de patroon beschadigd raakt.\nDe insuline mengen\nVoordat u de patroon in het insulinetoedieningssysteem inbrengt:\nDe eerste keer dat u NovoMix 70 Penfill gebruikt: rol de patroon 10 keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de patroon horizontaal gehouden wordt (zie afbeelding A).\nBeweeg de patroon daarna 10 keer op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding B), waarbij het glazen bolletje van de ene naar de andere kant moet rollen.\nHerhaal het rollen en op en neer bewegen (zie afbeeldingen A en B) totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nHet mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.\nInjecteer onmiddellijk.\nVóór elke injectie: beweeg het toedieningssysteem minstens 10 keer op en neer tussen a en b (zie afbeelding B) met de patroon in het systeem tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nIndien de op en neer beweging niet voldoet om een gelijkmatige witte en troebele vloeistof te verkrijgen, herhaal het hierboven vermelde rollen en op en neer bewegen totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nGa onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie\nAf beelding A\nAf beelding B\n93 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.\nAls er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken.\nHoe injecteert u deze insuline\nInjecteer de insuline onder de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar NovoMix zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglykemie krijgt\nEen hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglykemie\nU krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\n94 Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglykemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 70 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 70 of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 70 gebruikt.\nDiabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\n95 Zwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVOMIX 70\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoMix 70 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNovoMix 70 Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 70 Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.\nNadat NovoMix 70 Penfill uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie 3 Hoe wordt NovoMix 70 gebruikt.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid.\nBewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.\nNovoMix 70 Penfill moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoMix 70 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoMix 70\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (70% als opgeloste insuline aspart en 30% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoMix 70 er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart.\n1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant\nNovo Nordisk A/S,\n96 Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n97 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoMix 30 FlexPen 100 E/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nDeze zijde van de bijsluiter:\n1.\nWat is NovoMix 30 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NovoMix 30 gebruikt 3.\nHoe wordt NovoMix 30 gebruikt 4.\nWat moet u doen in een noodgeval 5.\nMogelijke bijwerkingen 6.\nHoe bewaart u NovoMix 30\nOmmezijde:\nHoe wordt FlexPen gebruikt\n1.\nWAT IS NOVOMIX 30 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoMix 30 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, FlexPen genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nNovoMix 30 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (30%) en een langwerkend insuline analoog (70%).\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 24 uur aan.\nHet kan in combinatie met bepaalde orale bloedglucoseverlagende middelen worden gebruikt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 30 GEBRUIKT\nGebruik NovoMix 30 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieën.\nWees extra voorzichtig met NovoMix 30\nAls u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal 98 Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts.\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie.\nUw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieën te herkennen.\nNovoMix 30 kan bij kinderen en jongeren vanaf 10 jaar gebruikt worden wanneer voorgemengde insuline de voorkeur heeft.\nBij kinderen tussen 6 en 9 jaar zijn er beperkte klinische gegevens beschikbaar.\n3.\nHOE WORDT NOVOMIX 30 GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nWanneer NovoMix 30 in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat.\nIndien nodig kan NovoMix 30 ook kort na de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nNovoMix 30 mag maar door één persoon worden gebruikt.\nInjecteren van de insuline\nZie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nVoordat u NovoMix 30 gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft.\n99 Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.\nGebruik NovoMix 30 niet\nin insuline-infuuspompen als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 30) als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline.\nHoe gebruikt u deze insuline\nNovoMix 30 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglykemie krijgt\nEen hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\n100 Oorzaken van een hypoglykemie\nU krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglykemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 30 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\n101 U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 30 of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 30 gebruikt.\nDiabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVOMIX 30\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoMix 30 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNovoMix 30 FlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 30 FlexPen dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.\nNadat NovoMix 30 FlexPen uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie ommezijde Voorbereiding.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid.\nHoud de pendop altijd op FlexPen wanneer u deze niet gebruikt ter bescherming tegen licht.\nNovoMix 30 FlexPen moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoMix 30 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoMix 30\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (30% als opgeloste insuline aspart en 70% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoMix 30 er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n102 1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken.\nFabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:\nâ Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nâ Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.\nZie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n103 Inleiding\nLees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoMix 30 FlexPen te gebruiken.\nUw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller.\nU kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden.\nFlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm.\nNeem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt.\nDe kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen.\nNovoMix 30 FlexPen Pendop\nSchaalverdeling Rubber membraan\n12 een- Glazen Patroon resterend aantal heden bolletje eenheden\nAanwijspijl\nInstel- Drukknop knop\nNaald (voorbeeld)\nGrote buitenste\nBinnenste\nNaald\nAfdekplaatje\nnaaldbeschermingskap naaldbeschermdopje\nOnderhoud\nUw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.\nDe pen moet met zorg worden behandeld.\nAls de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken.\nU kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje.\nDompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden.\nUw FlexPen niet opnieuw vullen.\nVoorbereiding van uw NovoMix 30 FlexPen\nControleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat.\nVoor de eerste injectie met een nieuwe FlexPen moet u de insuline mengen:\n104 A Laat de insuline op kamertemperatuur komen voordat u ze gebruikt.\nHierdoor gaat het mengen makkelijker.\nVerwijder de pendop.\nA\nB Rol de pen tien keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de pen horizontaal gehouden wordt.\nB\nC Beweeg de pen daarna tien keer op en neer tussen de twee posities zoals afgebeeld, zodat het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van de patroon rolt.\nHerhaal het rollen en op en neer bewegen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nBeweeg de pen vóór elke volgende injectie minstens tien keer op en neer tussen de twee posities tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nGa na het mengen van de insuline onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.\nC\n⢠Controleer altijd of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.\nAls er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe FlexPen gebruiken.\nDe naald bevestigen\nDesinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje.\nD Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik.\n105 Schroef de naald recht en stevig op uw FlexPen.\nD\nE Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik.\nE\nF Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg.\nF\n⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen.\n⢠Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vóór gebruik.\n⢠Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken.\nControle van de insulinestroom\nBij normaal gebruik kan er vóór elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen.\nGa als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering:\nG Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen.\nG\n2 eenheden ingesteld\n106 H Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen.\nH\nI Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in.\nDe instelknop komt terug op 0.\nEr moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.\nIs dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal zes keer.\nAls er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken.\nI\nHet instellen van uw dosis\nControleer of de instelknop op 0 staat.\nJ Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen.\nDe dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt.\nZorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen.\nU kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.\n107 J\n5 eenheden ingesteld\n24 eenheden ingesteld\n⢠Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten.\nInsuline injecteren\nSteek de naald in de huid.\nInjecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond.\nK Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt.\nZorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren.\nDoor de instelknop te draaien, zal er geen insuline geïnjecteerd worden.\nK\nL Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken.\nDe naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven.\nZo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.\nL\nM Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken.\nDruk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en schroef de naald los.\nGooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen.\n108 M\n⢠Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\n⢠Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden.\n⢠Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald.\n⢠Deel uw FlexPen niet met iemand anders.\n109 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoMix 50 FlexPen 100 E/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nDeze zijde van de bijsluiter:\n1.\nWat is NovoMix 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NovoMix 50 gebruikt 3.\nHoe wordt NovoMix 50 gebruikt 4.\nWat moet u doen in een noodgeval 5.\nMogelijke bijwerkingen 6.\nHoe bewaart u NovoMix 50\nOmmezijde:\nHoe wordt FlexPen gebruikt\n1.\nWAT IS NOVOMIX 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoMix 50 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, FlexPen genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nNovoMix 50 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (50%) en een langwerkend insuline analoog (50%).\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 14-24 uur aan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 50 GEBRUIKT\nGebruik NovoMix 50 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieën.\nWees extra voorzichtig met NovoMix 50\nAls u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, 110 heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts.\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie.\nUw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieën te herkennen.\nEr is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar.\n3.\nHOE WORDT NOVOMIX 50 GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nWanneer NovoMix 50 in combinatie met metformine wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat.\nIndien nodig kan NovoMix 50 ook kort na de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nNovoMix 50 mag maar door één persoon worden gebruikt.\nInjecteren van de insuline\nZie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nVoordat u NovoMix 50 gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft.\nGebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.\n111 Gebruik NovoMix 50 niet\nin insuline-infuuspompen als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 50) als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline.\nHoe gebruikt u deze insuline\nNovoMix 50 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglykemie krijgt\nEen hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglykemie\nU krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren:\n112 ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglykemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 50 of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 50 gebruikt.\n113 Diabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVOMIX 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoMix 50 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNovoMix 50 FlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 50 FlexPen dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.\nNadat NovoMix 50 FlexPen uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie ommezijde Voorbereiding.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid.\nHoud de pendop altijd op FlexPen wanneer u deze niet gebruikt ter bescherming tegen licht.\nNovoMix 50 FlexPen moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoMix 50 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoMix 50\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (50% als opgeloste insuline aspart en 50% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoMix 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\n114 Houder van de vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant\nNovo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nZie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n115 Inleiding\nLees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoMix 50 FlexPen te gebruiken.\nUw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller.\nU kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden.\nFlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm.\nNeem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt.\nDe kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen.\nNovoMix 50 FlexPen Pendop\nSchaalverdeling\nRubber\n12 een- Glazen Patroon resterend aantal\nAanwijspijl\nInstel- Drukknop\nmembraan heden bolletje\neenheden\nknop\nNaald (voorbeeld)\nGrote buitenste\nBinnenste\nNaald\nAfdekplaatje\nnaaldbeschermingskap naaldbeschermdopje\nOnderhoud\nUw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.\nDe pen moet met zorg worden behandeld.\nAls de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken.\nU kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje.\nDompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden.\nUw FlexPen niet opnieuw vullen.\nVoorbereiding van uw NovoMix 50 FlexPen\nControleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat.\nVoor de eerste injectie met een nieuwe FlexPen moet u de insuline mengen:\n116 A Laat de insuline op kamertemperatuur komen voordat u ze gebruikt.\nHierdoor gaat het mengen makkelijker.\nVerwijder de pendop.\nA\nB Rol de pen tien keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de pen horizontaal gehouden wordt.\nB\nC Beweeg de pen daarna tien keer op en neer tussen de twee posities zoals afgebeeld, zodat het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van de patroon rolt.\nHerhaal het rollen en op en neer bewegen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nBeweeg de pen vóór elke volgende injectie minstens tien keer op en neer tussen de twee posities tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nIndien de op en neer beweging niet voldoet om een gelijkmatige witte en troebele vloeistof te verkrijgen, herhaal dan het rollen en op en neer bewegen (zie B en C) totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nGa na het mengen van de insuline onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.\nC\n⢠Controleer altijd of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.\nAls er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe FlexPen gebruiken.\nDe naald bevestigen\nDesinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje.\n117 D Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik.\nSchroef de naald recht en stevig op uw FlexPen.\nD\nE Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik.\nE\nF Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg.\nF\n⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen.\n⢠Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vóór gebruik.\n⢠Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken.\nControle van de insulinestroom\nBij normaal gebruik kan er vóór elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen.\nGa als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering:\nG Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen.\n118 G\n2 eenheden ingesteld\nH Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen.\nH\nI Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in.\nDe instelknop komt terug op 0.\nEr moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.\nIs dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal zes keer.\nAls er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken.\nI\nHet instellen van uw dosis\nControleer of de instelknop op 0 staat.\nJ Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen.\nDe dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt.\nZorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u\n119 de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen.\nU kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.\nJ\n5 eenheden ingesteld\n24 eenheden ingesteld\n⢠Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten.\nInsuline injecteren\nSteek de naald in de huid.\nInjecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond.\nK Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt.\nZorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren.\nDoor de instelknop te draaien, zal er geen insuline geïnjecteerd worden.\nK\nL Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken.\nDe naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven.\nZo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.\nL\nM Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken.\nDruk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en\n120 schroef de naald los.\nGooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen.\nM\n⢠Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\n⢠Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden.\n⢠Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald.\n⢠Deel uw FlexPen niet met iemand anders.\n121 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoMix 70 FlexPen 100 E/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nDeze zijde van de bijsluiter:\n1.\nWat is NovoMix 70 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NovoMix 70 gebruikt 3.\nHoe wordt NovoMix 70 gebruikt 4.\nWat moet u doen in een noodgeval 5.\nMogelijke bijwerkingen 6.\nHoe bewaart u NovoMix 70\nOmmezijde:\nHoe wordt FlexPen gebruikt\n1.\nWAT IS NOVOMIX 70 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoMix 70 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, FlexPen genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nNovoMix 70 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (70%) en een langwerkend insuline analoog (30%).\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 14-24 uur aan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 70 GEBRUIKT\nGebruik NovoMix 70 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieën.\nWees extra voorzichtig met NovoMix 70\nAls u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, 122 heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts.\nEr is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie.\nUw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieën te herkennen.\nEr is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar.\n3.\nHOE WORDT NOVOMIX 70 GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nWanneer NovoMix 70 in combinatie met metformine wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat.\nIndien nodig kan NovoMix 70 ook kort na de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nNovoMix 70 mag maar door één persoon worden gebruikt.\nInjecteren van de insuline\nZie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nVoordat u NovoMix 70 gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft.\nGebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.\n123 Gebruik NovoMix 70 niet\nin insuline-infuuspompen als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 70) als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline.\nHoe gebruikt u deze insuline\nNovoMix 70 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglykemie krijgt\nEen hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglykemie\nU krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren:\n124 ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglykemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 70 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 70 of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 70 gebruikt.\n125 Diabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVOMIX 70\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoMix 70 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNovoMix 70 FlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoMix 70 FlexPen dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.\nNadat NovoMix 70 FlexPen uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie ommezijde Voorbereiding.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid.\nHoud de pendop altijd op FlexPen wanneer u deze niet gebruikt ter bescherming tegen licht.\nNovoMix 70 FlexPen moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoMix 70 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoMix 70\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (70% als opgeloste insuline aspart en 30% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoMix 70 er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\n126 Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant\nNovo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken.\nZie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n127 Inleiding\nLees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoMix 70 FlexPen te gebruiken.\nUw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller.\nU kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden.\nFlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm.\nNeem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt.\nDe kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen.\nNovoMix 70 FlexPen Pendop\nSchaalverdeling\nRubber\n12 een- Glazen Patroon resterend aantal\nAanwijspijl\nInstel- Drukknop\nmembraan heden bolletje\neenheden\nknop\nNaald (voorbeeld)\nGrote buitenste\nBinnenste\nNaald\nAfdekplaatje\nnaaldbeschermingskap naaldbeschermdopje\nOnderhoud\nUw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.\nDe pen moet met zorg worden behandeld.\nAls de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken.\nU kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje.\nDompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden.\nUw FlexPen niet opnieuw vullen.\nVoorbereiding van uw NovoMix 70 FlexPen\nControleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat.\nVoor de eerste injectie met een nieuwe FlexPen moet u de insuline mengen:\n128 A Laat de insuline op kamertemperatuur komen voordat u ze gebruikt.\nHierdoor gaat het mengen makkelijker.\nVerwijder de pendop.\nA\nB Rol de pen tien keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de pen horizontaal gehouden wordt.\nB\nC Beweeg de pen daarna tien keer op en neer tussen de twee posities zoals afgebeeld, zodat het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van de patroon rolt.\nHerhaal het rollen en op en neer bewegen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nBeweeg de pen vóór elke volgende injectie minstens tien keer op en neer tussen de twee posities tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nIndien de op en neer beweging niet voldoet om een gelijkmatige witte en troebele vloeistof te verkrijgen, herhaal dan het rollen en op en neer bewegen (zie B en C) totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nGa na het mengen van de insuline onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.\nC\n⢠Controleer altijd of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.\nAls er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe FlexPen gebruiken.\nDe naald bevestigen\nDesinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje.\n129 D Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik.\nSchroef de naald recht en stevig op uw FlexPen.\nD\nE Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik.\nE\nF Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg.\nF\n⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen.\n⢠Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vóór gebruik.\n⢠Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken.\nControle van de insulinestroom\nBij normaal gebruik kan er vóór elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen.\nGa als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering:\nG Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen.\n130 G\n2 eenheden ingesteld\nH Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen.\nH\nI Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in.\nDe instelknop komt terug op 0.\nEr moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.\nIs dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal zes keer.\nAls er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken.\nI\nHet instellen van uw dosis\nControleer of de instelknop op 0 staat.\nJ Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen.\nDe dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt.\nZorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u\n131 de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen.\nU kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.\nJ\n5 eenheden ingesteld\n24 eenheden ingesteld\n⢠Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten.\nInsuline injecteren\nSteek de naald in de huid.\nInjecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond.\nK Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt.\nZorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren.\nDoor de instelknop te draaien, zal er geen insuline geïnjecteerd worden.\nK\nL Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken.\nDe naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven.\nZo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.\nL\nM Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken.\nDruk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en\n132 schroef de naald los.\nGooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen.\nM\n⢠Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\n⢠Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden.\n⢠Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald.\n⢠Deel uw FlexPen niet met iemand anders.\n133\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Novomix"}}},{"rowIdx":276,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg Verpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/98/076/004 EU/1/98/076/005 EU/1/98/076/006 EU/1/98/076/007 EU/1/98/076/011 EU/1/98/076/012 EU/1/98/076/013 EU/1/98/076/014 EU/1/98/076/018 EU/1/98/076/019 EU/1/98/076/020 EU/1/98/076/021 EU/1/98/076/022 EU/1/98/076/023 EU/1/98/076/024\nNovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm\n0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 2 mg 2 mg 2 mg 2 mg 2 mg 0,5 mg 1 mg\nTablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet\nOraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu)\n30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 360 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 360 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 360 tabletten 270 tabletten 270 tabletten 270 tabletten\n1/1\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 18 oktober 2006 Doc. ref.\nEMEA/405238/2006\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN WIJZIGING VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NOVONORM/PRANDIN\nAlgemene Internationale Benaming (INN): repaglinide\nOp 12 oktober 2006 bracht de firma Novo Nordisk A/S het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van haar wens om haar aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van NovoNorm/Prandin in te trekken teneinde het gebruik van NovoNorm/Prandin in combinatie met een thiazolidinedione voor de behandeling van type 2- diabetes toe te voegen.\nWat is NovoNorm/Prandin?\nNovoNorm/Prandin is een middel tegen diabetes.\nHet is beschikbaar als tabletten met 0,5 mg, 1 mg en 2 mg van de werkzame stof repaglinide.\nNovoNorm/Prandin wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met niet-insuline-afhankelijke diabetes (type 2-diabetes).\nHet wordt gebruikt in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging.\nHet kan gebruikt worden om het bloedglucosegehalte (suikerspiegel) te verlagen bij patiënten bij wie hyperglycemie (hoog bloedglucosegehalte) door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging alleen niet kan worden gereguleerd.\nNovoNorm/Prandin kan ook in combinatie met metformine (een ander middel tegen diabetes) worden gebruikt bij type 2-diabetespatiënten indien het bloedglucosegehalte met metformine alleen niet voldoende kan worden gereguleerd.\nVoor welke behandeling was NovoNorm/Prandin bedoeld?\nNovoNorm/Prandin was in combinatie met een thiazolidinedione (een ander middel tegen diabetes) zoals rosiglitazone of pioglitazone bedoeld voor de behandeling van type 2-diabetes, bij wie het bloedglucosegehalte met een thiazolidinedione niet voldoende kon worden gereguleerd.\nHoe werkt NovoNorm/Prandin?\nType 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden.\nNovoNorm/Prandin helpt de alvleesklier bij het produceren van meer insuline tijdens maaltijden en wordt gebruikt om type 2-diabetes te reguleren.\nType 2-diabetes is ook bekend als niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus of ouderdomsdiabetes.\nWelke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe firma heeft informatie ingediend over 2 klinische studies, waaraan 498 type 2-diabetespatiënten deelnamen.\nIn deze studies werden de effecten bestudeerd van NovoNorm/Prandin in combinatie met rosiglitazone of pioglitazone, in vergelijking met deze geneesmiddelen afzonderlijk.\nAan beide studies namen patiënten deel bij wie het bloedglucosegehalte niet voldoende kon worden gereguleerd met een sulfonylureumderivaat of metformine (andere middelen tegen diabetes).\nIn de studies werd het gehalte aan een stof in het bloed (versuikerde hemoglobine â HbA1c) na 24 weken behandeling gemeten.\nHbA1c geeft een indicatie over de regulering van het bloedsuikergehalte.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag in op dag 175.\nNadat het CHMP de antwoorden van de firma op zijn vragenlijst had beoordeeld, bleven er nog enkele problemen onopgelost.\nHet CHMP kan 90 dagen of meer nodig hebben om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen.\nNadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer zes weken voordat de Europese Commissie de vergunning aanpast.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nOp basis van de analyse van de voor de wijziging ingediende gegevens en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP op het tijdstip van de intrekking, had het CHMP bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat NovoNorm/Prandin in combinatie met een thiazolidinedione niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van type 2-diabetes.\nWaarover had het CHMP op het tijdstip van de intrekking bedenkingen?\nDe belangrijkste bedenking van het CHMP betrof het feit dat de door de firma voorgelegde studies de gevraagde wijziging in de handelsvergunning niet ondersteunden, aangezien de in de studies behandelde patiënten vóór deelname aan de studies niet behandeld waren met de hoogst toegestane dosis rosiglitazone of pioglitazone.\nDientengevolge kon niet geconcludeerd worden dat de behandeling met thiazolidinedionen bij hen gefaald zou hebben.\nBovendien had het CHMP zijn twijfels of in de studies de combinatie NovoNorm/Prandin en een thiazolidinedione vergeleken werd met een combinatie van een thiazolidinedione en een sulphonylureumderivaat, hetgeen een goedgekeurde behandeling is voor patiënten die niet reageerden op behandeling met een thiazolidinedione alleen.\nDaarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat het voordeel van NovoNorm/Prandin in combinatie met een thiazolidinedione onvoldoende werd aangetoond en dat eventuele voordelen niet opwogen tegen de waargenomen risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag, kan men hier vinden.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische onderzoeken met NovoNorm/Prandin?\nDe intrekking heeft geen gevolgen voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische onderzoeken met NovoNorm/Prandin.\nIndien u deelneemt aan zoâ n onderzoek en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.\nWat gebeurt er met NovoNorm/Prandin bij de huidige indicaties?\nEr zijn geen gevolgen voor de toepassing van NovoNorm/Prandin bij de indicaties waarvoor het middel reeds is goedgekeurd en waarbij de bekende voordelen en risicoâ s ongewijzigd blijven.\n©EMEA 2006\n2/2\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/187\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNOVONORM\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CVMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Novonorm?\nNovonorm bevat de werkzame stof repaglinide.\nNovonorm is verkrijbaar in de vorm van ronde tabletten (wit:\n0,5 mg; geel:\n1 mg; perzikkleurig:\n2 mg).\nWaarvoor wordt Novonorm gebruikt?\nNovonorm wordt gebruikt bij patiënten met type 2-diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes).\nNovonorm wordt gebruikt in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte (de bloedsuikerspiegel) te verlagen bij patiënten bij wie dit door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging alleen niet kan worden gereguleerd.\nNovonorm kan ook in combinatie met metformine (een ander medicijn tegen diabetes) worden gebruikt bij type 2- diabetespatiënten, indien het bloedglucosegehalte met metformine alleen niet voldoende kan worden gereguleerd.\nHoe wordt Novonorm gebruikt?\nNovonorm wordt normaal gesproken tot een kwartier voor de maaltijd toegediend en de dosering wordt aangepast voor een zo goed mogelijke regulatie.\nEen arts moet regelmatig het bloedglucosegehalte van de patiënt controleren om de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen.\nNovonorm kan ook worden gebruikt bij type 2-diabetespatiënten die hun ziekte gewoonlijk goed met een dieet onder controle hebben, maar tijdelijk hun bloedglucosegehalte niet op het juiste niveau kunnen houden.\nDe aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg.\nDeze dosis moet eventueel worden verhoogd na een of twee weken.\nIndien patiënten moeten overstappen van een ander middel tegen diabetes op Novonorm is de aanbevolen dosis 1 mg.\nNovonorm wordt niet aanbevolen aan patiënten onder de 18 jaar, omdat er niet voldoende informatie is over de veiligheid en werkzaamheid van het middel in deze leeftijdsgroep.\nHoe werkt Novonorm?\nType 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden of waarbij het lichaam niet in staat is de insuline\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. effectief te gebruiken.\nNovonorm helpt de alvleesklier tijdens maaltijden meer insuline te produceren en wordt gebruikt om type 2-diabetes te reguleren.\nHoe is Novonorm onderzocht?\nNovonorm is onderzocht in 45 klinische farmacologische studies (onderzoeken waarbij wordt gekeken naar de wijze waarop het geneesmiddel in het lichaam werkt) en 16 klinische onderzoeken (waarbij werd gekeken naar de effecten ervan bij type 2-diabetespatiënten).\nIn totaal werd aan 2 156 patiënten Novonorm toegediend.\nDe belangrijkste studies vergeleken Novonorm met andere bij type 2-diabetes gebruikte medicijnen (gibenclamide, glipizide of gliclazide).\nIn een andere studie werd gekeken naar het effect van toevoeging van Novonorm aan metformine.\nIn de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c â geglycosyleerde hemoglobine) in het bloed gemeten, hetgeen een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte.\nWelke voordelen bleek Novonorm tijdens de studies te hebben?\nIn alle studies zorgde Novonorm voor een afname van de HbA1c-spiegel, hetgeen aangeeft dat het bloedglucosegehalte gereguleerd was op een vergelijkbaar niveau als dat van de medicijnen waarmee het vergeleken werd.\nIn de studie waarin Novonorm aan metformine werd toegevoegd bleken de effecten van de twee middelen op zijn minst cumulatief (gelijkwaardig aan de effecten van de twee geneesmiddelen samen).\nNovonorm zorgde voor een goede insulinerespons op een maaltijd binnen 30 minuten na toediening aan type 2-diabetespatiënten.\nDit had een bloedglucoseverlagend effect tot gevolg gedurende de hele maaltijd.\nDe verhoogde insulinespiegels daalden weer tot normaal na de maaltijd.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Novonorm in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Novonorm (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn hypoglycemie (laag bloedglucosegehalte), buikpijn en diarree Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de bijwerkingen die in samenhang met Novonorm gerapporteerd zijn.\nNovonorm mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor repaglinide of enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag ook niet worden gebruikt bij de volgende categorieën patiënten: patiënten met type 1-diabetes (insuline-afhankelijke diabetes) die geen C-peptide in hun bloed hebben (een merkstof van type 1-diabetes); patiënten met diabetische ketoacidose (hoog gehalte aan ketonen [zuren] in het bloed); patiënten met ernstige leveraandoeningen die eveneens gemfibrozil (een geneesmiddel ter verlaging van het vetgehalte in het bloed) gebruiken.\nDe Novonorm-dosering moet eventueel worden aangepast bij toediening samen met andere geneesmiddelen, ter behandeling van hartklachten, pijnbestrijding, astma en nog een aantal aandoeningen.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht.\nWaarom is Novonorm goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Novonorm groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van type 2-diabetes.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Novonorm.\nOverige informatie over Novonorm:\nDe Europese Commissie heeft op 17 augustus 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Novonorm verleend aan de firma Novo Nordisk A/S.\nDe vergunning werd verlengd op 17 augustus 2003 en 17 augustus 2008.\nKlik hier voor het volledige EPAR.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoNorm 0,5 mg, tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 0,5 mg repaglinide\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet\nWitte, ronde en convexe repaglinidetabletten, voorzien van het Novo Nordisk logo (Apis stier).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nRepaglinide is geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM)) bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd.\nRepaglinide is ook geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.\nDe behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nRepaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren.\nNaast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiënt is.\nHet geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiënt op de therapie.\nPeriodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen).\nKortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiënten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.\nRepaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).\nDe doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3 of 4 maaltijden per dag).\nPatiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om een dosis over te slaan (of toe te voegen).\nVoor gelijktijdig gebruik met andere actieve bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen.\nAanvangsdosis\n2 De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nDe aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg.\nTussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).\nWanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg.\nOnderhoudsdosis De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.\nDe totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.\nBijzondere patiëntenpopulaties Repaglinide wordt voornamelijk via de gal uitgescheiden.\nDerhalve wordt de excretie niet beïnvloed door nieraandoeningen.\nAcht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen.\nDaar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.\nEr heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar of bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).\nWegens gebrek aan klinische en/of veiligheidsgegevens is repaglinide niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen onder de 18 jaar.\nBij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.\nPatiënten die andere orale bloedglucoseverlagende middelen innemen Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende middelen worden overgeschakeld naar repaglinide.\nEr bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende middelen.\nDe aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.\nRepaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen.\nIn dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend.\nDe aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor repaglinide of voor één van de hulpstoffen in NovoNorm ⢠Type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes mellitus:\nIADM), C-peptide negatief ⢠Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus ⢠Ernstige leverfunctiestoornissen ⢠Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname.\nRepaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.\n3 Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiënten in de loop der tijd af.\nDit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het product.\nDit zogeheten â secundair falenâ wordt onderscheiden van â primair falenâ, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiënt.\nVoordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.\nRepaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de β -cellen.\nHet gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies.\nEr zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen of acarbose.\nEr zijn studies uitgevoerd over combinatietherapie met Neutral Protamine Hagedorn (NPH) - insuline of thiazolidinedionen.\nHet voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieën.\nCombinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.\nWanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend middel blootstaat aan stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden.\nHet kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.\nHet gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct) (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nGelijktijdig gebruik Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd.\nBijzondere patiëntenpopulaties Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met gestoorde leverfunctie.\nEr is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar of bij patiënten ouder dan 75 jaar.\nDerhalve wordt behandeling bij deze patiënten niet aanbevolen.\nZorgvuldige titratie wordt aanbevolen bij verzwakte of ondervoede patiënten.\nDe aanvangs- en onderhoudsdosis dienen gematigd te zijn (zie rubriek 4.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden.\nDe arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:\nIn vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt.\nKlinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt.\nHet gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door geneesmiddelen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren.\nMen dient bijzondere aandacht te schenken wanneer CYP2C8 en CYP3A4-remmers gelijktijdig toegediend worden met repaglinide.\nUit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1).\nGeneesmiddelen die OATP1B1 remmen, kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine\n4 (zie hieronder).\nDe volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, andere bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE) - remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroïden.\nBij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (â area under the curveâ of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe.\nDe halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.\nHet gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nBij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8- remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden.\nDit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen.\nAangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden.\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).\nRifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide.\nEen voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen).\nWanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen).\nBij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is.\nHet kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.\nJanskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen.\nHet effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen.\nBij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was.\nGelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4.\nEr werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers.\nTijdens interactie- onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme.\nDe gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6.\nHet precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.\nIn een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8.\nAangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van\n5 ciclosporine en repaglinde vermeden worden.\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).\nBètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.\nGelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beïnvloed.\nRepaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in â steady stateâ situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers.\nAanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend.\nDe volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen: orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica.\nWanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen.\nWanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen studies gedaan bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.\nDerhalve kan de veiligheid van repaglinide bij zwangere vrouwen niet worden beoordeeld.\nTot op heden heeft repaglinide bij dierstudies geen teratogene effecten getoond.\nEmbryotoxiciteit, abnormale ledematenontwikkeling bij foetussen en pasgeborenen, werd waargenomen bij ratten die waren blootgesteld aan hoge doses gedurende de laatste periode van de zwangerschap en gedurende de lactatieperiode.\nRepaglinide wordt teruggevonden in melk bij dierexperimenteel onderzoek.\nDaarom moet repaglinide vermeden worden gedurende zwangerschap en niet worden gebruikt bij het geven van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben.\nIn deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden:\nFrequenties zijn gedefinieerd als volgt:\nVaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare gegevens).\nImmuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:\nAllergie Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\n6 Vaak:\nHypoglykemie Onbekend:\nHypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid Net zoals bij andere bloedglucoseverlagende middelen, zijn na toediening van repaglinide hypoglykemische reacties waargenomen.\nDeze reacties waren voornamelijk mild van aard en gemakkelijk te verhelpen door het innemen van koolhydraten.\nBij een ernstige hypoglykemische reactie, waarbij hulp van derden nodig is, kan een glucose-infuus nodig zijn.\nZoals bij elke diabetestherapie is het optreden van dergelijke reacties afhankelijk van individuele factoren, zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress (zie rubriek 4.4).\nInteracties met andere geneesmiddelen kunnen het risico op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5).\nNa het in de handel brengen werden er gevallen van hypoglykemie gemeld bij patiënten die behandeld werden met repaglinide in combinatie met metformine of thiazolidinedion.\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nBuikpijn en diarree Zeer zelden:\nBraken en constipatie Onbekend:\nMisselijkheid Bij klinisch onderzoek zijn maagdarmklachten gerapporteerd, zoals buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en obstipatie.\nDe frequentie en ernst van deze symptomen weken niet af van de symptomen die werden waargenomen bij andere orale insulinesecretagogen.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Onbekend:\nOvergevoeligheid Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria.\nGezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.\nOogaandoeningen Zeer zelden:\nGezichtsstoornissen Wijzigingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name bij het begin van de behandeling.\nEr zijn slechts zeer weinig gevallen van dergelijke stoornissen bekend nadat met de toediening van repaglinide werd begonnen.\nBij klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide moest worden gestaakt.\nHartaandoeningen Zelden:\nCardiovasculaire ziekte Type 2 diabetes gaat gepaard met een hoger risico op cardiovasculaire ziekten.\nIn één epidemiologische studie werd een hogere incidentie van acuut coronair syndroom gemeld bij de repaglinidegroep.\nEen causaal verband blijft echter onzeker (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\nLever- en galaandoeningen Zeer zelden:\nAbnormale leverfunctie Zeer zelden zijn gevallen van ernstig verminderde leverfunctie gemeld.\nEen causaal verband met repaglinide is echter niet aangetoond.\nZeer zelden:\nToename van leverenzymen Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal opzichzelfstaande gevallen van toename van de leverenzymen.\nIn de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard.\nSlechts enkele patiënten moesten de behandeling staken vanwege de stijging van het aantal leverenzymen.\n4.9 Overdosering\nRepaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag).\nDit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel.\nDaar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieën, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie,\n7 tremor, hoofdpijn, enz.).\nBij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten).\nErnstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met i.v. toe te dienen glucose.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCarbamoylmethyl benzoëzuurderivaten, ATC-code:\nA10B X02\nRepaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog.\nRepaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende β -cellen in de pancreaseilandjes.\nRepaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het β -celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen.\nDit leidt tot depolarisatie van de β -cel en opening van de calciumkanalen.\nDe hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de β -cel.\nBij patiënten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide.\nDit resulteerde in een verlaging van het bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd.\nDe verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beëindigd.\nDe plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage geneesmiddelconcentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met type 2 diabetes.\nBij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiënten.\nUit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal).\nDe doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.\nEén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nRepaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel.\nHet plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening.\nNa het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af en wordt repaglinide binnen 4-6 uur uitgescheiden.\nDe plasmahalfwaardetijd is ongeveer een uur.\nDe farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%), een laag verdelingsvolume, 30 liter (consistent met verdeling in de intracellulaire vloeistof) en een snelle eliminatie uit het bloed.\nIn klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld.\nIntra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door interindividuele variabiliteit.\nDe blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere type 2 diabetespatiënten.\nDe AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiënten.\nNa 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige\n8 nierfunctiestoornis (creatinineklaring:\n20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met personen met een normale nierfunctie.\nRepaglinide wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (bindingspercentage hoger dan 98%).\nEr werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide werd toegediend 0, 15 of 30 minuten voor de maaltijd of in nuchtere toestand.\nRepaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.\nRepaglinide en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal.\nEen klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten.\nMinder dan 1% van het oorspronkelijk toegediende geneesmiddel wordt teruggevonden in de faeces.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijne cellulose (E460) Watervrij calciumwaterstoffosfaat Maïszetmeel Amberlite (polacrilinekalium) Povidon (polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearaat Meglumine Poloxameer\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n5 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n9 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/076/004-006, EU/1/98/076/023\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 augustus 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n23 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoNorm 1 mg, tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 1 mg repaglinide\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet\nGele, ronde en convexe repaglinidetabletten, voorzien van het Novo Nordisk logo (Apis stier).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nRepaglinide is geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM)) bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd.\nRepaglinide is ook geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.\nDe behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nRepaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren.\nNaast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiënt is.\nHet geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiënt op de therapie.\nPeriodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen).\nKortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiënten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.\nRepaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).\nDe doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3 of 4 maaltijden per dag).\nPatiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om een dosis over te slaan (of toe te voegen).\nVoor gelijktijdig gebruik met andere actieve bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen.\nAanvangsdosis\n11 De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nDe aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg.\nTussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).\nWanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg.\nOnderhoudsdosis De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.\nDe totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.\nBijzondere patiëntenpopulaties Repaglinide wordt voornamelijk via de gal uitgescheiden.\nDerhalve wordt de excretie niet beïnvloed door nieraandoeningen.\nAcht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen.\nDaar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.\nEr heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar of bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).\nWegens gebrek aan klinische en/of veiligheidsgegevens is repaglinide niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen onder de 18 jaar.\nBij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.\nPatiënten die andere orale bloedglucoseverlagende middelen innemen Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende middelen worden overgeschakeld naar repaglinide.\nEr bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende middelen.\nDe aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.\nRepaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen.\nIn dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend.\nDe aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor repaglinide of voor één van de hulpstoffen in NovoNorm ⢠Type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes mellitus:\nIADM), C-peptide negatief ⢠Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus ⢠Ernstige leverfunctiestoornissen ⢠Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname.\nRepaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.\n12 Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiënten in de loop der tijd af.\nDit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het product.\nDit zogeheten â secundair falenâ wordt onderscheiden van â primair falenâ, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiënt.\nVoordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.\nRepaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de β -cellen.\nHet gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies.\nEr zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen of acarbose.\nEr zijn studies uitgevoerd over combinatietherapie met Neutral Protamine Hagedorn (NPH) - insuline of thiazolidinedionen.\nHet voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieën.\nCombinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.\nWanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend middel blootstaat aan stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden.\nHet kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.\nHet gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct) (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nGelijktijdig gebruik Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd.\nBijzondere patiëntenpopulaties Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met gestoorde leverfunctie.\nEr is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar of bij patiënten ouder dan 75 jaar.\nDerhalve wordt behandeling bij deze patiënten niet aanbevolen.\nZorgvuldige titratie wordt aanbevolen bij verzwakte of ondervoede patiënten.\nDe aanvangs- en onderhoudsdosis dienen gematigd te zijn (zie rubriek 4.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden.\nDe arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:\nIn vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt.\nKlinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt.\nHet gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door geneesmiddelen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren.\nMen dient bijzondere aandacht te schenken wanneer CYP2C8 en CYP3A4-remmers gelijktijdig toegediend worden met repaglinide.\nUit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1).\nGeneesmiddelen die OATP1B1 remmen, kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine\n13 (zie hieronder).\nDe volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, andere bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE) - remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroïden.\nBij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (â area under the curveâ of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe.\nDe halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.\nHet gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nBij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8- remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden.\nDit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen.\nAangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden.\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).\nRifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide.\nEen voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen).\nWanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen).\nBij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is.\nHet kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.\nJanskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen.\nHet effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen.\nBij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was.\nGelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4.\nEr werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers.\nTijdens interactie- onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme.\nDe gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6.\nHet precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.\nIn een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8.\nAangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van\n14 ciclosporine en repaglinde vermeden worden.\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).\nBètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.\nGelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beïnvloed.\nRepaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in â steady stateâ situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers.\nAanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend.\nDe volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen: orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica.\nWanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen.\nWanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen studies gedaan bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.\nDerhalve kan de veiligheid van repaglinide bij zwangere vrouwen niet worden beoordeeld.\nTot op heden heeft repaglinide bij dierstudies geen teratogene effecten getoond.\nEmbryotoxiciteit, abnormale ledematenontwikkeling bij foetussen en pasgeborenen, werd waargenomen bij ratten die waren blootgesteld aan hoge doses gedurende de laatste periode van de zwangerschap en gedurende de lactatieperiode.\nRepaglinide wordt teruggevonden in melk bij dierexperimenteel onderzoek.\nDaarom moet repaglinide vermeden worden gedurende zwangerschap en niet worden gebruikt bij het geven van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben.\nIn deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden:\nFrequenties zijn gedefinieerd als volgt:\nVaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare gegevens).\nImmuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:\nAllergie Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\n15 Vaak:\nHypoglykemie Onbekend:\nHypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid Net zoals bij andere bloedglucoseverlagende middelen, zijn na toediening van repaglinide hypoglykemische reacties waargenomen.\nDeze reacties waren voornamelijk mild van aard en gemakkelijk te verhelpen door het innemen van koolhydraten.\nBij een ernstige hypoglykemische reactie, waarbij hulp van derden nodig is, kan een glucose-infuus nodig zijn.\nZoals bij elke diabetestherapie is het optreden van dergelijke reacties afhankelijk van individuele factoren, zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress (zie rubriek 4.4).\nInteracties met andere geneesmiddelen kunnen het risico op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5).\nNa het in de handel brengen werden er gevallen van hypoglykemie gemeld bij patiënten die behandeld werden met repaglinide in combinatie met metformine of thiazolidinedion.\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nBuikpijn en diarree Zeer zelden:\nBraken en constipatie Onbekend:\nMisselijkheid Bij klinisch onderzoek zijn maagdarmklachten gerapporteerd, zoals buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en obstipatie.\nDe frequentie en ernst van deze symptomen weken niet af van de symptomen die werden waargenomen bij andere orale insulinesecretagogen.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Onbekend:\nOvergevoeligheid Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria.\nGezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.\nOogaandoeningen Zeer zelden:\nGezichtsstoornissen Wijzigingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name bij het begin van de behandeling.\nEr zijn slechts zeer weinig gevallen van dergelijke stoornissen bekend nadat met de toediening van repaglinide werd begonnen.\nBij klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide moest worden gestaakt.\nHartaandoeningen Zelden:\nCardiovasculaire ziekte Type 2 diabetes gaat gepaard met een hoger risico op cardiovasculaire ziekten.\nIn één epidemiologische studie werd een hogere incidentie van acuut coronair syndroom gemeld bij de repaglinidegroep.\nEen causaal verband blijft echter onzeker (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\nLever- en galaandoeningen Zeer zelden:\nAbnormale leverfunctie Zeer zelden zijn gevallen van ernstig verminderde leverfunctie gemeld.\nEen causaal verband met repaglinide is echter niet aangetoond.\nZeer zelden:\nToename van leverenzymen Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal opzichzelfstaande gevallen van toename van de leverenzymen.\nIn de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard.\nSlechts enkele patiënten moesten de behandeling staken vanwege de stijging van het aantal leverenzymen.\n4.9 Overdosering\nRepaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag).\nDit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel.\nDaar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieën, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie,\n16 tremor, hoofdpijn, enz.).\nBij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten).\nErnstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met i.v. toe te dienen glucose.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCarbamoylmethyl benzoëzuurderivaten, ATC-code:\nA10B X02\nRepaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog.\nRepaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende β -cellen in de pancreaseilandjes.\nRepaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het β -celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen.\nDit leidt tot depolarisatie van de β -cel en opening van de calciumkanalen.\nDe hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de β -cel.\nBij patiënten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide.\nDit resulteerde in een verlaging van het bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd.\nDe verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beëindigd.\nDe plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage geneesmiddelconcentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met type 2 diabetes.\nBij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiënten.\nUit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal).\nDe doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.\nEén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nRepaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel.\nHet plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening.\nNa het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af en wordt repaglinide binnen 4-6 uur uitgescheiden.\nDe plasmahalfwaardetijd is ongeveer een uur.\nDe farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%), een laag verdelingsvolume, 30 liter (consistent met verdeling in de intracellulaire vloeistof) en een snelle eliminatie uit het bloed.\nIn klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld.\nIntra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door interindividuele variabiliteit.\nDe blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere type 2 diabetespatiënten.\nDe AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiënten.\nNa 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige\n17 nierfunctiestoornis (creatinineklaring:\n20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met personen met een normale nierfunctie.\nRepaglinide wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (bindingspercentage hoger dan 98%).\nEr werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide werd toegediend 0, 15 of 30 minuten voor de maaltijd of in nuchtere toestand.\nRepaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.\nRepaglinide en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal.\nEen klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten.\nMinder dan 1% van het oorspronkelijk toegediende geneesmiddel wordt teruggevonden in de faeces.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijne cellulose (E460) Watervrij calciumwaterstoffosfaat Maïszetmeel Amberlite (polacrilinekalium) Povidon (polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearaat Meglumine Poloxameer IJzeroxide, geel (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n5 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\n18 Geen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/076/011-013, EU/1/98/076/024\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 augustus 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n23 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n19 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoNorm 2 mg, tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 2 mg repaglinide\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet\nPerzikkleurige, ronde en convexe repaglinidetabletten, voorzien van het Novo Nordisk logo (Apis stier).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nRepaglinide is geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM)) bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd.\nRepaglinide is ook geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.\nDe behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nRepaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren.\nNaast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiënt is.\nHet geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiënt op de therapie.\nPeriodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen).\nKortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiënten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.\nRepaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).\nDe doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3 of 4 maaltijden per dag).\nPatiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om een dosis over te slaan (of toe te voegen).\nVoor gelijktijdig gebruik met andere actieve bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen.\n20 Aanvangsdosis De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nDe aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg.\nTussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).\nWanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg.\nOnderhoudsdosis De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.\nDe totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.\nBijzondere patiëntenpopulaties Repaglinide wordt voornamelijk via de gal uitgescheiden.\nDerhalve wordt de excretie niet beïnvloed door nieraandoeningen.\nAcht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen.\nDaar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.\nEr heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar of bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).\nWegens gebrek aan klinische en/of veiligheidsgegevens is repaglinide niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen onder de 18 jaar.\nBij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.\nPatiënten die andere orale bloedglucoseverlagende middelen innemen Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende middelen worden overgeschakeld naar repaglinide.\nEr bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende middelen.\nDe aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.\nRepaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen.\nIn dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend.\nDe aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor repaglinide of voor één van de hulpstoffen in NovoNorm ⢠Type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes mellitus:\nIADM), C-peptide negatief ⢠Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus ⢠Ernstige leverfunctiestoornissen ⢠Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname.\nRepaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.\n21 Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiënten in de loop der tijd af.\nDit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het product.\nDit zogeheten â secundair falenâ wordt onderscheiden van â primair falenâ, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiënt.\nVoordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.\nRepaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de β -cellen.\nHet gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies.\nEr zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen of acarbose.\nEr zijn studies uitgevoerd over combinatietherapie met Neutral Protamine Hagedorn (NPH) - insuline of thiazolidinedionen.\nHet voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieën.\nCombinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.\nWanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend middel blootstaat aan stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden.\nHet kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.\nHet gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct) (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nGelijktijdig gebruik Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd.\nBijzondere patiëntenpopulaties Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met gestoorde leverfunctie.\nEr is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar of bij patiënten ouder dan 75 jaar.\nDerhalve wordt behandeling bij deze patiënten niet aanbevolen.\nZorgvuldige titratie wordt aanbevolen bij verzwakte of ondervoede patiënten.\nDe aanvangs- en onderhoudsdosis dienen gematigd te zijn (zie rubriek 4.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden.\nDe arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:\nIn vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt.\nKlinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt.\nHet gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door geneesmiddelen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren.\nMen dient bijzondere aandacht te schenken wanneer CYP2C8 en CYP3A4-remmers gelijktijdig toegediend worden met repaglinide.\nUit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1).\nGeneesmiddelen die OATP1B1 remmen,\n22 kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine (zie hieronder).\nDe volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, andere bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE) - remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroïden.\nBij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (â area under the curveâ of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe.\nDe halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.\nHet gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nBij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8- remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden.\nDit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen.\nAangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden.\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).\nRifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide.\nEen voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen).\nWanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen).\nBij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is.\nHet kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.\nJanskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen.\nHet effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen.\nBij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was.\nGelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4.\nEr werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers.\nTijdens interactie- onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme.\nDe gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6.\nHet precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.\nIn een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8.\nAangezien de interactie\n23 niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van ciclosporine en repaglinde vermeden worden.\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).\nBètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.\nGelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beïnvloed.\nRepaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in â steady stateâ situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers.\nAanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend.\nDe volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen: orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica.\nWanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen.\nWanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen studies gedaan bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.\nDerhalve kan de veiligheid van repaglinide bij zwangere vrouwen niet worden beoordeeld.\nTot op heden heeft repaglinide bij dierstudies geen teratogene effecten getoond.\nEmbryotoxiciteit, abnormale ledematenontwikkeling bij foetussen en pasgeborenen, werd waargenomen bij ratten die waren blootgesteld aan hoge doses gedurende de laatste periode van de zwangerschap en gedurende de lactatieperiode.\nRepaglinide wordt teruggevonden in melk bij dierexperimenteel onderzoek.\nDaarom moet repaglinide vermeden worden gedurende zwangerschap en niet worden gebruikt bij het geven van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben.\nIn deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden:\nFrequenties zijn gedefinieerd als volgt:\nVaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare gegevens).\nImmuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:\nAllergie Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis.\n24 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:\nHypoglykemie Onbekend:\nHypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid Net zoals bij andere bloedglucoseverlagende middelen, zijn na toediening van repaglinide hypoglykemische reacties waargenomen.\nDeze reacties waren voornamelijk mild van aard en gemakkelijk te verhelpen door het innemen van koolhydraten.\nBij een ernstige hypoglykemische reactie, waarbij hulp van derden nodig is, kan een glucose-infuus nodig zijn.\nZoals bij elke diabetestherapie is het optreden van dergelijke reacties afhankelijk van individuele factoren, zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress (zie rubriek 4.4).\nInteracties met andere geneesmiddelen kunnen het risico op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5).\nNa het in de handel brengen werden er gevallen van hypoglykemie gemeld bij patiënten die behandeld werden met repaglinide in combinatie met metformine of thiazolidinedion.\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nBuikpijn en diarree Zeer zelden:\nBraken en constipatie Onbekend:\nMisselijkheid Bij klinisch onderzoek zijn maagdarmklachten gerapporteerd, zoals buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en obstipatie.\nDe frequentie en ernst van deze symptomen weken niet af van de symptomen die werden waargenomen bij andere orale insulinesecretagogen.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Onbekend:\nOvergevoeligheid Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria.\nGezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.\nOogaandoeningen Zeer zelden:\nGezichtsstoornissen Wijzigingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name bij het begin van de behandeling.\nEr zijn slechts zeer weinig gevallen van dergelijke stoornissen bekend nadat met de toediening van repaglinide werd begonnen.\nBij klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide moest worden gestaakt.\nHartaandoeningen Zelden:\nCardiovasculaire ziekte Type 2 diabetes gaat gepaard met een hoger risico op cardiovasculaire ziekten.\nIn één epidemiologische studie werd een hogere incidentie van acuut coronair syndroom gemeld bij de repaglinidegroep.\nEen causaal verband blijft echter onzeker (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\nLever- en galaandoeningen Zeer zelden:\nAbnormale leverfunctie Zeer zelden zijn gevallen van ernstig verminderde leverfunctie gemeld.\nEen causaal verband met repaglinide is echter niet aangetoond.\nZeer zelden:\nToename van leverenzymen Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal opzichzelfstaande gevallen van toename van de leverenzymen.\nIn de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard.\nSlechts enkele patiënten moesten de behandeling staken vanwege de stijging van het aantal leverenzymen.\n4.9 Overdosering\nRepaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag).\nDit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel.\nDaar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieën, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk\n25 glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, tremor, hoofdpijn, enz.).\nBij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten).\nErnstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met i.v. toe te dienen glucose.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCarbamoylmethyl benzoëzuurderivaten, ATC-code:\nA10B X02\nRepaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog.\nRepaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende β -cellen in de pancreaseilandjes.\nRepaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het β -celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen.\nDit leidt tot depolarisatie van de β -cel en opening van de calciumkanalen.\nDe hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de β -cel.\nBij patiënten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide.\nDit resulteerde in een verlaging van het bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd.\nDe verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beëindigd.\nDe plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage geneesmiddelconcentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met type 2 diabetes.\nBij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiënten.\nUit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal).\nDe doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.\nEén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nRepaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel.\nHet plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening.\nNa het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af en wordt repaglinide binnen 4-6 uur uitgescheiden.\nDe plasmahalfwaardetijd is ongeveer een uur.\nDe farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%), een laag verdelingsvolume, 30 liter (consistent met verdeling in de intracellulaire vloeistof) en een snelle eliminatie uit het bloed.\nIn klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld.\nIntra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door interindividuele variabiliteit.\nDe blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere type 2 diabetespatiënten.\nDe AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiënten.\n26 Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring:\n20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met personen met een normale nierfunctie.\nRepaglinide wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (bindingspercentage hoger dan 98%).\nEr werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide werd toegediend 0, 15 of 30 minuten voor de maaltijd of in nuchtere toestand.\nRepaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.\nRepaglinide en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal.\nEen klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten.\nMinder dan 1% van het oorspronkelijk toegediende geneesmiddel wordt teruggevonden in de faeces.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijne cellulose (E460) Watervrij calciumwaterstoffosfaat Maïszetmeel Amberlite (polacrilinekalium) Povidon (polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearaat Meglumine Poloxameer IJzeroxide, rood (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n5 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\n27 Geen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/076/018-020, EU/1/98/076/022\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 augustus 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n23 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n28 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n29 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n30 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n31 A.\nETIKETTERING\n32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoNorm 0,5 mg, tabletten Repaglinide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat:\nRepaglinide 0,5 mg;\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nGlycerol 85% is een van de hulpstoffen\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking\n33 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/076/004 EU/1/98/076/005 EU/1/98/076/006 EU/1/98/076/023\n30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nnovonorm 0,5 mg\n34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERFOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoNorm 0,5 mg, tabletten Repaglinide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoNorm 1 mg, tabletten Repaglinide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat:\nRepaglinide 1 mg;\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nGlycerol 85% is een van de hulpstoffen\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n36 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/076/011 EU/1/98/076/012 EU/1/98/076/013 EU/1/98/076/024\n30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nnovonorm 1 mg\n37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERFOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoNorm 1 mg, tabletten Repaglinide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoNorm 2 mg, tabletten Repaglinide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat:\nRepaglinide 2 mg;\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nGlycerol 85% is een van de hulpstoffen\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n39 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/076/018 EU/1/98/076/019 EU/1/98/076/020 EU/1/98/076/022\n30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nnovonorm 2 mg\n40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERFOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoNorm 2 mg, tabletten Repaglinide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n41 B.\nBIJSLUITER\n42 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoNorm 0,5 mg tabletten 1 mg tabletten 2 mg tabletten\nRepaglinide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is NovoNorm en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NovoNorm inneemt 3.\nHoe wordt NovoNorm ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u NovoNorm 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NOVONORM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoNorm is een oraal antidiabeticum dat repaglinide bevat, dat helpt uw alvleesklier meer insuline aan te maken en daardoor uw gehalte aan suiker (glucose) in het bloed verlaagt.\nType 2 diabetes is een ziekte waarbij uw alvleesklier niet genoeg insuline aanmaakt om de suiker in uw bloed te reguleren of waarbij uw lichaam niet normaal reageert op de insuline die wordt aangemaakt (vroeger bekend als niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus of ouderdomsdiabetes).\nNovoNorm wordt gebruikt om type 2 diabetes te reguleren ter aanvulling op dieetmaatregelen en lichaamsbeweging: de behandeling wordt gewoonlijk gestart indien een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname alleen niet voldoende uw bloedsuiker kunnen reguleren (of verlagen).\nNovoNorm kan ook met metformine, een ander geneesmiddel voor diabetes, worden gegeven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVONORM INNEEMT\nNeem NovoNorm niet in:\n⢠als u overgevoelig (allergisch) bent voor repaglinide of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel ⢠als u type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes) heeft ⢠als het zuurgehalte in uw lichaam is verhoogd (ketoacidose ten gevolge van diabetes) ⢠als u een ernstige leveraandoening heeft ⢠als u gemfibrozil inneemt (een geneesmiddel om verhoogd bloedvetgehalte te verlagen).\nAls één van deze voor u van toepassing is, vertel het uw arts en neem NovoNorm niet in.\nWees extra voorzichtig met NovoNorm:\n43 ⢠als u een leveraandoening heeft.\nNovoNorm wordt niet aanbevolen voor patiënten met een matige leveraandoening.\nNovoNorm mag niet ingenomen worden bij een ernstige leveraandoening (zie Neem NovoNorm niet in). ⢠als u een nieraandoening heeft.\nNovoNorm moet voorzichtig worden gebruikt. ⢠als u binnenkort een grote operatie moet ondergaan of nog niet zo lang geleden ernstig ziek bent geweest of een flinke ontsteking heeft gehad.\nOp zulke ogenblikken kan de regulatie van uw diabetes ontregeld raken. ⢠als u jonger dan 18 jaar of ouder dan 75 jaar bent, wordt het gebruik van NovoNorm niet aangeraden.\nEr heeft geen onderzoek plaatsgevonden bij mensen van deze leeftijden.\nVertel uw arts als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is.\nHet kan zijn dat NovoNorm niet geschikt is voor u.\nOverleg met uw arts.\nWanneer u een hypoglykemie krijgt\nU kunt een hypoglykemie krijgen als uw bloedglucose te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel NovoNorm inneemt ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal ⢠als u andere geneesmiddelen inneemt of als u nier of leverproblemen heeft (zie andere secties in rubriek 2.\nWat u moet weten voordat u NovoNorm inneemt).\nDe tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls uw bloedglucose laag is of als u een hypoglykemie voelt opkomen: eet druivensuikertabletten of een tussendoortje of een drank met veel suiker en ga daarna rusten.\nWanneer de symptomen van hypoglykemie verdwenen zijn of wanneer uw bloedglucose stabiel wordt, ga verder met uw NovoNorm-behandeling.\nVertel de mensen in uw omgeving dat u diabetes heeft en dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent) wegens een hypoglykemie, u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven.\nU zou kunnen stikken. ⢠Wanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben. ⢠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieën heeft.\nMisschien moet u de dosis van NovoNorm, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nAls uw bloedglucose te hoog wordt\nUw bloedglucose kan te hoog worden (hyperglykemie).\nDit kan gebeuren: ⢠als u te weinig NovoNorm heeft ingenomen ⢠als u een infectie of koorts heeft ⢠als u meer dan normaal eet ⢠als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal.\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, een droge huid en een droge mond.\nOverleg met uw arts.\nMisschien moet u de dosis van NovoNorm, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nU kunt NovoNorm innemen met metformine, een ander geneesmiddel voor diabetes, als uw arts dit heeft voorgeschreven.\nAls u gemfibrozil (om het verhoogde bloedvetgehalte te verlagen) inneemt mag u NovoNorm niet innemen.\n44 Uw lichaamsreactie op NovoNorm kan veranderen als u andere geneesmiddelen gebruikt, in het bijzonder: ⢠Monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers) (bij behandeling van depressie) ⢠Bètablokkers (bij behandeling van hoge bloeddruk of hartklachten) ⢠ACE-remmers (bij behandeling van hartklachten) ⢠Salicylaten (bv. aspirine) ⢠Octreotide (bij behandeling van kanker) ⢠Niet-steroide anti-inflammatoire middelen (NSAID) (een soort pijnstiller) ⢠Steroïden (anabole steroïden en corticosteroïden - bij bloedarmoede of bij behandeling van ontsteking) ⢠Orale anticonceptiemiddelen (â de pilâ) ⢠Thiaziden (diureticum of middel dat de uitscheiding van water door de nieren bevordert) ⢠Danazol (bij behandeling van borstcysten en endometriose) ⢠Schildklierproducten (bij behandeling van een te laag schildklierhormoongehalte) ⢠Sympathicomimetica (bij behandeling van astma) ⢠Clarithromycine, trimethoprim, rifampicine (antibiotica) ⢠Itraconazol, ketoconazol (geneesmiddel ter bestrijding van schimmelinfecties) ⢠Gemfibrozil (bij behandeling van verhoogde bloedvetwaarden) ⢠Ciclosporine (gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken) ⢠Fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital (ter behandeling van epilepsie) ⢠St Janskruid (kruidengeneesmiddel).\nVertel uw arts als u één van deze geneesmiddelen of geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, kort geleden heeft gebruikt of van plan bent te gebruiken.\nGebruik van NovoNorm met voedsel en drank\nNeem NovoNorm voor elke hoofdmaaltijd in.\nAlcohol kan de werking van NovoNorm om de bloedglucose te verlagen, veranderen.\nWees alert op symptomen van een te laag bloedglucose (hypoglykemie).\nZwangerschap en borstvoeding\nU mag NovoNorm niet innemen wanneer u zwanger bent of probeert zwanger te worden.\nRaadpleeg uw arts zo spoedig mogelijk als u zwanger bent of probeert zwanger te worden tijdens de behandeling.\nU mag NovoNorm niet innemen als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen kan afnemen als uw bloedglucose te laag of te hoog is.\nHoud hiermee rekening dat u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen.\nVraag uw arts of u kunt rijden of machines bedienen: ⢠als u vaak een hypoglykemie heeft ⢠als u weinig of geen waarschuwingssignalen van een hypoglykemie heeft.\n3.\nHOE WORDT NOVONORM INGENOMEN\nUw arts zal uw dosis bepalen.\n⢠De normale aanvangsdosis is 0,5 mg voor elke hoofdmaaltijd.\nNeem de tabletten in met een glas water direct voor of tot 30 minuten voor elke hoofdmaaltijd. ⢠De dosis kan door uw arts verhoogd worden tot maximaal 4 mg, in te nemen direct voor of tot 30 minuten voor iedere hoofdmaaltijd.\nDe aanbevolen maximale dosis per dag is 16 mg.\n45 Neem nooit meer NovoNorm in dan is voorgeschreven door uw arts.\nVolg bij het innemen van NovoNorm nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nWat u moet doen als u meer NovoNorm heeft ingenomen dan u zou mogen\nAls u te veel tabletten inneemt kan dit leiden tot een te laag bloedsuiker, waardoor een hypoglykemie optreedt.\nZie Wanneer u een hypoglykemie krijgt om te weten wat een hypoglykemie is en hoe deze te behandelen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten NovoNorm in te nemen\nWanneer u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis zoals gebruikelijk - neem geen dubbele dosis.\nAls u stopt met het innemen van NovoNorm\nBesef dat het gewenste effect niet bereikt wordt als u stopt met het innemen van NovoNorm.\nUw diabetes kan verergeren.\nAls een verandering van uw behandeling nodig is, neem eerst contact op met uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van NovoNorm, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoNorm bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nMogelijke bijwerkingen\nVaak (kan tot 1 patiënt op 10 treffen) ⢠Hypoglykemie (zie Wanneer u een hypoglykemie krijgt).\nHet risico om een hypo te krijgen kan toenemen als u andere geneesmiddelen inneemt ⢠Buikpijn ⢠Diarree.\nZelden (kan tot 1 patiënt op 1.000 treffen) ⢠Acuut coronair syndroom (maar de relatie met het geneesmiddel is onduidelijk).\nZeer zelden (kan tot 1 patiënt op 10.000 treffen) ⢠Allergie (zoals zwelling, ademhalingsmoeilijkheden, hartkloppingen, duizeligheid, zweten, die tekenen zouden kunnen zijn van een anafylactische reactie).\nRaadpleeg onmiddellijk een arts. ⢠Braken ⢠Verstopping ⢠Gezichtsstoornissen ⢠Ernstige leveraandoeningen, abnormale leverfunctie, toename van de leverenzymen in uw bloed.\nOnbekende frequentie ⢠Hypoglykemisch coma of bewusteloosheid (zeer ernstige aanvallen van een laag bloedglucose - zie Wanneer u een hypoglykemie krijgt).\nRaadpleeg onmiddellijk een arts ⢠Overgevoeligheid (die de vorm kan aannemen van uitslag, jeuk, roodheid, zwelling van de huid) ⢠Zich ziek voelen (misselijkheid).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n46 5.\nHOE BEWAART U NOVONORM\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren op een droge plaats ter bescherming tegen vocht.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet meer na de vervaldatum gebruiken.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand en staat vermeld op de kartonnen buitenverpakking en de blisterfolie.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoNorm\nHet werkzame bestanddeel is repaglinide.\nDe andere bestanddelen zijn:\nMicrokristallijne cellulose (E460), watervrij calciumwaterstoffosfaat, maïszetmeel, amberlite (polacrilinekalium), povidon (polyvidon), glycerol 85%, magnesiumstearaat, meglumine, poloxameer, geel ijzeroxide (E172) alleen in de tabletten van 1 mg en rood ijzeroxide (E172) alleen in de tabletten van 2 mg.\nDe tabletten zijn verkrijgbaar in drie verschillende sterkten.\nDe sterkten zijn 0,5 mg, 1 mg en 2 mg.\nHoe ziet NovoNorm er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNovoNorm tabletten zijn rond en bol en dragen het gegraveerde Novo Nordisk logo (Apis stier).\nDe tabletten van 0,5 mg zijn wit, de tabletten van 1 mg zijn geel en de tabletten van 2 mg zijn perzikkleurig.\nEr zijn vier verpakkingsgrootten verkrijgbaar.\nElke verpakking bevat 30, 90, 120 of 270 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nNovo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Denemarken.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n47\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Novonorm"}}},{"rowIdx":277,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/258\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNOVORAPID\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is NovoRapid?\nNovoRapid is een heldere, kleurloze injectieoplossing.\nHet wordt geleverd in een injectieflacon, patroon (PenFill) of in een voorgevulde pen (NovoLet, FlexPen of InnoLet).\nNovoRapid bevat de werkzame stof insuline aspart.\nWanneer wordt NovoRapid voorgeschreven?\nNovoRapid wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met diabetes die ouder zijn dan twee jaar.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt NovoRapid gebruikt?\nNovoRapid wordt subcutaan (onderhuids) ingespoten, in het abdomen (de buik), de dij of het deltoïdeus gebied (schouder).\nDe glucosespiegel van de patiënt moet regelmatig gecontroleerd worden om de laagst mogelijke werkzame dosis te bepalen.\nNovoRapid wordt onmiddellijk voor de maaltijd gegeven (maar kan zonodig na de maaltijd worden gegeven).\nNovoRapid wordt normaliter gebruikt in combinatie met middellang- of langwerkende insuline, ten minste eenmaal daags toegediend.\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 0,5 tot 1,0 IE/kg/dag.\nIn geval van gebruik bij de maaltijd kan NovoRapid in 50-70% van de insulinebehoefte voorzien en een middellang- of langwerkende insuline in de resterende behoefte.\nNovoRapid kan ook worden gebruikt in een pompsysteem voor doorlopende insuline-infusie.\nHet middel mag ook intraveneus (in een ader) worden toegediend, maar alleen door een arts of een verpleegkundige.\nHoe werkt NovoRapid?\nDiabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.\nNovoRapid is een insuline-analoog die sterk lijkt op de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt.\nDe werkzame stof van NovoRapid, insuline aspart, wordt geproduceerd met een methode, die bekend is onder de naam recombinante technologie en wordt gemaakt door een gistcel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, waardoor insuline aspart kan worden geproduceerd.\nInsuline aspart verschilt zeer weinig van humane insuline, en het verschil houdt in dat ze sneller door het lichaam wordt opgenomen en dus een snellere werking heeft dan humane insuline.\nDe vervangende insuline werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged vanuit het bloed cellen kan binnendringen.\nDe regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.\nHoe is NovoRapid onderzocht?\nNovoRapid is onderzocht bij patiënten met type 1 diabetes, waar de alvleesklier geen insuline kan aanmaken (2 studies, 1954 patiënten) en met type 2 diabetes, waar het lichaam niet in staat is insuline effectief te gebruiken (één studie, 182 patiënten).\nIn de studies werd NovoRapid vergeleken met humane insuline: hierbij werd het gehalte aan geglyceerde hemoglobine (versuikerde hemoglobine â HbA1c) gemeten, aan de hand waarvan de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte kan worden opgemaakt.\nWelke voordelen bleek NovoRapid tijdens de studies te hebben?\nNovoRapid had vrijwel dezelfde resultaten als humane insuline.\nNovoRapid verminderde de versuikerde hemoglobine met respectievelijk 0,12 en 0,15 procentpunten in de twee studies waarin het middel werd vergeleken met humane insuline, bij type 1 diabetes.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van NovoRapid in?\nNovoRapid kan hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) veroorzaken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NovoRapid.\nNovoRapid mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig zijn voor één van de bestanddelen.\nHet kan nodig zijn dat de dosering van NovoRapid moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen die van invloed op het bloedsuikergehalte kunnen zijn (zie de bijsluiter voor de volledige lijst van geneesmiddelen).\nWaarom is NovoRapid goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NovoRapid groter zijn dan de risico's voor de behandeling van diabetes mellitus.\nHet bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van NovoRapid.\nOverige informatie over NovoRapid:\nDe Europese Commissie heeft op 7 september 1999 voor NovoRapid een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Novo Nordisk A/S.\nDe vergunning werd op 7 september 2004 voor het laatst hernieuwd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor NovoRapid.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in december 2005.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/99/119/001\nNovoRapid\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/99/119/003\nNovoRapid Penfill\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas)\n3,0 ml\n5 patronen\nEU/1/99/119/005\nNovoRapid NovoLet 100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/99/119/006\nNovoRapid Penfill 100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas)\n3,0 ml\n10 patronen\nEU/1/99/119/007\nNovoRapid NovoLet 100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/99/119/008\nNovoRapid 100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n5 injectieflaconnen\nEU/1/99/119/009\nNovoRapid FlexPen 100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/99/119/010\nNovoRapid FlexPen\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/99/119/011\nNovoRapid FlexPen\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n1 voorgevulde pen\nEU/1/99/119/012\nNovoRapid InnoLet\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n1 voorgevulde pen\nEU/1/99/119/013\nNovoRapid InnoLet\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n5 voorgevulde pennen\n1/2 EU/1/99/119/014\nNovoRapid InnoLet\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3,0 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/99/119/015\nNovoRapid\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n5 x (1 x 10 ml) injectieflacons\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid 100 E/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nInsuline aspart * â¦â¦â¦â¦â¦â¦..\n100 E/ml\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\nHulpstof\nMetacresolâ¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 1,72 mg/ml\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe werking van NovoRapid treedt sneller in en de werkingsduur is korter dan bij opgeloste humane insuline.\nDoordat de werking van NovoRapid sneller intreedt, dient NovoRapid in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoRapid ook kort na een maaltijd worden toegediend.\nDe dosering van NovoRapid is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nNovoRapid dient bij normaal gebruik te worden gecombineerd met middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal daags wordt toegediend.\nBij volwassenen en kinderen ligt de individuele insulinebehoefte gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 E/kg/dag.\nBij een maaltijdgerelateerde behandeling kan NovoRapid voorzien in 50â 70% van de insulinebehoefte en in de rest wordt voorzien door een middellang- of langwerkende insuline.\nNovoRapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand, de dij, het deltoïdeus gebied of het gluteaal gebied.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nBij subcutane toediening via de buikwand zal de werking binnen 10-20 minuten na injectie intreden.\nHet maximale effect wordt 1 à 3 uur na injectie bereikt.\nDe werkingsduur is 3 tot 5 uur.\nZoals bij elke soort insuline zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en de lichamelijke activiteit.\nZoals bij alle insulines zal de subcutane toediening via de buikwand voor een snellere opname zorgen dan bij toediening via andere plaatsen.\nIn vergelijking met opgeloste humane insuline zal de werking echter altijd sneller intreden, ongeacht de injectieplaats.\n2 Indien nodig kan NovoRapid ook intraveneus worden toegediend (zie rubriek 6.6).\nIntraveneuze toediening dient te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.\nNovoRapid mag gebruikt worden voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompen die geschikt zijn voor insuline-infusie.\nCSII dient via de buikwand te worden toegediend.\nDe infusieplaatsen dienen afgewisseld te worden.\nBij gebruik in een insuline-infuuspomp mag NovoRapid nooit worden gemengd met een andere insuline.\nPatiënten die CSII toepassen moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van het pompsysteem en over het gebruik van het juiste reservoir en de juiste catheter voor de pomp (zie rubriek 6.6).\nDe infusieset (catheter en canule) dienen te worden vervangen conform de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd.\nPatiënten die NovoRapid toedienen via CSII, moeten ook andere insuline achter de hand hebben voor het geval dat de pomp niet of niet goed werkt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nEen zorgvuldige controle van het glucosegehalte en individuele aanpassingen van de dosis van insuline aspart worden aanbevolen bij deze patiënten.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nBij kinderen heeft het gebruik van NovoRapid soms de voorkeur boven opgeloste humane insuline in geval een snelle werking nuttig zou zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2), bijvoorbeeld bij het afstemmen van de injectie op de maaltijd.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose; gebeurtenissen die de dood tot gevolg kunnen hebben.\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nEen gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van snelwerkende insuline analogen is dat een eventuele hypoglycemie bij deze analogen mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline.\nDe toediening van NovoRapid moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoRapid.\nBijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij\n3 de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglycemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk, type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/of productiemethode kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoRapid gebruiken, dagelijks meer injecties of een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nNet als bij andere insulines kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoRapid noodzakelijk maken.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen.\nBeweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglycemie doen toenemen.\nNovoRapid bevat metacresol, dat in zeldzame gevallen allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nNovoRapid (insuline aspart) kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nVolgens gegevens van twee gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies (157 en 14 zwangerschappen blootgesteld aan insuline aspart respectievelijk) blijkt dat insuline aspart geen bijwerkingen heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind in vergelijking met humane insuline (zie rubriek 5.1).\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes of zwangerschapsdiabetes) verdienen intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\n4 Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoRapid tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoRapid aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoRapid worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies was er geen verschil in de mate waarin hypoglycemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd:\nSoms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie\n5 van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code A10AB05.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nDe werking van NovoRapid treedt sneller in dan die van opgeloste humane insuline.\nTevens veroorzaakt NovoRapid een grotere daling van de glucoseconcentratie binnen de eerste vier uur na een maaltijd.\nNovoRapid werkt na subcutane injectie korter dan opgeloste humane insuline.\n6 16\n14 Bloedglucose (mmol/l)\n12\n10\n8\n6\n4\n2\n0\n1\n2\n3\n4\nTijd (u)\n5\nAfb.\nI.\nBloedglucosegehalte na een eenmalige dosis NovoRapid, vlak voor een maaltijd geïnjecteerd (doorlopende lijn), of opgeloste humane insuline, 30 minuten voor een maaltijd geïnjecteerd (stippellijn) bij patiënten met type 1 diabetes mellitus.\nWanneer NovoRapid subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op.\nDe werking houdt 3 tot 5 uur aan.\nVolwassenen.\nIn klinisch onderzoek bij type 1 diabetespatiënten is aangetoond dat met NovoRapid een lagere postprandiale bloedglucose wordt verkregen in vergelijking met opgeloste humane insuline (afb.\nI).\nBij twee langlopende open-label onderzoeken bij type 1 diabetespatiënten, die respectievelijk 1070 en 884 patiënten hebben omvat, is een verlaging vastgesteld van het geglycosileerd hemoglobine met 0,12 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,03; 0,22] procentpunten en met 0,15 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,05; 0,26] procentpunten in vergelijking met humane insuline; een verschil van betwistbaar klinisch belang.\nOudere patiënten.\nBij oudere patiënten met type 2 diabetes (19 patiënten van 65-83 jaar, gemiddelde leeftijd:\n70 jaar) werd een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over PK/ PD-onderzoek verricht waarin insuline aspart werd vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe relatieve verschillen in de farmacodynamische eigenschappen (glucoseinfusiesnelheid(GIR)max, AUCGIR, 0-120 min) tussen insuline aspart en humane insuline bij oudere patiënten waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiënten met diabetes.\nKinderen en adolescenten.\nEen klinisch onderzoek dat preprandiale opgeloste humane insuline vergelijkt met postprandiale insuline aspart werd verricht bij jonge kinderen (20 patiënten van 2 tot jonger dan 6 jaar, begeleid gedurende 12 weken, vier onder hen waren jonger dan 4 jaar) en een single dose PK/ PD-onderzoek werd verricht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar).\nHet farmacodynamische profiel van insuline aspart bij kinderen was vergelijkbaar met dat van volwassenen.\nKlinisch onderzoek bij patiënten met diabetes type 1 heeft aangetoond dat de kans op nachtelijke hypoglycemie afneemt als insuline aspart in plaats van opgeloste humane insuline wordt toegediend.\nDe kans op hypoglycemie overdag nam niet significant toe.\nZwangerschap.\nUit een klinische studie waarin de veiligheid en de werkzaamheid van insuline aspart versus humane insuline werd vergeleken bij de behandeling van zwangere vrouwen met type 1 diabetes (322 blootgestelde zwangerschappen (insuline aspart:\n157; humane insuline:\n165)), bleek dat\n7 insuline aspart geen bijwerkingen had op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind.\nBovendien toonden gegevens uit een klinische studie uitgevoerd bij 27 vrouwen met zwangerschapsdiabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel insuline aspart ofwel humane insuline (insuline aspart:\n14; humane insuline:\n13) een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij beide behandelingen.\nInsuline aspart is molair equipotent met opgeloste humane insuline.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij NovoRapid vermindert de neiging tot hexameervorming die te zien is bij opgeloste humane insuline.\nNovoRapid wordt derhalve in vergelijking met opgeloste humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen.\nDe tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die opgeloste humane insuline nodig heeft.\nEen gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492±256 pmol/ l werd bereikt 40 (interkwartielbereik:\n30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/ kg lichaamsgewicht aan type 1 diabetespatiënten.\nDe insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de basale spiegels.\nDe absorptiesnelheid was iets lager bij type 2 diabetespatiënten, hetgeen resulteerde in een lagere Cmax (352±240 pmol/ l) en een latere tmax (60 (interkwartielbereik:\n50-90) minuten).\nDe intra-individuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij opgeloste humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de Cmax bij NovoRapid groter is.\nKinderen en adolescenten.\nDe farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van NovoRapid werden onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met type 1 diabetes.\nInsuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen.\nEr waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van NovoRapid benadrukt.\nOudere patiënten:\nDe relatieve verschillen in de farmacokinetische eigenschappen tussen insuline aspart en opgeloste humane insuline bij oudere patiënten (65-83 jaar, gemiddelde leeftijd:\n70 jaar) met type 2 diabetes waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiënten met diabetes.\nEen vertraagde absorptiesnelheid werd geobserveerd bij oudere patiënten, hetgeen resulteerde in een latere tmax (82 (interkwartielbereik:\n60-120) minuten), terwijl Cmax vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij jongere patiënten met type 2 diabetes en ietwat lager was bij patiënten met type 1 diabetes.\nVerminderde leverfunctie:\nEen farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 24 proefpersonen met een leverfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord.\nBij patiënten met een verminderde leverfunctie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde tmax van ongeveer 50 minuten bij patiënten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.\nAUC, Cmax en CL/ F waren vergelijkbaar bij patiënten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie.\nVerminderde nierfunctie:\nEen farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 18 proefpersonen met een nierfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord.\nEr werd geen aantoonbaar effect van de creatinineklaring op de AUC, Cmax, CL/ F en tmax van insuline aspart gevonden.\nDe gegevens zijn beperkt bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie.\nPatiënten met nierinsufficiëntie die een dialysebehandeling nodig hebben, werden niet onderzocht.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n8 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zinkchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nStoffen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als het geneesmiddel thiolen of sulfieten bevat.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nInjectieflacons die u gebruikt of bij u draagt als reserve: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen injectieflacon (type 1) afgesloten met een stop (broombutyl/ polyisopreen rubber) en een tegen misbruik bestand beschermkapje.\nDe injectieflacon bevat 10 ml oplossing.\nVerpakkingen met 1 of 5 injectieflacons en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\n9 NovoRapid injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insulinetoedieningssystemen met de bijbehorende schaalverdeling.\nNovoRapid kan worden gebruikt in een infuuspomp (CSII) zoals beschreven in rubriek 4.2.\nCatheters waarvan het binnenoppervlak is vervaardigd uit polyethyleen of polyolefine, zijn na beoordeling verenigbaar bevonden met pompgebruik.\nVoor intraveneus gebruik:\nInfusiesystemen met NovoRapid 100 E/ ml in een concentratie van 0,05 E/ ml tot 1 E/ ml insuline aspart in een infusievloeistof van 0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/ l kaliumchloride in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.\nAlhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.\nHet is noodzakelijk de bloedglucosespiegel te controleren tijdens insuline-infusie.\nNovoRapid dient niet te worden gebruikt indien deze niet helder en kleurloos is.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 001 EU/ 1/ 99/ 119/ 008 EU/ 1/ 99/ 119/ 015\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n7 september 1999 Datum van de laatste hernieuwing:\n7 september 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid Penfill 100 E/ ml, oplossing voor injectie in een patroon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nInsuline aspart* â¦â¦â¦â¦â¦â¦..\n100 E/ ml\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\nHulpstof\nMetacresolâ¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 1,72 mg/ ml\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe werking van NovoRapid treedt sneller in en de werkingsduur is korter dan bij opgeloste humane insuline.\nDoordat de werking van NovoRapid sneller intreedt, dient NovoRapid in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoRapid ook kort na een maaltijd worden toegediend.\nDe dosering van NovoRapid is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nNovoRapid dient bij normaal gebruik te worden gecombineerd met middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal daags wordt toegediend.\nBij volwassenen en kinderen ligt de individuele insulinebehoefte gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 E/ kg/ dag.\nBij een maaltijdgerelateerde behandeling kan NovoRapid voorzien in 50â 70% van de insulinebehoefte en in de rest wordt voorzien door een middellang- of langwerkende insuline.\nNovoRapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand, de dij, het deltoïdeus gebied of het gluteaal gebied.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nBij subcutane toediening via de buikwand zal de werking binnen 10-20 minuten na injectie intreden.\nHet maximale effect wordt 1 à 3 uur na injectie bereikt.\nDe werkingsduur is 3 tot 5 uur.\nZoals bij elke soort insuline zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en de lichamelijke activiteit.\nZoals bij alle insulines zal de subcutane toediening via de buikwand voor een snellere opname zorgen dan bij toediening via andere plaatsen.\nIn vergelijking met opgeloste humane insuline zal de werking echter altijd sneller intreden, ongeacht de injectieplaats.\n11 Indien nodig kan NovoRapid ook intraveneus worden toegediend (zie rubriek 6.6).\nIntraveneuze toediening dient te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.\nNovoRapid mag gebruikt worden voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompen die geschikt zijn voor insuline-infusie.\nCSII dient via de buikwand te worden toegediend.\nDe infusieplaatsen dienen afgewisseld te worden.\nBij gebruik in een insuline-infuuspomp mag NovoRapid nooit worden gemengd met een andere insuline.\nPatiënten die CSII toepassen moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van het pompsysteem en over het gebruik van het juiste reservoir en de juiste catheter voor de pomp (zie rubriek 6.6).\nDe infusieset (catheter en canule) dienen te worden vervangen conform de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd.\nPatiënten die NovoRapid toedienen via CSII, moeten ook andere insuline achter de hand hebben voor het geval dat de pomp niet of niet goed werkt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nEen zorgvuldige controle van het glucosegehalte en individuele aanpassingen van de dosis van insuline aspart worden aanbevolen bij deze patiënten.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nBij kinderen heeft het gebruik van NovoRapid soms de voorkeur boven opgeloste humane insuline in geval een snelle werking nuttig zou zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2), bijvoorbeeld bij het afstemmen van de injectie op de maaltijd.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose; gebeurtenissen die de dood tot gevolg kunnen hebben.\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nEen gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van snelwerkende insuline analogen is dat een eventuele hypoglycemie bij deze analogen mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline.\nDe toediening van NovoRapid moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoRapid.\nBijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij\n12 de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglycemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk, type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/ of productiemethode kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoRapid gebruiken, dagelijks meer injecties of een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nNet als bij andere insulines kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoRapid noodzakelijk maken.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen.\nBeweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglycemie doen toenemen.\nNovoRapid bevat metacresol, dat in zeldzame gevallen allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nNovoRapid (insuline aspart) kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nVolgens gegevens van twee gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies (157 en 14 zwangerschappen blootgesteld aan insuline aspart respectievelijk) blijkt dat insuline aspart geen bijwerkingen heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind in vergelijking met humane insuline (zie rubriek 5.1).\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes of zwangerschapsdiabetes) verdienen intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\n13 Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoRapid tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoRapid aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoRapid worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/ of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies was er geen verschil in de mate waarin hypoglycemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd:\nSoms (> 1/ 1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie\n14 van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code A10AB05.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nDe werking van NovoRapid treedt sneller in dan die van opgeloste humane insuline.\nTevens veroorzaakt NovoRapid een grotere daling van de glucoseconcentratie binnen de eerste vier uur na een maaltijd.\nNovoRapid werkt na subcutane injectie korter dan opgeloste humane insuline.\n15 16\n14 Bloedglucose (mmol/ l)\n12\n10\n8\n6\n4\n2\n0\n1\n2\n3\n4\nTijd (u)\n5\nAfb.\nI.\nBloedglucosegehalte na een eenmalige dosis NovoRapid, vlak voor een maaltijd geïnjecteerd (doorlopende lijn), of opgeloste humane insuline, 30 minuten voor een maaltijd geïnjecteerd (stippellijn) bij patiënten met type 1 diabetes mellitus.\nWanneer NovoRapid subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op.\nDe werking houdt 3 tot 5 uur aan.\nVolwassenen.\nIn klinisch onderzoek bij type 1 diabetespatiënten is aangetoond dat met NovoRapid een lagere postprandiale bloedglucose wordt verkregen in vergelijking met opgeloste humane insuline (afb.\nI).\nBij twee langlopende open-label onderzoeken bij type 1 diabetespatiënten, die respectievelijk 1070 en 884 patiënten hebben omvat, is een verlaging vastgesteld van het geglycosileerd hemoglobine met 0,12 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,03; 0,22] procentpunten en met 0,15 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,05; 0,26] procentpunten in vergelijking met humane insuline; een verschil van betwistbaar klinisch belang.\nOudere patiënten.\nBij oudere patiënten met type 2 diabetes (19 patiënten van 65-83 jaar, gemiddelde leeftijd:\n70 jaar) werd een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over PK/PD-onderzoek verricht waarin insuline aspart werd vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe relatieve verschillen in de farmacodynamische eigenschappen (glucoseinfusiesnelheid(GIR)max, AUCGIR, 0-120 min) tussen insuline aspart en humane insuline bij oudere patiënten waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiënten met diabetes.\nKinderen en adolescenten.\nEen klinisch onderzoek dat preprandiale opgeloste humane insuline vergelijkt met postprandiale insuline aspart werd verricht bij jonge kinderen (20 patiënten van 2 tot jonger dan 6 jaar, begeleid gedurende 12 weken, vier onder hen waren jonger dan 4 jaar) en een single dose PK/ PD-onderzoek werd verricht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar).\nHet farmacodynamische profiel van insuline aspart bij kinderen was vergelijkbaar met dat van volwassenen.\nKlinisch onderzoek bij patiënten met diabetes type 1 heeft aangetoond dat de kans op nachtelijke hypoglycemie afneemt als insuline aspart in plaats van opgeloste humane insuline wordt toegediend.\nDe kans op hypoglycemie overdag nam niet significant toe.\nZwangerschap.\nUit een klinische studie waarin de veiligheid en de werkzaamheid van insuline aspart versus humane insuline werd vergeleken bij de behandeling van zwangere vrouwen met type 1 diabetes (322 blootgestelde zwangerschappen (insuline aspart:\n157; humane insuline:\n165)), bleek dat\n16 insuline aspart geen bijwerkingen had op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind.\nBovendien toonden gegevens uit een klinische studie uitgevoerd bij 27 vrouwen met zwangerschapsdiabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel insuline aspart ofwel humane insuline (insuline aspart:\n14; humane insuline:\n13) een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij beide behandelingen.\nInsuline aspart is molair equipotent met opgeloste humane insuline.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij NovoRapid vermindert de neiging tot hexameervorming die te zien is bij opgeloste humane insuline.\nNovoRapid wordt derhalve in vergelijking met opgeloste humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen.\nDe tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die opgeloste humane insuline nodig heeft.\nEen gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492±256 pmol/ l werd bereikt 40 (interkwartielbereik:\n30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/ kg lichaamsgewicht aan type 1 diabetespatiënten.\nDe insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de basale spiegels.\nDe absorptiesnelheid was iets lager bij type 2 diabetespatiënten, hetgeen resulteerde in een lagere Cmax (352±240 pmol/ l) en een latere tmax (60 (interkwartielbereik:\n50-90) minuten).\nDe intra-individuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij opgeloste humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de Cmax bij NovoRapid groter is.\nKinderen en adolescenten.\nDe farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van NovoRapid werden onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met type 1 diabetes.\nInsuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen.\nEr waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van NovoRapid benadrukt.\nOudere patiënten:\nDe relatieve verschillen in de farmacokinetische eigenschappen tussen insuline aspart en opgeloste humane insuline bij oudere patiënten (65-83 jaar, gemiddelde leeftijd:\n70 jaar) met type 2 diabetes waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiënten met diabetes.\nEen vertraagde absorptiesnelheid werd geobserveerd bij oudere patiënten, hetgeen resulteerde in een latere tmax (82 (interkwartielbereik:\n60-120) minuten), terwijl Cmax vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij jongere patiënten met type 2 diabetes en ietwat lager was bij patiënten met type 1 diabetes.\nVerminderde leverfunctie:\nEen farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 24 proefpersonen met een leverfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord.\nBij patiënten met een verminderde leverfunctie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde tmax van ongeveer 50 minuten bij patiënten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.\nAUC, Cmax en CL/ F waren vergelijkbaar bij patiënten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie.\nVerminderde nierfunctie:\nEen farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 18 proefpersonen met een nierfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord.\nEr werd geen aantoonbaar effect van de creatinineklaring op de AUC, Cmax, CL/ F en tmax van insuline aspart gevonden.\nDe gegevens zijn beperkt bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie.\nPatiënten met nierinsufficiëntie die een dialysebehandeling nodig hebben, werden niet onderzocht.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n17 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zinkchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nStoffen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als het geneesmiddel thiolen of sulfieten bevat.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNovoRapid Penfill die u gebruikt of bij u draagt als reserve: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1) die een zuiger (broombutyl rubber) bevat en afgesloten is met een stop (broombutyl/ polyisopreen rubber).\nDe patroon bevat 3 ml oplossing.\nVerpakkingen met 5 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNovoRapid Penfill dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten, die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren.\n18 NovoRapid Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.\nDe patroon mag niet opnieuw worden gevuld.\nNovoRapid Penfill is ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.\nNovoRapid kan worden gebruikt in een infuuspomp (CSII) zoals beschreven in rubriek 4.2.\nCatheters waarvan het binnenoppervlak is vervaardigd uit polyethyleen of polyolefine, zijn na beoordeling verenigbaar bevonden met pompgebruik.\nVoor intraveneus gebruik:\nInfusiesystemen met NovoRapid 100 E/ ml in een concentratie van 0,05 E/ ml tot 1 E/ ml insuline aspart in een infusievloeistof van 0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/ l kaliumchloride in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.\nAlhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.\nHet is noodzakelijk de bloedglucosespiegel te controleren tijdens insuline-infusie.\nNovoRapid dient niet te worden gebruikt indien deze niet helder en kleurloos is.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 003 EU/ 1/ 99/ 119/ 006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n7 september 1999 Datum van de laatste hernieuwing:\n7 september 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n19 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid NovoLet 100 E/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nInsuline aspart* â¦â¦â¦â¦â¦â¦..\n100 E/ ml\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\nHulpstof\nMetacresolâ¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 1,72 mg/ ml\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe werking van NovoRapid treedt sneller in en de werkingsduur is korter dan bij opgeloste humane insuline.\nDoordat de werking van NovoRapid sneller intreedt, dient NovoRapid in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoRapid ook kort na een maaltijd worden toegediend.\nDe dosering van NovoRapid is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nNovoRapid dient bij normaal gebruik te worden gecombineerd met middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal daags wordt toegediend.\nBij volwassenen en kinderen ligt de individuele insulinebehoefte gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 E/ kg/ dag.\nBij een maaltijdgerelateerde behandeling kan NovoRapid voorzien in 50â 70% van de insulinebehoefte en in de rest wordt voorzien door een middellang- of langwerkende insuline.\nNovoRapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand, de dij, het deltoïdeus gebied of het gluteaal gebied.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nBij subcutane toediening via de buikwand zal de werking binnen 10-20 minuten na injectie intreden.\nHet maximale effect wordt 1 à 3 uur na injectie bereikt.\nDe werkingsduur is 3 tot 5 uur.\nZoals bij elke soort insuline zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en de lichamelijke activiteit.\nZoals bij alle insulines zal de subcutane toediening via de buikwand voor een snellere opname zorgen dan bij toediening via andere plaatsen.\nIn vergelijking met opgeloste humane insuline zal de werking echter altijd sneller intreden, ongeacht de injectieplaats.\n20 Indien nodig kan NovoRapid ook intraveneus worden toegediend (zie rubriek 6.6).\nIntraveneuze toediening dient te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.\nNovoRapid mag gebruikt worden voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompen die geschikt zijn voor insuline-infusie.\nCSII dient via de buikwand te worden toegediend.\nDe infusieplaatsen dienen afgewisseld te worden.\nBij gebruik in een insuline-infuuspomp mag NovoRapid nooit worden gemengd met een andere insuline.\nPatiënten die CSII toepassen moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van het pompsysteem en over het gebruik van het juiste reservoir en de juiste catheter voor de pomp (zie rubriek 6.6).\nDe infusieset (catheter en canule) dienen te worden vervangen conform de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd.\nPatiënten die NovoRapid toedienen via CSII, moeten ook andere insuline achter de hand hebben voor het geval dat de pomp niet of niet goed werkt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nEen zorgvuldige controle van het glucosegehalte en individuele aanpassingen van de dosis van insuline aspart worden aanbevolen bij deze patiënten.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nBij kinderen heeft het gebruik van NovoRapid soms de voorkeur boven opgeloste humane insuline in geval een snelle werking nuttig zou zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2), bijvoorbeeld bij het afstemmen van de injectie op de maaltijd.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose; gebeurtenissen die de dood tot gevolg kunnen hebben.\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nEen gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van snelwerkende insuline analogen is dat een eventuele hypoglycemie bij deze analogen mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline.\nDe toediening van NovoRapid moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoRapid.\nBijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij\n21 de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglycemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk, type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/ of productiemethode kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoRapid gebruiken, dagelijks meer injecties of een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nNet als bij andere insulines kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoRapid noodzakelijk maken.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen.\nBeweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglycemie doen toenemen.\nNovoRapid bevat metacresol, dat in zeldzame gevallen allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nNovoRapid (insuline aspart) kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nVolgens gegevens van twee gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies (157 en 14 zwangerschappen blootgesteld aan insuline aspart respectievelijk) blijkt dat insuline aspart geen bijwerkingen heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind in vergelijking met humane insuline (zie rubriek 5.1).\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes of zwangerschapsdiabetes) verdienen intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\n22 Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoRapid tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoRapid aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoRapid worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/ of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies was er geen verschil in de mate waarin hypoglycemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd:\nSoms (> 1/ 1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie\n23 van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code A10AB05.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nDe werking van NovoRapid treedt sneller in dan die van opgeloste humane insuline.\nTevens veroorzaakt NovoRapid een grotere daling van de glucoseconcentratie binnen de eerste vier uur na een maaltijd.\nNovoRapid werkt na subcutane injectie korter dan opgeloste humane insuline.\n24 16\n14 Bloedglucose (mmol/ l)\n12\n10\n8\n6\n4\n2\n0\n1\n2\n3\n4\nTijd (u)\n5\nAfb.\nI.\nBloedglucosegehalte na een eenmalige dosis NovoRapid, vlak voor een maaltijd geïnjecteerd (doorlopende lijn), of opgeloste humane insuline, 30 minuten voor een maaltijd geïnjecteerd (stippellijn) bij patiënten met type 1 diabetes mellitus.\nWanneer NovoRapid subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op.\nDe werking houdt 3 tot 5 uur aan.\nVolwassenen.\nIn klinisch onderzoek bij type 1 diabetespatiënten is aangetoond dat met NovoRapid een lagere postprandiale bloedglucose wordt verkregen in vergelijking met opgeloste humane insuline (afb.\nI).\nBij twee langlopende open-label onderzoeken bij type 1 diabetespatiënten, die respectievelijk 1070 en 884 patiënten hebben omvat, is een verlaging vastgesteld van het geglycosileerd hemoglobine met 0,12 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,03; 0,22] procentpunten en met 0,15 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,05; 0,26] procentpunten in vergelijking met humane insuline; een verschil van betwistbaar klinisch belang.\nOudere patiënten.\nBij oudere patiënten met type 2 diabetes (19 patiënten van 65-83 jaar, gemiddelde leeftijd:\n70 jaar) werd een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over PK/ PD-onderzoek verricht waarin insuline aspart werd vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe relatieve verschillen in de farmacodynamische eigenschappen (glucoseinfusiesnelheid(GIR)max, AUCGIR, 0-120 min) tussen insuline aspart en humane insuline bij oudere patiënten waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiënten met diabetes.\nKinderen en adolescenten.\nEen klinisch onderzoek dat preprandiale opgeloste humane insuline vergelijkt met postprandiale insuline aspart werd verricht bij jonge kinderen (20 patiënten van 2 tot jonger dan 6 jaar, begeleid gedurende 12 weken, vier onder hen waren jonger dan 4 jaar) en een single dose PK/ PD-onderzoek werd verricht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar).\nHet farmacodynamische profiel van insuline aspart bij kinderen was vergelijkbaar met dat van volwassenen.\nKlinisch onderzoek bij patiënten met diabetes type 1 heeft aangetoond dat de kans op nachtelijke hypoglycemie afneemt als insuline aspart in plaats van opgeloste humane insuline wordt toegediend.\nDe kans op hypoglycemie overdag nam niet significant toe.\nZwangerschap.\nUit een klinische studie waarin de veiligheid en de werkzaamheid van insuline aspart versus humane insuline werd vergeleken bij de behandeling van zwangere vrouwen met type 1 diabetes (322 blootgestelde zwangerschappen (insuline aspart:\n157; humane insuline:\n165)), bleek dat\n25 insuline aspart geen bijwerkingen had op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind.\nBovendien toonden gegevens uit een klinische studie uitgevoerd bij 27 vrouwen met zwangerschapsdiabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel insuline aspart ofwel humane insuline (insuline aspart:\n14; humane insuline:\n13) een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij beide behandelingen.\nInsuline aspart is molair equipotent met opgeloste humane insuline.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij NovoRapid vermindert de neiging tot hexameervorming die te zien is bij opgeloste humane insuline.\nNovoRapid wordt derhalve in vergelijking met opgeloste humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen.\nDe tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die opgeloste humane insuline nodig heeft.\nEen gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492±256 pmol/ l werd bereikt 40 (interkwartielbereik:\n30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/ kg lichaamsgewicht aan type 1 diabetespatiënten.\nDe insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de basale spiegels.\nDe absorptiesnelheid was iets lager bij type 2 diabetespatiënten, hetgeen resulteerde in een lagere Cmax (352±240 pmol/ l) en een latere tmax (60 (interkwartielbereik:\n50-90) minuten).\nDe intra-individuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij opgeloste humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de Cmax bij NovoRapid groter is.\nKinderen en adolescenten.\nDe farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van NovoRapid werden onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met type 1 diabetes.\nInsuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen.\nEr waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van NovoRapid benadrukt.\nOudere patiënten:\nDe relatieve verschillen in de farmacokinetische eigenschappen tussen insuline aspart en opgeloste humane insuline bij oudere patiënten (65-83 jaar, gemiddelde leeftijd:\n70 jaar) met type 2 diabetes waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiënten met diabetes.\nEen vertraagde absorptiesnelheid werd geobserveerd bij oudere patiënten, hetgeen resulteerde in een latere tmax (82 (interkwartielbereik:\n60-120) minuten), terwijl Cmax vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij jongere patiënten met type 2 diabetes en ietwat lager was bij patiënten met type 1 diabetes.\nVerminderde leverfunctie:\nEen farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 24 proefpersonen met een leverfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord.\nBij patiënten met een verminderde leverfunctie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde tmax van ongeveer 50 minuten bij patiënten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.\nAUC, Cmax en CL/ F waren vergelijkbaar bij patiënten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie.\nVerminderde nierfunctie:\nEen farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 18 proefpersonen met een nierfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord.\nEr werd geen aantoonbaar effect van de creatinineklaring op de AUC, Cmax, CL/ F en tmax van insuline aspart gevonden.\nDe gegevens zijn beperkt bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie.\nPatiënten met nierinsufficiëntie die een dialysebehandeling nodig hebben, werden niet onderzocht.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n26 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zinkchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nStoffen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als het geneesmiddel thiolen of sulfieten bevat.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nWanneer u NovoRapid NovoLet niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen.\nNovoRapid NovoLet die u gebruikt of bij u draagt als reserve: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1), die een zuiger (broombutyl rubber) bevat en afgesloten is met een stop (broombutyl/ polyisopreen rubber), in een voorgevulde kunststof wegwerppen voor meervoudig gebruik.\nDe patroon bevat 3 ml oplossing.\nVerpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen 27 NovoRapid NovoLet dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten, die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.\nNovoRapid NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.\nNovoRapid NovoLet mag niet opnieuw worden gevuld.\nNovoFine naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met NovoRapid NovoLet.\nNovoRapid kan worden gebruikt in een infuuspomp (CSII) zoals beschreven in rubriek 4.2.\nCatheters waarvan het binnenoppervlak is vervaardigd uit polyethyleen of polyolefine, zijn na beoordeling verenigbaar bevonden met pompgebruik.\nVoor intraveneus gebruik:\nInfusiesystemen met NovoRapid 100 E/ ml in een concentratie van 0,05 E/ ml tot 1 E/ ml insuline aspart in een infusievloeistof van 0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/ l kaliumchloride in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.\nAlhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.\nHet is noodzakelijk de bloedglucosespiegel te controleren tijdens insuline-infusie.\nNovoRapid dient niet te worden gebruikt indien deze niet helder en kleurloos is.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 005 EU/ 1/ 99/ 119/ 007\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n7 september 1999 Datum van de laatste hernieuwing:\n7 september 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n28 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid FlexPen 100 E/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nInsuline aspart* â¦â¦â¦â¦â¦â¦..\n100 E/ ml\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\nHulpstof\nMetacresolâ¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 1,72 mg/ ml\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe werking van NovoRapid treedt sneller in en de werkingsduur is korter dan bij opgeloste humane insuline.\nDoordat de werking van NovoRapid sneller intreedt, dient NovoRapid in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoRapid ook kort na een maaltijd worden toegediend.\nDe dosering van NovoRapid is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nNovoRapid dient bij normaal gebruik te worden gecombineerd met middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal daags wordt toegediend.\nBij volwassenen en kinderen ligt de individuele insulinebehoefte gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 E/ kg/ dag.\nBij een maaltijdgerelateerde behandeling kan NovoRapid voorzien in 50â 70% van de insulinebehoefte en in de rest wordt voorzien door een middellang- of langwerkende insuline.\nNovoRapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand, de dij, het deltoïdeus gebied of het gluteaal gebied.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nBij subcutane toediening via de buikwand zal de werking binnen 10-20 minuten na injectie intreden.\nHet maximale effect wordt 1 à 3 uur na injectie bereikt.\nDe werkingsduur is 3 tot 5 uur.\nZoals bij elke soort insuline zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en de lichamelijke activiteit.\nZoals bij alle insulines zal de subcutane toediening via de buikwand voor een snellere opname zorgen dan bij toediening via andere plaatsen.\nIn vergelijking met opgeloste humane insuline zal de werking echter altijd sneller intreden, ongeacht de injectieplaats.\n29 Indien nodig kan NovoRapid ook intraveneus worden toegediend (zie rubriek 6.6).\nIntraveneuze toediening dient te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.\nNovoRapid mag gebruikt worden voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompen die geschikt zijn voor insuline-infusie.\nCSII dient via de buikwand te worden toegediend.\nDe infusieplaatsen dienen afgewisseld te worden.\nBij gebruik in een insuline-infuuspomp mag NovoRapid nooit worden gemengd met een andere insuline.\nPatiënten die CSII toepassen moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van het pompsysteem en over het gebruik van het juiste reservoir en de juiste catheter voor de pomp (zie rubriek 6.6).\nDe infusieset (catheter en canule) dienen te worden vervangen conform de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd.\nPatiënten die NovoRapid toedienen via CSII, moeten ook andere insuline achter de hand hebben voor het geval dat de pomp niet of niet goed werkt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nEen zorgvuldige controle van het glucosegehalte en individuele aanpassingen van de dosis van insuline aspart worden aanbevolen bij deze patiënten.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nBij kinderen heeft het gebruik van NovoRapid soms de voorkeur boven opgeloste humane insuline in geval een snelle werking nuttig zou zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2), bijvoorbeeld bij het afstemmen van de injectie op de maaltijd.\nFlexPen zijn voorgevulde pennen die zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden met een kort beschermdopje.\nOp de verpakking van de naalden staat een S vermeld.\nFlexPen levert 1-60 eenheden in stappen van 1 eenheid.\nDe gedetailleerde aanwijzingen bij het systeem moeten worden opgevolgd.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose; gebeurtenissen die de dood tot gevolg kunnen hebben.\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nEen gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van snelwerkende insuline analogen is dat een eventuele hypoglycemie bij deze analogen mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline.\nDe toediening van NovoRapid moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoRapid.\n30 Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglycemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk, type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/ of productiemethode kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoRapid gebruiken, dagelijks meer injecties of een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nNet als bij andere insulines kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoRapid noodzakelijk maken.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen.\nBeweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglycemie doen toenemen.\nNovoRapid bevat metacresol, dat in zeldzame gevallen allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nNovoRapid (insuline aspart) kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nVolgens gegevens van twee gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies (157 en 14 zwangerschappen blootgesteld aan insuline aspart respectievelijk) blijkt dat insuline aspart geen bijwerkingen heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind in vergelijking met humane insuline (zie rubriek 5.1).\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes of zwangerschapsdiabetes) verdienen intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling\n31 gedurende de hele zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoRapid tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoRapid aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoRapid worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/ of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies was er geen verschil in de mate waarin hypoglycemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd:\nSoms (> 1/ 1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen\n32 Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code A10AB05.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nDe werking van NovoRapid treedt sneller in dan die van opgeloste humane insuline.\nTevens veroorzaakt NovoRapid een grotere daling van de glucoseconcentratie binnen de eerste vier uur na een maaltijd.\nNovoRapid werkt na subcutane injectie korter dan opgeloste humane insuline.\n33 16\n14 Bloedglucose (mmol/ l)\n12\n10\n8\n6\n4\n2\n0\n1\n2\n3\n4\nTijd (u)\n5\nAfb.\nI.\nBloedglucosegehalte na een eenmalige dosis NovoRapid, vlak voor een maaltijd geïnjecteerd (doorlopende lijn), of opgeloste humane insuline, 30 minuten voor een maaltijd geïnjecteerd (stippellijn) bij patiënten met type 1 diabetes mellitus.\nWanneer NovoRapid subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op.\nDe werking houdt 3 tot 5 uur aan.\nVolwassenen.\nIn klinisch onderzoek bij type 1 diabetespatiënten is aangetoond dat met NovoRapid een lagere postprandiale bloedglucose wordt verkregen in vergelijking met opgeloste humane insuline (afb.\nI).\nBij twee langlopende open-label onderzoeken bij type 1 diabetespatiënten, die respectievelijk 1070 en 884 patiënten hebben omvat, is een verlaging vastgesteld van het geglycosileerd hemoglobine met 0,12 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,03; 0,22] procentpunten en met 0,15 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,05; 0,26] procentpunten in vergelijking met humane insuline; een verschil van betwistbaar klinisch belang.\nOudere patiënten.\nBij oudere patiënten met type 2 diabetes (19 patiënten van 65-83 jaar, gemiddelde leeftijd:\n70 jaar) werd een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over PK/PD-onderzoek verricht waarin insuline aspart werd vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe relatieve verschillen in de farmacodynamische eigenschappen (glucoseinfusiesnelheid(GIR)max, AUCGIR, 0-120 min) tussen insuline aspart en humane insuline bij oudere patiënten waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiënten met diabetes.\nKinderen en adolescenten.\nEen klinisch onderzoek dat preprandiale opgeloste humane insuline vergelijkt met postprandiale insuline aspart werd verricht bij jonge kinderen (20 patiënten van 2 tot jonger dan 6 jaar, begeleid gedurende 12 weken, vier onder hen waren jonger dan 4 jaar) en een single dose PK/ PD-onderzoek werd verricht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar).\nHet farmacodynamische profiel van insuline aspart bij kinderen was vergelijkbaar met dat van volwassenen.\nKlinisch onderzoek bij patiënten met diabetes type 1 heeft aangetoond dat de kans op nachtelijke hypoglycemie afneemt als insuline aspart in plaats van opgeloste humane insuline wordt toegediend.\nDe kans op hypoglycemie overdag nam niet significant toe.\nZwangerschap.\nUit een klinische studie waarin de veiligheid en de werkzaamheid van insuline aspart versus humane insuline werd vergeleken bij de behandeling van zwangere vrouwen met type 1 diabetes (322 blootgestelde zwangerschappen (insuline aspart:\n157; humane insuline:\n165)), bleek dat\n34 insuline aspart geen bijwerkingen had op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind.\nBovendien toonden gegevens uit een klinische studie uitgevoerd bij 27 vrouwen met zwangerschapsdiabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel insuline aspart ofwel humane insuline (insuline aspart:\n14; humane insuline:\n13) een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij beide behandelingen.\nInsuline aspart is molair equipotent met opgeloste humane insuline.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij NovoRapid vermindert de neiging tot hexameervorming die te zien is bij opgeloste humane insuline.\nNovoRapid wordt derhalve in vergelijking met opgeloste humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen.\nDe tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die opgeloste humane insuline nodig heeft.\nEen gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492±256 pmol/ l werd bereikt 40 (interkwartielbereik:\n30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/ kg lichaamsgewicht aan type 1 diabetespatiënten.\nDe insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de basale spiegels.\nDe absorptiesnelheid was iets lager bij type 2 diabetespatiënten, hetgeen resulteerde in een lagere Cmax (352±240 pmol/ l) en een latere tmax (60 (interkwartielbereik:\n50-90) minuten).\nDe intra-individuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij opgeloste humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de Cmax bij NovoRapid groter is.\nKinderen en adolescenten.\nDe farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van NovoRapid werden onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met type 1 diabetes.\nInsuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen.\nEr waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van NovoRapid benadrukt.\nOudere patiënten:\nDe relatieve verschillen in de farmacokinetische eigenschappen tussen insuline aspart en opgeloste humane insuline bij oudere patiënten (65-83 jaar, gemiddelde leeftijd:\n70 jaar) met type 2 diabetes waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiënten met diabetes.\nEen vertraagde absorptiesnelheid werd geobserveerd bij oudere patiënten, hetgeen resulteerde in een latere tmax (82 (interkwartielbereik:\n60-120) minuten), terwijl Cmax vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij jongere patiënten met type 2 diabetes en ietwat lager was bij patiënten met type 1 diabetes.\nVerminderde leverfunctie:\nEen farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 24 proefpersonen met een leverfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord.\nBij patiënten met een verminderde leverfunctie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde tmax van ongeveer 50 minuten bij patiënten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.\nAUC, Cmax en CL/ F waren vergelijkbaar bij patiënten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie.\nVerminderde nierfunctie:\nEen farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 18 proefpersonen met een nierfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord.\nEr werd geen aantoonbaar effect van de creatinineklaring op de AUC, Cmax, CL/ F en tmax van insuline aspart gevonden.\nDe gegevens zijn beperkt bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie.\nPatiënten met nierinsufficiëntie die een dialysebehandeling nodig hebben, werden niet onderzocht.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n35 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zinkchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nStoffen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als het geneesmiddel thiolen of sulfieten bevat.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nWanneer u NovoRapid FlexPen niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen.\nNovoRapid FlexPen die u gebruikt of bij u draagt als reserve: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1), die een zuiger (broombutyl rubber) bevat en afgesloten is met een stop (broombutyl/ polyisopreen rubber), in een voorgevulde kunststof wegwerppen voor meervoudig gebruik.\nDe patroon bevat 3 ml oplossing.\nVerpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNovoRapid FlexPen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten, die ermee 36 verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.\nNovoRapid FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt.\nNovoRapid FlexPen mag niet opnieuw worden gevuld.\nNovoFine S naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met NovoRapid FlexPen.\nNovoRapid kan worden gebruikt in een infuuspomp (CSII) zoals beschreven in rubriek 4.2.\nCatheters waarvan het binnenoppervlak is vervaardigd uit polyethyleen of polyolefine, zijn na beoordeling verenigbaar bevonden met pompgebruik.\nVoor intraveneus gebruik:\nInfusiesystemen met NovoRapid 100 E/ ml in een concentratie van 0,05 E/ ml tot 1 E/ ml insuline aspart in een infusievloeistof van 0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/ l kaliumchloride in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.\nAlhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.\nHet is noodzakelijk de bloedglucosespiegel te controleren tijdens insuline-infusie.\nNovoRapid dient niet te worden gebruikt indien deze niet helder en kleurloos is.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 009 EU/ 1/ 99/ 119/ 010 EU/ 1/ 99/ 119/ 011\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n7 september 1999 Datum van de laatste hernieuwing:\n7 september 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n37 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid InnoLet 100 E/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nInsuline aspart* â¦â¦â¦â¦â¦â¦..\n100 E/ ml\n* geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae.\nEén eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart.\nHulpstof\nMetacresolâ¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 1,72 mg/ ml\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe werking van NovoRapid treedt sneller in en de werkingsduur is korter dan bij opgeloste humane insuline.\nDoordat de werking van NovoRapid sneller intreedt, dient NovoRapid in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend.\nIndien nodig kan NovoRapid ook kort na een maaltijd worden toegediend.\nDe dosering van NovoRapid is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nNovoRapid dient bij normaal gebruik te worden gecombineerd met middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal daags wordt toegediend.\nBij volwassenen en kinderen ligt de individuele insulinebehoefte gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 E/ kg/ dag.\nBij een maaltijdgerelateerde behandeling kan NovoRapid voorzien in 50â 70% van de insulinebehoefte en in de rest wordt voorzien door een middellang- of langwerkende insuline.\nNovoRapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand, de dij, het deltoïdeus gebied of het gluteaal gebied.\nBinnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variëren.\nBij subcutane toediening via de buikwand zal de werking binnen 10-20 minuten na injectie intreden.\nHet maximale effect wordt 1 à 3 uur na injectie bereikt.\nDe werkingsduur is 3 tot 5 uur.\nZoals bij elke soort insuline zal de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en de lichamelijke activiteit.\nZoals bij alle insulines zal de subcutane toediening via de buikwand voor een snellere opname zorgen dan bij toediening via andere plaatsen.\nIn vergelijking met opgeloste humane insuline zal de werking echter altijd sneller intreden, ongeacht de injectieplaats.\n38 Indien nodig kan NovoRapid ook intraveneus worden toegediend (zie rubriek 6.6).\nIntraveneuze toediening dient te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.\nNovoRapid mag gebruikt worden voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompen die geschikt zijn voor insuline-infusie.\nCSII dient via de buikwand te worden toegediend.\nDe infusieplaatsen dienen afgewisseld te worden.\nBij gebruik in een insuline-infuuspomp mag NovoRapid nooit worden gemengd met een andere insuline.\nPatiënten die CSII toepassen moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van het pompsysteem en over het gebruik van het juiste reservoir en de juiste catheter voor de pomp (zie rubriek 6.6).\nDe infusieset (catheter en canule) dienen te worden vervangen conform de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd.\nPatiënten die NovoRapid toedienen via CSII, moeten ook andere insuline achter de hand hebben voor het geval dat de pomp niet of niet goed werkt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\nEen zorgvuldige controle van het glucosegehalte en individuele aanpassingen van de dosis van insuline aspart worden aanbevolen bij deze patiënten.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nBij kinderen heeft het gebruik van NovoRapid soms de voorkeur boven opgeloste humane insuline in geval een snelle werking nuttig zou zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2), bijvoorbeeld bij het afstemmen van de injectie op de maaltijd.\nInnoLet zijn voorgevulde pennen die zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden met een kort beschermdopje.\nOp de verpakking van de naalden staat een S vermeld.\nInnoLet levert 1-50 eenheden in stappen van 1 eenheid.\nDe gedetailleerde aanwijzingen bij het systeem moeten worden opgevolgd.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Hypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose; gebeurtenissen die de dood tot gevolg kunnen hebben.\nPatiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nEen gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van snelwerkende insuline analogen is dat een eventuele hypoglycemie bij deze analogen mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline.\nDe toediening van NovoRapid moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd.\nBij patiënten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoRapid.\n39 Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiënt nodig heeft.\nWanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglycemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten.\nHet overschakelen van een patiënt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk, type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/ of productiemethode kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nHet is mogelijk dat patiënten die NovoRapid gebruiken, dagelijks meer injecties of een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte.\nIndien een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nNet als bij andere insulines kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoRapid noodzakelijk maken.\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nAanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen.\nBeweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglycemie doen toenemen.\nNovoRapid bevat metacresol, dat in zeldzame gevallen allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nNovoRapid (insuline aspart) kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nVolgens gegevens van twee gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies (157 en 14 zwangerschappen blootgesteld aan insuline aspart respectievelijk) blijkt dat insuline aspart geen bijwerkingen heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind in vergelijking met humane insuline (zie rubriek 5.1).\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes of zwangerschapsdiabetes) verdienen intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling\n40 gedurende de hele zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap.\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoRapid tijdens de lactatieperiode.\nDe insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van NovoRapid aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met NovoRapid worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/ of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nTijdens klinische studies was er geen verschil in de mate waarin hypoglycemie optrad tussen patiënten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd:\nSoms (> 1/ 1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag\nZeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\nZenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen\n41 Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nSoms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:\n⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code A10AB05.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nDe werking van NovoRapid treedt sneller in dan die van opgeloste humane insuline.\nTevens veroorzaakt NovoRapid een grotere daling van de glucoseconcentratie binnen de eerste vier uur na een maaltijd.\nNovoRapid werkt na subcutane injectie korter dan opgeloste humane insuline.\n42 16\n14 Bloedglucose (mmol/ l)\n12\n10\n8\n6\n4\n2\n0\n1\n2\n3\n4\nTijd (u)\n5\nAfb.\nI.\nBloedglucosegehalte na een eenmalige dosis NovoRapid, vlak voor een maaltijd geïnjecteerd (doorlopende lijn), of opgeloste humane insuline, 30 minuten voor een maaltijd geïnjecteerd (stippellijn) bij patiënten met type 1 diabetes mellitus.\nWanneer NovoRapid subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in.\nHet maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op.\nDe werking houdt 3 tot 5 uur aan.\nVolwassenen.\nIn klinisch onderzoek bij type 1 diabetespatiënten is aangetoond dat met NovoRapid een lagere postprandiale bloedglucose wordt verkregen in vergelijking met opgeloste humane insuline (afb.\nI).\nBij twee langlopende open-label onderzoeken bij type 1 diabetespatiënten, die respectievelijk 1070 en 884 patiënten hebben omvat, is een verlaging vastgesteld van het geglycosileerd hemoglobine met 0,12 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,03; 0,22] procentpunten en met 0,15 [95% betrouwbaarheids interval 0,05; 0,26] procentpunten in vergelijking met humane insuline; een verschil van betwistbaar klinisch belang.\nOudere patiënten.\nBij oudere patiënten met type 2 diabetes (19 patiënten van 65-83 jaar, gemiddelde leeftijd:\n70 jaar) werd een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over PK/PD-onderzoek verricht waarin insuline aspart werd vergeleken met opgeloste humane insuline.\nDe relatieve verschillen in de farmacodynamische eigenschappen (glucoseinfusiesnelheid(GIR)max, AUCGIR, 0-120 min) tussen insuline aspart en humane insuline bij oudere patiënten waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiënten met diabetes.\nKinderen en adolescenten.\nEen klinisch onderzoek dat preprandiale opgeloste humane insuline vergelijkt met postprandiale insuline aspart werd verricht bij jonge kinderen (20 patiënten van 2 tot jonger dan 6 jaar, begeleid gedurende 12 weken, vier onder hen waren jonger dan 4 jaar) en een single dose PK/PD-onderzoek werd verricht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar).\nHet farmacodynamische profiel van insuline aspart bij kinderen was vergelijkbaar met dat van volwassenen.\nKlinisch onderzoek bij patiënten met diabetes type 1 heeft aangetoond dat de kans op nachtelijke hypoglycemie afneemt als insuline aspart in plaats van opgeloste humane insuline wordt toegediend.\nDe kans op hypoglycemie overdag nam niet significant toe.\nZwangerschap.\nUit een klinische studie waarin de veiligheid en de werkzaamheid van insuline aspart versus humane insuline werd vergeleken bij de behandeling van zwangere vrouwen met type 1 diabetes (322 blootgestelde zwangerschappen (insuline aspart:\n157; humane insuline:\n165)), bleek dat\n43 insuline aspart geen bijwerkingen had op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind.\nBovendien toonden gegevens uit een klinische studie uitgevoerd bij 2 7 vrouwen met zwangerschapsdiabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel insuline aspart ofwel humane insuline (insuline aspart:\n14; humane insuline:\n13) een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij beide behandelingen.\nInsuline aspart is molair equipotent met opgeloste humane insuline.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij NovoRapid vermindert de neiging tot hexameervorming die te zien is bij opgeloste humane insuline.\nNovoRapid wordt derhalve in vergelijking met opgeloste humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen.\nDe tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die opgeloste humane insuline nodig heeft.\nEen gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492±256 pmol/ l werd bereikt 40 (interkwartielbereik:\n30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/ kg lichaamsgewicht aan type 1 diabetespatiënten.\nDe insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de basale spiegels.\nDe absorptiesnelheid was iets lager bij type 2 diabetespatiënten, het geen resulteerde in een lagere Cmax (352±240 pmol/l) en een latere tmax (60 (interkwartielbereik:\n50-90) minuten).\nDe intra-individuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij opgeloste humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de Cmax bij NovoRapid groter is.\nKinderen en adolescenten.\nDe farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van NovoRapid werden onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met type 1 diabetes.\nInsuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen.\nEr waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van NovoRapid benadrukt.\nOudere patiënten:\nDe relatieve verschillen in de farmacokinetische eigenschappen tussen insuline aspart en opgeloste humane insuline bij oudere patiënten (65-83 jaar, gemiddelde leeftijd:\n70 jaar) met type 2 diabetes waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiënten met diabetes.\nEen vertraagde absorptiesnelheid werd geobserveerd bij oudere patiënten, hetgeen resulteerde in een latere tmax (82 (interkwartielbereik:\n60-120) minuten), terwijl Cmax vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij jongere patiënten met type 2 diabetes en ietwat lager was bij patiënten met type 1 diabetes.\nVerminderde leverfunctie:\nEen farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 24 proefpersonen met een leverfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord.\nBij patiënten met een verminderde leverfunctie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde tmax van ongeveer 50 minuten bij patiënten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.\nAUC, Cmax en CL/ F waren vergelijkbaar bij patiënten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie.\nVerminderde nierfunctie:\nEen farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 18 proefpersonen met een nierfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord.\nEr werd geen aantoonbaar effect van de creatinineklaring op de AUC, Cmax, CL/ F en tmax van insuline aspart gevonden.\nDe gegevens zijn beperkt bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie.\nPatiënten met nierinsufficiëntie die een dialysebehandeling nodig hebben, werden niet onderzocht.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n44 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.\nBij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline.\nUit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycerol Fenol Metacresol Zinkchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nStoffen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als het geneesmiddel thiolen of sulfieten bevat.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\nDe houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nWanneer u NovoRapid InnoLet niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen.\nNovoRapid InnoLet die u gebruikt of bij u draagt als reserve: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1), die een zuiger (broombutyl rubber) bevat en afgesloten is met een stop (broombutyl/ polyisopreen rubber), in een voorgevulde kunststof wegwerppen voor meervoudig gebruik.\nDe patroon bevat 3 ml oplossing.\nVerpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNovoRapid InnoLet dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten, die ermee 45 verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.\nNovoRapid InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.\nNovoRapid InnoLet mag niet opnieuw worden gevuld.\nNovoFine S naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met NovoRapid InnoLet.\nNovoRapid kan worden gebruikt in een infuuspomp (CSII) zoals beschreven in rubriek 4.2.\nCatheters waarvan het binnenoppervlak is vervaardigd uit polyethyleen of polyolefine, zijn na beoordeling verenigbaar bevonden met pompgebruik.\nVoor intraveneus gebruik:\nInfusiesystemen met NovoRapid 100 E/ ml in een concentratie van 0,05 E/ ml tot 1 E/ ml insuline aspart in een infusievloeistof van 0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/ l kaliumchloride in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur.\nAlhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak.\nHet is noodzakelijk de bloedglucosespiegel te controleren tijdens insuline-infusie.\nNovoRapid dient niet te worden gebruikt indien deze niet helder en kleurloos is.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 012 EU/ 1/ 99/ 119/ 013 EU/ 1/ 99/ 119/ 014\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n7 september 1999 Datum van de laatste hernieuwing:\n7 september 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n46 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n47 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel\nNovo Nordisk A/ S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Denemarken\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovoRapid injectieflacon, NovoLet en InnoLet:\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\nNovoRapid Penfill en FlexPen:\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\nNovo Nordisk Production SAS 45, Avenue dâ Orléans F-28002 Chartres Frankrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n48 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n49 A.\nETIKETTERING\n50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n51 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid injectieflacon\n52 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 x 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n53 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 008\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid injectieflacon\n54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n55 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 015\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid injectieflacon\n56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET BUITENWIKKEL OP DE MULTIVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n57 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 015\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoRapid 100 E/ ml Oplossing voor injectie Insuline aspart s. c., i. v. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid Penfill 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een patroon Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik NovoRapid Penfill is bestemd voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNovoRapid Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n60 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 003\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid Penfill\n61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid Penfill 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een patroon Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik NovoRapid Penfill is bestemd voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNovoRapid Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n62 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 006\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid Penfill\n63 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoRapid Penfill 100 E/ ml Oplossing voor injectie Insuline aspart s. c., i. v. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n64 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid NovoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik NovoRapid NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden NovoFine naalden zijn niet bijgesloten Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNovoRapid NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n65 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid NovoLet\n66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid NovoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik NovoRapid NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden NovoFine naalden zijn niet bijgesloten Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNovoRapid NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n67 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 007\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid NovoLet\n68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoRapid NovoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie Insuline aspart s. c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid FlexPen 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNovoRapid FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n70 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 011\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid FlexPen\n71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid FlexPen 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNovoRapid FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n72 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 009\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid FlexPen\n73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid FlexPen 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNovoRapid FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n74 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 010\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid FlexPen\n75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoRapid FlexPen 100 E/ ml Oplossing voor injectie Insuline aspart s. c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid InnoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik NovoRapid InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden NovoFine S naalden zijn niet bijgesloten Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNovoRapid InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n77 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 012\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid InnoLet\n78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid InnoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik NovoRapid InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden NovoFine S naalden zijn niet bijgesloten Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNovoRapid InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n79 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 013\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid InnoLet\n80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoRapid InnoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN\n1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA),\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nglycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik NovoRapid InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden NovoFine S naalden zijn niet bijgesloten Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNovoRapid InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n81 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 119/ 014\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoRapid InnoLet\n82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoRapid InnoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie Insuline aspart s. c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP/\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n83 B.\nBIJSLUITER\n84 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoRapid 100 E/ ml oplossing voor injectie in een injectieflacon insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n1.\nWAT IS NOVORAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoRapid is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een injectieflacon van 10 ml, die u gebruikt om een injectiespuit te vullen.\nNovoRapid is een snelwerkende insuline voor volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op en het effect houdt 3-5 uur aan.\nGezien deze korte werkingsduur moet NovoRapid gewoonlijk worden toegediend in combinatie met middellang- of langwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVORAPID GEBRUIKT\nGebruik NovoRapid niet\n⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline aspart, metacresol of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met NovoRapid\n⺠Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen ⺠Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier en wijn): let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen ⺠Wanneer u een infectie of koorts heeft, of wanneer u geopereerd bent, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal ⺠Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de\n85 insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toepassing), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nNovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nEen wijziging van uw insulinedosering kan nodig zijn tijdens de zwangerschap en na de bevalling.\nEen zorgvuldige regulatie van uw diabetes, en het voorkomen van hypoglycemie, is belangrijk, ook voor de gezondheid van uw baby.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglycemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nNeem contact op met uw arts om na te gaan of u mag rijden als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft om hypoglycemieën te herkennen of als de symptomen afwezig blijven.\nEen gevolg van het snelle effect van NovoRapid is dat een eventuele hypoglycemie bij NovoRapid mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline.\nEr is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nNovoRapid mag bij kinderen gebruikt worden in plaats van opgeloste humane insuline wanneer een snel effect beter zou zijn.\nBijvoorbeeld wanneer de toediening aan het kind moeilijk is te relateren aan het nuttigen van een maaltijd.\n3.\nHOE WORDT NOVORAPID GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat om hypoglycemie te voorkomen.\nIndien nodig kan NovoRapid ook kort na de maaltijd in plaats van voor de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nVoordat u NovoRapid gaat gebruiken\n⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Verwijder het beschermkapje ⺠Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje\nGebruik NovoRapid niet\n⺠als het beschermkapje loszit of ontbreekt.\nElke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.\nAls dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u 86 NovoRapid) ⺠als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is.\nNovoRapid moet onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd worden of is voor continue infusie met behulp van een pomp.\nNovoRapid kan ook intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder direct toezicht van een arts.\nWissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nDe insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\nHoe gebruikt u deze insuline\nWanneer u slechts één soort insuline gebruikt 1.\nZuig lucht in een injectiespuit op, evenveel als de toe te dienen dosis insuline.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon.\n2.\nDraai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven en trek de juiste hoeveelheid insuline in de injectiespuit.\nTrek de naald uit de injectieflacon.\nVerwijder de lucht uit de injectiespuit en controleer of de dosering juist is.\nWanneer u twee soorten insuline moet vermengen 1.\nRol, vlak voor gebruik, de injectieflacon met de langwerkende (melkachtige) insuline tussen uw handen totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\n2.\nZuig in een injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis langwerkende insuline.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon met langwerkende insuline en trek de naald uit de injectieflacon.\n3.\nZuig in een injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis NovoRapid.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon met NovoRapid.\nDraai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven en trek de voorgeschreven hoeveelheid NovoRapid in de injectiespuit.\nVerwijder lucht uit de injectiespuit en controleer of de dosis juist is.\n4.\nSteek de naald in de injectieflacon met langwerkende insuline.\nDraai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven en trek de voorgeschreven hoeveelheid langwerkende insuline in de injectiespuit.\nVerwijder lucht uit de injectiespuit en controleer of de dosis juist is.\nInjecteer het mengsel onmiddellijk.\n5.\nNovoRapid en een langwerkende insuline moeten altijd in dezelfde volgorde worden gemengd.\nInjecteren van de insuline\n⺠Pak uw huid met twee vingers vast, steek de naald in de huidplooi en injecteer de insuline onder de huid. ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd.\nVoor gebruik in een infuuspomp\nAls NovoRapid in een pomp wordt gebruikt, mag deze nooit worden gemengd met een andere insuline.\nVolg de aanwijzingen en adviezen van uw arts op voor wat betreft het gebruik van NovoRapid in een pomp.\nVoordat u NovoRapid in een pomp gebruikt dient u uitgebreide instructies te hebben gekregen over het gebruik van de pomp.\nOok dient u informatie te hebben gekregen over wat u moet doen in geval van ziekte, een te hoog of te laag bloedglucosegehalte of voor het geval dat de pomp niet of niet naar behoren werkt. ⢠Voordat u de naald inbrengt moet u uw handen en de plaats waar de naald wordt ingebracht met water en zeep wassen om infectie op de plaats van infusie te voorkomen ⢠Zorg bij het vullen van een nieuw reservoir dat er geen grote luchtbellen in de injectiespuit of de infusieslang achterblijven ⢠Wisseling van de infusieset (infusieslang en naald) dient te geschieden volgens de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd.\n87 Om optimaal te profiteren van insuline-infusie en vast te kunnen stellen of de pomp mogelijk niet naar behoren functioneert, wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nWat moet u doen als de pomp niet of niet goed werkt\nU moet altijd andere insuline achter de hand hebben voor injectie onder de huid voor het geval dat de pomp defect is.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\n88 Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoRapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoRapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt.\nDiabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n89 (minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVORAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoRapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het kartonnen doosje.\nNovoRapid injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, ver van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoRapid injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard.\nU kunt deze bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ºC) bewaren.\nBewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.\nNovoRapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoRapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoRapid\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie. â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoRapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe oplossing voor injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n1 ml bevat 100 E insuline aspart.\n1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 E.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nNovo Nordisk A/ S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\n90 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoRapid Penfill 100 E/ ml oplossing voor injectie in een patroon insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n1.\nWAT IS NOVORAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoRapid is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een patroon van 3 ml, Penfill genaamd, die in een toedieningssysteem past.\nNovoRapid is een snelwerkende insuline voor volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op en het effect houdt 3-5 uur aan.\nGezien deze korte werkingsduur moet NovoRapid gewoonlijk worden toegediend in combinatie met middellang- of langwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVORAPID GEBRUIKT\nGebruik NovoRapid niet\n⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline aspart, metacresol of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met NovoRapid\n⺠Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen ⺠Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier en wijn): let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen ⺠Wanneer u een infectie of koorts heeft, of wanneer u geopereerd bent, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal ⺠Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de\n91 insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toepassing), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nNovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nEen wijziging van uw insulinedosering kan nodig zijn tijdens de zwangerschap en na de bevalling.\nEen zorgvuldige regulatie van uw diabetes, en het voorkomen van hypoglycemie, is belangrijk, ook voor de gezondheid van uw baby.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglycemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nNeem contact op met uw arts om na te gaan of u mag rijden als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft om hypoglycemieën te herkennen of als de symptomen afwezig blijven.\nEen gevolg van het snelle effect van NovoRapid is dat een eventuele hypoglycemie bij NovoRapid mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline.\nEr is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nNovoRapid mag bij kinderen gebruikt worden in plaats van opgeloste humane insuline wanneer een snel effect beter zou zijn.\nBijvoorbeeld wanneer de toediening aan het kind moeilijk is te relateren aan het nuttigen van een maaltijd.\n3.\nHOE WORDT NOVORAPID GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat om hypoglycemie te voorkomen.\nIndien nodig kan NovoRapid ook kort na de maaltijd in plaats van voor de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nVoordat u NovoRapid gaat gebruiken\n⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).\nNiet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.\nBreng de patroon terug naar de leverancier.\nRaadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies ⺠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen\nGebruik NovoRapid niet\n92 ⺠als de patroon of de pen met de patroon gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoRapid) ⺠als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is.\nNovoRapid moet onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd worden of is voor continue infusie met behulp van een pomp.\nNovoRapid kan ook intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder direct toezicht van een arts.\nWissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nDe insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\nNovoRapid Penfill is ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.\nWanneer u wordt behandeld met NovoRapid Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline één.\nNovoRapid Penfill mag niet opnieuw worden gevuld.\nNeem uit voorzorg altijd een reserve insulinetoedieningssysteem mee voor het geval dat u uw Penfill verliest of de pen beschadigd raakt.\nHoe injecteert u deze insuline\n⺠Injecteer de insuline onder de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven ⺠Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⺠Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar NovoRapid zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nVoor gebruik in een infuuspomp\nAls NovoRapid in een pomp wordt gebruikt, mag deze nooit worden gemengd met een andere insuline.\nVolg de aanwijzingen en adviezen van uw arts op voor wat betreft het gebruik van NovoRapid in een pomp.\nVoordat u NovoRapid in een pomp gebruikt dient u uitgebreide instructies te hebben gekregen over het gebruik van de pomp.\nOok dient u informatie te hebben gekregen over wat u moet doen in geval van ziekte, een te hoog of te laag bloedglucosegehalte of voor het geval dat de pomp niet of niet naar behoren werkt. ⢠Voordat u de naald inbrengt moet u uw handen en de plaats waar de naald wordt ingebracht met water en zeep wassen om infectie op de plaats van infusie te voorkomen ⢠Zorg bij het vullen van een nieuw reservoir dat er geen grote luchtbellen in de injectiespuit of de infusieslang achterblijven ⢠Wisseling van de infusieset (infusieslang en naald) dient te geschieden volgens de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd.\nOm optimaal te profiteren van insuline-infusie en vast te kunnen stellen of de pomp mogelijk niet naar behoren functioneert, wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nWat moet u doen als de pomp niet of niet goed werkt\nU moet altijd andere insuline achter de hand hebben voor injectie onder de huid voor het geval dat de pomp defect is.\n93 4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\n94 Oorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoRapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoRapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt.\nDiabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\n95 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVORAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoRapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het kartonnen doosje.\nNovoRapid Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, ver van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoRapid Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, moet niet in de koelkast worden bewaard.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ºC) bewaren.\nBewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.\nNovoRapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoRapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoRapid\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie. â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoRapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe oplossing voor injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 5 of 10 patronen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n1 ml bevat 100 E insuline aspart.\n1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novo Nordisk A/ S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nFabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:\nâ Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/ S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nâ Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\n96 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoRapid NovoLet 100 E/ ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\nDeze zijde van de bijsluiter:\n1 Wat is NovoRapid en waarvoor wordt het gebruikt 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt 3 Hoe wordt NovoRapid gebruikt 4 Wat moet u doen in een noodgeval 5 Mogelijke bijwerkingen 6 Hoe bewaart u NovoRapid 7 Aanvullende informatie\nOmmezijde:\nHoe wordt NovoLet gebruikt\n1.\nWAT IS NOVORAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoRapid is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, NovoLet genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nNovoRapid is een snelwerkende insuline voor volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op en het effect houdt 3-5 uur aan.\nGezien deze korte werkingsduur moet NovoRapid gewoonlijk worden toegediend in combinatie met middellang- of langwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVORAPID GEBRUIKT\nGebruik NovoRapid niet\n⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline aspart, metacresol of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met NovoRapid\n⺠Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen ⺠Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier en wijn): let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen\n97 ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen ⺠Wanneer u een infectie of koorts heeft, of wanneer u geopereerd bent, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal ⺠Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toepassing), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nNovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nEen wijziging van uw insulinedosering kan nodig zijn tijdens de zwangerschap en na de bevalling.\nEen zorgvuldige regulatie van uw diabetes, en het voorkomen van hypoglycemie, is belangrijk, ook voor de gezondheid van uw baby.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglycemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nNeem contact op met uw arts om na te gaan of u mag rijden als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft om hypoglycemieën te herkennen of als de symptomen afwezig blijven.\nEen gevolg van het snelle effect van NovoRapid is dat een eventuele hypoglycemie bij NovoRapid mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline.\nEr is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nNovoRapid mag bij kinderen gebruikt worden in plaats van opgeloste humane insuline wanneer een snel effect beter zou zijn.\nBijvoorbeeld wanneer de toediening aan het kind moeilijk is te relateren aan het nuttigen van een maaltijd.\n3.\nHOE WORDT NOVORAPID GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat om hypoglycemie te voorkomen.\nIndien nodig kan NovoRapid ook kort na de maaltijd in plaats van voor de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nInjecteren van de insuline 98 Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nVoordat u NovoRapid gaat gebruiken\n⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen\nGebruik NovoRapid niet\n⺠als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoRapid) ⺠als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is.\nNovoRapid moet onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd worden of is voor continue infusie met behulp van een pomp.\nNovoRapid kan ook intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder direct toezicht van een arts.\nWissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nDe insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\nVoor gebruik in een infuuspomp\nAls NovoRapid in een pomp wordt gebruikt, mag deze nooit worden gemengd met een andere insuline.\nVolg de aanwijzingen en adviezen van uw arts op voor wat betreft het gebruik van NovoRapid in een pomp.\nVoordat u NovoRapid in een pomp gebruikt dient u uitgebreide instructies te hebben gekregen over het gebruik van de pomp.\nOok dient u informatie te hebben gekregen over wat u moet doen in geval van ziekte, een te hoog of te laag bloedglucosegehalte of voor het geval dat de pomp niet of niet naar behoren werkt. ⢠Voordat u de naald inbrengt moet u uw handen en de plaats waar de naald wordt ingebracht met water en zeep wassen om infectie op de plaats van infusie te voorkomen ⢠Zorg bij het vullen van een nieuw reservoir dat er geen grote luchtbellen in de injectiespuit of de infusieslang achterblijven ⢠Wisseling van de infusieset (infusieslang en naald) dient te geschieden volgens de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd.\nOm optimaal te profiteren van insuline-infusie en vast te kunnen stellen of de pomp mogelijk niet naar behoren functioneert, wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nWat moet u doen als de pomp niet of niet goed werkt\nU moet altijd andere insuline achter de hand hebben voor injectie onder de huid voor het geval dat de pomp defect is.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\n99 Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoRapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie).\nZie het advies 100 in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoRapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt.\nDiabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVORAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoRapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het kartonnen doosje.\nNovoRapid NovoLet dat niet in gebruik is, moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, ver van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoRapid NovoLet dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt moet niet in de koelkast worden bewaard.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ºC) bewaren.\n101 Houd de pendop altijd op NovoLet wanneer u NovoLet niet gebruikt ter bescherming tegen licht.\nNovoRapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoRapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoRapid\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie. â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoRapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe oplossing voor injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n1 ml bevat 100 E insuline aspart.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nNovo Nordisk A/ S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nZie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet gebruikt wordt\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\n102 Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoRapid NovoLet te gebruiken.\nInleiding\nNovoRapid NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen.\nU kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden.\nNovoRapid NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden.\nNeem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt.\nNovoLet®\nNovoFine® naald\nNaaldver- pakking\nAfdek- plaatje Pendop\nBescherm- dopje Pendop- schaalver- deling\nNaald Rubber membraan\nPatroonschaalverdeling\nInsulinepatroon\nDoseringsstreepje\nBand met kleurcode\nDrukknopschaalverdeling\nDrukknop\nVoorbereiding\nControleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw NovoRapid NovoLet de juiste insulinesoort bevat.\nVerwijder de pendop. ⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen\n103 ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op NovoRapid NovoLet (afbeelding A) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje.\nGooi de naaldverpakking niet weg.\nGebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht\nBij normaal gebruik kan er vóór elke injectie wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.\nGa als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Houd NovoRapid NovoLet met de naald omhoog ⢠Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon.\nEventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen ⢠Houd de naald omhoog en draai de patroon, één klik in de richting van de pijl (afbeelding B) ⢠Druk, terwijl u de naald omhoog houdt, de drukknop volledig in (afbeelding C) ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.\nIs dit niet het geval, gebruik dan een andere nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal 6 keer.\nAls er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.\nHet instellen van de dosis\n⢠Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding D) ⢠Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt.\nAls dit niet het geval is, draai de pendop dan totdat de drukknop helemaal is ingedrukt ⢠Houd NovoRapid NovoLet horizontaal vast.\nU kunt nu de juiste dosis instellen ⢠Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding E) om de juiste dosis in te stellen.\nU voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen ⢠Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt.\nKan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt ⢠De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan.\nBij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in.\nDe drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait ⢠De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan.\nBij elke volledige\n104 draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld.\nDoseringsvoorbeelden\nHoe stelt u 8 eenheden in:\nDraai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken Hoe stelt u 26 eenheden in:\nDraai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat.\nU heeft nu 20 eenheden ingesteld.\nDraai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat.\nOp de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20.\nTel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.\nBij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding F).\nHoe controleert u een ingestelde dosis\n⢠Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje ⢠Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop ⢠Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven ⢠Wanneer u een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden.\nDe maximale dosis is 78 eenheden\n⢠Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden.\nAnders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist ⢠Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk:\nDraai de pendop zo ver mogelijk terug.\nDraai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren.\nVerwijder de pendop en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje.\nStel nu de dosis opnieuw in.\nOnthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is ⢠Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren.\nGa meteen verder met Insuline injecteren.\nInsuline injecteren\n⢠Steek de naald in de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken.\nZorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren ⢠Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken.\nDe naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven.\nZo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.\nVolgende injecties\n105 ⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt.\nAls dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt.\nVolg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding ⢠Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt.\nGa hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis; dit kan onnauwkeurig zijn ⢠U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon ⢠U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit.\nU mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis.\nVerwijderen van de naald\n⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los ⢠Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.\nGebruik voor elke injectie een nieuwe naald.\nVerwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoRapid NovoLet zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nBeroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.\nSluit NovoRapid NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan.\nGooi uw gebruikte NovoRapid NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.\nOnderhoud\nUw NovoRapid NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.\nDe pen moet met zorg worden behandeld.\nU kunt de buitenkant van uw NovoRapid NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje.\nDompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat het mechanisme daardoor kan beschadigd worden.\nNovoRapid NovoLet niet opnieuw vullen.\n106 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoRapid FlexPen 100 E/ ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nDeze zijde van de bijsluiter:\n1 Wat is NovoRapid en waarvoor wordt het gebruikt 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt 3 Hoe wordt NovoRapid gebruikt 4 Wat moet u doen in een noodgeval 5 Mogelijke bijwerkingen 6 Hoe bewaart u NovoRapid 7 Aanvullende informatie\nOmmezijde:\nHoe wordt FlexPen gebruikt\n1.\nWAT IS NOVORAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoRapid is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, FlexPen genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nNovoRapid is een snelwerkende insuline voor volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op en het effect houdt 3-5 uur aan.\nGezien deze korte werkingsduur moet NovoRapid gewoonlijk worden toegediend in combinatie met middellang- of langwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVORAPID GEBRUIKT\nGebruik NovoRapid niet\n⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline aspart, metacresol of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met NovoRapid\n⺠Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen ⺠Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier en wijn): let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen\n107 ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen ⺠Wanneer u een infectie of koorts heeft, of wanneer u geopereerd bent, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal ⺠Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toepassing), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nNovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nEen wijziging van uw insulinedosering kan nodig zijn tijdens de zwangerschap en na de bevalling.\nEen zorgvuldige regulatie van uw diabetes, en het voorkomen van hypoglycemie, is belangrijk, ook voor de gezondheid van uw baby.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglycemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nNeem contact op met uw arts om na te gaan of u mag rijden als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft om hypoglycemieën te herkennen of als de symptomen afwezig blijven.\nEen gevolg van het snelle effect van NovoRapid is dat een eventuele hypoglycemie bij NovoRapid mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline.\nEr is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nNovoRapid mag bij kinderen gebruikt worden in plaats van opgeloste humane insuline wanneer een snel effect beter zou zijn.\nBijvoorbeeld wanneer de toediening aan het kind moeilijk is te relateren aan het nuttigen van een maaltijd.\n3.\nHOE WORDT NOVORAPID GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat om hypoglycemie te voorkomen.\nIndien nodig kan NovoRapid ook kort na de maaltijd in plaats van voor de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nInjecteren van de insuline 108 Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nVoordat u NovoRapid gaat gebruiken\n⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen\nGebruik NovoRapid niet\n⺠als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoRapid) ⺠als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is.\nNovoRapid moet onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd worden of is voor continue infusie met behulp van een pomp.\nNovoRapid kan ook intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder direct toezicht van een arts.\nWissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nDe insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\nVoor gebruik in een infuuspomp\nAls NovoRapid in een pomp wordt gebruikt, mag deze nooit worden gemengd met een andere insuline.\nVolg de aanwijzingen en adviezen van uw arts op voor wat betreft het gebruik van NovoRapid in een pomp.\nVoordat u NovoRapid in een pomp gebruikt dient u uitgebreide instructies te hebben gekregen over het gebruik van de pomp.\nOok dient u informatie te hebben gekregen over wat u moet doen in geval van ziekte, een te hoog of te laag bloedglucosegehalte of voor het geval dat de pomp niet of niet naar behoren werkt. ⢠Voordat u de naald inbrengt moet u uw handen en de plaats waar de naald wordt ingebracht met water en zeep wassen om infectie op de plaats van infusie te voorkomen ⢠Zorg bij het vullen van een nieuw reservoir dat er geen grote luchtbellen in de injectiespuit of de infusieslang achterblijven ⢠Wisseling van de infusieset (infusieslang en naald) dient te geschieden volgens de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd.\nOm optimaal te profiteren van insuline-infusie en vast te kunnen stellen of de pomp mogelijk niet naar behoren functioneert, wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nWat moet u doen als de pomp niet of niet goed werkt\nU moet altijd andere insuline achter de hand hebben voor injectie onder de huid voor het geval dat de pomp defect is.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\n109 Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\n110 Zoals alle geneesmiddelen kan NovoRapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoRapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt.\nDiabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVORAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoRapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het kartonnen doosje.\nNovoRapid FlexPen dat niet in gebruik is, moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, ver\n111 van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoRapid FlexPen dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt moet niet in de koelkast worden bewaard.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ºC) bewaren.\nHoud de pendop altijd op FlexPen wanneer u FlexPen niet gebruikt ter bescherming tegen licht.\nNovoRapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoRapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoRapid\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie. â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoRapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe oplossing voor injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n1 ml bevat 100 E insuline aspart.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novo Nordisk A/ S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nFabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:\nâ Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/ S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nâ Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.\nZie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen gebruikt wordt\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\n112 Inleiding\nLees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoRapid FlexPen te gebruiken.\nUw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller.\nU kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden.\nFlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm.\nNeem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt.\nDe kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen.\nUw NovoRapid FlexPen Pendop\nSchaalverdeling\nRubber\nPatroon resterend aantal\nAanwijspijl\nInstel- Drukknop\nmembraan\neenheden\nknop\nNaald (voorbeeld)\nGrote buitenste\nBinnenste\nNaald\nAfdekplaatje\nnaaldbeschermingskap naaldbeschermdopje\nOnderhoud Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.\nDe pen moet met zorg worden behandeld.\nAls de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken.\nU kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje.\nDompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden.\nUw FlexPen niet opnieuw vullen.\nVoorbereiding van uw NovoRapid FlexPen\nControleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat.\nA Verwijder de pendop.\n113 Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje.\nA\nB Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik.\nSchroef de naald recht en stevig op uw FlexPen.\nB\nC Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik.\nC\nD Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg.\nD\n⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen.\n⢠Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vóór gebruik.\n⢠Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken.\nControle van de insulinestroom\nBij normaal gebruik kan er vóór elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen.\nGa als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering:\nE\n114 Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen.\nE\n2 eenheden ingesteld\nF Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen.\nF\nG Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in.\nDe instelknop komt terug op 0.\nEr moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.\nIs dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal zes keer.\nAls er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken.\nG\nHet instellen van uw dosis\nControleer of de instelknop op 0 staat.\nH Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen.\nDe dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt.\nZorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen.\n115 U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.\nH\n5 eenheden ingesteld\n24 eenheden ingesteld\n⢠Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten.\nInsuline injecteren\nSteek de naald in de huid.\nInjecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond.\nI Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt.\nZorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren.\nDoor de instelknop te draaien, zal er geen insuline geïnjecteerd worden.\nI\nJ Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken.\nDe naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven.\nZo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.\nJ\nK Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken.\nDruk\n116 wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en schroef de naald los.\nGooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen.\nK\n⢠Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\n⢠Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden.\n⢠Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald.\n⢠Deel uw FlexPen niet met iemand anders.\n117 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoRapid InnoLet 100 E/ ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen insuline aspart\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\nDeze zijde van de bijsluiter:\n1 Wat is NovoRapid en waarvoor wordt het gebruikt 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt 3 Hoe wordt NovoRapid gebruikt 4 Wat moet u doen in een noodgeval 5 Mogelijke bijwerkingen 6 Hoe bewaart u NovoRapid 7 Aanvullende informatie\nOmmezijde:\nHoe wordt InnoLet gebruikt\n1.\nWAT IS NOVORAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoRapid is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes.\nDeze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, InnoLet genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nNovoRapid is een snelwerkende insuline voor volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen.\nHet maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op en het effect houdt 3-5 uur aan.\nGezien deze korte werkingsduur moet NovoRapid gewoonlijk worden toegediend in combinatie met middellang- of langwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVORAPID GEBRUIKT\nGebruik NovoRapid niet\n⺠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline aspart, metacresol of één van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie ⺠Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met NovoRapid\n⺠Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen ⺠Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier en wijn): let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag ⺠Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen\n118 ⺠Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken.\nUw insulinebehoefte kan veranderen ⺠Wanneer u een infectie of koorts heeft, of wanneer u geopereerd bent, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal ⺠Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal ⺠Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nNeem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan.\nGebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroïden en glucocorticoïden (met uitzondering van lokale toepassing), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nNovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nEen wijziging van uw insulinedosering kan nodig zijn tijdens de zwangerschap en na de bevalling.\nEen zorgvuldige regulatie van uw diabetes, en het voorkomen van hypoglycemie, is belangrijk, ook voor de gezondheid van uw baby.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglycemie afnemen.\nHoud hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen).\nU moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nNeem contact op met uw arts om na te gaan of u mag rijden als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft om hypoglycemieën te herkennen of als de symptomen afwezig blijven.\nEen gevolg van het snelle effect van NovoRapid is dat een eventuele hypoglycemie bij NovoRapid mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline.\nEr is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nNovoRapid mag bij kinderen gebruikt worden in plaats van opgeloste humane insuline wanneer een snel effect beter zou zijn.\nBijvoorbeeld wanneer de toediening aan het kind moeilijk is te relateren aan het nuttigen van een maaltijd.\n3.\nHOE WORDT NOVORAPID GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nGebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat om hypoglycemie te voorkomen.\nIndien nodig kan NovoRapid ook kort na de maaltijd in plaats van voor de maaltijd worden toegediend.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nInjecteren van de insuline 119 Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nVoordat u NovoRapid gaat gebruiken\n⺠Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft ⺠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen\nGebruik NovoRapid niet\n⺠als InnoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken. ⺠als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoRapid) ⺠als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is.\nNovoRapid moet onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd worden of is voor continue infusie met behulp van een pomp.\nNovoRapid kan ook intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder direct toezicht van een arts.\nWissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nDe insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert.\nVoor gebruik in een infuuspomp\nAls NovoRapid in een pomp wordt gebruikt, mag deze nooit worden gemengd met een andere insuline.\nVolg de aanwijzingen en adviezen van uw arts op voor wat betreft het gebruik van NovoRapid in een pomp.\nVoordat u NovoRapid in een pomp gebruikt dient u uitgebreide instructies te hebben gekregen over het gebruik van de pomp.\nOok dient u informatie te hebben gekregen over wat u moet doen in geval van ziekte, een te hoog of te laag bloedglucosegehalte of voor het geval dat de pomp niet of niet naar behoren werkt. ⢠Voordat u de naald inbrengt moet u uw handen en de plaats waar de naald wordt ingebracht met water en zeep wassen om infectie op de plaats van infusie te voorkomen ⢠Zorg bij het vullen van een nieuw reservoir dat er geen grote luchtbellen in de injectiespuit of de infusieslang achterblijven ⢠Wisseling van de infusieset (infusieslang en naald) dient te geschieden volgens de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd.\nOm optimaal te profiteren van insuline-infusie en vast te kunnen stellen of de pomp mogelijk niet naar behoren functioneert, wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren.\nWat moet u doen als de pomp niet of niet goed werkt\nU moet altijd andere insuline achter de hand hebben voor injectie onder de huid voor het geval dat de pomp defect is.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\n120 Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. ⺠Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben ⺠Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nGa na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN 121 Zoals alle geneesmiddelen kan NovoRapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 100)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoRapid of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt.\nDiabetische retinopathie.\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel.\nZelden voorkomende bijwerkingen\n(minder dan 1 op 1.000)\nPijnlijke neuropathie.\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U NOVORAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik NovoRapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het kartonnen doosje.\nNovoRapid InnoLet dat niet in gebruik is, moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard, ver\n122 van het vriesvak.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoRapid InnoLet dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt moet niet in de koelkast worden bewaard.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ºC) bewaren.\nHoud de pendop altijd op InnoLet wanneer u InnoLet niet gebruikt ter bescherming tegen licht.\nNovoRapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nNovoRapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoRapid\nâ Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie. â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NovoRapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe oplossing voor injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht).\n1 ml bevat 100 E insuline aspart.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nNovo Nordisk A/ S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nZie nu de ommezijde voor informatie over hoe InnoLet gebruikt wordt\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\n123 Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoRapid InnoLet te gebruiken.\nInleiding\nNovoRapid InnoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen die 1 tot en met 50 eenheden in stappen van 1 eenheid kan afgeven.\nNovoRapid InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden van maximaal 8 mm lang.\nControleer of er een S op de verpakking van de naalden staat.\nDe S staat voor short cap d. w. z. kort beschermdopje.\nNeem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw InnoLet verliest of deze beschadigd raakt.\nDrukknop\nDosisinstel- schijf Dosisschaal- verdeling\nSchaal- verdeling resterend aantal eenheden\nInsuline-\nNaaldcompar- timent\npatroon\nRubber membraan\nNaald\nBescherm-\nPendop\nAfdekplaatje\ndopje\nNaaldver- pakking\nVoorbereiding\nControleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw NovoRapid InnoLet de juiste insulinesoort bevat.\nVerwijder de pendop (in de richting van de pijl). ⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine S naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op NovoRapid InnoLet (afbeelding 1A) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje.\nU kunt de naaldverpakking in het compartiment bewaren.\n124 1A\nGebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht\nBij normaal gebruik kan er vóór elke injectie wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.\nGa als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Stel 2 eenheden in door de instelschijf met de klok mee te draaien ⢠Houd NovoRapid InnoLet met de naald omhoog en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon om ervoor te zorgen dat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop in, de instelschijf komt weer op nul ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen (afbeelding 1B).\nIs dit niet het geval, gebruik dan een andere nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal 6 keer.\nAls er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.\n1B\nHet instellen van de dosis\n⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt en de instelschijf op nul staat ⢠Stel het aantal eenheden in dat u moet injecteren door de instelschijf met de klok mee te draaien (afbeelding 2).\nGebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten ⢠Steeds als u een eenheid instelt hoort u een klik.\nDe dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelschijf verder of terug te draaien.\nU kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.\n125 2\nInsuline injecteren\n⢠Steek de naald in de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken (afbeelding 3).\nU hoort klikken als de instelschijf weer terug naar nul gaat ⢠De naald moet na het injecteren nog minstens 6 seconden onder de huid blijven om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⢠Zorg dat de instelschijf niet blokkeert tijdens het injecteren, aangezien de instelschijf naar nul terug moet kunnen gaan wanneer u de drukknop indrukt\n3\nVerwijderen van de naald\n⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los (afbeelding 4) ⢠Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.\nGebruik voor elke injectie een nieuwe naald.\nVerwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoRapid InnoLet zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nBeroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.\nGooi uw gebruikte NovoRapid InnoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.\n126 4\nOnderhoud\nUw NovoRapid InnoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.\nDe pen moet met zorg worden behandeld.\nU kunt uw NovoRapid InnoLet reinigen met een antiseptisch doekje.\nDompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet omdat het mechanisme daardoor kan beschadigd worden.\nNovoRapid InnoLet niet opnieuw vullen.\n127\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Novorapid"}}},{"rowIdx":278,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/74\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNOVOSEVEN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is NovoSeven?\nNovoSeven is een geneesmiddel dat de werkzame stof eptacog alfa (geactiveerde humane recombinante stollingsfactor VII) bevat.\nNovoSeven is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nNovoSeven is in twee formuleringen beschikbaar: de oorspronkelijke formulering moet in de koelkast worden bewaard en de nieuwe formulering bij kamertemperatuur.\nWanneer wordt NovoSeven voorgeschreven?\nNovoSeven wordt voorgeschreven ter voorkoming en behandeling van bloedingen in verband met operatieve ingrepen bij de volgende groepen patiënten: ⢠patiënten met aangeboren hemofilie (een aangeboren bloedziekte) die â remmersâ (antilichamen) tegen factor VIII of IX hebben ontwikkeld of naar verwachting gaan ontwikkelen; ⢠patiënten met verworven hemofilie (een ziekte die wordt veroorzaakt door de spontane ontwikkeling van remmers tegen factor VIII); ⢠patiënten met een aangeboren factor VII-tekort; ⢠patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie, een zeldzame bloedziekte) die niet kunnen worden behandeld met een bloedplaatjestransfusie (componenten die de bloedstolling stimuleren).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt NovoSeven gebruikt?\nDe behandeling met NovoSeven moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie of bloedziekten.\nNovoSeven wordt in een ader ingespoten. ⢠Bij hemofilie is de dosis 90 microgram per kilogram lichaamsgewicht.\nMet tussenpozen van twee tot drie uur moet steeds een nieuwe dosis worden toegediend, totdat de bloedingen onder controle zijn.\nBij kinderen zou een hogere dosis noodzakelijk kunnen zijn.\nEen enkelvoudige dosering van 270 microgram/kg kan worden voorgeschreven aan volwassenen met een milde of matige bloeding. ⢠Bij factor VII-tekort moet om de vier tot zes uur een dosis van 15 tot 30 microgram/kg lichaamsgewicht worden gegeven, totdat de bloedingen zijn bedwongen. ⢠In het geval van de ziekte van Glanzmann moet elke twee uur 90 microgram/kg lichaamsgewicht worden ingespoten, en wel minimaal drie doses.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nNovoSeven kan thuis worden toegediend.\nZie de bijsluiter voor alle doseringsgegevens voor ieder gebruik.\nHoe werkt NovoSeven?\nDe werkzame stof in NovoSeven, eptacog alfa, is een bloedstollingsfactoreiwit dat bijna identiek is aan een humaan proteïne genaamd factor VII.\nEptacog alfa wordt niet onttrokken aan menselijk bloed, maar vervaardigd volgens de zogenaamde â recombinant DNA-technologieâ: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt om eptacog alfa te produceren.\nEptacog alfa werkt op dezelfde wijze als factor VII.\nFactor VII is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling (coagulatie).\nDeze activeert een andere factor, factor X, en vervolgens wordt het stollingsproces in gang gezet.\nDoor factor X te activeren kan NovoSeven de bloedziekte tijdelijk onder controle houden.\nDaar factor VII rechtstreekse werking heeft op factor X, onafhankelijk van factoren VIII en IX, kan NovoSeven worden gebruikt bij hemofiliepatiënten die remmers hebben ontwikkeld tegen factoren VIII of IX.\nNovoSeven kan ook worden gebruikt om de ontbrekende factor VII te vervangen bij patiënten met factor VII-tekort.\nHoe is NovoSeven onderzocht?\nNovoSeven is onderzocht bij patiënten met hemofilie en bij patiënten met factor VII-tekort.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werking was het aantal bloedingen.\nOm te onderzoeken of het geneesmiddel thuis kon worden gebruikt heeft de firma studies uitgevoerd bij 60 patiënten met lichte tot matige bloedingen.\nNovoSeven is onderzocht bij patiënten met de ziekte van Glanzmann die geen bloedplaatjes toegediend konden krijgen.\nIn twee andere studies onder in totaal 51 patiënten met hemofilie werd het middel in enkelvoudige dosering van 270 microgram/kg lichaamsgewicht vergeleken met drie doses van 90 microgram/kg lichaamsgewicht.\nIn deze studies werd de werkzaamheid van het middel geëvalueerd voor wat betreft het terugdringen van de symptomen pijn en beweeglijkheid van de gewrichten negen uur na de behandeling.\nDe firma verrichte ook een â bio-equivalentiestudieâ onder 25 gezonde vrijwilligers om aan te tonen dat de twee formuleringen van NovoSeven door het lichaam op dezelfde manier worden verwerkt.\nWelke voordelen bleek NovoSeven tijdens de studies te hebben?\nIn de grootste studie waaraan 61 hemofiliepatiënten met remmers deelnamen, werd 84% van de 57 ernstige bloedingen en 59% van de 38 bloedingen bij operatieve ingrepen effectief behandeld met NovoSeven.\nIn de studie waar NovoSeven thuis werd toegediend werd 90% van de bloedingen gestopt.\nBij de ziekte van Glanzmann bleek uit de studie dat behandeling met NovoSeven bij 74% van de bloedingen effectief was (42 van de 57).\nUit aanvullende onderzoeken bleek dat een enkelvoudige dosering van 270 microgram/kg lichaamsgewicht even effectief was als drie doses van 90 microgram/kg lichaamsgewicht voor het verbeteren van de symptomen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van NovoSeven in?\nNovoSeven heeft over het algemeen zelden bijwerkingen: op elke 1 000 doses is minder dan één bijwerking gemeld.\nEen ernstige, maar zeer zeldzame bijwerking is de vorming van bloedstolsels in de (slag)aders.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NovoSeven.\nNovoSeven mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor humane recombinante stollingsfactor VII, voor muis-, hamster- of koe-eiwit of enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is NovoSeven goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NovoSeven groter zijn dan de risicoâ s bij het behandelen van bloedingen en bij het voorkomen van bloedingen bij operatieve of invasieve ingrepen bij patiënten met aangeboren 2/3 hemofilie, verworven met hemofilie, aangeboren factor VII-tekort of de ziekte van Glanzmann.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van NovoSeven.\nWelke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van NovoSeven te waarborgen?\nVoordat de nieuwe formulering die bij kamertemperatuur kan worden bewaard op de markt komt, zal de firma die NovoSeven vervaardigt voor artsen en patiënten voorlichtingspakketten beschikbaar stellen.\nIn de voorlichtingspakketten zal het verschil tussen de twee formuleringen van NovoSeven verklaard worden om vergissingen bij het berekenen van de doses te helpen voorkomen.\nOverige informatie over NovoSeven:\nDe Europese Commissie heeft op 23 februari 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NovoSeven verleend aan de firma Novo Nordisk A/S.\nDeze vergunning werd op 23 februari 2001 en 23 februari 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor NovoSeven.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam Sterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg Verpakking\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/96/006/001\nNovoSeven\n1,2 mg (60 KIE)\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)\n1,2 mg (60 KIE); 2,2 ml 0,6 mg/ml (30 KIE/ml)\n1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 1 flacon adapter + 1 spuit + 1 steriele infusieset + 2 alcoholdoekjes\nEU/1/96/006/002\nNovoSeven\n2,4 mg (120 KIE)\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor\nIntraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glas);\n2,4 mg (120 KIE), 4,3 ml\n1 injectieflacon + 1 injectieflacon +\ninjectie\noplosmiddel: injectieflacon (glas)\n0,6 mg/ml (30 KIE/ml) 1 flacon adapter + 1 spuit + 1 steriele infusieset + 2 alcoholdoekjes\nEU/1/96/006/003\nNovoSeven\n4,8 mg (240 KIE)\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)\n4,8 mg (240 KIE); 8,5 ml 1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 0,6 mg/ml (30 KIE/ml) 1 flacon adapter + 1 spuit + 1 steriele infusieset + 2 alcoholdoekjes\nEU/1/96/006/004\nNovoSeven\n1 mg (50 KIE)\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)\npoeder:\n1 mg (50 KIE); 1 (50 KIE/ml) oplosmiddel:\n1,1 ml\ninjectieflacon + 1 injectieflacon +\nEU/1/96/006/005\nNovoSeven\n2 mg (100 KIE)\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)\npoeder:\n2 mg (100 KIE); 1 injectieflacon + (50 KIE/ml) 1 injectieflacon + oplosmiddel:\n2,1 ml\nEU/1/96/006/006\nNovoSeven\n5 mg (250 KIE)\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)\npoeder:\n5 mg (250 KIE); 1 injectieflacon + (50 KIE/ml) 1 injectieflacon + oplosmiddel:\n5,2 ml\n1/1\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 27 april 2006 CHMP/154955/2006\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE INTREKKING VAN DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NOVOSEVEN\nAlgemene internationale benaming (INN): eptacog alfa (geactiveerd)\nOp 3 april 2006 stelde de firma Novo Nordisk A/S het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van het feit dat zij haar aanvraag voor een nieuwe therapeutische indicatie voor NovoSeven, namelijk de behandeling van acute intracerebrale bloedingen (ICH) bij volwassenen met het oog op het beperken van de omvang van de bloeding en het verbeteren van de klinische resultaten, wenst in te trekken.\nWat is NovoSeven?\nNovoSeven is een poeder en oplosmiddel voor injectie dat de werkzame stof eptacog alfa bevat (geactiveerde menselijke recombinante stollingsfactor VII).\nNovoSeven is sinds 1996 een in de Europese Unie goedgekeurd middel.\nNovoSeven wordt momenteel voorgeschreven ter voorkoming en behandeling van bloedingen in verband met operatieve ingrepen bij hemofiliepatiënten die â remmersâ (antilichamen) tegen factor VIII of IX hebben ontwikkeld.\nHet middel wordt ook gebruikt bij patiënten met verworven hemofilie, bij patiënten met overgeërfde factor VII-deficiëntie (tekort), en bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie, een zeldzame bloedziekte) die niet kunnen worden behandeld met een bloedplaatjestransfusie.\nVoor welke behandeling was NovoSeven bij deze indicatie bedoeld?\nNovoSeven zou gebruikt moeten worden om volwassen patiënten met intracerebrale bloedingen (bloedingen in de hersenen) te behandelen.\nNovoSeven zou de bloeding moeten beperken en aldus de gevolgen van de intracerebrale bloeding terugbrengen.\nHoe werd verwacht dat NovoSeven voor deze indicatie zou werken?\nNovoSeven bevat eptacog alfa is (geactiveerd), hetgeen een bloedstollingsfactoreiwit is.\nIn het lichaam werkt eptacog alfa als één van de stoffen die betrokken zijn bij de bloedstolling (stolselvorming), factor VII.\nHet verhoogt de productie van trombine, een andere stollingsfactor, aan de oppervlakte van de partikels die bloedstolsels vormen (bloedplaatjes); dit draagt ertoe bij dat een stabiele â propâ op de plaats van de bloeding gevormd wordt.\nBij een intracerebrale bloeding zou NovoSeven de bloeding en de uitbreiding ervan moeten remmen, waardoor het resultaat voor de patiënt verbetert.\nWelke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend ter ondersteuning van de aanvraag?\nDe firma heeft de resultaten van drie studies overgelegd, met in totaal 486 patiënten.\nDe belangrijkste studie werd uitgevoerd onder 399 patiënten (met een gemiddelde leeftijd van 66 jaar) en de werkzaamheid van drie doses NovoSeven werd vergeleken met die van een placebo (schijnbehandeling).\nDe werkzaamheid van NovoSeven werd beoordeeld door te kijken naar het effect op het volume van de bloeding in de hersenen; om dit te meten werd een scan gebruikt (percentage verandering in het volume na 24 uur behandeling met NovoSeven of placebo).\nIn welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag in op dag 157 van de beoordelingsfase.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Doorgaans heeft het CHMP maximaal 90 dagen nodig (met de mogelijkheid tot verlenging met nog eens 90 dagen) om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen.\nNadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer zes weken voordat de Europese Commissie de vergunning aanpast.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nOp basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het GYMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat NovoSeven niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van acute intracerebrale bloeding.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nDe belangrijkste bedenking van het CHMP was dat de gegevens te beperkt waren om het voordeel en de potentiële risicoâ s van NovoSeven bij intracerebrale bloedingen te beoordelen.\nDe overgelegde gegevens laten zien dat NovoSeven een effect heeft op het volume van de bloeding, maar het is niet duidelijk hoe dit effect zich vertaalt in een beter resultaat voor de patiënt, met name bij de voor deze indicatie gekozen dosering.\nBovendien was er bezorgdheid over de trombo-embolische bijwerkingen (overmatige stolling) voor deze indicatie, maar het aantal behandelde patiënten was volgens het CHMP te gering om dit risico tegen het potentiële voordeel te laten opwegen.\nDaarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat het voordeel onvoldoende werd aangetoond en niet opwoog tegen de waargenomen risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief van de firma waarin het EMEA op de hoogte wordt gesteld van de intrekking van de aanvraag kan men hier vinden.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten uit klinische proeven en voor patiënten die NovoSeven met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma heeft het CHMP geïnformeerd dat de huidige klinische test met NovoSeven voor de behandeling van intracerebrale bloeding voortgezet wordt.\nWat gebeurt er met NovoSeven voor de behandeling van andere aandoeningen?\nEr zijn geen gevolgen voor de toepassing van NovoSeven bij de indicaties waarvoor het middel reeds is goedgekeurd en waarbij de bekende voordelen en risicoâ s ongewijzigd blijven.\n2/2 ©EMEA 2006\nBIJLAGE\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN\n1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN\nDe lidstaten zullen ervoor zorgen dat alle hieronder beschreven voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel geïmplementeerd worden:\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat, op het moment van het op de markt brengen, alle artsen van wie wordt verwacht dat zij NovoSeven zullen voorschrijven/gebruiken, worden voorzien van een opleidingspakket dat het volgende bevat: ⢠Artseninformatiepakket ⢠Patiënteninformatiepakket\nBeide informatiepakketten dienen onderdeel te zijn van een opleidingsplan dat tot doel heeft de kans op medicatiefouten die in verband kunnen worden gebracht met de veranderingen van sterkte van geherformuleerd NovoSeven te minimaliseren.\nHet artseninformatiepakket dient het volgende te bevatten: ⢠Korte samengevatte bijsluiter van de productkenmerken en handleiding voor reconstitutie, inclusief de gemarkeerde wijzigingen die voor geherformuleerd NovoSeven zijn aangebracht ⢠Educatief diapakket ⢠Dosisreferentiekaart ⢠Vraag en antwoord boekje ⢠Patiënteninformatiepakket ⢠Brief naar de beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.\nDe artseninformatie dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: ⢠Duidelijk onderscheid tussen geherformuleerd NovoSeven en het originele NovoSeven, met duidelijke beschrijvingen van de verschillen in verpakkingsgrootten, kleurcodes en instructie voor toediening en reconstitutie ⢠Duidelijke informatie over de verschillende concentraties ⢠Informatie over de potentiële veiligheidsrisicoâ s van een foutieve dosisberekening ten gevolge van een verwarring tussen de twee formuleringen en de mogelijke klinische gevolgen hiervan (bv. mogelijkheid van trombotisch risico bij overdosering) ⢠Stimulering om medicatiefouten en hun oorzaken en gevolgen te rapporteren.\nHet patiënteninformatiepakket te gebruiken door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor het opleiden van de patiënten dient dezelfde belangrijke onderdelen te bevatten.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, voorafgaand aan het op de markt brengen, en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten, dit instructieprogramma nationaal implementeren.\n2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 1,2 mg (60 KIE) - poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 1,2 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 60 KIE/injectieflacon) 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden)\neptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd door genetische bewerking van babyhamsterniercellen (BHK- cellen).\nNa reconstitutie bevat het product 0,6 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) wanneer deze is gereconstitueerd met oplosmiddel.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht ⢠bij patiënten met verworven hemofilie ⢠bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie ⢠bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.\nDosering\nHemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt\nDosis NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.\n2 Na de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.\nDosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.\nHierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).\nDosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.\nAls voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nLichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)\nVroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.\nTwee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:\n1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.\nIndien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.\n2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.\nDe duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.\nEr is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.\nErnstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.\nDe volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.\nDe toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.\nIndien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.\nHierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nEen ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.\nDeze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.\nBij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.\nDeze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.\nBij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.\nDe tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.\nBij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.\nVerworven hemofilie\nDosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.\nIndien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.\n3 Het initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.\nZodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nFactor VII-deficiëntie\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nDe dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nOm effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.\nEen bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.\nBij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).\nWijze van toediening\nReconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.\nOpvolging van behandeling - laboratoriumtesten\nHet is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.\nDe dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.\nNa de toediening van NovoSeven is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van NovoSeven.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOnder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.\nDeze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.\nVanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of\n4 gedissemineerde intravasculaire stollingen.\nIn ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.\nOmdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.\nIn deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.\nWanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.\nIn het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.\nAls dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.\nIn geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.\nIndien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.\nElk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.\nBij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.\nWanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.\nHet risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.\nGelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.\nAntifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.\nErvaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en NovoSeven is echter beperkt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAls voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.\nVolgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.\nVooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nGebruik tijdens lactatie:\nHet is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.\nEr worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.\nNovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\n5 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).\nBij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:\nBloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)\nEnkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.\nPatiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nHartaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nMyocardinfarct:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nAandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)\nMisselijkheid.\nAlgemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.\nHet is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan koorts optreden.\nIn zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.\nOnderzoeken\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.\nAandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nHuidaandoeningen en subcutane\nweefselaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan huiduitslag optreden.\nBloedvataandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.\nEr wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nGedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd:\n6 â Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.\nPatiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.\nGedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.\nPatiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nEr zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.\nNa de behandeling met NovoSeven zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.\nDeze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.\nBij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.\nPatiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.\nEr is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van NovoSeven.\n4.9 Overdosering\nEen geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.\nGeen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBloedstollingsfactoren, ATC-code:\nB02B D08\nNovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.\nHet werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.\nDit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.\nTrombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.\nMet farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk van de weefselfactor.\nHierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.\nHet farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.\n7 Bij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGezonde proefpersonen\nMet behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van NovoSeven onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.\nProefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg NovoSeven per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).\nDe farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.\nDe farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.\nHemofilie A en B met remmers\nMet behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van NovoSeven onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.\nDosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).\nDe gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.\nDe klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.\nFactor VII-deficiëntie\nDe farmacokinetiek van NovoSeven vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).\nDe gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDe farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAlle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van NovoSeven.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat\n8 Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)\nOplosmiddel Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.\n6.3 Houdbaarheid\nHet verpakte preparaat is 3 jaar houdbaar.\nChemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur indien bewaard bij 25°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\nDeze dienen normaliter niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nâ NovoSeven in de koelkast bewaren (2°C-8°C) â Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nInjectieflacon met NovoSeven:\nGlas, afgesloten met een broombutylrubber stop en een aluminium afsluitdop.\nDe gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.\nInjectieflacon met oplosmiddel:\nGlas, afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium afsluitdop.\nDe gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.\nInjectiespuit voor reconstitutie en toedienen:\nDe steriele wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen.\nDe NovoSeven-verpakking bevat â 1 injectieflacon (2 ml) met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (2 ml) met oplosmiddel (water voor injecties) voor reconstitutie â 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie â 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toedienen â 1 steriele infusieset voor toediening â 2 alcoholdoekjes voor het reinigen van de rubber stoppen van de injectieflacons â Bijsluiter met gebruiksaanwijzing.\n9 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWerk altijd onder aseptische omstandigheden\nReconstitutie\n⢠Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37°C).\nU kunt dit bijvoorbeeld doen door ze in de handen te houden.\nVerwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.\nGebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.\nReinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.\n⢠Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen.\nBevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.\nZorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt.\nEenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop.\n⢠Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).\n⢠Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.\n⢠Houd de injectiespuit en de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de spuit te zuigen.\n⢠Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren.\n⢠Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder.\nHoud de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts.\nDuw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren.\nZorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\n⢠Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.\nSchud de injectieflacon niet.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\nGereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.\nDe bijgevoegde wegwerpspuit is verenigbaar met het gereconstitueerde product, maar gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.\nToediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.\nToediening\n⢠Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).\nHoud de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.\n⢠Schroef de adapter met de lege injectieflacon los.\n10 ⢠NovoSeven is nu gereed voor injectie.\nZoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.\nGooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en ongebruikt product op een veilige manier weg.\nOngebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:\n23 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n08/2008\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n11 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 2,4 mg (120 KIE) - poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 2,4 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 120 KIE/injectieflacon) 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden)\neptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd door genetische bewerking van babyhamsterniercellen (BHK- cellen).\nNa reconstitutie bevat het product 0,6 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) wanneer deze is gereconstitueerd met oplosmiddel.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht ⢠bij patiënten met verworven hemofilie ⢠bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie ⢠bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.\nDosering\nHemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt\nDosis NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.\n12 Na de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.\nDosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.\nHierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).\nDosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.\nAls voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nLichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)\nVroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.\nTwee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:\n1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.\nIndien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.\n2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.\nDe duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.\nEr is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.\nErnstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.\nDe volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.\nDe toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.\nIndien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.\nHierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nEen ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.\nDeze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.\nBij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.\nDeze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.\nBij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.\nDe tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.\nBij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.\nVerworven hemofilie\nDosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.\nIndien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.\n13 Het initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.\nZodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nFactor VII-deficiëntie\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nDe dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nOm effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.\nEen bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.\nBij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).\nWijze van toediening\nReconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.\nOpvolging van behandeling - laboratoriumtesten\nHet is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.\nDe dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.\nNa de toediening van NovoSeven is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van NovoSeven.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOnder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.\nDeze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.\nVanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of\n14 gedissemineerde intravasculaire stollingen.\nIn ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.\nOmdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.\nIn deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.\nWanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.\nIn het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.\nAls dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.\nIn geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.\nIndien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.\nElk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.\nBij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.\nWanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.\nHet risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.\nGelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.\nAntifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.\nErvaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en NovoSeven is echter beperkt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAls voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.\nVolgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.\nVooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nGebruik tijdens lactatie:\nHet is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.\nEr worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.\nNovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\n15 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).\nBij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:\nBloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)\nEnkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.\nPatiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nHartaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nMyocardinfarct:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nAandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)\nMisselijkheid.\nAlgemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.\nHet is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan koorts optreden.\nIn zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.\nOnderzoeken\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.\nAandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nHuidaandoeningen en subcutane\nweefselaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan huiduitslag optreden.\nBloedvataandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.\nEr wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nGedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd:\n16 â Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.\nPatiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.\nGedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.\nPatiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nEr zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.\nNa de behandeling met NovoSeven zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.\nDeze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.\nBij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.\nPatiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.\nEr is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van NovoSeven.\n4.9 Overdosering\nEen geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.\nGeen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBloedstollingsfactoren, ATC-code:\nB02B D08\nNovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.\nHet werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.\nDit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.\nTrombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.\nMet farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk van de weefselfactor.\nHierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.\nHet farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.\n17 Bij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGezonde proefpersonen\nMet behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van NovoSeven onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.\nProefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg NovoSeven per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).\nDe farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.\nDe farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.\nHemofilie A en B met remmers\nMet behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van NovoSeven onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.\nDosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).\nDe gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.\nDe klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.\nFactor VII-deficiëntie\nDe farmacokinetiek van NovoSeven vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).\nDe gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDe farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAlle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van NovoSeven.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat\n18 Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)\nOplosmiddel Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.\n6.3 Houdbaarheid\nHet verpakte preparaat is 3 jaar houdbaar.\nChemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur indien bewaard bij 25°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\nDeze dienen normaliter niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nâ NovoSeven in de koelkast bewaren (2°C-8°C) â Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nInjectieflacon met NovoSeven:\nGlas, afgesloten met een broombutylrubber stop en een aluminium afsluitdop.\nDe gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.\nInjectieflacon met oplosmiddel:\nGlas, afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium afsluitdop.\nDe gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.\nInjectiespuit voor reconstitutie en toedienen:\nDe steriele wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen.\nDe NovoSeven-verpakking bevat â 1 injectieflacon (5 ml) met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (5 ml) met oplosmiddel (water voor injecties) voor reconstitutie â 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie â 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toedienen â 1 steriele infusieset voor toediening â 2 alcoholdoekjes voor het reinigen van de rubber stoppen van de injectieflacons â Bijsluiter met gebruiksaanwijzing.\n19 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWerk altijd onder aseptische omstandigheden\nReconstitutie\n⢠Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37°C).\nU kunt dit bijvoorbeeld doen door ze in de handen te houden.\nVerwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.\nGebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.\nReinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.\n⢠Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen.\nBevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.\nZorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt.\nEenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop.\n⢠Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).\n⢠Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.\n⢠Houd de injectiespuit en de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de spuit te zuigen.\n⢠Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren.\n⢠Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder.\nHoud de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts.\nDuw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren.\nZorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\n⢠Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.\nSchud de injectieflacon niet.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\nGereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.\nDe bijgevoegde wegwerpspuit is verenigbaar met het gereconstitueerde product, maar gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.\nToediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.\nToediening\n⢠Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).\nHoud de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.\n⢠Schroef de adapter met de lege injectieflacon los.\n20 ⢠NovoSeven is nu gereed voor injectie.\nZoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.\nGooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en ongebruikt product op een veilige manier weg.\nOngebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:\n23 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n08/2008\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n21 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 4,8 mg (240 KIE) - poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 4,8 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 240 KIE/injectieflacon) 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden)\neptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd door genetische bewerking van babyhamsterniercellen (BHK- cellen).\nNa reconstitutie bevat het product 0,6 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) wanneer deze is gereconstitueerd met oplosmiddel.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht ⢠bij patiënten met verworven hemofilie ⢠bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie ⢠bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.\nDosering\nHemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt\nDosis NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.\n22 Na de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.\nDosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.\nHierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).\nDosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.\nAls voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nLichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)\nVroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.\nTwee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:\n1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.\nIndien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.\n2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.\nDe duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.\nEr is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.\nErnstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.\nDe volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.\nDe toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.\nIndien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.\nHierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nEen ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.\nDeze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.\nBij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.\nDeze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.\nBij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.\nDe tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.\nBij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.\nVerworven hemofilie\nDosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.\nIndien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.\n23 Het initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.\nZodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nFactor VII-deficiëntie\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nDe dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nOm effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.\nEen bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.\nBij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).\nWijze van toediening\nReconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.\nOpvolging van behandeling - laboratoriumtesten\nHet is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.\nDe dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.\nNa de toediening van NovoSeven is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van NovoSeven.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOnder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.\nDeze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.\nVanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of\n24 gedissemineerde intravasculaire stollingen.\nIn ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.\nOmdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.\nIn deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.\nWanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.\nIn het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.\nAls dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.\nIn geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.\nIndien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.\nElk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.\nBij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.\nWanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.\nHet risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.\nGelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.\nAntifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.\nErvaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en NovoSeven is echter beperkt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAls voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.\nVolgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.\nVooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nGebruik tijdens lactatie:\nHet is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.\nEr worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.\nNovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\n25 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).\nBij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:\nBloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)\nEnkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.\nPatiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nHartaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nMyocardinfarct:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nAandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)\nMisselijkheid.\nAlgemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.\nHet is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan koorts optreden.\nIn zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.\nOnderzoeken\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.\nAandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nHuidaandoeningen en subcutane\nweefselaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan huiduitslag optreden.\nBloedvataandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.\nEr wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nGedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd:\n26 â Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.\nPatiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.\nGedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.\nPatiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nEr zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.\nNa de behandeling met NovoSeven zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.\nDeze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.\nBij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.\nPatiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.\nEr is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van NovoSeven.\n4.9 Overdosering\nEen geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.\nGeen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBloedstollingsfactoren, ATC-code:\nB02B D08\nNovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.\nHet werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.\nDit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.\nTrombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.\nMet farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk van de weefselfactor.\nHierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.\nHet farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.\n27 Bij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGezonde proefpersonen\nMet behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van NovoSeven onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.\nProefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg NovoSeven per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).\nDe farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.\nDe farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.\nHemofilie A en B met remmers\nMet behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van NovoSeven onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.\nDosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).\nDe gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.\nDe klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.\nFactor VII-deficiëntie\nDe farmacokinetiek van NovoSeven vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).\nDe gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDe farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAlle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van NovoSeven.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat\n28 Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)\nOplosmiddel Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.\n6.3 Houdbaarheid\nHet verpakte preparaat is 3 jaar houdbaar.\nChemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur indien bewaard bij 25°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\nDeze dienen normaliter niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nâ NovoSeven in de koelkast bewaren (2°C-8°C) â Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nInjectieflacon met NovoSeven:\nGlas, afgesloten met een broombutylrubber stop en een aluminium afsluitdop.\nDe gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.\nInjectieflacon met oplosmiddel:\nGlas, afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium afsluitdop.\nDe gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.\nInjectiespuit voor reconstitutie en toedienen:\nDe steriele wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen.\nDe NovoSeven-verpakking bevat â 1 injectieflacon (12 ml) met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (12 ml) met oplosmiddel (water voor injecties) voor reconstitutie â 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie â 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toedienen â 1 steriele infusieset voor toediening â 2 alcoholdoekjes voor het reinigen van de rubber stoppen van de injectieflacons â Bijsluiter met gebruiksaanwijzing.\n29 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWerk altijd onder aseptische omstandigheden\nReconstitutie\n⢠Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37°C).\nU kunt dit bijvoorbeeld doen door ze in de handen te houden.\nVerwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.\nGebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.\nReinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.\n⢠Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen.\nBevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.\nZorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt.\nEenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop.\n⢠Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).\n⢠Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.\n⢠Houd de injectiespuit en de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de spuit te zuigen.\n⢠Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren.\n⢠Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder.\nHoud de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts.\nDuw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren.\nZorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\n⢠Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.\nSchud de injectieflacon niet.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\nGereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.\nDe bijgevoegde wegwerpspuit is verenigbaar met het gereconstitueerde product, maar gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.\nToediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.\nToediening\n⢠Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).\nHoud de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.\n⢠Schroef de adapter met de lege injectieflacon los.\n30 ⢠NovoSeven is nu gereed voor injectie.\nZoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.\nGooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en ongebruikt product op een veilige manier weg.\nOngebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:\n23 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n08/2008\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n31 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 1 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 50 KIE/injectieflacon).\n1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden).\neptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa (rFVIIa) met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd in babyhamsterniercellen (BHK-cellen) met behulp van recombinant-DNA technologie.\nNa reconstitutie bevat het product 1 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) en 10 mg/ml sucrose wanneer het is gereconstitueerd met oplosmiddel.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nWit gelyofiliseerd poeder.\nOplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van circa 6,0.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht ⢠bij patiënten met verworven hemofilie ⢠bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie ⢠bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.\nDosering\nHemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt\nDosis\n32 NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.\nNa de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.\nDosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.\nHierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).\nDosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.\nAls voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nLichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)\nVroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.\nTwee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:\n1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.\nIndien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.\n2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.\nDe duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.\nEr is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.\nErnstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.\nDe volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.\nDe toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.\nIndien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.\nHierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nEen ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.\nDeze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.\nBij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.\nDeze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.\nBij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.\nDe tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.\nBij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.\nVerworven hemofilie\nDosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg\n33 lichaamsgewicht.\nIndien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.\nHet initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.\nZodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nFactor VII-deficiëntie\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nDe dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nOm effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.\nEen bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.\nBij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).\nWijze van toediening\nReconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.\nOpvolging van behandeling - laboratoriumtesten\nHet is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.\nDe dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.\nNa de toediening van rFVIIa is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van rFVIIa.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOnder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.\nDeze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.\nVanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis\n34 van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of gedissemineerde intravasculaire stollingen.\nIn ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.\nOmdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.\nIn deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.\nWanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.\nIn het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.\nAls dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.\nIn geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.\nIndien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.\nElk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.\nBij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.\nWanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.\nHet risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucosemalabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.\nGelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.\nAntifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.\nErvaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en rFVIIa is echter beperkt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAls voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.\nVolgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.\nVooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n35 Gebruik tijdens lactatie:\nHet is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.\nEr worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.\nNovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).\nBij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:\nBloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)\nEnkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.\nPatiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nHartaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nMyocardinfarct:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nAandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)\nMisselijkheid.\nAlgemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.\nHet is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan koorts optreden.\nIn zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.\nOnderzoeken\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.\nAandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nHuidaandoeningen en subcutane\nweefselaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan huiduitslag optreden.\nBloedvataandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.\nEr wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven\n36 bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nGedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: â Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.\nPatiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.\nGedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.\nPatiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nEr zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.\nNa de behandeling met rFVIIa zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.\nDeze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.\nBij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.\nPatiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.\nEr is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van rFVIIa.\n4.9 Overdosering\nEen geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.\nGeen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBloedstollingsfactoren, ATC-code:\nB02BD08\nNovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.\nHet werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.\nDit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.\nTrombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.\nMet farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk\n37 van de weefselfactor.\nHierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.\nHet farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.\nBij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGezonde proefpersonen\nMet behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van rFVIIa onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.\nProefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg rFVIIa per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).\nDe farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.\nDe farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.\nHemofilie A en B met remmers\nMet behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van rFVIIa onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.\nDosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).\nDe gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.\nDe klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.\nFactor VII-deficiëntie\nDe farmacokinetiek van rFVIIa vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).\nDe gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDe farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAlle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van rFVIIa.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\n38 Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Sucrose Methionine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)\nOplosmiddel Histidine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.\n6.3 Houdbaarheid\nHet verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar.\nChemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 6 uur indien bewaard bij 25°C en 24 uur bij 5°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\nDeze dienen niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nâ Poeder en oplosmiddel beneden 25°C bewaren â Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen â Voor de bewaaromstandigheden van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe NovoSeven-verpakking bevat flacons van type I glas afgesloten met een chloorbutylrubber stop, bedekt met een aluminium kapje.\nDe gesloten injectieflacons zijn voorzien van een misbruikbestendige beschermdop gemaakt van polypropyleen.\nElke NovoSeven-verpakking bevat: â 1 injectieflacon (2 ml) met wit poeder voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (2 ml) met oplosmiddel voor reconstitutie\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWerk altijd onder aseptische omstandigheden\nReconstitutie\n39 ⢠De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie.\nVerwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.\nGebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.\nReinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.\nGebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem.\n⢠Hecht de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.\nIndien u een mengnaald gebruikt, schroef de mengnaald vast op de injectiespuit.\n⢠Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als het volume oplosmiddel van de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).\n⢠Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.\nIndien u een mengnaald gebruikt, steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.\n⢠Houd de injectiespuit en de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven.\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit.\nTrek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de spuit te zuigen.\n⢠Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte.\nIndien u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze uit de injectieflacon te verwijderen.\n⢠Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder.\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt.\nHoud de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht.\nDuw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren.\nZorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\n⢠Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.\nSchud de injectieflacon niet.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\nGereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.\nGereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.\nToediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.\nToediening\n⢠Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit.\nHoud de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.\n⢠Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los.\nIndien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit.\n40 ⢠NovoSeven is nu gereed voor injectie.\nZoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.\nGooi de injectiespuit, injectieflacons en ongebruikt product op een veilige manier weg.\nOngebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:\n23 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n08/2008\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n41 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 2 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 100 KIE/injectieflacon).\n1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden).\neptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa (rFVIIa) met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd in babyhamsterniercellen (BHK-cellen) met behulp van recombinant-DNA technologie.\nNa reconstitutie bevat het product 1 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) en 10 mg/ml sucrose wanneer het is gereconstitueerd met oplosmiddel.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nWit gelyofiliseerd poeder.\nOplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van circa 6,0.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht ⢠bij patiënten met verworven hemofilie ⢠bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie ⢠bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.\nDosering\nHemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt\nDosis\n42 NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.\nNa de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.\nDosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.\nHierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).\nDosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.\nAls voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nLichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)\nVroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.\nTwee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:\n1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.\nIndien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.\n2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.\nDe duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.\nEr is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.\nErnstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.\nDe volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.\nDe toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.\nIndien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.\nHierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nEen ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.\nDeze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.\nBij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.\nDeze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.\nBij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.\nDe tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.\nBij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.\nVerworven hemofilie\nDosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg\n43 lichaamsgewicht.\nIndien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.\nHet initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.\nZodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nFactor VII-deficiëntie\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nDe dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nOm effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.\nEen bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.\nBij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).\nWijze van toediening\nReconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.\nOpvolging van behandeling - laboratoriumtesten\nHet is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.\nDe dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.\nNa de toediening van rFVIIa is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van rFVIIa.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOnder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.\nDeze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.\nVanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis\n44 van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of gedissemineerde intravasculaire stollingen.\nIn ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.\nOmdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.\nIn deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.\nWanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.\nIn het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.\nAls dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.\nIn geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.\nIndien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.\nElk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.\nBij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.\nWanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.\nHet risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucosemalabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.\nGelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.\nAntifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.\nErvaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en rFVIIa is echter beperkt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAls voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.\nVolgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.\nVooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n45 Gebruik tijdens lactatie:\nHet is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.\nEr worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.\nNovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).\nBij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:\nBloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)\nEnkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.\nPatiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nHartaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nMyocardinfarct:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nAandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)\nMisselijkheid.\nAlgemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.\nHet is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan koorts optreden.\nIn zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.\nOnderzoeken\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.\nAandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nHuidaandoeningen en subcutane\nweefselaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan huiduitslag optreden.\nBloedvataandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.\nEr wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven\n46 bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nGedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: â Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.\nPatiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.\nGedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.\nPatiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nEr zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.\nNa de behandeling met rFVIIa zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.\nDeze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.\nBij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.\nPatiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.\nEr is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van rFVIIa.\n4.9 Overdosering\nEen geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.\nGeen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBloedstollingsfactoren, ATC-code:\nB02BD08\nNovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.\nHet werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.\nDit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.\nTrombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.\nMet farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk\n47 van de weefselfactor.\nHierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.\nHet farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.\nBij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGezonde proefpersonen\nMet behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van rFVIIa onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.\nProefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg rFVIIa per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).\nDe farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.\nDe farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.\nHemofilie A en B met remmers\nMet behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van rFVIIa onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.\nDosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).\nDe gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.\nDe klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.\nFactor VII-deficiëntie\nDe farmacokinetiek van rFVIIa vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).\nDe gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDe farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAlle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van rFVIIa.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\n48 Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Sucrose Methionine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)\nOplosmiddel Histidine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.\n6.3 Houdbaarheid\nHet verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar.\nChemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 6 uur indien bewaard bij 25°C en 24 uur bij 5°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\nDeze dienen niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nâ Poeder en oplosmiddel beneden 25°C bewaren â Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen â Voor de bewaaromstandigheden van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe NovoSeven-verpakking bevat flacons van type I glas afgesloten met een chloorbutylrubber stop, bedekt met een aluminium kapje.\nDe gesloten injectieflacons zijn voorzien van een misbruikbestendige beschermdop gemaakt van polypropyleen.\nElke NovoSeven-verpakking bevat: â 1 injectieflacon (2 ml) met wit poeder voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (2 ml) met oplosmiddel voor reconstitutie\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWerk altijd onder aseptische omstandigheden\nReconstitutie\n49 ⢠De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie.\nVerwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.\nGebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.\nReinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.\nGebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem.\n⢠Hecht de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.\nIndien u een mengnaald gebruikt, schroef de mengnaald vast op de injectiespuit.\n⢠Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als het volume oplosmiddel van de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).\n⢠Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.\nIndien u een mengnaald gebruikt, steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.\n⢠Houd de injectiespuit en de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven.\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit.\nTrek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de spuit te zuigen.\n⢠Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte.\nIndien u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze uit de injectieflacon te verwijderen.\n⢠Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder.\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt.\nHoud de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht.\nDuw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren.\nZorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\n⢠Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.\nSchud de injectieflacon niet.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\nGereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.\nGereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.\nToediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.\nToediening\n⢠Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit.\nHoud de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.\n⢠Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los.\nIndien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit.\n50 ⢠NovoSeven is nu gereed voor injectie.\nZoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.\nGooi de injectiespuit, injectieflacons en ongebruikt product op een veilige manier weg.\nOngebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:\n23 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n08/2008\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n51 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 1 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 250 KIE/injectieflacon).\n1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden).\neptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa (rFVIIa) met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd in babyhamsterniercellen (BHK-cellen) met behulp van recombinant-DNA technologie.\nNa reconstitutie bevat het product 1 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) en 10 mg/ml sucrose wanneer het is gereconstitueerd met oplosmiddel.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nWit gelyofiliseerd poeder.\nOplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van circa 6,0.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) ⢠bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht ⢠bij patiënten met verworven hemofilie ⢠bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie ⢠bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.\nDosering\nHemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt\nDosis\n52 NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.\nNa de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.\nDosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.\nHierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).\nDosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.\nAls voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nLichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)\nVroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.\nTwee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:\n1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.\nIndien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.\n2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.\nDe duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.\nEr is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.\nErnstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.\nDe volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.\nDe toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.\nIndien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.\nHierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nEen ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.\nDeze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.\nBij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.\nDeze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.\nBij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.\nDe tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.\nBij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.\nVerworven hemofilie\nDosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.\nDe aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg\n53 lichaamsgewicht.\nIndien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.\nDe duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.\nHet initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.\nZodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.\nFactor VII-deficiëntie\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nDe dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.\nOm effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.\nEen bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.\nBij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).\nWijze van toediening\nReconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.\nOpvolging van behandeling - laboratoriumtesten\nHet is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.\nDe dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.\nNa de toediening van rFVIIa is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van rFVIIa.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOnder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.\nDeze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.\nVanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis\n54 van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of gedissemineerde intravasculaire stollingen.\nIn ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.\nOmdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.\nIn deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.\nWanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.\nIn het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.\nAls dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.\nIn geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.\nIndien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.\nElk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.\nBij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.\nWanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.\nHet risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucosemalabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.\nGelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.\nAntifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.\nErvaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en rFVIIa is echter beperkt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAls voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.\nVolgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.\nVooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n55 Gebruik tijdens lactatie:\nHet is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.\nEr worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.\nNovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).\nBij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:\nBloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)\nEnkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.\nPatiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nHartaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nMyocardinfarct:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nAandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)\nMisselijkheid.\nAlgemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.\nHet is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan koorts optreden.\nIn zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.\nOnderzoeken\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.\nAandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.\nHuidaandoeningen en subcutane\nweefselaandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr kan huiduitslag optreden.\nBloedvataandoeningen\nZeer zelden (< 1/10.000)\nEr zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:\nHieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.\nEr wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven\n56 bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nGedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: â Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.\nPatiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever.\nIn de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.\nGedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.\nPatiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nEr zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.\nNa de behandeling met rFVIIa zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.\nDeze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.\nBij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.\nPatiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.\nEr is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van rFVIIa.\n4.9 Overdosering\nEen geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.\nGeen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBloedstollingsfactoren, ATC-code:\nB02BD08\nNovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.\nHet werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.\nDit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.\nTrombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.\nMet farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk\n57 van de weefselfactor.\nHierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.\nHet farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.\nBij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGezonde proefpersonen\nMet behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van rFVIIa onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.\nProefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg rFVIIa per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).\nDe farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.\nDe farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.\nHemofilie A en B met remmers\nMet behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van rFVIIa onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.\nDosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).\nDe gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.\nDe klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.\nFactor VII-deficiëntie\nDe farmacokinetiek van rFVIIa vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).\nDe gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.\nZiekte van Glanzmann (trombasthenie)\nDe farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAlle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van rFVIIa.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\n58 Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Sucrose Methionine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)\nOplosmiddel Histidine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.\n6.3 Houdbaarheid\nHet verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar.\nChemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 6 uur indien bewaard bij 25°C en 24 uur bij 5°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\nDeze dienen niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nâ Poeder en oplosmiddel beneden 25°C bewaren â Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen â Voor de bewaaromstandigheden van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe NovoSeven-verpakking bevat flacons van type I glas afgesloten met een chloorbutylrubber stop, bedekt met een aluminium kapje.\nDe gesloten injectieflacons zijn voorzien van een misbruikbestendige beschermdop gemaakt van polypropyleen.\nElke NovoSeven-verpakking bevat: â 1 injectieflacon (12 ml) met wit poeder voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (12 ml) met oplosmiddel voor reconstitutie\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nWerk altijd onder aseptische omstandigheden\nReconstitutie\n59 ⢠De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie.\nVerwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.\nGebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.\nReinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.\nGebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem.\n⢠Hecht de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.\nIndien u een mengnaald gebruikt, schroef de mengnaald vast op de injectiespuit.\n⢠Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als het volume oplosmiddel van de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).\n⢠Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.\nIndien u een mengnaald gebruikt, steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.\n⢠Houd de injectiespuit en de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven.\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit.\nTrek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de spuit te zuigen.\n⢠Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte.\nIndien u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze uit de injectieflacon te verwijderen.\n⢠Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder.\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt.\nHoud de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht.\nDuw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren.\nZorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\n⢠Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.\nSchud de injectieflacon niet.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\nGereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.\nGereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.\nToediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.\nToediening\n⢠Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit.\nHoud de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.\n⢠Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los.\nIndien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit.\n60 ⢠NovoSeven is nu gereed voor injectie.\nZoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.\nGooi de injectiespuit, injectieflacons en ongebruikt product op een veilige manier weg.\nOngebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:\n23 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n08/2008\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n61 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n62 A.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)\nNovo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Denemarken\nNovo Nordisk A/S Brennum Park DK-3400 Hillerød Denemarken\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denemarken\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat, op het moment van het op de markt brengen, alle artsen van wie wordt verwacht dat zij NovoSeven zullen voorschrijven/gebruiken, worden voorzien van een opleidingspakket dat het volgende bevat: ⢠Artseninformatiepakket ⢠Patiënteninformatiepakket\nBeide informatiepakketten dienen onderdeel te zijn van een opleidingsplan dat tot doel heeft de kans op medicatiefouten die in verband kunnen worden gebracht met de veranderingen van sterkte van geherformuleerd NovoSeven te minimaliseren.\nHet artseninformatiepakket dient het volgende te bevatten: ⢠Korte samengevatte bijsluiter van de productkenmerken en handleiding voor reconstitutie, inclusief de gemarkeerde wijzigingen die voor geherformuleerd NovoSeven zijn aangebracht ⢠Educatief diapakket ⢠Dosisreferentiekaart ⢠Vraag en antwoord boekje ⢠Patiënteninformatiepakket ⢠Brief naar de beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.\nDe artseninformatie dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten:\n63 ⢠Duidelijk onderscheid tussen geherformuleerd NovoSeven en het originele NovoSeven, met duidelijke beschrijvingen van de verschillen in verpakkingsgrootten, kleurcodes en instructie voor toediening en reconstitutie ⢠Duidelijke informatie over de verschillende concentraties ⢠Informatie over de potentiële veiligheidsrisicoâ s van een foutieve dosisberekening ten gevolge van een verwarring tussen de twee formuleringen en de mogelijke klinische gevolgen hiervan (bv. mogelijkheid van trombotisch risico bij overdosering) ⢠Stimulering om medicatiefouten en hun oorzaken en gevolgen te rapporteren.\nHet patiënteninformatiepakket te gebruiken door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor het opleiden van de patiënten dient dezelfde belangrijke onderdelen te bevatten.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, voorafgaand aan het op de markt brengen, en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten, dit instructieprogramma nationaal implementeren.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven is in versie 6.0 van module 1.8.1 van de vergunning voor het in de handel brengen, ter plaatse en in werking is voordat en terwijl het product op de markt is.\nRisk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen committeert zichzelf tot het uitvoeren van studies en het uitvoeren van aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten zoals in detail is beschreven in het â Pharmacovigilance Planâ, zoals is overeengekomen in het â Risk Management Planâ (RMP), van module 1.8.2 van de vergunning voor het in de handel brengen en elke volgende aanpassing van het RMP overeengekomen door de CHMP.\nVolgens de CHMP Richtlijn met betrekking tot â Risk Management Systemenâ voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP te worden ingediend op hetzelfde tijdstip als de volgende periodieke veiligheidsrapportage (PSUR).\nBovendien moet een aangepast RMP worden ingediend: ⢠Als nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen heeft voor de huidige veiligheidsspecificatie, het Pharmacovigilance Plan of voor risicoverlagende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (pharmacovigilance of risicoverlagende) mijlpaal is bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA.\nPSURs:\nDe vergunninghouder voor het in de handel brengen zal elke 6 maanden indienen, tenzij anders gespecificeerd door de CHMP.\n64 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n65 A.\nETIKETTERING\n66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKartonnen buitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 1,2 mg (60 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nGereedgemaakte oplossing bevat eptacog alfa (geactiveerd) (recombinant stollingsfactor VIIa) 0,6 mg/ml\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nnatriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nInhoud:\n1 injectieflacon gevriesdroogd eptacog alfa (geactiveerd) 1,2 mg en hulpstoffen 1 injectieflacon met 2,2 ml water voor injecties 1 injectiespuit, 3 ml 1 flacon adapter voor reconstitutie 1 infusieset 2 alcoholdoekjes Bijsluiter met gebruiksaanwijzing\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor eenmalige intraveneuze toediening\nToediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n67 EXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nKartonnen binnenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoSeven 1,2 mg (60 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n69 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoSeven 1,2 mg (60 KIE) Poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor eenmalige injectie\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1,2 mg\n6.\nOVERIGE\n70 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met oplosmiddel\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nWater voor injecties\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2,2 ml\n6.\nOVERIGE\n71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKartonnen buitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 2,4 mg (120 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nGereedgemaakte oplossing bevat eptacog alfa (geactiveerd) (recombinant stollingsfactor VIIa) 0,6 mg/ml\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nnatriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nInhoud:\n1 injectieflacon gevriesdroogd eptacog alfa (geactiveerd) 2,4 mg en hulpstoffen 1 injectieflacon met 4,3 ml water voor injecties 1 injectiespuit, 6 ml 1 flacon adapter voor reconstitutie 1 infusieset 2 alcoholdoekjes Bijsluiter met gebruiksaanwijzing\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor eenmalige intraveneuze toediening\nToediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n72 EXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nKartonnen binnenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoSeven 2,4 mg (120 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n74 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoSeven 2,4 mg (120 KIE) Poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor eenmalige injectie\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2,4 mg\n6.\nOVERIGE\n75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met oplosmiddel\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nWater voor injecties\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n4,3 ml\n6.\nOVERIGE\n76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKartonnen buitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 4,8 mg (240 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nGereedgemaakte oplossing bevat eptacog alfa (geactiveerd) (recombinant stollingsfactor VIIa) 0,6 mg/ml\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nnatriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nInhoud:\n1 injectieflacon gevriesdroogd eptacog alfa (geactiveerd) 4,8 mg en hulpstoffen 1 injectieflacon met 8,5 ml water voor injecties 1 injectiespuit, 12 ml 1 flacon adapter voor reconstitutie 1 infusieset 2 alcoholdoekjes Bijsluiter met gebruiksaanwijzing\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor eenmalige intraveneuze toediening\nToediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n77 EXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nKartonnen binnenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoSeven 4,8 mg (240 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoSeven 4,8 mg (240 KIE) Poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor eenmalige injectie\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n4,8 mg\n6.\nOVERIGE\n80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met oplosmiddel\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nWater voor injecties\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n8,5 ml\n6.\nOVERIGE\n81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKartonnen buitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\neptacog alfa (geactiveerd) 1 mg/injectieflacon (50 KIE/injectieflacon), 1 mg/ml na oplossen\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nnatriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, histidine, water voor injecties\nVoor verdere informatie over sucrose de bijsluiter lezen\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nInhoud:\n1 injectieflacon met poeder, 1 injectieflacon met oplosmiddel\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\nVoor eenmalige toediening.\nToediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C\n82 Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Beschermen tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoSeven 1 mg\n83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor eenmalige injectie\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 mg\n6.\nOVERIGE\n84 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met oplosmiddel\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nOplosmiddel voor NovoSeven\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1,1 ml\n6.\nOVERIGE\n85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKartonnen buitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\neptacog alfa (geactiveerd) 2 mg injectieflacon (100 KIE/injectieflacon), 1 mg/ml na oplossen\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nnatriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, histidine, water voor injecties\nVoor verdere informatie over sucrose de bijsluiter lezen\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nInhoud:\n1 injectieflacon met poeder, 1 injectieflacon met oplosmiddel\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\nVoor eenmalige toediening.\nToediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C\n86 Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Beschermen tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoSeven 2 mg\n87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor eenmalige injectie\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2 mg\n6.\nOVERIGE\n88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met oplosmiddel\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nOplosmiddel voor NovoSeven\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2,1 ml\n6.\nOVERIGE\n89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKartonnen buitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\neptacog alfa (geactiveerd) 5 mg injectieflacon (250 KIE/injectieflacon), 1 mg/ml na oplossen\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nnatriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, histidine, water voor injecties\nVoor verdere informatie over sucrose de bijsluiter lezen\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nInhoud:\n1 injectieflacon met poeder, 1 injectieflacon met oplosmiddel\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\nVoor eenmalige toediening.\nToediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C\n90 Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Beschermen tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/006/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNovoSeven 5 mg\n91 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nNovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor eenmalige injectie\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 mg\n6.\nOVERIGE\n92 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor injectieflacon met oplosmiddel\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nOplosmiddel voor NovoSeven\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5,2 ml\n6.\nOVERIGE\n93 B.\nBIJSLUITER\n94 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoSeven 1,2 mg (60 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\neptacog alfa (geactiveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u deze injectie krijgt.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is NovoSeven en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NovoSeven gebruikt 3.\nHoe wordt NovoSeven gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u NovoSeven 6.\nAanvullende informatie\nOmmezijde:\nGebruiksaanwijzing van NovoSeven\n1.\nWAT IS NOVOSEVEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoSeven is een bloedstollingsfactor.\nNovoSeven zorgt ervoor dat het bloed stolt op de plaats van de bloeding als de eigen stollingsfactoren van het lichaam niet werken.\nNovoSeven wordt gebruikt voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van ernstige bloedingen bij operaties of andere invasieve ingrepen: ⢠als u met hemofilie geboren bent en niet normaal reageert op factor VIII of factor IX (door remmers tegen stollingsfactor VIII of IX of patienten die het risico lopen op een injectie met factor VIII of factor IX te reageren met een snelle en aanzienlijke stijging van remmers tegen deze producten) ⢠als u verworven hemofilie heeft ⢠als u factor VII-deficiëntie heeft ⢠als u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) (een bloedingsaandoening) heeft en niet effectief behandeld kunt worden door bloedplaatjestransfusie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOSEVEN GEBRUIKT\nGebruik NovoSeven niet⦠⢠als u allergisch bent voor één van de bestanddelen van NovoSeven, of ⢠als u allergisch bent voor muis-, hamster- of rundereiwit\nWees extra voorzichtig met NovoSeven en zorg dat uw arts op de hoogte is... ⢠als u onlangs een operatie heeft ondergaan ⢠als u onlangs crush syndroom heeft gehad ⢠als uw aders zijn vernauwd door een ziekte ⢠als u een ernstige leveraandoening heeft ⢠als u een ernstige bloedinfectie heeft.\n95 Patiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS, een aandoening waarbij bloedproppen zich in de bloedstroom ontwikkelen) dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nAls de bloeding niet onder controle blijft, neem dan direct contact op met uw arts.\nRaadpleeg uw arts voordat u de injectie gebruikt als één van deze omstandigheden voor u geldt.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt verkrijgen.\nGelijktijdig gebruik van NovoSeven en stollingsfactorsconcentraten moet vermeden worden.\nErvaring met gelijktijdig gebruik van NovoSeven en geneesmiddelen die het oplossen van bloedproppen verminderen, is beperkt en indien u zulke geneesmiddelen gebruikt dient u met uw arts te overleggen voordat u NovoSeven gebruikt.\nZwangerschap en borstvoeding Raadpleeg uw arts voordat u NovoSeven gebruikt als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\n3.\nHOE WORDT NOVOSEVEN GEBRUIKT\nNovoSeven moet intraveneus worden geïnjecteerd.\nIn geval van ernstige bloedingen zal NovoSeven worden toegediend door een arts of verpleegkundige in de praktijk of het ziekenhuis.\nIn geval van lichte tot matige bloedingen kan NovoSeven zo nodig thuis worden toegediend.\nZet de thuisbehandeling niet langer dan 24 uur voort zonder een arts te raadplegen: ⢠U dient elk gebruik van NovoSeven zo snel mogelijk te rapporteren aan uw arts of aan het ziekenhuis, zodat de vooruitgang van uw gezondheidstoestand kan worden opgevolgd. ⢠Als de bloeding niet onder controle gekregen kan worden, is behandeling in het ziekenhuis noodzakelijk.\nDosering De dosis wordt berekend door uw arts op basis van uw lichaamsgewicht en uw lichamelijke toestand.\nAls u hemofilie heeft:\nDe gebruikelijke dosis is 90 μ g per kg lichaamsgewicht per injectie.\nAls alternatief kan uw arts ook één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht aanbevelen.\nEr is echter geen klinische ervaring met deze dosis bij ouderen.\nDe thuisbehandeling mag niet langer duren dan 24 uur.\nAls u factor VII-deficiëntie heeft:\nDe gebruikelijke dosis is 15 tot 30 μ g per kg lichaamsgewicht per injectie.\nAls u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) heeft:\nDe gebruikelijke dosis is 90 μ g (80-120 μ g) per kg lichaamsgewicht per injectie.\nBij elk gebruik van NovoSeven ⢠Vraag uw arts volgens welk schema en hoelang de injecties moeten worden toegediend ⢠De eerste dosis moet zo snel mogelijk na het begin van de bloeding worden toegediend ⢠Uw arts kan de dosis wijzigen\nWat u moet doen als u meer NovoSeven injecteert dan u zou mogen Indien te veel NovoSeven is geïnjecteerd, dient u onmiddellijk medisch advies te vragen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten NovoSeven te injecteren Indien u vergeet NovoSeven te injecteren, of als u de behandeling wilt stoppen, raadpleeg dan uw arts.\n96 Het voor gebruik gereedmaken en injecteren van de oplossing Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoSeven bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nEr is minder dan één bijwerking gerapporteerd per 1.000 doses NovoSeven.\nErnstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan één gebruiker per 10.000) ⢠Bloedproppen in slagaders die kunnen leiden tot een hartaanval of beroerte ⢠Bloedproppen in aders die kunnen leiden tot bloedproppen in de longen ⢠Bloedproppen in de lever, voornamelijk bij patiënten met een leverziekte of patiënten die een leveroperatie ondergaan.\nIn de meerderheid van de gerapporteerde gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen door al bestaande risicofactoren zoals een recente operatie, recent crush syndroom, vernauwde slagaders door ziekte, leveraandoening of een ernstige bloedbesmetting.\nMinder ernstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan één gebruiker per 10.000) Uitslag; Koorts; Misselijkheid; Verhoogde leverenzymen.\nGeïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties werden gerapporteerd.\nHerinner uw arts eraan als u een verleden van allergische reacties heeft, want het kan nodig zijn u zorgvuldiger op te volgen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NOVOSEVEN\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden ⢠Bewaren in de koelkast (2°C-8°C) ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht ⢠Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen ⢠Gebruik het product niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het kartonnen doosje en de etiketten.\nDe datum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Het is aanbevolen het product onmiddellijk na het gereedmaken van de oplossing te gebruiken.\nEchter, als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden vooraf het gebruik voor de verantwoordelijkheid van de gebruik(st)er.\nHet mag niet langer dan 24 uur bij 2°C-8°C zijn, tenzij het gereedmaken voor gebruik plaatsvond onder gecontroleerde en gevalideerd bacterievrije omstandigheden.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoSeven ⢠Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIIa (geactiveerde eptacog alfa). ⢠De andere bestanddelen in het poeder zijn natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.\nHet oplosmiddel is water voor injecties.\nHet poeder voor oplossing voor injectie bevat:\n1,2 mg/injectieflacon (overeenkomend met 60 KIE/injectieflacon), 2,4 mg/injectieflacon (overeenkomend met 120 KIE/injectieflacon) of 4,8 mg/injectieflacon (overeenkomend met 240 KIE/injectieflacon).\nNa reconstitutie bevat 1 ml oplossing 0,6 mg eptacog alfa (geactiveerd).\n97 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden).\nHoe ziet NovoSeven er uit en wat is de inhoud van de verpakking De injectieflacon met poeder bevat wit poeder en de flacon met oplosmiddel bevat een heldere kleurloze oplossing.\nDe gereedgemaakte oplossing voor injectie is kleurloos.\nGebruik de gereedgemaakte oplossing niet als vorming van deeltjes of verkleuring te zien is.\nIedere verpakking van NovoSeven bevat: ⢠1 injectieflacon met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie ⢠1 injectieflacon met oplosmiddel (water voor injecties) voor het gereedmaken van de oplossing ⢠1 steriele flacon adapter voor reconstitutie ⢠1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toediening ⢠1 steriele infusieset ⢠2 alcoholdoekjes.\nVerpakkingen:\n1,2 mg (60 KIE), 2,4 mg (120 KIE) en 4,8 mg (240 KIE).\nU vindt de betreffende verpakkingsgrootte op de buitenverpakking.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 08/2008\n98 GEBRUIKSAANWIJZING VAN NOVOSEVEN\nInjectieflacon met water Plastic dop\nInjectieflacon met poeder Plastic dop\nInfusieset\nAlcoholdoekjes\nR ubber stop\nR ubber stop\nNaald\nDop\nBeschermkapje\nInjectiespuit Zuiger\nFlacon adapter\nUiteinde\nPunt\nGereedmaken van de oplossing\nWas uw handen.\nBreng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37°C).\nU kunt dit doen door ze in de handen te houden.Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.\nGebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.\nReinig de rubber stoppen van de injectieflacons met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.\nA Verwijder het beschermpapier van de flaconadapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen.\nBevestig de flaconadapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.\nZorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt.\nEenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop.\nB Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).\nC Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.\n99 D Houd de injectiespuit met de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de injectiespuit te zuigen.\nE Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren.\nF Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder.\nHoud de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts.\nDuw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren.\nZorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\nG Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.\nSchud de injectieflacon niet.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\nControleer de oplossing op zichtbare deeltjes en verkleuring.\nAls u één van beide ziet, mag u de oplossing niet gebruiken.\n100 Hoewel NovoSeven gedurende 24 uur na het voor gebruik gereedmaken stabiel blijft, dient u de oplossing onmiddellijk na het gereedmaken te gebruiken om infectie te voorkomen.\nAls u de oplossing niet onmiddellijk gebruikt, dient u de injectieflacon met de injectiespuit eraan gehecht in een koelkast te bewaren bij 2°C tot 8°C, niet langer dan 24 uur.\nBewaar de oplossing niet, tenzij uw arts hiermee instemt.\nDe oplossing injecteren\nH Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).\nHoud de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.\nI Schroef de adapter met de lege injectieflacon los.\nNovoSeven is nu gereed voor injectie.\nVolg de procedure voor injectie die uw gezondheidszorgbeoefenaar u heeft geleerd.\nJ Gooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en alle ongebruikte producten op een veilige manier weg, zoals uitgelegd door uw gezondheidszorgbeoefenaar.\n101 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\neptacog alfa (geactiveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u deze injectie krijgt.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is NovoSeven en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NovoSeven gebruikt 3.\nHoe wordt NovoSeven gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u NovoSeven 6.\nAanvullende informatie\nOmmezijde:\nGebruiksaanwijzing van NovoSeven\n1.\nWAT IS NOVOSEVEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNovoSeven is een bloedstollingsfactor.\nNovoSeven zorgt ervoor dat het bloed stolt op de plaats van de bloeding als de eigen stollingsfactoren van het lichaam niet werken.\nNovoSeven wordt gebruikt voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van ernstige bloedingen bij operaties of andere invasieve ingrepen: ⢠als u met hemofilie geboren bent en niet normaal reageert op factor VIII of factor IX (door remmers tegen stollingsfactor VIII of IX of patienten die het risico lopen op een injectie met factor VIII of factor IX te reageren met een snelle en aanzienlijke stijging van remmers tegen deze producten) ⢠als u verworven hemofilie heeft ⢠als u factor VII-deficiëntie heeft ⢠als u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) (een bloedingsaandoening) heeft en niet effectief behandeld kunt worden door bloedplaatjestransfusie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOSEVEN GEBRUIKT\nGebruik NovoSeven niet⦠⢠als u allergisch bent voor één van de bestanddelen van NovoSeven, of ⢠als u allergisch bent voor muis-, hamster- of rundereiwit\nWees extra voorzichtig met NovoSeven en zorg dat uw arts op de hoogte is... ⢠als u onlangs een operatie heeft ondergaan ⢠als u onlangs crush syndroom heeft gehad ⢠als uw aders zijn vernauwd door een ziekte ⢠als u een ernstige leveraandoening heeft ⢠als u een ernstige bloedinfectie heeft.\n102 Patiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS, een aandoening waarbij bloedproppen zich in de bloedstroom ontwikkelen) dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.\nAls de bloeding niet onder controle blijft, neem dan direct contact op met uw arts.\nRaadpleeg uw arts voordat u de injectie gebruikt als één van deze omstandigheden voor u geldt.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt verkrijgen.\nGelijktijdig gebruik van NovoSeven en stollingsfactorsconcentraten moet vermeden worden.\nErvaring met gelijktijdig gebruik van NovoSeven en geneesmiddelen die het oplossen van bloedproppen verminderen, is beperkt en indien u zulke geneesmiddelen gebruikt dient u met uw arts te overleggen voordat u NovoSeven gebruikt.\nZwangerschap en borstvoeding Raadpleeg uw arts voordat u NovoSeven gebruikt als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van NovoSeven Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u fructose niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT NOVOSEVEN GEBRUIKT\nNovoSeven moet intraveneus worden geïnjecteerd.\nIn geval van ernstige bloedingen zal NovoSeven worden toegediend door een arts of verpleegkundige in de praktijk of het ziekenhuis.\nIn geval van lichte tot matige bloedingen kan NovoSeven zo nodig thuis worden toegediend.\nZet de thuisbehandeling niet langer dan 24 uur voort zonder een arts te raadplegen: ⢠U dient elk gebruik van NovoSeven zo snel mogelijk te rapporteren aan uw arts of aan het ziekenhuis, zodat de vooruitgang van uw gezondheidstoestand kan worden opgevolgd. ⢠Als de bloeding niet onder controle gekregen kan worden, is behandeling in het ziekenhuis noodzakelijk.\nDosering De dosis wordt berekend door uw arts op basis van uw lichaamsgewicht en uw lichamelijke toestand.\nAls u hemofilie heeft:\nDe gebruikelijke dosis is 90 μ g per kg lichaamsgewicht per injectie.\nAls alternatief kan uw arts ook één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht aanbevelen.\nEr is echter geen klinische ervaring met deze dosis bij ouderen.\nDe thuisbehandeling mag niet langer duren dan 24 uur.\nAls u factor VII-deficiëntie heeft:\nDe gebruikelijke dosis is 15 tot 30 μ g per kg lichaamsgewicht per injectie.\nAls u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) heeft:\nDe gebruikelijke dosis is 90 μ g (80-120 μ g) per kg lichaamsgewicht per injectie.\nBij elk gebruik van NovoSeven ⢠Vraag uw arts volgens welk schema en hoelang de injecties moeten worden toegediend ⢠De eerste dosis moet zo snel mogelijk na het begin van de bloeding worden toegediend ⢠Uw arts kan de dosis wijzigen\nWat u moet doen als u meer NovoSeven injecteert dan u zou mogen\n103 Indien te veel NovoSeven is geïnjecteerd, dient u onmiddellijk medisch advies te vragen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten NovoSeven te injecteren Indien u vergeet NovoSeven te injecteren, of als u de behandeling wilt stoppen, raadpleeg dan uw arts.\nHet voor gebruik gereedmaken en injecteren van de oplossing Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NovoSeven bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nEr is minder dan één bijwerking gerapporteerd per 1.000 doses NovoSeven.\nErnstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan één gebruiker per 10.000) ⢠Bloedproppen in slagaders die kunnen leiden tot een hartaanval of beroerte ⢠Bloedproppen in aders die kunnen leiden tot bloedproppen in de longen ⢠Bloedproppen in de lever, voornamelijk bij patiënten met een leverziekte of patiënten die een leveroperatie ondergaan.\nIn de meerderheid van de gerapporteerde gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen door al bestaande risicofactoren zoals een recente operatie, recent crush syndroom, vernauwde slagaders door ziekte, leveraandoening of een ernstige bloedbesmetting.\nMinder ernstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan één gebruiker per 10.000) Uitslag; Koorts; Misselijkheid; Verhoogde leverenzymen.\nGeïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties werden gerapporteerd.\nHerinner uw arts eraan als u een verleden van allergische reacties heeft, want het kan nodig zijn u zorgvuldiger op te volgen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NOVOSEVEN\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden ⢠Gebruik het product niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het kartonnen doosje en de etiketten.\nDe datum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Poeder en oplosmiddel beneden 25°C bewaren ⢠Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht ⢠Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen ⢠Het is aanbevolen het product onmiddellijk na het gereedmaken van de oplossing te gebruiken.\nEchter, als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden vooraf het gebruik voor de verantwoordelijkheid van de gebruik(st)er.\nHet mag niet langer dan 24 uur bij 2°C-8°C zijn, tenzij het gereedmaken voor gebruik plaatsvond onder gecontroleerde en gevalideerd bacterievrije omstandigheden..\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NovoSeven ⢠Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIIa (geactiveerde eptacog alfa). ⢠De andere bestanddelen in het poeder zijn natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, zoutzuur, natriumhydroxide.\nDe bestanddelen in het oplosmiddel zijn histidine, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injecties.\n104 Het poeder voor oplossing voor injectie bevat:\n1 mg/injectieflacon (overeenkomend met 50 KIE/injectieflacon), 2 mg/injectieflacon (overeenkomend met 100 KIE/injectieflacon) of 5 mg/injectieflacon (overeenkomend met 250 KIE/injectieflacon).\nNa reconstitutie bevat 1 ml oplossing 1 mg eptacog alfa (geactiveerd).\n1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden).\nHoe ziet NovoSeven er uit en wat is de inhoud van de verpakking De injectieflacon met poeder bevat wit poeder en de flacon met oplosmiddel bevat een heldere kleurloze oplossing.\nDe gereedgemaakte oplossing voor injectie is kleurloos.\nGebruik de gereedgemaakte oplossing niet als vorming van deeltjes of verkleuring te zien is.\nIedere verpakking van NovoSeven bevat: ⢠1 injectieflacon met wit poeder voor oplossing voor injectie ⢠1 injectieflacon met oplosmiddel voor het gereedmaken van de oplossing\nVerpakkingen:\n1 mg (50 KIE), 2 mg (100 KIE) en 5 mg (250 KIE).\nU vindt de betreffende verpakkingsgrootte op de buitenverpakking.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 08/2008\n105 GEBRUIKSAANWIJZING VAN NOVOSEVEN\nInjectieflacon met oplosmiddel Plastic dop\nInjectieflacon met poeder Plastic dop\nRubber stop\nRubber stop\nGereedmaken van de oplossing\nWas uw handen.\nDe injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie.\nVerwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.\nGebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.\nReinig de rubber stoppen van de injectieflacons met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.\nGebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem.\nA Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen.\nBevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.\nEenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop.\nZorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt.\nIndien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de verpakking zonder deze uit de beschermdop te nemen.\nSchroef de mengnaald vast op de injectiespuit.\nA\nB Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel, (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).\nB\nC Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.\nIndien u een mengnaald gebruikt, verwijder de beschermdop en steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel.\nZorg ervoor dat u de punt van de mengnaald niet aanraakt.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.\n106 C\nD Houd de injectiespuit met de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven.\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit.\nTrek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de injectiespuit te zuigen.\nD\nE Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte.\nAls u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze van de injectieflacon te verwijderen.\nE\nF Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder.\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt.\nHoud de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht.\nDuw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren.\nZorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\nF\nG Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.\nSchud de injectieflacon niet.\nHierdoor zal het mengsel gaan schuimen.\nControleer de oplossing op zichtbare deeltjes en verkleuring.\nAls u één van\n107 beide ziet, mag u de oplossing niet gebruiken.\nGereedgemaakt NovoSeven product is een heldere, kleurloze oplossing.\nHoud de flacon adapter of de mengnaald gehecht aan de injectieflacon.\nG\nHoewel NovoSeven gedurende 24 uur na het voor gebruik gereedmaken stabiel blijft, dient u de oplossing onmiddellijk na het gereedmaken te gebruiken om infectie te voorkomen.\nAls u de oplossing niet onmiddellijk gebruikt, dient u de injectieflacon met de injectiespuit eraan gehecht in een koelkast te bewaren bij 2°C tot 8°C, niet langer dan 24 uur.\nBewaar de oplossing niet, tenzij uw arts hiermee instemt.\nDe oplossing injecteren\nH Zorg ervoor dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).\nIndien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit.\nHoud de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.\nH\nI Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los.\nIndien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit.\nNovoSeven is nu gereed voor injectie.\nVolg de procedure voor injectie die uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg u heeft geleerd.\nI\nJ Gooi de injectiespuit, injectieflacons, alle ongebruikte producten en andere afvalmaterialen op een veilige manier weg, zoals uitgelegd door uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.\n108 J\n109\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Novoseven"}}},{"rowIdx":279,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/05/320/001\nNoxafil\n40 mg/ml\nSuspensie voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nFles (glas)\n105 ml\n1 fles\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/610\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNOXAFIL\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Noxafil?\nNoxafil is een suspensie voor oraal gebruik die het werkzame bestanddeel posaconazol bevat (40 mg/ml).\nWaarvoor wordt Noxafil gebruikt?\nNoxafil is een antifungaal geneesmiddel.\nHet geneesmiddel wordt gebruikt om patiënten met de volgende ziekten te behandelen, wanneer zij andere antifungale geneesmiddelen (amfotericine B, itraconazol of fluconazol) niet verdragen of wanneer zij geen verbetering vertonen na ten minste 7 dagen met andere antifungale geneesmiddelen behandeld te zijn: ⢠invasieve aspergillose (een type schimmelinfectie te wijten aan Aspergillus), ⢠fusariose (een ander type schimmelinfectie te wijten aan Fusarium), ⢠chromoblastomycose en mycetoma (langdurige schimmelinfecties van de huid of het weefsel onmiddellijk onder de huid, meestal veroorzaakt door schimmelsporen die wonden van doornen of splinters infecteren), ⢠coccidioidomycose (schimmelinfectie van de longen veroorzaakt door het inademen van sporen).\nNoxafil wordt ook gebruikt om patiënten te behandelen met orofaryngeale candidiasis of â spruwâ, een aan Candida te wijten schimmelinfectie in mond en keel.\nHet geneesmiddel wordt gebruikt bij patiënten die nog niet eerder voor deze ziekte zijn behandeld.\nNoxafil wordt voorgeschreven indien de ziekte ernstig is, of indien de patiënt een verlaagde immunocompetentie (een verzwakt immuunsysteem) heeft.\nNoxafil kan worden gebruikt om invasieve schimmelinfecties te voorkomen bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem.\nDit kan zijn, omdat ze bloed- of beenmergkanker hebben en chemotherapie hebben gekregen, of omdat ze een hematopoietische stamceltransplantatie hebben ondergaan (toediening van bloedvormende cellen) en hoge doses immuunonderdrukkende geneesmiddelen nemen.\nUitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Noxafil gebruikt?\nDe behandeling met Noxafil moet worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of de behandeling van patiënten met een hoog risico van invasieve schimmelinfecties.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Bij de behandeling van schimmelinfecties, met uitzondering van candidiasis, wordt Noxafil toegediend met een dosis van 400 mg (10 ml) tweemaal per dag, of 200 mg (5 ml) viermaal per dag bij patiënten die geen maaltijd kunnen verdragen.\nDe behandelingsduur hangt af van de ernst van de ziekte en de respons van de patiënt.\nBij de behandeling van candidiasis wordt Noxafil toegediend met een dosis van 200 mg (5 ml) op de eerste dag, gevolgd door een dosis van 100 mg (2,5 ml) eenmaal per dag gedurende de volgende 13 dagen.\nNoxafil wordt toegediend met een dosis van 200 mg (5 ml) driemaal per dag voor de preventie van invasieve schimmelinfecties.\nDe behandelingsduur hangt af van de toestand van de patiënt.\nNoxafil wordt toegediend met een maaltijd of voedingssupplement.\nDe orale suspensie moet goed worden geschud voor gebruik.\nHoe werkt Noxafil?\nHet werkzame bestanddeel in Noxafil, posaconazol, is een antifungaal geneesmiddel uit de triazoolgroep.\nHet is werkzaam door de vorming van ergosterol, dat een belangrijk deel van de celwand van de schimmel uitmaakt, te voorkomen.\nZonder ergosterol wordt de schimmel gedood of kan zich niet verspreiden.\nDe lijst van schimmels waartegen Noxafil werkzaam is, is te vinden in de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).\nHoe is Noxafil onderzocht?\nNoxafil werd onderzocht bij 238 patiënten met invasieve schimmelinfecties die niet reageerden op een standaardbehandeling voor schimmelinfecties.\nAan de studie namen 107 patiënten deel met aspergillose, 18 patiënten met fusariose, 11 patiënten met chromoblastomycose of mycotema en 16 patiënten met coccidioidomycose.\nDe met Noxafil verkregen resultaten werden vergeleken met de gegevens van 218 patiënten die met andere antifungale geneesmiddelen werden behandeld.\nNoxafil is ook onderzocht bij 350 HIV-geïnfecteerde patiënten met orofaryngeale candidiasis.\nDe werkzaamheid werd vergeleken met die van fluconazol.\nBij alle studies werd de werkzaamheid voornamelijk gemeten aan de hand van het aantal patiënten met een volledige of gedeeltelijke respons op de behandeling.\nDe werkzaamheid van Noxafil bij de preventie van invasieve schimmelinfecties is onderzocht bij 600 patiënten met een stamceltransplantatie en fluconazol als vergelijkingsmiddel en bij 602 patiënten met bloed- of beenmergkanker, waarbij de resultaten werden vergeleken met fluconazol of itraconazol.\nDe werkzaamheid werd gemeten aan de hand van het aantal patiënten dat tijdens de studies een (bewezen of waarschijnlijke) invasieve schimmelinfectie kreeg.\nWelke voordelen bleek Noxafil tijdens de studies te hebben?\nAan het eind van de behandeling van invasieve aspergillose was bij 42% van de met Noxafil behandelde patiënten een succesvolle reactie zichtbaar, in vergelijking met 26% van de vergelijkingsgroep.\nDe behandeling met Noxafil was eveneens succesvol bij 11 van de 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, bij 9 van de 11 patiënten met chromoblastomycose of mycetoma en bij 11 van de 16 patiënten met coccidioidomycose.\nBij de behandeling van orofaryngeale candidiasis was Noxafil even werkzaam als fluconazol.\nNa een behandeling van 14 dagen waren beide geneesmiddelen erin geslaagd ongeveer 92% patiënten te genezen of hun toestand te verbeteren.\nBij de preventiestudies was Noxafil even werkzaam als fluconazol bij stamceltransplantatiepatiënten:\n5% van de patiënten van de met Noxafil behandelde groep kreeg een infectie, in vergelijking met 9% van de vergelijkingsgroep.\nDe werkzaamheid van het geneesmiddel was groter dan die van fluconazol of itraconazol bij kankerpatiënten:\n2% van de patiënten van de met Noxafil behandelde groep kreeg een infectie, in vergelijking met 8% van de vergelijkingsgroep.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Noxafil in?\nDe vaakst gemelde bijwerkingen zijn nausea (misselijkheid, 6%) en hoofdpijn (6%).\nAndere voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 op 100 patiënten) zijn neutropenie (gering aantal witte bloedcellen), verstoring van de elektrolytenbalans, anorexia (gebrek aan eetlust), duizeligheid, paresthesie (prikkelingen en tintelingen), somnolentie (slaperigheid), braken, buikpijn, diarree, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), droge mond, flatulentie (winderigheid), tekenen van leverschade in het bloed, uitslag, asthenie (zwakte), fatigatio (vermoeidheid) en pyrexie (koorts).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Noxafil.\n©EMEA 2006\n2/3\nNoxafil mag niet worden gebruikt bij personen die overgevoelig (allergisch) zijn voor posaconazol of voor een van de andere bestanddelen.\nNoxafil mag niet worden gebruikt bij patiënten die een van de volgende geneesmiddelen nemen: ⢠ergotamine of dihydroergotamine (gebruikt om migraine te behandelen), ⢠terfenadine, astemizol (gebruikt bij allergie), ⢠cisapride (gebruikt bij maagproblemen), ⢠pimozide (gebruikt om geestesziekte te behandelen), ⢠quinidine (gebruikt bij een onregelmatige hartslag), ⢠halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen), ⢠simvastatine, lovastatine of atorvastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen).\nVoorzichtigheid is ook geboden wanneer Noxafil gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Noxafil goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Noxafil bij schimmelinfecties die ongevoelig zijn voor andere antifungale geneesmiddelen is aangetoond, ofschoon er geen controlegroep was bij de belangrijkste studie.\nHet Comité heeft besloten dat de voordelen van Noxafil groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van invasieve aspergillose, fusariose, coccidioidomycose, chromoblastomycose en mycetoma bij patiënten die geen andere antifungale geneesmiddelen kunnen verdragen of geen verbetering vertonen na een behandeling van ten minste 7 dagen.\nOok is besloten dat de werkzaamheid is aangetoond van Noxafil als eerstelijns therapie voor orofaryngeale candidiasis en voor de preventie van invasieve schimmelinfecties bij patiënten die chemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom (MDS), en bij ontvangers van een hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) die hoge doses immuunonderdrukkende geneesmiddelen nemen tegen graft-versus-host ziekte (omgekeerde afweerreactie).\nHet Comité heeft aanbevolen dat er een vergunning voor het in de handel brengen van Noxafil wordt verleend.\nOverige inlichtingen over Noxafil:\nDe Europese Commissie heeft voor Noxafil op 25 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan SP Europe.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Noxafil.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2006.\n©EMEA 2006\n3/3\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNoxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor oraal gebruik Witte suspensie\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNoxafil is geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubriek 5.1):\n- Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of\nitraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen;\n- Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die\namfotericine B niet verdragen;\n- Chromoblastomycose en mycetoma bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor\nitraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen;\n- Coccidioidomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B,\nitraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen;\n- Orofaryngeale candidiasis:als eerstelijnsbehandeling bij patiënten die een ernstige ziekte hebben\nof die immuungecompromitteerd zijn, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale therapie zwak is.\nOngevoeligheid wordt gedefinieerd als de progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.\nNoxafil is eveneens geïndiceerd voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende patiënten:\n- Patiënten die remissie-inductie chemotherapie krijgen voor acute myelogene leukemie (AML)\nof myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties;\n- Recipiënten van hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) die een immunosuppressieve\ntherapie met hoge dosering ondergaan voor graft-versus-host ziekte en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties..\n2 4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol geïndiceerd is als profylaxe.\nDe aanbevolen dosering wordt getoond in Tabel 1.\nTabel 1.\nAanbevolen dosis volgens indicatie\nIndicatie\nDosis en behandelingsduur\nRefractaire invasieve\n400 mg (10 ml) tweemaal daags.\nBij patiënten die geen\nschimmelinfecties/Intolerante maaltijd of voedingssupplement kunnen verdragen, moet patiënten met invasieve schimmelinfecties\nNoxafil worden toegediend met een dosis van 200 mg (5 ml) viermaal daags.\nDe behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op de ernst van de onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de klinische respons van de patiënt.\nOrofaryngeale Candidiasis\nOplaaddosis van 200 mg (5 ml) eenmaal daags op de eerste dag, daarna 100 mg (2,5 ml) eenmaal daags gedurende 13 dagen.\nElke Noxafil dosis moet toegediend worden tijdens de maaltijd of met een voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel verdragen om de orale resorptie te verhogen en om een adequate blootstelling te garanderen.\nProfylaxe van invasieve schimmelinfecties\n200 mg (5 ml) driemaal daags.\nElke Noxafil dosis moet toegediend worden tijdens de maaltijd of met een voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel verdragen om de orale resorptie te verhogen en om een adequate blootstelling te garanderen.\nDe behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op het herstel van neutropenie of immunosuppressie.\nVoor patiënten met acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen moet profylaxe met Noxafil gestart worden verscheidene dagen voor het verwachte optreden van neutropenie en aangehouden worden gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling meer dan 500 cellen per mm3 bedraagt.\nEr zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (zoals ernstige diarree).\nPatiënten die ernstige diarree hebben of braken moeten van nabij gevolgd worden in verband met de eventuele doorbraak van schimmelinfecties.\nDe suspensie voor oraal gebruik moet goed geschud worden voor gebruik.\nGebruik bij nierinsufficiëntie:\nEen effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet verwacht en een dosisaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2).\nGebruik bij leverinsufficiëntie:\nEr zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met leverinsufficiëntie; bijgevolg kan er geen aanbeveling voor dosisaanpassing gedaan worden.\nBij een klein aantal bestudeerde patiënten die leverinsufficiëntie hadden, was er een verhoging in de blootstelling en halfwaardetijd met een vermindering van de leverfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\nGebruik bij kinderen:\nDe veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar werden niet vastgelegd.\nPosaconazol wordt bijgevolg niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar (zie rubrieken 5.1 en 5.2).\n3 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nGelijktijdige toediening van ergotamine-alkaloïden (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).\nGelijktijdige toediening van de HMG-CoA reductase-inhibitoren simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek 4.5).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOvergevoeligheid:\nEr is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Noxafil aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.\nLevertoxiciteit:\nLeverreacties (bv. milde tot matige verhoging van ALT, AST, alkalische fosfatase, totale bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol.\nVerhoogde waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling.\nZelden zijn ernstigere leverreacties met fatale afloop gemeld.\nPosaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverdisfunctie.\nBij deze patiënten kan de verlenging van de eliminatiehalfwaardetijd leiden tot een verhoogde blootstelling.\nControle van de leverfunctie:\nPatiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met Noxafil moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstigere leverbeschadiging.\nHet therapeutisch beleid van de patiënt moet een laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine) omvatten.\nStopzetting van Noxafil moet overwogen worden indien klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening.\nVerlenging van QTc-interval:\nSommige azolen zijn geassocieerd met een verlenging van het QTc- interval.\nNoxafil mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).\nNoxafil dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische condities zoals: ⢠Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval ⢠Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen ⢠Sinusbradycardie ⢠Bestaande symptomatische aritmieën ⢠Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (andere dan die vermeld in rubriek 4.3).\nElektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met inbegrip van kalium, magnesium of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.\nPosaconazol is een CYP3A4-inhibitor en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubriek 4.5).\nRifabutine:\nGelijktijdig gebruik met posaconazol moet worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).\n4 Rifamycine antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon), efavirenz en cimetidine:\nPosaconazolconcentraties kunnen in combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik van posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).\nDit geneesmiddel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie.\nPatiënten met glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEffecten van andere geneesmiddelen op posaconazol:\nPosaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidatie (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro.\nInhibitoren (bv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringswegen kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.\nRifabutine (300 mg eenmaal per dag) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen met respectievelijk 57% en 51%.\nGelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.\nZie eveneens hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.\nEfavirenz (400 mg eenmaal per dag) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 45% en 50%.\nGelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.\nFenytoïne (200 mg eenmaal per dag) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41% en 50%.\nGelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.\nH2-receptorantagonisten en protonpompremmers:\nDe plasmaconcentraties van posaconazol (Cmax en AUC) werden verminderd met 39% wanneer posaconazol werd toegediend met cimetidine (400 mg tweemaal per dag) omwille van een verminderde absorptie die mogelijk te wijten is aan een verlaging van zuurproductie in de maag.\nGelijktijdig gebruik van posaconazol en cimetidine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.\nHet effect van andere H2- receptorantagonisten (bv. famotidine, ranitidine) en protonpompremmers (bv. omeprazol) die maagzuur voor meerdere uren kunnen onderdrukken op plasmaspiegels van posaconazol werd niet onderzocht, maar een vermindering in de biologische beschikbaarheid kan optreden zodat gelijktijdige toediening moet worden vermeden indien mogelijk.\nEffecten van posaconazol op andere geneesmiddelen:\nPosaconazol is een krachtige CYP3A4-inhibitor.\nGelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir en midazolam.\nVoorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4- substraten intraveneus toegediend, en de dosis van het CYP3A4-substraat dient mogelijk te worden verminderd.\nAls posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties kan worden geassocieerd met onaanvaardbare nevenwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of nevenwerkingen zorgvuldig worden opgevolgd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.\nVerscheidene van de interactiestudies werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis kregen toegediend.\nHet effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat kleiner\n5 zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol.\nHet effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt, tenzij posaconazol wordt toegediend op strikt gestandaardiseerde wijze met voedsel, gezien het aanzienlijke effect van voedsel op de blootstelling aan posaconazol (zie rubriek 5.2).\nTerfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten):\nGelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontraïndiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubriek 4.3).\nErgotamine-alkaloïden:\nPosaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotamine-alkaloïden (ergotamine en dihydroergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden.\nGelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotamine-alkaloïden is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nHMG-CoA reductase-inhibitoren die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine):\nPosaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA reductase-inhibitoren die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, aanzienlijk doen stijgen.\nBehandeling met deze HMG- CoA reductase-inhibitoren dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rhabdomyolyse (zie rubriek 4.3).\nVinca-alkaloïden:\nPosaconazol kan de plasmaconcentratie van vinca-alkaloïden (bv. vincristine en vinblastine) doen stijgen, wat neurotoxiciteit kan veroorzaken.\nHet gelijktijdig gebruik van posaconazol en vinca-alkaloïden dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.\nBij gelijktijdige toediening wordt dan ook aanbevolen een aanpassing van vinca-alkaloïdendosering te overwegen.\nRifabutine:\nPosaconazol deed de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31% en 72%.\nGelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie eveneens hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol).\nAls deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een nauwgezette controle van volledige bloedceltellingen en van bijwerkingen met verhoogde rifabutinespiegels (bv. uveitis) aanbevolen.\nCiclosporine:\nBij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine krijgen, deed posaconazol 200 mg eenmaal per dag de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren.\nGevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid.\nBij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die reeds ciclosporine toegediend krijgen, moet de ciclosporinedosis worden verminderd (bv. tot ongeveer drievierde van de huidige dosis).\nDaarna moeten de bloedspiegels van ciclosporine zorgvuldig worden opgevolgd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, en de ciclosporinedosis dient te worden aangepast zoveel als nodig.\nTacrolimus:\nPosaconazol deed de Cmax en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121% en 358%.\nKlinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid.\nBij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die reeds tacrolimus toegediend krijgen, moet de tacrolimusdosis worden verminderd (bv. tot ongeveer één derde van de huidige dosis).\nDaarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden opgevolgd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de tacrolimusdosis dient te worden aangepast zoveel als nodig.\n6 Sirolimus:\nToediening van herhaalde doses orale posaconazol (400 mg tweemaal per dag gedurende 16 dagen) deed de Cmax en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 6,7-voud en 8,9-voud (interval tussen 3,1 en 17,5-voud) bij gezonde patiënten.\nHet effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol.\nGelijktijdige toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet zoveel mogelijk worden vermeden.\nIndien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de sirolimusdosis sterk te verlagen op het moment dat de therapie met posaconazol gestart wordt en de volbloed-dalconcentraties van sirolimus zeer vaak te controleren.\nDe concentraties van sirolimus moeten worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol en de sirolimusdosis dient zoveel als nodig te worden aangepast.\nOpgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol.\nAls gevolg daarvan kunnen sirolimusdalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutische bereik vallen, resulteren in subtherapeutische spiegels.\nDalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke therapeutische bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden besteed aan klinische signalen en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopsieën.\nHIV-proteaseremmers:\nAangezien HIV-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze anti-retrovirale stoffen zal doen stijgen.\nGelijktijdige toediening van orale posaconazol (400 mg tweemaal per dag) en atazanavir (300 mg eenmaal per dag) gedurende 7 dagen aan gezonde patiënten deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 2,6-voud en 3,7-voud (interval tussen 1,2 en 26-voud).\nGelijktijdige toediening van orale posaconazol (400 mg tweemaal per dag) en atazanavir plus ritonavir (300/100 mg eenmaal per dag) gedurende 7 dagen aan gezonde patiënten deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 1,5-voud en 2,5-voud (interval tussen 0,9 en 4,1-voud).\nDe toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir werd geassocieerd met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine.\nFrequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol\nMidazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden:\nTijdens een studie onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol (200 mg eenmaal per dag gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan IV midazolam (0,05 mg/kg) stijgen met 83%.\nTijdens een andere studie onder gezonde vrijwilligers deed de toediening van herhaalde doses orale posaconazol (200 mg tweemaal per dag gedurende 7 dagen) de Cmax en AUC van IV midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 1,3-voud en 4,6-voud (interval tussen 1,7 en 6,4-voud); de toediening van posaconazol 400 mg tweemaal per dag gedurende 7 dagen deed de Cmax en AUC van IV midazolam stijgen met respectievelijk een 1,6-voud en 6,2-voud (interval tussen 1,6 en 7,6-voud).\nBeide doses posaconazol deden de Cmax en AUC van orale midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) stijgen met respectievelijk een 2,2-voud en 4,5-voud.\nBovendien verlengde orale posaconazol (200 mg of 400 mg) de gemiddelde terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur tot 8-10 uur tijdens gelijktijdige toediening.\nVanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam).\nCalciumkanaalblokkers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine):\nFrequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot calciumkanaalblokkers wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.\nDosis aanpassing van calciumkanaalblokkers kan vereist zijn.\nDigoxine:\nToediening van andere azolen werd geassocieerd met verhogingen van digoxinespiegels.\nPosaconazol kan bijgevolg de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden opgevolgd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.\n7 Sulfonylurea:\nGlucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol.\nControle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nPosaconazol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.\nPosaconazol wordt uitgescheiden in de moedermelk van zogende ratten (zie rubriek 5.3).\nDe excretie van posaconazol in de moedermelk werd niet onderzocht.\nDe borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van posaconazol is vastgesteld bij > 2.400 patiënten en gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische studies en uit postmarketing ervaring.\nDe meest frequent gerapporteerde ernstige aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer nausea, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubine waarden.\nTabel 2.\nAan de behandeling gerelateerde bijwerkingen naar lichaamsstelsel en frequentie Vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: neutropenie Soms: trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie, lymfadenopathie Zelden:\nImmuunsysteemaandoeningen\nhemolytisch-uremisch syndroom, trombotische trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie, hemorragie\nSoms:\nZelden:\nEndocriene aandoeningen\nallergische reactie overgevoeligheidsreactie\nZelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nbijnierinsufficiëntie, gonadotropine in het bloed verlaagd\nVaak:\nSoms:\nPsychische stoornissen\nverstoring van elektrolytenbalans, anorexie hyperglycemie\nZelden:\npsychotische stoornissen, depressie\n8 Zenuwstelselaandoeningen Vaak: paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn Soms: convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor Zelden:\nOogaandoeningen\ncerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere neuropathie, syncope\nSoms:\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\ntroebel zicht diplopie, scotoma\nZelden:\nHartaandoeningen\ngehoorstoornis\nSoms:\nlange-QT-syndroom§, electrocardiogram abnormaal§, palpitaties\nZelden:\nBloedvataandoeningen\ntorsade de pointes, plotse dood, ventriculaire tachycardie, cardio-respiratoire stilstand, hartfalen, myocardiaal infarct\nSoms:\nZelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- mediastinumaandoeningen\nen\nhypertensie, hypotensie longembolie, diep-veneuze trombose\nZelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\npulmonaire hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis\nVaak:\nbraken, nausea, buikpijn, diarree, dyspepsie, droge mond, flatulentie\nSoms:\nZelden:\nLever- en galaandoeningen\npancreatitis gastrointestinale hemorragie, ileus\nVaak:\nleverfunctietestwaarden verhoogd (ALT verhoogd, AST verhoogd, bilirubine verhoogd, alkalische fosfatase verhoogd, GGT verhoogd)\nSoms:\nhepatocellulaire schade *, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie leverfalen, cholestatische hepatitis, cholestase,\nZelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nhepatosplenomegalie, pijnlijke lever, asterixis\nVaak:\nrash\nSoms: zweertjes in de mond, alopecie Zelden:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nStevens-Johnson syndroom, vesiculaire rash\nSoms:\nNier- en urinewegaandoeningen\nrugpijn\nSoms:\nZelden:\nacuut nierfalen, nierfalen, creatinine in het bloed verhoogd renale tubulaire acidosis, interstitiële nefritis\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nmenstruatiestoornissen pijnlijke borsten\n9 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid Soms: oedeem, pijn, rillingen, malaise Zelden:\ntongoedeem, gezichtsoedeem\nOnderzoeken\nSoms: § Zie rubriek 4.4.\nverandering van geneesmiddelenconcentraties\n* Tijdens postmarketing surveillance is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nTijdens klinische studies ondervonden patiënten die posaconazol kregen in doses tot 1.600 mg/dag geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld met patiënten bij lagere doseringen.\nAccidentele overdosis werd waargenomen bij één patiënt die 1.200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen.\nEr werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.\nPosaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntimycotica voor systemisch gebruik - triazoolderivaten, ATC- code:\nJ02A C04.\nWerkingsmechanisme Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α -demethylase (CYP51), die een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert.\nMicrobiologie Bij posaconazol werd in vitro werking waargenomen tegen de volgende microorganismen:\nAspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor, en Rhizopus.\nDe microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor, en Rhizopus, de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de doeltreffendheid van posaconazol tegen deze veroorzakende agentia aan te tonen.\nResistentie Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol werden geïdentificeerd.\nHet voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het target proteïne, CYP51.\nCombinatie met andere antifungale middelen Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen mogen de werkzaamheid niet verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er is momenteel nochtans geen klinische aanwijzing dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.\nFarmacokinetische / Farmacodynamische relaties:\nEen correlatie tussen de totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door MIC (AUC/MIC) en klinische afloop werd waargenomen.\nHet klinisch percentage voor patiënten met Aspergillus-infecties was ~ 200.\nHet is van bijzonder belang om trachten te verzekeren dat de maximale plasmaspiegels\n10 bereikt worden bij patiënten die geïnfecteerd zijn met Aspergillus (zie rubrieken 4.2 en 5.2 betreffende de dosisschemaâ s en de effecten van voedsel op absorptie).\nKlinische ervaring Invasieve aspergillose Orale posaconazol 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B (waaronder liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die intolerant waren voor deze geneesmiddelen in een niet-vergelijkende â salvage-therapy trialâ.\nKlinische resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve herziening van medische verslagen.\nDe externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden.\nDe meeste gevallen van aspergillose werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88%) als de externe controlegroep (79%).\nZoals aangetoond in Tabel 3, werd een bevredigende respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan het einde van de behandeling vastgesteld bij 42% van de met posaconazol behandelde patiënten versus 26% van de patiënten uit de externe groep.\nDit was echter geen prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met voorzichtigheid worden beschouwd.\nTabel 3.\nTotale werkzaamheid van posaconazol aan het einde van de behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep\nPosaconazol\nExterne controlegroep\nTotale respons Succes per Species Alle bevestigd door\n45/107 (42%)\n22/86 (26%)\nmycologisch onderzoek Aspergillus spp.1\n34/76\n(45%)\n19/74 (26%)\nA. fumigatus A. flavus A. terreus A. niger\n12/29 10/19 4/14 3/5\n(41%) (53%) (29%) (60%)\n12/34 (35%) 3/16 (19%) 2/13 (15%) 2/7 (29%)\nFusarium spp.:\n11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld met posaconazol 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane therapieduur van 124 dagen en tot 212 dagen.\nVan de achttien patiënten die intolerant waren of infecties hadden die ongevoelig zijn voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten geklasseerd als responders.\nChromoblastomycose/Mycetoma:\n9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane therapieduur van 268 dagen en tot 377 dagen.\nVijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4 hadden mycetoma, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species.\nCoccidioidomycose:\n11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane therapieduur van 296 dagen en tot 460 dagen.\nBehandeling van azole-gevoelige Orofaryngeale Candidiasis (OPC) Een gerandomiseerd, beoordelaar-blind, gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij HIV- geïnfecteerde patiënten met azole-gevoelige orofaryngeale candidiasis (de meeste patiënten die\n1 Bevat andere minder gebruikelijke species of onbekende species\n11 geëvalueerd werden hadden C. albicans geïsoleerd bij aanvang).\nDe primaire werkzaamheid variabele was het klinische succespercentage (gedefinieerd als genezing of verbetering) na 14 dagen behandeling.\nPatiënten werden behandeld met posaconazol of fluconazol suspensie voor oraal gebruik (zowel posaconazol als fluconazol werden als volgt gegeven:\n100 mg tweemaal daags gedurende 1 dag gevolgd door 100 mg eenmaal daags gedurende 13 dagen).\nDe klinische responsratioâ s van het bovenvermelde onderzoek worden weergegeven in onderstaande Tabel 4.\nPosaconazol bleek niet-inferieur te zijn aan fluconazol voor de klinische succespercentages zowel op Dag 14 als 4 weken na het einde van de behandeling.\nTabel 4.\nKlinische succespercentages bij Orofaryngeale candidiasis Eindpunt\nPosaconazol\nFluconazol\nKlinisch succespercentage op Dag 14\n91,7% (155/169)\n92,5% (148/160)\nKlinisch succespercentage 4 weken na einde van behandeling 68,5% (98/143)\n61,8% (84/136)\nHet klinisch succespercentage werd gedefinieerd als het aantal gevallen waarvan beoordeeld werd dat ze een klinische respons hadden (genezing of verbetering) gedeeld door het totaal aantal gevallen dat in aanmerking komt voor analyse.\nProfylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899) Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.\nOnderzoek 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazolsuspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol capsules (400 mg eenmaal daags) in allogene HSCT-recipiënten met graft-versus-host ziekte (GVHD).\nHet primaire werkzaamheid eindpunt was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties na 16 weken post-randomisatie zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen.\nHet belangrijkste secundaire eindpunt was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen).\nDe meerderheid (377/600, [63%]) van de patiënten die geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische extensieve (195/600, [32,5%]) GVHD bij het opstarten van het onderzoek.\nDe gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en 77 dagen voor fluconazol.\nStudie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazolsuspensie voor oraal gebruik (200 mg drie maal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of itraconazol drank (200 mg twee maal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen.\nHet primaire werkzaamheid eindpunt was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen tijdens de on-treatment periode.\nHet belangrijkste secondaire eindpunt was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties na 100 dagen post-randomisatie.\nNieuwe diagnose van AML was de meest voorkomende onderliggende conditie (435/602, [72%]).\nDe gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor fluconazol/itraconazol.\nIn beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie.\nZie Tabel 5 en 6 voor de resultaten van beide onderzoeken.\nEr werden minder doorbraken van Aspergillus infecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met controlepatiënten.\n12 Tabel 5.\nResultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties.\nStudie\nPosaconazol\nControla\nP-Waarde\nPercentage (%) patiënten met bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties On-treatment periodeb d 1899 316e\n7/304 (2) 7/291 (2)\n25/298 (8) 22/288 (8)\n0,0009 0,0038\nFixed-time periodec 1899d 316 d\n14/304 (5) 16/301 (5)\n33/298 (11) 27/299 (9)\n0,0031 0,0740\nFLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a:\nFLU/ITZ (1899); FLU (316). b:\nIn 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in 316 was het de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen. c:\nIn 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in 316 was dit de periode van de dag baseline tot 111 post-baseline. d:\nAlle gerandomiseerd e:\nAlle behandeld\nTabel 6.\nResultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve Schimmelinfecties.\nStudie\nPosaconazol\nControla\nPercentage (%) patiënten met bewezen/vermoedelijke Aspergillose On-treatment periodeb 1899d 316e\n2/304 (1) 3/291 (1)\n20/298 (7) 17/288 (6)\nFixed-time periodec 1899d 316 d\n4/304 (1) 7/301 (2)\n26/298 (9) 21/299 (7)\nFLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a:\nFLU/ITZ (1899); FLU (316). b:\nIn 1899 was dit de periode van randomisatie tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in 316 was het de periode van eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen. c:\nIn 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in 316 was dit de periode van de dag vanaf baseline tot 111 dagen post-baseline. d:\nAlle gerandomiseerd e:\nAlle behandeld\nIn Studie 1899 werd een significante daling van alle mortaliteitsoorzaken waargenomen in het voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16%) vs.\nFLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048].\nOp basis van Kaplan-Meier schattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisering significant hoger voor posaconazol-recipiënten; dit overlevingsvoordeel werd aangetoond wanneer de analyse zowel alle doodsoorzaken (P= 0,0354) als invasieve schimmelinfectie-gerelateerde sterftegevallen (P = 0,0209) in aanmerking nam.\nIn Studie 316 was de totale mortaliteit gelijk (POS, 25%; FLU, 28%); het percentage invasieve schimmelinfectie-gerelateerde sterftegevallen was nochtans significant lager in de POS-groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P= 0,0413).\n13 Gebruik bij pediatrische patiënten Zestien patiënten van 8-17 jaar oud werden behandeld met een dosis van 800 mg/dag in een onderzoek voor invasieve schimmelinfecties.\nOp basis van de beschikbare gegevens bij 16 van deze pediatrische patiënten blijkt het veiligheidsprofiel gelijk te zijn aan dat van patiënten ⥠18 jaar oud.\nBovendien kregen twaalf patiënten van 13-17 jaar oud 600 mg/dag voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties (onderzoeken 316 en 1899).\nHet veiligheidsprofiel bij deze patiënten < 18 jaar oud blijkt gelijk te zijn aan het veiligheidsprofiel dat waargenomen werd bij volwassenen.\nOp basis van farmacokinetische gegevens bij 10 van deze pediatrische patiënten blijkt het farmacokinetisch profiel gelijk te zijn aan dat van patiënten ⥠18 jaar oud.\nDe veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar werden niet onderzocht.\nBeoordeling elektrocardiogram ECGs, meermaals en op wel bepaalde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd vóór en tijdens de toediening van posaconazol (400 mg tweemaal per dag met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers met een leeftijd van 18 tot 85 jaar.\nEr werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia) - interval van bij aanvang.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Posaconazol wordt geabsorbeerd met een mediane tmax van 3 uur (gevoede patiënten).\nDe farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn lineair na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses tot 800 mg samen met een vetrijke maaltijd.\nEr werden geen verdere verhogingen in de blootstelling waargenomen wanneer doses boven 800 mg per dag werden toegediend aan patiënten en gezonde vrijwilligers.\nIn nuchtere toestand verhoogde de AUC minder dan in verhouding tot de dosis boven 200 mg.\nIn gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand, waarbij de totale dagelijkse dosis (800 mg) verdeeld werd in 200 mg viermaal per dag vergeleken met 400 mg tweemaal per dag, bleek de blootstelling aan posaconazol te verhogen met 58% over 48 uur.\nEffect van voedsel op orale absorptie in gezonde vrijwilligers De AUC van posaconazol is ongeveer 2,6 keer groter wanneer toegediend met een niet-vetrijke maaltijd of voedingssupplement (14 gram vet) en 4 keer groter wanneer toegediend met een vetrijke maaltijd (~ 50 gram vet) vergeleken met de nuchtere toestand.\nPosaconazol dient te worden toegediend met voedsel of een voedingssupplement (zie rubriek 4.2).\nVerdeling Posaconazol wordt langzaam geabsorbeerd en geëlimineerd met een uitgebreid schijnbaar distributievolume (1.774 liter) en is sterk gebonden aan proteïnen (> 98%), voornamelijk aan serum albumine.\nMetabolisme Posaconazol heeft geen belangrijkste circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de concentraties gewijzigd worden door inhibitoren van CYP450-enzymen.\nVan de circulerende metabolieten zijn de meerderheid glucuronideconjugaten van posaconazol, en slechts kleine hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen.\nDe uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17% van de toegediende radioactief gemerkte dosis.\n14 Excretie Posaconazol wordt langzaam geëlimineerd met een halfwaardetijd (t½) van 35 uur (tussen 20 en 66 uur).\nNa toediening van 14C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77% van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component het â parent compoundâ was (66% van de radioactief gemerkte dosis).\nRenale klaring is een minder belangrijke eliminatieweg, waarbij 14% van de radioactief gemerkte dosis wordt uitgescheiden in de urine (< 0,2% van de radioactief gemerkte dosis is het â parent compoundâ).\nSteady-state wordt bereikt na 7 tot 10 dagen toediening met meervoudige doses.\nFarmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties Kinderen (< 18 jaar) Na toediening van 800 mg posaconazol per dag als een verdeelde dosis voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde laagste plasmaconcentraties van 12 patiënten van 8 - 17 jaar oud (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiënten van 18 - 64 jaar oud (817 ng/ml).\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van pediatrische patiënten jonger dan 8 jaar.\nOp een vergelijkbare manier was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde posaconazol concentratie (Cav) bij de doorsnee steady-state vergelijkbaar bij tien adolescenten (13-17 jaar oud) met de Cav die verkregen werd bij adolescenten (⥠18 jaar oud).\nGeslacht De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nOuderen (⥠65 jaar) Een verhoging in de Cmax (26%) en AUC (29%) werd waargenomen bij oudere patiënten (24 patiënten van ⥠65 jaar oud) in vergelijking met jongere patiënten (24 patiënten van 18-45 jaar oud). In klinische onderzoeken naar de werkzaamheid was het veiligheidsprofiel van posaconazol nochtans vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten.\nRas Er was een lichte daling (16%) in de AUC en Cmax van posaconazol bij zwarte patiënten in vergelijking met blanke patiënten.\nHet veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte en blanke patiënten was nochtans vergelijkbaar.\nNierinsufficiëntie Na toediening van een enkelvoudige dosis, was er geen effect van milde en matige nierinsufficiëntie (n=18, Cl cr ⥠20 ml/min/1,73 m2) op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), had de AUC van posaconazol een hoge variabiliteit [> 96% CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale groepen [< 40% CV].\nAangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren, wordt een effect van ernstige nierinsufficiëntie op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol niet verwacht en is een dosisaanpassing niet nodig.\nPosaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nLeverinsufficiëntie In een studie met een klein aantal patiënten (n=12) die leverinsufficiëntie hadden, was er een verhoging in de blootstelling geassocieerd met verlenging van de halfwaardetijd bij patiënten met een verstoorde leverfunctie (respectievelijk 26,6, 35,3 en 46,1 uur voor de milde, matige en ernstige groepen, vergeleken met 22,1 uur bij patiënten met een normale leverfunctie).\nEen verhoging met ongeveer tweemaal de steady-state AUC wordt geschat bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.\nWegens de beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met leverinsufficiëntie dient posaconazol met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverstoring, aangezien de verlengde halfwaardetijd die mogelijk optreedt kan leiden tot een verhoogde blootstelling.\n15 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nZoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen, werden effecten met betrekking tot de remming van de synthese van steroïde hormonen waargenomen in toxiciteitsstudies met herhaalde doses posaconazol.\nAdrenale suppressieve effecten werden waargenomen bij toxiciteitsstudies bij ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses.\nNeuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die behandeld werden voor > 3 maanden met lagere systemische blootstellingen dan deze verkregen met therapeutische doses bij de mens.\nDeze bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden.\nIn neurotoxiciteitsstudies van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten waargenomen op de centrale of perifere zenuwstelsels bij systemische blootstellingen groter dan deze die therapeutisch verkregen werden.\nPulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in de 2-jarenstudie in ratten.\nDeze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor functionele veranderingen bij de mens.\nEr werden geen effecten op elektrocardiograms, waaronder QT- en QTc-intervals, waargenomen in een farmacologische veiligheidsstudie met herhaalde doses in apen bij systemische blootstellingen die een 4,6 maal groter waren dan de blootstellingen die bij de mens verkregen met therapeutische doses.\nEchocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een farmacologische veiligheidsstudie met herhaalde doses in ratten bij een systemische blootstelling die 1,4 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen werd.\nVerhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm-Hg) werden waargenomen in ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 1,4 en 4,6 maal groter waren dan die verkregen met therapeutische doses.\nStudies naar de reproductie en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten.\nBij blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale viabiliteit.\nBij konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die verkregen met therapeutische doses.\nZoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen, werden deze effecten op reproductie beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op steroidogenese.\nPosaconazol was niet genotoxisch in in vitro en in vivo studies.\nCarcinogeniciteitsstudies brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.\n16 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPolysorbaat 80 Simeticon Natriumbenzoaat (E211) Natriumcitraat dihydraat Citroenzuur monohydraat Glycerol Xanthaangom Vloeibare glucose Titaniumdioxide (E171) Kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol bevat Gezuiverd water\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\nOngeopende verpakking:\n2 jaar.\nNa eerste opening van de verpakking:\n4 weken.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet in de vriezer bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n105 ml suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in een fles van 123 ml (amberkleurig glas type IV) afgedicht met een plastic kindveilige dop (polypropyleen) en een maatlepeltje (polystyreen) voorzien van 2 dosisaanduidingen:\n2,5 ml en 5 ml.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/321/001\n17 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n25 oktober 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n18 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n19 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nSchering-Plough S.A., 2, rue Louis Pasteur; 14200 Hérouville St Clair, Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n20 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n21 A.\nETIKETTERING\n22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLES (Buitenverpakking)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNoxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik posaconazol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook vloeibare glucose.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nEén fles van 105 ml suspensie voor oraal gebruik Maatlepeltje\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Goed schudden voor gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Elk product dat vier weken na opening van de fles overblijft, dient te worden weggegooid.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet in de vriezer bewaren.\n23 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/321/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nNoxafil\n24 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLES (Etiket fles)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNoxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik posaconazol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook vloeibare glucose.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nEén fles van 105 ml suspensie voor oraal gebruik Maatlepeltje\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Goed schudden voor gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Elk product dat vier weken na opening van de fles overblijft, dient te worden weggegooid.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet in de vriezer bewaren.\n25 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/321/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n26 B.\nBIJSLUITER\n27 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNoxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik posaconazol\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Noxafil en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Noxafil inneemt 3.\nHoe wordt Noxafil ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Noxafil 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NOXAFIL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNoxafil behoort tot een groep van geneesmiddelen die antischimmelmiddelen uit de triazoolgroep worden genoemd.\nDeze geneesmiddelen worden gebruikt om een breed gamma aan schimmelinfecties te voorkomen en te behandelen.\nNoxafil werkt door sommige soorten schimmels die infecties bij mensen kunnen veroorzaken, te doden of de groei ervan te stoppen.\nNoxafil kan worden gebruikt om de volgende soorten schimmelinfecties bij volwassenen te behandelen:\n- Infecties veroorzaakt door schimmels van de Aspergillus-familie, die niet verbeterden tijdens de\nbehandeling met de antischimmelgeneesmiddelen amfotericine B of itraconazol of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet;\n- Infecties veroorzaakt door schimmels van de Fusarium-familie, die niet verbeterden tijdens de\nbehandeling met amfotericine B of wanneer de behandeling met amfotericine B moest worden stopgezet;\n- Infecties veroorzaakt door schimmels die de aandoeningen bekend als chromoblastomycose en\nmycetoma veroorzaken, die niet verbeterden tijdens de behandeling met itraconazol of wanneer de behandeling met itraconazol moest worden stopgezet;\n- Infecties te wijten aan schimmels die Coccidioides worden genoemd, die niet verbeterden\ntijdens de behandeling met één of meerdere van de geneesmiddelen amfotericine B, itraconazol of fluconazol, of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet;\n- Infecties in de mond- of keelstreek (bekend als â spruwâ) te wijten aan schimmels die Candida\nworden genoemd, die beginnende infecties zijn.\nNoxafil kan gebruikt worden om schimmelinfecties te voorkomen bij patiënten van wie het immuunsysteem verzwakt kan worden door andere geneesmiddelen of ziektes.\n28 2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NOXAFIL INNEEMT\nNeem Noxafil niet in\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor posaconazol of voor één van de andere bestanddelen\nvan Noxafil.\n- Als u geneesmiddelen neemt die ergotamine-alkaloïden (gebruikt om migraine te behandelen)\nbevatten.\nPosaconazol kan de bloedspiegels van deze geneesmiddelen verhogen, wat kan leiden tot ernstige verminderingen van de bloedstroom in sommige delen van het lichaam en weefsels beschadigt.\n- Als u één van de volgende geneesmiddelen neemt.\nPosaconazol kan de bloedspiegels van deze\ngeneesmiddelen verhogen, wat kan leiden tot ernstige verstoringen van het hartritme: ⢠terfenadine (gebruikt om allergieën te behandelen) ⢠astemizol (gebruikt om allergieën te behandelen) ⢠cisapride (gebruikt om maagproblemen te behandelen) ⢠pimozide (gebruikt om symptomen van het syndroom van Tourette te behandelen) ⢠halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen) ⢠kinidine (gebruikt om abnormale hartritmes te behandelen).\n- Als u simvastatine, lovastatine, atorvastatine en sommige gelijkaardige geneesmiddelen (HMG-\nCoA reductase-inhibitoren of statines genaamd) neemt die gebruikt worden om hoge cholesterolspiegels in het bloed te behandelen.\nZie rubriek â Gebruik met andere geneesmiddelenâ voor meer informatie over andere geneesmiddelen die met Noxafil kunnen interageren.\nWees extra voorzichtig met Noxafil\n- Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nBehalve de\ngeneesmiddelen die hierboven worden vernoemd en niet mogen worden genomen samen met posaconazol omwille van het risico op hartritmestoornissen, zijn er nog andere geneesmiddelen die een risico op ritmeproblemen geven dat groter kan worden wanneer ze gelijktijdig met posaconazol worden genomen.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht over alle geneesmiddelen die u neemt (met of zonder voorschrift).\nInformeer uw arts:\n- Als u ooit een allergische reactie heeft gehad op andere geneesmiddelen van de familie van de\nazolen of triazolen.\nDeze omvatten ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol.\n- Als u leverproblemen heeft of heeft gehad.\nU zal mogelijk speciale bloedtesten moeten\nondergaan terwijl u Noxafil neemt.\n- Als u nierproblemen heeft en geneesmiddelen neemt die de nier beschadigen.\n- Als u ernstige diarree krijgt of veel moet braken; hierdoor kan de werkzaamheid van Noxafil\nverminderen.\n- Als u ooit werd meegedeeld dat u één van de volgende aandoeningen heeft:\n⢠Vaststelling van een abnormaal hartritme (ECG) dat wijst op een probleem dat lang QTc- interval wordt genoemd. ⢠Een verzwakking van de hartspier of hartfalen ⢠Een zeer trage hartslag ⢠Enig hartritmestoornis ⢠Enig probleem met de hoeveelheden kalium, magnesium of calcium in uw bloed.\nHoud er rekening mee dat Noxafil enkel wordt gebruikt bij volwassenen (ouder dan 18 jaar).\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZie de lijst hierboven van geneesmiddelen die niet gebruikt mogen worden terwijl u Noxafil gebruikt.\n29 Er zijn andere geneesmiddelen die soms gegeven kunnen worden terwijl u Noxafil neemt, maar extra voorzichtigheid kan nodig zijn.\nBepaalde geneesmiddelen kunnen de bloedspiegels van posaconazol doen stijgen (en mogelijk het risico op bijwerkingen verhogen) of doen dalen (en mogelijk gebrek aan werkzaamheid veroorzaken).\nGeneesmiddelen die de bloedspiegels van posaconazol kunnen doen dalen, zijn: ⢠Rifabutine en rifampicine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen).\nAls u reeds behandeld wordt met rifabutine, moeten uw bloedceltellingen en eventuele bijwerkingen van rifabutine opgevolgd worden. ⢠Sommige geneesmiddelen gebruikt om stuipen te behandelen of te voorkomen, zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon. ⢠Efavirenz, dat gebruikt wordt om HIV-infectie te behandelen. ⢠Geneesmiddelen gebruikt om maagzuur te doen afnemen zoals cimetidine en ranitidine of omeprazol en gelijkaardige geneesmiddelen die protonpompremmers worden genoemd.\nNoxafil kan de bloedspiegels van sommige andere geneesmiddelen verhogen (en mogelijk het risico op bijwerkingen verhogen).\nDeze omvatten: ⢠Vincristine, vinblastine en andere vinca-alkaloïden (gebruikt om kanker te behandelen) ⢠Ciclosporine (gebruikt bij transplantaties) ⢠Tacrolimus en sirolimus (gebruikt bij transplantaties) ⢠Rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen) ⢠Geneesmiddelen gebruikt om HIV te behandelen, die protease-remmers worden genoemd (waaronder lopinavir en atazanavir, die worden gegeven met ritonavir) en non-nucleoside reverse transcriptase-inhibitoren (NNRTIâ s) ⢠Midazolam, triazolam, alprazolam en sommige gelijkaardige geneesmiddelen die benzodiazepines worden genoemd (gebruikt als kalmerend middel of spierontspannend middel) ⢠Diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine en sommige van de andere geneesmiddelen die calciumkanaalblokkers worden genoemd (gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen) ⢠Digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen) ⢠Sulfonylurea zoals glipizide (gebruikt om een hoge bloedglucosespiegel te behandelen).\nGebruik van Noxafil met voedsel en drank Elke Noxafildosis moet toegediend worden tijdens de maaltijd, of met een voedingssupplement als u geen voedsel verdraagt, om de orale resorptie te verhogen.\nZie rubriek 3 van deze bijsluiter voor meer informatie over hoe u de suspensie moet innemen.\nZwangerschap en borstvoeding Informeer uw arts als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn voordat u Noxafil begint te nemen.\nGebruik Noxafil niet tijdens de zwangerschap tenzij op advies van uw arts.\nU dient doeltreffende contraceptie te gebruiken wanneer u Noxafil neemt als u een vrouw bent die zwanger kan worden.\nContacteer uw arts onmiddellijk als u zwanger bent geworden terwijl u wordt behandeld met Noxafil.\nGeef geen borstvoeding wanneer u met Noxafil wordt behandeld.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie over het effect van Noxafil op de rijvaardigheid en de bediening van machines.\nInformeer uw arts als u een effect ervaart dat ervoor zorgt dat u problemen ondervindt bij het rijden of het bedienen van machines, zoals slaperigheid of troebel zicht.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Noxafil Noxafil bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie.\nU mag dit geneesmiddel niet nemen als u een aandoening heeft die glucose-galactose malabsorptie wordt genoemd en u dient rekening te houden met deze hoeveelheid glucose als u om eender welke reden moet letten op uw suikerinname.\n30 3.\nHOE WORDT NOXAFIL INGENOMEN\nNoxafil mag enkel gebruikt worden zoals voorgeschreven door uw arts.\nUw arts zal uw respons en conditie controleren om te bepalen hoe lang Noxafil moet gegeven worden en of een verandering van uw dagelijkse dosis nodig is.\nIndicatie Behandeling van moeilijk te genezen schimmelinfecties\nDosis Neem 400 mg (twee lepels van 5 ml) van de suspensie tweemaal daags met voedsel of met een voedingssupplement.\nAls u niet in staat bent voedsel of voedingssupplementen te nemen, zal uw arts u vragen 200 mg (één lepel van 5 ml) te nemen viermaal daags.\nBeginbehandeling van spruw\nNeem 200 mg (één lepel van 5 ml) op de eerste dag van de behandeling.\nNeem 100 mg (2,5 ml) na de eerste dag eenmaal daags met voedsel of met een voedingssupplement als u geen voedsel verdraagt.\nVoorkomen van ernstige schimmelinfecties\nNeem 200 mg (één lepel van 5 ml) driemaal daags met voedsel of met een voedingssupplement als u geen voedsel verdraagt.\nWat u moet doen als u meer van Noxafil heeft gebruikt dan u zou mogen Als u bezorgd bent dat u mogelijk te veel hebt genomen, contacteer dan onmiddellijk uw arts of verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Noxafil te gebruiken Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan in zodra u eraan denkt en ga door zoals voorheen.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan uw dosis op het normale tijdstip.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Noxafil bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij ten minste 1 op 100 patiënten) zijn:\nHoofdpijn, duizeligheid, gevoelloosheid of tinteling Slapeloosheid Nausea (zich misselijk voelen of ziek zijn), verlies van eetlust, maagpijn, diarree, lichte maagstoornis, braken, winderigheid, droge mond Abnormale leverfunctietesten Huiduitslag Zwakheid, vermoeidheid Een daling van de witte bloedcellen (die het risico op infecties kan verhogen) Koorts Abnormale zoutspiegels in het bloed.\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij ten minste 1 op 1.000 patiënten) zijn:\nBloedarmoede, laag aantal cellen, bloedplaatjes genaamd, die het bloed helpen stollen, laag aantal van sommige soorten witte bloedcellen, vergroting van de lymfklieren Allergische reactie Hoge concentraties in het bloed van glucose Verstoring van het voelen of bewegen, trillingen, stuipen Problemen met het hartritme waaronder zeer snelle hartslag (palpitaties), abnormale resultaten bij harttesten (zoals elektrocardiogrammen die het hartritme tonen) Hoge of lage bloeddruk\n31 Ontsteking van de alvleesklier Ontsteking of falen van de lever, leverschade, geelzucht (gele kleur van de huid of de ogen) Problemen met de nierfunctie, nierfalen Menstruatiestoornissen Troebel zicht Haarverlies, jeuk Zweertjes in de mond Huiveren, zich doorgaans onwel of zwak voelen Pijn verspreid over het hele lichaam, zoals in de spieren en gewrichten, rugpijn Het ophouden van vocht, verandering van geneesmiddelenconcentraties.\nBijwerkingen die zelden voorkomen (bij ten minste 1 op 10.000 patiënten) zijn:\nLongontsteking en andere longschade Laag aantal van alle bloedcellen, bloedstollingsstoornis, bloeding Ernstige allergische reacties, waaronder wijdverspreide huiduitslag met blaren en huidschilfering Slechte werking van de bijnier Veranderde functie van de hersenen, flauwvallen Plotselinge gedragsveranderingen, problemen met denken of spraak Pijn, zwakheid, gevoelloosheid, tintelend gevoel in armen of benen Depressie Dubbel zicht, een blinde of donkere vlek in het gezichtsveld Gehoorproblemen Hartfalen of hartaanval, hartritmestoornissen Beroerte, bloedklonters in de hersenen, ledematen of longen Darmbloedingen Ontsteking of falen van de lever, zelden met de dood tot gevolg Vergroting van zowel de lever als milt, gevoeligheid van de lever Huiduitslag met blaren, brede purperen verkleuringen op de huid veroorzaakt door bloeding onder de huid Ontsteking van de nieren Pijn in de borst Opzwellen van het gezicht of de tong.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NOXAFIL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nNiet in de vriezer bewaren.\nGebruik Noxafil niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nAls u nog wat van de suspensie overhoudt in een fles na meer dan vier weken na de eerste opening, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken.\nBreng de fles met de resterende suspensie naar uw apotheker.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n32 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Noxafil\n- Het werkzame bestanddeel in Noxafil suspensie voor oraal gebruik is posaconazol.\nElke\nmilliliter suspensie voor oraal gebruik bevat 40 milligram posaconazol.\n- De andere bestanddelen in de suspensie zijn polysorbaat 80, simeticon, natriumbenzoaat (E211),\nnatriumcitraat dihydraat, citroenzuur monohydraat, glycerol, xanthaangom, vloeibare glucose, titaniumdioxide (E171), kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol bevat, en gezuiverd water.\nHoe ziet Noxafil er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNoxafil is een witte, 105 ml suspensie voor oraal gebruik met kersensmaak, verpakt in amberkleurige glazen flessen.\nBij elke fles zit een maatlepeltje waarmee men een dosis van 2,5 en 5 ml van de suspensie voor oraal gebruik kan afmeten.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant:\nSP S.A.\n2, rue Louis Pasteur F-14200 Hérouville St Clair Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:\nBelgië/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Na PÅ ÃkopÄ 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 778 78 78\n33 Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: + 43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300\n34 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n35\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"noxafil"}}},{"rowIdx":280,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nANNEX\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD\n1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD\nDe lidstaten moeten ervoor zorgen dat alle voorwaarden met betrekking tot het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals worden uitgevoerd zoals hieronder beschreven:\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een onderwijsprogramma met de nationale bevoegde instanties afstemmen en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om ervoor te zorgen dat voorafgaand aan het voorschrijven, alle artsen zijn voorzien van een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dat het volgende bevat: ⢠Onderwijsmateriaal ⢠Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en Bijsluiter en de Etikettering\nZeer belangrijke elementen die het onderwijsmateriaal moet bevatten\n⢠Dosering ⢠Verplichtingen van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met betrekking tot het voorschrijven van romiplostim en de noodzaak om patiënten van uitvoerig advies over de risico/baten te voorzien. ⢠In de documenten zullen de volgende geïdentificeerde en potentiële risicoâ s besproken worden:\n-\nDe incidentie in klinische onderzoeken en de waarschijnlijkheid van het opnieuw optreden van trombocytopenie na staken van de behandeling.\nAdvies voor het managen van patiënten na staken van romiplostim.\n-\nAchtergrondinformatie over reticuline in het beenmerg.\nAchtergrond incidentie van reticuline in het beenmerg bij ITP patiënten en waargenomen incidentie en potentieel werkingsmechanisme van reticulinedepositie als reactie op romiplostim.\nErvoor waarschuwend dat, hoewel er geen gegevens bestaan, het resultaat van de reticulinedepositie als reactie op romiplostim beenmergfibrose kan zijn.\nAdvies over wanneer aanvullende onderzoeken en een beenmergbiopsie aangewezen zouden kunnen zijn.\n-\nDe incidentie in klinische onderzoeken van trombotische/trombo-embolische complicaties.\nAdvies om de richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing te volgen om plaatjesaantallen boven de normale waarden te vermijden.\n-\nDe incidentie van neutraliserende antilichamen op romiplostim in klinische onderzoeken.\nDe implicaties van romiplostim-neutraliserende antilichamen die een kruisreactie vertonen met endogeen trombopoiëtine (TPO).\nTesten op de aanwezigheid van antilichamen beschikbaar op verzoek van arts, contactgegevens voor deze testen.\n-\nRomiplostim zou de progressie van bestaande hematologische maligniteiten en myelodysplastic syndroom (MDS) kunnen induceren.\nDaarom dient het niet te worden gebruikt in deze indicaties buiten de context van een klinisch onderzoek.\nGegevens van klinische onderzoeken in MDS over de incidentie van blastcelstijgingen en de progressie tot AML.\n-\nHerhaling dat de risico/baten van romiplostim voor de behandeling van trombocytopenie in niet ITP patiëntenpopulaties niet is vastgesteld.\nVerduidelijking dat het risico/baten voor de behandeling van pediatrische ITP patiënten niet zijn vastgesteld.\n-\nDe incidentie van medicatiefouten in klinische onderzoeken.\nTer beschikking stellen van een dosiscalculator om de berekening van de correcte dosis te vereenvoudigen en te helpen bij correcte reconstitutie en toediening.\n2\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/942\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNPLATE\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Nplate?\nNplate is een poeder waarvan een oplossing voor injectie wordt bereid.\nHet bevat de werkzame stof romiplostim.\nWanneer wordt Nplate voorgeschreven?\nNplate wordt voorgeschreven aan volwassenen met chronische immuuntrombocytopenische (idiopathische trombocytopenische) purpura (ITP), een ziekte waarbij het afweersysteem van de patiënt de bloedplaatjes (bestanddelen in het bloed die bijdragen aan de bloedstolling) afbreekt.\nPatiënten met ITP hebben lage aantallen bloedplaatjes en lopen het risico van bloedingen.\nNplate wordt gebruikt bij patiënten die al eerder zijn behandeld met geneesmiddelen als corticosteroïden of immunoglobulinen en bij wie de milt is verwijderd, wanneer deze behandelingen niet waren aangeslagen.\nHet kan ook worden overwogen voor toepassing bij voor ITP behandelde patiënten die nog wel hun milt hebben, maar niet geopereerd kunnen worden.\nDe milt is een orgaan dat een rol speelt bij de afbraak van bloedplaatjes.\nAangezien het aantal patiënten met ITP klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd, en werd Nplate op 27 mei 2005 aangewezen als 'weesgeneesmiddel' (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Nplate gebruikt?\nBehandeling met Nplate moet worden gecontroleerd door een arts met ervaring met de behandeling van bloedziekten.\nNplate wordt eenmaal per week als onderhuidse injectie toegediend.\nDe aanvangsdosis is afhankelijk van het gewicht van de patiënt en wordt vervolgens elke week aangepast om het aantal bloedplaatjes op het streefniveau te houden.\nDe behandeling kan worden onderbroken als het aantal bloedplaatjes te hoog wordt.\nAls het aantal bloedplaatjes na vier weken behandeling met de maximale dosis Nplate niet voldoende is om het risico van bloeding te verminderen, moet de behandeling met Nplate worden stopgezet.\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gebruik van Nplate bij patiënten met lever- of nierklachten, omdat het gebruik ervan in deze groep niet formeel is onderzocht.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\nï£ European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Nplate?\nDe werkzame stof in Nplate, romiplostim, is een geneesmiddel dat de aanmaak van bloedplaatjes bevordert.\nIn het lichaam bevordert het hormoon trombopoëtine de aanmaak van bloedplaatjes in het beenmerg.\nRomiplostim is een eiwit dat zo is 'geconstrueerd' (speciaal ontwikkeld) dat het aan dezelfde receptoren als trombopoëtine kan binden en deze receptoren kan stimuleren.\nDoor nabootsing van de werking van trombopoëtine bevordert romiplostim de aanmaak van bloedplaatjes, waardoor hun aantal in het bloed toeneemt.\nRomiplostim wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant-DNA- techniekâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat romiplostim kan worden aangemaakt.\nHoe is Nplate onderzocht?\nDe werking van Nplate werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nNplate is vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) in twee hoofdonderzoeken waarin volwassenen met chronische ITP waren opgenomen.\nAan het eerste onderzoek namen 63 patiënten deel bij wie de milt was verwijderd, maar bij wie de ziekte nog steeds niet onder controle was.\nAan het tweede onderzoek namen 62 patiënten deel die hun milt nog steeds hadden en die in het verleden al voor ITP waren behandeld.\nIn beide onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiënten met een aanhoudende respons op de behandeling.\nDit werd gedefinieerd als een bloedplaatjesaantal hoger dan 50 miljoen per milliliter gedurende ten minste zes van de acht laatste weken van de behandelperiode (van 24 weken), zonder dat er andere geneesmiddelen tegen ITP nodig waren.\nBij bloedplaatjesaantallen lager dan 30 miljoen per milliliter hebben ITP-patiënten een risico van bloeding, terwijl normale aantallen tussen 150 en 400 miljoen per milliliter liggen.\nWelke voordelen bleek Nplate tijdens de studies te hebben?\nNplate was werkzamer dan placebo in termen van vermeerdering van het aantal bloedplaatjes.\nIn het onderzoek naar patiënten bij wie de milt was verwijderd, vertoonde 38% van de patiënten een aanhoudende respons op de behandeling met Nplate (16 van de 42), tegenover geen van de 21 patiënten die placebo kregen.\nIn het onderzoek naar patiënten mét milt vertoonde 61% van de patiënten een aanhoudende respons op de behandeling met Nplate (25 van de 41), tegenover 5% van de patiënten die placebo kregen (1 van de 21).\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Nplate in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Nplate (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hoofdpijn.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Nplate.\nNplate mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor romiplostim, voor enig ander bestanddeel van het middel of voor door de bacterie Escherichia coli geproduceerde eiwitten.\nWaarom is Nplate goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde dat de werkzaamheid van Nplate was aangetoond zowel bij patiënten bij wie de milt was verwijderd, als bij patiënten die hun milt nog steeds hadden.\nAangezien verwijdering van de milt genezing van ITP tot stand kan brengen, besloot het CHMP dat Nplate bij patiënten mét milt alleen mag worden toegepast als operatie geen optie is.\nDaarom heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) geconcludeerd dat de voordelen van Nplate groter zijn dan de risico's voor volwassen patiënten zonder milt met chronische immuuntrombocytopenische (idiopathische trombocytopenische) purpura die niet reageren op andere behandelingen, en dat het geneesmiddel kan worden beschouwd als tweedelijnsbehandeling voor volwassen patiënten met milt bij wie een operatie is gecontra-indiceerd.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Nplate.\nWelke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van Nplate te waarborgen?\nDe firma die Nplate vervaardigt, zal in elke lidstaat informatiepakketten voor artsen verstrekken.\nDe pakketten zullen informatie bevatten over de veiligheid en werkzaamheid van Nplate.\nDeze informatie zal artsen er ook aan herinneren hoe het geneesmiddel moet worden toegepast en dat ze de voordelen 2/3 en risicoâ s van Nplate met patiënten moeten bespreken.\nArtsen ontvangen daarnaast een 'dosiscalculator' om de te injecteren hoeveelheid Nplate te berekenen.\nDeze hoeveelheden kunnen soms zeer klein zijn.\nOverige informatie over Nplate:\nDe Europese Commissie heeft op 04 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Nplate verleend aan Amgen Europe B.V.\nKlik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Nplate.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Nplate.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/08/497/001\nNplate\n250 µg\nPoeder voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nflacon (glas)\n1 flacon\nEU/1/08/497/002\nNplate\n500 µg\nPoeder voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nflacon (glas)\n1 flacon\nEU/1/08/497/003\nNplate\n250 µg\nPoeder voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nflacon (glas)\n4 flacons\nEU/1/08/497/004\nNplate\n500 µg\nPoeder voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nflacon (glas)\n4 flacons\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke flacon bevat 250 µg romiplostim.\nNa reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 0,5 ml oplossing 250 µg romiplostim (500 µg / ml).\nElke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat 250 µg romiplostim kan worden toegediend.\nRomiplostim wordt geproduceerd door recombinant DNA-technologie in Escherichia coli (E. coli).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor oplossing voor injectie.\nDit poeder is wit.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNplate is geïndiceerd voor volwassen patiënten met chronische immuun (idiopathische) thrombocytopenische purpura (ITP) die splenectomie hebben ondergaan en die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulines).\nNplate kan overwogen worden als tweedelijnsbehandeling bij volwassen patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen.\nNplate dient éénmaal per week als een subcutane injectie te worden toegediend.\nAanvangsdosering\nDe aanvangsdosering van romiplostim is 1 µg/kg op basis van het werkelijke lichaamsgewicht.\nDosisberekening\nAanvangs- of vervolgdosis (1 x per week):\nGewicht * in kg x Dosering in µg/kg\n= Individuele patiëntdosis in µg\nToe te dienen volume:\nDosis in µg x 1 ml 500 µg\n= Te injecteren hoeveelheid in ml\n2 Voorbeeld:\nPatiënt die 75 kg weegt, start behandeling met 1 µg/kg romiplostim.\nDe individuele patiëntdosis = 75 kg x 1 µg/kg = 75 µg De overeenkomstige hoeveelheid te injecteren Nplate-oplossing = 75 µg x 1 ml = 0,15 ml 500 µg\n* Het werkelijke lichaamsgewicht bij aanvang van de behandeling dient altijd te worden gebruikt bij de berekening van de dosis romiplostim.\nVerdere aanpassingen van de dosering worden uitsluitend gebaseerd op veranderingen in het trombocytenaantal en vinden plaats in stappen van 1 µg (zie onderstaande tabel).\nAanpassen van de dosering\nHet werkelijke lichaamsgewicht van de patiënt bij aanvang van de behandeling dient te worden gebruikt om de dosis te berekenen.\nDe wekelijkse dosering romiplostim dient te worden verhoogd in stappen van 1 µg/kg totdat de patiënt een trombocytenaantal van ⥠50 x 109/l bereikt.\nHet trombocytenaantal dient wekelijks te worden bepaald tot een stabiel trombocytenaantal (⥠50 x 109/l gedurende minstens 4 weken zonder aanpassing van de dosering) is bereikt.\nDaarna dient het trombocytenaantal maandelijks te worden bepaald.\nDe maximale wekelijkse dosering van 10 μ g/kg niet overschrijden.\nPas de dosering als volgt aan:\nTrombocytenaantal Actie (x 109/l) < 50 Verhoog de wekelijkse dosering met 1 μ g/kg > 200 gedurende twee Verlaag de wekelijkse dosering met 1 μ g/kg opeenvolgende weken Niet toedienen, blijf wekelijks het trombocytenaantal bepalen > 400 Nadat het trombocytenaantal is gedaald tot < 200 x 109/l, hervat toediening met een wekelijkse dosering verlaagd met 1 μ g/kg\nEen verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren (zie rubriek 4.4, onder verlies van respons op romiplostim).\nWijze van toediening\nNa reconstitutie van het poeder dient de Nplate-oplossing voor injectie subcutaan te worden toegediend.\nHet injectievolume kan zeer klein zijn.\nEr dient een injectiespuit met graduaties van 0,01 ml te worden gebruikt.\nVoor instructies over de reconstitutie van Nplate, zie rubriek 6.6.\nStaken van de behandeling\nBehandeling met romiplostim dient te worden gestaakt wanneer na vier weken behandeling met romiplostim met de hoogste wekelijkse dosering van 10 μ g/kg het trombocytenaantal niet gestegen is tot een niveau dat voldoende is om klinisch relevante bloedingen te voorkomen.\nPatiënten dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden en over voortzetting van de behandeling dient door de behandelend arts op individuele basis te worden beslist.\nNa staken van de behandeling is het opnieuw optreden van trombocytopenie waarschijnlijk (zie rubriek 4.4).\n3 Oudere patiënten (⥠65 jaar)\nIn het algemeen werden geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiënten < 65 en ⥠65 jaar (zie rubriek 5.1).\nHoewel het op basis van deze gegevens niet nodig is doseringsschemaâ s aan te passen voor oudere patiënten, wordt voorzichtigheid geadviseerd gezien het kleine aantal oudere patiënten dat tot op heden in de klinische onderzoeken geïncludeerd is.\nKinderen en jongeren (< 18 jaar)\nNplate wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid of werkzaamheid.\nEr kan geen doseringsadvies voor deze populatie worden gegeven.\nLever- en nierinsufficiëntie\nEr zijn bij deze patiëntenpopulaties geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Nplate bij deze populaties wordt gebruikt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor van E. coli afkomstige eiwitten.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe volgende bijzondere waarschuwingen en voorzorgen zijn daadwerkelijk waargenomen of zijn potentiële klasseneffecten gebaseerd op het farmacologische werkingsmechanisme van trombopoëtine (TPO) receptorstimulatoren.\nOpnieuw optreden van trombocytopenie en bloedingen na staken van de behandeling\nHet is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na staken van de behandeling met romiplostim.\nEr is een verhoogd risico op bloedingen als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt wanneer de patiënt tegelijkertijd wordt behandeld met anticoagulantia of trombocytenremmers.\nPatiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op een daling van het trombocytenaantal en een medische behandeling te krijgen om bloedingen na staken van de behandeling met romiplostim te voorkomen.\nHet wordt aanbevolen om, als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt, de ITP-behandeling opnieuw te starten conform de huidige behandelrichtlijnen.\nAanvullende medische handelingen kunnen omvatten: het staken van anticoagulantia en/of trombocytenremmers, het tegengaan van anticoagulatie of het ondersteunen met trombocyten.\nToename van reticuline in het beenmerg\nToename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO- receptorstimulatie, wat leidt tot een toename van het aantal megakaryocyten in het beenmerg, die vervolgens cytokinen kunnen afgeven.\nMorfologische veranderingen in de perifere bloedcellen kunnen wijzen op een toename van reticuline en dit kan worden vastgesteld door beenmergbiopsie.\nDaarom worden voorafgaand aan en gedurende de behandeling met romiplostim onderzoeken naar cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een perifeer bloeduitstrijkje en complete bloedtelling (CBC) aanbevolen.\nZie rubriek 4.8 voor informatie over toename van reticuline waargenomen tijdens klinische onderzoeken met romiplostim.\nWanneer bij patiënten een verlies van werkzaamheid samen met een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de toediening van romiplostim te worden gestaakt.\nDe patiënt dient lichamelijk onderzocht te worden en een beenmergbiopsie met een geschikte kleuring voor reticuline moet worden overwogen.\nIndien beschikbaar, dienen de resultaten van de\n4 beenmergbiopsie vergeleken te worden met de resultaten van een eerdere beenmergbiopsie.\nWanneer bij patiënten de werkzaamheid behouden blijft, maar wel een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de arts een passend klinisch oordeel te volgen, waaronder het overwegen van een beenmergbiopsie, en dient de risico/batenverhouding van romiplostim en alternatieve ITP- behandelingsopties opnieuw te worden beoordeeld.\nTrombotische/trombo-embolische complicaties\nTrombocytenaantallen boven de normaalwaarden betekenen een theoretisch risico op trombotische/trombo-embolische complicaties.\nDe incidentie van trombotische/trombo-embolische voorvallen die is waargenomen in klinische onderzoeken was vergelijkbaar tussen romiplostim en placebo.\nEr werd geen verband tussen deze voorvallen en verhoogde trombocytenaantallen waargenomen.\nDe richtlijnen voor aanpassing van de dosering dienen te worden gevolgd (zie rubriek 4.2).\nProgressie van bestaande hematopoëtische maligniteiten of Myelodysplastische Syndromen (MDS)\nTPO-receptorstimulatoren zijn groeifactoren die leiden tot trombopoëtische progenitorcelexpansie, differentiatie en trombocytenproductie.\nDe TPO-receptor bevindt zich hoofdzakelijk op het oppervlak van cellen van de myeloïde lijn.\nTPO-receptorstimulatoren zouden in theorie de progressie van bestaande hematopoëtische maligniteiten of MDS kunnen stimuleren.\nBuiten klinische onderzoeken dient romiplostim niet te worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie als gevolg van MDS of voor de behandeling van trombocytopenie met een andere oorzaak dan ITP.\nHet risico/batenprofiel voor romiplostim is niet vastgesteld in MDS- of andere niet- ITP-patiëntenpopulaties.\nIn een eenarmig, open-label klinisch onderzoek naar de behandeling met romiplostim bij patiënten met MDS werden gevallen van progressie tot acute myeloïde leukemie (AML) gerapporteerd.\nDit is echter een te verwachten klinisch gevolg van MDS en de relatie tot de behandeling met romiplostim is onduidelijk.\nDaarnaast werden gevallen van blastcelstijgingen van voorbijgaande aard waargenomen in dit onderzoek.\nDeze blastcelstijgingen waren reversibel na staken van de behandeling met romiplostim.\nDaarom is deze observatie inconsistent met progressie tot AML.\nHet is niet mogelijk om leukemische blasten te onderscheiden van normale blasten.\nVerlies van respons op romiplostim\nEen verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden tijdens behandeling met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren, inclusief immunogeniciteit (zie rubriek 4.8) en een toename van reticuline in het beenmerg (zie hierboven).\nEffect van romiplostim op rode en witte bloedcellen\nVeranderingen in rode (daling) en witte (stijging) bloedcelparameters zijn waargenomen in niet- klinische toxicologische onderzoeken (rat en aap) maar niet bij ITP-patiënten.\nBij patiënten die met romiplostim worden behandeld, moet controle van deze parameters worden overwogen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nDe potentiële interacties van romiplostim met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen door binding aan plasma-eiwitten, zijn niet bekend.\nTot de geneesmiddelen die in klinische onderzoeken in combinatie met romiplostim gebruikt werden voor de behandeling van ITP behoren onder andere corticosteroïden, danazol en/of azathioprine, intraveneus immunoglobuline (IVIG) en anti-D immunoglobuline.\nTrombocytenaantallen dienen te worden gecontroleerd als romiplostim met andere geneesmiddelen voor de behandeling van ITP wordt gecombineerd om te voorkomen dat trombocytenaantallen buiten het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2).\n5 Het gebruik van corticosteroïden, danazol en azathioprine kan worden verminderd of gestaakt wanneer dit in combinatie met romiplostim wordt gegeven (zie rubriek 5.1).\nTrombocytenaantallen dienen te worden bepaald wanneer andere ITP-behandelingen worden verminderd of stopgezet om te voorkomen dat de trombocytenaantallen onder het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor romiplostim geen klinische gegevens voorhanden over blootstelling tijdens de zwangerschap.\nUit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, zoals transplacentale passage en verhoogd foetaal trombocytenaantal bij ratten (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nRomiplostim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nEr zijn geen gegevens bekend over de uitscheiding van romiplostim in moedermelk bij de mens.\nUitscheiding is echter waarschijnlijk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.\nHet besluit om de borstvoeding voort te zetten of te stoppen of om de behandeling met romiplostim voort te zetten of te stoppen dient te worden genomen rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met romiplostim voor de vrouw.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten dienen te worden geïnformeerd dat tijdens klinische onderzoeken een aantal patiënten milde tot matige aanvallen van duizeligheid van voorbijgaande aard hebben gehad die een effect zouden kunnen hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken, werd bij 91,5% (248/271) van de patiënten die romiplostim kregen, bijwerkingen gerapporteerd.\nDe gemiddelde duur van blootstelling aan romiplostim in deze onderzoekspopulatie bedroeg 50 weken.\nDe bijwerkingen vermeld in onderstaande tabel zijn bijwerkingen die door de onderzoekers verondersteld zijn toe te schrijven aan de behandeling en die voorkomen met een incidentie van > 1% (n = 271).\nFrequenties zijn gedefinieerd als:\nZeer vaak (⥠1/10) en Vaak (⥠1/100 tot < 1/10).\nBinnen iedere MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende incidentie.\nMedDRA systeem/ orgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Psychische stoornissen\nBeenmergaandoeningen * Trombocytopenie * Slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nDuizeligheid Paresthesie Migraine\nBloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nBlozen Pulmonaire embolie *\nMedDRA\n6\nsysteem/orgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nMaagdarmstelselaandoeningen\nMisselijkheid Diarree Buikpijn Dyspepsie Constipatie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nPruritus Ecchymose Huiduitslag\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nArtralgie Myalgie Pijn in ledematen Spierspasmen Rugpijn Botpijn\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVermoeidheid Bloeduitstorting op de injectieplaats Pijn op de injectieplaats Perifeer oedeem Influenza-achtig ziektebeeld Pijn Astenie Pyrexie Rillingen Hematoom op de injectieplaats Zwelling van de injectieplaats\nLetsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties * zie rubriek 4.4\nKneuzing\nBovendien worden de hieronder vermelde voorvallen verondersteld gerelateerd te zijn aan de behandeling met romiplostim.\nTrombocytose\nOp basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 3 gevallen van trombocytose gerapporteerd.\nBij geen van de 3 patiënten werden klinische sequelae gerapporteerd als gevolg van verhoogde trombocytenaantallen.\nTrombocytopenie na staken van de behandeling\nOp basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 4 gevallen van trombocytopenie na staken van de behandeling gerapporteerd (zie rubriek 4.4).\nVerhoogd reticuline in het beenmerg\nIn klinische onderzoeken werd behandeling met romiplostim gestaakt bij 4 van de 271 patiënten vanwege reticulinedepositie in het beenmerg.\nBij nog 6 patiënten werd reticuline waargenomen bij een beenmergbiopsie (zie rubriek 4.4).\n7 Immunogeniteit\nIn klinische onderzoeken zijn antistoffen tegen romiplostim onderzocht.\nVan de 271 volwassen ITP- patiënten die romiplostim kregen in het klinische ITP-programma, ontwikkelde één patiënt antistoffen die de activiteit van romiplostim konden neutraliseren, maar deze antistoffen vertoonden geen kruisreactie met endogeen TPO.\nOngeveer 4 maanden later testte de patiënt negatief voor neutraliserende antistoffen tegen romiplostim.\nZoals bij alle therapeutische proteïnen, bestaat er een mogelijkheid op het ontwikkelen van immunogeniteit.\nNeem, indien vorming van neutraliserende antistoffen wordt vermoed, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de vergunninghouder voor het in de handel brengen (zie rubriek 6 van de patiëntenbijsluiter) voor het uitvoeren van een test op antistoffen.\n4.9 Overdosering\nIn vroeg-klinische onderzoeken was de maximale dosering romiplostim 30 µg/kg.\nDeze werd later verlaagd tot 10 µg/kg vanwege het gebrek aan bijkomend klinisch voordeel van hogere doseringen.\nEr werden geen bijwerkingen gezien bij ratten die een enkele dosering van 1000 μ g/kg kregen of bij apen na herhaalde toediening van 500 µg/kg romiplostim (respectievelijk 100 of 50 keer de maximale klinische dosering van 10 µg/kg).\nIn geval van een overdosis kan het trombocytenaantal stijgen tot boven de normaalwaarde.\nHet trombocytenaantal dient te worden gevolgd en er dient een passende behandeling te worden gegeven (zie rubriek 4.2).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antihemorragisch, ATC-code:\nB02BX04\nRomiplostim is een Fc-peptidefusieproteïne (peptibody) die intracellulaire transcriptie pathways signaleert en activeert via de trombopoëtine (TPO) - receptor (ook bekend als cMpl) om de trombocytenproductie te vergroten.\nHet peptibodymolecuul bestaat uit een humaan immunoglobuline IgG1 Fc-domein, waarbij elke enkelvoudige keten-subeenheid ter hoogte van de C-terminus covalent gebonden is aan een peptideketen die 2 TPO-receptorbindende domeinen bevat.\nDe aminozuursequentie van romiplostim is niet homoloog aan endogeen TPO.\nIn preklinische en klinische onderzoeken vertoonden anti-romiplostim antistoffen geen kruisreactie met endogeen TPO.\nKlinische gegevens\nDe veiligheid en werkzaamheid van romiplostim is tot 3 jaar ononderbroken behandeling geëvalueerd.\nIn klinisch onderzoek resulteerde behandeling met romiplostim in een dosisafhankelijke stijging van het trombocytenaantal.\nDe tijd tot het maximale effect op het trombocytenaantal bedraagt ongeveer 10-14 dagen, en is onafhankelijk van de dosering.\nNa een enkele subcutane dosis van 1 tot 10 µg/kg romiplostim bij ITP-patiënten, was het trombocytenaantal maximaal 1,3 tot 14,9 keer groter dan het trombocytenaantal bij aanvang gedurende een periode van 2 tot 3 weken.\nDe respons varieerde tussen patiënten.\nBij ITP-patiënten die 6 wekelijkse doses van 1 of 3 µg/kg romiplostim kregen, lag het trombocytenaantal voor de meeste patiënten binnen de range van 50 tot 450 x 109/l.\nVan de 271 patiënten die in klinische ITP-onderzoeken romiplostim kregen, waren er 55 (20%) 65 jaar of ouder, en 27 (10%) 75 jaar of ouder.\nEr zijn in de placebogecontroleerde onderzoeken geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere en jongere patiënten.\n8 Resultaten van placebogecontroleerde pivotal onderzoeken\nDe veiligheid en werkzaamheid van romiplostim werd geëvalueerd in twee placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bij volwassenen met ITP die minstens één behandeling hadden ondergaan voorafgaand aan inclusie in het onderzoek.\nDe patiënten waren representatief voor het gehele spectrum van dergelijke ITP-patiënten.\nOnderzoek S1 (212) evalueerde patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en een inadequate respons vertoonden op of intolerant waren voor eerdere behandelingen.\nOp het moment van inclusie in het onderzoek waren de patiënten al ongeveer 2 jaar bekend met de diagnose ITP.\nDe patiënten hadden voorafgaand aan inclusie in het onderzoek een mediaan van 3 (bereik 1 tot 7) behandelingen voor ITP gehad.\nEerdere behandelingen omvatten corticosteroïden (90% van alle patiënten), immunoglobulines (76%), rituximab (29%), cytotoxische behandelingen (21%), danazol (11%) en azathioprine (5%).\nDe patiënten hadden een mediaan trombocytenaantal van 19 x 109/l bij aanvang van het onderzoek.\nOnderzoek S2 (105) evalueerde patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en nog steeds trombocytopenie hadden.\nBij aanvang van het onderzoek waren de patiënten al ongeveer 8 jaar bekend met de diagnose ITP.\nVoorafgaand aan inclusie in het onderzoek hadden de patiënten naast een splenectomie een mediaan van 6 (bereik 3 tot 10) behandelingen voor ITP gekregen.\nEerdere behandelingen omvatten corticosteroïden (98% van alle patiënten), immunoglobulines (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxische behandelingen (68%) en azathioprine (24%).\nDe patiënten hadden een mediaan trombocytenaantal van 14 x 109/l bij aanvang van het onderzoek.\nBeide onderzoeken hadden een gelijkaardige opzet.\nDe patiënten (⥠18 jaar) werden gerandomiseerd in een 2:1 verhouding om een aanvangsdosering van 1 µg/kg romiplostim of placebo te ontvangen.\nDe patiënten kregen gedurende 24 weken wekelijks een enkele subcutane injectie.\nDe doseringen werden aangepast om (50 tot 200 x 109/l) trombocytenaantallen te handhaven.\nIn beide onderzoeken werd de werkzaamheid bepaald aan de hand van de toename in de proportie patiënten die een duurzame trombocytenrespons bereikte.\nDe mediane gemiddelde wekelijkse dosering was 3 µg/kg voor patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en 2 µg/kg voor patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan.\nIn beide onderzoeken had een significant groter aandeel van de patiënten die romiplostim kregen een langdurige trombocytenrespons vergeleken met de patiënten die placebo kregen.\nNa de eerste 4 weken van het onderzoek handhaafde romiplostim in de placebogecontroleerde onderzoeken trombocytenaantallen ⥠50 x 109/l bij 50% tot 70% van de patiënten gedurende de behandelperiode van 6 maanden.\nIn de placebogroep waren 0% tot 7% van de patiënten in staat een trombocytenrespons te bereiken gedurende de 6 maanden behandeling.\nHieronder is een opsomming van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten weergegeven.\nSamenvatting van belangrijke werkzaamheidresultaten van de placebogecontroleerde onderzoeken\nOnderzoek 1\nOnderzoek 2\nCombinatie\npatiënten zonder splenectomie\npatiënten met splenectomie\nonderzoek 1 & 2\nAantal (%) patiënten\nromiplostim (n = 41)\nPlacebo (n = 21)\nromiplostim Placebo (n = 42) (n = 21)\nromiplostim (n = 83)\nPlacebo (n = 42)\nmet duurzame trombocytenresponsa\n25 (61%)\n1 (5%)\n16 (38%) 0 (0%)\n41 (50%)\n1 (2%)\n(0%,\n(0%,\n(0%,\n(95% CI *)\n(45%, 76%)\n24%)\n(24%, 54%) 16%)\n(38%, 61%)\n13%)\np-waarde\n< 0,0001\n0,0013\n< 0,0001\n9\nOnderzoek 1\nOnderzoek 2\nCombinatie\nAantal (%) patiënten\npatiënten zonder splenectomie\npatiënten met splenectomie\nonderzoek 1 & 2\nmet algehele trombocytenresponsb\n36 (88%)\n3\n(14%)\n33 (79%)\n0 (0%)\n69 (83%)\n3 (7%)\n(3%,\n(0%,\n(2%,\n(95% CI *)\n(74%, 96%)\n36%)\n(63%, 90%)\n16%)\n(73%, 91%)\n20%)\np-waarde\n< 0,0001 < 0,0001\n< 0,0001\nGemiddeld aantal weken met trombocytenresponsc\n15 1\n12\n14\n1\n(SD) p-waarde\n3,5\n< 0,0001\n7,5\n7,9 < 0,0001\n0,5\n7,8 < 0,0001\n2,5\nAantal (%) patiënten die\n12\n25\n8(20%)\n13 (62%)\n11 (26%)\n19 (23%)\nrescuebehandelingen nodig haddend\n(57%)\n(60%)\n(38%,\n(34%,\n(43%,\n(95% CI *)\n(9%, 35%)\n82%)\n(14%, 42%)\n78%)\n(14%, 33%)\n74%)\np-waarde\n0,001\n0,0175\n< 0,0001\nAantal (%) patiënten met duurzame trombocytenrespons met stabiele dosise\n21 (51%)\n(0%)\n13 (31%) 0 (0%)\n34 (41%)\n0 (0%)\n(0%,\n(0%,\n(0%,\n(95% CI *)\n(35%, 67%)\n16%)\n(18%, 47%) 16%)\n(30%, 52%)\n8%)\n*\np-waarde\n0,0001\n0,0046\n< 0,0001\nCI= betrouwbaarheidsinterval a Duurzame trombocytenrespons werd gedefinieerd als een wekelijks trombocytenaantal ⥠50 x 109/l, minimaal 6 keer gedurende week 18-25 van het onderzoek, zonder dat de toediening van rescuebehandelingen op enig moment gedurende de behandelperiode nodig was. b De algehele trombocytenrespons wordt gedefinieerd als het bereiken van een duurzame of voorbijgaande trombocytenrespons.\nVoorbijgaande trombocytenrespons werd gedefinieerd als wekelijkse trombocytenaantal ⥠50 x 109/l voor 4 of meer keer gedurende week 2-25 van het onderzoek maar zonder duurzame trombocytenrespons.\nDe patiënt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. c Aantal weken met trombocytenrespons wordt gedefinieerd als aantal weken met trombocytenaantallen ⥠50 x 109/l gedurende week 2-25 van het onderzoek.\nDe patiënt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. d Rescuebehandelingen worden gedefinieerd als behandelingen toegediend om trombocytenaantal te verhogen.\nPatiënten die rescuemedicatie nodig hadden werden niet geclassificeerd als duurzame plaatjesrespons.\nRescuebehandelingen die in het onderzoek werden toegelaten waren IVIG, trombocytentransfusies, antiD-immunoglobuline en corticosteroïden. e Stabiele dosis wordt gedefinieerd als de dosering gehandhaafd wordt met een maximale aanpassing van ± 1 µg/kg gedurende de laatste 8 weken van de behandeling.\nAfname in gebruik van toegelaten concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen\nIn beide placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken werd aan de patiënten die al medicamenteuze ITP-behandelingen met een constant doseringsschema kregen, toegestaan deze medische behandelingen (corticosteroïden, danazol en/of azathioprine) gedurende het onderzoek te blijven ontvangen.\nEenentwintig patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en 18 patiënten die splenectomie hadden ondergaan, kregen medicamenteuze ITP-behandelingen (voornamelijk corticosteroïden) bij aanvang van het onderzoek.\nBij alle patiënten (100%) die splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van de behandelperiode de dosis van de concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze 10 behandeling gestaakt worden, in vergelijking met 17% van de met placebo behandelde patiënten.\nBij 73% van de patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van het onderzoek de dosis van de gelijktijdige medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze behandeling gestaakt worden in vergelijking met 50% van de met placebo behandelde patiënten (zie rubriek 4.5).\nBloedingen\nOver het gehele klinische ITP-programma werd een omgekeerde relatie tussen het optreden van bloedingen en trombocytenaantallen waargenomen.\nAlle klinisch significante (⥠graad 3) bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 30 x 109/l.\nAlle bloedingen ⥠graad 2 traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 109/l.\nEr werden geen statistisch significante verschillen in de incidentie van bloedingen tussen met Nplate en placebo behandelde patiënten waargenomen.\nIn de twee placebogecontroleerde onderzoeken meldden 9 patiënten een bloeding die ernstig werd geacht (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)).\nBloedingen van graad 2 of hoger werden gemeld door 15% van de met romiplostim behandelde patiënten en 34% van de met placebo behandelde patiënten (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0,14; 0,85)).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetische eigenschappen van romiplostim hielden doelgemedieerde dispositie in, vermoedelijk gemedieerd door TPO-receptoren op trombocyten en andere cellen van de trombopoëtische cellijn, zoals megakaryocyten.\nAbsorptie\nNa subcutane toediening van 3 tot 15 μ g/ kg romiplostim, werden de maximale serumspiegels voor romiplostim bij ITP-patiënten bereikt na 7- 50 uur (mediaan 14 uur).\nDe serumconcentraties varieerden tussen patiënten en correleerden niet met de toegediende dosis.\nDe serumspiegels van romiplostim blijken omgekeerd evenredig met de trombocytenaantallen.\nVerdeling\nHet verdelingsvolume van romiplostim na IV-toediening van romiplostim nam niet-lineair af met waarden van 122; 78,8 tot 48,2 ml/ kg voor IV-doses van respectievelijk 0,3; 1,0 en 10 μ g/ kg bij gezonde proefpersonen.\nDeze niet-lineaire afname in verdelingsvolume is in overeenstemming met de doelgemedieerde (megakaryocyten en plaatjes) binding van romiplostim, die verzadigd kan zijn bij hogere doses.\nEliminatie\nDe eliminatiehalfwaardetijd van romiplostim bij ITP-patiënten varieerde van 1 tot 34 dagen (mediaan 3,5 dagen).\nDe eliminatie van romiplostim in het serum is gedeeltelijk afhankelijk van de TPO- receptor op de trombocyten.\nDaarom worden voor een gegeven dosis, patiënten met een hoog trombocytenaantal geassocieerd met lage serumconcentraties en omgekeerd.\nIn een ander klinisch ITP-onderzoek werd na 6 wekelijkse doses romiplostim (3 μ g/ kg) geen accumulatie in serumconcentraties waargenomen.\nSpeciale patiëntenpopulaties\nDe farmacokinetiek van romiplostim in patiënten met nier- en leverinsufficiëntie is niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van romiplostim blijkt niet klinisch significant te worden beïnvloed door leeftijd, gewicht en geslacht.\n11 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr werden toxicologische onderzoeken met multipele doses romiplostim uitgevoerd bij ratten gedurende 4 weken en bij apen gedurende maximaal 6 maanden.\nIn het algemeen hielden de effecten die gedurende deze onderzoeken werden waargenomen verband met de trombopoëtische activiteit van romiplostim en waren ze vergelijkbaar ongeacht de duur van het onderzoek.\nReacties op de injectieplaats waren ook gerelateerd aan toediening van romiplostim.\nBij alle geteste doseringsniveaus werd myelofibrose waargenomen in het beenmerg van ratten.\nIn deze onderzoeken werd myelofibrose bij dieren niet waargenomen na een herstelperiode van 4 weken na de behandeling, wat duidt op omkeerbaarheid.\nIn toxicologische onderzoeken van 1 maand bij ratten en apen, werd een milde daling van rode bloedcelaantallen, hematocriet en hemoglobine waargenomen.\nEr was ook een stimulerend effect op de leukocytenproductie, aangezien de perifere bloedaantallen voor neutrofielen, lymfocyten, monocyten en eosinofielen mild waren verhoogd.\nIn het langere toxicologische onderzoek bij apen werd geen effect op de rode en witte bloedcellijnen gezien wanneer romiplostim werd toegediend gedurende 6 maanden, waarbij de toediening van romiplostim werd verminderd van drie keer per week naar één keer per week.\nDaarnaast had in de fase 3 pivotal onderzoeken romiplostim geen invloed op de rode en witte bloedcellijnen in vergelijking met patiënten die met placebo behandeld waren.\nVanwege de vorming van neutraliserende antistoffen namen de farmacodynamische effecten van romiplostim bij ratten vaak af bij langdurige toediening.\nToxicokinetische onderzoeken toonden geen relatie aan van de antistoffen bij de gemeten concentraties.\nHoewel in dieronderzoeken hoge doses werden getest, kunnen de veiligheidsmarges, vanwege verschillen tussen de laboratoriumdieren en mensen wat betreft gevoeligheid voor het farmacodynamische effect van romiplostim en het effect van neutraliserende antistoffen, niet betrouwbaar worden geschat.\nCarcinogenese:\nHet carcinogene potentieel van romiplostim is niet geëvalueerd.\nDaarom is het risico op mogelijke carcinogeniteit van romiplostim bij mensen tot op heden onbekend.\nReproductieve toxicologie:\nIn alle ontwikkelingsonderzoeken werden neutraliserende antistoffen gevormd, die de effecten van romiplostim kunnen hebben geremd.\nIn embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken bij muizen en ratten werd afname van het lichaamsgewicht van de moeder alleen bij muizen gevonden.\nBij muizen waren er aanwijzingen voor toegenomen post- implantatieverlies.\nIn een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een toename van de duur van de dracht en een lichte toename in de incidentie van perinatale pupmortaliteit gevonden.\nVan romiplostim is bekend dat het door de placentabarrière gaat bij ratten en kan worden overgedragen van de moeder op de foetus in ontwikkeling en de foetale trombocytenproductie kan stimuleren.\nEr is geen effect waargenomen van romiplostim op de vruchtbaarheid van ratten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol (E421) Sucrose L-histidine Zoutzuur (voor pH-aanpassing) Polysorbaat 20\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n12 6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nNa reconstitutie:\nDe chemische en fysieke gebruiksstabiliteit is aangetoond voor 24 uur bij 25°C en voor 24 uur bij 2°C â 8°C, indien beschermd tegen licht en bewaard in de originele flacon.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.\nIndien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaringstermijnen en â omstandigheden vóór gebruik.\nDeze dienen gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 25°C of 24 uur in een koelkast (2°C â 8°C) te worden bewaard, beschermd tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor de omstandigheden waarin het gereconstitueerde geneesmiddel moet worden bewaard, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml flacon (type I helder glas) met een stop (chlorobutyl rubber), zegel (aluminium) en flip-off dop (polypropyleen).\nDoos met 1 flacon of 4 flacons van 250 µg romiplostim.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nNplate is een steriel maar ongeconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor éénmalig gebruik.\nNplate dient te worden gereconstitueerd in overeenstemming met goed aseptisch gebruik.\nNplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 0,72 ml steriel water voor injectie, wat een onmiddellijk leverbaar volume van 0,5 ml oplevert.\nElke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 250 µg romiplostim kan worden toegediend.\nNatriumchloride-oplossingen of bacteriostatisch water dient niet te worden gebruikt bij het reconstitueren van het geneesmiddel.\nWater voor injectie dient in de flacon te worden geïnjecteerd.\nDe inhoud van de flacon mag gedurende het oplossen voorzichtig worden rondgedraaid en gekeerd.\nDe flacon dient niet te worden geschud of krachtig te worden bewogen.\nOver het algemeen kost het minder dan 2 minuten om Nplate op te lossen.\nKijk vóór toediening of de vloeistof deeltjes bevat of verkleurd is.\nDe gereconstitueerde oplossing hoort helder en kleurloos te zijn en mag niet worden toegediend als er deeltjes en/ of verkleuringen worden waargenomen.\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.\n13 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAmgen Europe B. V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 497/ 001 EU/ 1/ 08/ 497/ 003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n4 februari 2009\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke flacon bevat 500 µg romiplostim.\nNa reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 1 ml oplossing 500 µg romiplostim (500 µg / ml).\nElke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat 500 µg romiplostim kan worden toegediend.\nRomiplostim wordt geproduceerd door recombinant DNA-technologie in Escherichia coli (E. coli).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor oplossing voor injectie.\nDit poeder is wit.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nNplate is geïndiceerd voor volwassen patiënten met chronische immuun (idiopathische) thrombocytopenische purpura (ITP) die splenectomie hebben ondergaan en die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulines).\nNplate kan overwogen worden als tweedelijnsbehandeling bij volwassen patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen.\nNplate dient éénmaal per week als een subcutane injectie te worden toegediend.\nAanvangsdosering\nDe aanvangsdosering van romiplostim is 1 µg/ kg op basis van het werkelijke lichaamsgewicht.\nDosisberekening\nAanvangs- of vervolgdosis (1 x per week):\nGewicht* in kg x Dosering in µg/ kg\n= Individuele patiëntdosis in µg\nToe te dienen volume:\nDosis in µg x 1 ml 500 µg\n= Te injecteren hoeveelheid in ml\n15 Voorbeeld:\nPatiënt die 75 kg weegt, start behandeling met 1 µg/ kg romiplostim.\nDe individuele patiëntdosis = 75 kg x 1 µg/kg = 75 µg De overeenkomstige hoeveelheid te injecteren Nplate-oplossing = 75 µg x 1 ml = 0,15 ml 500 µg\n*Het werkelijke lichaamsgewicht bij aanvang van de behandeling dient altijd te worden gebruikt bij de berekening van de dosis romiplostim.\nVerdere aanpassingen van de dosering worden uitsluitend gebaseerd op veranderingen in het trombocytenaantal en vinden plaats in stappen van 1 µg (zie onderstaande tabel).\nAanpassen van de dosering\nHet werkelijke lichaamsgewicht van de patiënt bij aanvang van de behandeling dient te worden gebruikt om de dosis te berekenen.\nDe wekelijkse dosering romiplostim dient te worden verhoogd in stappen van 1 µg/ kg totdat de patiënt een trombocytenaantal van ⥠50 x 109/ l bereikt.\nHet trombocytenaantal dient wekelijks te worden bepaald tot een stabiel trombocytenaantal (⥠50 x 109/ l gedurende minstens 4 weken zonder aanpassing van de dosering) is bereikt.\nDaarna dient het trombocytenaantal maandelijks te worden bepaald.\nDe maximale wekelijkse dosering van 10 μ g/ kg niet overschrijden.\nPas de dosering als volgt aan:\nTrombocytenaantal Actie (x 109/ l) < 50 Verhoog de wekelijkse dosering met 1 μg/kg > 200 gedurende twee Verlaag de wekelijkse dosering met 1 μg/kg opeenvolgende weken Niet toedienen, blijf wekelijks het trombocytenaantal bepalen > 400 Nadat het trombocytenaantal is gedaald tot < 200 x 109/l, hervat toediening met een wekelijkse dosering verlaagd met 1 μg/kg\nEen verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren (zie rubriek 4.4, onder verlies van respons op romiplostim).\nWijze van toediening\nNa reconstitutie van het poeder dient de Nplate-oplossing voor injectie subcutaan te worden toegediend.\nHet injectievolume kan zeer klein zijn.\nEr dient een injectiespuit met graduaties van 0,01 ml te worden gebruikt.\nVoor instructies over de reconstitutie van Nplate, zie rubriek 6.6.\nStaken van de behandeling\nBehandeling met romiplostim dient te worden gestaakt wanneer na vier weken behandeling met romiplostim met de hoogste wekelijkse dosering van 10 μ g/ kg het trombocytenaantal niet gestegen is tot een niveau dat voldoende is om klinisch relevante bloedingen te voorkomen.\nPatiënten dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden en over voortzetting van de behandeling dient door de behandelend arts op individuele basis te worden beslist.\nNa staken van de behandeling is het opnieuw optreden van trombocytopenie waarschijnlijk (zie rubriek 4.4).\n16 Oudere patiënten (⥠65 jaar)\nIn het algemeen werden geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiënten < 65 en ⥠65 jaar (zie rubriek 5.1).\nHoewel het op basis van deze gegevens niet nodig is doseringsschemaâ s aan te passen voor oudere patiënten, wordt voorzichtigheid geadviseerd gezien het kleine aantal oudere patiënten dat tot op heden in de klinische onderzoeken geïncludeerd is.\nKinderen en jongeren (< 18 jaar)\nNplate wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid of werkzaamheid.\nEr kan geen doseringsadvies voor deze populatie worden gegeven.\nLever- en nierinsufficiëntie\nEr zijn bij deze patiëntenpopulaties geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Nplate bij deze populaties wordt gebruikt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor van E. coli afkomstige eiwitten.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe volgende bijzondere waarschuwingen en voorzorgen zijn daadwerkelijk waargenomen of zijn potentiële klasseneffecten gebaseerd op het farmacologische werkingsmechanisme van trombopoëtine (TPO) receptorstimulatoren.\nOpnieuw optreden van trombocytopenie en bloedingen na staken van de behandeling\nHet is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na staken van de behandeling met romiplostim.\nEr is een verhoogd risico op bloedingen als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt wanneer de patiënt tegelijkertijd wordt behandeld met anticoagulantia of trombocytenremmers.\nPatiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op een daling van het trombocytenaantal en een medische behandeling te krijgen om bloedingen na staken van de behandeling met romiplostim te voorkomen.\nHet wordt aanbevolen om, als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt, de ITP-behandeling opnieuw te starten conform de huidige behandelrichtlijnen.\nAanvullende medische handelingen kunnen omvatten: het staken van anticoagulantia en/ of trombocytenremmers, het tegengaan van anticoagulatie of het ondersteunen met trombocyten.\nToename van reticuline in het beenmerg\nToename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO- receptorstimulatie, wat leidt tot een toename van het aantal megakaryocyten in het beenmerg, die vervolgens cytokinen kunnen afgeven.\nMorfologische veranderingen in de perifere bloedcellen kunnen wijzen op een toename van reticuline en dit kan worden vastgesteld door beenmergbiopsie.\nDaarom worden voorafgaand aan en gedurende de behandeling met romiplostim onderzoeken naar cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een perifeer bloeduitstrijkje en complete bloedtelling (CBC) aanbevolen.\nZie rubriek 4.8 voor informatie over toename van reticuline waargenomen tijdens klinische onderzoeken met romiplostim.\nWanneer bij patiënten een verlies van werkzaamheid samen met een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de toediening van romiplostim te worden gestaakt.\nDe patiënt dient lichamelijk onderzocht te worden en een beenmergbiopsie met een geschikte kleuring voor reticuline moet worden overwogen.\nIndien beschikbaar, dienen de resultaten van de\n17 beenmergbiopsie vergeleken te worden met de resultaten van een eerdere beenmergbiopsie.\nWanneer bij patiënten de werkzaamheid behouden blijft, maar wel een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de arts een passend klinisch oordeel te volgen, waaronder het overwegen van een beenmergbiopsie, en dient de risico/ batenverhouding van romiplostim en alternatieve ITP- behandelingsopties opnieuw te worden beoordeeld.\nTrombotische/ trombo-embolische complicaties\nTrombocytenaantallen boven de normaalwaarden betekenen een theoretisch risico op trombotische/ trombo-embolische complicaties.\nDe incidentie van trombotische/ trombo-embolische voorvallen die is waargenomen in klinische onderzoeken was vergelijkbaar tussen romiplostim en placebo.\nEr werd geen verband tussen deze voorvallen en verhoogde trombocytenaantallen waargenomen.\nDe richtlijnen voor aanpassing van de dosering dienen te worden gevolgd (zie rubriek 4.2).\nProgressie van bestaande hematopoëtische maligniteiten of Myelodysplastische Syndromen (MDS)\nTPO-receptorstimulatoren zijn groeifactoren die leiden tot trombopoëtische progenitorcelexpansie, differentiatie en trombocytenproductie.\nDe TPO-receptor bevindt zich hoofdzakelijk op het oppervlak van cellen van de myeloïde lijn.\nTPO-receptorstimulatoren zouden in theorie de progressie van bestaande hematopoëtische maligniteiten of MDS kunnen stimuleren.\nBuiten klinische onderzoeken dient romiplostim niet te worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie als gevolg van MDS of voor de behandeling van trombocytopenie met een andere oorzaak dan ITP.\nHet risico/ batenprofiel voor romiplostim is niet vastgesteld in MDS- of andere niet- ITP-patiëntenpopulaties.\nIn een eenarmig, open-label klinisch onderzoek naar de behandeling met romiplostim bij patiënten met MDS werden gevallen van progressie tot acute myeloïde leukemie (AML) gerapporteerd.\nDit is echter een te verwachten klinisch gevolg van MDS en de relatie tot de behandeling met romiplostim is onduidelijk.\nDaarnaast werden gevallen van blastcelstijgingen van voorbijgaande aard waargenomen in dit onderzoek.\nDeze blastcelstijgingen waren reversibel na staken van de behandeling met romiplostim.\nDaarom is deze observatie inconsistent met progressie tot AML.\nHet is niet mogelijk om leukemische blasten te onderscheiden van normale blasten.\nVerlies van respons op romiplostim\nEen verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden tijdens behandeling met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren, inclusief immunogeniciteit (zie rubriek 4.8) en een toename van reticuline in het beenmerg (zie hierboven).\nEffect van romiplostim op rode en witte bloedcellen\nVeranderingen in rode (daling) en witte (stijging) bloedcelparameters zijn waargenomen in niet- klinische toxicologische onderzoeken (rat en aap) maar niet bij ITP-patiënten.\nBij patiënten die met romiplostim worden behandeld, moet controle van deze parameters worden overwogen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nDe potentiële interacties van romiplostim met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen door binding aan plasma-eiwitten, zijn niet bekend.\nTot de geneesmiddelen die in klinische onderzoeken in combinatie met romiplostim gebruikt werden voor de behandeling van ITP behoren onder andere corticosteroïden, danazol en/ of azathioprine, intraveneus immunoglobuline (IVIG) en anti-D immunoglobuline.\nTrombocytenaantallen dienen te worden gecontroleerd als romiplostim met andere geneesmiddelen voor de behandeling van ITP wordt gecombineerd om te voorkomen dat trombocytenaantallen buiten het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2).\n18 Het gebruik van corticosteroïden, danazol en azathioprine kan worden verminderd of gestaakt wanneer dit in combinatie met romiplostim wordt gegeven (zie rubriek 5.1).\nTrombocytenaantallen dienen te worden bepaald wanneer andere ITP-behandelingen worden verminderd of stopgezet om te voorkomen dat de trombocytenaantallen onder het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor romiplostim geen klinische gegevens voorhanden over blootstelling tijdens de zwangerschap.\nUit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, zoals transplacentale passage en verhoogd foetaal trombocytenaantal bij ratten (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nRomiplostim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nEr zijn geen gegevens bekend over de uitscheiding van romiplostim in moedermelk bij de mens.\nUitscheiding is echter waarschijnlijk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.\nHet besluit om de borstvoeding voort te zetten of te stoppen of om de behandeling met romiplostim voort te zetten of te stoppen dient te worden genomen rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met romiplostim voor de vrouw.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten dienen te worden geïnformeerd dat tijdens klinische onderzoeken een aantal patiënten milde tot matige aanvallen van duizeligheid van voorbijgaande aard hebben gehad die een effect zouden kunnen hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOp basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken, werd bij 91,5% (248/ 271) van de patiënten die romiplostim kregen, bijwerkingen gerapporteerd.\nDe gemiddelde duur van blootstelling aan romiplostim in deze onderzoekspopulatie bedroeg 50 weken.\nDe bijwerkingen vermeld in onderstaande tabel zijn bijwerkingen die door de onderzoekers verondersteld zijn toe te schrijven aan de behandeling en die voorkomen met een incidentie van > 1% (n = 271).\nFrequenties zijn gedefinieerd als:\nZeer vaak (⥠1/ 10) en Vaak (⥠1/ 100 tot < 1/ 10).\nBinnen iedere MedDRA-systeem/ orgaanklasse en frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende incidentie.\nMedDRA systeem/ orgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Psychische stoornissen\nBeenmergaandoeningen* Trombocytopenie* Slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nDuizeligheid Paresthesie Migraine\nBloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nBlozen Pulmonaire embolie*\nMedDRA\n19\nsysteem/ orgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nMaagdarmstelselaandoeningen\nMisselijkheid Diarree Buikpijn Dyspepsie Constipatie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nPruritus Ecchymose Huiduitslag\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nArtralgie Myalgie Pijn in ledematen Spierspasmen Rugpijn Botpijn\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVermoeidheid Bloeduitstorting op de injectieplaats Pijn op de injectieplaats Perifeer oedeem Influenza-achtig ziektebeeld Pijn Astenie Pyrexie Rillingen Hematoom op de injectieplaats Zwelling van de injectieplaats\nLetsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties * zie rubriek 4.4\nKneuzing\nBovendien worden de hieronder vermelde voorvallen verondersteld gerelateerd te zijn aan de behandeling met romiplostim.\nTrombocytose\nOp basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 3 gevallen van trombocytose gerapporteerd.\nBij geen van de 3 patiënten werden klinische sequelae gerapporteerd als gevolg van verhoogde trombocytenaantallen.\nTrombocytopenie na staken van de behandeling\nOp basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 4 gevallen van trombocytopenie na staken van de behandeling gerapporteerd (zie rubriek 4.4).\nVerhoogd reticuline in het beenmerg\nIn klinische onderzoeken werd behandeling met romiplostim gestaakt bij 4 van de 271 patiënten vanwege reticulinedepositie in het beenmerg.\nBij nog 6 patiënten werd reticuline waargenomen bij een beenmergbiopsie (zie rubriek 4.4).\n20 Immunogeniteit\nIn klinische onderzoeken zijn antistoffen tegen romiplostim onderzocht.\nVan de 271 volwassen ITP- patiënten die romiplostim kregen in het klinische ITP-programma, ontwikkelde één patiënt antistoffen die de activiteit van romiplostim konden neutraliseren, maar deze antistoffen vertoonden geen kruisreactie met endogeen TPO.\nOngeveer 4 maanden later testte de patiënt negatief voor neutraliserende antistoffen tegen romiplostim.\nZoals bij alle therapeutische proteïnen, bestaat er een mogelijkheid op het ontwikkelen van immunogeniteit.\nNeem, indien vorming van neutraliserende antistoffen wordt vermoed, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de vergunninghouder voor het in de handel brengen (zie rubriek 6 van de patiëntenbijsluiter) voor het uitvoeren van een test op antistoffen.\n4.9 Overdosering\nIn vroeg-klinische onderzoeken was de maximale dosering romiplostim 30 µg/ kg.\nDeze werd later verlaagd tot 10 µg/ kg vanwege het gebrek aan bijkomend klinisch voordeel van hogere doseringen.\nEr werden geen bijwerkingen gezien bij ratten die een enkele dosering van 1000 μ g/ kg kregen of bij apen na herhaalde toediening van 500 µg/ kg romiplostim (respectievelijk 100 of 50 keer de maximale klinische dosering van 10 µg/ kg).\nIn geval van een overdosis kan het trombocytenaantal stijgen tot boven de normaalwaarde.\nHet trombocytenaantal dient te worden gevolgd en er dient een passende behandeling te worden gegeven (zie rubriek 4.2).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antihemorragisch, ATC-code:\nB02BX04\nRomiplostim is een Fc-peptidefusieproteïne (peptibody) die intracellulaire transcriptie pathways signaleert en activeert via de trombopoëtine (TPO)-receptor (ook bekend als cMpl) om de trombocytenproductie te vergroten.\nHet peptibodymolecuul bestaat uit een humaan immunoglobuline IgG1 Fc-domein, waarbij elke enkelvoudige keten-subeenheid ter hoogte van de C-terminus covalent gebonden is aan een peptideketen die 2 TPO-receptorbindende domeinen bevat.\nDe aminozuursequentie van romiplostim is niet homoloog aan endogeen TPO.\nIn preklinische en klinische onderzoeken vertoonden anti-romiplostim antistoffen geen kruisreactie met endogeen TPO.\nKlinische gegevens\nDe veiligheid en werkzaamheid van romiplostim is tot 3 jaar ononderbroken behandeling geëvalueerd.\nIn klinisch onderzoek resulteerde behandeling met romiplostim in een dosisafhankelijke stijging van het trombocytenaantal.\nDe tijd tot het maximale effect op het trombocytenaantal bedraagt ongeveer 10-14 dagen, en is onafhankelijk van de dosering.\nNa een enkele subcutane dosis van 1 tot 10 µg/ kg romiplostim bij ITP-patiënten, was het trombocytenaantal maximaal 1,3 tot 14,9 keer groter dan het trombocytenaantal bij aanvang gedurende een periode van 2 tot 3 weken.\nDe respons varieerde tussen patiënten.\nBij ITP-patiënten die 6 wekelijkse doses van 1 of 3 µg/ kg romiplostim kregen, lag het trombocytenaantal voor de meeste patiënten binnen de range van 50 tot 450 x 109/ l.\nVan de 271 patiënten die in klinische ITP-onderzoeken romiplostim kregen, waren er 55 (20%) 65 jaar of ouder, en 27 (10%) 75 jaar of ouder.\nEr zijn in de placebogecontroleerde onderzoeken geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere en jongere patiënten.\n21 Resultaten van placebogecontroleerde pivotal onderzoeken\nDe veiligheid en werkzaamheid van romiplostim werd geëvalueerd in twee placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bij volwassenen met ITP die minstens één behandeling hadden ondergaan voorafgaand aan inclusie in het onderzoek.\nDe patiënten waren representatief voor het gehele spectrum van dergelijke ITP-patiënten.\nOnderzoek S1 (212) evalueerde patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en een inadequate respons vertoonden op of intolerant waren voor eerdere behandelingen.\nOp het moment van inclusie in het onderzoek waren de patiënten al ongeveer 2 jaar bekend met de diagnose ITP.\nDe patiënten hadden voorafgaand aan inclusie in het onderzoek een mediaan van 3 (bereik 1 tot 7) behandelingen voor ITP gehad.\nEerdere behandelingen omvatten corticosteroïden (90% van alle patiënten), immunoglobulines (76%), rituximab (29%), cytotoxische behandelingen (21%), danazol (11%) en azathioprine (5%).\nDe patiënten hadden een mediaan trombocytenaantal van 19 x 109/ l bij aanvang van het onderzoek.\nOnderzoek S2 (105) evalueerde patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en nog steeds trombocytopenie hadden.\nBij aanvang van het onderzoek waren de patiënten al ongeveer 8 jaar bekend met de diagnose ITP.\nVoorafgaand aan inclusie in het onderzoek hadden de patiënten naast een splenectomie een mediaan van 6 (bereik 3 tot 10) behandelingen voor ITP gekregen.\nEerdere behandelingen omvatten corticosteroïden (98% van alle patiënten), immunoglobulines (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxische behandelingen (68%) en azathioprine (24%).\nDe patiënten hadden een mediaan trombocytenaantal van 14 x 109/ l bij aanvang van het onderzoek.\nBeide onderzoeken hadden een gelijkaardige opzet.\nDe patiënten (⥠18 jaar) werden gerandomiseerd in een 2:1 verhouding om een aanvangsdosering van 1 µg/ kg romiplostim of placebo te ontvangen.\nDe patiënten kregen gedurende 24 weken wekelijks een enkele subcutane injectie.\nDe doseringen werden aangepast om (50 tot 200 x 109/ l) trombocytenaantallen te handhaven.\nIn beide onderzoeken werd de werkzaamheid bepaald aan de hand van de toename in de proportie patiënten die een duurzame trombocytenrespons bereikte.\nDe mediane gemiddelde wekelijkse dosering was 3 µg/ kg voor patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en 2 µg/ kg voor patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan.\nIn beide onderzoeken had een significant groter aandeel van de patiënten die romiplostim kregen een langdurige trombocytenrespons vergeleken met de patiënten die placebo kregen.\nNa de eerste 4 weken van het onderzoek handhaafde romiplostim in de placebogecontroleerde onderzoeken trombocytenaantallen ⥠50 x 109/ l bij 50% tot 70% van de patiënten gedurende de behandelperiode van 6 maanden.\nIn de placebogroep waren 0% tot 7% van de patiënten in staat een trombocytenrespons te bereiken gedurende de 6 maanden behandeling.\nHieronder is een opsomming van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten weergegeven.\nSamenvatting van belangrijke werkzaamheidresultaten van de placebogecontroleerde onderzoeken\nOnderzoek 1\nOnderzoek 2\nCombinatie\npatiënten zonder splenectomie\npatiënten met splenectomie\nonderzoek 1 & 2\nAantal (%) patiënten\nromiplostim (n = 41)\nPlacebo (n = 21)\nromiplostim Placebo (n = 42) (n = 21)\nromiplostim (n = 83)\nPlacebo (n = 42)\nmet duurzame trombocytenresponsa\n25 (61%)\n1 (5%)\n16 (38%) 0 (0%)\n41 (50%)\n1 (2%)\n(0%,\n(0%,\n(0%,\n(95% CI*)\n(45%, 76%)\n24%)\n(24%, 54%) 16%)\n(38%, 61%)\n13%)\np-waarde\n< 0,0001\n0,0013\n< 0,0001\n22\nOnderzoek 1\nOnderzoek 2\nCombinatie\nAantal (%) patiënten\npatiënten zonder splenectomie\npatiënten met splenectomie\nonderzoek 1 & 2\nmet algehele trombocytenresponsb\n36 (88%)\n3\n(14%)\n33 (79%)\n0 (0%)\n69 (83%)\n3 (7%)\n(3%,\n(0%,\n(2%,\n(95% CI*)\n(74%, 96%)\n36%)\n(63%, 90%)\n16%)\n(73%, 91%)\n20%)\np-waarde\n< 0,0001 < 0,0001\n< 0,0001\nGemiddeld aantal weken met trombocytenresponsc\n15 1\n12\n14\n1\n(SD) p-waarde\n3,5\n< 0,0001\n7,5\n7,9 < 0,0001\n0,5\n7,8 < 0,0001\n2,5\nAantal (%) patiënten die\n12\n25\n8(20%)\n13 (62%)\n11 (26%)\n19 (23%)\nrescuebehandelingen nodig haddend\n(57%)\n(60%)\n(38%,\n(34%,\n(43%,\n(95% CI*)\n(9%, 35%)\n82%)\n(14%, 42%)\n78%)\n(14%, 33%)\n74%)\np-waarde\n0,001\n0,0175\n< 0,0001\nAantal (%) patiënten met duurzame trombocytenrespons met stabiele dosise\n21 (51%)\n(0%)\n13 (31%) 0 (0%)\n34 (41%)\n0 (0%)\n(0%,\n(0%,\n(0%,\n(95% CI*)\n(35%, 67%)\n16%)\n(18%, 47%) 16%)\n(30%, 52%)\n8%)\n*\np-waarde\n0,0001\n0,0046\n< 0,0001\nCI= betrouwbaarheidsinterval a Duurzame trombocytenrespons werd gedefinieerd als een wekelijks trombocytenaantal ⥠50 x 109/ l, minimaal 6 keer gedurende week 18-25 van het onderzoek, zonder dat de toediening van rescuebehandelingen op enig moment gedurende de behandelperiode nodig was. b De algehele trombocytenrespons wordt gedefinieerd als het bereiken van een duurzame of voorbijgaande trombocytenrespons.\nVoorbijgaande trombocytenrespons werd gedefinieerd als wekelijkse trombocytenaantal ⥠50 x 109/ l voor 4 of meer keer gedurende week 2-25 van het onderzoek maar zonder duurzame trombocytenrespons.\nDe patiënt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. c Aantal weken met trombocytenrespons wordt gedefinieerd als aantal weken met trombocytenaantallen ⥠50 x 109/ l gedurende week 2-25 van het onderzoek.\nDe patiënt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. d Rescuebehandelingen worden gedefinieerd als behandelingen toegediend om trombocytenaantal te verhogen.\nPatiënten die rescuemedicatie nodig hadden werden niet geclassificeerd als duurzame plaatjesrespons.\nRescuebehandelingen die in het onderzoek werden toegelaten waren IVIG, trombocytentransfusies, antiD-immunoglobuline en corticosteroïden. e Stabiele dosis wordt gedefinieerd als de dosering gehandhaafd wordt met een maximale aanpassing van ± 1 µg/ kg gedurende de laatste 8 weken van de behandeling.\nAfname in gebruik van toegelaten concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen\nIn beide placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken werd aan de patiënten die al medicamenteuze ITP-behandelingen met een constant doseringsschema kregen, toegestaan deze medische behandelingen (corticosteroïden, danazol en/ of azathioprine) gedurende het onderzoek te blijven ontvangen.\nEenentwintig patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en 18 patiënten die splenectomie hadden ondergaan, kregen medicamenteuze ITP-behandelingen (voornamelijk corticosteroïden) bij aanvang van het onderzoek.\nBij alle patiënten (100%) die splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van de behandelperiode de dosis van de concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze 23 behandeling gestaakt worden, in vergelijking met 17% van de met placebo behandelde patiënten.\nBij 73% van de patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van het onderzoek de dosis van de gelijktijdige medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze behandeling gestaakt worden in vergelijking met 50% van de met placebo behandelde patiënten (zie rubriek 4.5).\nBloedingen\nOver het gehele klinische ITP-programma werd een omgekeerde relatie tussen het optreden van bloedingen en trombocytenaantallen waargenomen.\nAlle klinisch significante (⥠graad 3) bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 30 x 109/ l.\nAlle bloedingen ⥠graad 2 traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 109/ l.\nEr werden geen statistisch significante verschillen in de incidentie van bloedingen tussen met Nplate en placebo behandelde patiënten waargenomen.\nIn de twee placebogecontroleerde onderzoeken meldden 9 patiënten een bloeding die ernstig werd geacht (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)).\nBloedingen van graad 2 of hoger werden gemeld door 15% van de met romiplostim behandelde patiënten en 34% van de met placebo behandelde patiënten (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0,14; 0,85)).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetische eigenschappen van romiplostim hielden doelgemedieerde dispositie in, vermoedelijk gemedieerd door TPO-receptoren op trombocyten en andere cellen van de trombopoëtische cellijn, zoals megakaryocyten.\nAbsorptie\nNa subcutane toediening van 3 tot 15 μ g/kg romiplostim, werden de maximale serumspiegels voor romiplostim bij ITP-patiënten bereikt na 7- 50 uur (mediaan 14 uur).\nDe serumconcentraties varieerden tussen patiënten en correleerden niet met de toegediende dosis.\nDe serumspiegels van romiplostim blijken omgekeerd evenredig met de trombocytenaantallen.\nVerdeling\nHet verdelingsvolume van romiplostim na IV-toediening van romiplostim nam niet-lineair af met waarden van 122; 78,8 tot 48,2 ml/kg voor IV-doses van respectievelijk 0,3; 1,0 en 10 μ g/kg bij gezonde proefpersonen.\nDeze niet-lineaire afname in verdelingsvolume is in overeenstemming met de doelgemedieerde (megakaryocyten en plaatjes) binding van romiplostim, die verzadigd kan zijn bij hogere doses.\nEliminatie\nDe eliminatiehalfwaardetijd van romiplostim bij ITP-patiënten varieerde van 1 tot 34 dagen (mediaan 3,5 dagen).\nDe elim inatie van romiplostim in het serum is gedeeltelijk afhankelijk van de TPO- receptor op de trombocyten.\nDaarom worden voor een gegeven dosis, patiënten met een hoog trombocytenaantal geassocieerd met lage serumconcentraties en omgekeerd.\nIn een ander klinisch ITP-onderzoek werd na 6 wekelijkse doses romiplostim (3 μ g/kg) geen accumulatie in serumconcentraties waargenomen.\nSpeciale patiëntenpopulaties\nDe farmacokinetiek van romiplostim in patiënten met nier- en leverinsufficiëntie is niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van romiplostim blijkt niet klinisch significant te worden beïnvloed door leeftijd, gewicht en geslacht.\n24 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr werden toxicologische onderzoeken met multipele doses romiplostim uitgevoerd bij ratten gedurende 4 weken en bij apen gedurende maximaal 6 maanden.\nIn het algemeen hielden de effecten die gedurende deze onderzoeken werden waargenomen verband met de trombopoëtische activiteit van romiplostim en waren ze vergelijkbaar ongeacht de duur van het onderzoek.\nReacties op de injectieplaats waren ook gerelateerd aan toediening van romiplostim.\nBij alle geteste doseringsniveaus werd myelofibrose waargenomen in het beenmerg van ratten.\nIn deze onderzoeken werd myelofibrose bij dieren niet waargenomen na een herstelperiode van 4 weken na de behandeling, wat duidt op omkeerbaarheid.\nIn toxicologische onderzoeken van 1 maand bij ratten en apen, werd een milde daling van rode bloedcelaantallen, hematocriet en hemoglobine waargenomen.\nEr was ook een stimulerend effect op de leukocytenproductie, aangezien de perifere bloedaantallen voor neutrofielen, lymfocyten, monocyten en eosinofielen mild waren verhoogd.\nIn het langere toxicologische onderzoek bij apen werd geen effect op de rode en witte bloedcellijnen gezien wanneer romiplostim werd toegediend gedurende 6 maanden, waarbij de toediening van romiplostim werd verminderd van drie keer per week naar één keer per week.\nDaarnaast had in de fase 3 pivotal onderzoeken romiplostim geen invloed op de rode en witte bloedcellijnen in vergelijking met patiënten die met placebo behandeld waren.\nVanwege de vorming van neutraliserende antistoffen namen de farmacodynamische effecten van romiplostim bij ratten vaak af bij langdurige toediening.\nToxicokinetische onderzoeken toonden geen relatie aan van de antistoffen bij de gemeten concentraties.\nHoewel in dieronderzoeken hoge doses werden getest, kunnen de veiligheidsmarges, vanwege verschillen tussen de laboratoriumdieren en mensen wat betreft gevoeligheid voor het farmacodynamische effect van romiplostim en het effect van neutraliserende antistoffen, niet betrouwbaar worden geschat.\nCarcinogenese:\nHet carcinogene potentieel van romiplostim is niet geëvalueerd.\nDaarom is het risico op mogelijke carcinogeniteit van romiplostim bij mensen tot op heden onbekend.\nReproductieve toxicologie:\nIn alle ontwikkelingsonderzoeken werden neutraliserende antistoffen gevormd, die de effecten van romiplostim kunnen hebben geremd.\nIn embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken bij muizen en ratten werd afname van het lichaamsgewicht van de moeder alleen bij muizen gevonden.\nBij muizen waren er aanwijzingen voor toegenomen post- implantatieverlies.\nIn een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een toename van de duur van de dracht en een lichte toename in de incidentie van perinatale pupmortaliteit gevonden.\nVan romiplostim is bekend dat het door de placentabarrière gaat bij ratten en kan worden overgedragen van de moeder op de foetus in ontwikkeling en de foetale trombocytenproductie kan stimuleren.\nEr is geen effect waargenomen van romiplostim op de vruchtbaarheid van ratten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol (E421) Sucrose L-histidine Zoutzuur (voor pH-aanpassing) Polysorbaat 20\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n25 6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nNa reconstitutie:\nDe chemische en fysieke gebruiksstabiliteit is aangetoond voor 24 uur bij 25°C en voor 24 uur bij 2°C â 8°C, indien beschermd tegen licht en bewaard in de originele flacon.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.\nIndien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaringstermijnen en â omstandigheden vóór gebruik.\nDeze dienen gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 25°C of 24 uur in een koelkast (2°C â 8°C) te worden bewaard, beschermd tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor de omstandigheden waarin het gereconstitueerde geneesmiddel moet worden bewaard, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml flacon (type I helder glas) met een stop (chlorobutyl rubber), zegel (aluminium) en flip-off dop (polypropyleen).\nDoos met 1 flacon of 4 flacons van 500 µg romiplostim.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nNplate is een steriel maar ongeconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor éénmalig gebruik.\nNplate dient te worden gereconstitueerd in overeenstemming met goed aseptisch gebruik.\nNplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 1,2 ml steriel water voor injectie, wat een onmiddellijk leverbaar volume van 1 ml oplevert.\nElke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 500 µg romiplostim kan worden toegediend.\nNatriumchloride-oplossingen of bacteriostatisch water dient niet te worden gebruikt bij het reconstitueren van het geneesmiddel.\nWater voor injectie dient in de flacon te worden geïnjecteerd.\nDe inhoud van de flacon mag gedurende het oplossen voorzichtig worden rondgedraaid en gekeerd.\nDe flacon dient niet te worden geschud of krachtig te worden bewogen.\nOver het algemeen kost het minder dan 2 minuten om Nplate op te lossen.\nKijk vóór toediening of de vloeistof deeltjes bevat of verkleurd is.\nDe gereconstitueerde oplossing hoort helder en kleurloos te zijn en mag niet worden toegediend als er deeltjes en/ of verkleuringen worden waargenomen.\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.\n26 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAmgen Europe B. V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 497/ 002 EU/ 1/ 08/ 497/ 004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n4 februari 2009\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n27 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n28 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzaam bestanddeel\nAmgen Inc.\nOne Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320 Verenigde Staten\nAmgen, Inc.\n5550 Airport Boulevard Boulder, CO 80301 Verenigde Staten\nAmgen Inc.\n4000 Nelson Road Longmont, CO 80503 Verenigde Staten\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nAmgen Europe B. V.\nMinervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een onderwijsprogramma met de nationale bevoegde instanties afstemmen en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om ervoor te zorgen dat voorafgaand aan het voorschrijven, alle artsen zijn voorzien van een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dat het volgende bevat: ⢠Onderwijsmateriaal ⢠Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en Bijsluiter en de Etikettering\nZeer belangrijke elementen die het onderwijsmateriaal moet bevatten\n⢠Dosering. ⢠Verplichtingen van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met betrekking tot het voorschrijven van romiplostim en de noodzaak om patiënten van uitvoerig advies over de risico/ baten te voorzien.\n29 ⢠In de documenten zullen de volgende geïdentificeerde en potentiële risicoâ s besproken worden:\n-\nDe incidentie in klinische onderzoeken en de waarschijnlijkheid van het opnieuw optreden van trombocytopenie na staken van de behandeling.\nAdvies voor het managen van patiënten na staken van romiplostim.\n-\nAchtergrondinformatie over reticuline in het beenmerg.\nAchtergrond incidentie van reticuline in het beenmerg bij ITP-patiënten en waargenomen incidentie en potentieel werkingsmechanisme van reticulinedepositie als reactie op romiplostim.\nErvoor waarschuwend dat, hoewel er geen gegevens bestaan, het resultaat van de reticulinedepositie als reactie op romiplostim beenmergfibrose kan zijn.\nAdvies over wanneer aanvullende onderzoeken en een beenmergbiopsie aangewezen zouden kunnen zijn.\n-\nDe incidentie in klinische onderzoeken van trombotische/ trombo-embolische complicaties.\nAdvies om de richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing te volgen om plaatjesaantallen boven de normale waarden te vermijden.\n-\nDe incidentie van neutraliserende antilichamen op romiplostim in klinische onderzoeken.\nDe implicaties van romiplostim-neutraliserende antilichamen die een kruisreactie vertonen met endogeen trombopoiëtine (TPO).\nTesten op de aanwezigheid van antilichamen beschikbaar op verzoek van arts, contactgegevens voor deze testen.\n-\nRomiplostim zou de progressie van bestaande hematologische maligniteiten en myelodysplastic syndroom (MDS) kunnen induceren.\nDaarom dient het niet te worden gebruikt in deze indicaties buiten de context van een klinisch onderzoek.\nGegevens van klinische onderzoeken in MDS over de incidentie van blastcelstijgingen en de progressie tot AML.\n-\nHerhaling dat de risico/ baten van romiplostim voor de behandeling van trombocytopenie in niet-ITP-patiëntenpopulaties niet is vastgesteld.\nVerduidelijking dat de risico/ baten voor de behandeling van pediatrische ITP patiënten niet zijn vastgesteld.\n-\nDe incidentie van medicatiefouten in klinische onderzoeken.\nTer beschikking stellen van een dosiscalculator om de berekening van de correcte dosis te vereenvoudigen en te helpen bij correcte reconstitutie en toediening.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3, gedateerd 26 juni 2008, gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig is en functionerend is voordat en terwijl het product op de markt is.\nRisk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om de onderzoeken en de additionele farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 5, gedateerd 14 november 2008 van het Risk Management Plan (RMP) gepresenteerd in Module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application, en alle andere verdere aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP.\nZoals vermeld in de CHMP richtlijn voor Risico Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nBovendien dient een aangepast RMP te worden ingediend: ⢠Wanneer nieuwe informatie die van invloed kan zijn op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantieplan of de activiteiten met betrekking tot risico-minimalisatie beschikbaar is. ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie en/ of risico-minimalisatie) mijlpaal wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA\n30 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n31 A.\nETIKETTERING\n32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie romiplostim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nFlacon met 250 microgram romiplostim.\nNa reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 0,5 ml oplossing 250 microgram romiplostim (500 microgram/ ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nMannitol (E421), sacharose, l-histidine, zoutzuur (voor pH aanpassing) en polysorbaat 20.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nPoeder voor oplossing voor injectie.\n1 flacon.\n4 flacons.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nNa reconstitutie:\n24 uur wanneer bewaard bij 25°C of in een koelkast (2°C â 8°C) indien bewaard in de oorspronkelijke flacon en beschermd tegen licht.\n33 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAmgen Europe B. V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 497/ 001 EU/ 1/ 08/ 497/ 003\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nnplate 250\n34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACONLABEL\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNplate 250 µg poeder voor injectie romiplostim SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n250 µg\n6.\nOVERIGE\nAmgen Europe B. V.\n35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie romiplostim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nFlacon met 500 microgram romiplostim.\nNa reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 1 ml oplossing 500 microgram romiplostim (500 microgram/ ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nMannitol (E421), sacharose, l-histidine, zoutzuur (voor pH aanpassing) en polysorbaat 20.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nPoeder voor oplossing voor injectie.\n1 flacon.\n4 flacons.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nNa reconstitutie:\n24 uur wanneer bewaard bij 25°C of in een koelkast (2°C â 8°C) indien bewaard in de oorspronkelijke flacon en beschermd tegen licht.\n36 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAmgen Europe B. V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 497/ 002 EU/ 1/ 08/ 497/ 004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nnplate 500\n37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACONLABEL\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nNplate 500 µg poeder voor injectie romiplostim SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n500 µg\n6.\nOVERIGE\nAmgen Europe B. V.\n38 B.\nBIJSLUITER\n39 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie Romiplostim\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in\ndeze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Nplate en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Nplate gebruikt 3.\nHoe wordt Nplate gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Nplate 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NPLATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nNplate is een eiwit dat wordt gebruikt om lage aantallen bloedplaatjes (trombocyten) te behandelen bij patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ook wel ITP genoemd).\nITP is een ziekte waarbij het immuunsysteem van uw lichaam zijn eigen bloedplaatjes vernietigt.\nIn uw bloed helpen bloedplaatjes bij het dichten van wonden en het vormen van bloedproppen.\nZeer lage aantallen bloedplaatjes kunnen bloeduitstortingen en ernstige bloedingen veroorzaken.\nNplate wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten (van 18 jaar en ouder) bij wie de milt is verwijderd vanwege chronische ITP en die eerder behandeld zijn met corticosteroïden of immunoglobulines en waarbij deze geneesmiddelen niet werken.\nNplate kan ook gebruikt worden bij reeds behandelde volwassen patiënten (van 18 jaar en ouder) met chronische ITP waarbij een chirurgische ingreep geen optie is.\nNplate werkt door het beenmerg (deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer bloedplaatjes te produceren.\nDit zou moeten helpen om bloeduitstortingen en bloedingen geassocieerd met ITP te voorkomen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NPLATE GEBRUIKT\nGebruik Nplate NIET\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor romiplostim of voor één van de andere bestanddelen van Nplate.\n⢠als u allergisch bent voor andere geneesmiddelen die worden geproduceerd met behulp van DNA-technologie die gebruik maakt van het micro-organisme Escherichia coli (E. coli).\n40 Wees extra voorzichtig met Nplate\n⢠als u stopt met het gebruik van Nplate treedt een laag bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) waarschijnlijk opnieuw op.\nAls u stopt met het gebruik van Nplate dient uw bloedplaatjesaantal te worden gecontroleerd, en uw arts zal passende voorzorgsmaatregelen met u bespreken.\n⢠als u een zeer hoog bloedplaatjesaantal hebt, omdat dit de kans op bloedproppen kan vergroten.\nUw arts zal uw dosis Nplate aanpassen om ervoor te zorgen dat uw aantal bloedplaatjes niet te hoog wordt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nAls u ook geneesmiddelen gebruikt die het ontstaan van bloedproppen voorkomen (antistollingsmiddelen of antibloedplaatjestherapie) is er een grotere kans op bloedingen.\nUw arts zal dit met u bespreken.\nAls u corticosteroïden, danazol en/ of azathioprine gebruikt, kan de dosis die u moet gebruiken worden verlaagd of kan met het gebruik ervan worden gestopt indien gegeven in combinatie met Nplate.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nHet is belangrijk om uw arts te vertellen als u zwanger bent, denkt dat u zwanger zou kunnen zijn of van plan bent om zwanger te worden.\nNplate wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap tenzij aangegeven door uw arts.\nHet is niet bekend of romiplostim aanwezig is in de moedermelk bij de mens.\nGebruik van Nplate wordt niet aanbevolen als u borstvoeding geeft.\nEen besluit betreffende het beëindigen van borstvoeding of het beëindigen van de behandeling met romiplostim dient te worden overwogen rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling met romiplostim voor u.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nU dient met uw arts te overleggen voordat u gaat rijden of machines gaat bedienen, omdat enkele bijwerkingen uw vermogen om dit veilig te doen, kunnen verslechteren.\n3.\nHOE WORDT NPLATE GEBRUIKT\nNplate zal worden toegediend onder direct toezicht van uw arts, die de hoeveelheid Nplate die u ontvangt nauwkeurig in de gaten zal houden.\nNplate wordt via een injectie onder de huid toegediend (subcutaan).\nUw aanvangsdosis is 1 microgram Nplate per kilogram lichaamsgewicht één keer per week.\nUw arts zal u vertellen hoeveel u moet gebruiken.\nNplate dient één keer per week te worden geïnjecteerd om uw bloedplaatjesaantal op peil te houden.\nUw arts zal regelmatig bloedmonsters afnemen om te meten hoe uw bloedplaatjes reageren en kan uw dosis aanpassen indien dit noodzakelijk is.\n41 Als uw bloedplaatjesaantal eenmaal onder controle is, zal uw arts uw bloed regelmatig blijven controleren.\nUw dosis kan verder worden aangepast om uw bloedplaatjesaantal op lange termijn onder controle te blijven houden.\nWat u moet doen als u meer van Nplate heeft gebruikt dan u zou mogen\nUw arts ziet erop toe dat u de juiste hoeveelheid Nplate ontvangt.\nAls u meer van Nplate hebt gekregen dan u zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.\nHet wordt aanbevolen dat u gecontroleerd wordt op verschijnselen of symptomen van bijwerkingen en dat u eventueel onmiddellijk een passende behandeling krijgt.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Nplate te gebruiken\nAls u een dosis Nplate hebt gemist, zal uw arts met u bespreken wanneer u uw volgende dosis moet krijgen.\nAls u stopt met het gebruik van Nplate\nAls u stopt met het gebruik van Nplate is het waarschijnlijk dat uw lage bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) opnieuw optreedt.\nUw arts zal beslissen of u dient te stoppen met het gebruik van Nplate.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Nplate bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (gezien bij meer dan 1 op de 10 mensen die Nplate gebruiken): ⢠hoofdpijn.\nVaak voorkomende bijwerkingen (gezien bij meer dan 1 op de 100 mensen die Nplate gebruiken): ⢠beenmergaandoening, waaronder toename van vezels in het beenmerg (reticuline); ⢠problemen met slapen (slapeloosheid); ⢠duizeligheid; ⢠tintelen of verdoofd gevoel in de handen of voeten (paresthesie); ⢠migraine; ⢠roodheid van de huid (blozen); ⢠bloedstolsel in een longslagader (longembolie); ⢠misselijkheid; ⢠diarree; ⢠buikpijn; ⢠spijsverteringsstoornis (dyspepsie); ⢠constipatie; ⢠jeuken van de huid (pruritus); ⢠bloeding onder de huid (ecchymose); ⢠blauwe plek (kneuzing); ⢠huiduitslag; ⢠gewrichtspijn (artralgie); ⢠spierpijn of spierslapte (myalgie); ⢠pijn in uw handen of voeten; ⢠spierspasmen; ⢠rugpijn; ⢠botpijn; ⢠vermoeidheid; 42 ⢠bloeduitstorting op de injectieplaats; ⢠pijn op de injectieplaats; ⢠zwelling op de injectieplaats; ⢠gezwollen handen en voeten (perifeer oedeem); ⢠griepachtige symptomen (influenza-achtig ziektebeeld); ⢠pijn; ⢠algehele zwakte (asthenie); ⢠koorts (pyrexie); ⢠rillingen; ⢠kneuzing; ⢠laag bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) en laag bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) na het stoppen met Nplate; ⢠hoger dan normaal bloedplaatjesaantal (trombocytose).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NPLATE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Nplate niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon achter EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Nplate\n- Het werkzame bestanddeel is romiplostim.\nElke flacon Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie bevat 250 microgram romiplostim.\nNa reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 0,5 ml oplossing 250 microgram romiplostim (500 microgram/ ml).\nElke flacon Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie bevat 500 microgram romiplostim.\nNa reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 1 ml oplossing 500 microgram romiplostim (500 microgram/ ml).\n- De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), sacharose, l-histidine, zoutzuur (voor pH-\naanpassing) en polysorbaat 20.\nHoe ziet Nplate er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nNplate is een wit poeder voor oplossing voor injectie, geleverd in een 5 ml glazen flacon.\nElke verpakking bevat 1 of 4 flacons van ofwel 250 microgram ofwel 500 microgram romiplostim.\n43 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Amgen Europe B. V.\nMinervum 7061 4817 ZK Breda Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien s. a.\nAmgen n. v.\nTel/ Tél: +32 (0)2 7752711\nLuxembourg/ Luxemburg s. a.\nAmgen Belgique/ Belgien Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑаÑн Ðедикал ÐÐРТел: +359(2) 8080711\nMagyarország Amgen Kft.\nTel.: +36 1 35 44 700\nÄ eská republika Amgen s. r. o Tel: +420 2 21 773 500\nMalta Amgen B. V.\nThe Netherlands Tel: +31 (0) 76 5732500\nDanmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500\nNederland Amgen B. V.\nTel: +31 (0) 76 5732500\nDeutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960\nNorge Amgen AB Tel: +47 23308000\nEesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: +372 5125 501\nÃsterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217\nÎλλάδα Amgen ÎÎ»Î»Î¬Ï Î¦Î±ÏμακεÏ
Ïικά Î .Î .Î.\nΤηλ.: +30 210 3447000\nPolska Amgen Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 581 3000\nEspaña Amgen S. A.\nTel: +34 93 600 19 00\nPortugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda.\nTel: +351 21 4220550\nFrance Amgen S. A. S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00\nRomânia Mediplus Exim SRL Tel.: +4021 301 74 74\nIreland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305\nSlovenija AMGEN zdravila d. o. o.\nTel: +386 1 585 1767\n44 Ãsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456\nItalia Amgen Dompé S. p. A.\nTel: +39 02 6241121\nSuomi/ Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/ Amgen AB, filial i Finland Puh/ Tel: +358 (0)9 54900500\nKÏÏÏÎ¿Ï Amgen ÎÎ»Î»Î¬Ï Î¦Î±ÏμακεÏ
Ïικά Î .Î .Î.\nΤηλ.: +30 210 3447000\nSverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100\nLatvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: +371 29284 807\nUnited Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305\nLietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 6983 6600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nNplate is een steriel maar ongeconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor éénmalig gebruik.\nNplate dient te worden gereconstitueerd in overeenstemming met goed aseptisch gebruik.\n⢠Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 0,72 ml steriel water voor injecties wat een onmiddellijk leverbaar volume van 0,5 ml oplevert.\nElke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 250 µg romiplostim kan worden toegediend. of ⢠Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 1,2 ml steriel water voor injecties wat een onmiddellijk leverbaar volume van 1 ml oplevert.\nElke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 500 µg romiplostim kan worden toegediend.\nNatriumchloride-oplossingen of bacteriostatisch water dient niet te worden gebruikt bij het reconstitueren van het geneesmiddel.\nWater voor injecties dient in de flacon te worden geïnjecteerd.\nDe inhoud van de flacon mag gedurende het oplossen voorzichtig worden rondgedraaid en gekeerd.\nDe flacon dient niet te worden geschud of krachtig te worden bewogen.\nOver het algemeen duurt het minder dan 2 minuten om Nplate op te lossen.\nKijk vóór toediening of de vloeistof deeltjes bevat of verkleurd is.\nDe gereconstitueerde oplossing hoort helder en kleurloos te zijn en mag niet worden toegediend als er deeltjes en/ of verkleuringen worden waargenomen.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.\nIndien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaringstermijnen en â\n45 omstandigheden vóór gebruik.\nDeze dienen gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 25°C of 24 uur in een koelkast (2°C â 8°C) te zijn, beschermd tegen licht.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.\n46 ANNEX IV\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD\n47 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD\nDe lidstaten moeten ervoor zorgen dat alle voorwaarden met betrekking tot het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals worden uitgevoerd zoals hieronder beschreven:\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een onderwijsprogramma met de nationale bevoegde instanties afstemmen en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om ervoor te zorgen dat voorafgaand aan het voorschrijven, alle artsen zijn voorzien van een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dat het volgende bevat: ⢠Onderwijsmateriaal ⢠Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en Bijsluiter en de Etikettering\nZeer belangrijke elementen die het onderwijsmateriaal moet bevatten\n⢠Dosering ⢠Verplichtingen van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met betrekking tot het voorschrijven van romiplostim en de noodzaak om patiënten van uitvoerig advies over de risico/ baten te voorzien. ⢠In de documenten zullen de volgende geïdentificeerde en potentiële risicoâ s besproken worden:\n-\nDe incidentie in klinische onderzoeken en de waarschijnlijkheid van het opnieuw optreden van trombocytopenie na staken van de behandeling.\nAdvies voor het managen van patiënten na staken van romiplostim.\n-\nAchtergrondinformatie over reticuline in het beenmerg.\nAchtergrond incidentie van reticuline in het beenmerg bij ITP-patiënten en waargenomen incidentie en potentieel werkingsmechanisme van reticulinedepositie als reactie op romiplostim.\nErvoor waarschuwend dat, hoewel er geen gegevens bestaan, het resultaat van de reticulinedepositie als reactie op romiplostim beenmergfibrose kan zijn.\nAdvies over wanneer aanvullende onderzoeken en een beenmergbiopsie aangewezen zouden kunnen zijn.\n-\nDe incidentie in klinische onderzoeken van trombotische/ trombo-embolische complicaties.\nAdvies om de richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing te volgen om plaatjesaantallen boven de normale waarden te vermijden.\n-\nDe incidentie van neutraliserende antilichamen op romiplostim in klinische onderzoeken.\nDe implicaties van romiplostim-neutraliserende antilichamen die een kruisreactie vertonen met endogeen trombopoiëtine (TPO).\nTesten op de aanwezigheid van antilichamen beschikbaar op verzoek van arts, contactgegevens voor deze testen.\n-\nRomiplostim zou de progressie van bestaande hematologische maligniteiten en myelodysplastic syndroom (MDS) kunnen induceren.\nDaarom dient het niet te worden gebruikt in deze indicaties buiten de context van een klinisch onderzoek.\nGegevens van klinische onderzoeken in MDS over de incidentie van blastcelstijgingen en de progressie tot AML.\n-\nHerhaling dat de risico/ baten van romiplostim voor de behandeling van trombocytopenie in niet-ITP-patiëntenpopulaties niet is vastgesteld.\nVerduidelijking dat de risico/ baten voor de behandeling van pediatrische ITP patiënten niet zijn vastgesteld.\n-\nDe incidentie van medicatiefouten in klinische onderzoeken.\nTer beschikking stellen van een dosiscalculator om de berekening van de correcte dosis te vereenvoudigen en te helpen bij correcte reconstitutie en toediening.\n48\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"nplate"}}},{"rowIdx":281,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/315\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nNUTROPINAQ\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nLees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling.\nWat is NutropinAq?\nNutropinAq is een oplossing voor injectie in een patroon.\nElke patroon bevat 10 mg (equivalent aan 30 IE) van de werkzame stof somatropine.\nWaarvoor wordt NutropinAq gebruikt?\nNutropinAq wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen in de volgende situaties: ⢠kinderen met groeistoornissen als gevolg van een tekort aan groeihormoon; ⢠kinderen die klein zijn door het syndroom van Turner (een zeldzame genetische stoornis bij meisjes), die bevestigd is met een chromosoomanalyse (DNA-test); ⢠kinderen vóór de puberteit, die onvoldoende groeien door een langdurige nierziekte (chronische nierinsufficiëntie), tot aan het moment van niertransplantatie.\nNutopinAq wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen in de volgende situatie: ⢠volwassen patiënten met groeihormoondeficiëntie (vervangingstherapie).\nDit tekort kan begonnen zijn in hun volwassen leven of tijdens hun jeugd, en dient aan de hand van tests te worden bevestigd vóór behandeling.\nUitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt NutropinAq gebruikt?\nDe behandeling met NutropinAq moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met groeistoornissen.\nHet middel wordt eenmaal per dag toegediend via onderhuidse injectie met gebruikmaking van de injectiepen die speciaal voor de NutropinAq-patroon ontworpen is.\nDe patiënt of zorgverlener kan NutropinAq inspuiten na oefening met een arts of verpleegster.\nElke dag moet een andere injectieplaats worden gekozen.\nDe arts berekent de dosis voor elke patiënt afzonderlijk, afhankelijk van de aandoening, en het kan nodig zijn om de dosis na verloop van tijd aan te passen naargelang de respons, leeftijd en het lichaamsgewicht.\nHoe werkt NutropinAq?\nGroeihormoon is een stof die afgescheiden wordt door een klier onderaan de hersenen (hypofyse).\nHet bevordert de groei tijdens de jeugd en adolescentie, en werkt ook in op de manier waarop het lichaam proteïnen, vet en koolhydraten verwerkt.\nDe werkzame stof in NutropinAq, somatropine, is identiek aan het menselijk groeihormoon.\nHet wordt geproduceerd met behulp van de zogenaamde â recombinant DNA-technologieâ: een bacterie kan het hormoon produceren omdat ze tevoren een specifiek gen (DNA) ontvangen heeft.\nNutropinAq vervangt het natuurlijk hormoon.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is NutropinAq onderzocht?\nNutropinAq is onderzocht bij kinderen met groeistoornissen als gevolg van een tekort aan het groeihormoon (230), met het syndroom van Turner (117) of een nierziekte (195).\nNutropinAq is ook onderzocht bij 171 volwassenen met groeihormoondeficiëntie.\nHet ging om gecontroleerde studies (d.w.z. dat NutropinAq werd vergeleken met een placebo, ofwel dat een groep met NutropinAq behandelde patiënten vergeleken werd met een groep onbehandelde patiënten) met uitzondering van de studies bij kinderen met een tekort aan groeihormoon waarbij er geen vergelijking met een andere groep gemaakt kon worden.\nIn de studies onder kinderen werden voornamelijk de lengte aan het eind van de studie gemeten en hun groeisnelheid tijdens de studie.\nDe voornaamste maatstaven bij het onderzoek onder volwassenen waren de â lean body massâ en de afname van de totale hoeveelheid lichaamsvet.\nWelke voordelen bleek NutropinAq tijdens de studies te hebben?\nNutropinAq bood aanmerkelijk betere groeiresultaten bij kinderen dan zonder behandeling te verwachten geweest was.\nBij volwassenen zorgde NutropinAq voor een toename van de â lean body massâ en een vermindering van de totale hoeveelheid lichaamsvet.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van NutropinAq in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij volwassenen zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwellingen; deze komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten.\nBij kinderen is de frequentie lager (tussen 1 en 10 op de 100 patiënten).\nAndere, minder vaak waargenomen bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats, hoofdpijn, verhoogde spierspanning, verminderde werking van de schildklier, verstoorde glucosetolerantie, krachtverlies en de ontwikkeling van antilichamen (eiwitten die in reactie op NutropinAq geproduceerd worden).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NutropinAq.\nNutropinAq mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor somatropine of enig ander bestanddeel van het middel.\nNutropinAq mag niet worden toegediend wanneer de patiënt lijdt aan een actieve tumor of een levensbedreigende ziekte.\nNutropinAq mag niet worden gebruikt om de groei te bevorderen bij kinderen met gesloten groeischijven (de toestand van de grote beenderen wanneer hun groei beëindigd is).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nSomatropine kan het gebruik van insuline door het lichaam beïnvloeden.\nTijdens de behandeling met somatropine dient de bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd, en soms moet behandeling met insuline worden aangepast of gestart.\nWaarom is NutropinAq goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid en veiligheid van NutropinAq in het algemeen vergelijkbaar zijn met die van andere recombinante menselijke-groeihormoonpreparaten.\nHet heeft geconcludeerd dat de voordelen van NutropinAq groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van groeihormoondeficiëntie bij volwassenen en kinderen.\nHet bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van NutropinAq.\nOverige inlichtingen over NutropinAq De Europese Commissie heeft voor NutropinAq op 16 februari 2001 aan Ipsen Ltd een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 16 februari 2006.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor NutropinAq.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2006.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/00/164/003\nNutropinAq\n10 mg/2 ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n2 ml\n1 patroon\nEU/1/00/164/004\nNutropinAq\n10 mg /\n2 ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) 2 ml\n3 patronen\nEU/1/00/164/005\nNutropinAq\n10 mg /\n2 ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) 2 ml\n6 patronen\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén patroon bevat 10 mg (30 IE) somatropine * * humaan groeihormoon geproduceerd in Escherichia coli met behulp van recombinant-DNA- technologie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nNutropinAq is een oplossing voor subcutane toediening.\nDe heldere, kleurloze, steriele oplossing voor meervoudige toediening zit in een glazen patroon, afgesloten met een rubber dop en een rubber sluiting.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n- Langdurige behandeling van kinderen met groeistoornissen veroorzaakt door onvoldoende\nsecretie van endogeen groeihormoon.\n- Langdurige behandeling van groeistoornissen geassocieerd met het syndroom van Turner.\n- Behandeling van kinderen vóór de puberteit met groeistoornissen geassocieerd met chronische\nnierinsufficiëntie tot het moment van niertransplantatie.\n- Suppletie van endogeen groeihormoon bij volwassenen met een groeihormoondeficiëntie die\ntijdens de jeugd of tijdens het volwassen leven is ontstaan.\nVoorafgaand aan de behandeling moet groeihormoondeficiëntie op de juiste wijze worden bevestigd (zie rubriek 4.4).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet stellen van de diagnose en de behandeling met somatropine dient te worden gestart en gecontroleerd door artsen met de geschikte kwalificatie en ervaring op het gebied van de diagnostiek en behandeling van patiënten in de toegepaste therapeutische indicatie.\nHet schema voor dosering en toediening van Nutropin Aq moet voor elke afzonderlijke patiënt worden aangepast.\nDosering\nGroeistoornis bij kinderen veroorzaakt door onvoldoende secretie van groeihormoon:\n0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie.\nEen behandeling met somatropine bij kinderen en adolescenten dient te worden voortgezet tot hun groeischijven zijn gesloten.\nGroeistoornis geassocieerd met het syndroom van Turner:\nTot 0,05 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie.\nEen behandeling met somatropine bij kinderen en adolescenten dient te worden voortgezet tot hun groeischijven zijn gesloten.\n2 Groeistoornis geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie:\nTot 0,05 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie.\nEen behandeling met somatropine bij kinderen en adolescenten dient te worden voortgezet tot hun groeischijven zijn gesloten of tot op het ogenblik van niertransplantatie.\nGroeihormoondeficiëntie bij volwassenen:\nBij het begin van de behandeling met somatropine worden lage initiële doseringen van 0,15 - 0,3 mg aanbevolen, dagelijks als subcutane injectie toegediend.\nDeze dosering moet stapsgewijs worden aangepast, afhankelijk van de serumwaarden van insulin-like growth factor (IGF-1).\nDe aanbevolen uiteindelijke dosis is zelden hoger dan 1,0 mg/dag.\nIn het algemeen moet de laagste effectieve dosis worden toegediend.\nHet is mogelijk dat bij ouderen of bij patiënten met overgewicht lagere doseringen nodig zijn.\nToediening\nDe oplossing voor injectie moet dagelijks subcutaan worden toegediend.\nDe plaats van injectie moet worden afgewisseld.\nZie rubriek 6.6 voor instructies voor gebruik en verwerking.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nSomatropine mag niet worden gebruikt voor het bevorderen van de groei bij patiënten bij wie de epifyses gesloten zijn.\nGroeihormoon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een actief neoplasma.\nDe behandeling met NutropinAq moet worden gestaakt als zich aanwijzingen voordoen van tumorgroei.\nGroeihormoon mag niet worden geïnitieerd voor behandeling van patiënten met acute levensbedreigende ziekten veroorzaakt door complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of voor behandeling van patiënten met acute respiratoire insufficiëntie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij volwassenen met groeihormoondeficiëntie moet de diagnose worden gesteld afhankelijk van de etiologie:\nIn het volwassen leven ontstaan:\nDe patiënt moet een groeihormoondeficiëntie hebben als gevolg van een aandoening van de hypothalamus of hypofyse en er moet tenminste één andere hormoondeficiëntie zijn vastgesteld (behalve prolactine).\nDe test voor groeihormoondeficiëntie dient pas te worden uitgevoerd als adequate vervangingstherapie voor andere hormoondeficiënties is ingesteld.\nTijdens de jeugd ontstaan:\nPatiënten die als kind een groeihormoondeficiëntie hadden, moeten opnieuw worden onderzocht om de groeihormoondeficiëntie in het volwassen leven te bevestigen voordat de suppletietherapie met NutropinAq wordt begonnen.\nBij patiënten met kwaadaardige aandoeningen in de anamnese moet speciale aandacht worden besteed aan verschijnselen en symptomen van relaps.\nPatiënten met een intracraniële laesie in de anamnese moeten regelmatig worden onderzocht op progressie of relaps van de laesie.\nNutropinAq is niet geïndiceerd voor de langdurige behandeling bij pediatrische patiënten, die groeistoornissen hebben ten gevolge van het Prader-Willi-syndroom dat met genetische tests is\n3 bevestigd, tenzij bij deze patiënten tevens groeihormoondeficiëntie is gediagnosticeerd.\nEr zijn gevallen van slaapapnoe en plotseling overlijden gerapporteerd na het starten van een behandeling met groeihormoon bij pediatrische patiënten die lijden aan het Prader-Willisyndroom en die één of meer van de volgende risicofactoren hebben: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van bovenste luchtwegobstructie of slaapapnoe, of niet-geïdentificeerde luchtweginfectie.\nDe invloed van groeihormoon op het herstel werd bestudeerd in twee placebo gecontroleerde klinische onderzoeken waarbij 522 volwassen patiënten waren betrokken met een levensbedreigende aandoening veroorzaakt door complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of met acute respiratoire insufficiëntie.\nDe mortaliteit was hoger (41,9% tegenover 19,3%) onder patiënten die met groeihormoon werden behandeld (dosering 5,3 - 8 mg/dag) in vergelijking met degenen die een placebo kregen.\nDe veiligheid van het voortzetten van de behandeling met somatropine bij patiënten met acute levensbedreigende aandoeningen die op intensive-care afdelingen worden verpleegd als gevolg van complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of acute respiratoire insufficiëntie die vervangingsdosering kregen voor de geregistreerde indicaties, is niet vastgesteld.\nDaarom moet de voordeel-risico beoordeling voor het voortzetten van de behandeling zorgvuldig worden uitgevoerd.\nPatiënten met groeihormoonfalen secundair aan chronische nierinsufficiëntie dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen of voortschrijden van renale osteodystrofie.\nEpiphysiolysis capitis femoris en aseptische necrose kunnen optreden bij kinderen met gevorderde renale osteodystrofie en groeihormoondeficiëntie.\nHet is niet zeker of deze verschijnselen worden beïnvloed door de GH- behandeling.\nDe arts en ouders dienen alert te zijn op het optreden van hinken of klachten over pijn in heupen of knieën bij patiënten behandeld met NutropinAq.\nScoliose kan bij ieder snelgroeiend kind vooruitgaan.\nTekenen van scoliose moeten worden opgevolgd gedurende de behandeling.\nEchter, groeihormoonbehandeling heeft geen toename van de incidentie of ernst van scoliose laten zien.\nOmdat het gebruik van somatropine tot een verminderde gevoeligheid voor insuline kan leiden, moeten patiënten op verschijnselen van glucose-intolerantie worden onderzocht.\nBij patiënten met diabetes mellitus kan het zijn dat de insulinedosering moet aangepast worden nadat behandeling met NutropinAq is ingesteld.\nPatiënten met diabetes of glucose-intolerantie moeten tijdens de behandeling met somatropine van nabij gevolgd worden.\nIntracraniële hypertensie met papil-oedeem, visuswijzigingen, hoofdpijn, misselijkheid en/of braken zijn gerapporteerd bij een klein aantal patiënten die met somatropine werden behandeld.\nDeze symptomen treden meestal op binnen de eerste acht weken nadat met de behandeling met NutropinAq is begonnen.\nIn alle gerapporteerde gevallen verdwenen de met intracraniële hypertensie geassocieerde verschijnselen en symptomen na verlaging van de somatropinedosering of na beëindiging van de behandeling.\nFunduscopie wordt aanbevolen bij het begin van en periodiek in de loop van de behandeling.\nTijdens de behandeling met somatropine kan zich hypothyreoïdie ontwikkelen en het is mogelijk dat onbehandelde hypothyreoïdie een optimale respons op NutropinAq verhindert.\nDaarom moeten patiënten periodiek onderzoek van de schildklierfuncties ondergaan en, als daarvoor indicatie bestaat, met schildklierhormoon worden behandeld.\nPatiënten met ernstige hypothyreoïdie moeten dienovereenkomstig worden behandeld voordat met de behandeling met NutropinAq wordt begonnen.\nOmdat behandeling met somatropine na niertransplantatie niet adequaat is onderzocht, moet de behandeling met NutropinAq na een dergelijke operatie worden gestaakt.\nGelijktijdige behandeling met glucocorticoïden remt het groeibevorderende effect van NutropinAq.\nBij patiënten met ACTH-deficiëntie moet de glucocorticoïde-vervangingstherapie zorgvuldig worden\n4 aangepast om een remmend effect op de groei te vermijden.\nHet gebruik van NutropinAq bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en behandeling met glucocorticoïden is niet geëvalueerd.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen beperkt aantal publicaties wijst erop dat behandeling met groeihormoon bij de mens de door cytochroom P450 gemedieerde antipyrineklaring verhoogt.\nRegelmatig onderzoek is raadzaam als NutropinAq wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze worden gemetaboliseerd door CYP450 leverenzymen, zoals corticosteroïden, geslachtshormonen, anticonvulsiva en cyclosporine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVoor NutropinAq zijn geen klinische gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap beschikbaar.\nDaarom is het risico voor mensen onbekend.\nHoewel onderzoek bij dieren niet wijst op potentiële risico's tijdens de dracht, moet het gebruik van NutropinAq worden gestaakt als zwangerschap optreedt.\nTijdens de zwangerschap zal maternaal somatropine in belangrijke mate worden vervangen door groeihormoon uit de placenta.\nHet is niet bekend of somatropine in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.\nOpname van het intacte eiwit vanuit het maagdarmkanaal van het kind is echter onwaarschijnlijk.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van NutropinAq op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nVoor zover bekend heeft somatropine geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nVeiligheidsgegevens afkomstig van 9829 patiënten die met Nutropin of NutropinAq zijn behandeld - ontleend aan een postmarketing onderzoeksprogramma in de Verenigde Staten - tonen aan dat ongeveer 2% van de patiënten geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen hebben ervaren.\nDe meeste van deze bijwerkingen werden vermeld in de systeemklasse â algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissenâ.\nDe bijwerkingen zijn in de tabel hieronder weergegeven.\nZe zijn gebaseerd op ervaringen uit klinisch onderzoek en uit een postmarketing onderzoek.\nBinnen de systeemklassen worden de bijwerkingen in de volgende categorieën van frequentie geclassificeerd: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000).\n5 Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nSoms: maligne neoplasma, neoplasma\nBloed- en lymfesysteemaandoeningen\nSoms: anemie\nImmuunsysteemaandoeningen Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: antilichaamvorming Vaak: hypothyreoïdie Vaak: verstoorde glucosetolerantie Soms: hypoglycaemie, hyperfosfatemie Zelden: diabetes mellitus\nPsychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen\nSoms: persoonlijkheidsstoornissen Vaak: hoofdpijn, hypertonie Soms: slaperigheid, nystagmus Zelden: neuropathie, verhoogde intracraniële druk\nOogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms: papiloedeem, diplopia Soms: duizeligheid\nHartaandoeningen\nSoms: tachycardie, hypertensie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms: braken, buikpijn, flatulentie, misselijkheid Zelden: diarree\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms: lipodystrofie, huidatrofie, dermatitis exfoliativa, urticaria, hirsutisme, huidhypertrofie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak bij volwassenen, vaak bij kinderen: arthralgie, myalgie Soms: spieratrofie, botpijn, carpaal tunnelsyndroom\nNier- en urinewegaandoeningen\nSoms: urine-incontinentie, hematurie, polyurie, frequente urinelozing/pollakisurie, afwijkingen in de urine\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nSoms: genitale afscheiding\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak bij volwassenen, vaak bij kinderen: oedeem, perifeer oedeem Vaak: reacties op de injectieplaats, asthenie Soms: atrofie op de injectieplaats, bloeding op de injectieplaats, zwelling op de injectieplaats, hypertrofie\nOnderzoeken\nZelden: afwijkend nierfunctieonderzoek\nZoals bij alle geneesmiddelen, kan een klein percentage van de patiënten antilichamen tegen het eiwit somatropine ontwikkelen.\nDe bindingscapaciteit van antilichamen tegen groeihormoon was lager dan 2 mg/l bij proefpersonen die met NutropinAq werden onderzocht, hetgeen niet is geassocieerd met een nadelige beïnvloeding van de groeisnelheid.\nLeukemie is gerapporteerd bij een klein aantal patiënten met groeihormoondeficiëntie die met groeihormoon werden behandeld.\nEen causaal verband met de behandeling met somatropine is onwaarschijnlijk.\nPatiënten met endocrinologische aandoeningen lopen meer risico op het ontwikkelen van een epifysiolyse.\nIndicatie-gerelateerde bijwerkingen uit klinische studies.\n6 Pediatrische patiënten:\nPatiënten met groeistoornis veroorzaakt door onvoldoende secretie van groeihormoon Vaak: neoplasma in het centraal zenuwstelsel\nPatiënten met groeistoornis geassocieerd met het syndroom van Turner Vaak: menorragie\nPatiënten met groeistoornis geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie Vaak: nierfalen, peritonitis, osteonecrose, verhoogd bloedcreatinine\nKinderen met chronische nierinsufficiëntie die NutropinAq krijgen, hebben een grotere kans op het ontwikkelen van intracraniële hypertensie.\nHet risico is het grootst bij het begin van de behandeling.\nVolwassenen:\nVolwassenen met groeihormoondeficiëntie Zeer vaak: paresthesie Vaak: hyperglycaemie, hyperlipidemie, slapeloosheid, synoviale aandoening, arthrose, spierzwakte, rugpijn, pijn in de borst, gynaecomastie.\n4.9 Overdosering\nAcute overdosering kan tot hyperglycaemie leiden.\nLangdurige overdosering kan resulteren in verschijnselen en symptomen van gigantisme en/of acromegalie overeenkomend met de bekende effecten van een overmaat aan groeihormoon.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nSomatropine en analogen, ATC-Code:\nH01 AC 01\nSomatropine stimuleert de groeisnelheid en verhoogt de volwassen lengte bij kinderen die een tekort hebben aan endogeen groeihormoon.\nBehandeling met somatropine van volwassenen met groeihormoon-deficiëntie met somatropine resulteert in een reductie van de vetmassa, een toename van â de lean body massâ en een toename van de botminerale dichtheid van de wervels.\nVeranderingen in het metabolisme bij deze patiënten zijn onder meer normalisatie van de serumspiegels van IGF-1.\nIn preklinisch onderzoek in vitro en in vivo is aangetoond dat somatropine therapeutisch equivalent is aan het menselijk in de hypofyse geproduceerde groeihormoon.\nWerkingen die voor menselijk groeihormoon zijn aangetoond, zijn onder meer:\nWeefselgroei 1.\nGroei van het skelet:\nGroeihormoon en zijn mediator IGF-1 stimuleren de groei van het skelet bij kinderen met een groeihormoondeficiëntie door een werking op de epifysairschijven van de lange beenderen.\nDit resulteert in een meetbare toename van de lichaamslengte totdat deze groeischijven aan het einde van de puberteit verbenen.\n2.\nCelgroei:\nBehandeling met somatropine resulteert in een toename van zowel het aantal als de omvang van de skeletspiercellen.\n3.\nOrgaangroei:\nGroeihormoon verhoogt de omvang van de inwendige organen, inclusief de nieren en verhoogt de rode bloedcel massa..\n7 Eiwitstofwisseling De lengtegroei wordt gedeeltelijk gefaciliteerd door stimulering van de eiwitsynthese door groeihormoon.\nDit wordt gereflecteerd door de stikstofretentie zoals aangetoond door een afname van de stikstofexcretie via de urinewegen en het plasma ureum gehalte tijdens behandeling met groeihormoon.\nKoolhydraatstofwisseling Patiënten met een onvoldoende secretie van groeihormoon ervaren soms hypoglycaemie tijdens vasten die door behandeling met somatropine wordt verbeterd.\nDoor behandeling met groeihormoon kan de gevoeligheid voor insuline worden verminderd en de glucosetolerantie verzwakken.\nMineralenhuishouding Somatropine induceert de retentie van natrium, kalium en fosfaat.\nDe serumconcentratie van anorganisch fosfaat wordt verhoogd bij patiënten met groeihormoondeficiëntie na behandeling met NutropinAq als gevolg van de metabole activiteit geassocieerd met botgroei en toegenomen terugresorptie in de niertubuli.\nDe serumspiegel van calcium wordt door somatropine niet significant beïnvloed.\nVolwassenen met groeihormoondeficiëntie vertonen een lage botminerale dichtheid en bij patiënten bij wie deze deficiëntie in de jeugd is begonnen, is aangetoond dat NutropinAq de botminerale dichtheid van de wervels op dosisafhankelijke wijze doet toenemen.\nMetabolisme in het bindweefsel Somatropine stimuleert de synthese van chondroïtinesulfaat en collageen en de excretie van hydroxyproline in de urine.\nLichaamssamenstelling Volwassen patiënten met groeihormoon-deficiëntie die met somatropine worden behandeld bij een gemiddelde dosering van 0,014 mg/kg lichaamsgewicht per dag, vertonen een afname van de vetmassa en een toename van de â lean body massâ.\nAls deze veranderingen worden gecombineerd met de toename van de totale hoeveelheid water in het lichaam en toename van de botmassa, is het algemene effect van behandeling met somatropine dat de samenstelling van het lichaam verandert.\nDit effect houdt bij voortgezette behandeling aan.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nAlgemene eigenschappen\nDe farmacokinetische eigenschappen van NutropinAq zijn alleen bij gezonde volwassen mannen onderzocht.\nAbsorptie:\nDe absolute biologische beschikbaarheid van recombinant menselijk groeihormoon na subcutane toediening is ongeveer 80%.\nDistributie:\nUit dieronderzoek met somatropine is gebleken dat groeihormoon zich lokaliseert in sterk doorbloede organen, vooral in lever en nieren.\nTijdens steady state is het distributievolume van somatropine bij gezonde volwassen mannen ongeveer 50 ml/kg lichaamsgewicht, waarmee het serumvolume wordt benaderd.\nMetabolisme:\nZowel van de lever als de nieren is aangetoond dat dit belangrijke eiwitkataboliserende organen zijn voor groeihormoon.\nUit onderzoek met dieren komen aanwijzingen naar voren dat de nier het belangrijkste orgaan voor de klaring is.\nGroeihormoon wordt in de glomerulus uitgefiltreerd en in de proximale tubuli teruggeresorbeerd.\nDaarna wordt het in de niercellen gesplitst in de aminozuren waaruit het is opgebouwd; deze keren daarna in de systemische circulatie terug.\n8 Eliminatie:\nNa een subcutane bolustoediening bedraagt de gemiddelde terminale halfwaardetijd t½ van somatropine ongeveer 2,3 uur.\nNa intraveneuze bolustoediening van somatropine bedraagt de gemiddelde terminale halfwaardetijd t½β of t½γ ongeveer 20 minuten en van de gemiddelde klaring wordt gerapporteerd dat deze in het bereik van 116 - 174 ml/u/kg ligt.\nDe beschikbare gegevens in de literatuur bevatten aanwijzingen dat de klaring van somatropine bij volwassenen en kinderen vergelijkbaar is.\nEigenschappen bij patiënten\nBij volwassen en pediatrische patiënten met groeihormoondeficiëntie is de klaring en de gemiddelde terminale halfwaardetijd t½ van somatropine vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.\nBij kinderen en volwassenen met chronisch nierfalen en een nierziekte in het eindstadium is de klaring meestal afgenomen ten opzichte van gezonde personen.\nDe productie van endogeen groeihormoon kan bij sommige personen met een nierziekte in het eindstadium eveneens toenemen.\nEr is echter geen accumulatie van somatropine gerapporteerd bij kinderen met chronisch nierfalen of een nierziekte in het eindstadium die een dosering ontvingen volgens het huidige regime.\nUit beperkte gepubliceerde gegevens voor exogeen toegediend somatropine komen aanwijzingen naar voren dat absorptie en eliminatiehalfwaardetijd en tijdstip van maximale concentratie tmax bij Turnerpatiënten vergelijkbaar zijn met de waargenomen waarden zowel bij normale populaties als bij populaties met groeihormoondeficiëntie.\nBij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen werd een afname van de somatropineklaring geconstateerd.\nDe klinische betekenis van deze afname is onbekend.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe toxiciteit van NutropinAq is bij ratten en apen onderzocht en er kwamen geen toxicologisch relevante gegevens naar voren.\nVanwege zijn hormonale werking zou somatropine een bevorderend effect kunnen hebben op de tumorgroei bij personen met een neoplasma.\nDit is tot op heden nog niet bij patiënten bevestigd.\nIn lokaal tolerantie-onderzoek met NutropinAq zijn geen belangrijke lokale bijwerkingen aangetoond.\nUit onderzoek met transgene muizen zijn aanwijzingen naar voren gekomen dat (oud) vloeibaar Nutropin een gering vermogen heeft tot het opwekken van antilichaamproductie.\nEr werd geen algemeen reproductie-onderzoek uitgevoerd.\nLangdurige behandeling van apen tijdens de zwangerschap en gedurende de lactatie en ook van pasgeboren dieren tot in de periodes van adolescentie, geslachtsrijpheid en voortplanting wezen echter niet op belangrijke verstoringen van vruchtbaarheid, zwangerschap, baring, zogen of van de ontwikkeling van de nakomelingen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Fenol Polysorbaat 20 Natriumcitraat Anhydrisch citroenzuur Water voor injecties\n9 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nChemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2°C - 8°C.\nMicrobiologisch gezien kan het product, als het is geopend, maximum 28 dagen bij 2°C - 8°C worden bewaard.\nNutropinAq is ontwikkeld om dagelijks aan een bepaalde periode (maximum één uur) buiten de koelkast te weerstaan.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe blisterverpakking in de buitenverpakking houden.\nVoor de bewaring van het geneesmiddel tijdens het gebruik, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n2 ml oplossing in een patroon (glas type I), afgesloten met een stop (butylrubber) en een (rubber) sluiting.\nVerpakkingen met 1, 3 en 6 patronen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen speciale vereisten.\nInstructies voor gebruik en verwerking NutropinAq wordt geleverd als een steriele oplossing met een conserveringsmiddel voor meervoudig gebruik.\nDe oplossing moet helder zijn zodra deze uit de koelkast is verwijderd.\nAls de oplossing vlokkig is, mag de inhoud niet worden geïnjecteerd.\nVoorzichtig omzwenken.\nNiet krachtig schudden om het eiwit niet te denatureren.\nNutropinAq mag alleen samen met de NutropinAq Pen worden gebruikt.\nMaak de rubber afsluiting van de NutropinAq met alcohol of een desinfecteermiddel schoon om besmetting van de inhoud door micro-organismen die door herhaald insteken van de naald mogelijk worden ingebracht te voorkomen.\nHet verdient aanbeveling NutropinAq met steriele wegwerpnaalden toe te dienen.\nMet de NutropinAq Pen kan een minimumdosis van 0,1 mg tot een maximumdosis van 4,0 mg in stappen van 0,1 mg worden toegediend.\nEen patroon die zich in de pen bevindt, mag tussen injecties door niet verwijderd worden.\n10 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nIPSEN Ltd.\n190 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3XE, Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/164/003 EU/1/00/164/004 EU/1/00/164/005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 Februari 2001 Datum van laatste hernieuwing:\n16 Februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.eu.int /.\n11 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n12 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE `\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nGenentech Inc.\n1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990 Verenigde Staten Van Amerika\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nIPSEN PHARMA BIOTECH SAS Parc dâ Activités du Plateau de Signes Chemin Départemental no 402 83870 Signes Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n13 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n14 A.\nETIKETTERING\n15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n{DOOS - 1 PATROON}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie Somatropine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n2 ml oplossing bevat:\n10 mg (30 IE) somatropine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen: natriumchloride, fenol, polysorbaat 20, natriumcitraat, anhydrisch citroenzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 patroon met 2 ml oplossing voor injectie\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n16 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe blisterverpakking in de buitenverpakking houden.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2°C - 8°C.\nMicrobiologisch gezien kan het product, als het is geopend, maximaal 28 dagen bij 2°C - 8°C worden bewaard.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nIPSEN Ltd., 190 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3XE, Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/164/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nNutropinAq 10 mg/2 ml\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n{DOOS - 3 PATRONEN}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie Somatropine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n2 ml oplossing bevat:\n10 mg (30 IE) somatropine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen: natriumchloride, fenol, polysorbaat 20, natriumcitraat, anhydrisch citroenzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n3 patronen met 2 ml oplossing voor injectie\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n18 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe blisterverpakking in de buitenverpakking houden.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2°C - 8°C.\nMicrobiologisch gezien kan het product, als het is geopend, maximaal 28 dagen bij 2°C - 8°C worden bewaard.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nIPSEN Ltd., 190 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3XE, Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/164/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nNutropinAq 10 mg/2 ml\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {DOOS - 6 PATRONEN}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie Somatropine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n2 ml oplossing bevat:\n10 mg (30 IE) somatropine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAndere bestanddelen: natriumchloride, fenol, polysorbaat 20, natriumcitraat, anhydrisch citroenzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n6 patronen met 2 ml oplossing voor injectie\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n20 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe blisterverpakking in de buitenverpakking houden.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2°C - 8°C.\nMicrobiologisch gezien kan het product, als het is geopend, maximaal 28 dagen bij 2°C - 8°C worden bewaard.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nIPSEN Ltd., 190 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3XE, Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/164/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nNutropinAq 10 mg/2 ml\n21 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD {BLISTERVERPAKKING}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nNutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie Somatropine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nIPSEN Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nOVERIGE\nSubcutaan gebruik.\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\nBewaren in de koelkast.\n22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINE VERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD {PATROON}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL ENTOEDIENINGSWEG(EN)\nNutropinAq 10 mg/2 ml SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2 ml\n6.\nOVERIGE\n23 B.\nBIJSLUITER\n24 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nNutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie.\nSomatropine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is NutropinAq en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u NutropinAq gebruikt 3.\nHoe wordt NutropinAq gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u NutropinAq 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS NutropinAq EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nSomatropine heeft effecten die overeenkomen met die van menselijk groeihormoon dat in de hypofyse wordt geproduceerd.\nGroeihormoon heeft een belangrijk direct effect op de productie van andere hormonen, bijvoorbeeld IGF-1, en op de stofwisseling.\nDe stimulerende effecten op de anabole stofwisseling en de groei zijn voor een deel indirecte effecten die door IGF-1 worden voortgebracht.\nNutropinAq is te gebruiken bij:\n⢠langdurige behandeling van kinderen met een groeistoornis veroorzaakt door onvoldoende afgifte van eigen groeihormoon. ⢠langdurige behandeling van een groeistoornis geassocieerd met het syndroom van Turner. ⢠behandeling van kinderen vóór de puberteit met een groeistoornis geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie tot het moment van niertransplantatie. ⢠suppletie van groeihormoon bij volwassenen met groeihormoondeficiëntie die ofwel tijdens de jeugd ofwel tijdens het volwassen leven is ontstaan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U NutropinAq GEBRUIKT\nGebruik NutropinAq niet:\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor somatropine of voor één van de andere bestanddelen van NutropinAq. ⢠voor het bevorderen van de groei als de groei al voltooid is. ⢠in het geval van een actieve tumor.\nDe behandeling met somatropine moet worden gestaakt als zich aanwijzingen voor tumorgroei voordoen. ⢠tijdens acute levensbedreigende ziekte veroorzaakt door complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of in het geval van acute respiratoire insufficiëntie.\n25 Pas goed op met NutropinAq:\n⢠Bij patiënten met kwaadaardige aandoeningen in de voorgeschiedenis moet de arts in het bijzonder letten op verschijnselen en symptomen van terugkeer van de aandoening. ⢠Bij patiënten met in hun voorgeschiedenis een hersenletsel, moet de patiënt regelmatig worden onderzocht op progressie of terugkeer van het letsel. ⢠Kinderen met het Prader-Willi-syndroom dienen niet te worden behandeld met NutropinAq, tenzij zij ook aan groeihormoondeficiëntie lijden. ⢠Bij patiënten met acute levensbedreigende ziekten op intensive-care afdelingen moet de arts de veiligheid van de voortzetting van de behandeling met somatropine zorgvuldig beoordelen. ⢠Vraag de arts om advies, indien de patiënt tijdens de groei begint te hinken of over pijn in heupen of knieën klaagt. ⢠Scoliose kan bij ieder snelgroeiend kind vooruitgaan.\nTekenen van scoliose moeten worden opgevolgd gedurende de behandeling. ⢠Patiënten die NutropinAq krijgen, moeten regelmatig op verschijnselen van glucose-intolerantie worden onderzocht.\nRaadpleeg de arts regelmatig tijdens de behandeling met NutropinAq, als de patiënt ook diabetes mellitus heeft.\nHet is mogelijk dat de insulinedosering moet worden aangepast, nadat met de behandeling met somatropine is begonnen. ⢠Dit geneesmiddel bevat 82 mg natrium per patroon.\nIn overweging te nemen bij patiënten die op een gecontroleerd natriumdieet staan. ⢠Vraag de arts om advies, als symptomen zoals veranderingen van het gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en/of braken optreden, vooral binnen de eerste acht weken na het begin van de behandeling met somatropine. ⢠In gevallen van onbehandelde afname van de schildklierfunctie (hypothyreoïdie), kan de optimale reactie op somatropine verminderd zijn.\nErnstige hypothyreoïdie moet worden behandeld voordat met de behandeling met NutropinAq wordt begonnen. ⢠Omdat behandeling met somatropine na niertransplantatie niet voldoende is onderzocht, moet behandeling met groeihormoon na een dergelijke operatie worden gestaakt. ⢠Patiënten met adrenocorticotropine hormoondeficiëntie (ACTH) moeten de arts regelmatig raadplegen tijdens behandeling met groeihormoon.\nHet is mogelijk dat de glucocorticoïde- suppletietherapie moet worden aangepast nadat met de behandeling met NutropinAq is begonnen.\nGebruik van NutropinAq samen met andere geneesmiddelen:\n⢠Door gelijktijdige behandeling met glucocorticoïden kan het groeibevorderende effect van somatropine afnemen. ⢠Doordat de gevoeligheid voor insuline kan verminderen door het gebruik van somatropine, is het mogelijk dat bij patiënten met diabetes mellitus aanpassing van hun antidiabetestherapie nodig is. ⢠Vraag de arts om advies tijdens gelijktijdige toediening van somatropine met corticosteroïden, geslachtshormonen, anticonvulsiva of cyclosporine.\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nBehandeling met NutropinAq moet worden gestaakt, indien zwangerschap optreedt.\nHet is niet bekend of somatropine in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.\nOpname van het intacte eiwit vanuit het maagdarmkanaal van de baby is echter onwaarschijnlijk.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\n26 Rijvaardigheid en bediening van machines:\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van NutropinAq op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nVoor zover bekend heeft somatropine geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT NutropinAq GEBRUIKT\nDiagnose en toepassing van de behandeling met somatropine moet worden geïnitieerd en regelmatig gecontroleerd door een arts met adequate ervaring.\nDe arts zal u adviseren omtrent de juiste individuele dosering van NutropinAq.\nWijzig deze dosering niet zonder eerst de arts of apotheker te raadplegen.\nIn het algemeen wordt de dosering volgens de volgende regels berekend:\nGroeistoornis bij kinderen veroorzaakt door onvoldoende secretie van groeihormoon:\n0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie.\nGroeistoornis geassocieerd met het syndroom van Turner:\nTot 0,05 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie.\nGroeistoornis geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie:\nTot 0,05 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie.\nBehandeling met somatropine kan worden voortgezet tot het moment van niertransplantatie.\nGroeihormoondeficiëntie bij volwassenen:\nLage initiële doses van 0,15 - 0,3 mg, dagelijks toegediend als subcutane injectie.\nDe dosis kan stapsgewijs door de arts worden verhoogd in overeenstemming met de individuele behoefte van de patiënt.\nDe uiteindelijke dosis is zelden hoger dan 1,0 mg/dag.\nIn het algemeen moet de laagste effectieve dosering worden toegediend.\nHet is mogelijk dat bij ouderen of bij patiënten met overgewicht lagere doseringen nodig zijn.\nNutropinAq mag alleen samen met de NutropinAq Pen worden gebruikt.\nDien de voorgeschreven dosis NutropinAq oplossing voor injectie dagelijks subcutaan toe en wissel de injectieplaats telkens af.\nBij het begin van de behandeling wordt aanbevolen dat een arts of verpleegster de injectie geeft en dat zij de patiënt aanleren hoe de NutropinAq Pen met de NutropinAq patroon te gebruiken.\nNa juiste oefening kan de patiënt of zijn verzorger de injectie zelf toedienen.\nHet geneesmiddel wordt in een patroon geleverd als steriele oplossing met een conserveringsmiddel voor meervoudig gebruik.\nGebruik voor elke afzonderlijke injectie een nieuwe, steriele injectienaald.\nGebruik de oplossing alleen als deze helder en niet vlokkig is.\nZie ook: instructies voor gebruik (op keerzijde).\nBehandeling met somatropine is een langdurige behandeling.\nRaadpleeg de arts voor meer informatie.\nWat u moet doen als u meer NutropinAq heeft gebruikt dan u zou mogen\nRaadpleeg de arts in gevallen waarbij meer NutropinAq is geïnjecteerd dan is voorgeschreven.\nAcute overdosering kan aanvankelijk tot een afname van de glucosespiegel leiden (hypoglycaemie) en vervolgens tot een toename van de glucosespiegel (hyperglycaemie).\nLangdurige overdosering kan resulteren in een versterkte groei van oren, neus, lippen, tong en jukbeenderen (gigantisme en/of acromegalie).\nDeze symptomen komen overeen met de bekende effecten van een overmaat aan menselijk groeihormoon.\nWat u moet doen als u NutropinAq vergeet te gebruiken\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nHet voorgeschreven doseringsregime moet worden voortgezet.\n27 Als u stopt met gebruik van NutropinAq\nEen onderbreking of vroegtijdige beëindiging van de behandeling met somatropine kan leiden tot een geringer succes van de behandeling met groeihormoon.\nVraag uw arts om advies voordat u met de behandeling stopt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan NutropinAq bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nVaak gerapporteerde bijwerkingen waren: reacties op de injectieplaats, hoofdpijn, buitensporige spierspanning (hypertonie), verminderde werking van de schildklier (hypothyreoïdie), verstoorde glucosetolerantie, krachtverlies (asthenie) en de ontwikkeling van antilichamen tegen het eiwit somatropine.\nEen ophoping van vocht in het lichaam met een lichte voorbijgaande opzwelling van handen en voeten (oedeem), spierpijn (myalgie) en arthralgie (zenuwpijn in één of meer gewrichten) werden zeer vaak gezien bij volwassenen en vaak bij kinderen.\nBij patiënten met het syndroom van Turner werd overmatige bloeding tijdens menstruatie vaak gerapporteerd.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie werden nierfalen, buikvliesontsteking, botafbraak, verhoogde bloedspiegels van creatinine vaak gerapporteerd.\nAbnormale gewaarwordingen (paresthesie) kwamen zeer vaak voor bij volwassenen met groeihormoondeficiëntie.\nDeze patiënten rapporteerden ook de volgende vaak voorkomende bijwerkingen: abnormaal hoge bloedglucosespiegels, een overmaat van vetten en lipiden in het bloed, slapeloosheid, gewrichtsaandoeningen, artrose, spierzwakte, rugpijn, pijn in de borst en zwelling van de borsten (gynaecomastie).\nAndere minder vaak voorkomende bijwerkingen die zijn gerapporteerd:\nBijwerkingen optredend op de injectieplaats: atrofie op de injectieplaats, bloedingen op de injectieplaats, zwelling op de injectieplaats en hypertrofie.\nStofwisselingsafwijkingen: afname van de glucosespiegel, toename van de bloedspiegels van fosfaat.\nNerveuze aandoeningen: slaperigheid, snelle onwillekeurige bewegingen van de ogen (nystagmus), persoonlijkheidsstoornissen, duizeligheid.\nBijwerkingen gerelateerd aan het hart: abnormaal snelle hartslag (tachycardie), hoge bloeddruk.\nBijwerkingen gerelateerd aan het maag-darm-kanaal: braken, buikpijn, gasophoping, gevoel van misselijkheid en zelden diarree.\nBijwerkingen m.b.t. de huid: lipodystrofie (stoornis in het vetmetabolisme), huidatrofie, exfoliatieve huidontsteking, urticaria (allergische aandoening gekenmerkt door vochtophopende bulten op huid of slijmvliezen), overmatige haargroei op gelaat en lichaam (hirsutisme), huidhypertrofie.\nBijwerkingen gerelateerd aan het spier- en skeletsysteem: afname van de spiermassa (spieratrofie), botpijn en carpaal tunnelsyndroom.\n28 Bijwerkingen van het urogenitale stelsel: urine-incontinentie, vaginale afscheiding van slijm (leukorrhoe), excessieve urine-uitscheiding, toegenomen urinefrequentie, afwijkende urine, bloed in de urine.\nAndere mogelijke bijwerkingen: neoplasmen, bloedarmoede (anemie), papiloedeem, dubbelzien.\nToename van de groei van geboorte- of moedervlekken (tevoren aanwezige naevi) kan optreden.\nDe arts moet zo spoedig mogelijk worden geraadpleegd indien enige verandering in het uiterlijk van de huid wordt geconstateerd.\nZoals bij alle eiwitgeneesmiddelen, kan bij een aantal patiënten vorming van antilichamen tegen het eiwit somatropine optreden.\nAntilichamen tegen groeihormoon met een zeer lage bindingscapaciteit zijn niet geassocieerd met een nadelig effect op de groeisnelheid.\nBij een klein aantal patiënten met groeihormoondeficiëntie die met groeihormoon werden behandeld, is leukemie gerapporteerd.\nEen causaal verband met de behandeling met somatropine is onwaarschijnlijk.\nSymptomen van goedaardige toegenomen intracraniële druk (benigne intracraniële hypertensie) zoals papiloedeem, veranderingen van het gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en braken kunnen vaker voorkomen bij kinderen met chronische nierinsufficiëntie die met NutropinAq worden behandeld.\nPatiënten met endocrinologische aandoeningen lopen meer risico op het ontwikkelen van een epifysiolyse.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U NutropinAq\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe blisterverpakking in de buitenverpakking houden.\nNa het eerste gebruik kan de patroon tot 28 dagen bij 2°C - 8°C worden bewaard.\nDe in gebruik zijnde patroon niet tussen injecties door uit de NutropinAq Pen verwijderen.\nGebruik NutropinAq niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik NutropinAq niet, als u constateert dat de oplossing vlokkig is.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n29 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat NutropinAq\n- De werkzame stof van NutropinAq is somatropine *.\n* humaan groeihormoon geproduceerd in Escherichia coli met behulp van recombinant-DNA- technologie.\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, fenol, polysorbaat 20, natriumcitraat, anhydrisch\ncitroenzuur en water voor injecties.\nHoe ziet NutropinAq er uit en de inhoud van de verpakking\nNutropinAq is een oplossing voor injectie (in een patroon (10 mg/2 ml) - verpakkingsgrootte van 1, 3 of 6).\nDe oplossing voor meervoudig gebruik is helder, kleurloos en steriel.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder:\nIPSEN Ltd., 190 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3XE, Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nIPSEN PHARMA BIOTECH S.A.S., Parc dâ Activités du Plateau de Signes, CD no 402, 83870 Signes, Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg Ipsen NV Guldensporenpark 87 B-9820 Merelbeke België / Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 - 9 - 243 96 00\nLatvija Beaufour Ipsen Pharma Bauskas 58 Riga LV 1004 Tel: +371 67622233\nÄ eská republika Beaufour Ipsen Pharma Evropská 136/810 CZ-160 00 Praha 6 Ä eská republika Tel: + 420 242 481 821\nLietuva Beaufour Ipsen Pharma Lietuvos filialas Betygalos g.\n2 LT-47183 Kaunas Tel. + 370 37 337854\nDanmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ãsland Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Kista Science Tower Färögatan 33 SE- 164 51 Kista Sverige/Ruotsi/SvÃþjóð Tlf/Puh/Tel/SÃmi: +46 8 588 370 70\nMagyarország Beaufour Ipsen Pharma SAS Magyarországi Kereskedelmi Képviselet.\nKövér Lajos utca 45-47.\nH- 1149 Budapest Tel.: + 36 - 1 â 555-59-30\n30 Deutschland, Ãsterreich Ipsen Pharma GmbH Einsteinstr.\n30 D-76275 Ettlingen Deutschland Tel: + 49 7243 184-80\nNederland Ipsen Farmaceutica B.V.\nTaurusavenue 33b NL-2132 LS Hoofddorp Tel: + 31 (0) 23 55 41 600\nEesti ESTOBIIN Oà Udeselja 4-4 EE-11913 Tallinn Tel: +372 51 55 810\nPolska Ipsen Poland Sp z o.o.\nAl.\nJana Pawla II 29 PL-00- 867 Warszawa Tel.: + 48 (0) 22 653 68 00\nÎλλάδα, ÎÏÏÏοÏ, Malta Ipsen EÎ Î Îγ.\nÎημηÏÏίοÏ
63 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï GR-17456 Îθήνα Îλλάδα Τηλ: + 30 - 210 - 984 3324\nPortugal Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos S.A.\nAlameda Fernão Lopes, no 16-11o, Miraflores P-1495 - 190 Algés Tel: + 351 - 21 - 412 3550\nEspaña Ipsen Pharma S.A.\nCtra Laureà Miró 395 Sant Feliu de Llobregat E-08980 Barcelona Tel: + 34 - 936 - 858 100\nRomânia, ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Beaufour Ipsen Pharma Aleea Alexandru, nr.10, Ap.1-3, Sct.1 Bucuresti, 011823 - RO Tel: + 40 21(0) 230 43 80\nFrance Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse F-92100 Boulogne-Billancourt Tél: + 33 - 1 - 58 33 50 00\nSlovenija PharmaSwiss d.o.o.\nDolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 1 236 47 00\nIreland Ipsen Pharmaceuticals Ltd.\n7 Upper Leeson Street IRL-Dublin 4 Tel: + 353 - 1 - 668 1377\nSlovenská republika Liek s.r.o.\n19 Hviezdoslavova SK-90301 Seneec Tel: + 421 253 412 018\nItalia Ipsen SpA Via A.\nFigino, 16 I-20156 Milano Tel: + 39 - 02 - 39 22 41\nUnited Kingdom Ipsen Ltd.\n190 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3XE Tel: + 44 - (0)1753 - 62 77 00\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd\nin\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n31 NutropinAq Pen instructies voor gebruik samen met NutropinAq\nINJECTEER HET GENEESMIDDEL UITSLUITEND NADAT U MET UW ARTS OF VERPLEEGKUNDIGE DE JUISTE TECHNIEK GOED HEEFT GEOEFEND.\nLet op:\nLees de onderstaande aanwijzingen zorgvuldig alvorens de NutropinAq Pen te gebruiken.\nWij raden u ook aan uw arts of verpleegkundige om een demonstratie te vragen.\nDe NutropinAq Pen mag alleen gebruikt worden met NutropinAq patronen (uitsluitend voor subcutaan gebruik).\nOp de afbeeldingen hieronder ziet u dat de NutropinAq Pen en de patronen beschikbaar zijn in twee uitvoeringen (met of zonder bijkomende gele kleur).\nDe werking van de pen en de inhoud van de patronen zijn gelijk voor beide uitvoeringen.\nBeide uitvoeringen van de NutropinAq patroon kunnen worden gebruikt met beide uitvoeringen van de NutropinAq Pen.\nGebruik alleen de door uw arts of verpleegkundige aanbevolen pennaalden.\nDe doseerschaal naast het venster van de patroonhouder mag niet worden gebruikt voor het afmeten van doses.\nHij mag alleen worden gebruikt om de in de patroon achtergebleven dosis te schatten.\nRaadpleeg altijd het LCD-scherm (Liquid Crystal Display), en niet de klikgeluiden, voor het instellen van een injectie met NutropinAq.\nDoor de klikgeluiden wordt enkel bevestigd dat de zwarte doseerknop is verplaatst.\nBewaar de pen en patronen altijd op een schone, veilige plaats in de koelkast op een temperatuur van 2°C - 8°C en buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nTegen fel licht beschermen.\nNeem de NutropinAq Pen mee in een koeltas, als u op reis gaat.\nDe NutropinAq is zodanig gemaakt dat deze dagelijks korte tijd (maximaal één uur) buiten de koelkast goed blijft.\nVermijd ruimten waar een extreme temperatuur heerst.\nKijk voor gebruik op de patroon wat de uiterste gebruiksdatum is.\nNeem de onderstaande veiligheidsmaatregelen om de verspreiding van ziektekiemen te voorkomen:\n⢠Was vóór gebruik van de pen uw handen grondig met water en zeep. ⢠Reinig de rubber sluiting van de patroon met een alcoholdepper of een wattenprop gedrenkt in alcohol. ⢠Raak nooit de rubber sluiting van de patroon aan. ⢠Als u per ongeluk de rubber sluiting heeft aangeraakt, reinig deze dan met een alcoholdepper. ⢠Gebruik dezelfde naald niet bij meer dan één persoon. ⢠Gebruik naalden slechts éénmaal.\n32 Onderdelen van de NutropinAq Pen:\nDe onderstaande onderdelen zijn nodig voor het geven van een injectie.\nBreng vóór gebruik al deze onderdelen bij elkaar.\nDe NutropinAq patroon en Pen worden afzonderlijk geleverd.\nDeel I:\nVoorbereiding en injectie\nVolg de aanwijzingen in dit hoofdstuk, als u de pen voor het eerst gebruikt of een leeg patroon vervangt.\nControleer vóór gebruik alle nieuwe patronen.\nSoms bevat de NutropinAq-oplossing na bewaring in de koelkast kleine, kleurloze deeltjes.\nDit is niet ongebruikelijk voor oplossingen die eiwitten als NutropinAq bevatten, en het tast de werkzaamheid van het product niet aan.\nDe patroon op kamertemperatuur laten komen en voorzichtig omzwenken.\nNiet schudden.\nAls de oplossing troebel is of vaste deeltjes bevat, mag de patroon niet worden gebruikt.\nBreng de patroon terug naar uw apotheker of behandelend arts.\n1.\nVerwijder de groene pendop en schroef de patroonhouder los van de pen.\nVerwijder zo nodig de lege patroon en werp deze op gepaste wijze weg.\n2.\nDruk op de witte resetknop.\n3.\nDraai de zwarte doseerknop linksom terug naar zijn beginstand tot hij niet verder kan.\n(Zie afbeelding.) Draai de doseerknop vervolgens rechtsom tot de eerste klikstand (ca.\n1/4 slag) is bereikt.\nHierdoor wordt de duwstaaf van de zuiger weer in de beginstand gebracht.\nAls dit wordt nagelaten wanneer de doseerknop voor het eerst wordt ingedrukt, zal NutropinAq worden verspild of kan de patroon barsten.\n4.\nPlaats de patroon in de patroonhouder en schroef de patroonhouder daarna weer op de pen.\n(Niet de rubber sluiting aanraken.)\n5.\nVerwijder de papieren afsluiting van een nieuw naaldelement en schroef dit element op de patroonhouder.\n33 6.\nVerwijder voorzichtig beide beschermkapjes van de naald door er voorzichtig aan te trekken.\nGooi het grootste beschermkapje niet weg, omdat het later zal worden gebruikt om de naald op gepaste wijze te verwijderen en weg te werpen.\n7.\nTik, terwijl u de pen met de naald omhooggericht vasthoudt, voorzichtig tegen de patroonhouder om eventuele luchtbellen naar de bovenkant te verplaatsen.\nDruk, terwijl u de pen nog steeds rechtop houdt, op de zwarte doseerknop tot hij met een klik op zijn plaats is.\nEr hoort nu een druppel oplossing te verschijnen.\nWees geduldig.\nAls er binnen een paar seconden geen geneesmiddel verschijnt, moet u wellicht opnieuw op de resetknop drukken.\n8.\nAls er geen druppel geneesmiddel verschijnt, druk dan opnieuw op de witte resetknop.\nDraai nu de zwarte doseerknop rechtsom (zie afbeelding) tot u één klik (0,1 mg) heeft gehoord.\nAls u per ongeluk te ver heeft gedraaid, ga dan één klik (0,1 mg) terug.\n9.\nDruk, terwijl u de pen nog steeds rechtop houdt, opnieuw op de zwarte doseerknop en kijk of er uit de naaldpunt een druppel geneesmiddel verschijnt.\nHerhaal de stappen 8 en 9 tot dit is gebeurd.\n10.\nDruk op de witte resetknop.\n11.\nStel de benodigde dosis in door aan de zwarte doseerknop te draaien.\nAls u door draaien niet de volledige dosis kunt krijgen, begin dan met een nieuwe patroon (zoals beschreven in Deel I) of injecteer de deeldosis en begin dan met een nieuwe patroon (zoals beschreven in Deel I) om het resterende deel van de dosis toe te dienen.\nUw arts of verpleegkundige zal u de procedure uitleggen die voor het toedienen van de laatste dosis in de patroon moet worden gevolgd.\nMaak de injectieplaats klaar door te ontsmetten met een prop watten gedrenkt in een antiseptisch middel.\nInjectieplaatsen zijn de bovenarmen, de buik en de bovenkant van de dijen.\nWissel de injectieplaats af om ongemak te voorkomen.\nOok al heeft een bepaalde plaats uw voorkeur, dan moet u toch de injectieplaats afwisselen.\nBovenarm\nBuik\nDijen\n34 12.\nAls u de passieve bescherming (of geen bescherming) gebruikt, ga dan over op stap 13.\nAls u de actieve bescherming gebruikt, schuif de bescherming dan op de pen en druk tegen de twee zwarte vergrendelknoppen op de naaldbescherming in de richting van de top.\n13.\nPlaats de top van de pen op de schoongemaakte injectieplaats en duw de naald in de huid door de pen omlaag te drukken tot het schild volledig is ingedrukt.\nUw arts of verpleegkundige zal u laten zien hoe u dit moet doen.\nNu bent u klaar om de dosis toe te dienen.\nDruk op de zwarte doseerknop.\nWacht 5 seconden nadat de knop is ingedrukt en trek de pen dan uit de huid.\nEr kan een druppel bloed verschijnen.\nDoe een pleister op de injectieplaats, indien gewenst.\n14.\nTrek de naaldbescherming van de pen (indien u er een heeft gebruikt) en leg het grootste beschermkapje van de naald op een vlak oppervlak.\nSchuif de naald naar binnen om hem op te pakken en druk het kapje volledig omlaag over de naald.\nSchroef de naald los en werp hem op gepaste wijze weg.\nUw arts of verpleegkundige zal u vertellen hoe u voor injectie gebruikte artikelen kunt wegwerpen.\nDe naaldcontainer altijd buiten het bereik van kinderen bewaren.\n15.\nPlaats de pendop op de pen en stop de pen terug in de bijbehorende doos met de zwarte doseerknop ingedrukt.\nU moet de pen altijd in een koelkast bewaren.\nDe patroon niet tussen injecties door verwijderen.\nNIET IN EEN VRIEZER BEWAREN.\nGebruik voor volgende injecties met de NutropinAq Pen een nieuwe naald, druk op de witte resetknop en stel de dosis in.\nDeel II:\nBewaring en onderhoud\nVolg de onderstaande tips om de NutropinAq Pen in goede staat te houden:\n⢠Bewaar de NutropinAq Pen en patroon altijd in de koelkast en beschermd tegen licht, als u ze niet gebruikt. ⢠U mag de pen en patroon maximaal 45 minuten vóór gebruik uit de koelkast halen. ⢠Laat de NutropinAq Pen en/of patroon niet bevriezen.\nNeem contact op met uw arts of verpleegkundige voor vervanging, als de pen of patroon niet functioneert. ⢠Vermijd extreme temperaturen.\nDe oplossing in de patroon is na het eerste gebruik gedurende 28 dagen stabiel, als deze bij 2°C - 8°C wordt bewaard. ⢠Als de pen moet worden gereinigd, dompel hem dan niet onder in water.\nVeeg vuil weg met een vochtige doek.\nGebruik geen alcohol. ⢠Bij het vervangen van een nieuwe patroon moet u misschien de stappen 8 en 9 van Deel I maximaal zes keer (0,6 mg) herhalen om luchtbellen te verwijderen.\nMogelijk blijven kleine luchtbellen achter; deze zullen geen invloed hebben op de dosis. ⢠De pen moet de NutropinAq bevatten die wordt gebruikt.\nDe patroon niet tussen injecties door verwijderen. ⢠De NutropinAq patroon mag maximaal 28 dagen worden gebruikt. ⢠De NutropinAq Pen niet bewaren met de naald eraan bevestigd.\nDeel III:\nNaalden voor de NutropinAq Pen\nUw arts of verpleegkundige zal een naald aanbevelen die voor u geschikt is.\nGebruik altijd de aanbevolen naalden.\nNaalden uit andere gebieden of landen passen mogelijk niet op uw NutropinAq Pen.\nAls u naar een bestemming buiten de Europese Unie gaat, neem dan voldoende naalden mee voor de duur van uw verblijf.\n35 Deel IV:\nVaak gestelde vragen\nV:\nMoet ik de naald vervangen telkens wanneer ik de NutropinAq Pen gebruik?\nA:\nJa.\nVoor elke injectie moet een nieuwe naald gebruikt worden.\nDe naald is alleen steriel bij het eerste gebruik.\nV:\nWaar moet ik de NutropinAq Pen bewaren?\nA:\nWanneer de NutropinAq Pen een patroon bevat, moet hij in de bijbehorende doos in een koelkast worden bewaard.\nDoe de pennendoos in een koeltas, als u op reis gaat.\nNIET IN EEN VRIEZER BEWAREN.\nV:\nWaarom moet ik het geneesmiddel in de koelkast bewaren?\nA:\nOm de werkzaamheid te behouden.\nV:\nMag ik de NutropinAq Pen in een vriezer bewaren?\nA:\nNee.\nDe pen en het geneesmiddel zullen door bevriezing schade ondervinden.\nV:\nHoelang kan ik de NutropinAq Pen en patroon buiten de koelkast bewaren?\nA:\nWij adviseren u dit niet langer dan één uur te doen.\nUw arts of verpleegkundige zal u vertellen hoe u de pen moet bewaren.\nV:\nWat is de maximale dosis die in één injectie met de NutropinAq Pen kan worden toegediend?\nA:\nMet de NutropinAq Pen kan een minimale dosis van 0,1 mg tot een maximale dosis van 4,0 mg (40 klikken) toegediend worden.\nWanneer u probeert om meer dan 4 mg per keer te doseren, dan zal het geneesmiddel ofwel uit de naald geforceerd en verkwist worden, ofwel zal er overmatig druk op de patroon uitgeoefend worden, waardoor hij kan breken.\nV:\nKan ik de zwarte doseerknop terugdraaien, als ik te vaak heb geklikt?\nA:\nJa.\nU kunt de zwarte doseerknop terugdraaien tot het juiste getal op het LCD-scherm is verschenen.\nV:\nWat moet ik doen als de patroon niet meer genoeg oplossing bevat voor mijn volgende dosis?\nA:\nUw arts of verpleegkundige zal u uitleggen wat u moet doen met de laatste dosis in de patroon.\nV:\nWaarom moet ik de zwarte doseerknop van de NutropinAq Pen terugdraaien telkens wanneer ik de patroon vervang?\nA:\nHierdoor wordt ervoor gezorgd dat de duwstaaf van de zuiger weer helemaal in de beginstand komt.\nAls dit wordt nagelaten, zal er vloeistof uit de naald komen wanneer een nieuw patroon in de pen wordt geplaatst.\nV:\nKan ik de NutropinAq Pen zonder de bescherming gebruiken?\nA:\nJa.\nDe NutropinAq Pen werkt ook zonder bescherming.\nDe bescherming kan eventueel worden gebruikt om het injecteren gemakkelijker voor u te maken.\nV:\nWat moet ik doen als ik de NutropinAq Pen heb laten vallen?\nA:\nAls u de NutropinAq Pen heeft laten vallen, kijk dan of de patroon beschadigd is.\nU moet ook de pen controleren om te zien of de zwarte doseerknop naar behoren op en neer beweegt en of de LCD- teller werkt.\nAls uw patroon of pen beschadigd is, vraag uw arts of verpleegkundige dan om vervanging van de patroon of pen.\nV:\nHoelang kan ik de NutropinAq Pen gebruiken?\nA:\nDe NutropinAq Pen is zodanig ontworpen dat hij 24 maanden meegaat vanaf de eerste keer dat u de pen gebruikt.\n36 V:\nWat betekent een knipperende â btâ op de LCD?\nA:\nDe batterij in de NutropinAq Pen is bijna leeg.\nNeem contact op met uw arts of verpleegkundige voor een vervangingspen.\nDe batterijen gaan gewoonlijk 24 maanden mee en gaan nog 4 weken mee nadat de â btâ voor het eerst is gaan knipperen.\nV:\nHoe vervang ik de NutropinAq Pen?\nA:\nNeem contact op met uw arts of verpleegkundige, als u een onderdeel moet vervangen of als u de hele pen moet vervangen.\nVoor meer informatie kunt u de lokale vertegenwoordiger contacteren.\nUw lokale vertegenwoordiger en de fabrikant van NutropinAq Pen zijn dezelfde als voor het geneesmiddel, vermeld in rubriek 6 op de keerzijde.\nCE 0459\n37\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 21 februari 2008 Doc.\nRef.\nEMEA/166889/2008\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NUTROPINAQ\nAlgemene Internationale Benaming (INN): somatropine\nOp 24 januari 2008 heeft de firma Ipsen Ltd het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag voor een nieuwe indicatie voor NutropinAq in te trekken.\nNutropinAq was bedoeld voor de langetermijnbehandeling van kinderen met ernstige idiopathisch kleine gestalte (ISS, idiopathic short stature).\nWat is NutropinAq?\nNutropinAq is een oplossing voor injectie in een patroon, dat de werkzame stof somatropine bevat.\nHet middel wordt toegediend via injectie onder de huid met behulp van een speciaal voor het patroon ontworpen injectiepen.\nNutropinAq wordt al voorgeschreven aan kinderen in de volgende situaties: ⢠kinderen met groeistoornissen als gevolg van een tekort aan groeihormoon; ⢠kinderen die klein zijn door het syndroom van Turner (een zeldzame genetische stoornis bij meisjes), wat bevestigd is met een chromosoomanalyse (DNA-test); ⢠kinderen vóór de puberteit, die onvoldoende groeien door een langdurige nierziekte (chronische nierinsufficiëntie).\nNutropinAq wordt voorgeschreven tot het kind een niertransplantatie krijgt.\nNutropinAq wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van volwassenen met een tekort aan groeihormoon, als suppletietherapie.\nDit tekort kan begonnen zijn in hun volwassen leven of tijdens hun jeugd en moet vóór behandeling aan de hand van tests worden bevestigd.\nVoor welke behandeling was NutropinAq bedoeld?\nIn de nieuwe indicatie was NutropinAq bedoeld voor de behandeling van kinderen met ernstige ISS (groeistoornis zonder aanwijsbare oorzaak).\nHet zou worden gebruikt als langetermijnbehandeling bij kinderen waarvan verwacht werd dat ze, eenmaal volwassen, klein zouden blijven in vergelijking met de lengte van hun ouders.\nHet zou worden voorgeschreven als alle mogelijke oorzaken van het klein blijven van het kind, zoals lage groeihormoonspiegels, waren uitgesloten.\nHoe werkt NutropinAq?\nGroeihormoon is een stof die afgescheiden wordt door de hypofyse (een klier onderaan de hersenen).\nHet bevordert de groei tijdens de jeugd en de adolescentie, en werkt ook in op de manier waarop het lichaam proteïnen, vet en koolhydraten verwerkt.\nDe werkzame stof in NutropinAq, somatropine, is identiek aan het menselijk groeihormoon.\nHet hormoon wordt vervaardigd met behulp van de zogenaamde â recombinant-DNA-techniekâ: het wordt geproduceerd door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat menselijk groeihormoon kan worden aangemaakt.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe firma presenteerde de resultaten van één hoofdonderzoek naar de werkzaamheid van NutropinAq bij 118 kinderen die waren achtergebleven in de groei, maar die geen tekort aan groeihormoon hadden of enige andere aanwijsbare aandoening die de oorzaak kon zijn van hun groeistoornis.\nGedurende het eerste jaar werd de werkzaamheid van NutropinAq, driemaal per week toegediend, vergeleken met 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 71 29 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. geen behandeling.\nHierna werd de opzet van het onderzoek gewijzigd zodat de kinderen NutropinAq driemaal per week of eenmaal daags kregen toegediend.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de toename in volwassen lengte.\nDit werd gebaseerd op het verschil tussen de lengte die voor elk kind op grond van zijn lengte en botleeftijd werd voorspeld voordat begonnen werd met de toediening van NutropinAq, en hun uiteindelijke lengte bij het bereiken van de volwassen leeftijd.\nIn totaal kregen de kinderen het middel tot tien jaar lang toegediend.\nIn welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe beoordeling was afgerond en het CHMP had een negatief advies uitgebracht.\nDe firma had verzocht het negatieve advies opnieuw te onderzoeken, maar dit proces was nog niet afgerond toen de firma de aanvraag introk.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nOp basis van de bestudering van de gegevens en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking een negatief advies uitgebracht en gaf het geen aanbeveling voor een handelsvergunning van NutropinAq voor de langetermijnbehandeling van kinderen met ernstige ISS.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nDe bedenkingen van het CHMP betroffen het feit dat slechts een bescheiden voordeel was aangetoond van het gebruik van NutropinAq bij ernstige ISS, met een gemiddelde toename in uiteindelijke volwassen lengte van zoâ n 6 tot 7 cm in het hoofdonderzoek.\nBovendien was niet aangetoond dat het geneesmiddel een positief effect had op het psychologisch of sociaal welzijn van het kind.\nHet Comité uitte de zorg dat het langdurige gebruik van NutropinAq dat nodig is voor de behandeling van ernstige ISS, het risico van de ontwikkeling van tumoren of diabetes in het latere leven zou kunnen verhogen.\nDaarom was het CHMP op het moment van de intrekking van mening dat de voordelen van NutropinAq voor de langetermijnbehandeling van kinderen met ernstige ISS niet opwogen tegen de mogelijke risicoâ s ervan.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag, is hier te vinden.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische onderzoeken met NutropinAq of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma heeft het CHMP laten weten dat er in Europa momenteel geen klinische onderzoeken of programmaâ s lopen met patiënten die NutropinAq met speciale toestemming krijgen toegediend voor deze indicatie.\nWat gebeurt er met NutropinAq voor de behandeling van groeistoornissen als gevolg van een tekort aan groeihormoon, het syndroom van Turner of chronische nierinsufficiëntie?\nEr zijn geen gevolgen voor het gebruik van NutropinAq in de goedgekeurde indicaties, aangezien de baten-risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.\nBlz.\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"nutropinaq"}}},{"rowIdx":282,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/793\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOLANZAPINE NEOPHARMA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Olanzapine Neopharma?\nOlanzapine Neopharma is een geneesmiddel dat de werkzame stof olanzapine bevat.\nHet is beschikbaar als tabletten (wit en rond:\n2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 10 mg; blauw en ovaal:\n15 mg).\nOlanzapine Neopharma is een â generiek geneesmiddelâ.\nDit betekent dat Olanzapine Neopharma hetzelfde is als het zogenoemde â referentieâ -geneesmiddel dat al in de Europese Unie (EU) is toegelaten onder de naam Zyprexa.\nKlik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag- en antwoorddocument.\nWanneer wordt Olanzapine Neopharma voorgeschreven?\nOlanzapine Neopharma wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassen schizofreniepatiënten.\nSchizofrenie is een geestesziekte die wordt gekenmerkt door verschijnselen als onsamenhangende gedachten en spraak, hallucinaties (horen en zien van in werkelijkheid niet aanwezige verschijnselen), achterdocht en waanideeën.\nOlanzapine Neopharma is ook werkzaam als middel voor instandhouding van de verbeteringen bij patiënten bij wie een eerste behandelkuur is aangeslagen.\nOlanzapine Neopharma wordt ook gebruikt ter behandeling van matig ernstige tot ernstige manische episodes bij volwassenen (dat wil zeggen dat de patiënt extreem goed gehumeurd is).\nHet middel kan ook worden gebruikt om een terugkeer van de symptomen te voorkomen bij patiënten met een bipolaire stoornis (een geestesziekte waarbij periodes van euforie en depressie elkaar afwisselen) die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Olanzapine Neopharma gebruikt?\nDe aanbevolen begindosis van Olanzapine Neopharma hangt af van de aard van de te behandelen ziekte: bij schizofrenie en ter voorkoming van manische episodes wordt 10 mg per dag voorgeschreven en bij de behandeling van manische episodes 15 mg.\nAls in het laatste geval echter ook andere geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, kan worden begonnen met een dosis van 10 mg.\nDe dosis wordt vervolgens aangepast op basis van het klinisch beeld van de patiënt: hoe reageert hij/zij op de behandeling en hoe wordt deze verdragen?\nHet gebruikelijke doseringsbereik ligt tussen 5 en 20 mg per dag.\nBij patiënten boven de 65 en patiënten met lever- of nierproblemen moet de behandeling wellicht gestart worden met een lagere dosis van 5 mg per dag.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Olanzapine Neopharma?\nDe werkzame stof in Olanzapine Neopharma, olanzapine, is een antipsychoticum (geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen).\nHet staat bekend als een â atypischâ antipsychoticum omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn.\nDe exacte werking is onbekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren aan het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen.\nDit belemmert de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via neurotransmitters, chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.\nHet positieve effect van dit middel is vermoedelijk het gevolg van het feit dat olanzapine receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en dopamine blokkeert.\nDaar deze neurotransmitters een rol spelen bij schizofrenie en bipolaire stoornis wordt met behulp van olanzapine de hersenactiviteit genormaliseerd en nemen de symptomen van deze ziektes af.\nHoe is Olanzapine Neopharma onderzocht?\nOlanzapine Neopharma is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bioequivalent is aan het referentiemiddel (dat wil zeggen dat beide geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren).\nHoe is de baten/risicoverhouding van Olanzapine Neopharma?\nOlanzapine Neopharma is een generiek geneesmiddel en bioequivalent aan het referentiemiddel en de baten en risicoâ s van het middel worden dus geacht hetzelfde als het referentiemiddel te zijn.\nWaarom is Olanzapine Neopharma goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Olanzapine Neopharma van vergelijkbare kwaliteit is als, en bioequivalent is aan Zyprexa.\nDaarom was het CHMP van mening dat, net zoals voor Zyprexa, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Olanzapine Neopharma.\nOverige informatie over Olanzapine Neopharma:\nDe Europese Commissie heeft op 14 november 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Olanzapine Neopharma verleend aan de firma Neopharma Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Olanzapine Neopharma.\nHet volledige EPAR voor het referentiemiddel staat eveneens op de website van het EMEA.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.\n2/2\nEU-nummer\nNaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/07/426/001 EU/1/07/426/002 EU/1/07/426/003 EU/1/07/426/004 EU/1/07/426/005 EU/1/07/426/006 EU/1/07/426/007 EU/1/07/426/008 EU/1/07/426/009 EU/1/07/426/010 EU/1/07/426/011\nOlanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma\n2,5 mg 2,5 mg 5 mg 5 mg 7,5 mg 7,5 mg 10 mg 10 mg 10 mg 15 mg 15 mg\nOmhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alualu) Doordrukstrips (alu) / alu Doordrukstrips (alualu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu)\n28 56 28 56 28 56 7 28 56 28 56\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 2,5 mg omhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke omhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine.\nHulpstof:\nElke omhulde tablet bevat 80.7 mg lactose monohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOmhulde tabletten\nWitte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â 2.5â op de ene kant en â OLZâ op de andere.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan\n2 worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de\n3 hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n4 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie\n5 optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken\n6 waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak\n7 (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische\nHepatitis (inclusief hepatocellulair,\n8 Zeer vaak\nVaak verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nSoms\nNiet bekend cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n9 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n10 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke\n11 aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code:\nN05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo-modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2-receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale- MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken.\n12 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio-gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\n13 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet- rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de\n14 mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet Lactosemonohydraat Maïszetmeel Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat\nOmhulling van de tablet Opadry II White, hetgeen bevat:\nHypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Lactosemonohydraat Polyethyleenglycol 3000 Glyceroltriacetaat\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in de originele verpakking.\nBewaar bij een temperatuur lager dan 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nKoud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 of 56 tabletten per doos.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n15 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF VK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/426/001 â Olanzapine Neopharma â 2.5 mg â omhulde tabletten â 28 tabletten, per doos EU/1/07/426/002 â Olanzapine Neopharma â 2.5 mg â omhulde tabletten â 56 tabletten, per doos\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n16 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 5 mg omhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke omhulde tablet bevat 5 mg olanzapine.\nHulpstof:\nElke omhulde tablet bevat 161.3 mg lactose monohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOmhulde tabletten\nWitte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â OLZ 5â op de ene kant en â NEOâ op de andere.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan\n17 worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de\n18 hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n19 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie\n20 optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken\n21 waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak\n22 (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische\nHepatitis (inclusief hepatocellulair,\n23 Zeer vaak\nVaak verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nSoms\nNiet bekend cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n24 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n25 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke\n26 aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code:\nN05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo-modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2-receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale- MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken.\n27 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio-gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\n28 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet- rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de\n29 mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet Lactosemonohydraat Maïszetmeel Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat\nOmhulling van de tablet Opadry II White, hetgeen bevat:\nHypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Lactosemonohydraat Polyethyleenglycol 3000 Glyceroltriacetaat\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in de originele verpakking.\nBewaar bij een temperatuur lager dan 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nKoud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 of 56 tabletten per doos.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n30 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF VK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/426/003 - Olanzapine Neopharma â 5 mg â omhulde tabletten â 28 tabletten, per doos EU/1/07/426/004 - Olanzapine Neopharma â 5 mg â omhulde tabletten â 56 tabletten, per doos\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n31 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 7,5 mg omhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke omhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine.\nHulpstof:\nElke omhulde tablet bevat 242 mg lactose monohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOmhulde tabletten\nWitte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â OLZ 7.5â op de ene kant en â NEOâ op de andere.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan\n32 worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de\n33 hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n34 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie\n35 optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken\n36 waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak\n37 (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische\nHepatitis (inclusief hepatocellulair,\n38 Zeer vaak\nVaak verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nSoms\nNiet bekend cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n39 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n40 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke\n41 aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code:\nN05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo-modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2-receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale- MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken.\n42 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio-gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\n43 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet- rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de\n44 mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet Lactosemonohydraat Maïszetmeel Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat\nOmhulling van de tablet Opadry II White, hetgeen bevat:\nHypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Lactosemonohydraat Polyethyleenglycol 3000 Glyceroltriacetaat\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in de originele verpakking.\nBewaar bij een temperatuur lager dan 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nKoud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 of 56 tabletten per doos.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n45 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF VK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/426/005 - Olanzapine Neopharma â 7.5 mg â omhulde tabletten â 28 tabletten, per doos EU/1/07/426/006 - Olanzapine Neopharma â 7.5 mg â omhulde tabletten â 56 tabletten, per doos\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n46 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 10 mg omhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke omhulde tablet bevat 10 mg olanzapine.\nHulpstof:\nElke omhulde tablet bevat 322.6 mg lactose monohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOmhulde tabletten\nWitte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â OLZ 10â op de ene kant en â NEOâ op de andere.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan\n47 worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de\n48 hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n49 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie\n50 optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken\n51 waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak\n52 (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische\nHepatitis (inclusief hepatocellulair,\n53 Zeer vaak\nVaak verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nSoms\nNiet bekend cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n54 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n55 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke\n56 aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code:\nN05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo-modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2-receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale- MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken.\n57 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio-gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\n58 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet- rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de\n59 mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet Lactosemonohydraat Maïszetmeel Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat\nOmhulling van de tablet Opadry II White, hetgeen bevat:\nHypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Lactosemonohydraat Polyethyleenglycol 3000 Glyceroltriacetaat\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in de originele verpakking.\nBewaar bij een temperatuur lager dan 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nKoud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 7, 28 of 56 tabletten per doos.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n60 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF VK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/426/007 - Olanzapine Neopharma â 10 mg â omhulde tabletten â 7 tabletten, per doos EU/1/07/426/008 - Olanzapine Neopharma â 10 mg â omhulde tabletten â 28 tabletten, per doos EU/1/07/426/009 - Olanzapine Neopharma â 10 mg â omhulde tabletten â 56 tabletten, per doos\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n61 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 15 mg omhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke omhulde tablet bevat 15 mg olanzapine.\nHulpstof:\nElke omhulde tablet bevat 315 mg lactose monohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOmhulde tabletten\nBlauwe, elliptische, convexe, omhulde tabletten met de opdruk â NEOâ op de ene kant, en geen opdruk op de andere kant.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient\n62 normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de\n63 hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n64 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie\n65 optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken\n66 waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak\n67 (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische\nHepatitis (inclusief hepatocellulair,\n68 Zeer vaak\nVaak verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nSoms\nNiet bekend cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n69 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n70 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke\n71 aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code:\nN05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo-modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2-receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale- MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken.\n72 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio-gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\n73 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet- rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de\n74 mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet Lactosemonohydraat Maïszetmeel Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat\nOmhulling van de tablet Opadry Blue, hetgeen bevat:\nHypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Polyethyleenglycol 6000 Indigotine (E132) Briljantblauw FCF (E133) Zwart ijzeroxide (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in de originele verpakking.\nBewaar bij een temperatuur lager dan 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nKoud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 of 56 tabletten per doos.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n75 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF VK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/426/010 - Olanzapine Neopharma â 15 mg â omhulde tabletten â 28 tabletten, per doos EU/1/07/426/011 - Olanzapine Neopharma â 15 mg â omhulde tabletten â 56 tabletten, per doos\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n76 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n77 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nNeolab 57 High Street, Odiham Hants RG29 1LF Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nSysteem voor geneesmiddelenbewaking De MAH dient ervoor te zorgen dat er een geschikt en actief systeem voor geneesmiddelenbewaking bestaat, zoals beschreven in versie 3 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen.\nPlan voor risicomanagement Er is geen plan voor risicomanagement ingediend.\nDe aanvraag is gebaseerd op een medicinaal referentieproduct waarvoor geen veiligheidsrisicoâ s bestaan, waarvoor extra risicoverminderingsactiviteiten moeten worden ondernomen.\nPSURs Het indieningsschema voor de PSUR voor Olanzapine Neopharma tabletten moet het indieningsschema volgen voor de PSURs voor het medicinale referentieproduct Zyprexa.\n78 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n79 A.\nETIKETTERING\n80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 2,5 mg omhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke omhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking\n81 Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 ° C\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VANNIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, VK Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/426/001 28 omhulde tabletten EU/1/07/426/002 56 omhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Neopharma 2,5 mg\n82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nKOUD-GEVORMDE ALUMINIUM DOORDRUKSTRIPS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 2,5 mg omhulde tabletten olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Ltd\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n83 GEGEVENS DIE OPDE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 5 mg omhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke omhulde tablet bevat 5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\n84 Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 ° C\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DEHANDEL BRENGEN\nNeopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, VK Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/426/003 28 omhulde tabletten EU/1/07/426/004 56 omhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Neopharma 5 mg\n85 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nKOUD-GEVORMDE ALUMINIUM DOORDRUKSTRIPS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 5 mg omhulde tabletten olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Ltd\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 7,5 mg omhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke omhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n87 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 ° C\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, VK Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/426/005 28 omhulde tabletten EU/1/07/426/006 56 omhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Neopharma 7,5 mg\n88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nKOUD-GEVORMDE ALUMINIUM DOORDRUKSTRIPS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 7,5 mg omhulde tabletten olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Ltd\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 10 mg omhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke omhulde tablet bevat 10 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 omhulde tabletten 28 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\n90 Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 ° C\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, VK Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/426/007 7 omhulde tabletten EU/1/07/426/008 28 omhulde tabletten EU/1/07/426/009 56 omhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Neopharma 10 mg\n91 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nKOUD-GEVORMDE ALUMINIUM DOORDRUKSTRIPS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 10 mg omhulde tabletten olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Ltd\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n92 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 15 mg omhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke omhulde tablet bevat 15 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n93 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nBewaar bij een temperatuur lager dan 30 ° C\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, VK Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/426/010 28 omhulde tabletten EU/1/07/426/011 56 omhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Neopharma 15 mg\n94 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nKOUD-GEVORMDE ALUMINIUM DOORDRUKSTRIPS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Neopharma 15 mg omhulde tabletten olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNeopharma Ltd\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n95 B.\nBIJSLUITER\n96 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOLANZAPINE NEOPHARMA 2,5 mg omhulde tabletten OLANZAPINE NEOPHARMA 5 mg omhulde tabletten OLANZAPINE NEOPHARMA 7,5 mg omhulde tabletten OLANZAPINE NEOPHARMA 10 mg omhulde tabletten OLANZAPINE NEOPHARMA 15 mg omhulde tabletten olanzapine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is OLANZAPINE NEOPHARMA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u OLANZAPINE NEOPHARMA inneemt 3.\nHoe wordt OLANZAPINE NEOPHARMA ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u OLANZAPINE NEOPHARMA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OLANZAPINE NEOPHARMA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOLANZAPINE NEOPHARMA behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.\nOLANZAPINE NEOPHARMA wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag.\nMensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.\nOLANZAPINE NEOPHARMA wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich â highâ voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geïrriteerdheid.\nHet is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkómt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OLANZAPINE NEOPHARMA INNEEMT\nNeem OLANZAPINE NEOPHARMA niet in:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of voor één van de andere bestanddelen van\nOLANZAPINE NEOPHARMA.\nEen allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid.\nAls dit op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.\n- Indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het\noog) bij u werd vastgesteld.\n97 Wees extra voorzichtig met OLANZAPINE NEOPHARMA:\n- Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong\nveroorzaken.\nAls dit optreedt terwijl u OLANZAPINE NEOPHARMA gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen.\n- In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een snellere\nademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken.\nIndien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.\n- Het gebruik van OLANZAPINE NEOPHARMA bij oudere patiënten met dementie wordt niet\naanbevolen aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.\nAls u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: ⢠diabetes ⢠hartaandoening ⢠lever- of nierziekte ⢠ziekte van Parkinson ⢠epilepsie ⢠prostaatklachten ⢠belemmerde darmpassage (paralytische ileus) ⢠bloedstoornissen ⢠beroerte of â kleineâ beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)\nIndien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of â kleineâ beroerte hebt gehad.\nIndien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.\nOLANZAPINE NEOPHARMA is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.\nInname in combinatie met andere geneesmiddelen Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u OLANZAPINE NEOPHARMA gebruikt als uw arts zegt dat dit kan.\nU kunt zich slaperig voelen als u OLANZAPINE NEOPHARMA samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).\nU moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis OLANZAPINE NEOPHARMA aan te passen.\nLicht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nVertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt.\nInname van OLANZAPINE NEOPHARMA met voedsel en drank Drink geen alcohol als u OLANZAPINE NEOPHARMA gebruikt omdat OLANZAPINE NEOPHARMA en alcohol samen u slaperig kunnen maken.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.\nU dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts.\nMen dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden OLANZAPINE NEOPHARMA in de moedermelk terecht kunnen komen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u OLANZAPINE NEOPHARMA gebruikt.\nAls dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen.\nVertel dit aan uw arts.\n98 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van OLANZAPINE NEOPHARMA OLANZAPINE NEOPHARMA bevat lactose.\nIndien uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, neem dan contact met uw arts op voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT OLANZAPINE NEOPHARMA GEBRUIKT\nGebruik OLANZAPINE NEOPHARMA altijd precies zoals uw arts u dat verteld heeft.\nIndien u niet zeker bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\nUw arts zal u vertellen hoeveel OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang.\nDe dagelijkse dosis OLANZAPINE NEOPHARMA is tussen 5 en 20 mg.\nRaadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van OLANZAPINE NEOPHARMA tenzij uw arts u vertelt dat te doen.\nOLANZAPINE NEOPHARMA tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.\nProbeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.\nHet maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet.\nOLANZAPINE NEOPHARMA omhulde tabletten zijn voor oraal gebruik.\nU moet de tabletten in hun geheel met water doorslikken.\nWat u moet doen als u meer van OLANZAPINE NEOPHARMA heeft gebruikt dan u zou mogen Patiënten die meer OLANZAPINE NEOPHARMA hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn.\nAndere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes.\nNeem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis.\nLaat de arts uw verpakking met tabletten zien.\nWat u moet doen als u OLANZAPINE NEOPHARMA vergeet te gebruiken Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt.\nNeem geen 2 doses in op een dag.\nWanneer u stopt met het gebruik van OLANZAPINE NEOPHARMA Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt.\nHet is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.\nIndien u plotseling stopt met het gebruik van OLANZAPINE NEOPHARMA kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven.\nUw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan OLANZAPINE NEOPHARMA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers ⢠Gewichtstoename. ⢠Slaperigheid. ⢠Toename van de prolactinespiegel in het bloed.\n99 Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers ⢠Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. ⢠Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine. ⢠Meer honger gevoel. ⢠Duizeligheid. ⢠Rusteloosheid. ⢠Beven. ⢠Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). ⢠Problemen met praten. ⢠Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). ⢠Verstopping. ⢠Droge mond. ⢠Huiduitslag. ⢠Krachtsverlies. ⢠Extreme moeheid. ⢠Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. ⢠In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie.\nDit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts.\nSoms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers ⢠Langzame hartslag. ⢠Gevoelig zijn voor zonlicht. ⢠Haarverlies.\nZelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers ⢠Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen.\nAndere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens ⢠Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). ⢠Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. ⢠Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. ⢠Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). ⢠Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. ⢠Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. ⢠Afwijkende hartritmes. ⢠Plotselinge onverklaarbare dood. ⢠Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. ⢠Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. ⢠Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. ⢠Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. ⢠Moeilijkheden met plassen. ⢠Langdurige en pijnlijke erectie.\nTijdens olanzapine-behandeling, hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen.\nEr zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.\nBij patiënten met de ziekte van Parkinson kan OLANZAPINE NEOPHARMA de symptomen verergeren.\n100 Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt.\nAls dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts.\nZeer zelden kunnen babyâ s van moeders die OLANZAPINE NEOPHARMA namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OLANZAPINE NEOPHARMA OMHULDE TABLETTEN\nHoud buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nGebruik OLANZAPINE NEOPHARMA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOLANZAPINE NEOPHARMA dient in zijn oorspronkelijke verpakking te worden bewaard bij een temperatuur onder de 30ºC.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijke afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat OLANZAPINE NEOPHARMA\nHet werkzame bestanddeel is olanzapine.\nElke OLANZAPINE NEOPHARMA omhulde tablet bevat 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg of 15 mg actief bestanddeel.\nDe andere bestanddelen zijn:\nKern van de tablet:\nLactosemonohydraat (Zie ook het einde van rubriek 2 â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van OLANZAPINE NEOPHARMA), maïszetmeel, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat.\nOmhulling van de tablet:\nTabletten van 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 10 mg:\nOpadry white hetgeen bevat: hypromellose (E464), titaandioxide (E171), lactosemonohydraat, polyethyleenglycol 3000 en glyceroltriacetaat\nTabletten van 15 mg:\nOpadry Blue hetgeen bevat: hypromellose (E464), titaandioxide (E171), polyethyleenglycol 6000, Indigotine (E132), Briljantblauw FCF (E133) en zwart ijzeroxide (E172)\nHoe ziet OLANZAPINE NEOPHARMA eruit en de inhoud van de verpakking\nOLANZAPINE NEOPHARMA 2,5 mg omhulde tabletten zijn witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â 2.5â op de ene kant en â OLZâ op de andere.\nOLANZAPINE NEOPHARMA 5 mg omhulde tabletten zijn witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk âOLZ 5â op de ene kant en âNEOâ op de andere.\nOLANZAPINE NEOPHARMA 7,5 mg omhulde tabletten zijn witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â OLZ 7.5â op de ene kant en â NEOâ op de andere.\nOLANZAPINE NEOPHARMA 10 mg omhulde tabletten zijn witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â OLZ 10â op de ene kant en â NEOâ op de andere.\n101 OLANZAPINE NEOPHARMA 15 mg omhulde tabletten zijn blauwe, elliptische, convexe, omhulde tabletten met de opdruk â NEOâ op de ene kant, en geen opdruk op de andere kant.\nOLANZAPINE NEOPHARMA omhulde tabletten van 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 15 mg zijn verkrijgbaar in doordrukstrips van 28 of 56 tabletten per doos.\nOLANZAPINE NEOPHARMA 10 mg omhulde tabletten zijn verkrijgbaar in doordrukstrips van 7, 28 of 56 tabletten per doos.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nRegistratiehouder:\nNeopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Verenigd Koninkrijk.\nTel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144 Fabrikant:\nNeolab Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Verenigd Koninkrijk.\nTel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144\nDeze tekst is voor het laatst goedgekeurd:\n{MM/JJJJ}.\nGedetailleerde gegevens over dit geneesmiddel kunt u inzien op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.\n102\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"olanzapineneopharma"}}},{"rowIdx":283,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/810\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOLANZAPINE TEVA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Olanzapine Teva?\nOlanzapine Teva is een geneesmiddel dat de werkzame stof olanzapine bevat.\nHet is verkrijgbaar als tabletten (wit en rond:\n2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg and 10 mg; blauw en ovaal:\n15 mg; roze en ovaal:\n20 mg) en als ronde orodispergeerbare tabletten (geel:\n5 mg en 10 mg; oranje:\n15 mg; en groen:\n20 mg).\nOrodispergeerbare tabletten zijn tabletten die in de mond oplossen.\nOlanzapine Teva is een â generiek geneesmiddelâ.\nDit betekent dat Olanzapine Teva dezelfde werking heeft als de zogenoemde referentiegeneesmiddelen die al in de Europese Unie (EU) zijn toegelaten onder de naam Zyprexa en Zyprexa Velotab.\nKlik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument.\nWanneer wordt Olanzapine Teva voorgeschreven?\nOlanzapine Teva wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassen schizofreniepatiënten.\nSchizofrenie is een geestesziekte die wordt gekenmerkt door verschijnselen als onsamenhangende gedachten en spraak, hallucinaties (horen en zien van in werkelijkheid niet aanwezige verschijnselen), achterdocht en waanideeën.\nOlanzapine Teva is ook werkzaam als middel voor instandhouding van de verbeteringen bij patiënten bij wie een eerste behandelkuur is aangeslagen.\nOlanzapine Teva wordt ook gebruikt ter behandeling van matig ernstige tot ernstige manische episodes bij volwassenen (dat wil zeggen dat de patiënt extreem goed gehumeurd is).\nHet middel kan ook worden gebruikt om een terugkeer van de symptomen te voorkomen bij patiënten met een bipolaire stoornis (een geestesziekte waarbij periodes van euforie en depressie elkaar afwisselen) die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Olanzapine Teva gebruikt?\nDe aanbevolen begindosis van Olanzapine Teva hangt af van de aard van de te behandelen ziekte: bij schizofrenie en ter voorkoming van manische episodes wordt 10 mg per dag voorgeschreven en bij de behandeling van manische episodes 15 mg.\nAls in het laatste geval echter ook andere geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, kan worden begonnen met een dosis van 10 mg.\nDe dosis wordt vervolgens aangepast op basis van het klinisch beeld van de patiënt: hoe reageert hij/zij op de behandeling en hoe wordt deze verdragen?\nHet gebruikelijke doseringsbereik ligt tussen 5 en 20 mg per dag.\nDe oplosbare tabletten, die als alternatief voor de tabletten kunnen worden voorgeschreven, 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged worden op de tong gelegd waar zij snel in het speeksel oplossen.\nZe kunnen ook in water worden opgelost en gedronken.\nBij patiënten boven de 65 en patiënten met lever-of nierproblemen moet de behandeling wellicht gestart worden met een lagere dosis van 5 mg per dag.\nHoe werkt Olanzapine Teva?\nDe werkzame stof in Olanzapine Teva, olanzapine, is een antipsychoticum (geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen).\nHet staat bekend als een â atypischâ antipsychoticum omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn.\nDe exacte werking is onbekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren aan het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen.\nDit belemmert de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via 'neurotransmitters', chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.\nHet positieve effect van dit middel is vermoedelijk het gevolg van het feit dat olanzapine receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en dopamine blokkeert.\nDaar deze neurotransmitters een rol spelen bij schizofrenie en bipolaire stoornis wordt met behulp van olanzapine de hersenactiviteit genormaliseerd en nemen de symptomen van deze ziektes af.\nHoe is Olanzapine Teva onderzocht?\nOlanzapine Teva is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bioequivalent is aan de referentiemiddelen (dat wil zeggen dat de geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren).\nHoe is de baten/risicoverhouding van Olanzapine Teva?\nAangezien Olanzapine Teva een generiek geneesmiddel is en bioequivalent aan de referentiemiddelen worden de baten en risicoâ s van het middel geacht hetzelfde als de referentiemiddelen te zijn.\nWaarom is Olanzapine Teva goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Olanzapine Teva van vergelijkbare kwaliteit is als en bio-equivalent is aan Zyprexa en Zyprexa Velotab.\nDaarom was het CHMP van mening dat, net als in het geval van Zyprexa en Zyprexa Velotab, het voordeel van het middel groter is dan het vastgestelde risico.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Olanzapine Teva.\nOverige informatie over Olanzapine Teva:\nDe Europese Commissie heeft op 12 december 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Olanzapine Teva verleend aan de firma Teva Pharma BV.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Olanzapine Teva.\nDe volledige EPARs voor de referentiemiddelen staan eveneens op de website van het EMEA.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.\n2/2\nEU nummer\nHandelsnaam\nSterkten\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/07/427/001 EU/1/07/427/002 EU/1/07/427/003 EU/1/07/427/004 EU/1/07/427/005 EU/1/07/427/006 EU/1/07/427/007 EU/1/07/427/008 EU/1/07/427/009 EU/1/07/427/010 EU/1/07/427/011 EU/1/07/427/012 EU/1/07/427/013 EU/1/07/427/014 EU/1/07/427/015 EU/1/07/427/016 EU/1/07/427/017 EU/1/07/427/018 EU/1/07/427/019 EU/1/07/427/020 EU/1/07/427/021 EU/1/07/427/022 EU/1/07/427/023 EU/1/07/427/024 EU/1/07/427/025 EU/1/07/427/026 EU/1/07/427/027 EU/1/07/427/028 EU/1/07/427/029 EU/1/07/427/030 EU/1/07/427/031 EU/1/07/427/032 EU/1/07/427/033 EU/1/07/427/034 EU/1/07/427/035 EU/1/07/427/036 EU/1/07/427/037\nOlanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva\n2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 15 mg 15 mg 15 mg 15 mg 20 mg 20 mg 20 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 15 mg 15 mg 15 mg 15 mg 20 mg 20 mg 20 mg\nFilmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al)\n28 30 56 28 30 50 56 28 30 56 7 28 30 50 56 28 30 50 56 28 30 56 28 30 50 56 28 30 50 56 28 30 50 56 28 30 56\n1/2 EU nummer\nHandelsnaam\nSterkten\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/07/427/038 EU/1/07/427/039 EU/1/07/427/040 EU/1/07/427/041 EU/1/07/427/042 EU/1/07/427/043 EU/1/07/427/044 EU/1/07/427/045 EU/1/07/427/046 EU/1/07/427/047 EU/1/07/427/048 EU/1/07/427/049 EU/1/07/427/050 EU/1/07/427/051 EU/1/07/427/052 EU/1/07/427/053 EU/1/07/427/054 EU/1/07/427/055 EU/1/07/427/056 EU/1/07/427/057\nOlanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva\n2.5 mg 5 mg 7.5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 2.5 mg 5 mg 7.5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg\nFilmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al)\n35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 2.5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine.\nHulpstoffen:\nElke filmomhulde tablet bevat 71,3 mg lactose\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nEen witte, biconvexe, ronde tablet met de inscriptie â OL 2.5â aan één zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\n2 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of\n3 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n4 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve\n5 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-\n6 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd:\n7 zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\n8 Zeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\n9\nZeer vaak\nVaak de behandeling (zie 4.4).\nSoms\nNiet bekend\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatine fosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkaline fosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n10 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n11 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere\n12 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code:\nN05A H03\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\n13 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of\n14 klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis)\nDe symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening\nBij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\n15 Voortplantingstoxiciteit\nOlanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit\nIn een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit\nOp basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet:\nLactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A Colloïdaal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat\nOmhulling van de tablet:\nHypromellose Wit kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n16 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/427/001 â Olanzapine Teva â 2.5 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/002 â Olanzapine Teva â 2.5 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/038 â Olanzapine Teva â 2.5 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/003 â Olanzapine Teva â 2.5 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/048 â Olanzapine Teva â 2.5 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n12/12/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu\n17 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine.\nHulpstoffen:\nElke filmomhulde tablet bevat 68,9 mg lactose\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nEen witte, biconvexe, ronde tablet met de inscriptie â OL 5â aan één zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden\n18 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of\n19 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndrome (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n20 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve\n21 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-\n22 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd:\n23 zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\n24 Zeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvatandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\n25 Lever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en\nbindweefselaandoeningen\nRabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatine fosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkaline fosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de\n26 voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n27 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire\n28 collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\n29 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of\n30 klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis)\nDe symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening\nBij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\n31 Voortplantingstoxiciteit\nOlanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit\nIn een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit\nOp basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet:\nLactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A Colloïdaal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat\nOmhulling van de tablet:\nHypromellose Wit kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n32 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/427/004 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/005 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/039 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/006 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 50 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/007 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/049 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n12/12/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu\n33 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine.\nHulpstoffen:\nElke filmomhulde tablet bevat 103,3 mg lactose\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nEen witte, biconvexe, ronde tablet met de inscriptie â OL 7,5â aan één zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden\n34 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of\n35 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n36 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve\n37 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-\n38 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd:\n39 zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\n40 Zeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc -verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\n41\nZeer vaak\nVaak de behandeling (zie 4.4).\nSoms\nNiet bekend\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8\nHoge creatine fosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkaline fosfatase\n1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n42 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n43 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere\n44 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\n45 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of\n46 klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis)\nDe symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening\nBij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\n47 Voortplantingstoxiciteit\nOlanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit\nIn een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit\nOp basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet:\nLactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A Colloïdaal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet:\nHypromellose Wit kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n48 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/427/008 â Olanzapine Teva â 7.5 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/009 â Olanzapine Teva â 7.5 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/040 â Olanzapine Teva â 7.5 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/010 â Olanzapine Teva â 7.5 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/050 â Olanzapine Teva â 7.5 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n12/12/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu\n49 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 10 mg olanzapine.\nHulpstoffen:\nElke filmomhulde tablet bevat 137,8 mg lactose\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nEen witte, biconvexe, ronde tablet met de inscriptie â OL 10â aan één zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden\n50 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of\n51 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n52 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve\n53 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-\n54 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd:\n55 zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\n56 Zeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\n57\nZeer vaak\nVaak de behandeling (zie 4.4).\nSoms\nNiet bekend\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatine fosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkaline fosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n58 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n59 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere\n60 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\n61 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of\n62 klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis)\nDe symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening\nBij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\n63 Voortplantingstoxiciteit\nOlanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit\nIn een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit\nOp basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet:\nLactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A Colloïdaal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat\nOmhulling van de tablet:\nHypromellose Wit kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 7, 28, 30, 35, 50, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n64 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/427/011 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 7 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/012 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/013 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/041 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/014 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 50 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/015 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/051 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n12/12/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu\n65 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 15 mg olanzapine.\nHulpstoffen:\nElke filmomhulde tablet bevat 206,7 mg lactose\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nEen lichtblauwe, biconvexe, ovalen tablet met de inscriptie â OL 15â aan één zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden\n66 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of\n67 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n68 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve\n69 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-\n70 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd:\n71 zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\n72 Zeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nAandoeningen van het maagdarmstelsel\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nMaagdarmstelselaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\n73\nZeer vaak\nVaak de behandeling (zie 4.4).\nSoms\nNiet bekend\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantinsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasma prolactine spiegels8 1\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkaline fosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n74 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n75 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere\n76 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\n77 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of\n78 klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis)\nDe symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening\nBij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\n79 Voortplantingstoxiciteit\nOlanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit\nIn een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit\nOp basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet:\nLactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A Colloïdaal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat\nOmhulling van de tablet:\nHypromellose Blauw kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171, indigotine E132)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n80 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/427/016 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/017 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/042 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/018 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 50 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/019 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/052 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n12/12/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu\n81 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 20 mg olanzapine.\nHulpstoffen:\nElke filmomhulde tablet bevat 275,5 mg lactose\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nEen roze, biconvexe, ovalen tablet met de inscriptie â OL 20â aan één zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden\n82 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pugh klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of\n83 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\n84 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve\n85 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-\n86 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd:\n87 zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\n88 Zeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings-\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\n89\nZeer vaak\nVaak 4.4).\nSoms\nNiet bekend\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatine fosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkaline fosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n90 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n91 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere\n92 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\n93 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of\n94 klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis)\nDe symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening\nBij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\n95 Voortplantingstoxiciteit\nOlanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit\nIn een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit\nOp basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van de tablet:\nLactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A Colloïdaal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet:\nHypromellose Roze kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171, rood ijzeroxide E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n96 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/427/020 â Olanzapine Teva â 20 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/021 â Olanzapine Teva â 20 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/043 â Olanzapine Teva â 20 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/022 â Olanzapine Teva â 20 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/053 â Olanzapine Teva â 20 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n12/12/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu\n97 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke 5 mg orodispergeerbare tablet bevat 5 mg olanzapine.\nHulpstoffen:\nElke 5 mg orodispergeerbare tablet bevat 0,4 mg tartrazine (E102).\nElke orodispergeerbare tablet bevat 1 mg D-glucose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOrodispergeerbare tablet\nEen donkergele, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal\n98 gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nDe Olanzapine Teva orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.\nHet is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen.\nOmdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.\nAls alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie).\nOlanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.\nHet heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten.\nOlanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pugh klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\nIn gevallen waar dosiverhogingen in stappen van 2,5 mg noodzakelijk worden geacht, dienen Olanzapine Teva filmomhulde tabletten te worden gebruikt.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)\n4.3 Contra-indicaties\n99 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\n100 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\nHepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven\n101 risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nDe tabletten zijn breekbaar en mogen niet door de blisters worden gedrukt.\nOm de tabletten uit de blisterverpakking te halen, dient men de achterkant van de blister los te trekken.\nD-glucose:\nOlanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten D-glucose: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nTartrazine (E102):\nOlanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten tartrazine (E102): dit kan allergische reacties veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar\n102 klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de\n103 moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\n104 Zeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterol spiegels2,3 Verhoogde glucose spiegels4 Verhoogde triglyceride spiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neuroleptica Syndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\n105\nZeer vaak\nVaak 4.4).\nSoms\nNiet bekend\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasma\n8\nHoge creatine\nVerhoogde alkaline\nprolactine spiegels 1\nfosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nfosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n106 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n107 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere\n108 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\n109 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of\n110 klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis)\nDe symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening\nBij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\n111 Voortplantingstoxiciteit\nOlanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit\nIn een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit\nOp basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol (E421) Natriumzetmeelglycolaat (type A) D-glucose Vanille smaakstof Tartrazine (E421)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPA/aluminium/PVC-aluminium polyester doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n112 Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/427/023 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 28 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/024 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 30 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/044 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 35 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/025 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 50 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/026 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 56 tabletten, per doos.\nEU/1/07/427/054 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 70 tabletten, per doos.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n12/12/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu\n113 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke 10 mg orodispergeerbare tablet bevat 10 mg olanzapine.\nHulpstoffen:\nElke orodispergeerbare tablet bevat 1 mg D-glucose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOrodispergeerbare tablet\nEen gele, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden\n114 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nDe Olanzapine Teva orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.\nHet is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen.\nOmdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.\nAls alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie).\nOlanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.\nHet heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten.\nOlanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pugh klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\nIn gevallen waar dosiverhogingen in stappen van 2,5 mg noodzakelijk worden geacht, dienen Olanzapine Teva filmomhulde tabletten te worden gebruikt.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\n115 Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\n116 Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\nHepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt\n117 gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nDe tabletten zijn breekbaar en mogen niet door de blisters worden gedrukt.\nOm de tabletten uit de blisterverpakking te halen, dient men de achterkant van de blister los te trekken.\nD-glucose:\nOlanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten D-glucose: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-\n118 remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n119 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\n120 Zeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterol spiegels2,3 Verhoogde glucose spiegels4 Verhoogde triglyceride spiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neuroleptica Syndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\n121\nZeer vaak\nVaak 4.4).\nSoms\nNiet bekend\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasma\n8\nHoge creatine\nVerhoogde alkaline\nprolactine spiegels 1\nfosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nfosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n122 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n123 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere\n124 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen,, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\n125 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.\n18,2 l/ uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.\n27,3 l/ uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.\n32,4 uur) of\n126 klaring (21,2 t. o. v.\n25,0 l/ uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.\n27,7 l/ uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis)\nDe symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening\nBij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\n127 Voortplantingstoxiciteit\nOlanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit\nIn een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit\nOp basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol (E421) Natriumzetmeelglycolaat (type A) D-glucose Vanille smaakstof\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPA/ aluminium/ PVC-aluminium polyester doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\n128 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 027 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 28 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 028 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 30 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 045 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 35 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 029 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 50 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 030 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 56 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 055 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 70 tabletten, per doos.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n12/ 12/ 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/ JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europe. eu\n129 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke 15 mg orodispergeerbare tablet bevat 15 mg olanzapine.\nHulpstoffen:\nElke 15 mg orodispergeerbare tablet bevat 0,2 mg zonnegeel FCF (E110).\nElke orodispergeerbare tablet bevat 1 mg D-glucose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOrodispergeerbare tablet\nEen gemarmerde oranje, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\n130 Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nDe Olanzapine Teva orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.\nHet is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen.\nOmdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.\nAls alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie).\nOlanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.\nHet heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten.\nOlanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pugh klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t. o. v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\nIn gevallen waar dosiverhogingen in stappen van 2,5 mg noodzakelijk worden geacht, dienen Olanzapine Teva filmomhulde tabletten te worden gebruikt.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n131 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\n132 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\nHepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven\n133 risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nDe tabletten zijn breekbaar en mogen niet door de blisters worden gedrukt.\nOm de tabletten uit de blisterverpakking te halen, dient men de achterkant van de blister los te trekken.\nD-glucose:\nOlanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten D-glucose: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nZonnegeel (E110):\nOlanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten Zonnegeel (E110) dit kan allergische reacties veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar\n134 klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de\n135 moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\n136 Zeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterol spiegels2,3 Verhoogde glucose spiegels4 Verhoogde triglyceride spiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neuroleptica Syndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\n137\nZeer vaak\nVaak 4.4).\nSoms\nNiet bekend\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasma\n8\nHoge creatine\nVerhoogde alkaline\nprolactine spiegels 1\nfosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nfosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/ l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n138 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n139 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere\n140 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\n141 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.\n18,2 l/ uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.\n27,3 l/ uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.\n32,4 uur) of\n142 klaring (21,2 t. o. v.\n25,0 l/ uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.\n27,7 l/ uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis)\nDe symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening\nBij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\n143 Voortplantingstoxiciteit\nOlanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit\nIn een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit\nOp basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol (E421) Natriumzetmeelglycolaat (type A) D-glucose Vanille smaakstof Zonnegeel FCF (E110)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPA/ aluminium/ PVC-aluminium polyester doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n144 Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 031 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 28 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 032 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 30 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 046 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 35 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 033 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 50 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 034 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 56 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 056 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 70 tabletten, per doos.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n12/ 12/ 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/ JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europe. eu\n145 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke 20 mg orodispergeerbare tablet bevat 20 mg olanzapine.\nHulpstoffen:\nElke orodispergeerbare tablet bevat 1 mg D-glucose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOrodispergeerbare tablet\nEen groene, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\nTijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\n146 Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nDe Olanzapine Teva orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.\nHet is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen.\nOmdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.\nAls alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie).\nOlanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.\nHet heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten.\nOlanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pugh klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t. o. v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\nIn gevallen waar dosiverhogingen in stappen van 2,5 mg noodzakelijk worden geacht, dienen Olanzapine Teva filmomhulde tabletten te worden gebruikt.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n147 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\n148 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\nAnticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\nHepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven\n149 risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nDe tabletten zijn breekbaar en mogen niet door de blisters worden gedrukt.\nOm de tabletten uit de blisterverpakking te halen, dient men de achterkant van de blister los te trekken.\nD-glucose:\nOlanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten D-glucose: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\n150 Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\nVerminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n151 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\n152 Zeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterol spiegels2,3 Verhoogde glucose spiegels4 Verhoogde triglyceride spiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neuroleptica Syndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\n153\nZeer vaak\nVaak 4.4).\nSoms\nNiet bekend\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasma\n8\nHoge creatine\nVerhoogde alkaline\nprolactine spiegels 1\nfosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nfosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/ l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n154 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\n155 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere\n156 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\n157 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.\n18,2 l/ uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.\n27,3 l/ uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.\n32,4 uur) of\n158 klaring (21,2 t. o. v.\n25,0 l/ uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.\n27,7 l/ uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis)\nDe symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening\nBij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\n159 Voortplantingstoxiciteit\nOlanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit\nIn een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit\nOp basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol (E421) Natriumzetmeelglycolaat (type A) D-glucose Vanille smaakstof Indigotine (E132)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPA/ aluminium/ PVC-aluminium polyester doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n160 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 035 â Olanzapine Teva â 20 mg â orodispergeerbare tabletten â 28 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 036 â Olanzapine Teva â 20 mg â orodispergeerbare tabletten â 30 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 047 â Olanzapine Teva â 20 mg â orodispergeerbare tabletten â 35 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 037 â Olanzapine Teva â 20 mg â orodispergeerbare tabletten â 56 tabletten, per doos.\nEU/ 1/ 07/ 427/ 057 â Olanzapine Teva â 20 mg â orodispergeerbare tabletten â 70 tabletten, per doos.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n12/ 12/ 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/ JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europe. eu\n161 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n162 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nTeva Pharmaceutical Works Co.\nLtd Pallagi út 13, 4042 Debrecen Hungarije\nTeva Pharmaceutical Works Co.\nLtd Táncsics Mihály út 82, H-2100 Gödöllo Hungarije\nTeva Kutno S. A.\nSienkiewicza 25 str 99 300 Kutno Polen\nGry-Pharma GmbH Kandelstr.\n10, 79199 Kirchzarten Duitsland\nTEVA UK Ltd Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Verenigd Koninkrijk\nDe gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dient de naam en het adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte van de desbetreffende batch te vermelden.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantie systeem De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3 in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig is en functioneert alvorens het product op de markts is en wanneer het product op de markt is.\nPSURs Het PSUR indieningsschema voor Olanzapine Teva filmomhulde tabletten en orodispergeerbare tabletten dient het PSURs indieningsschema te volgen van het referentie product.\n163 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n164 A.\nETIKETTERING\n165 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 2,5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat:\n2,5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. lactose monohydraat\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n< 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n166 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 001 EU/ 1/ 07/ 427/ 002 EU/ 1/ 07/ 427/ 003 EU/ 1/ 07/ 427/ 038 EU/ 1/ 07/ 427/ 048\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten\n167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE TEVA 2,5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN:\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n168 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat:\n5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. lactose monohydraat\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n< 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n169 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 004 EU/ 1/ 07/ 427/ 005 EU/ 1/ 07/ 427/ 006 EU/ 1/ 07/ 427/ 007 EU/ 1/ 07/ 427/ 039 EU/ 1/ 07/ 427/ 049\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten\n170 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE TEVA 5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN:\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n171 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 7,5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat:\n7,5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. lactose monohydraat\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n< 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n172 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 008 EU/ 1/ 07/ 427/ 009 EU/ 1/ 07/ 427/ 010 EU/ 1/ 07/ 427/ 040 EU/ 1/ 07/ 427/ 050\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten\n173 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE TEVA 7,5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN:\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n174 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor < 7 > < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 10 mg FILMOMHULDE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat:\n10 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. lactose monohydraat\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n< 7 > < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n175 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 011 EU/ 1/ 07/ 427/ 012 EU/ 1/ 07/ 427/ 013 EU/ 1/ 07/ 427/ 014 EU/ 1/ 07/ 427/ 015 EU/ 1/ 07/ 427/ 041 EU/ 1/ 07/ 427/ 051\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten\n176 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE TEVA 10 mg FILMOMHULDE TABLETTEN:\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n177 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 15 mg FILMOMHULDE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat:\n15 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. lactose monohydraat\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n< 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n178 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n179 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 016 EU/ 1/ 07/ 427/ 017 EU/ 1/ 07/ 427/ 018 EU/ 1/ 07/ 427/ 019 EU/ 1/ 07/ 427/ 042 EU/ 1/ 07/ 427/ 052\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten\n180 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE TEVA 15 mg FILMOMHULDE TABLETTEN:\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n181 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 20 mg FILMOMHULDE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat:\n20 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. lactose monohydraat\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n< 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n182 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n183 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 020 EU/ 1/ 07/ 427/ 021 EU/ 1/ 07/ 427/ 022 EU/ 1/ 07/ 427/ 043 EU/ 1/ 07/ 427/ 053\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten\n184 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE TEVA 20 mg FILMOMHULDE TABLETTEN:\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n185 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 5 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke orodispergeerbare tablet bevat:\n5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a.\nD-glucose en tartrazine (E102)\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n< 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > orodispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n186 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 023 EU/ 1/ 07/ 427/ 024 EU/ 1/ 07/ 427/ 025 EU/ 1/ 07/ 427/ 026 EU/ 1/ 07/ 427/ 044 EU/ 1/ 07/ 427/ 054\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n1.\nVerwijder een blister van de strip.\n2.\nTrek voorzichtig de achterkant los.\n3.\nDruk de tablet er voorzichtig uit.\n4.\nDoe de tablet in uw mond.\nDe tablet lost direct op in uw mond, zodat deze gemakkelijk kan worden doorgeslikt.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tabletten\n187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE TEVA 5 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN:\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 10 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke orodispergeerbare tablet bevat:\n10 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a.\nD-glucose\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n< 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > orodispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n189 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 027 EU/ 1/ 07/ 427/ 028 EU/ 1/ 07/ 427/ 029 EU/ 1/ 07/ 427/ 030 EU/ 1/ 07/ 427/ 045 EU/ 1/ 07/ 427/ 055\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n1.\nVerwijder een blister van de strip.\n2.\nTrek voorzichtig de achterkant los.\n3.\nDruk de tablet er voorzichtig uit.\n4.\nDoe de tablet in uw mond.\nDe tablet lost direct op in uw mond, zodat deze gemakkelijk kan worden doorgeslikt.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tabletten\n190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE TEVA 10 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN:\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n191 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 15 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke orodispergeerbare tablet bevat:\n15 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a.\nD-glucose en zonnegeel FCF (E110)\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n< 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > orodispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n192 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 031 EU/ 1/ 07/ 427/ 032 EU/ 1/ 07/ 427/ 033 EU/ 1/ 07/ 427/ 034 EU/ 1/ 07/ 427/ 046 EU/ 1/ 07/ 427/ 056\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n1.\nVerwijder een blister van de strip.\n2.\nTrek voorzichtig de achterkant los.\n3.\nDruk de tablet er voorzichtig uit.\n4.\nDoe de tablet in uw mond.\nDe tablet lost direct op in uw mond, zodat deze gemakkelijk kan worden doorgeslikt.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tabletten\n193 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE TEVA 15 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN:\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n194 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 20 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke orodispergeerbare tablet bevat:\n20 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a.\nD-glucose\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n< 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > orodispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n195 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 427/ 035 EU/ 1/ 07/ 427/ 036 EU/ 1/ 07/ 427/ 037 EU/ 1/ 07/ 427/ 047 EU/ 1/ 07/ 427/ 057\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n1.\nVerwijder een blister van de strip.\n2.\nTrek voorzichtig de achterkant los.\n3.\nDruk de tablet er voorzichtig uit.\n4.\nDoe de tablet in uw mond.\nDe tablet lost direct op in uw mond, zodat deze gemakkelijk kan worden doorgeslikt.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOlanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten\n196 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE TEVA 20 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN:\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOlanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTeva\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nOVERIGE\n197 B.\nBIJSLUITER\n198 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOlanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten Olanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten Olanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten Olanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten Olanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Olanzapine Teva en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Olanzapine Teva inneemt 3.\nHoe wordt Olanzapine Teva ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Olanzapine Teva 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OLANZAPINE TEVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOlanzapine Teva behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.\nOlanzapine Teva wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag.\nMensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.\nOlanzapine Teva wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich â highâ voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geïrriteerdheid.\nHet is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkómt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OLANZAPINE TEVA INNEEMT\nNeem Olanzapine Teva niet in:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Olanzapine Teva.\nEen allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid.\nAls dit op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.\n- Indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk\nin het oog) bij u werd vastgesteld.\n199 Wees extra voorzichtig met Olanzapine Teva:\n- Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de\ntong veroorzaken.\nAls dit optreedt terwijl u Olanzapine Teva gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen.\n- In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een\nsnellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken.\nIndien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.\n- Het gebruik van Olanzapine Teva bij oudere patiënten met dementie wordt niet aanbevolen\naangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.\nAls u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: ⢠diabetes ⢠hartaandoening ⢠lever- of nierziekte ⢠ziekte van Parkinson ⢠epilepsie ⢠prostaatklachten ⢠belemmerde darmpassage (paralytische ileus) ⢠bloedstoornissen ⢠beroerte of â kleineâ beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)\nIndien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/ familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of â kleineâ beroerte hebt gehad.\nIndien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.\nOlanzapine Teva is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.\nInname in combinatie met andere geneesmiddelen Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u Olanzapine Teva gebruikt als uw arts zegt dat dit kan.\nU kunt zich slaperig voelen als u Olanzapine Teva samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).\nU moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis Olanzapine Teva aan te passen.\nLicht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nVertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt.\nInname van Olanzapine Teva met voedsel en drank Drink geen alcohol als u Olanzapine Teva gebruikt omdat Olanzapine Teva en alcohol samen u slaperig kunnen maken.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.\nU dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts.\nMen dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden Olanzapine Teva in de moedermelk terecht kunnen komen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u Olanzapine Teva gebruikt.\nAls dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen.\nVertel dit aan uw arts.\n200 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Olanzapine Teva Olanzapine Teva bevat lactose.\nIndien uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, neem dan contact met uw arts op voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT OLANZAPINE TEVA GEBRUIKT\nGebruik Olanzapine Teva altijd precies zoals uw arts u dat verteld heeft.\nIndien u niet zeker bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\nUw arts zal u vertellen hoeveel Olanzapine Teva tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang.\nDe dagelijkse dosis Olanzapine Teva is tussen 5 en 20 mg.\nRaadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van Olanzapine Teva tenzij uw arts u vertelt dat te doen.\nOlanzapine Teva tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.\nProbeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.\nHet maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet.\nOlanzapine Teva omhulde tabletten zijn voor oraal gebruik.\nU moet de tabletten in hun geheel met water doorslikken.\nWat u moet doen als u meer van Olanzapine Teva heeft gebruikt dan u zou mogen Patiënten die meer Olanzapine Teva hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/ agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn.\nAndere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes.\nNeem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis.\nLaat de arts uw verpakking met tabletten zien.\nWat u moet doen als u Olanzapine Teva vergeet te gebruiken Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt.\nNeem geen 2 doses in op een dag.\nWanneer u stopt met het gebruik van Olanzapine Teva Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt.\nHet is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.\nIndien u plotseling stopt met het gebruik van Olanzapine Teva kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven.\nUw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Olanzapine Teva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers ⢠Gewichtstoename. ⢠Slaperigheid. ⢠Toename van de prolactinespiegel in het bloed.\nVaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers ⢠Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. ⢠Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine. ⢠Meer honger gevoel.\n201 ⢠Duizeligheid. ⢠Rusteloosheid. ⢠Beven. ⢠Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). ⢠Problemen met praten. ⢠Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). ⢠Verstopping. ⢠Droge mond. ⢠Huiduitslag. ⢠Krachtsverlies. ⢠Extreme moeheid. ⢠Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. ⢠In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie.\nDit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts.\nSoms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers ⢠Langzame hartslag. ⢠Gevoelig zijn voor zonlicht. ⢠Haarverlies.\nZelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers ⢠Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen.\nAndere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens ⢠Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). ⢠Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. ⢠Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. ⢠Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). ⢠Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. ⢠Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. ⢠Afwijkende hartritmes. ⢠Plotselinge onverklaarbare dood. ⢠Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. ⢠Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. ⢠Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. ⢠Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. ⢠Moeilijkheden met plassen. ⢠Langdurige en pijnlijke erectie.\nTijdens olanzapine-behandeling, hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen.\nEr zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.\nBij patiënten met de ziekte van Parkinson kan Olanzapine Teva de symptomen verergeren.\nZelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt.\nAls dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts.\nZeer zelden kunnen babyâ s van moeders die Olanzapine Teva namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn.\n202 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OLANZAPINE TEVA\nBuiten het bereik van en zicht van kinderen houden.\nGebruik Olanzapine Teva niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nBewaren beneden 25°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen, die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Olanzapine Teva\n- Het werkzame bestanddeel is olanzapine.\nElke Olanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tablet bevat 2,5 mg, van het werkzame bestanddeel.\nElke Olanzapine Teva 5 mg filmomhulde tablet bevat 5 mg, van het werkzame bestanddeel.\nElke Olanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tablet bevat 7,5 mg, van het werkzame bestanddeel.\nElke Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tablet bevat 10 mg, van het werkzame bestanddeel.\nElke Olanzapine Teva 15 mg filmomhulde tablet bevat 15 mg, van het werkzame bestanddeel.\nElke Olanzapine Teva 20 mg filmomhulde tablet bevat 20 mg, van het werkzame bestanddeel.\n- De andere bestanddelen zijn:\n(kern van de tablet) lactose monohydraat, hydroxypropylcellulose,\ncrospovidon (type A), colloïdaal silicium dioxide, microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat, (omhulling van de tablet) hypromellose, polydextrose, glyceroldiacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide (E171).\n- Tevens bevat de 15 mg tablet indigotine (E132) en de 20 mg tablet rood ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Olanzapine Teva eruit en wat is de inhoud van de verpakking Olanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tablet is een witte, dubbelbolle, ronde tablet met de inscriptie â OL 2.5â aan één zijde.\nOlanzapine Teva 5 mg filmomhulde tablet is een witte, dubbelbolle, ronde tablet met de inscriptie â OL 5â aan één zijde.\nOlanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tablet is een witte, dubbelbolle, ronde tablet met de inscriptie â OL 7.5â aan één zijde.\nOlanzapine Teva 10 mg filmomhulde tablet is een witte, dubbelbolle, ronde tablet met de inscriptie â OL 10â aan één zijde.\nOlanzapine Teva 15 mg filmomhulde tablet is een lichtblauwe, dubbelbolle, ovale tablet met de inscriptie â OL 15â aan één zijde.\nOlanzapine Teva 20 mg filmomhulde tablet is een roze, dubbelbolle, ovale tablet met de inscriptie â OL 20â aan één zijde.\nOlanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 56 of 70 tabletten.\nOlanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 tabletten.\nOlanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 56 of 70 tabletten.\n203 Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28, 30, 35, 50, 56 of 70 tabletten.\nOlanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 tabletten.\nOlanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 56 of 70 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nRegistratiehouder:\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\nFabrikant:\nTeva Pharmaceutical Works, Pallagi út 13, 4042 Debrecen, Hungarije Teva Pharmaceutical Works, Táncsics Mihály út 82, H-2100 Gödöllo, Hungarije Teva Kutno S. A., Sienkiewicza 25 str, 99 300 Kutno, Polen Gry-Pharma GmbH, Kandelstr.\n10, 79199 Kirchzarten, Duitsland TEVA UK Ltd, Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG, Verenigd Koninkrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n204 België/ Belgique/ Belgien Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Telephone:\n(32) 38.20.73.76 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD Telephone: +359 2 943 02 51.\nÄ eská republika Teva Pharmaceuticals CR, s. r. o Telephone: +(420) 606 763 892 Danmark Teva Sweden AB Telephone:\n(46) 42 12 11 00 Deutschland Teva Generics GmbH Tel:\n(49) 7661 98 45 04 Eesti UAB â Sicor Biotechâ Estonian Affiliate Telephone: +372 611 2407.\nÎλλάδα Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nEspaña Teva Genéricos Española, S. L.\nTelephone: +(34) 91 535 91 80 / +(34) 637 72 50 63 France Teva Classics S. A.\nTelephone:\n(33) 1 55 91 7800 Ireland Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nÃsland Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nItalia Teva Italia S. r. l.\nTelephone:\n(39) 0289179805 ÎÏÏÏÎ¿Ï Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nLuxembourg/ Luxemburg Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Telephone:\n(32) 38.20.73.76 Magyarország Teva Magyarország Zrt., Tel:\n(36) 1 288 6410 Malta Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nNederland Pharmachemie BV Telephone:\n(31) 235 147 147 Norge Teva Sweden AB Telephone:\n(46) 42 12 11 00 Ãsterreich Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nPolska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o. o Telephone: +(48) 22 345 93 00 Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Telephone:\n(351) 214 235 910 România Teva Pharmaceuticals S. R. L Telephone: +4021 212 08 90.\nSlovenija Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nSlovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s. r. o.\nTelephone: +(421) 2 5726 7974 Suomi/ Finland Teva Sweden AB Telephone:\n(46) 42 12 11 00 Sverige Teva Sweden AB Telephone:\n(46) 42 12 11 00\nLatvija UAB â Sicor Biotechâ Latvian Affiliate Telephone: +371 6714 25 63.\nLietuva UAB â Sicor Biotechâ Telephone: +370 5 211 35 00.\nUnited Kingdom Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nDee bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}.\n205 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOlanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten olanzapine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Olanzapine Teva en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Olanzapine Teva inneemt 3.\nHoe wordt Olanzapine Teva ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Olanzapine Teva 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OLANZAPINE TEVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOlanzapine Teva behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica worden genoemd.\nOlanzapine Teva wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag.\nMensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.\nOlanzapine Teva wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich â highâ voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geïrriteerdheid.\nHet is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkómt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OLANZAPINE TEVA INNEEMT\nGebruik Olanzapine Teva niet\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of één van de bestanddelen van Olanzapine\nTeva.\nEen allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid.\nAls dit op u van toepassing is, vertel dit dan de arts.\n- Indien voorheen al oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het\noog) bij u werd vastgesteld.\nWees extra voorzichtig met Olanzapine Teva\nâ Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong veroorzaken.\nAls dit optreedt terwijl u Olanzapine Teva gebruikt, moet u dit aan uw arts 206 vertellen. â In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken.\nIndien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. â Het gebruik van ZYPREXA bij oudere patiënten met dementie wordt niet aanbevolen aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.\nAls u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: ⢠diabetes ⢠hartaandoening ⢠lever- of nierziekte ⢠ziekte van Parkinson ⢠epilepsie ⢠prostaatklachten ⢠belemmerde darmpassage (paralytische ileus) ⢠bloedstoornissen ⢠beroerte of â kleineâ beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)\nIndien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/ familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of â kleineâ beroerte hebt gehad.\nIndien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.\nOlanzapine Teva is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.\nInname in combinatie met andere geneesmiddelen\nGebruik alleen andere geneesmiddelen indien u Olanzapine Teva gebruikt als uw arts zegt dat dit kan.\nU kunt zich slaperig voelen als u Olanzapine Teva samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).\nU moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis Olanzapine Teva aan te passen.\nLicht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.\nVertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt.\nInname van ZYPREXA met voedsel en drank\nDrink geen alcohol als u Olanzapine Teva gebruikt omdat Olanzapine Teva en alcohol samen u slaperig kunnen maken.\nZwangerschap en borstvoeding\nVertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.\nU dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts.\nMen dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden Olanzapine Teva in de moedermelk terecht kunnen komen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr bestaat een risico op slaperigheid als u Olanzapine Teva gebruikt.\nAls dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen.\nVertel dit aan uw arts.\n207 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Olanzapine Teva\nOlanzapine Teva bevat o. a.\n1 mg D-glucose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nOlanzapine Teva 5 mg bevat 0,4 mg tartrazine (E102) dat allergische reacties kan veroorzaken.\nOlanzapine Teva 15 mg bevat 0,2 mg zonnegeel FCF (E110) dat allergische reacties kan veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT OLANZAPINE TEVA GEBRUIKT\nGebruik Olanzapine Teva precies zoals uw arts u dat verteld heeft.\nU dient dit te controleren bij uw arts of apotheker wanneer u niet zeker bent.\nUw arts zal u vertellen hoeveel Olanzapine Teva tabletten u dient in te nemen en voor hoelang.\nDe dagelijkse dosis Olanzapine Teva is tussen 5 en 20 mg.\nRaadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van Olanzapine Teva tenzij uw arts u vertelt dat te doen.\nOlanzapine Teva tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.\nProbeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.\nHet maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet.\nOlanzapine Teva orodispergeerbare tabletten zijn voor oraal gebruik.\nOlanzapine Teva tabletten breken gemakkelijk.\nU moet er daarom voorzichtig mee omgaan.\nPak de tabletten niet met natte handen omdat de tabletten uit elkaar kunnen vallen.\n1.\nHoud de stripverpakking bij de hoeken vast.\nHaal een blistereenheid van de strip af door de blistereenheid voorzichtig langs de perforatierand los te scheuren.\n2.\nTrek voorzichtig de achterkant los.\n3.\nDruk de tablet er voorzichtig uit.\n4.\nDoe de tablet in uw mond.\nHij zal onmiddellijk in uw mond oplossen zodat u het gemakkelijk kan doorslikken.\nU kunt de tablet ook toevoegen aan een vol glas of kopje water, sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie, en roeren.\nBij sommige dranken kan het mengsel van kleur veranderen en mogelijk troebel worden.\nDrink het direct op.\nWat u moet doen als u meer van Olanzapine Teva heeft gebruikt dan u zou mogen\nPatiënten die meer Olanzapine Teva hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/ agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn.\nAndere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes.\nNeem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis.\nLaat de arts uw verpakking met tabletten zien.\nWat u moet doen als u Olanzapine Teva vergeet te gebruiken\nNeem uw tabletten zodra u dat opmerkt.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n208 Wanneer u stopt met het gebruik van Olanzapine Teva Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt.\nHet is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.\nIndien u plotseling stopt met het gebruik van Olanzapine Teva kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven.\nUw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.\nIndien u aanvullende vragen over dit product heeft, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Olanzapine Teva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers ⢠Gewichtstoename. ⢠Slaperigheid. ⢠Toename van de prolactinespiegel in het bloed.\nVaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers ⢠Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. ⢠Verhogingen in de suikerspiegel in het bloed en de urine. ⢠Meer honger gevoel. ⢠Duizeligheid. ⢠Rusteloosheid. ⢠Beven. ⢠Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). ⢠Problemen met praten. ⢠Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). ⢠Verstopping. ⢠Droge mond. ⢠Huiduitslag. ⢠Krachtsverlies. ⢠Extreme moeheid. ⢠Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. ⢠In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie.\nDit gaat gewoonlijk vanzelf over, maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts.\nSoms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers ⢠Langzame hartslag. ⢠Gevoelig zijn voor zonlicht. ⢠Haarverlies.\nZelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers ⢠Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen.\nAndere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens ⢠Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). ⢠Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. ⢠Verlaging van de normale lichaamstemperatuur.\n209 ⢠Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). ⢠Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. ⢠Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. ⢠Afwijkende hartritmes. ⢠Plotselinge onverklaarbare dood. ⢠Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. ⢠Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. ⢠Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. ⢠Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. ⢠Moeilijkheden met plassen. ⢠Langdurige en/ of pijnlijke erectie.\nTijdens olanzapine-behandeling hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen.\nEr zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.\nBij patiënten met de ziekte van Parkinson kan Olanzapine Teva de symptomen verergeren.\nZelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt.\nAls dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts.\nZeer zelden kunnen babyâ s, van moeders die Olanzapine Teva namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OLANZAPINE TEVA\nBuiten het bereik van en zicht van kinderen houden.\nGebruik Olanzapine Teva niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen, die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Olanzapine Teva Het werkzame bestanddeel is olanzapine.\nElke Olanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tablet bevat 5 mg van het werkzame bestanddeel.\nElke Olanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tablet bevat 10 mg van het werkzame bestanddeel.\nElke Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tablet bevat 15 mg van het werkzame bestanddeel.\nElke Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tablet bevat 20 mg van het werkzame bestanddeel.\nDe andere bestanddelen zijn: mannitol (E421), natriumzetmeelglycolaat (type A), D-glucose en\n210 vanille smaakstof.\nTevens bevat de Olanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tablet tartrazine (E102), de Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tablet bevat zonnegeel FCF (E110) en de Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tablet bevat indigotine (E132).\nHoe ziet Olanzapine Teva eruit en wat is de inhoud van de verpakking Orodispergeerbare tablet is de technische naam voor een tablet welke direct in uw mond oplost zodat deze gemakkelijk doorgeslikt kan worden.\nOlanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tablet is een donkergele, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden.\nOlanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tablet is een gele, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden.\nOlanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tablet is een gemarmerde oranje, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden.\nOlanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tablet is een groene, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden.\nOlanzapine Teva 5 mg, 10 mg en 15 mg orodispergeerbare tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 tabletten.\nOlanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 56 of 70 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nRegistratiehouder:\nTeva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland\nFabrikant:\nTeva Pharmaceutical Works, Pallagi út 13, 4042 Debrecen, Hungarije Teva Pharmaceutical Works, Táncsics Mihály út 82, H-2100 Gödöllo, Hungarije Teva Kutno S. A., Sienkiewicza 25 str, 99 300 Kutno, Polen Gry-Pharma GmbH, Kandelstr.\n10, 79199 Kirchzarten, Duitsland TEVA UK Ltd, Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG, Verenigd Koninkrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n211 België/ Belgique/ Belgien Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Telephone:\n(32) 38.20.73.76 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD Telephone: +359 2 943 02 51.\nÄ eská republika Teva Pharmaceuticals CR, s. r. o Telephone: +(420) 606 763 892 Danmark Teva Sweden AB Telephone:\n(46) 42 12 11 00 Deutschland Teva Generics GmbH Tel:\n(49) 7661 98 45 04 Eesti UAB â Sicor Biotechâ Estonian Affiliate Telephone: +372 611 2407.\nÎλλάδα Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nEspaña Teva Genéricos Española, S. L.\nTelephone: +(34) 91 535 91 80 / +(34) 637 72 50 63 France Teva Classics S. A.\nTelephone:\n(33) 1 55 91 7800 Ireland Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nÃsland Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nItalia Teva Italia S. r. l.\nTelephone:\n(39) 0289179805 ÎÏÏÏÎ¿Ï Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nLuxembourg/ Luxemburg Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Telephone:\n(32) 38.20.73.76 Magyarország Teva Magyarország Zrt., Tel:\n(36) 1 288 6410 Malta Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nNederland Pharmachemie BV Telephone:\n(31) 235 147 147 Norge Teva Sweden AB Telephone:\n(46) 42 12 11 00 Ãsterreich Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nPolska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o. o Telephone: +(48) 22 345 93 00 Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Telephone:\n(351) 214 235 910 România Teva Pharmaceuticals S. R. L Telephone: +4021 212 08 90.\nSlovenija Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nSlovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s. r. o.\nTelephone: +(421) 2 5726 7974 Suomi/ Finland Teva Sweden AB Telephone:\n(46) 42 12 11 00 Sverige Teva Sweden AB Telephone:\n(46) 42 12 11 00\nLatvija UAB â Sicor Biotechâ Latvian Affiliate Telephone: +371 6714 25 63.\nLietuva UAB â Sicor Biotechâ Telephone: +370 5 211 35 00.\nUnited Kingdom Teva UK Limited Telephone:\n(44) 1323 501 111.\nDee bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}.\n212\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"olanzapineteva"}}},{"rowIdx":284,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/961\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOLANZAPINE MYLAN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Olanzapine Mylan?\nOlanzapine Mylan is een geneesmiddel dat de werkzame stof olanzapine bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (rond:\n2,5, 5, 7,5 en 10 mg; ovaal:\n15 en 20 mg).\nOlanzapine Mylan is een â generiek geneesmiddelâ, Dit betekent dat Olanzapine Mylan gelijkwaardig is aan het â referentiegeneesmiddelâ dat al in de Europese Unie (EU) is toegelaten onder de naam Zyprexa.\nKlik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag-en- antwoorddocument.\nWanneer wordt Olanzapine Mylan voorgeschreven?\nOlanzapine Mylan wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassen schizofreniepatiënten.\nSchizofrenie is een geestesziekte die wordt gekenmerkt door verschijnselen als onsamenhangende gedachten en spraak, hallucinaties (horen en zien van in werkelijkheid niet aanwezige verschijnselen), achterdocht en waanideeën.\nOlanzapine Mylan is ook werkzaam als middel voor instandhouding van de verbeteringen bij patiënten bij wie een eerste behandelkuur is aangeslagen.\nOlanzapine Mylan wordt ook gebruikt ter behandeling van matig ernstige tot ernstige manische episodes bij volwassenen (dat wil zeggen dat de patiënt extreem goed gehumeurd is).\nHet middel kan ook worden gebruikt om een terugkeer van de symptomen te voorkomen bij volwassenen met een bipolaire stoornis (een geestesziekte waarbij periodes van euforie en depressie elkaar afwisselen) die op de eerste kuur reageerden.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Olanzapine Mylan gebruikt?\nDe aanbevolen begindosis van Olanzapine Mylan hangt af van de aard van de te behandelen ziekte: bij schizofrenie en ter voorkoming van manische episodes wordt 10 mg per dag voorgeschreven en bij de behandeling van manische episodes 15 mg.\nAls in het laatste geval echter ook andere geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, kan worden begonnen met een dosis van 10 mg.\nAfhankelijk van de reactie van de patiënt op de behandeling en hoe goed hij deze verdraagt, wordt de dosering aangepast.\nDe gebruikelijke dosering varieert van 5 tot 20 mg per dag.\nBij patiënten boven de 65 en patiënten met lever- of nierproblemen moet de behandeling wellicht gestart worden met een lagere dosis van 5 mg per dag.\nOlanzapine Mylan wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar, daar er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep beschikbaar is.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Olanzapine Mylan?\nDe werkzame stof in Olanzapine Mylan, olanzapine, is een antipsychoticum (geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen).\nHet staat bekend als een â atypischâ antipsychoticum omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn.\nDe exacte werking is onbekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren aan het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen.\nDit verstoort de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via â neurotransmittersâ, chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.\nHet positieve effect van dit middel is vermoedelijk het gevolg van het feit dat olanzapine receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en dopamine blokkeert.\nDaar deze neurotransmitters een rol spelen bij schizofrenie en bipolaire stoornis, wordt met behulp van olanzapine de hersenactiviteit genormaliseerd en nemen de symptomen van deze ziektes af.\nHoe is Olanzapine Mylan onderzocht?\nOlanzapine Mylan is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bioequivalent is aan de referentiemiddelen (dat wil zeggen dat de geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren).\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Olanzapine Mylan in?\nOlanzapine Mylan is een generiek geneesmiddel en bioequivalent aan de referentiemiddelen en de baten en risicoâ s van het middel worden dus geacht hetzelfde te zijn.\nWaarom is Olanzapine Mylan goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Olanzapine Mylan van vergelijkbare kwaliteit is als, en bioequivalent is aan Zyprexa.\nDaarom was het CHMP van mening dat, net zoals voor Zyprexa, het voordeel groter was dan de geïdentificeerde risicoâ s.\nHet Comité bracht een positief advies uit voor het in de handel brengen van Olanzapine Mylan.\nOverige informatie over Olanzapine Mylan:\nDe Europese Commissie heeft op 7 oktober 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Olanzapine Mylan verleend aan Generics [UK] Ltd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Olanzapine Mylan.\nHet volledige EPAR voor het referentiemiddel staat eveneens op de website van het EMEA.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.\n2/ 2\nEU nummer\nNaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/08/475/001\nOlanzapine Mylan\n2.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n28 tablets\nEU/1/08/475/002\nOlanzapine Mylan\n2.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n35 tablets\nEU/1/08/475/003\nOlanzapine Mylan\n2.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n56 tablets\nEU/1/08/475/004\nOlanzapine Mylan\n2.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n70 tablets\nEU/1/08/475/005\nOlanzapine Mylan\n2.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\ntablettencontainer (pp)\n250 tablets\nEU/1/08/475/006\nOlanzapine Mylan\n2.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\ntablettencontainer (pp)\n500 tablets\nEU/1/08/475/007\nOlanzapine Mylan\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n28 tablets\nEU/1/08/475/008\nOlanzapine Mylan\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n35 tablets\nEU/1/08/475/009\nOlanzapine Mylan\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n56 tablets\nEU/1/08/475/010\nOlanzapine Mylan\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n70 tablets\nEU/1/08/475/011\nOlanzapine Mylan\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\ntablettencontainer (pp)\n250 tablets\nEU/1/08/475/012\nOlanzapine Mylan\n5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\ntablettencontainer (pp)\n500 tablets\nEU/1/08/475/013\nOlanzapine Mylan\n7.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n28 tablets\nEU/1/08/475/014\nOlanzapine Mylan\n7.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n35 tablets\nEU/1/08/475/015\nOlanzapine Mylan\n7.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n56 tablets\nEU/1/08/475/016\nOlanzapine Mylan\n7.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n70 tablets\nEU/1/08/475/017\nOlanzapine Mylan\n7.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\ntablettencontainer (pp)\n100 tablets\nEU/1/08/475/018\nOlanzapine Mylan\n10 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n7 tablets\n1/2 EU/1/08/475/019\nOlanzapine Mylan\n10 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n28 tablets\nEU/1/08/475/020\nOlanzapine Mylan\n10 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n35 tablets\nEU/1/08/475/021\nOlanzapine Mylan\n10 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n56 tablets\nEU/1/08/475/022\nOlanzapine Mylan\n10 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n70 tablets\nEU/1/08/475/023\nOlanzapine Mylan\n10 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\ntablettencontainer (pp)\n100 tablets\nEU/1/08/475/024\nOlanzapine Mylan\n10 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\ntablettencontainer (pp)\n500 tablets\nEU/1/08/475/025\nOlanzapine Mylan\n15 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n28 tablets\nEU/1/08/475/026\nOlanzapine Mylan\n15 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n35 tablets\nEU/1/08/475/027\nOlanzapine Mylan\n15 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n56 tablets\nEU/1/08/475/028\nOlanzapine Mylan\n15 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n70 tablets\nEU/1/08/475/029\nOlanzapine Mylan\n15 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\ntablettencontainer (pp)\n100 tablets\nEU/1/08/475/030\nOlanzapine Mylan\n20 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n28 tablets\nEU/1/08/475/031\nOlanzapine Mylan\n20 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n35 tablets\nEU/1/08/475/032\nOlanzapine Mylan\n20 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n56 tablets\nEU/1/08/475/033\nOlanzapine Mylan\n20 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (alu/alu)\n70 tablets\nEU/1/08/475/034\nOlanzapine Mylan\n20 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\ntablettencontainer (pp)\n100 tablets\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nBevat per filmomhulde tablet 2,5 mg olanzapine.\nHulpstof:\nVoor de 2,5 mg:\nBevat per filmomhulde tablet 76 mg lactose anhydraat.\nHulpstof:\nVoor de 2,5 mg:\nBevat per filmomhulde tablet 0,06 mg soja lecithine\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet (tablet)\n7,0 mm, ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 2.5â op een zijde en â Gâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\n2 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.\n(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t.o.v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde\n3 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\n4 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\nHepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\n5 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\nDe tabletomhulling bevat soja lecithine.\nPatienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.\n4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\n6 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n7 4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nSomnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\n8\nZeer vaak\nVaak Orthostatische hypotensie\nSoms\nNiet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\n9 1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\n10 Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\nKinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code:\nN05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde 12 vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\nIn een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele\n13 dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.\n18,2 l/uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.\n27,3 l/uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.\n25,0 l/uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.\n27,7 l/uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\n14 Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n15 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactose monohydraat Maïszetmeel Gepregelatiniseerd maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat\nTabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:\nPolyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talc E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\nBlister 2,5 mg\n18 maanden\nTabletflacon 2,5 mg\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOlanzapine Mylan 2,5 mg filmomhulde tabletten:\nKoudgevormd aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nPolypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 250 en 500 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\n17 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nBevat per filmomhulde tablet 5 mg olanzapine.\nHulpstof:\nVoor de 5 mg: bevat per filmomhulde tablet 152 mg lactose anhydraat.\nHulpstof De filmomhulling van de 5 mg tablet bevat 0,12 mg soja lecithine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten (tablet)\n8,0 mm ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 5â op één zijde en â Gâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\n18 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde\n19 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) gedurende het gehele onderzoek en dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndrome (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\n20 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\nHepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE, bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten, te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\n21 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\nDe tabletomhulling bevat soja lecithine.\nPatienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\n22 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTtherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/ kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n23 4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,0 1%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling\nZenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvatandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\n24\nZeer vaak\nVaak Orthostatische hypotensie\nSoms\nNiet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en\nbindweefselaandoeningen\nRabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor. bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n25 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/ l) kwam zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\n26 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l).\n27 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde 28 vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\nIn een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele\n29 dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoek bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.\n18,2 l/ uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.\n27,3 l/ uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.\n25,0 l/ uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.\n27,7 l/ uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\n30 Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n31 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat\nTabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:\nPolyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\nBlister 5 mg 18 maanden\nTabletflacons 5 mg\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 °C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOlanzapine Mylan 5 mg, filmomhulde tabletten:\nKoudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nPolypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 250 en 500 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n32 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\n33 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nBevat per filmomhulde tablet 7,5 mg olanzapine.\nHulpstof:\nVoor de 7,5 mg: bevat per tablet 228 mg lactoseanhydraat.\nHulpstof:\nDe filmomhulling van de 7,5 mg tablet bevat 0.18 mg soja lecithine\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie, rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten (tablet)\n9,0 mm ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 7.5â op één zijde en â Gâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\n34 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde\n35 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndrome (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\n36 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\nHepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\n37 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\nDe tabletomhulling bevat soja lecithine.\nPatienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine moet worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine moet worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\n38 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/ kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n39 4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nZenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBradycardie QTc -verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie\n40\nZeer vaak Bloedvataandoeningen\nVaak\nSoms\nNiet bekend rubriek 4.4)\nOrthostatische hypotensie\nTrombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en\nbindweefselaandoeningen\nRabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\n1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaardekwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n41 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\n42 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en jonge volwassenen jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠5,7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\n43 Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden, werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\n44 In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\nIn een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die\n45 beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.\n18,2 l/ uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.\n27,3 l/ uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.\n25,0 l/ uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.\n27,7 l/ uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte\n46 ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat\nTabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:\nPolyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415\n47 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\nBlister 7,5 mg\n18 maanden\nTabletflacons 7,5\nmg 18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 °C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOlanzapine Mylan 7,5 mg, filmomhulde tabletten:\nKoudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nPolypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevat.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.\n48 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nBevat per filmomhulde tablet 10 mg olanzapine.\nHulpstof:\nVoor de 10 mg:\nBevat per tablet 304 mg lactoseanhydraat.\nHulpstof:\nDe filmomhulling van de 10 mg tablet bevat 0,24 mg soja lecithine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten (tablet).\n10,2 mm ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 10â op één zijde en â Gâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\n49 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde\n50 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\n51 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\nHepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE, bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten, te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\n52 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op de langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\nDe tabletomhulling bevat soja lecithine.\nPatienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\n53 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals gecontroleerd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/ kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n54 4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.\nZenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\n55\nZeer vaak\nVaak Orthostatische hypotensie\nSoms\nNiet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en\nbindweefselaandoeningen\nRabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.\n2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor\n56 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een 4,1% incidentie van neutropenie; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat, werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\n57 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselalandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,0 16 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,3 9 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n58 4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren, en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)\n59 onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\nIn een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n60 5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.\n18,2 l/ uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.\n27,3 l/ uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.\n25,0 l/ uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.\n27,7 l/ uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n61 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat\nTabletomhulling\n62 Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:\nPolyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\nBlister 10 mg\n18 maanden\nTabletflacons 10 mg\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 °C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOlanzapine Mylan 10 mg, filmomhulde tabletten:\nKoudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nPolypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 of 500 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\n63 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nBevat per filmomhulde tablet 15 mg olanzapine\nHulpstof:\nVoor de 15 mg: bevat per tablet 183 mg lactose anhydraat.\nHulpstof De filmomhulling van de 15 mg tablet bevat 0,15 mg soja lecithine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten (tablet)\n12,2 mm x 6,7 mm, ovale, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 15â op één zijde en â Gâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\n64 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde\n65 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren..\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan de bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nIndien een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\n66 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\nHepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\nConvulsies\n67 Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder, werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13- 17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\nDe tabletomhulling bevat soja lecithine.\nPatienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\n68 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n69 4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling\nZenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\n70\nZeer vaak\nVaak Orthostatische hypotensie\nSoms\nNiet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nAandoeningen van het maagdarmstelsel\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nMaagdarmstelselaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantinsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bija aanvang (⥠5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n71 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\n72 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\n73 Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden, werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\n74 In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\nIn een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die\n75 beide in onderzoeken met dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.\n18,2 l/ uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.\n27,3 l/ uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.\n25,0 l/ uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.\n27,7 l/ uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte\n76 ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat\nTabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:\nPolyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415\n77 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\nBlister 15 mg\n2 jaar\nTablet containers 15 mg\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 °C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOlanzapine Mylan 15 mg, filmomhulde tabletten:\nKoudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nPolypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevat.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.\n78 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nBevat per filmomhulde tablet 20 mg olanzapine.\nHulpstof:\nVoor de 20 mg: bevat per tablet 244 mg lactose anhydraat.\nHulpstof De filmomhulling van de 20 mg tablet bevat 0,20 mg soja lecithine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten (tablet)\n13,4 mm x 7,3 mm, ovale, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 20â op één zijde en â Gâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVolwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\nOlanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.\nOlanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.\nBij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.\nManische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).\nTer voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.\nBij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.\nIndien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.\n79 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.\nEen verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.\nOlanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.\nGeleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.\nKinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.\nEen grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).\nOuderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).\nVerminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.\nIn geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.\nGeslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.\nRokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers.\nWanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.\nEen verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.\n(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.\nPatiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.\nDementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).\nIn placebogecontroleerde\n80 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).\nDe hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.\nRisicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.\nEchter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.\nIn dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.\nEr was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).\nAlle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.\nLeeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.\nDe werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.\nZiekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nIn klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.\nIn deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.\nOlanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.\nZeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.\nKlinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).\nBijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nWanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.\nHyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).\nIn sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.\nDit kan een predisponerende factor zijn.\nHet wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.\nLipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).\nLipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.\n81 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.\nAangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.\nHepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.\nIn het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.\nIn gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.\nNeutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.\nBij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).\nBeëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.\nQT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ⥠500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.\nZoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.\nTrombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.\nEr is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.\nEchter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.\nOmdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.\n82 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.\nHet optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.\nIn de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.\nTardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.\nHet risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.\nDeze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.\nOrthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.\nZoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.\nOnderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.\nDe uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nLactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.\nDe tabletomhulling bevat soja lecithine.\nPatienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen\nMogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.\nInductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.\nEr is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.\nDe klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).\nRemming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.\nDe gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.\nDe gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.\nEen lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.\nEen lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.\n83 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.\nVan fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.\nMogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.\nOlanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).\nEr wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).\nOlanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.\nTherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.\nAlgemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.\nGelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nQTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.\nPatiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.\nDesondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.\nSpontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.\nIn een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.\nDe gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg).\nPatiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.\n84 4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen De meest frequent (gezien bij ⥠1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.\nDe volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.\nBinnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nDe frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nNiet bekend\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nLeukopenie Neutropenie\nTrombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1\nVerhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust\nOntwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling\nZenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen\nDuizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6\nConvulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.\nMaligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7\nBloedvataandoeningen\nBradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)\nVentriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)\n85\nZeer vaak\nVaak Orthostatische hypotensie\nSoms\nNiet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.\nPancreatitis\nLever- en galaandoeningen\nVoorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).\nHepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\n(huid)uitslag\nFotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval\nSkeletspierstelsel- en\nbindweefselaandoeningen\nRabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1\nHoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine\nVerhoogde alkalinefosfatase\nKlinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.\nGewichtstoename van ⥠7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.\nEen toename van het lichaamsgewicht van ⥠25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.\n3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠6,2 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n86 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠7 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (⥠5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠2,26 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.\nPatiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.\nDoor gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.\n7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.\n8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.\nBij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.\nLangdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.\nBij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.\nAanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).\nZeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.\nPneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen.\nUit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaat- spiegels hiertoe bijgedragen.\nOlanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (⥠10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.\nSpraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.\nTijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat, werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).\nLangetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.\n87 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoek met adolescenten vergeleken met die uit onderzoek met volwassenen.\nDe volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.\nKlinisch significante gewichtstoename (⥠7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.\nDe omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.\nBinnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%).\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:\nGewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.\nVaak:\nVerhoogde cholesterospiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:\nSedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak:\nDroge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:\nVerhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).\nOnderzoeken Zeer vaak:\nAfgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.\n9 Gewichtstoename ⥠7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ⥠15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.\nBij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.\nBij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.\n10 Gezien voor normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (⥠1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen(⥠1,467 mmol/ l).\n11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (⥠5,17 mmol/ l).\nVeranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (⥠4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (⥠5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.\n12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.\n88 4.9 Overdosering\nKlachten en symptomen\nZeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.\nAndere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.\nDodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.\nBehandeling van een overdosis\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.\nHet induceren van braken wordt niet aanbevolen.\nDe standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).\nHet is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.\nSymptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.\nGebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.\nHet volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.\nZorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.\nOlanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.\nIn preklinische onderzoek vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.\nDiergedragsonderzoek met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.\nOlanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.\nElectrofysiologische onderzoek toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.\nOlanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.\nAnders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test.\nIn een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.\nBovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)\n89 onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.\nIn 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.\nIn een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).\nBij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.\nOlanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.\nIn een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.\nIn een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.\nOlanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.\nIn een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).\nIn een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.\nPediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.\nOlanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.\nTijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.\nDe omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.\nEr zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n90 5.2 Farmacokinetische gegevens\nOlanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.\nDe absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.\nOlanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.\nCytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.\nDe overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.\nNa orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.\n33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.\n18,2 l/ uur).\nDe farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.\nBij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.\n32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.\n27,3 l/ uur).\nEchter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).\nBij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.\n32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.\n25,0 l/ uur).\nEen massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.\nBij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).\nBij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.\n30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.\n27,7 l/ uur) afgenomen.\nDe plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.\nEchter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.\nIn een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.\nDe plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.\nHet wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.\nPediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):\nDe farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.\nIn klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.\nDemografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.\nDergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.\n91 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.\nDe mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).\nHonden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.\nDe klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.\nBij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.\nToxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.\nEr ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.\nGroeiparameters verminderden bij hoge doses.\nBij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.\nZij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.\nHematologische toxiciteit:\nEffecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.\nEr ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.\nBij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.\nVoortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.\nSedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.\nBij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).\nDe nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.\nMutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.\nCarcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat\nTabletomhulling\n92 Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:\nPolyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\nBlister 20 mg\n2 jaar\nTablet containers\n20 mg\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 °C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOlanzapine Mylan 20 mg, filmomhulde tabletten:\nKoudgevormd aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.\nPolypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevat.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.\n93 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n94 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nMcDermott Laboratories Ltd. t/ a Gerard Laboratories 35/ 36 Baldoyle Industrial Estate Grange road Dublin 13 Ierland\nMylan BV Dieselweg 25, 3752 LB, Bunschoten Nederland\nMylan S. A. S 34, rue Saint Romain, 69359 Lyon Cedex 08 Frankrijk\nMylan S. A. S ZAC des Gaulnes, 10, boulevard de lattre de Tassigny, 69330 Meyzieu Frankrijk\nPharma Pack Kft 2040 Hungary, Budaörs, Vasút u.13 Hongarije\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantie system De houder van de vergunning dient er zorg voor te dragen dat het farmacovigilantie system, zoals beschreven is in versie 1.3.\n(21 april 2008) en neergelegd in module 1.8.1 van de registratieaanvraag, opgezet is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.\nPSURs Het schema voor de PSUR indiening van Olanzapine Mylan filmomhulde tabletten volgt het schema van de PSUR indiening voor het referentieproduct.\n95 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n96 A.\nETIKETTERING\n97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n98 Bewaren beneden 25 °C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 2,5 mg\n99 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER FOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 2,5 mg tablet Olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n100 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nFILMOMHULDEDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n101 Bewaren beneden 25 °C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 5 mg\n102 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE BLISTER FOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 5 mg tablet Olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFILMOMHULDEDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n104 Bewaren beneden 25 °C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 7,5 mg\n105 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE BLISTER FOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 7,5 mg tablet Olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFILMOMHULDEDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 10 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n107 Bewaren beneden 25 °C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 10 mg\n108 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE BLISTER FOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 10 mg tablet Olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n109 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFILMOMHULDEDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 15 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n110 Bewaren beneden 25 °C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 15 mg\n111 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nOLANZAPINE BLISTER FOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tablet Olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n112 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFILMOMHULDEDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 20 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n113 Bewaren beneden 25 °C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 20 mg\n114 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER FOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 20 mg tablet Olanzapine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n115 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nFILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n250 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 °C.\n116 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 2,5 mg\n117 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nFILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n250 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 °C.\n118 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 5 mg\n119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 °C.\n120 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 7,5 mg\n121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 10 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 °C.\n122 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 022/ 008 7 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 009 28 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 026 35 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 010 56 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 032 70 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 10 mg\n123 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 15 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 °C.\n124 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 15 mg\n125 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke filmomhulde tablet bevat 20 mg olanzapine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose monohydraat en soja lecithine.\nLees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 °C.\n126 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOLANZAPINE 20 mg\n127 B.\nBIJSLUITER\n128 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is OLANZAPINE MYLAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u OLANZAPINE MYLAN inneemt 3.\nHoe wordt OLANZAPINE MYLAN ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u OLANZAPINE MYLAN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OLANZAPINE MYLAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOLANZAPINE MYLAN behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.\nOLANZAPINE MYLAN wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag.\nMensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.\nOLANZAPINE MYLAN wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich â highâ voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geïrriteerdheid.\nHet is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkómt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OLANZAPINE MYLAN INNEEMT\nNeem OLANZAPINE MYLAN niet in:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine, pindaâ s of soja of voor één van de andere\nbestanddelen van Olanzapine Mylan.\nEen allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid.\nAls dit op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.\n- Indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in\nhet oog) bij u werd vastgesteld.\n129 Wees extra voorzichtig met OLANZAPINE MYLAN:\n- Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de\ntong veroorzaken.\nAls dit optreedt terwijl u OLANZAPINE MYLAN gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen.\n- In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een\nsnellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken.\nIndien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.\n- Het gebruik van OLANZAPINE MYLAN bij oudere patiënten met dementie wordt niet\naanbevolen aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.\nAls u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: ⢠diabetes ⢠hartaandoening ⢠lever- of nierziekte ⢠ziekte van Parkinson ⢠epilepsie ⢠prostaatklachten ⢠belemmerde darmpassage (paralytische ileus) ⢠bloedstoornissen ⢠beroerte of â kleineâ beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)\nIndien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/ familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of â kleineâ beroerte hebt gehad.\nIndien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.\nOLANZAPINE MYLAN is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.\nInname in combinatie met andere geneesmiddelen Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u OLANZAPINE MYLAN gebruikt als uw arts zegt dat dit kan.\nU kunt zich slaperig voelen als u OLANZAPINE MYLAN samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).\nU moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis OLANZAPINE MYLAN aan te passen.\nLicht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nVertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt.\nInname van OLANZAPINE MYLAN met voedsel en drank Drink geen alcohol als u OLANZAPINE MYLAN gebruikt omdat OLANZAPINE MYLAN en alcohol samen u slaperig kunnen maken.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.\nU dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts.\nMen dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden OLANZAPINE MYLAN in de moedermelk terecht kunnen komen.\n130 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u OLANZAPINE MYLAN gebruikt.\nAls dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen.\nVertel dit aan uw arts.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van OLANZAPINE MYLAN OLANZAPINE MYLAN bevat lactose.\nIndien uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, neem dan contact met uw arts op voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nDe filmomhulling van de tablet bevat soja lecitine.\nNeem deze tabletten niet wanneer u allergisch bent voor pindaâ s of soja.\n3.\nHOE WORDT OLANZAPINE MYLAN GEBRUIKT\nGebruik OLANZAPINE MYLAN altijd precies zoals uw arts u dat verteld heeft.\nIndien u niet zeker bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\nUw arts zal u vertellen hoeveel OLANZAPINE MYLAN tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang.\nDe dagelijkse dosis OLANZAPINE MYLAN is tussen 5 en 20 mg.\nRaadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van OLANZAPINE MYLAN tenzij uw arts u vertelt dat te doen.\nOLANZAPINE MYLAN tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.\nProbeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.\nHet maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet.\nOLANZAPINE MYLAN filmomhulde tabletten zijn voor oraal gebruik.\nU moet de tabletten in hun geheel met water doorslikken.\nWat u moet doen als u meer van OLANZAPINE MYLAN heeft gebruikt dan u zou mogen Patiënten die meer OLANZAPINE MYLAN hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/ agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn.\nAndere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes.\nNeem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis.\nLaat de arts uw verpakking met tabletten zien.\nWat u moet doen als u OLANZAPINE MYLAN vergeet te gebruiken Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt.\nNeem geen 2 doses in op een dag.\nWanneer u stopt met het gebruik van OLANZAPINE MYLAN Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt.\nHet is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.\nIndien u plotseling stopt met het gebruik van OLANZAPINE MYLAN kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven.\nUw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan OLANZAPINE MYLAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers ⢠Gewichtstoename. ⢠Slaperigheid.\n131 ⢠Toename van de prolactinespiegel in het bloed.\nVaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers ⢠Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. ⢠Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine. ⢠Meer honger gevoel. ⢠Duizeligheid. ⢠Rusteloosheid. ⢠Beven. ⢠Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). ⢠Problemen met praten. ⢠Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). ⢠Verstopping. ⢠Droge mond. ⢠Huiduitslag. ⢠Krachtsverlies. ⢠Extreme moeheid. ⢠Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. ⢠In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie.\nDit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts.\nSoms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers ⢠Langzame hartslag. ⢠Gevoelig zijn voor zonlicht. ⢠Haarverlies.\nZelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers ⢠Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen.\nAndere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens ⢠Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). ⢠Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. ⢠Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. ⢠Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). ⢠Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. ⢠Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. ⢠Afwijkende hartritmes. ⢠Plotselinge onverklaarbare dood. ⢠Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. ⢠Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. ⢠Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. ⢠Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. ⢠Moeilijkheden met plassen. ⢠Langdurige en pijnlijke erectie.\nTijdens olanzapine-behandeling, hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen.\nEr zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.\n132 Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan OLANZAPINE MYLAN de symptomen verergeren.\nZelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt.\nAls dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts.\nZeer zelden kunnen babyâ s van moeders die OLANZAPINE MYLAN namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OLANZAPINE MYLAN\nHoud buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nGebruik OLANZAPINE MYLAN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 25 °C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijke afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat OLANZAPINE MYLAN Het werkzame bestanddeel is olanzapine.\nElke Olanzapine Mylan tablet bevat 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg of 20 mg van het werkzame bestanddeel.\nDe hoeveelheid wordt aangegeven op uw Olanzapine Mylan verpakking.\nDe andere bestanddelen zijn:\n(tabletkern) lactose monohydraat, maïszetmeel, gepregelatiniseerd maïszetmeel, crospovidon type A, magnesiumstearaat en (tabletomhulling) polyvinylalcohol, titaniumhydroxide (E171), talk (E553b), lecitine (soja) (E322), xanthaan gom (E415)\nHoe ziet OLANZAPINE MYLAN eruit en de inhoud van de verpakking Olanzapine Mylan 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 10 mg zijn ronde, witte filmomhulde tabletten.\nOlanzapine Mytlan 15 mg en 20 mg zijn ovale, witte filmomhulde tabletten\nBlisterverpakkingen:\nOlanzapine Mylan 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 15 mg en 20 mg tablet zijn beschikbaar in verpakkingen van 28, 35, 56 en 70 filmomhulde tabletten.\nOlanzapine Mylan 10 mg is beschikbaar in verpakkingen van 7, 28, 35, 56 en 70 filmomhulde tabletten.\nTabletflacons:\nOlanzapine Mylan 2,5 mg en 5 mg zijn beschikbaar in flacons van 250 and 500 filmomhulde tabletten.\nOlanzapine Mylan 7.5 mg, 15 mg en 20 mg zijn beschikbaar in flacons van 100 filmomhulde tabletten Olanzapine Mylan 10 mg is beschikbaar in flacons van 100 en 500 filmomhulde tabletten.\n133 Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:\nGenerics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, United Kingdom.\nFabrikant:\nMcDermott Laboratories Ltd. t/ a Gerard Laboratories, 35/ 36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Ireland Mylan BV, Dieselweg 25, 3752 LB, Bunschoten, Nederland (uitsluitend voor Nederland) Mylan S. A. S, ZAC des Gaulnes 10, boulevard de Lattre de Tassigny, 69330 MEYZIEU, France (uitsluitende voor Frankrijk) Mylan S. A. S, 34, rue saint Romain, 69359 Lyon Cedex 08, Frankrijk (uitsluitend voor Frankrijk) Pharma Pack Kft, 2040 Hungary, Budaörs, Vasút u.13, Hungary (Uitsluitend voor Centraal en Oost- Europeen Oostenrijk)\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Mylan bvba/ sprl Tél/ Tel: + 0032 02 686 07 11\nLuxembourg/ Luxemburg Generics [UK] Ltd Tél/ Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Generics [UK] Ltd Teл.: +44 1707 853000 (United Kingdom)\nMagyarország Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)\nCeská republika Mylan Pharmaceuticals. s. r. o.\nTel: +420 274 770 201\nMalta George Borg Barthet Ltd Tel: +356 21244205\nDanmark Mylan ApS Tlf: + 45 3694 4568\nNederland Mylan B. V Tel: + +31 (0)33 2997080\nDeutschland Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) 6151 9512 0\nNorge Mylan AB Tlf: + 46 8-555 227 50 (Sverige)\nEesti Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)\nÃsterreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 979 37 95 - 113\nÎλλάδα Generics Pharma Hellas ÎΠΠΤηλ: +30 210 9936410\nPolska Mylan Sp. z o. o.\nTel: + +48 22 644 22 41\nEspaña Mylan Pharmaceuticals, S. L tel: + 34 94 565 55 00\nPortugal Laquifa Laboratórios S. A Tel: + 351 21 3613 500.\nFrance\nRomânia 134\nMylan SAS Tel: +33 4 37532761\nGenerics [UK]Limited Tel: + 44 1707 853000 (United Kingdom)\nIreland Mc Dermott Laboratories Ltd Tel: + 1800 272 272\nSlovenija Generics [UK] Ltd Tél: +44 1707 853000 (United Kingdom)\nÃsland Mylan AB SÃmi: + 46 8-555 227 50\nSlovenská republika Mylan s r. o Tel: + 421 2 48 212 620\nItalia Mylan S. p. A Tel: + +39/ 02-61246921\nSuomi/ Finland Mylan OY Puh/ Tel: + 358 9-46 60 03\nÎÏÏÏÎ¿Ï Pharmaceutical Trading Co Ltd Τηλ: +35 7 24656165\nSverige Mylan AB Tel: + 46 8-555 227 50\nLatvija Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)\nUnited Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000\nLietuva Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)\nDeze bijsluiter is de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.\n135\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"olanzapine_mylan"}}},{"rowIdx":285,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/607\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOMNITROPE\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Omnitrope?\nOmnitrope is een geneesmiddel met als werkzame stof somatropine.\nHet bestaat uit een poeder en een oplosmiddel, waarmee een oplossing voor injectie wordt bereid (1,3 of 5 mg/ml) of uit een kant-en- klare oplossing in een patroon (3,3 of 6,7 mg/ml).\nOmnitrope is een â biosimilair geneesmiddelâ.\nDit betekent dat Omnitrope soortgelijk is aan een biologisch geneesmiddel dat reeds in de Europese Unie (EU) is goedgekeurd en dezelfde werkzame stof bevat (ook bekend als het â referentiegeneesmiddelâ).\nHet referentiegeneesmiddel voor Omnitrope is Genotropin.\nMeer informatie over biosimilaire geneesmiddelen kunt u in het document met vragen en antwoorden vinden door hier te klikken.\nWanneer wordt Omnitrope voorgeschreven?\nOmnitrope wordt voorgeschreven voor de behandeling van kinderen: ⢠met groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon (GH); ⢠die klein zijn door een chronische nierinsufficiëntie (slecht werkende nieren) of door de genetische stoornis Turner-syndroom; ⢠die klein zijn omdat ze te klein voor de zwangerschapsduur geboren zijn en die op een leeftijd van vier jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond; ⢠met een genetische aandoening die het Prader-Willi-syndroom wordt genoemd.\nOmnitrope wordt toegediend ter verbetering van de groei en de lichaamssamenstelling (verhouding tussen vet en spiermassa).\nDe diagnose â PWSâ dient door het juiste genetische onderzoek te worden bevestigd.\nOmnitrope wordt ook als vervangingstherapie voorgeschreven voor het behandelen van volwassen patiënten met een duidelijke GH-deficiëntie.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Omnitrope gebruikt?\nDe behandeling met Omnitrope moet gebeuren onder toezicht van een arts die ervaring heeft in de behandeling van patiënten met groeistoornissen.\nOmnitrope wordt toegediend door onderhuidse injectie, éénmaal daags voor het slapengaan.\nDe patiënt of zorgverlener kan Omnitrope zelf inspuiten, na oefening met een arts of verpleegkundige.\nDe Omnitrope-patronen mogen alleen gebruikt worden met het speciale Omnitrope-injectietoestel.\nDe arts berekent de dosis voor elke patiënt afzonderlijk, afhankelijk van het lichaamsgewicht en de te behandelen aandoening.\nHet kan nodig zijn om de dosis na verloop van tijd aan te passen naargelang de verandering in lichaamsgewicht en de respons.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Omnitrope?\nGH is een stof die wordt afgescheiden door de hypofyse (een klier onderaan de hersenen).\nHet bevordert de groei tijdens de jeugd en de adolescentie, en beïnvloedt ook de manier waarop het lichaam eiwitten, vet en koolhydraten verwerkt.\nDe werkzame stof in Omnitrope, somatropine, is identiek aan het menselijk GH en wordt geproduceerd met een methode die bekend is als â recombinante technologieâ: het hormoon wordt gemaakt door een bacterie waaraan een gen (DNA) is toegevoegd waardoor somatropine kan worden geproduceerd.\nOmnitrope vervangt het natuurlijk hormoon.\nHoe is Omnitrope onderzocht?\nOmnitrope werd onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, Genotropin.\nOmnitrope werd met Genotropin vergeleken bij 89 kinderen met een tekort aan groeihormoon die nog niet eerder werden behandeld.\nDe studie duurde negen maanden en bij het begin en het einde van de studie werd de grootte gemeten en tijdens de studie de groeisnelheid.\nOm de veiligheid van Omnitrope te bestuderen, werd aan nog eens 51 kinderen het geneesmiddel gedurende een jaar toegediend.\nWelke voordelen bleek Omnitrope tijdens de studies te hebben?\nNa negen maanden gaven behandeling met Omnitrope en Genotropin vergelijkbare toenames van grootte en groeisnelheid (gelijk aan een toename van 10,7 cm per jaar met beide geneesmiddelen).\nDe werkzaamheid van Omnitrope bleek gelijk te zijn aan die van Genotropin.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Omnitrope in?\nDe bijwerkingen die met Omnitrope werden waargenomen, waren qua type en ernst vergelijkbaar met die van het referentiegeneesmiddel Genotropin.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10 patiënten op 100) zijn bij kinderen voorbijgaande lokale huidreacties op de injectieplaats en bij volwassenen licht oedeem (ophoping van vocht), paresthesie (gevoelloosheid of tintelingen), gewrichts- en spierpijn (in het bijzonder in de heup of de knie) en stijfheid van de ledematen.\nZoals bij alle geneesmiddelen die uit eiwitten bestaan, kunnen sommige patiënten bovendien antilichamen (eiwitten die geproduceerd worden als reactie op Omnitrope) tegen het eiwit gaan vormen.\nDeze hebben echter geen groeiremmend effect.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Omnitrope.\nOmnitrope mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor somatropine of een van de andere bestanddelen (de kant-en-klare oplossing en het oplosmiddel voor Omnitrope 5 mg/ml bevatten benzylalcohol).\nOmnitrope mag niet worden toegediend wanneer de patiënt lijdt aan een actieve tumor of een acute levensbedreigende ziekte.\nZie de bijsluiter voor de volledige lijst van de contra-indicaties.\nSomatropine kan het gebruik van insuline door het lichaam beïnvloeden.\nTijdens de behandeling met somatropine dient de bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd, en soms moet behandeling met insuline worden aangepast of gestart.\nWaarom is Omnitrope goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat Omnitrope, in overeenstemming met de EU-eisen, een vergelijkbare kwaliteit, veiligheid en werkzaamheidsprofiel heeft als Genotropin.\nDaarom was het CHMP van mening dat, voor wat Genotropine betreft, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.\nWelke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Omnitrope te waarborgen?\nDe getroffen maatregelen om een veilig gebruik van Omnitrope te waarborgen, houden verband met de redenen waarom het geneesmiddel gebruikt wordt.\nDe firma die Omnitrope produceert, zal de potentiële bijwerkingen van het geneesmiddel op lange termijn meer in detail bestuderen, zoals het mogelijke risico om diabetes te ontwikkelen of het terugkomen van sommige soorten kanker bij langdurige behandeling met somatropine, en de gevolgen van het ontwikkelen van antilichamen op de werkzaamheid.\n2/3 Overige inlichtingen over Omnitrope:\nDe Europese Commissie heeft op 12 april 2006 een in de hele EU geldige vergunning voor het in de handel brengen van Omnitrope verleend aan Sandoz GmbH.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Omnitrope.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische Vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/332/001\nOmnitrope\n1,3 mg/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan\nPoeder: flacon (glas) Oplosmiddel: flacon (glas)\nPoeder:\n1,5 mg Oplosmiddel:\n1,13 ml\n1 flacon + 1 flacon\nEU/1/06/332/002\nOmnitrope\n5 mg/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan\nPoeder: flacon (glas) Oplosmiddel: patroon (glas)\nPoeder:\n5,8 mg Oplosmiddel:\n1,14 ml\n1 flacon + 1 patroon\nEU/1/06/332/003\nOmnitrope\n5 mg/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan\nPoeder: flacon (glas) Oplosmiddel: patroon (glas)\nPoeder:\n5,8 mg Oplosmiddel:\n1,14 ml\n5 flacon + 5 partoon\nEU/1/06/332/004\nOmnitrope\n3,3 mg/ml\nOplossing voor injectie in een patroon\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n1,5 ml\n1 patroon\nEU/1/06/332/005\nOmnitrope\n3,3 mg/ml\nOplossing voor injectie in een patroon\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n1,5 ml\n5 patronen\nEU/1/06/332/006\nOmnitrope\n3,3 mg/ml\nOplossing voor injectie in een patroon\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n1,5 ml\n10 patronen\nEU/1/06/332/007\nOmnitrope\n6,7 mg/ml\nOplossing voor injectie in een patroon\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n1,5 ml\n1 patroon\nEU/1/06/332/008\nOmnitrope\n6,7 mg/ml\nOplossing voor injectie in een patroon\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n1,5 ml\n5 patronen\nEU/1/06/332/009\nOmnitrope\n6,7 mg/ml\nOplossing voor injectie in een patroon\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n1,5 ml\n10 patronen\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOmnitrope 1,3 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNa reconstitutie bevat een injectieflacon 1,3 mg somatropine * (overeenkomend met 4 IE) per ml.\n*met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Het poeder is wit.\nHet oplosmiddel is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBaby's, kinderen en adolescenten\n- Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon (GH).\n- Groeistoornissen als gevolg van Turner-syndroom.\n- Groeistoornissen samenhangend met chronische nierinsufficiëntie.\n- Groeistoornissen (huidige lengte standaarddeviatie score (SDS) < -2,5 en met een voor de\nouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age) met een geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan -2 standaarddeviatie (SD) en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 in het afgelopen jaar).\n- Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van de groei en lichaamssamenstelling.\nDe\ndiagnose â PWSâ dient door het juiste genetische onderzoek te worden bevestigd.\nVolwassenen\n- Suppletietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiëntie.\nPatiënten met\neen ernstige groeihormoondeficiëntie op volwassen leeftijd zijn gedefinieerd als patiënten met bekend hypothalamisch of hypofysair lijden met daarnaast ten minste één andere bekende deficiëntie van een hypofysehormoon, behoudens prolactine.\nBij deze patiënten dient één dynamische test te worden uitgevoerd om de groeihormoondeficiëntie vast te stellen of uit te sluiten.\nBij patiënten met geïsoleerde groeihormoondeficiëntie stammend uit de kinderjaren (zonder bewijs voor hypothalamisch of hypofysair lijden of voor craniale bestraling) dienen twee dynamische testen te worden aangeraden.\nWanneer er echter ook sprake is van lage IGF-I- concentraties (SDS < - 2), mag worden overwogen één test uit te voeren.\nDe grenswaarde van de dynamische test dient goed te zijn gedefinieerd.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet stellen van een diagnose en de behandeling met somatropine dient uitsluitend gestart en begeleid te worden door artsen met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring in de diagnose en de behandeling van patiënten met groeistoornissen.\nDe dosering en het toedieningsschema moeten op elke patiënt afzonderlijk worden afgestemd.\n2 Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij pediatrische patiënten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,025â 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 0,7â 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag.\nZelfs hogere doses zijn gebruikt.\nPrader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij pediatrische patiënten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag.\nDe dagelijkse doses mogen niet hoger zijn dan 2,7 mg.\nDe behandeling dient niet te worden toegepast bij pediatrische patiënten met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten.\nGroeistoornissen ten gevolge van het Turner-syndroom: een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag wordt aanbevolen.\nGroeistoornissen bij chronische nierinsufficiëntie: een dosis van 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag (0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag) wordt aanbevolen.\nHogere doses kunnen noodzakelijk zijn als de groeisnelheid te laag is.\nNa zes maanden behandeling moet mogelijk de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.4).\nGroeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die te klein voor de zwangerschapsduur (SGA) geboren zijn: een dosis van 0,035 mg/kg per dag (1 mg/m2 per dag) wordt doorgaans aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1).\nDe behandeling dient na het eerste jaar van de behandeling te worden onderbroken als de SDS van de groeisnelheid kleiner is dan +1.\nDe behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, de botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens) is, overeenkomend met sluiting van de epifysairschijven.\nAanbevolen dosis voor pediatrische patiënten\nmg/m2 mg/kg lichaamsgewicht Indicatie\ndosis per dag\nlichaamsoppervlakte dosis per dag\nGroeihormoondeficiëntie Prader-Willi-syndroom Turner-syndroom Chronische nierinsufficiëntie Te klein voor de zwangerschapsduur geboren\n0,025 â 0,035 0,035 0,045 â 0,050 0,045 â 0,050\n0,7 â 1,0 1,0 1,4 1,4\nkinderen/adolescenten (SGA)\n0,035\n1,0\nGroeihormoondeficiëntie bij volwassenen:\nde behandeling moet beginnen met een lage dosis van 0,15-0,3 mg per dag.\nDe dosering dient geleidelijk te worden opgehoogd volgens de behoeften van de individuele patiënt zoals bepaald aan de hand van de IGF-I-concentratie.\nHet doel van de behandeling is een concentratie van Insulineachtige Groei Factor (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde van gezonde volwassenen.\nPatiënten met normale IGF-I-concentraties aan het begin van de behandeling moeten worden behandeld met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar niet hoger dan 2 SDS.\nDe klinische respons en bijwerkingen kunnen ook als richtlijn voor dosistitratie worden gebruikt.\nDe dagelijkse onderhoudsdosis is zelden hoger dan 1,0 mg per dag.\nVrouwen kunnen een hogere dosis nodig hebben dan mannen, terwijl mannen na verloop van tijd een toenemende IGF- I-gevoeligheid vertonen.\nDit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name vrouwen die orale oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld terwijl mannen worden overbehandeld.\nDe nauwkeurigheid van de dosis groeihormoon moet daarom elke 6 maanden worden gecontroleerd.\nOmdat de normale fysiologische productie van groeihormoon afneemt met de leeftijd, is het mogelijk dat de benodigde dosis kan worden verminderd.\nDe laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.\n3 De injectie moet subcutaan worden gegeven en de injectieplaats moet variëren om lipoatrofie te vermijden.\nZie rubriek 6.6 voor instructies voor gebruik en verwerking.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor somatropine of voor één van de hulpstoffen.\n- Somatropine mag niet worden toegepast als er aanwijzingen zijn die duiden op tumoractiviteit\nen antitumortherapie moet zijn beëindigd voordat de behandeling wordt gestart.\n- Somatropine mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij patiënten met gesloten\nepifysairschijven.\n- Patiënten met een acute levensbedreigende aandoening die complicaties ondervinden na een\nopenhart- of buikoperatie, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute ademhalingsinsufficiëntie of vergelijkbare aandoeningen mogen niet met somatropine worden behandeld.\nZie voor patiënten die substitutietherapie ondergaan rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSomatropine kan insulineresistentie induceren en bij sommige patiënten hyperglykemie.\nDaarom dienen patiënten te worden gecontroleerd op aanwijzingen voor glucose-intolerantie.\nIn zeldzame gevallen kan als gevolg van de behandeling met somatropine aan de diagnostische criteria voor type-2- diabetes mellitus worden voldaan.\nIn de meeste gevallen waarin dit zich voordeed, was er echter al sprake van risicofactoren als obesitas (waaronder obese patiënten met het Prader-Willi-syndroom), familiaire voorgeschiedenis, behandeling met steroïden of een reeds bestaande verstoorde glucosetolerantie.\nBij patiënten met een reeds manifeste diabetes mellitus kan het noodzakelijk zijn de antidiabetische therapie aan te passen wanneer de behandeling met somatropine wordt ingesteld.\nTijdens behandeling met somatropine is een verhoogde conversie van T4 naar T3 gevonden.\nDeze kan resulteren in een daling van de serumspiegels van T4 en een stijging van de serumspiegels van T3.\nIn het algemeen bleven de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde proefpersonen.\nHet effect van somatropine op de schildklierhormoonspiegels kan klinisch relevant zijn bij patiënten met centrale subklinische hypothyreoïdie waarbij zich in theorie hypothyreoïdie kan ontwikkelen.\nDaarentegen kan bij patiënten met suppletietherapie met thyroxine een lichte hyperthyreoïdie optreden.\nHet is dan ook aan te raden na starten van de behandeling met somatropine en na dosisaanpassingen de schildklierfunctie te onderzoeken.\nEr werden gevallen gerapporteerd waarbij somatropine de serumcortisolspiegels verlaagde, mogelijk door een effect op de dragereiwitten of door een verhoogde hepatische klaring.\nHet klinisch belang van deze bevindingen kan beperkt zijn.\nNiettemin moet de corticosteroïdsubstitutietherapie geoptimaliseerd worden voordat men een behandeling met Omnitrope start.\nBij groeihormoondeficiëntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen dient men te letten op tekenen van hernieuwde activiteit van de ziekte.\nBij patiënten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiëntie, kan epifysiolyse van de femurkop frequenter voorkomen dan in de normale populatie.\nPatiënten die mank gaan lopen tijdens de behandeling met somatropine, dienen klinisch te worden onderzocht.\nIn geval van ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt een fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren.\nIndien papiloedeem wordt bevestigd, dient men bedacht te zijn op benigne intracraniale hypertensie en, indien nodig, dient de behandeling met groeihormoon te worden gestopt.\nTot op heden zijn er onvoldoende gegevens om een specifiek advies te kunnen geven over de voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiënten die genezen zijn van intracraniale hypertensie.\nKlinische ervaring heeft echter aangetoond dat opnieuw instellen van de behandeling vaak mogelijk is zonder dat de intracraniale hypertensie\n4 terugkeert.\nIndien opnieuw een behandeling met groeihormoon wordt gestart, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van intracraniale hypertensie.\nErvaring met patiënten ouder dan 60 jaar is beperkt.\nBij patiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een caloriebeperkt dieet.\nEr zijn gevallen met fatale afloop gemeld die in verband worden gebracht met het gebruik van groeihormoon bij pediatrische patiënten met PWS met één of meer van de volgende risicofactoren: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen, slaapapneu of een niet- geïdentificeerde luchtweginfectie.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer risicofactoren kunnen een hoger risico hebben.\nPatiënten met PWS moeten op obstructie van de bovenste luchtwegen, slaapapneu of luchtweginfecties worden beoordeeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nIn geval van aanwijzingen voor obstructie van de bovenste luchtwegen dient het probleem door een specialist te worden opgelost voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nVoordat met de behandeling met groeihormoon wordt gestart, moet op slaapapneu worden beoordeeld door middel van erkende methoden als polysomnografie of overnight oximetrie en bij verdenking hiervan moet hierop worden gecontroleerd.\nIndien patiënten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van obstructie van de bovenste luchtwegen (met inbegrip van een begin of verergering van snurken), moet de behandeling worden onderbroken en een nieuw KNO-onderzoek worden uitgevoerd.\nAlle patiënten met PWS dienen te worden beoordeeld op slaapapneu en in de tijd te worden gecontroleerd als slaapapneu wordt vermoed.\nAlle patiënten met PWS dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen van luchtweginfecties die zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld.\nAlle patiënten met PWS dienen voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht te blijven.\nScoliose komt vaak voor bij patiënten met PWS.\nBij elk kind kan zich tijdens snelle groei scoliose ontwikkelen.\nTijdens de behandeling dient te worden gecontroleerd op tekenen van scoliose.\nEr is echter niet aangetoond dat groeihormoonbehandeling de incidentie of de ernst van scoliose doet toenemen.\nErvaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiënten met PWS is beperkt.\nBij met SGA geboren kinderen/adolescenten moeten voor aanvang van de behandeling andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren, worden uitgesloten.\nBij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de nuchtere insuline- en bloedglucosespiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens jaarlijks.\nBij patiënten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijv. familiaire voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest (OGTT) te worden uitgevoerd.\nIndien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden toegediend.\nBij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de IGF-I-spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens tweemaal per jaar.\nAls bij herhaalde meting de IGF-I-spiegels de referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium met +2 SD overschrijden, zou de IGF-I/IGFBP-3- ratio als richtlijn voor een eventuele dosisaanpassing kunnen worden gebruikt.\n5 Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA-patiënten tegen het begin van de puberteit is beperkt.\nHet wordt daarom niet aanbevolen tegen het begin van de puberteit te starten met groeihormoonbehandeling.\nErvaring met patiënten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt.\nEen gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGAâ kinderen/adolescenten kan verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie moet de nierfunctie minder dan 50% zijn voordat de behandeling wordt ingesteld.\nOm de groeistoornis te kunnen verifiëren moet de lengtegroei gedurende een jaar vóór het instellen van de behandeling zijn gevolgd.\nGedurende deze periode dient een conservatieve behandeling van nierinsufficiëntie (inclusief controle van acidosis, hyperparathyreoïdie en voedingsstatus) te zijn ingesteld en deze dient tijdens de behandeling te worden voortgezet.\nDe behandeling moet worden gestopt bij niertransplantatie.\nTot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die met Omnitrope worden behandeld.\nDe effecten van somatropine op herstel zijn onderzocht in twee placebo-gecontroleerde onderzoeken met 522 zeer ernstig zieke volwassen patiënten als gevolg van complicaties na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma als gevolg van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiëntie.\nBij patiënten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of 8 mg somatropine, was de mortaliteit hoger dan bij patiënten die placebo kregen, namelijk 42% vs.\n19%.\nOp grond van op deze informatie dienen deze patiënten niet met somatropine te worden behandeld.\nAangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsuppletietherapie bij acuut ernstig zieke patiënten die reeds groeihormoon gebruiken, dienen de voordelen van voortzetting van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die daarmee samenhangen.\nBij alle patiënten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen, dient het mogelijke voordeel van behandeling met somatropine te worden afgewogen tegen het mogelijke risico dat daarmee samenhangt.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGegevens uit een interactieonderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiënte volwassenen suggereren dat toediening van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, kan verhogen.\nMet name de klaring van stoffen die door cytochroom P 450 3A4 worden gemetaboliseerd (zoals geslachtshormonen, corticosteroïden, anticonvulsiva en ciclosporine), kan verhoogd zijn, hetgeen resulteert in lagere plasmaspiegels van deze stoffen.\nDe klinische betekenis hiervan is onbekend.\nZie ook rubriek 4.4 voor verklaringen over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie en rubriek 4.2 voor een verklaring over orale oestrogeensuppletie.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar ten aanzien van het gebruik van Omnitrope tijdens de zwangerschap.\nEr zijn geen gegevens uit dierexperimenteel onderzoek beschikbaar betreffende de mogelijke schadelijkheid van Omnitrope.\nDe behandeling met Omnitrope dient te worden onderbroken in geval van zwangerschap.\nTijdens een normale zwangerschap dalen de spiegels van hypofysair groeihormoon sterk na de 20e zwangerschapsweek, waarbij het bij 30 weken zwangerschap vrijwel volledig is vervangen door placentair groeihormoon.\nGezien dit gegeven is het onwaarschijnlijk dat voortzetting van suppletietherapie met somatropine bij groeihormoondeficiënte vrouwen in het derde trimester van de zwangerschap nodig zou zijn.\n6 Het is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de borstvoeding, maar absorptie van intact eiwit vanuit het maag-darmkanaal van de zuigeling is hoogst onwaarschijnlijk.\nZorgvuldigheid dient te worden betracht wanneer Omnitrope wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden de bijwerkingen vermeld onder de kop met de frequentie waarin ze voorkomen (aantal patiënten dat de bijwerking naar verwachting krijgt).\nHierbij worden de volgende categorieën gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nPatiënten met groeihormoondeficiëntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair volume.\nWanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd.\nBij volwassen patiënten komen bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem, stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie en paresthesie, vaak voor.\nIn het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af.\nDe incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiënten en mogelijk omgekeerd evenredig aan de leeftijd van de patiënt op het moment dat de groeihormoondeficiëntie begint.\nBij pediatrische patiënten komen dergelijke bijwerkingen niet vaak voor.\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nZeer zelden:\nLeukemie.\nZeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij pediatrische patiënten met groeihormoondeficiëntie die werden behandeld met somatropine, maar de incidentie blijkt vergelijkbaar met die bij pediatrische proefpersonen zonder groeihormoontekort.\nImmuunsysteemaandoeningen\nVaak:\nVorming van antilichamen.\nSomatropine leidde tot de vorming van antilichamen bij ongeveer 1% van de patiënten.\nDe bindingscapaciteit van deze antilichamen was bijzonder laag en er werden geen klinische veranderingen met hun vorming in verband gebracht.\nEndocriene aandoeningen\nZelden:\nDiabetes mellitus type II\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nBij volwassenen: paresthesie Soms:\nBij volwassenen: carpaletunnelsyndroom; bij pediatrische patiënten: paresthesie Zelden:\nBenigne intracraniale hypertensie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nVaak:\nBij volwassenen: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie Soms:\nBij pediatrische patiënten: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie\n7 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nBij volwassenen: perifeer oedeem.\nBij pediatrische patiënten: plaatselijke tijdelijke huidreacties op de injectieplaats Soms:\nBij pediatrische patiënten: perifeer oedeem\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nEen acute overdosis zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in hyperglykemie.\nEen chronische overdosis zou aanleiding kunnen geven tot symptomen zoals bekend bij overmatige groeihormoonproductie.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: hypofysevoorkwabhormonen en -analoga.\nATC-code:\nH01AC01.\nSomatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden, koolhydraten en eiwitten.\nBij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert somatropine de lengtegroei en verhoogt het de groeisnelheid.\nZowel bij volwassenen als bij kinderen handhaaft somatropine een normale lichaamscompositie door toegenomen stikstofretentie en stimulering van de groei van skeletspieren en door mobilisatie van lichaamsvet.\nMet name visceraal vetweefsel reageert op somatropine.\nNaast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam.\nSerumconcentraties van IGF-I (Insulineachtige Groei Factor-I) en IGFBP3 (Insulineachtige Groei Factor Bindend Eiwit 3) nemen toe door somatropine.\nBovendien zijn de volgende werkingen aangetoond:\nVetmetabolisme:\nSomatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op het profiel van serumlipiden en lipoproteïnen.\nIn het algemeen resulteert de toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten in een afname van serum-LDL en apolipoproteïne B.\nOok kan een afname in het totale serumcholesterol worden waargenomen.\nKoolhydraatmetabolisme:\nSomatropine verhoogt de insulinespiegel maar de nuchtere bloedglucosespiegel is vaak onveranderd.\nBij kinderen met hypopituïtarisme kan zich in nuchtere toestand hypoglykemie voordoen.\nDeze toestand wordt door somatropine teruggedraaid.\nWater- en elektrolytenmetabolisme:\nGroeihormoondeficiëntie gaat gepaard met een lager plasmavolume en extracellulair volume.\nBeide nemen snel toe na behandeling met somatropine.\nSomatropine induceert natrium-, kalium- en fosforretentie.\nBotmetabolisme:\nSomatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet.\nLangdurige toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten met osteopenie resulteert in een toegenomen mineraalgehalte en dichtheid van het bot op gewichtdragende plaatsen.\nFysieke capaciteit:\nSpiersterkte en fysieke inspanningscapaciteit zijn verbeterd na langdurige behandeling met somatropine.\nSomatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme moet nog worden opgehelderd.\nEen afname in de perifere vasculaire weerstand kan aan dit effect bijdragen.\n8 In klinisch onderzoek bij kleine kinderen/adolescenten die SGA waren, zijn doses van 0,033 en 0,067 mg somatropine/kg/dag gebruikt voor de behandeling tot eindlengte.\nBij 56 patiënten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt, was de gemiddelde lengteverandering vanaf het begin van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag) en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag).\nLiteratuurgegevens over onbehandelde SGA-kinderen/adolescenten zonder vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS.\nLangetermijn veiligheidsgegevens zijn nog beperkt.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende somatropine bedraagt ongeveer 80% zowel bij gezonde proefpersonen als bij groeihormoondeficiënte patiënten.\nEen subcutane dosis van 5 mg Omnitrope-poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een Cmax van 71 ± 24 µg/l (gemiddelde ± SD) en een mediane tmax van 4 uur (bereik 2 â 8 uur).\nEliminatie De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij groeihormoondeficiënte volwassenen bedraagt ongeveer 0,4 uur.\nNa subcutane toediening van Omnitrope-poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 3 uur bereikt.\nHet waargenomen verschil houdt waarschijnlijk verband met langzame absorptie vanaf de injectieplaats na subcutane toediening.\nSubpopulaties De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine lijkt na subcutane toediening bij mannen en vrouwen gelijk.\nInformatie over de farmacokinetiek van somatropine bij geriatrische en pediatrische populaties, bij verschillende rassen en bij patiënten met nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie of hartfalen is niet beschikbaar of onvolledig.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken met Omnitrope naar subacute toxiciteit en lokale tolerantie zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nIn andere onderzoeken met somatropine naar algehele toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nIn-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken met somatropinen naar genmutaties en inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief.\nIn één in-vitro-onderzoek van lymfocyten afgenomen bij patiënten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het radiomimetische geneesmiddel bleomycine is een toegenomen kwetsbaarheid van chromosomen waargenomen.\nDe klinische betekenis hiervan is onduidelijk.\nIn een ander onderzoek met somatropine werd geen toename in chromosomale afwijkingen aangetroffen in de lymfocyten van patiënten die langdurig waren behandeld met somatropine.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder: glycine dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat\n9 Oplosmiddel: water voor injectie\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid na reconstitutie:\nVanuit microbiologisch gezichtspunt wordt na reconstitutie het onmiddellijk gebruiken van de oplossing aanbevolen.\nIn de oorspronkelijke verpakking is chemische en fysische stabiliteit bij gebruik bij een temperatuur tussen 2 ºC en 8 ºC gedurende 24 uur aangetoond.\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOngeopende injectieflacon:\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor de bewaarcondities van gebruikt geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPoeder in een injectieflacon (type I glas) met een stop (fluorhars gelamineerde butylrubber), een strip (aluminium) en een dop (paars polypropyleen 'flip-off'), en 1 ml oplosmiddel in een injectieflacon (type I glas) met een stop (fluorhars gelamineerde chloorbutylelastomeer), een strip (gelakt aluminium) en een dop (wit polypropyleen 'flip-off').\nVerpakkingsgrootte van 1 verpakking.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nOmnitrope 1,3 mg/ml wordt geleverd in een injectieflacon die de werkzame stof als poeder bevat en een injectieflacon met het oplosmiddel voor eenmalig gebruik.\nElke injectieflacon mag alleen met het bijbehorende oplosmiddel worden gereconstitueerd.\nDe gereconstitueerde oplossing dient met steriele wegwerpspuiten te worden toegediend.\nHierna volgt een algemene beschrijving van de procedure voor reconstitutie en toediening.\nReconstitutie moet op de juiste wijze plaatsvinden, met name met betrekking tot de asepsis.\n1.\nDe handen moeten worden gewassen.\n2.\nVerwijder de plastic beschermdop van de injectieflacons.\n3.\nDe bovenkant van de injectieflacons dient met een antiseptische oplossing te worden afgeveegd om verontreiniging van de inhoud te voorkomen.\n4.\nGebruik een steriele wegwerpspuit (bijv. een spuit van 2 ml) en naald (bijv.\n0,33 mm x 12,7 mm) om alle oplosmiddel uit de injectieflacon op te zuigen.\n5.\nNeem de injectieflacon met het poeder, duw de naald door de rubber afsluitdop en injecteer het oplosmiddel langzaam in de injectieflacon, waarbij de vloeistofstroom tegen de glazen wand dient te worden gericht om schuimvorming te voorkomen.\n6.\nDraai de injectieflacon voorzichtig enkele keren rond tot de inhoud volledig is opgelost.\nNiet schudden; dit kan denaturatie van de werkzame stof veroorzaken.\n7.\nAls de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt.\nNa reconstitutie dient de inhoud helder en kleurloos te zijn.\n8.\nDe injectieflacon ondersteboven houden en met een andere steriele wegwerpspuit met een geschikte afmeting (bijv. een spuit van 1 ml) en injectienaald (bijv.\n0,25 mm x 8 mm) iets meer\n10 dan de benodigde dosis in de spuit opzuigen.\nVerwijder alle luchtbellen uit de spuit.\nBreng de spuit op de juiste benodigde dosis.\n9.\nReinig de injectieplaats met alcohol en dien Omnitrope toe via subcutane injectie.\nDe oplossing is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/332/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n12 April 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n11 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOmnitrope 5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNa reconstitutie bevat één injectieflacon 5 mg somatropine * (overeenkomend met 15 IE) per ml.\n*met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli.\nHulpstoffen:\nNa reconstitutie bevat 1één ml 15 mg benzylalcohol\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Het poeder is wit.\nHet oplosmiddel is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBaby's, kinderen en adolescenten\n- Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon (GH).\n- Groeistoornissen als gevolg van Turner-syndroom.\n- Groeistoornissen samenhangend met chronische nierinsufficiëntie.\n- Groeistoornissen (huidige lengte standaarddeviatie score (SDS) < -2,5 en met een voor de\nouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age) met een geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan -2 standaarddeviatie (SD) en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 in het afgelopen jaar).\n- Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van de groei en lichaamssamenstelling.\nDe\ndiagnose â PWSâ dient door het juiste genetische onderzoek te worden bevestigd.\nVolwassenen\n- Suppletietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiëntie.\nPatiënten met\neen ernstige groeihormoondeficiëntie op volwassen leeftijd zijn gedefinieerd als patiënten met bekend hypothalamisch of hypofysair lijden met daarnaast ten minste één andere bekende deficiëntie van een hypofysehormoon, behoudens prolactine.\nBij deze patiënten dient één dynamische test te worden uitgevoerd om de groeihormoondeficiëntie vast te stellen of uit te sluiten.\nBij patiënten met geïsoleerde groeihormoondeficiëntie stammend uit de kinderjaren (zonder bewijs voor hypothalamisch of hypofysair lijden of voor craniale bestraling) dienen twee dynamische testen te worden aangeraden.\nWanneer er echter ook sprake is van lage IGF-I- concentraties (SDS < - 2), mag worden overwogen één test uit te voeren.\nDe grenswaarde van de dynamische test dient goed te zijn gedefinieerd.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet stellen van een diagnose en de behandeling met somatropine dient uitsluitend gestart en begeleid te worden door artsen met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring in de diagnose en de behandeling van patiënten met groeistoornissen.\n12 De dosering en het toedieningsschema moeten op elke patiënt afzonderlijk worden afgestemd.\nGroeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij pediatrische patiënten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,025â 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 0,7â 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag.\nZelfs hogere doses zijn gebruikt.\nPrader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij pediatrische patiënten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag.\nDe dagelijkse doses mogen niet hoger zijn dan 2,7 mg.\nDe behandeling dient niet te worden toegepast bij pediatrische patiënten met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten.\nGroeistoornissen ten gevolge van het Turner-syndroom: een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag wordt aanbevolen.\nGroeistoornissen bij chronische nierinsufficiëntie: een dosis van 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag (0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag) wordt aanbevolen.\nHogere doses kunnen noodzakelijk zijn als de groeisnelheid te laag is.\nNa zes maanden behandeling moet mogelijk de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.4).\nGroeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die te klein voor de zwangerschapsduur (SGA) geboren zijn: een dosis van 0,035 mg/kg per dag (1 mg/m2 per dag) wordt doorgaans aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1).\nDe behandeling dient na het eerste jaar van de behandeling te worden onderbroken als de SDS van de groeisnelheid kleiner is dan +1.\nDe behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, de botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens) is, overeenkomend met sluiting van de epifysairschijven.\nAanbevolen dosis voor pediatrische patiënten\nmg/m2 mg/kg lichaamsgewicht Indicatie\ndosis per dag\nlichaamsoppervlakte dosis per dag\nGroeihormoondeficiëntie Prader-Willi-syndroom Turner-syndroom Chronische nierinsufficiëntie Te klein voor de zwangerschapsduur geboren\n0,025 â 0,035 0,035 0,045 â 0,050 0,045 â 0,050\n0,7 â 1,0 1,0 1,4 1,4\nkinderen/adolescenten (SGA)\n0,035\n1,0\nGroeihormoondeficiëntie bij volwassenen:\nde behandeling moet beginnen met een lage dosis van 0,15-0,3 mg per dag.\nDe dosering dient geleidelijk te worden opgehoogd volgens de behoeften van de individuele patiënt zoals bepaald aan de hand van de IGF-I-concentratie.\nHet doel van de behandeling is een concentratie van Insulineachtige Groei Factor (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde van gezonde volwassenen.\nPatiënten met normale IGF-I-concentraties aan het begin van de behandeling moeten worden behandeld met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar niet hoger dan 2 SDS.\nDe klinische respons en bijwerkingen kunnen ook als richtlijn voor dosistitratie worden gebruikt.\nDe dagelijkse onderhoudsdosis is zelden hoger dan 1,0 mg per dag.\nVrouwen kunnen een hogere dosis nodig hebben dan mannen, terwijl mannen na verloop van tijd een toenemende IGF- I-gevoeligheid vertonen.\nDit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name vrouwen die orale oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld terwijl mannen worden overbehandeld.\nDe nauwkeurigheid van de dosis groeihormoon moet daarom elke 6 maanden worden gecontroleerd.\nOmdat de normale fysiologische productie van groeihormoon afneemt met de leeftijd, is het mogelijk dat de benodigde dosis kan worden verminderd.\nDe laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.\n13 De injectie moet subcutaan worden gegeven en de injectieplaats moet variëren om lipoatrofie te vermijden.\nZie rubriek 6.6 voor instructies voor gebruik en verwerking.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor somatropine of voor één van de hulpstoffen.\n- Somatropine mag niet worden toegepast als er aanwijzingen zijn die duiden op tumoractiviteit\nen antitumortherapie moet zijn beëindigd voordat de behandeling wordt gestart.\n- Somatropine mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij patiënten met gesloten\nepifysairschijven.\n- Patiënten met een acute levensbedreigende aandoening die complicaties ondervinden na een\nopenhart- of buikoperatie, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute ademhalingsinsufficiëntie of vergelijkbare aandoeningen mogen niet met somatropine te worden behandeld.\nZie voor patiënten die substitutietherapie ondergaan rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSomatropine kan insulineresistentie induceren en bij sommige patiënten hyperglykemie.\nDaarom dienen patiënten te worden gecontroleerd op aanwijzingen voor glucose-intolerantie.\nIn zeldzame gevallen kan als gevolg van de behandeling met somatropine aan de diagnostische criteria voor type-2- diabetes mellitus worden voldaan.\nIn de meeste gevallen waarin dit zich voordeed, was er echter al sprake van risicofactoren als obesitas (waaronder obese patiënten met het Prader-Willi-syndroom), familiaire voorgeschiedenis, behandeling met steroïden of een reeds bestaande verstoorde glucosetolerantie.\nBij patiënten met een reeds manifeste diabetes mellitus kan het noodzakelijk zijn de antidiabetische therapie aan te passen wanneer de behandeling met somatropine wordt ingesteld.\nTijdens behandeling met somatropine is een verhoogde conversie van T4 naar T3 gevonden.\nDeze kan resulteren in een daling van de serumspiegels van T4 en een stijging van de serumspiegels van T3.\nIn het algemeen bleven de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde proefpersonen.\nHet effect van somatropine op de schildklierhormoonspiegels kan klinisch relevant zijn bij patiënten met centrale subklinische hypothyreoïdie waarbij zich in theorie hypothyreoïdie kan ontwikkelen.\nDaarentegen kan bij patiënten met suppletietherapie met thyroxine een lichte hyperthyreoïdie optreden.\nHet is dan ook aan te raden na starten van de behandeling met somatropine en na dosisaanpassingen de schildklierfunctie te onderzoeken.\nEr werden gevallen gerapporteerd waarbij somatropine de serumcortisolspiegels verlaagde, mogelijk door een effect op de dragereiwitten of door een verhoogde hepatische klaring.\nHet klinisch belang van deze bevindingen kan beperkt zijn.\nNiettemin moet de corticosteroïdsubstitutietherapie geoptimaliseerd worden voordat men een behandeling met Omnitrope start.\nBij groeihormoondeficiëntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen dient men te letten op tekenen van hernieuwde activiteit van de ziekte.\nBij patiënten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiëntie, kan epifysiolyse van de femurkop frequenter voorkomen dan in de normale populatie.\nPatiënten die mank gaan lopen tijdens de behandeling met somatropine, dienen klinisch te worden onderzocht.\nIn geval van ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt een fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren.\nIndien papiloedeem wordt bevestigd, dient men bedacht te zijn op benigne intracraniale hypertensie en, indien nodig, dient de behandeling met groeihormoon te worden gestopt.\nTot op heden zijn er onvoldoende gegevens om een specifiek advies te kunnen geven over de voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiënten die genezen zijn van intracraniale hypertensie.\nKlinische ervaring heeft echter aangetoond dat opnieuw instellen van de behandeling vaak mogelijk is zonder dat de intracraniale hypertensie\n14 terugkeert.\nIndien opnieuw een behandeling met groeihormoon wordt gestart, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van intracraniale hypertensie.\nErvaring met patiënten ouder dan 60 jaar is beperkt.\nBij patiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een caloriebeperkt dieet.\nEr zijn gevallen met fatale afloop gemeld die in verband worden gebracht met het gebruik van groeihormoon bij pediatrische patiënten met PWS met één of meer van de volgende risicofactoren: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen, slaapapneu of een niet- geïdentificeerde luchtweginfectie.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer risicofactoren kunnen een hoger risico hebben.\nPatiënten met PWS moeten op obstructie van de bovenste luchtwegen, slaapapneu of luchtweginfecties worden beoordeeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nIn geval van aanwijzingen voor obstructie van de bovenste luchtwegen dient het probleem door een specialist te worden opgelost voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nVoordat met de behandeling met groeihormoon wordt gestart, moet op slaapapneu worden beoordeeld door middel van erkende methoden als polysomnografie of overnight oximetrie en bij verdenking hiervan moet hierop worden gecontroleerd.\nIndien patiënten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van obstructie van de bovenste luchtwegen (met inbegrip van een begin of verergering van snurken), moet de behandeling worden onderbroken en een nieuw KNO-onderzoek worden uitgevoerd.\nAlle patiënten met PWS dienen te worden beoordeeld op slaapapneu en in de tijd te worden gecontroleerd als slaapapneu wordt vermoed.\nAlle patiënten met PWS dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen van luchtweginfecties die zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld.\nAlle patiënten met PWS dienen voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht te blijven.\nScoliose komt vaak voor bij patiënten met PWS.\nBij elk kind kan zich tijdens snelle groei scoliose ontwikkelen.\nTijdens de behandeling dient te worden gecontroleerd op tekenen van scoliose.\nEr is echter niet aangetoond dat groeihormoonbehandeling de incidentie of de ernst van scoliose doet toenemen.\nErvaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiënten met PWS is beperkt.\nBij SGA geboren kinderen/adolescenten moeten voor aanvang van de behandeling andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren, worden uitgesloten.\nBij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de nuchtere insuline- en bloedglucosespiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens jaarlijks.\nBij patiënten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijv. familiaire voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest (OGTT) te worden uitgevoerd.\nIndien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden toegediend.\nBij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de IGF-I-spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens tweemaal per jaar.\nAls bij herhaalde meting de IGF-I-spiegels de referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium met +2 SD overschrijden, zou de IGF-I/IGFBP-3- ratio als richtlijn voor een eventuele dosisaanpassing kunnen worden gebruikt.\n15 Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA-patiënten tegen het begin van de puberteit is beperkt.\nHet wordt daarom niet aanbevolen tegen het begin van de puberteit te starten met groeihormoonbehandeling.\nErvaring bij patiënten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt.\nEen gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGA- kinderen/adolescenten, kan verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie moet de nierfunctie minder dan 50% zijn voordat de behandeling wordt ingesteld.\nOm de groeistoornis te kunnen verifiëren moet de lengtegroei gedurende een jaar vóór het instellen van de behandeling zijn gevolgd.\nGedurende deze periode dient een conservatieve behandeling van nierinsufficiëntie (inclusief controle van acidosis, hyperparathyreoïdie en voedingsstatus) te zijn ingesteld en deze dient tijdens de behandeling te worden voortgezet.\nDe behandeling moet worden gestopt bij niertransplantatie.\nTot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die met Omnitrope worden behandeld.\nDe effecten van somatropine op herstel zijn onderzocht in twee placebo-gecontroleerde onderzoeken met 522 zeer ernstig zieke volwassen patiënten als gevolg van complicaties na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma als gevolg van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiëntie.\nBij patiënten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of 8 mg somatropine, was de mortaliteit hoger dan bij patiënten die placebo kregen, namelijk 42% vs.\n19%.\nOp grond van op deze informatie dienen deze patiënten niet met somatropine te worden behandeld.\nAangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsuppletietherapie bij acuut ernstig zieke patiënten die reeds groeihormoon gebruiken, dienen de voordelen van voortzetting van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die daarmee samenhangen.\nBij alle patiënten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen, dient het mogelijke voordeel van behandeling met somatropine te worden afgewogen tegen het mogelijke risico dat daarmee samenhangt.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\nVanwege de aanwezigheid van benzylalcohol mag dit geneesmiddel niet aan te vroeg geboren of pasgeboren baby's worden gegeven.\nHet middel kan toxische en anafylactoïde reacties veroorzaken bij baby's en kinderen tot 3 jaar.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGegevens uit een interactieonderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiënte volwassenen suggereren dat toediening van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, kan verhogen.\nMet name de klaring van stoffen die door cytochroom P 450 3A4 worden gemetaboliseerd (zoals geslachtshormonen, corticosteroïden, anticonvulsiva en ciclosporine), kan verhoogd zijn, hetgeen resulteert in lagere plasmaspiegels van deze stoffen.\nDe klinische betekenis hiervan is onbekend.\nZie ook rubriek 4.4 voor verklaringen over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie en rubriek 4.2 voor een verklaring over orale oestrogeensuppletie.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar ten aanzien van het gebruik van Omnitrope tijdens de zwangerschap.\nEr zijn geen gegevens uit dierexperimenteel onderzoek beschikbaar betreffende de mogelijke schadelijkheid van Omnitrope.\nDe behandeling met Omnitrope dient te worden onderbroken in geval van zwangerschap.\nTijdens een normale zwangerschap dalen de spiegels van hypofysair groeihormoon sterk na de 20e zwangerschapsweek, waarbij het bij 30 weken zwangerschap vrijwel volledig is vervangen door placentair groeihormoon.\nGezien dit gegeven is het onwaarschijnlijk dat voortzetting van\n16 suppletietherapie met somatropine bij groeihormoondeficiënte vrouwen in het derde trimester van de zwangerschap nodig zou zijn.\nHet is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de borstvoeding, maar absorptie van intact eiwit vanuit het maag-darmkanaal van de zuigeling is hoogst onwaarschijnlijk.\nZorgvuldigheid dient te worden betracht wanneer Omnitrope wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden de bijwerkingen vermeld onder de kop met de frequentie waarin ze voorkomen (aantal patiënten dat de bijwerking naar verwachting krijgt).\nHierbij worden de volgende categorieën gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nPatiënten met groeihormoondeficiëntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair volume.\nWanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd.\nBij volwassen patiënten komen bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem, stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie en paresthesie, vaak voor.\nIn het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af.\nDe incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiënten en mogelijk omgekeerd evenredig aan de leeftijd van de patiënt op het moment dat de groeihormoondeficiëntie begint.\nBij pediatrische patiënten komen dergelijke bijwerkingen niet vaak voor.\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nZeer zelden:\nLeukemie.\nZeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij pediatrische patiënten met groeihormoondeficiëntie die werden behandeld met somatropine, maar de incidentie blijkt vergelijkbaar met die bij pediatrische proefpersonen zonder groeihormoontekort..\nImmuunsysteemaandoeningen\nVaak:\nVorming van antilichamen.\nSomatropine leidde tot de vorming van antilichamen bij ongeveer 1% van de patiënten.\nDe bindingscapaciteit van deze antilichamen was bijzonder laag en er werden geen klinische veranderingen met hun vorming in verband gebracht.\nEndocriene aandoeningen\nZelden:\nDiabetes mellitus type II\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nBij volwassenen: paresthesie Soms:\nBij volwassenen: carpaletunnelsyndroom; bij pediatrische patiënten: paresthesie Zelden:\nBenigne intracraniale hypertensie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nVaak:\nBij volwassenen: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie Soms:\nBij pediatrische patiënten: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie\n17 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nBij volwassenen: perifeer oedeem.\nBij pediatrische patiënten: plaatselijke tijdelijke huidreacties op de injectieplaats Soms:\nBij pediatrische patiënten: perifeer oedeem\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nEen acute overdosis zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in hyperglykemie.\nEen chronische overdosis zou aanleiding kunnen geven tot symptomen zoals bekend bij overmatige groeihormoonproductie.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: hypofysevoorkwabhormonen en -analoga.\nATC-code:\nH01AC01\nSomatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden, koolhydraten en eiwitten.\nBij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert somatropine de lengtegroei en verhoogt het de groeisnelheid.\nZowel bij volwassenen als bij kinderen handhaaft somatropine een normale lichaamscompositie door toegenomen stikstofretentie en stimulering van de groei van skeletspieren en door mobilisatie van lichaamsvet.\nMet name visceraal vetweefsel reageert op somatropine.\nNaast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam.\nSerumconcentraties van IGF-I (Insulineachtige Groei Factor-I) en IGFBP3 (Insulineachtige Groei Factor Bindend Eiwit 3) nemen toe door somatropine.\nBovendien zijn de volgende werkingen aangetoond:\nVetmetabolisme:\nSomatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op het profiel van serumlipiden en lipoproteïnen.\nIn het algemeen resulteert de toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten in een afname van serum-LDL en apolipoproteïne B.\nOok kan een afname in het totale serumcholesterol worden waargenomen.\nKoolhydraatmetabolisme:\nSomatropine verhoogt de insulinespiegel maar de nuchtere bloedglucosespiegel is vaak onveranderd.\nBij kinderen met hypopituïtarisme kan zich in nuchtere toestand hypoglykemie voordoen.\nDeze toestand wordt door somatropine teruggedraaid.\nWater- en elektrolytenmetabolisme:\nGroeihormoondeficiëntie gaat gepaard met een lager plasmavolume en extracellulair volume.\nBeide nemen snel toe na behandeling met somatropine.\nSomatropine induceert natrium-, kalium- en fosforretentie.\nBotmetabolisme:\nSomatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet.\nLangdurige toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten met osteopenie resulteert in een toegenomen mineraalgehalte en dichtheid van het bot op gewichtdragende plaatsen.\nFysieke capaciteit:\nSpiersterkte en fysieke inspanningscapaciteit zijn verbeterd na langdurige behandeling met somatropine.\nSomatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme moet nog worden opgehelderd.\nEen afname in de perifere vasculaire weerstand kan aan dit effect bijdragen.\n18 In klinisch onderzoek bij kleine kinderen/adolescenten die SGA waren, zijn doses van 0,033 en 0,067 mg somatropine / kg/dag gebruikt voor de behandeling tot de eindlengte is bereikt.\nBij 56 patiënten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt, was de gemiddelde lengteverandering vanaf het begin van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag) en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag).\nLiteratuurgegevens over onbehandelde SGA-kinderen/adolescenten zonder vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS.\nLangetermijn veiligheidsgegevens zijn nog beperkt.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende somatropine bedraagt ongeveer 80% zowel bij gezonde proefpersonen als bij groeihormoondeficiënte patiënten.\nEen subcutane dosis van 5 mg Omnitrope-poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een Cmax van 71 ± 24 µg/l (gemiddelde ± SD) en een mediane tmax van 4 uur (bereik 2 â 8 uur).\nEliminatie De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij groeihormoondeficiënte volwassenen bedraagt ongeveer 0,4 uur.\nNa subcutane toediening van Omnitrope-poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 3 uur bereikt.\nHet waargenomen verschil houdt waarschijnlijk verband met langzame absorptie vanaf de injectieplaats na subcutane toediening.\nSubpopulaties De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine lijkt na subcutane toediening bij mannen en vrouwen gelijk.\nInformatie over de farmacokinetiek van somatropine bij geriatrische en pediatrische populaties, bij verschillende rassen en bij patiënten met nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie of hartfalen is niet beschikbaar of onvolledig.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken met Omnitrope naar subacute toxiciteit en lokale tolerantie zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nIn andere onderzoeken met somatropine naar algehele toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nIn-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken met somatropinen naar genmutaties en inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief.\nIn één in-vitro-onderzoek van lymfocyten afgenomen bij patiënten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het radiomimetische geneesmiddel bleomycine is een toegenomen kwetsbaarheid van chromosomen waargenomen.\nDe klinische betekenis hiervan is onduidelijk.\nIn een ander onderzoek met somatropine werd geen toename in chromosomale afwijkingen aangetroffen in de lymfocyten van patiënten die langdurig waren behandeld met somatropine.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder: glycine dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat\n19 Oplosmiddel: water voor injectie benzylalcohol\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nHoudbaarheid na reconstitutie:\nNa reconstitutie en het eerste gebruik moet het patroon in de pen blijven en gedurende maximaal 21 dagen in een koelkast worden (2°C â 8°C) worden bewaard.\nGekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.Niet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke pen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOngeopende injectieflacon:\nGekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor de bewaarcondities van gebruikt geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPoeder in een injectieflacon (type I glas) met een stop (fluorhars gelamineerde butylrubber), een strip (aluminium) en een dop (groene polypropyleen 'flip-off'), en 1 ml oplosmiddel in een injectieflacon (type I glas) met een stop (fluorhars gelamineerde chloorbutylelastomeer), een strip (gelakt aluminium) en een dop (wit polypropyleen 'flip-off').\nVerpakkingsgrootte van 1 en 5 verpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nOmnitrope 5 mg/ml wordt geleverd in een injectieflacon die de werkzame stof als poeder bevat en een patroon met het oplosmiddel.\nHet moet worden gereconstitueerd met een mengsysteem zoals is aanbevolen in de informatie die bij het mengsysteem wordt bijgeleverd.\nDeze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld.\nHet mag alleen worden toegediend met het Omnitrope Pen L injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 5 mg/ml, gereconstitueerde oplossing voor injectie.\nHet moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden.\nPatiënten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of ander gekwalificeerd medisch personeel omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope injectieflacons, de patronen met oplosmiddel, het mengsysteem en de pen.\nHet volgende is een algemene beschrijving van de reconstitutie en toediening.\nDe instructies van de fabrikant die bij elk mengsysteem en pen worden geleverd dienen te worden opgevolgd voor de reconstitutie van Omnitrope 5 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie, het laden van de pen met de patroon, het bevestigen van de injectienaald en de toediening.\n1.\nDe handen moeten worden gewassen.\n2.\nVerwijder de plastic beschermdop van de injectieflacon.\nDe bovenkant van de injectieflacon en van de patroon dienen met een antiseptische oplossing te worden afgeveegd om verontreiniging van de inhoud te voorkomen.\n3.\nGebruik het mengsysteem om het oplosmiddel van de patroon naar de injectieflacon over te brengen.\n20 4.\nDraai de injectieflacon voorzichtig enkele keren rond tot de inhoud volledig is opgelost.\nNiet schudden; dit kan denaturatie van de werkzame stof veroorzaken.\n5.\nAls de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt.\nNa reconstitutie dient de inhoud helder en kleurloos te zijn.\n6.\nBreng de oplossing terug in de patroon met het mengsysteem.\n7.\nMonteer de pen volgens de instructies in de gebruiksaanwijzing.\n8.\nVerwijder luchtbellen indien nodig.\n9.\nReinig de injectieplaats met alcohol.\n10.\nDien de juiste dosis toe via subcutane injectie met een steriele naald.\nVerwijder de naald en voer deze af in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/332/002 EU/1/06/332/003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n12 April 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n21 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOmnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nSomatropine * 3,3 mg (overeenkomend met 10 IE) / ml.\nEen patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 5 mg somatropine * (15 IE).\n*met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli.\nHulpstoffen:\nEén ml bevat 9 mg benzylalcohol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBaby's, kinderen en adolescenten\n- Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon (GH).\n- Groeistoornissen als gevolg van Turner-syndroom.\n- Groeistoornissen als gevolg van chronische nierinsufficiëntie.\n- Groeistoornissen (huidige lengte standaarddeviatie score (SDS) < -2,5 en met een voor de\nouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age) met een geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan â 2 standaarddeviatie (SD) en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 in het afgelopen jaar).\n- Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van de groei en lichaamssamenstelling.\nDe\ndiagnose â PWSâ dient door het juiste genetische onderzoek te worden bevestigd.\nVolwassenen\n- Suppletietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiëntie.\nPatiënten met\neen ernstige groeihormoondeficiëntie op volwassen leeftijd zijn gedefinieerd als patiënten met bekend hypothalamisch of hypofysair lijden met daarnaast ten minste één andere bekende deficiëntie van een hypofysehormoon, behoudens prolactine.\nBij deze patiënten dient één dynamische test te worden uitgevoerd om de groeihormoondeficiëntie vast te stellen of uit te sluiten.\nBij patiënten met geïsoleerde groeihormoondeficiëntie stammend uit de kinderjaren (zonder bewijs voor hypothalamisch of hypofysair lijden of voor craniale bestraling) dienen twee dynamische testen te worden aangeraden.\nWanneer er echter ook sprake is van lage IGF-I- concentraties (SDS < -2), mag worden overwogen één test uit te voeren.\nDe grenswaarde van de dynamische test dient goed te zijn gedefinieerd.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet stellen van een diagnose en de behandeling met somatropine dient uitsluitend gestart en begeleid te worden door artsen met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring in de diagnose en de behandeling van patiënten met groeistoornissen.\n22 De dosering en het toedieningsschema moeten op elke patiënt afzonderlijk worden afgestemd.\nGroeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij pediatrische patiënten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 0,7â 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag.\nZelfs hogere doses zijn gebruikt.\nPrader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij pediatrische patiënten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag.\nDe dagelijkse doses mogen niet hoger zijn dan 2,7 mg.\nDe behandeling dient niet te worden toegepast bij pediatrische patiënten met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten.\nGroeistoornissen ten gevolge van het Turner-syndroom: een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag wordt aanbevolen.\nGroeistoornissen bij chronische nierinsufficiëntie: een dosis van 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag (0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag) wordt aanbevolen.\nHogere doses kunnen noodzakelijk zijn als de groeisnelheid te laag is.\nNa zes maanden behandeling moet mogelijk de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.4).\nGroeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die te klein voor de zwangerschapsduur (SGA) geboren zijn: een dosis van 0,035 mg/kg per dag (1 mg/m2 per dag) wordt doorgaans aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1).\nDe behandeling dient na het eerste jaar van de behandeling te worden onderbroken als de SDS van de groeisnelheid kleiner is dan + 1.\nDe behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, de botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens) is, overeenkomend met sluiting van de epifysairschijven.\nAanbevolen doseringen voor pediatrische patiënten\nmg/m2 mg/kg lichaamsgewicht Indicatie\ndosis per dag\nlichaamsoppervlakte dosis per dag\nGroeihormoondeficiëntie Prader-Willi-syndroom Turner-syndroom Chronische nierinsufficiëntie Te klein voor de zwangerschapsduur geboren\n0,025 - 0,035 0,035 0,045 - 0,050 0,045 - 0,050\n0,7 - 1,0 1,0 1,4 1,4\nkinderen/adolescenten (SGA)\n0,035\n1,0\nGroeihormoondeficiëntie bij volwassenen:\nde behandeling moet beginnen met een lage dosis van 0,15 - 0,3 mg per dag.\nDe dosering dient geleidelijk te worden opgehoogd volgens de behoeften van de individuele patiënt zoals bepaald aan de hand van de IGF-I-concentratie.\nHet doel van de behandeling is een concentratie van Insulineachtige Groei Factor (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde van gezonde volwassenen.\nPatiënten met normale IGF-I-concentraties aan het begin van de behandeling moeten worden behandeld met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar niet hoger dan 2 SDS.\nDe klinische respons en ongewenste effecten kunnen ook als richtlijn voor dosistitratie worden gebruikt.\nDe dagelijkse onderhoudsdosis is zelden hoger dan 1,0 mg per dag.\nVrouwen kunnen een hogere dosis nodig hebben dan mannen, terwijl mannen na verloop van tijd een toenemende IGF-I-gevoeligheid vertonen.\nDit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name vrouwen die orale oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld terwijl mannen worden overbehandeld.\nDe nauwkeurigheid van de dosis groeihormoon moet daarom elke 6 maanden worden gecontroleerd.\nOmdat de normale fysiologische productie van groeihormoon afneemt met de leeftijd,\n23 is het mogelijk dat de benodigde dosis kan worden verminderd.\nDe laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.\nDe injectie moet subcutaan worden toegediend en de injectieplaats moet worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen.\nInstructies voor gebruik en verwerking zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor somatropine of voor één van de hulpstoffen.\n- Somatropine mag niet worden toegepast als er aanwijzingen zijn die duiden op tumoractiviteit\nen antitumortherapie moet zijn beëindigd voordat de behandeling wordt gestart.\n- Somatropine mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij patiënten met gesloten\nepifysairschijven.\n- Patiënten met een acute levensbedreigende aandoening die complicaties ondervinden na een\nopenhart- of buikoperatie, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute ademhalingsinsufficiëntie of vergelijkbare aandoeningen mogen niet met somatropine worden behandeld.\nZie voor patiënten die substitutietherapie ondergaan rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSomatropine kan insulineresistentie induceren en bij sommige patiënten hyperglykemie.\nDaarom dienen patiënten te worden gecontroleerd op aanwijzingen voor glucose-intolerantie.\nIn zeldzame gevallen kan als gevolg van de behandeling met somatropine aan de diagnostische criteria voor type-2- diabetes mellitus worden voldaan.\nIn de meeste gevallen waarin dit zich voordeed, was er echter al sprake van risicofactoren als obesitas (waaronder obese patiënten met het Prader-Willi-syndroom), familiaire voorgeschiedenis, behandeling met steroïden of een reeds bestaande verstoorde glucosetolerantie.\nBij patiënten met een reeds manifeste diabetes mellitus kan het noodzakelijk zijn de antidiabetische therapie aan te passen wanneer de behandeling met somatropine wordt ingesteld.\nTijdens behandeling met somatropine is een verhoogde conversie van T4 naar T3 gevonden.\nDeze kan resulteren in een daling van de serumspiegels van T4 en een stijging van de serumspiegels van T3.\nIn het algemeen bleven de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde proefpersonen.\nHet effect van somatropine op de schildklierhormoonspiegels kan klinisch relevant zijn bij patiënten met centrale subklinische hypothyreoïdie waarbij zich in theorie hypothyreoïdie kan ontwikkelen.\nDaarentegen kan bij patiënten met suppletietherapie met thyroxine een lichte hyperthyreoïdie optreden.\nHet is dan ook aan te raden na starten van de behandeling met somatropine en na dosisaanpassingen de schildklierfunctie te onderzoeken.\nEr werden gevallen gerapporteerd waarbij somatropine de serumcortisolspiegels verlaagde, mogelijk door een effect op de dragereiwitten of door een verhoogde hepatische klaring.\nHet klinisch belang van deze bevindingen kan beperkt zijn.\nNiettemin moet de corticosteroïdsubstitutietherapie geoptimaliseerd worden voordat men een behandeling met Omnitrope start.\nBij groeihormoondeficiëntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen dient men te letten op tekenen van hernieuwde activiteit van de ziekte.\nBij patiënten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiëntie, kan epifysiolyse van de femurkop frequenter voorkomen dan in de normale populatie.\nPatiënten die mank gaan lopen tijdens de behandeling met somatropine, dienen klinisch te worden onderzocht.\nIn geval van ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt een fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren.\nIndien papiloedeem wordt bevestigd, dient men bedacht te zijn op benigne intracraniale hypertensie en, indien nodig, dient de behandeling met groeihormoon te worden gestopt.\nTot op heden zijn er onvoldoende gegevens om een\n24 specifiek advies te kunnen geven over de voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiënten die genezen zijn van intracraniale hypertensie.\nKlinische ervaring heeft echter aangetoond dat opnieuw instellen van de behandeling vaak mogelijk is zonder dat de intracraniale hypertensie terugkeert.\nIndien opnieuw een behandeling met groeihormoon wordt gestart, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van intracraniale hypertensie.\nErvaring met patiënten ouder dan 60 jaar is beperkt.\nBij patiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een caloriebeperkt dieet.\nEr zijn gevallen met fatale afloop gemeld die in verband worden gebracht met het gebruik van groeihormoon bij pediatrische patiënten met PWS met één of meer van de volgende risicofactoren: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen, slaapapneu of een niet- geïdentificeerde luchtweginfectie.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer risicofactoren kunnen een hoger risico hebben.\nPatiënten met PWS moeten op obstructie van de bovenste luchtwegen, slaapapneu of luchtweginfecties worden beoordeeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nIn geval van aanwijzingen voor obstructie van de bovenste luchtwegen dient het probleem door een specialist te worden opgelost voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nVoordat met de behandeling met groeihormoon wordt gestart, moet op slaapapneu worden beoordeeld door middel van erkende methoden als polysomnografie of overnight oximetrie en bij verdenking hiervan moet hierop worden gecontroleerd.\nIndien patiënten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van obstructie van de bovenste luchtwegen (met inbegrip van een begin of verergering van snurken), moet de behandeling worden onderbroken en een nieuw KNO-onderzoek worden uitgevoerd.\nAlle patiënten met PWS dienen te worden beoordeeld op slaapapneu en in de tijd te worden gecontroleerd als slaapapneu wordt vermoed.\nAlle patiënten met PWS dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen van luchtweginfecties die zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld.\nAlle patiënten met PWS dienen voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht te blijven.\nScoliose komt vaak voor bij patiënten met PWS.\nBij elk kind kan zich tijdens snelle groei scoliose ontwikkelen.\nTijdens de behandeling dient te worden gecontroleerd op tekenen van scoliose.\nEr is echter niet aangetoond dat groeihormoonbehandeling de incidentie of de ernst van scoliose doet toenemen.\nErvaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiënten met PWS is beperkt.\nBij SGA geboren kinderen/adolescenten moeten voor aanvang van de behandeling andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren, worden uitgesloten.\nBij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de nuchtere insuline- en bloedglucosespiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens jaarlijks.\nBij patiënten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijv. familiaire voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest (OGTT) te worden uitgevoerd.\nIndien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden toegediend.\nBij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de IGF-I-spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens tweemaal per jaar.\nAls bij herhaalde meting de IGF-I-spiegels de\n25 referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium met +2 SD overschrijden, zou de IGF-I/IGFBP-3- ratio als richtlijn voor een eventuele dosisaanpassing kunnen worden gebruikt.\nErvaring met het starten van de behandeling bij SGA-kinderen tegen het begin van de puberteit is beperkt.\nHet wordt daarom niet aanbevolen tegen het begin van de puberteit te starten met groeihormoonbehandeling.\nErvaring bij patiënten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt.\nEen gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGAâ kinderen/adolescenten, kan verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie moet de nierfunctie minder dan 50% zijn voordat de behandeling wordt ingesteld.\nOm de groeistoornis te kunnen verifiëren moet de lengtegroei gedurende een jaar vóór het instellen van de behandeling zijn gevolgd.\nGedurende deze periode dient een conservatieve behandeling van nierinsufficiëntie (inclusief controle van acidosis, hyperparathyreoïdie en voedingsstatus) te zijn ingesteld en deze dient tijdens de behandeling te worden voortgezet.\nDe behandeling moet worden gestopt bij niertransplantatie.\nTot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die met Omnitrope worden behandeld.\nDe effecten van somatropine op herstel zijn onderzocht in twee placebo-gecontroleerde onderzoeken met 522 zeer ernstig zieke volwassen patiënten als gevolg van complicaties na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma als gevolg van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiëntie.\nBij patiënten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of 8 mg somatropine, was de mortaliteit hoger dan bij patiënten die placebo kregen, namelijk 42% vs.\n19%.\nOp grond van op deze informatie dienen deze patiënten niet met somatropine te worden behandeld.\nAangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsuppletietherapie bij acuut ernstig zieke patiënten die reeds groeihormoon gebruiken, dienen de voordelen van voortzetting van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die daarmee samenhangen.\nBij alle patiënten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen, dient het mogelijke voordeel van behandeling met somatropine te worden afgewogen tegen het mogelijke risico dat daarmee samenhangt.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\nVanwege de aanwezigheid van benzylalcohol mag dit geneesmiddel niet aan te vroeg geboren of pasgeboren baby's worden gegeven.\nHet middel kan toxische en anafylactoïde reacties veroorzaken bij baby's en kinderen tot 3 jaar.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGegevens uit een interactieonderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiënte volwassenen suggereren dat toediening van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, kan verhogen.\nMet name de klaring van stoffen die door cytochroom P 450 3A4 worden gemetaboliseerd (zoals geslachtshormonen, corticosteroïden, anticonvulsiva en ciclosporine), kan verhoogd zijn, hetgeen resulteert in lagere plasmaspiegels van deze stoffen.\nDe klinische betekenis hiervan is onbekend.\nZie ook rubriek 4.4 voor verklaringen over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie en rubriek 4.2 voor een verklaring over orale oestrogeensuppletie.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar ten aanzien van het gebruik van Omnitrope tijdens de zwangerschap.\nEr zijn geen gegevens uit dierexperimenteel onderzoek beschikbaar betreffende de mogelijke schadelijkheid van Omnitrope.\nDe behandeling met Omnitrope dient te worden onderbroken in geval van zwangerschap.\n26 Tijdens een normale zwangerschap dalen de spiegels van hypofysair groeihormoon sterk na de 20e zwangerschapsweek, waarbij het bij 30 weken zwangerschap vrijwel volledig is vervangen door placentair groeihormoon.\nGezien dit gegeven is het onwaarschijnlijk dat voortzetting van suppletietherapie met somatropine bij groeihormoondeficiënte vrouwen in het derde trimester van de zwangerschap nodig zou zijn.\nHet is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de borstvoeding, maar absorptie van intact eiwit vanuit het maag-darmkanaal van de zuigeling is hoogst onwaarschijnlijk.\nZorgvuldigheid dient te worden betracht wanneer Omnitrope wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden de bijwerkingen vermeld onder de kop met de frequentie waarin ze voorkomen (aantal patiënten dat de bijwerking naar verwachting krijgt).\nHierbij worden de volgende categorieën gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).\nPatiënten met groeihormoondeficiëntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair volume.\nWanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd.\nBij volwassen patiënten komen bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem, stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie en paresthesie, vaak voor.\nIn het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af.\nDe incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiënten en mogelijk omgekeerd evenredig aan de leeftijd van de patiënt op het moment dat de groeihormoondeficiëntie begint.\nBij pediatrische patiënten komen dergelijke bijwerkingen niet vaak voor.\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nZeer zelden:\nLeukemie.\nZeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij pediatrische patiënten met groeihormoondeficiëntie die werden behandeld met somatropine, maar de incidentie blijkt vergelijkbaar met die bij pediatrische proefpersonen zonder groeihormoontekort.\nImmuunsysteemaandoeningen\nVaak:\nVorming van antilichamen.\nSomatropine heeft vorming van antilichamen geïnduceerd bij ongeveer 1% van de patiënten.\nDe bindingscapaciteit van deze antilichamen was laag en er zijn geen klinische veranderingen in verband gebracht met de antilichaamvorming.\nEndocriene aandoeningen\nZelden:\nType-2-diabetes mellitus.\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nBij volwassenen: paresthesie Soms:\nBij volwassenen: carpaletunnelsyndroom, bij pediatrische patiënten: paresthesie Zelden:\nBenigne intracraniale hypertensie\n27 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nVaak:\nBij volwassenen: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie Soms:\nBij pediatrische patiënten: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nBij volwassenen: perifeer oedeem.\nVoorbijgaande locale huidreacties op de plaats van de injectie bij pediatrische patiënten Soms:\nBij pediatrische patiënten: perifeer oedeem\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nAcute overdosering zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in hyperglykemie.\nChronische overdosering zou aanleiding kunnen geven tot symptomen zoals bekend bij overmatige groeihormoonproductie.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: hypofysevoorkwabhormonen en -analoga.\nATC-code:\nH01AC01\nSomatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden, koolhydraten en eiwitten.\nBij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert somatropine de lengtegroei en verhoogt het de groeisnelheid.\nZowel bij volwassenen als bij kinderen handhaaft somatropine een normale lichaamscompositie door toegenomen stikstofretentie en stimulering van de groei van skeletspieren en door mobilisatie van lichaamsvet.\nMet name visceraal vetweefsel reageert op somatropine.\nNaast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam.\nSerumconcentraties van IGF-I (Insulineachtige Groei Factor-I) en IGFBP3 (Insulineachtige Groei Factor Bindend Eiwit 3) nemen toe door somatropine.\nBovendien zijn de volgende werkingen aangetoond:\nVetmetabolisme:\nSomatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op het profiel van serumlipiden en lipoproteïnen.\nIn het algemeen resulteert de toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten in een afname van serum-LDL en apolipoproteïne B.\nOok kan een afname in het totale serumcholesterol worden waargenomen.\nKoolhydraatmetabolisme:\nSomatropine verhoogt de insulinespiegel maar de nuchtere bloedglucosespiegel is vaak onveranderd.\nBij kinderen met hypopituïtarisme kan zich in nuchtere toestand hypoglykemie voordoen.\nDeze toestand wordt door somatropine teruggedraaid.\nWater- en elektrolytenmetabolisme:\nGroeihormoondeficiëntie gaat gepaard met een lager plasmavolume en extracellulair volume.\nBeide nemen snel toe na behandeling met somatropine.\nSomatropine induceert natrium-, kalium- en fosforretentie.\nBotmetabolisme:\nSomatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet.\nLangdurige toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten met osteopenie resulteert in een toegenomen mineraalgehalte en dichtheid van het bot op gewichtdragende plaatsen.\n28 Fysieke capaciteit:\nSpiersterkte en fysieke inspanningscapaciteit zijn verbeterd na langdurige behandeling met somatropine.\nSomatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme moet nog worden opgehelderd.\nEen afname in de perifere vasculaire weerstand kan aan dit effect bijdragen.\nIn klinisch onderzoek bij kleine kinderen/adolescenten die SGA waren, zijn doses van 0,033 en 0,067 mg somatropine / kg/dag gebruikt voor de behandeling tot de eindlengte is bereikt.\nBij 56 patiënten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt, was de gemiddelde lengteverandering vanaf het begin van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag) en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag).\nLiteratuurgegevens over onbehandelde SGA-kinderen/adolescenten zonder vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS.\nLangetermijn veiligheidsgegevens zijn nog beperkt.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende somatropine bedraagt ongeveer 80% zowel bij gezonde proefpersonen als bij groeihormoondeficiënte patiënten.\nEen subcutane dosis van 5 mg Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een Cmax en tmax van respectievelijk 72 ± 28 μ g/l en 4,0 ± 2,0 uur.\nEliminatie De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij groeihormoondeficiënte volwassenen bedraagt ongeveer 0,4 uur.\nNa subcutane toediening van Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 3 uur bereikt.\nHet waargenomen verschil houdt waarschijnlijk verband met langzame absorptie vanaf de injectieplaats na subcutane toediening.\nSubpopulaties De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine lijkt na subcutane toediening bij mannen en vrouwen gelijk.\nInformatie over de farmacokinetiek van somatropine bij geriatrische en pediatrische populaties, bij verschillende rassen en bij patiënten met nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie of hartfalen is niet beschikbaar of onvolledig.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken met Omnitrope naar subacute toxiciteit en lokale tolerantie zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nIn andere onderzoeken met somatropine naar algehele toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nIn-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken met somatropinen naar genmutaties en inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief.\nIn één in-vitro-onderzoek van lymfocyten afgenomen bij patiënten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het radiomimetische geneesmiddel bleomycine is een toegenomen kwetsbaarheid van chromosomen waargenomen.\nDe klinische betekenis hiervan is onduidelijk.\nIn een ander onderzoek met somatropine werd geen toename in chromosomale afwijkingen aangetroffen in de lymfocyten van patiënten die langdurig waren behandeld met somatropine.\n29 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\ndinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat mannitol poloxameer 188 benzylalcohol water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid na het eerste gebruik:\nNa het eerste gebruik moet het patroon in de pen blijven en gedurende maximaal 28 dagen in een koelkast worden (2°C â 8°C) worden bewaard.\nGekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke pen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOngeopende patroon:\nGekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor de bewaarcondities van gebruikt geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n1,5 ml oplossing in een patroon (kleurloos type I glas) met een zuiger aan de ene zijde (gesiliconiseerd bromobutyl), een schijf (bromobutyl) en een dop (aluminium) aan de andere zijde.\nVerpakkingsgrootten:\n1, 5 en 10.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nOmnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie is een steriele, gebruiksklare oplossing voor subcutane injectie in een glazen patroon.\nDeze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld.\nHet mag alleen worden toegediend met de Omnitrope Pen 5, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie.\nHet moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden.\nPatiënten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of ander gekwalificeerd medisch personeel omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope patronen en de pen.\nHet volgende is een algemene beschrijving van de toediening.\nDe instructies van de fabrikant die bij elke pen worden geleverd dienen te worden opgevolgd voor het laden van de pen met de patroon, het bevestigen van de injectienaald en de toediening.\n1.\nDe handen moeten worden gewassen.\n2.\nAls de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt.\nDe inhoud dient helder en kleurloos te zijn.\n3.\nDesinfecteer de rubber membraan van de patroon met een reinigingsdoekje.\n30 4.\nPlaats de patroon in de Omnitrope Pen 5, volgens de aanwijzingen voor gebruik die bij de pen worden geleverd.\n5.\nReinig de injectieplaats met alcohol.\n6.\nDien de juiste dosis toe via subcutane injectie met een steriele naald.\nVerwijder de naald en voer deze af in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/332/004 EU/1/06/332/005 EU/1/06/332/006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n12 April 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n31 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOmnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nSomatropine * 6,7 mg (overeenkomend met 20 IE) / ml.\nEen patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 10 mg somatropine * (30 IE).\n*met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBaby's, kinderen en adolescenten\n- Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon (GH).\n- Groeistoornissen als gevolg van Turner-syndroom.\n- Groeistoornissen als gevolg van chronische nierinsufficiëntie.\n- Groeistoornissen (huidige lengte standaarddeviatie score (SDS) < -2,5 en met een voor de\nouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age) met een geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan â 2 standaarddeviatie (SD) en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 in het afgelopen jaar).\n- Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van de groei en lichaamssamenstelling.\nDe\ndiagnose â PWSâ dient door het juiste genetische onderzoek te worden bevestigd.\nVolwassenen\n- Suppletietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiëntie.\nPatiënten met\neen ernstige groeihormoondeficiëntie op volwassen leeftijd zijn gedefinieerd als patiënten met bekend hypothalamisch of hypofysair lijden met daarnaast ten minste één andere bekende deficiëntie van een hypofysehormoon, behoudens prolactine.\nBij deze patiënten dient één dynamische test te worden uitgevoerd om de groeihormoondeficiëntie vast te stellen of uit te sluiten.\nBij patiënten met geïsoleerde groeihormoondeficiëntie stammend uit de kinderjaren (zonder bewijs voor hypothalamisch of hypofysair lijden of voor craniale bestraling) dienen twee dynamische testen te worden aangeraden.\nWanneer er echter ook sprake is van lage IGF-I- concentraties (SDS < -2), mag worden overwogen één test uit te voeren.\nDe grenswaarde van de dynamische test dient goed te zijn gedefinieerd.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet stellen van een diagnose en de behandeling met somatropine dient uitsluitend gestart en begeleid te worden door artsen met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring in de diagnose en de behandeling van patiënten met groeistoornissen.\nDe dosering en het toedieningsschema moeten op elke patiënt afzonderlijk worden afgestemd.\n32 Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij pediatrische patiënten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 0,7â 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag.\nZelfs hogere doses zijn gebruikt.\nPrader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij pediatrische patiënten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag.\nDe dagelijkse doses mogen niet hoger zijn dan 2,7 mg.\nDe behandeling dient niet te worden toegepast bij pediatrische patiënten met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten.\nGroeistoornissen ten gevolge van het Turner-syndroom: een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag wordt aanbevolen.\nGroeistoornissen bij chronische nierinsufficiëntie: een dosis van 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag (0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag) wordt aanbevolen.\nHogere doses kunnen noodzakelijk zijn als de groeisnelheid te laag is.\nNa zes maanden behandeling moet mogelijk de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.4).\nGroeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die te klein voor de zwangerschapsduur (SGA) geboren zijn: een dosis van 0,035 mg/kg per dag (1 mg/m2 per dag) wordt doorgaans aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1).\nDe behandeling dient na het eerste jaar van de behandeling te worden onderbroken als de SDS van de groeisnelheid kleiner is dan + 1.\nDe behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, de botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens) is, overeenkomend met sluiting van de epifysairschijven.\nAanbevolen doseringen voor pediatrische patiënten\nmg/m2 mg/kg lichaamsgewicht Indicatie\ndosis per dag\nlichaamsoppervlakte dosis per dag\nGroeihormoondeficiëntie Prader-Willi-syndroom Turner-syndroom Chronische nierinsufficiëntie Te klein voor de zwangerschapsduur geboren\n0,025 - 0,035 0,035 0,045 - 0,050 0,045 - 0,050\n0,7 - 1,0 1,0 1,4 1,4\nkinderen/adolescenten (SGA)\n0,035\n1,0\nGroeihormoondeficiëntie bij volwassenen:\nde behandeling moet beginnen met een lage dosis van 0,15 - 0,3 mg per dag.\nDe dosering dient geleidelijk te worden opgehoogd volgens de behoeften van de individuele patiënt zoals bepaald aan de hand van de IGF-I-concentratie.\nHet doel van de behandeling is een concentratie van Insulineachtige Groei Factor (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde van gezonde volwassenen.\nPatiënten met normale IGF-I-concentraties aan het begin van de behandeling moeten worden behandeld met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar niet hoger dan 2 SDS.\nDe klinische respons en ongewenste effecten kunnen ook als richtlijn voor dosistitratie worden gebruikt.\nDe dagelijkse onderhoudsdosis is zelden hoger dan 1,0 mg per dag.\nVrouwen kunnen een hogere dosis nodig hebben dan mannen, terwijl mannen na verloop van tijd een toenemende IGF-I-gevoeligheid vertonen.\nDit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name vrouwen die orale oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld terwijl mannen worden overbehandeld.\nDe nauwkeurigheid van de dosis groeihormoon moet daarom elke 6 maanden worden gecontroleerd.\nOmdat de normale fysiologische productie van groeihormoon afneemt met de leeftijd, is het mogelijk dat de benodigde dosis kan worden verminderd.\nDe laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.\n33 De injectie moet subcutaan worden toegediend en de injectieplaats moet worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen.\nInstructies voor gebruik en verwerking zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor somatropine of voor één van de hulpstoffen.\n- Somatropine mag niet worden toegepast als er aanwijzingen zijn die duiden op tumoractiviteit\nen antitumortherapie moet zijn beëindigd voordat de behandeling wordt gestart.\n- Somatropine mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij patiënten met gesloten\nepifysairschijven.\n- Patiënten met een acute levensbedreigende aandoening die complicaties ondervinden na een\nopenhart- of buikoperatie, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute ademhalingsinsufficiëntie of vergelijkbare aandoeningen mogen niet met somatropine worden behandeld.\nZie voor patiënten die substitutietherapie ondergaan rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSomatropine kan insulineresistentie induceren en bij sommige patiënten hyperglykemie.\nDaarom dienen patiënten te worden gecontroleerd op aanwijzingen voor glucose-intolerantie.\nIn zeldzame gevallen kan als gevolg van de behandeling met somatropine aan de diagnostische criteria voor type-2- diabetes mellitus worden voldaan.\nIn de meeste gevallen waarin dit zich voordeed, was er echter al sprake van risicofactoren als obesitas (waaronder obese patiënten met het Prader-Willi-syndroom), familiaire voorgeschiedenis, behandeling met steroïden of een reeds bestaande verstoorde glucosetolerantie.\nBij patiënten met een reeds manifeste diabetes mellitus kan het noodzakelijk zijn de antidiabetische therapie aan te passen wanneer de behandeling met somatropine wordt ingesteld.\nTijdens behandeling met somatropine is een verhoogde conversie van T4 naar T3 gevonden.\nDeze kan resulteren in een daling van de serumspiegels van T4 en een stijging van de serumspiegels van T3.\nIn het algemeen bleven de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde proefpersonen.\nHet effect van somatropine op de schildklierhormoonspiegels kan klinisch relevant zijn bij patiënten met centrale subklinische hypothyreoïdie waarbij zich in theorie hypothyreoïdie kan ontwikkelen.\nDaarentegen kan bij patiënten met suppletietherapie met thyroxine een lichte hyperthyreoïdie optreden.\nHet is dan ook aan te raden na starten van de behandeling met somatropine en na dosisaanpassingen de schildklierfunctie te onderzoeken.\nEr werden gevallen gerapporteerd waarbij somatropine de serumcortisolspiegels verlaagde, mogelijk door een effect op de dragereiwitten of door een verhoogde hepatische klaring.\nHet klinisch belang van deze bevindingen kan beperkt zijn.\nNiettemin moet de corticosteroïdsubstitutietherapie geoptimaliseerd worden voordat men een behandeling met Omnitrope start.\nBij groeihormoondeficiëntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen dient men te letten op tekenen van hernieuwde activiteit van de ziekte.\nBij patiënten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiëntie, kan epifysiolyse van de femurkop frequenter voorkomen dan in de normale populatie.\nPatiënten die mank gaan lopen tijdens de behandeling met somatropine, dienen klinisch te worden onderzocht.\nIn geval van ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt een fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren.\nIndien papiloedeem wordt bevestigd, dient men bedacht te zijn op benigne intracraniale hypertensie en, indien nodig, dient de behandeling met groeihormoon te worden gestopt.\nTot op heden zijn er onvoldoende gegevens om een specifiek advies te kunnen geven over de voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiënten die genezen zijn van intracraniale hypertensie.\nKlinische ervaring heeft echter aangetoond dat opnieuw instellen van de behandeling vaak mogelijk is zonder dat de intracraniale hypertensie\n34 terugkeert.\nIndien opnieuw een behandeling met groeihormoon wordt gestart, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van intracraniale hypertensie.\nErvaring met patiënten ouder dan 60 jaar is beperkt.\nBij patiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een caloriebeperkt dieet.\nEr zijn gevallen met fatale afloop gemeld die in verband worden gebracht met het gebruik van groeihormoon bij pediatrische patiënten met PWS met één of meer van de volgende risicofactoren: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen, slaapapneu of een niet- geïdentificeerde luchtweginfectie.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer risicofactoren kunnen een hoger risico hebben.\nPatiënten met PWS moeten op obstructie van de bovenste luchtwegen, slaapapneu of luchtweginfecties worden beoordeeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nIn geval van aanwijzingen voor obstructie van de bovenste luchtwegen dient het probleem door een specialist te worden opgelost voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nVoordat met de behandeling met groeihormoon wordt gestart, moet op slaapapneu worden beoordeeld door middel van erkende methoden als polysomnografie of overnight oximetrie en bij verdenking hiervan moet hierop worden gecontroleerd.\nIndien patiënten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van obstructie van de bovenste luchtwegen (met inbegrip van een begin of verergering van snurken), moet de behandeling worden onderbroken en een nieuw KNO-onderzoek worden uitgevoerd.\nAlle patiënten met PWS dienen te worden beoordeeld op slaapapneu en in de tijd te worden gecontroleerd als slaapapneu wordt vermoed.\nAlle patiënten met PWS dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen van luchtweginfecties die zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld.\nAlle patiënten met PWS dienen voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht te blijven.\nScoliose komt vaak voor bij patiënten met PWS.\nBij elk kind kan zich tijdens snelle groei scoliose ontwikkelen.\nTijdens de behandeling dient te worden gecontroleerd op tekenen van scoliose.\nEr is echter niet aangetoond dat groeihormoonbehandeling de incidentie of de ernst van scoliose doet toenemen.\nErvaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiënten met PWS is beperkt.\nBij SGA geboren kinderen/adolescenten moeten voor aanvang van de behandeling andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren, worden uitgesloten.\nBij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de nuchtere insuline- en bloedglucosespiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens jaarlijks.\nBij patiënten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijv. familiaire voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest (OGTT) te worden uitgevoerd.\nIndien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden toegediend.\nBij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de IGF-I-spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens tweemaal per jaar.\nAls bij herhaalde meting de IGF-I-spiegels de referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium met +2 SD overschrijden, zou de IGF-I/IGFBP-3- ratio als richtlijn voor een eventuele dosisaanpassing kunnen worden gebruikt.\n35 Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA-kinderen tegen het begin van de puberteit is beperkt.\nHet wordt daarom niet aanbevolen tegen het begin van de puberteit te starten met groeihormoonbehandeling.\nErvaring bij patiënten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt.\nEen gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGAâ kinderen/adolescenten, kan verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt.\nBij patiënten met chronische nierinsufficiëntie moet de nierfunctie minder dan 50% zijn voordat de behandeling wordt ingesteld.\nOm de groeistoornis te kunnen verifiëren moet de lengtegroei gedurende een jaar vóór het instellen van de behandeling zijn gevolgd.\nGedurende deze periode dient een conservatieve behandeling van nierinsufficiëntie (inclusief controle van acidosis, hyperparathyreoïdie en voedingsstatus) te zijn ingesteld en deze dient tijdens de behandeling te worden voortgezet.\nDe behandeling moet worden gestopt bij niertransplantatie.\nTot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die met Omnitrope worden behandeld.\nDe effecten van somatropine op herstel zijn onderzocht in twee placebo-gecontroleerde onderzoeken met 522 zeer ernstig zieke volwassen patiënten als gevolg van complicaties na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma als gevolg van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiëntie.\nBij patiënten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of 8 mg somatropine, was de mortaliteit hoger dan bij patiënten die placebo kregen, namelijk 42% vs.\n19%.\nOp grond van op deze informatie dienen deze patiënten niet met somatropine te worden behandeld.\nAangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsuppletietherapie bij acuut ernstig zieke patiënten die reeds groeihormoon gebruiken, dienen de voordelen van voortzetting van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die daarmee samenhangen.\nBij alle patiënten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen, dient het mogelijke voordeel van behandeling met somatropine te worden afgewogen tegen het mogelijke risico dat daarmee samenhangt.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGegevens uit een interactieonderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiënte volwassenen suggereren dat toediening van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, kan verhogen.\nMet name de klaring van stoffen die door cytochroom P450 3A4 worden gemetaboliseerd (zoals geslachtshormonen, corticosteroïden, anticonvulsiva en ciclosporine), kan verhoogd zijn, hetgeen resulteert in lagere plasmaspiegels van deze stoffen.\nDe klinische betekenis hiervan is onbekend.\nZie ook rubriek 4.4 voor verklaringen over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie en rubriek 4.2 voor een verklaring over orale oestrogeensuppletie.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar ten aanzien van het gebruik van Omnitrope tijdens de zwangerschap.\nEr zijn geen gegevens uit dierexperimenteel onderzoek beschikbaar betreffende de mogelijke schadelijkheid van Omnitrope.\nDe behandeling met Omnitrope dient te worden onderbroken in geval van zwangerschap.\nTijdens een normale zwangerschap dalen de spiegels van hypofysair groeihormoon sterk na de 20e zwangerschapsweek, waarbij het bij 30 weken zwangerschap vrijwel volledig is vervangen door placentair groeihormoon.\nGezien dit gegeven is het onwaarschijnlijk dat voortzetting van suppletietherapie met somatropine bij groeihormoondeficiënte vrouwen in het derde trimester van de zwangerschap nodig zou zijn.\n36 Het is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de borstvoeding, maar absorptie van intact eiwit vanuit het maag-darmkanaal van de zuigeling is hoogst onwaarschijnlijk.\nZorgvuldigheid dient te worden betracht wanneer Omnitrope wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden de bijwerkingen vermeld onder de kop met de frequentie waarin ze voorkomen (aantal patiënten dat de bijwerking naar verwachting krijgt).\nHierbij worden de volgende categorieën gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).\nPatiënten met groeihormoondeficiëntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair volume.\nWanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd.\nBij volwassen patiënten komen bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem, stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie en paresthesie, vaak voor.\nIn het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af.\nDe incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiënten en mogelijk omgekeerd evenredig aan de leeftijd van de patiënt op het moment dat de groeihormoondeficiëntie begint.\nBij pediatrische patiënten komen dergelijke bijwerkingen niet vaak voor.\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nZeer zelden:\nLeukemie.\nZeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij pediatrische patiënten met groeihormoondeficiëntie die werden behandeld met somatropine, maar de incidentie blijkt vergelijkbaar met die bij pediatrische proefpersonen zonder groeihormoontekort.\nImmuunsysteemaandoeningen\nVaak:\nVorming van antilichamen.\nSomatropine heeft vorming van antilichamen geïnduceerd bij ongeveer 1% van de patiënten.\nDe bindingscapaciteit van deze antilichamen was laag en er zijn geen klinische veranderingen in verband gebracht met de antilichaamvorming.\nEndocriene aandoeningen\nZelden:\nType-2-diabetes mellitus.\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nBij volwassenen: paresthesie Soms:\nBij pediatrische patiënten: carpaletunnelsyndroom bij volwassenen:, paresthesie Zelden:\nBenigne intracraniale hypertensie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nVaak:\nBij volwassenen: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie Soms:\nBij pediatrische patiënten: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie\n37 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nBij volwassenen: perifeer oedeem.\nBij pediatrische patiënten: voorbijgaande locale huidreacties op de plaats van de injectie Soms:\nBij pediatrische patiënten: perifeer oedeem\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nAcute overdosering zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in hyperglykemie.\nChronische overdosering zou aanleiding kunnen geven tot symptomen zoals bekend bij overmatige groeihormoonproductie.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: hypofysevoorkwabhormonen en -analoga.\nATC-code:\nH01AC01\nSomatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden, koolhydraten en eiwitten.\nBij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert somatropine de lengtegroei en verhoogt het de groeisnelheid.\nZowel bij volwassenen als bij kinderen handhaaft somatropine een normale lichaamscompositie door toegenomen stikstofretentie en stimulering van de groei van skeletspieren en door mobilisatie van lichaamsvet.\nMet name visceraal vetweefsel reageert op somatropine.\nNaast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam.\nSerumconcentraties van IGF-I (Insulineachtige Groei Factor-I) en IGFBP3 (Insulineachtige Groei Factor Bindend Eiwit 3) nemen toe door somatropine.\nBovendien zijn de volgende werkingen aangetoond:\nVetmetabolisme:\nSomatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op het profiel van serumlipiden en lipoproteïnen.\nIn het algemeen resulteert de toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten in een afname van serum-LDL en apolipoproteïne B.\nOok kan een afname in het totale serumcholesterol worden waargenomen.\nKoolhydraatmetabolisme:\nSomatropine verhoogt de insulinespiegel maar de nuchtere bloedglucosespiegel is vaak onveranderd.\nBij kinderen met hypopituïtarisme kan zich in nuchtere toestand hypoglykemie voordoen.\nDeze toestand wordt door somatropine teruggedraaid.\nWater- en elektrolytenmetabolisme:\nGroeihormoondeficiëntie gaat gepaard met een lager plasmavolume en extracellulair volume.\nBeide nemen snel toe na behandeling met somatropine.\nSomatropine induceert natrium-, kalium- en fosforretentie.\nBotmetabolisme:\nSomatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet.\nLangdurige toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten met osteopenie resulteert in een toegenomen mineraalgehalte en dichtheid van het bot op gewichtdragende plaatsen.\nFysieke capaciteit:\nSpiersterkte en fysieke inspanningscapaciteit zijn verbeterd na langdurige behandeling met somatropine.\nSomatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme moet nog worden opgehelderd.\nEen afname in de perifere vasculaire weerstand kan aan dit effect bijdragen.\n38 In klinisch onderzoek bij kleine kinderen/adolescenten die SGA waren, zijn doses van 0,033 en 0,067 mg somatropine / kg/dag gebruikt voor de behandeling tot de eindlengte is bereikt.\nBij 56 patiënten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt, was de gemiddelde lengteverandering vanaf het begin van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag) en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag).\nLiteratuurgegevens over onbehandelde SGA-kinderen/adolescenten zonder vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS.\nLangetermijn veiligheidsgegevens zijn nog beperkt.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende somatropine bedraagt ongeveer 80% zowel bij gezonde proefpersonen als bij groeihormoondeficiënte patiënten.\nEen subcutane dosis van 5 mg Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een Cmax en tmax van respectievelijk 74 ± 22 μ g/l en 3,9 ± 1,2 uur.\nEliminatie De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij groeihormoondeficiënte volwassenen bedraagt ongeveer 0,4 uur.\nNa subcutane toediening van Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 3 uur bereikt.\nHet waargenomen verschil houdt waarschijnlijk verband met langzame absorptie vanaf de injectieplaats na subcutane toediening.\nSubpopulaties De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine lijkt na subcutane toediening bij mannen en vrouwen gelijk.\nInformatie over de farmacokinetiek van somatropine bij geriatrische en pediatrische populaties, bij verschillende rassen en bij patiënten met nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie of hartfalen is niet beschikbaar of onvolledig.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken met Omnitrope naar subacute toxiciteit en lokale tolerantie zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nIn andere onderzoeken met somatropine naar algehele toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen.\nIn-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken met somatropinen naar genmutaties en inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief.\nIn één in-vitro-onderzoek van lymfocyten afgenomen bij patiënten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het radiomimetische geneesmiddel bleomycine is een toegenomen kwetsbaarheid van chromosomen waargenomen.\nDe klinische betekenis hiervan is onduidelijk.\nIn een ander onderzoek met somatropine werd geen toename in chromosomale afwijkingen aangetroffen in de lymfocyten van patiënten die langdurig waren behandeld met somatropine.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\ndinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat glycine poloxameer 188 fenol\n39 water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden.\nHoudbaarheid na het eerste gebruik:\nNa het eerste gebruik moet het patroon in de pen blijven en gedurende maximaal 28 dagen in een koelkast worden (2°C â 8°C) worden bewaard.\nGekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke pen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOngeopend patroon: gekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor de bewaarcondities van gebruikt geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n1,5 ml oplossing in een patroon (kleurloos type I glas) met een zuiger aan de ene zijde (gesiliconiseerd bromobutyl), een schijf (bromobutyl) en een dop (aluminium) aan de andere zijde.\nVerpakkingsgrootten:\n1, 5 en 10.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nOmnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie is een steriele, gebruiksklare oplossing in een glazen patroon.\nDeze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld.\nHet mag alleen worden toegediend met de Omnitrope Pen 10, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie.\nHet moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden.\nPatiënten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of ander gekwalificeerd medisch personeel omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope patronen en de pen.\nHet volgende is een algemene beschrijving van de toediening.\nDe instructies van de fabrikant die bij elke pen worden geleverd dienen te worden opgevolgd voor het laden van de pen met de patroon, het bevestigen van de injectienaald en de toediening.\n1.\nDe handen moeten worden gewassen.\n2.\nAls de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt.\nDe inhoud dient helder en kleurloos te zijn.\n3.\nDesinfecteer de rubber membraan van de patroon met een reinigingsdoekje.\n4.\nPlaats de patroon in de Omnitrope Pen 10, volgens de aanwijzingen voor gebruik die bij de pen worden geleverd.\n5.\nReinig de injectieplaats met alcohol.\n6.\nDien de juiste dosis toe via subcutane injectie met een steriele naald.\nVerwijder de naald en voer deze af in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften.\n40 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/332/007 EU/1/06/332/008 EU/1/06/332/009\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n12 April 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n41 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n42 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzam bestanddel\nSandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nSandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 4.3, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.\nRisicobeheersingsplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5.0 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.\nZoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.\nDaarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend\n43\n- wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige\nveiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico,\n- binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de\nminimalisatie van het risico) is bereikt,\n- op verzoek van de EMEA.\n44 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n45 A.\nETIKETTERING\n46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE VERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOmnitrope 1,3 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Somatropine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nSomatropine 1,3 mg (4 IE) / ml in een injectieflacon.\nNa reconstitutie bevat één injectieflacon 1,3 mg somatropine (overeenkomend met 4 IE) per ml.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nOverige bestanddelen:\nPoeder: glycine, dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat Oplosmiddel: water voor injectie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nPoeder met oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder in een injectieflacon (1,3 mg) en oplosmiddel in een injectieflacon (1 ml).\nVerpakkingsgrootte van 1.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nVoor subcutaan gebruik na reconstitutie.\nUitsluitend voor eenmalig gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG\nUitsluitend heldere oplossing gebruiken.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na reconstitutie binnen 24 uur gebruiken.\n47 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/332/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOmnitrope 1,3 mg/ml\n48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON/OMNITROPE POEDER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nOmnitrope 1,3 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie Somatropine Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees voorafgaand aan gebruik de bijsluiter Uitsluitend voor eenmalig gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na reconstitutie binnen 24 uur gebruiken.\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1,3 mg somatropine\n6.\nOVERIGE\n49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON / OPLOSMIDDEL\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nOplosmiddel voor oplossing voor injectie voor Omnitrope 1,3 mg/ml Somatropine Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees voorafgaand aan gebruik de bijsluiter.\nUitsluitend voor eenmalig gebruik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na reconstitutie binnen 24 uur gebruiken.\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 ml water voor injectie\n6.\nOVERIGE\n50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE VERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOmnitrope 5 mg/ml (15 IE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Somatropine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nSomatropine 5 mg (15 IE) / ml in een injectieflacon.\nNa reconstitutie bevat één patroon 5 mg somatropine (overeenkomend met 15 IE) per ml.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nOverige bestanddelen:\nPoeder: glycine, dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat Oplosmiddel: benzylalcohol, water voor injectie Bevat benzylalcohol.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nPoeder met oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder in een injectieflacon (5 mg) en oplosmiddel in een patroon (1 ml).\nVerpakkingen van 1 en 5.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nVoor subcutaan gebruik na reconstitutie.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG\nUitsluitend heldere oplossing gebruiken.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na reconstitutie binnen 21 dagen gebruiken.\n51 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/332/002 EU/1/06/332/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nAlleen gebruiken in combinatie met Omnitrope Pen L.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOmnitrope 5 mg/ml\n52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON/OMNITROPE POEDER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nOmnitrope 5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees voorafgaand aan gebruik de bijsluiter.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na reconstitutie binnen 21 dagen gebruiken.\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 mg somatropine\n6.\nOVERIGE\n53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nPATROON / OPLOSMIDDEL\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nOmnitrope 5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Somatropine Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees voorafgaand aan gebruik de bijsluiter.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na reconstitutie binnen 21 dagen gebruiken.\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 ml water voor injectie met 1,5% benzylalcohol\n6.\nOVERIGE\n54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE VERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOmnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie Somatropine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nSomatropine 3,3 mg (10 IE) / ml.\nEen patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 5 mg somatropine (15 IE).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nOverige bestanddelen: dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, mannitol, poloxameer 188, benzylalcohol, water voor injecties Bevat benzylalcohol.\nZie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een patroon (1,5 ml).\nVerpakkingsgrootten van 1, 5 en 10 patronen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nVoor subcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG\nUitsluitend heldere oplossing gebruiken.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na openen 28 dagen houdbaar\n55 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/332/004 EU/1/06/332/005 EU/1/06/332/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nAlleen gebruiken in combinatie met Omnitrope Pen 5.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOmnitrope 3,3 mg/ml\n56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nPATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nOmnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie Somatropine Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na openen 28 dagen houdbaar.\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 mg somatropine in 1,5 ml\n6.\nOVERIGE\n57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE VERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOmnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie Somatropine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nSomatropine 6,7 mg (20 IE) / ml.\nEen patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 10 mg somatropine (30 IE)..\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nOverige bestanddelen: dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, glycine, poloxameer 188, fenol, water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een patroon (1,5 ml).\nVerpakkingsgrootten van 1, 5 en 10 patronen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nVoor subcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG\nUitsluitend heldere oplossing gebruiken.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na openen 28 dagen houdbaar.\n58 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/332/007 EU/1/06/332/008 EU/1/06/332/009\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nAlleen gebruiken in combinatie met Omnitrope Pen 10.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOmnitrope 6,7 mg/ml\n59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nOmnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie Somatropine Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na openen 28 dagen houdbaar.\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 mg somatropine in 1,5 ml\n6.\nOVERIGE\n60 B.\nBIJSLUITER\n61 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOmnitrope 1,3 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSomatropine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Omnitrope en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Omnitrope gebruikt 3.\nHoe wordt Omnitrope gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Omnitrope 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OMNITROPE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOmnitrope is een menselijk groeihormoon dat wordt gefabriceerd met behulp van een methode die recombinant-DNA-techniek wordt genoemd waarbij gebruik wordt gemaakt van de bacterie Escherichia coli.\nDe structuur komt overeen met die van het lichaamseigen groeihormoon van de mens.\nOmnitrope 1,3 mg/ml is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nOmnitrope wordt gebruikt voor\n⢠Behandeling van baby's, kinderen en adolescenten:\n- met groeistoornissen als gevolg van onvoldoende afgifte van groeihormoon (GH).\n- met groeistoornissen als gevolg van het Turner-syndroom.\n- met groeistoornissen als gevolg van een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische\nnierinsufficiëntie).\n- met groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de\nzwangerschapsduur (SGA = small for gestational age), en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond.\n- met het Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van groei en lichaamssamenstelling.\nDe\ndiagnose PWS dient door middel van het juiste genetische onderzoek te zijn bevestigd. ⢠Aanvulling (suppletie) van groeihormoon bij volwassenen met een bevestigd, duidelijk groeihormoontekort dat op de kinderleeftijd of op volwassen leeftijd is ontstaan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OMNITROPE GEBRUIKT\nDe diagnose en de behandeling met Omnitrope dienen plaats te vinden onder controle van een arts met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring met de diagnose en behandeling van patiënten met groeistoornissen.\nGebruik Omnitrope niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor somatropine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Omnitrope.\n62\n- als er aanwijzingen zijn voor een actieve tumor.\nDe behandeling van de tumor moet zijn\nbeëindigd voordat met het gebruik van Omnitrope wordt begonnen.\n- om de groei te bevorderen als de groei al is voltooid (gesloten epifysairschijven).\n- tijdens een acute levensbedreigende ziekte als gevolg van complicaties na een openhartoperatie,\neen buikoperatie, meervoudige verwondingen ten gevolge van een ongeluk en acute ademhalingsproblemen of soortgelijke aandoeningen.\nWees extra voorzichtig met Omnitrope\n- somatropine kan het gebruik van insuline door uw lichaam beïnvloeden.\nTijdens de behandeling\nmet somatropine dient uw bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd.\n- als u diabetes mellitus (suikerziekte) heeft of als er diabetes in de familie voorkomt.\nNadat met\nde behandeling met somatropine is begonnen, moet mogelijk de behandeling met insuline worden aangepast of gestart.\n- tijdens behandeling met somatropine kan hypothyreoïdie (verminderde schildklierfunctie)\nontstaan.\nDoor hypothyreoïdie kan de optimale reactie op somatropine afnemen.\nDaarom moeten tijdens de behandeling de schildklierhormoonspiegels in het bloed regelmatig worden gecontroleerd.\n- er is melding gemaakt van goedaardige intracraniale hypertensie (hoge druk in de hersenen)\ntijdens behandeling met somatropine.\nAls zich verschijnselen voordoen als terugkerende hoofdpijn, gezichtsstoornissen, misselijkheid of braken dient u uw arts te raadplegen.\nUw arts kan besluiten een oogonderzoek uit te voeren om vast te stellen of de hersendruk is verhoogd.\nAfhankelijk van de resultaten van dit onderzoek is het mogelijk dat de behandeling met Omnitrope moet worden onderbroken.\n- patiënten met endocriene (hormonale) aandoeningen hebben een groter risico op\nheupproblemen.\nAls u mank gaat lopen of pijn aan uw heup krijgt, dient u uw arts te raadplegen.\n- verergering van scoliose (een zijwaartse kromming van de wervelkolom) kan voorkomen bij\npatiënten die snelle groei vertonen.\nDaarom dient tijdens de behandeling met somatropine op tekenen van scoliose te worden gecontroleerd.\nEr is echter niet gebleken dat scoliose vaker voorkomt of ernstiger wordt als gevolg van behandeling met somatropine.\n- als u ooit een kwaadaardige aandoening heeft gehad.\nU zult regelmatig moeten worden\nonderzocht of de tumor is teruggekeerd.\n- er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van suppletietherapie met groeihormoon bij\npatiënten met een acute levensbedreigende ziekte.\nIn geval van een acute levensbedreigende ziekte dient uw arts zorgvuldig te overwegen of voortzetting van de behandeling met somatropine wel veilig is.\n- ervaring met patiënten ouder dan 60 jaar is beperkt.\nPatiënten met een chronisch gestoorde nierfunctie\n- Bij patiënten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiëntie)\ndient geen behandeling met somatropine te worden gestart tenzij de nierfunctie minder dan 50 procent van normaal is.\nOm de groeistoornis te verifiëren moet de lengtegroei gedurende één jaar vóór aanvang van de behandeling worden gevolgd.\nTijdens de behandeling met somatropine dient de conservatieve behandeling van de sterk verminderde nierfunctie te worden voortgezet.\nNa een niertransplantatie dient de behandeling met somatropine te worden beëindigd.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS)\n- Bij patiënten met PWS dient de behandeling met somatropine altijd met een caloriebeperkt dieet\nte worden gecombineerd.\n- Ervaring met langdurige behandeling van patiënten met PWS is beperkt.\n- Er zijn sterfgevallen gemeld bij toepassing van groeihormoon bij patiënten met PWS met een of\nmeer van de volgende risicofactoren: ernstig overgewicht, een voorgeschiedenis van ernstige ademhalingsproblemen, vooral tijdens de slaap, of infectie van de longen of luchtwegen.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer van deze risicofactoren kunnen een verhoogd risico hebben.\nVoor u begint met het gebruik van Omnitrope dient u door een arts op ademhalingsproblemen en luchtweginfecties te worden gecontroleerd, zelfs als u geen last heeft van ademhalingsproblemen.\n63\n- Als een infectie van uw longen of luchtwegen wordt geconstateerd, moet u adequaat worden\nbehandeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nU dient tijdens de behandeling met somatropine regelmatig te worden gecontroleerd op tekenen van infectie.\n- Ademhalingsproblemen tijdens de slaap, slaapapneu genaamd, dienen door een specialist te\nworden onderzocht.\nVoor het starten met de groeihormoonbehandeling dient u 's nachts met een speciale monitor op ademhalingsproblemen te worden gecontroleerd.\nAls er problemen worden gevonden, moet u tijdens de slaap gecontroleerd blijven worden.\n- Indien u tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertoont van afsluiting van de\nbovenste luchtwegen (zoals het plotseling beginnen met of verergering van snurken), dient de behandeling te worden onderbroken en dient de oorzaak door een arts te worden onderzocht.\n- Alle patiënten met PWS moeten voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op\ngewicht blijven.\nPatiënten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren (SGA)\n- Bij patiënten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren, dienen andere\nmedische oorzaken of behandelingen die de groeistoornis zouden kunnen verklaren, te worden uitgesloten.\n- Ervaring met starten van de behandeling bij SGA-patiënten tegen het begin van de puberteit is\nbeperkt.\nDaarom dient de behandeling niet tegen het begin van de puberteit te worden gestart.\n- Ervaring bij patiënten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt.\n- De met somatropine bereikte lengtewinst bij SGA-kinderen/adolescenten kan enigszins\nongedaan worden gemaakt als de behandeling wordt stopgezet voordat de eindlengte is bereikt.\n- De spiegels van bloedglucose en insuline dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van de\nbehandeling en jaarlijks tijdens de behandeling met groeihormoon.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n- Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is met name belangrijk om uw arts te vertellen als u geneesmiddelen gebruikt voor diabetes (suikerziekte) of schildklieraandoeningen, of als u anti-epileptica, ciclosporine of steroïdhormonen als oestrogenen, progesteron of corticosteroïden gebruikt.\nHet is mogelijk dat de dosering voor deze geneesmiddelen moet worden aangepast.\nZwangerschap en borstvoeding\nDe behandeling met Omnitrope dient tijdens de zwangerschap te worden onderbroken.\nVraag als u borstvoeding geeft uw arts om advies voordat u Omnitrope gebruikt.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Omnitrope\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\n3.\nHOE WORDT OMNITROPE GEBRUIKT\nOmnitrope is bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit betekent dat het met een korte injectienaald in het vetweefsel vlak onder de huid wordt geïnjecteerd.\nUw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u inlichten hoe Omnitrope moet worden gebruikt.\nZie voor instructies over het injecteren van Omnitrope de onderstaande rubriek â Hoe wordt Omnitrope geïnjecteerdâ.\n64 De behandeling met somatropine is een langdurige behandeling.\nRaadpleeg uw arts als u wilt weten wat dat precies voor u inhoudt.\nHoe vaak u Omnitrope moet gebruiken en hoeveel Omnitrope u moet gebruiken\nUw arts zal u adviseren over uw speciaal op u afgestemde dosis Omnitrope en uw dagelijkse behandelschema.\nOmnitrope wordt eenmaal per dag, â s avonds, geïnjecteerd.\nWijzig de dosering en het behandelschema alleen nadat u uw arts daarover heeft geraadpleegd.\nIn de loop van de tijd kan het nodig zijn de dosis aan te passen, afhankelijk van uw gewichtstoename en uw reactie.\nWat u moet doen als u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen\nEen acute overdosis zou in eerste instantie tot hypoglykemie (een daling van de bloedsuikerspiegel) kunnen leiden en vervolgens tot hyperglykemie (een stijging van de bloedsuikerspiegel).\nLangdurige overdosering zou kunnen leiden tot aanwijzingen voor en symptomen van gigantisme (versterkte groei van oren, neus, lippen, tong en jukbeenderen).\nAls u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen, vraag uw arts dan om advies.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Omnitrope te gebruiken\nInjecteer geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.\nGa door met het voorgeschreven doseringsschema.\nAls u Omnitrope vergeet te gebruiken, raadpleeg dan uw arts.\nHoe wordt Omnitrope 1,3 mg/ml geïnjecteerd\nIn de volgende instructies wordt uitgelegd hoe u bij uzelf Omnitrope 1,3 mg/ml moet inspuiten.\nLees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u laten zien hoe Omnitrope moet worden ingespoten.\nProbeer niet te injecteren tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en voorwaarden voor het injecteren begrijpt.\n- Na reconstitutie wordt Omnitrope als subcutane injectie (onder de huid) toegediend.\n- Bekijk de oplossing voor het injecteren zorgvuldig en gebruik deze alleen als de oplossing\nhelder en kleurloos is.\n- Injecteer steeds op een andere plaats om het risico van plaatselijke lipoatrofie (plaatselijke\nafname van het onderhuids vetweefsel) zoveel mogelijk te beperken.\nVoorbereiding Leg de benodigde voorwerpen gereed voordat u begint:\n- een injectieflacon met Omnitrope 1,3 mg/ml poeder voor oplossing\nvoor injectie.\n- een injectieflacon met oplosmiddel voor Omnitrope 1,3 mg/ml.\n- een steriele wegwerpspuit (bijv. een spuit van 2 ml) en naald (bijv.\n0,33 mm x 12,7 mm) om het oplosmiddel uit de injectieflacon op te zuigen (niet in de verpakking bijgeleverd).\n- een steriele wegwerpspuit met de juiste afmeting (bijv. een spuit\nvan 1 ml) en injectienaald (bijv.\n0,25 mm x 8 mm) voor subcutane injectie (niet in de verpakking bijgeleverd).\n- 2 reinigingsdoekjes (niet in de verpakking bijgeleverd).\nWas uw handen voordat u met de volgende stappen verdergaat.\n65 Reconstitutie van Omnitrope\n- Verwijder de beschermdoppen van de twee injectieflacons in de\ndoos.\nMet een reinigingsdoekje desinfecteert u de rubber membraan van de injectieflacon met poeder en van die met oplosmiddel.\n- Neem de injectieflacon met oplosmiddel en de steriele\nwegwerpspuit (bijv. een spuit van 2 ml) en naald (bijv.\n0,33 mm x 12,7 mm).\nSteek de naald die op de spuit is bevestigd, door de rubber membraan.\n- Houd de injectieflacon met het oplosmiddel ondersteboven en zuig\nalle oplosmiddel uit de injectieflacon op.\n- Neem de injectieflacon met het poeder en steek de naald door de\nrubber membraan van de injectieflacon.\nHet oplosmiddel langzaam inspuiten.\nRicht de vloeistofstroom tegen de glazen wand om schuimvorming te voorkomen.\nVerwijder de naald en de spuit.\n- Draai de gereconstitueerde injectieflacon voorzichtig rond tot de\ninhoud volledig is opgelost.\nNiet schudden.\n- Als de oplossing troebel is (en de troebelheid verdwijnt niet binnen\n10 minuten) of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt.\nDe inhoud moet helder en kleurloos zijn.\n- De oplossing onmiddellijk gebruiken.\nAfmeten van de dosis Omnitrope die moet worden geïnjecteerd\n- Neem de steriele wegwerpspuit met de juiste afmeting (bijv. een\nspuit van 1 ml) en injectienaald (bijv.\n0,25 mm x 8 mm).\n- Steek de naald door de rubber dop van de injectieflacon met de\ngereconstitueerde oplossing.\n- Houd de injectieflacon en de spuit ondersteboven in één hand.\n- Zorg ervoor dat de punt van de spuit zich in de gereconstitueerde\nOmnitrope-oplossing bevindt.\nU heeft uw andere hand vrij om de zuiger te bewegen.\n- Trek de zuiger langzaam terug en zuig in de spuit iets meer op dan\nde dosis die uw arts heeft voorgeschreven.\n- Houd de spuit met de naald naar boven in de injectieflacon en\nverwijder de spuit uit de injectieflacon.\n- Controleer of er luchtbellen in de spuit aanwezig zijn.\nAls u bellen\nziet, trekt u de zuiger enigszins terug, tikt u voorzichtig tegen de spuit waarbij de naald omhoog wijst, tot de bellen zijn verdwenen.\nDruk de zuiger langzaam terug, tot de spuit de juiste dosis bevat.\n- Controleer de gereconstitueerde oplossing alvorens deze toe te\ndienen.\nEen oplossing die troebel is of deeltjes bevat, mag niet worden gebruikt.\nU bent nu gereed om de dosis te injecteren.\n66 Injecteren van Omnitrope\n- Kies de injectieplaats.\nDe beste plaatsen voor injectie zijn weefsels\nmet een laag vet tussen de huid en de spieren, zoals dijbeen of buik (behalve de navel of taille).\n- Zorg ervoor dat u ten minste 1 cm vanaf uw laatste injectieplaats\ninjecteert en dat u de plaatsen waar u injecteert telkens afwisselt, zoals u heeft geleerd.\n- Voordat u gaat injecteren, reinigt u de huid goed met een doekje\nmet alcohol.\nWacht tot het gebied droog is.\n- Met één hand pakt u een losse huidplooi.\nMet uw andere hand\nhoudt u de spuit vast zoals u een potlood vasthoudt.\nSteek de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de huidplooi.\nNadat de naald is ingebracht, laat u de huidplooi los en pakt u de cilinder van de spuit met deze hand vast.\nTrek de zuiger met één hand iets terug.\nAls er bloed in de spuit komt, heeft de naald een bloedvat geraakt.\nNiet op deze plaats injecteren; trek de naald terug en herhaal deze stap.\nInjecteer de oplossing door de zuiger voorzichtig helemaal naar beneden te drukken.\n- Trek de naald recht uit de huid.\nNa de injectie\n- Na de injectie drukt u de injectieplaats gedurende enkele seconden\naan met een kleine pleister of steriel gaasje.\nDe injectieplaats mag niet worden gemasseerd.\n- De overblijvende oplossing, injectieflacons en injectiematerialen,\ndie voor eenmalig gebruik zijn bedoeld, moeten worden weggegooid.\nVerwijder de spuiten veilig in een afgesloten houder.\nAls u stopt met het gebruik van Omnitrope\nEen onderbreking of een vroegtijdig beëindigen van de behandeling met somatropine kan het succes van de groeihormoontherapie verstoren.\nVraag uw arts om advies voordat u met de behandeling stopt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Omnitrope bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nRaadpleeg uw arts wanneer zich bij u één van de hieronder beschreven verschijnselen voordoet:\n67\nVaak (komen voor bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten)\nSoms (komen voor bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten)\nZelden (komen voor bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)\nZeer zelden komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten\nAlgemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats\nBij baby's/kinderen / adolescenten: tijdelijke lokale huidreacties\nBij baby's/kinderen/ adolescenten: licht oedeem\nBij volwassenen: licht oedeem\nAandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten\nBij volwassenen: stijfheid van de ledematen, en pijn in gewrichten en spieren\nBij baby's/kinderen / adolescenten: stijfheid van de ledematen, gewrichts- en spierpijn\nZenuwstelsel\nBij volwassenen: sensore stoornissen\nBij baby's/kinderen / adolescenten: gevoels- stoornissen\nBenigne intracraniale hypertensie\nBij volwassenen: carpaletunnelsynd room Endocriene Diabetes mellitus aandoeningen Immuunsysteema andoeningen Neoplasmata,\nDe ontwikkeling van antilichamen\nbenigne en maligne\nLeukemie.\nAlgemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats\n- Tijdelijke plaatselijke reacties op de injectieplaats zoals pijn, gevoelloosheid, roodverkleuring\nen zwelling zijn veel voorkomende bijwerkingen.\nIn enkele gevallen kan subcutane toediening van somatropine leiden tot verlies van vetweefsel op de injectieplaats.\n- Licht oedeem (ophoping van water in het weefsel) is waargenomen.\nDeze bijwerking is een\ngevolg van een verstoring van de vochtbalans en doet zich alleen voor bij de start van de behandeling met somatropine is dosisafhankelijk.\nHet komt vaak voor bij volwassenen, maar slechts soms bij baby's, kinderen en adolescenten.\nSpieren, bindweefsel en botten\n- Gewrichts- en spierpijn (vooral in heup of knie) en stijfheid van ledematen zijn waargenomen.\nDeze bijwerkingen treden alleen aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk.\nZe komen bij volwassen patiënten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten.\n68 Zenuwstelsel\n- Gevoelsstoornissen als gevoelloosheid en tintelingen zijn waargenomen.\nDeze treden\ngewoonlijk aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk.\nZe komen bij volwassen patiënten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten.\n- Spieratrofie (afname van het spierweefsel) van de muis van de hand en gevoelsstoornissen in de\nvingers en handpalm komen soms voor.\nZe zijn het gevolg van het carpaletunnelsyndroom (beklemming van de zenuw die een deel van de handpalm verzorgt); dit komt voornamelijk bij volwassenen voor.\n- Gezichtsstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn waargenomen.\nDeze verschijnselen\nzouden kunnen wijzen op goedaardige intracraniale hypertensie (verhoogde hersendruk); dit is een zeldzame bijwerking van de behandeling met somatropine.\nEndocriene aandoeningen\n- Diabetes (suikerziekte) is waargenomen als zeldzame bijwerking.\nAandoeningen van het afweersysteem\n- Zoals bij alle geneesmiddelen die op basis van eiwitten zijn gemaakt, kunnen sommige\npatiënten antilichamen tegen het eiwit gaan vormen.\nEr is echter niet gebleken dat deze een remmend effect op de groei hebben.\nDit is een veelvoorkomende bijwerking.\nGoed- en kwaadaardige tumoren\n- Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij kinderen met een tekort aan groeihormoon\ndie met somatropine werden behandeld.\nHet is onwaarschijnlijk dat dit door de behandeling met somatropine wordt veroorzaakt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker..\n5.\nHOE BEWAART U OMNITROPE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Omnitrope niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n- Gekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\n- Niet in de vriezer bewaren.\n- Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n- Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden\ngebruikt.\nIn de oorspronkelijke verpakking is chemische en fysische stabiliteit bij gebruik bij een temperatuur tussen 2 ºC en 8 ºC gedurende 24 uur aangetoond.\n- Voor éénmalig gebruik.\nOmnitrope niet gebruiken als het in de vriezer is bewaard of aan hoge temperaturen was blootgesteld.\nOmnitrope niet gebruiken als u ziet dat de oplossing troebel is.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Omnitrope\nHet werkzame bestanddeel van Omnitrope is somatropine (1,3 mg) in een patroon.\nEen injectieflacon bevat 1,3 mg (overeenkomend met 4 IE) somatropine na reconstitutie (oplossen) in 1 ml oplosmiddel.\nDe andere bestanddelen zijn:\n69 Poeder: glycine dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat\nOplosmiddel: water voor injectie\nHoe ziet Omnitrope er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder in een injectieflacon (1,3 mg), oplosmiddel in een injectieflacon (1 ml).\nVerpakkingsgrootte van 1.\nHet poeder is wit en het oplosmiddel is een heldere, kleurloze oplossing.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nSandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: + 32 (0)2 722 97 97\nLuxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво âСандоз д .д .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑгÑада 8Ð, еÑ.\n6 ÐладоÑÑ 4, 1766-СоÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: + 359 2 970 47 47\nMagyarország Sandoz Hungaria Kft.\nTimar ut.\n20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890\nÄ eská republika Sandoz s.r.o.\nJeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611\nMalta Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\nDanmark Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà Tlf: + 45 63 95 10 00\nNederland Sandoz B.V.\nVeluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: + 31 36 52 41 600\nDeutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr.\n11 D-83607 Holzkirchen Tel: + 49 (0)8024 902 40 00 E-Mail: info@sandoz.de\nNorge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: + 47 64 91 30 00\n70 Eesti Ãsterreich Sandoz d.d.\nEesti filiaal Pärnu mnt 105 EE - 11312 Tallinn Tel: +372 665 2400\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: + 43-(0)5338 2000\nÎλλάδα Sambrook ΦαÏμακεÏ
Ïική Î.Î.\nÎαζανÏζάκη 4 & Îγ.\nΠανÏÎµÎ»ÎµÎ®Î¼Î¿Î½Î¿Ï Î¤ .Î.\n135 61 Îγ.\nÎνάÏγÏ
Ïοι Τηλ: + 30 210 8323 372\nPolska Lek Polska Sp. z o.o. ul.\nDomaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: + 48-22 549 15 00\nEspaña Sandoz Farmacéutica, SA Avda.\nOsa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel: + 34 91 740 12 80\nPortugal Sandoz Farmacêutica Lda.\nAlameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â Escritório 15 P-2710-â 693 Sintra Tel: + 351 21 000 86 00\nFrance Sandoz S.A.S.\n49 Avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois Perret Tél: + 33 (0)1 49 64 48 00\nRomânia Sandoz SRL str.\nLivezeni, Nr 7A Târgu MureÅ 540472 â RO Tel: + 40 265 208 120\nIreland Rowex Ltd Bantry Co.\nCork - IRL Tel: + 353 (0) 27 50077 Email: reg@rowa-pharma.ie\nSlovenija Lek farmacevtska druž ba d.d.\nVerovÅ¡ kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: + 386 (0)1 580 21 11\nÃsland Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà Denmark Tlf: + 45 63 95 10 00\nSlovenská republika Sandoz d.d. â organizaÄ ná zlož ka Ruž inovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: + 421-2-48 200 600\nItalia Sandoz S.p.A.\nLargo U.\nBoccioni, 1 I-21040 Origgio (Va) Tel: + 39 02 96541\nSuomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 85 20 20 30\nÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\nSverige Sandoz AB Berga Allé 1E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065\n71 Latvija Sandoz d.d.\nRepresentative office Meza str.\n4 Riga, LV-1048 Tel: + 371 7 892 006\nUnited Kingdom Sandoz Limited 37, Woolmer Way Bordon, Hants GU35 9QE â UK Tel: + 44 1420 478 301\nLietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d.\nBranch Office Seimyniskiu str.\n3A LT 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\n72 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOmnitrope 5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSomatropine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Omnitrope en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Omnitrope gebruikt 3.\nHoe wordt Omnitrope gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Omnitrope 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OMNITROPE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOmnitrope is menselijk groeihormoon dat wordt gefabriceerd met behulp van een methode die recombinant-DNA-techniek wordt genoemd waarbij gebruik wordt gemaakt van de bacterie Escherichia coli.\nDe structuur komt overeen met die van het lichaamseigen groeihormoon van de mens.\nOmnitrope wordt gebruikt voor\n⢠Behandeling van baby's, kinderen en adolescenten:\n- met groeistoornissen als gevolg van onvoldoende afgifte van groeihormoon (GH).\n- met groeistoornissen als gevolg van het Turner-syndroom.\n- met groeistoornissen als gevolg van een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische\nnierinsufficiëntie).\n- met groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de\nzwangerschapsduur (SGA = small for gestational age), die op een leeftijd van 4 aar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond.\n- met het Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van groei en lichaamssamenstelling.\nDe\ndiagnose PWS dient door middel van het juiste genetische onderzoek te zijn bevestigd. ⢠Aanvulling (suppletie) van groeihormoon bij volwassenen met een bevestigd, duidelijk groeihormoontekort dat op de kinderleeftijd of op volwassen leeftijd is ontstaan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OMNITROPE GEBRUIKT\nDe diagnose en de behandeling met Omnitrope dienen plaats te vinden onder controle van een arts met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring met de diagnose en behandeling van patiënten met groeistoornissen.\nGebruik Omnitrope niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor somatropine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Omnitrope.\n- als er aanwijzingen zijn voor een actieve tumor.\nDe behandeling van de tumor moet zijn\nbeëindigd voordat met het gebruik van Omnitrope wordt begonnen.\n73\n- om de groei te bevorderen als de groei al is voltooid (gesloten epifysairschijven).\n- tijdens een acute levensbedreigende ziekte als gevolg van complicaties na een openhartoperatie,\neen buikoperatie, meervoudige verwondingen ten gevolge van een ongeluk en acute ademhalingsproblemen of soortgelijke aandoeningen.\nWees extra voorzichtig met Omnitrope\n- somatropine kan het gebruik van insuline door uw lichaam beïnvloeden.\nTijdens de behandeling\nmet somatropine dient uw bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd.\n- als u diabetes mellitus (suikerziekte) heeft of als er diabetes in de familie voorkomt.\nNadat met\nde behandeling met somatropine is begonnen, moet mogelijk de behandeling met insuline worden aangepast of gestart.\n- tijdens behandeling met somatropine kan hypothyreoïdie (verminderde schildklierfunctie)\nontstaan.\nDoor hypothyreoïdie kan de optimale reactie op somatropine afnemen.\nDaarom moeten tijdens de behandeling de schildklierhormoonspiegels in het bloed regelmatig worden gecontroleerd.\n- er is melding gemaakt van goedaardige intracraniale hypertensie (hoge druk in de hersenen)\ntijdens behandeling met somatropine.\nAls er zich verschijnselen voordoen als terugkerende hoofdpijn, gezichtsstoornissen, misselijkheid of braken dient u uw arts te raadplegen.\nUw arts kan besluiten een oogonderzoek uit te voeren om vast te stellen of de hersendruk is verhoogd.\nAfhankelijk van de resultaten van dit onderzoek is het mogelijk dat de behandeling met Omnitrope moet worden onderbroken.\n- patiënten met endocriene (hormonale) aandoeningen hebben een groter risico op\nheupproblemen.\nAls u mank gaat lopen of pijn aan uw heup krijgt, dient u uw arts te raadplegen.\n- verergering van scoliose (een zijwaartse kromming van de wervelkolom) kan voorkomen bij\npatiënten die snelle groei vertonen.\nDaarom dient tijdens de behandeling met somatropine op tekenen van scoliose te worden gecontroleerd.\nEr is echter niet gebleken dat scoliose vaker voorkomt of ernstiger wordt als gevolg van behandeling met somatropine.\n- als u ooit een kwaadaardige aandoening heeft gehad.\nU zult regelmatig moeten worden\nonderzocht of de tumor is teruggekeerd.\n- er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van suppletietherapie met groeihormoon bij\npatiënten met een acute levensbedreigende ziekte.\nIn geval van een acute levensbedreigende ziekte dient uw arts zorgvuldig te overwegen of voortzetting van de behandeling met somatropine wel veilig is.\n- ervaring met patiënten ouder dan 60 jaar is beperkt.\nPatiënten met een chronisch gestoorde nierfunctie\n- Bij patiënten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiëntie)\ndient geen behandeling met somatropine te worden gestart tenzij de nierfunctie minder dan 50 procent van normaal is.\nOm de groeistoornis te verifiëren moet de lengtegroei gedurende één jaar vóór aanvang van de behandeling worden gevolgd.\nTijdens de behandeling met somatropine dient de conservatieve behandeling van de sterk verminderde nierfunctie te worden voortgezet.\nNa een niertransplantatie dient de behandeling met somatropine te worden beëindigd.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS)\n- Bij patiënten met PWS dient de behandeling met somatropine altijd met een caloriebeperkt dieet\nte worden gecombineerd.\n- Ervaring met langdurige behandeling van patiënten met PWS is beperkt.\n- Er zijn sterfgevallen gemeld bij toepassing van groeihormoon bij patiënten met PWS met een of\nmeer van de volgende risicofactoren: ernstig overgewicht, een voorgeschiedenis van ernstige ademhalingsproblemen, vooral tijdens de slaap, of infectie van de longen of luchtwegen.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer van deze risicofactoren kunnen een verhoogd risico hebben.\nVoor u begint met het gebruik van Omnitrope dient u door een arts op ademhalingsproblemen en luchtweginfecties te worden gecontroleerd, zelfs als u geen last heeft van ademhalingsproblemen.\n74\n- Als een infectie van uw longen of luchtwegen wordt geconstateerd, moet u adequaat worden\nbehandeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nU dient tijdens de behandeling met somatropine regelmatig te worden gecontroleerd op tekenen van infectie.\n- Ademhalingsproblemen tijdens de slaap, slaapapneu genaamd, dienen door een specialist te\nworden onderzocht.\nVoor het starten met de groeihormoonbehandeling dient u 's nachts met een speciale monitor op ademhalingsproblemen te worden gecontroleerd.\nAls er problemen worden gevonden, moet u tijdens de slaap gecontroleerd blijven worden.\n- Indien u tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertoont van afsluiting van de\nbovenste luchtwegen (zoals het plotseling beginnen met of verergering van snurken), dient de behandeling te worden onderbroken en dient de oorzaak door een arts te worden onderzocht.\n- Alle patiënten met PWS moeten voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op\ngewicht blijven.\nPatiënten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren (SGA)\n- Bij patiënten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren, dienen andere\nmedische oorzaken of behandelingen die de groeistoornis zouden kunnen verklaren, te worden uitgesloten.\n- Ervaring met starten van de behandeling bij SGA-patiënten tegen het begin van de puberteit is\nbeperkt.\nDaarom dient de behandeling niet tegen het begin van de puberteit te worden gestart.\n- Ervaring bij patiënten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt.\n- De met somatropine bereikte lengtewinst bij SGA-kinderen/adolescenten kan enigszins\nongedaan worden gemaakt als de behandeling wordt stopgezet voordat de eindlengte is bereikt.\n- De spiegels van bloedglucose en insuline dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van de\nbehandeling en jaarlijks tijdens de behandeling met groeihormoon.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n- Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is met name belangrijk om uw arts te vertellen als u geneesmiddelen gebruikt voor diabetes (suikerziekte) of schildklieraandoeningen, of als u anti-epileptica, ciclosporine of steroïdhormonen als oestrogenen, progesteron of corticosteroïden gebruikt.\nHet is mogelijk dat de dosering voor deze geneesmiddelen moet worden aangepast.\nZwangerschap en borstvoeding\nDe behandeling met Omnitrope dient tijdens de zwangerschap te worden onderbroken.\nVraag als u borstvoeding geeft uw arts om advies voordat u Omnitrope gebruikt.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Omnitrope\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\nNa reconstitutie bevat één ml 15 mg benzylalcohol.\nVanwege de aanwezigheid van benzylalcohol mag dit geneesmiddel niet aan te vroeg geboren of pasgeboren baby's worden gegeven.\nHet middel kan toxische en allergische reacties veroorzaken bij baby's en kinderen tot 3 jaar.\n75 3.\nHOE WORDT OMNITROPE GEBRUIKT\nOmnitrope 5 mg/ml is bedoeld voor meervoudig gebruik.\nHet mag uitsluitend worden toegediend met behulp van de Omnitrope Pen L, een injecteerapparaat dat speciaal is ontworpen voor gebruik met Omnitrope 5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nOmnitrope wordt via een korte injectienaald in het vetweefsel vlak onder uw huid toegediend.\nUw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u inlichten hoe Omnitrope moet worden gebruikt.\nZie voor instructies over het injecteren van Omnitrope de onderstaande rubriek â Hoe wordt Omnitrope geïnjecteerdâ.\nDe behandeling met somatropine is een langdurige behandeling.\nRaadpleeg uw arts als u meer wilt weten over wat dat precies voor u inhoudt.\nHoe vaak u Omnitrope moet gebruiken en hoeveel Omnitrope u moet gebruiken\nUw arts zal u adviseren over uw speciaal op u afgestemde dosis Omnitrope en uw dagelijkse behandelschema.\nOmnitrope wordt eenmaal per dag, â s avonds, geïnjecteerd.\nWijzig de dosering en het behandelschema alleen nadat u uw arts daarover heeft geraadpleegd.\nIn de loop van de tijd kan het nodig zijn de dosis aan te passen, afhankelijk van uw gewichtstoename en uw reactie.\nWat u moet doen als u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen\nEen acute overdosis zou in eerste instantie tot hypoglykemie (een daling van de bloedsuikerspiegel) kunnen leiden en vervolgens tot hyperglykemie (een stijging van de bloedsuikerspiegel).\nLangdurige overdosering zou kunnen leiden tot aanwijzingen voor en symptomen van gigantisme (versterkte groei van oren, neus, lippen, tong en jukbeenderen).\nAls u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen, vraag uw arts dan om advies.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Omnitrope te gebruiken\nInjecteer geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.\nGa door met het voorgeschreven doseringsschema.\nAls u Omnitrope vergeet te gebruiken, raadpleeg dan uw arts.\nHoe wordt Omnitrope 5 mg/ml geïnjecteerd\nIn de volgende instructies wordt uitgelegd hoe u bij uzelf Omnitrope 5 mg/ml moet inspuiten.\nLees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u laten zien hoe Omnitrope moet worden ingespoten.\nProbeer niet te injecteren tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en voorwaarden voor het injecteren begrijpt.\n- Na reconstitutie wordt Omnitrope als injectie onder de huid toegediend.\n- Bekijk de oplossing voor het injecteren zorgvuldig en gebruik deze alleen als de oplossing\nhelder en kleurloos is.\n- Injecteer steeds op een andere plaats om het risico van plaatselijke lipoatrofie (plaatselijke\nafname van het onderhuids vetweefsel) zoveel mogelijk te beperken.\nVoorbereiding Leg de benodigde voorwerpen gereed voordat u begint:\n- een injectieflacon met Omnitrope 5 mg/ml poeder voor oplossing\nvoor injectie.\n- een patroon met oplosmiddel voor Omnitrope 5 mg/ml.\n- een mengsysteem voor het mengen en het overbrengen van de\ngereconstitueerde oplossing in de patroon (zie de gebruiksaanwijzing van de injectiepen).\n76\n- de Omnitrope Pen L, is een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld\nis voor het gebruik met Omnitrope 5 mg/ml, gereconstitueerde oplossing voor injectie (niet in de verpakking bijgeleverd; zie gebruiksaanwijzing van het mengsysteem en van het injectiesysteem).\n- een pennaald voor subcutane injectie.\n- 2 reinigingsdoekjes (niet in de verpakking bijgeleverd).\nWas uw handen voordat u met de volgende stappen verdergaat.\nReconstitutie van Omnitrope\n- Verwijder de beschermdop van de injectieflacon.\nMet een\nreinigingsdoekje desinfecteert u de rubber membraan van de injectieflacon met poeder en de rubber membraan van de patroon met oplosmiddel.\n- Gebruik het mengsysteem om alle oplosmiddel uit de patroon in de\ninjectieflacon over te brengen.\nVolg de instructies die bij het mengsysteem zijn bijgeleverd.\n- Draai de gereconstitueerde injectieflacon voorzichtig rond tot de\ninhoud volledig is opgelost.\nNiet schudden.\n- Als de oplossing troebel is (en de troebelheid verdwijnt niet binnen\n10 minuten) of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt.\nDe inhoud moet helder en kleurloos zijn.\n- Breng de oplossing in de patroon terug met het mengsysteem.\nInjecteren van Omnitrope\n- Plaats de patroon met het opgeloste Omnitrope in de injectiepen.\nVolg de instructies voor het gebruik van de injectiepen.\nDraai de dosisaanduiding om de pen in te stellen.\n- Verwijder eventuele luchtbellen.\n- Kies de injectieplaats.\nDe beste plaatsen voor injectie zijn weefsels\nmet een laag vet tussen de huid en de spieren, zoals dijbeen of buik (behalve de navel of taille).\n- Zorg ervoor dat u ten minste 1 cm vanaf uw laatste injectieplaats\ninjecteert en dat u de plaatsen waar u injecteert telkens afwisselt, zoals u heeft geleerd.\n- Voordat u gaat injecteren, reinigt u de huid goed met een doekje\nmet alcohol.\nWacht tot het gebied droog is.\n- Steek de naald in de huid op de wijze die uw arts u heeft geleerd.\nNa de injectie\n- Na de injectie drukt u de injectieplaats gedurende enkele seconden\naan met een kleine pleister of steriel gaasje.\nDe injectieplaats mag niet worden gemasseerd.\n- Neem de naald met behulp van de buitenste naalddop van de pen en\ngooi de naald weg.\nHierdoor blijft de Omnitrope-oplossing steriel en wordt lekken voorkomen.\nHierdoor wordt ook verhinderd dat er lucht in de pen komt en dat de naald verstopt raakt.\nDeel uw naalden niet met anderen Deel uw naalden niet met anderen\n- Laat de patroon in de pen, doe de dop weer op de pen en bewaar het\nsysteem in de koelkast.\n- De oplossing moet helder zijn als deze uit de koelkast wordt\ngehaald.\nNiet gebruiken als de oplossing troebel is of deeltjes bevat.\n77 Als u stopt met het gebruik van Omnitrope\nEen onderbreking of een vroegtijdig beëindigen van de behandeling met somatropine kan het succes van de groeihormoontherapie verstoren.\nVraag uw arts om advies voordat u met de behandeling stopt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Omnitrope bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nRaadpleeg uw arts wanneer zich bij u één van de hieronder beschreven verschijnselen voordoet:\nVaak (komen voor bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten)\nSoms (komen voor bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten)\nZelden (komen voor bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)\nZeer zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten\nAlgemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats\nBij baby's/kinderen / adolescenten: tijdelijke lokale huidreacties\nBij baby's/kinderen/ adolescenten: licht oedeem\nBij volwassenen: licht oedeem\nAandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten\nBij volwassenen: stijfheid van de ledematen, en pijn in gewrichten en spieren\nBij baby's/kinderen / adolescenten: stijfheid van de ledematen, gewrichts- en spierpijn\nZenuwstelsel\nBij volwassenen: sensore stoornissen\nBij baby's / kinderen/adolescen ten: gevoelsstoornissen\nBenigne intracraniale hypertensie\nBij volwassenen: carpaletunnelsyndr oom Endocriene aandoeningen Immuunsysteema andoeningen Neoplasmata,\nDe ontwikkeling van antilichamen\nDiabetes mellitus\nbenigne en maligne\nLeukemie.\nAlgemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats\n- Tijdelijke plaatselijke reacties op de injectieplaats zoals pijn, gevoelloosheid, roodverkleuring\nen zwelling zijn veel voorkomende bijwerkingen.\nIn enkele gevallen kan subcutane toediening van somatropine leiden tot verlies van vetweefsel op de injectieplaats.\n- Licht oedeem (ophoping van water in het weefsel) is waargenomen.\nDeze bijwerking is een\ngevolg van een verstoring van de vochtbalans en doet zich alleen voor bij de start van de\n78 behandeling met somatropine is dosisafhankelijk.\nHet komt vaak voor bij volwassenen, maar slechts soms bij baby's, kinderen en adolescenten.\nSpieren, bindweefsel en botten\n- Gewrichts- en spierpijn (vooral in heup of knie) en stijfheid van ledematen zijn waargenomen.\nDeze bijwerkingen treden alleen aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk.\nZe komen bij volwassen patiënten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten.\nZenuwstelsel\n- Gevoelsstoornissen als gevoelloosheid en tintelingen zijn waargenomen.\nDeze treden\ngewoonlijk aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk.\nZe komen bij volwassen patiënten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten.\n- Spieratrofie (afname van het spierweefsel) van de muis van de hand en gevoelsstoornissen in de\nvingers en handpalm komen soms voor.\nZe zijn het gevolg van het carpaletunnelsyndroom (beklemming van de zenuw die een deel van de handpalm verzorgt); dit komt voornamelijk bij volwassenen voor.\n- Gezichtsstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn waargenomen.\nDeze verschijnselen\nzouden kunnen wijzen op goedaardige intracraniale hypertensie (verhoogde hersendruk); dit is een zeldzame bijwerking van de behandeling met somatropine.\nEndocriene aandoeningen\n- Diabetes (suikerziekte) is waargenomen als zeldzame bijwerking.\nAandoeningen van het afweersysteem\n- Zoals bij alle geneesmiddelen die op basis van eiwitten zijn gemaakt, kunnen sommige\npatiënten antilichamen tegen het eiwit gaan vormen.\nEr is echter niet gebleken dat deze een remmend effect op de groei hebben.\nDit is een veelvoorkomende bijwerking.\nGoed- en kwaadaardige tumoren\n- Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij kinderen met een tekort aan groeihormoon\ndie met somatropine werden behandeld.\nHet is onwaarschijnlijk dat dit door de behandeling met somatropine wordt veroorzaakt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OMNITROPE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Omnitrope niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n- Gekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\n- Niet in de vriezer bewaren.\n- Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n- Na de eerste injectie moet het patroon in de peninjector blijven en in een koelkast worden\n(2°C â 8°C) worden bewaard en het mag slechts gedurende maximaal 21 dagen worden gebruikt.\nOmnitrope niet gebruiken als het in de vriezer is bewaard of aan hoge temperaturen is blootgesteld.\nOmnitrope niet gebruiken als u ziet dat de oplossing troebel is.\n79 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Omnitrope\nHet werkzame bestanddeel van Omnitrope is somatropine (5 mg/ml) in een injectieflacon.\nEen patroon bevat 5 mg (overeenkomend met 15 IE) somatropine na reconstitutie (oplossen) met oplosmiddel in 1 ml.\nDe andere bestanddelen zijn:\nPoeder: glycine dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat\nOplosmiddel: water voor injectie benzylalcohol\nHoe ziet Omnitrope er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nPoeder met oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder in een injectieflacon (5 mg), oplosmiddel in een patroon (1 ml).\nVerpakkingen van 1 en 5.\nHet poeder is wit en het oplosmiddel is een heldere, kleurloze oplossing.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nSandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: + 32 (0)2 722 97 97\nLuxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво âСандоз д .д .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑгÑада 8Ð, еÑ.\n6 ÐладоÑÑ 4, 1766-СоÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: + 359 2 970 47 47\nMagyarország Sandoz Hungaria Kft.\nTimar ut.\n20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890\nÄ eská republika Sandoz s.r.o.\nJeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611\nMalta Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\n80 Danmark Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà Tlf: + 45 63 95 10 00\nNederland Sandoz B.V.\nVeluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: + 31 36 52 41 600\nDeutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr.\n11 D-83607 Holzkirchen Tel: + 49 (0)8024 902 40 00 E-Mail: info@sandoz.de\nNorge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: + 47 64 91 30 00\nEesti Ãsterreich Sandoz d.d.\nEesti filiaal Pärnu mnt 105 EE - 11312 Tallinn Tel: +372 665 2400\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: + 43-(0)5338 2000\nÎλλάδα Sambrook ΦαÏμακεÏ
Ïική Î.Î.\nÎαζανÏζάκη 4 & Îγ.\nΠανÏÎµÎ»ÎµÎ®Î¼Î¿Î½Î¿Ï Î¤ .Î.\n135 61 Îγ.\nÎνάÏγÏ
Ïοι Τηλ: + 30 210 8323 372\nPolska Lek Polska Sp. z o.o. ul.\nDomaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: + 48-22 549 15 00\nEspaña Sandoz Farmacéutica, SA Avda.\nOsa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel: + 34 91 740 12 80\nPortugal Sandoz Farmacêutica Lda.\nAlameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â Escritório 15 P-2710-693 Sintra Tel: + 351 21 000 86 00\nFrance Sandoz S.A.S.\n49, Avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois Perret Tél: + 33 (0)1 49 64 48 00\nRomânia Sandoz SRL str.\nLivezeni, Nr 7A Târgu MureÅ 540472 â RO Tel: + 40 265 208 120\nIreland Rowex Ltd Bantry Co.\nCork - IRL Tel: + 353 (0) 27 50077 Email: reg@rowa-pharma.ie\nSlovenija Lek farmacevtska druž ba d.d.\nVerovÅ¡ kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: + 386 (0)1 580 21 11\nÃsland Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà Denmark Tlf: + 45 63 95 10 00\nSlovenská republika Sandoz d.d. â organizaÄ ná zlož ka Ruž inovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: + 421-2-48 200 600\n81 Italia Sandoz S.p.A.\nLargo U.\nBoccioni, 1 I-21040 Origgio (Va) Tel: + 39 02 96541\nSuomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30\nÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\nSverige Sandoz AB Berga Allé 1E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065\nLatvija Sandoz d.d.\nRepresentative office Meza str.\n4 Riga, LV-1048 Tel: + 371 7 892 006\nUnited Kingdom Sandoz Limited 37, Woolmer Way Bordon, Hants GU35 9QE â UK Tel: + 44 1420 478 301\nLietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d.\nBranch Office Seimyniskiu str.\n3A LT 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\n82 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOmnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie\nSomatropine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Omnitrope en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Omnitrope gebruikt 3.\nHoe wordt Omnitrope gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Omnitrope 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OMNITROPE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOmnitrope is menselijk groeihormoon dat wordt gefabriceerd met behulp van de methode die bekend staat als 'recombinant DNA-technologie', met gebruik van de bacterie Escherichia coli.\nDe structuur komt overeen met die van het lichaamseigen groeihormoon van de mens.\nOmnitrope wordt gebruikt voor\n⢠Behandeling van baby's, kinderen en adolescenten:\n- met groeistoornissen als gevolg van onvoldoende afgifte van groeihormoon (GH).\n- met groeistoornissen als gevolg van het Turner-syndroom.\n- met groeistoornissen als gevolg van een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische\nnierinsufficiëntie).\n- met groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de\nzwangerschapsduur (SGA = small for gestational age), die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond.\n- met het Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van groei en lichaamssamenstelling.\nDe\ndiagnose PWS dient door middel van het juiste genetische onderzoek te zijn bevestigd. ⢠Aanvulling (suppletie) van groeihormoon bij volwassenen met een bevestigd, duidelijk groeihormoontekort dat op de kinderleeftijd of op volwassen leeftijd is ontstaan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OMNITROPE GEBRUIKT\nDe diagnose en de behandeling met Omnitrope dienen plaats te vinden onder controle van een arts met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring met de diagnose en behandeling van patiënten met groeistoornissen.\nGebruik Omnitrope niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor somatropine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Omnitrope.\n- als er aanwijzingen zijn voor een actieve tumor.\nDe behandeling van de tumor moet zijn\nbeëindigd voordat met het gebruik van Omnitrope wordt begonnen.\n- om de groei te bevorderen als de groei al is voltooid (gesloten epifysairschijven).\n83\n- tijdens een acute levensbedreigende ziekte als gevolg van complicaties na een openhartoperatie,\neen buikoperatie, meervoudige verwondingen ten gevolge van een ongeluk en acute ademhalingsproblemen of soortgelijke aandoeningen.\nWees extra voorzichtig met Omnitrope\n- somatropine kan het gebruik van insuline door uw lichaam beïnvloeden.\nTijdens de behandeling\nmet somatropine dient uw bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd.\n- als u diabetes mellitus (suikerziekte) heeft of als er diabetes in de familie voorkomt.\nNadat met\nde behandeling met somatropine is begonnen, moet mogelijk de behandeling met insuline worden aangepast of gestart.\n- tijdens behandeling met somatropine kan hypothyreoïdie (verminderde schildklierfunctie)\nontstaan.\nDoor hypothyreoïdie kan de optimale reactie op somatropine afnemen.\nDaarom moeten tijdens de behandeling de schildklierhormoonspiegels in het bloed regelmatig worden gecontroleerd.\n- er is melding gemaakt van goedaardige intracraniale hypertensie (hoge druk in de hersenen)\ntijdens behandeling met somatropine.\nAls er zich verschijnselen voordoen als terugkerende hoofdpijn, gezichtsstoornissen, misselijkheid of braken dient u uw arts te raadplegen.\nUw arts kan besluiten een oogonderzoek uit te voeren om vast te stellen of de hersendruk is verhoogd.\nAfhankelijk van de resultaten van dit onderzoek is het mogelijk dat de behandeling met Omnitrope moet worden onderbroken.\n- patiënten met endocriene (hormonale) aandoeningen hebben een groter risico op\nheupproblemen.\nAls u mank gaat lopen of pijn aan uw heup krijgt, dient u uw arts te raadplegen.\n- verergering van scoliose (een zijwaartse kromming van de wervelkolom) kan voorkomen bij\npatiënten die snelle groei vertonen.\nDaarom dient tijdens de behandeling met somatropine op tekenen van scoliose te worden gecontroleerd.\nEr is echter niet gebleken dat scoliose vaker voorkomt of ernstiger wordt als gevolg van behandeling met somatropine.\n- als u ooit een kwaadaardige aandoening heeft gehad.\nU zult regelmatig moeten worden\nonderzocht of de tumor is teruggekeerd.\n- er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van suppletietherapie met groeihormoon bij\npatiënten met een acute levensbedreigende ziekte.\nIn geval van een acute levensbedreigende ziekte dient uw arts zorgvuldig te overwegen of voortzetting van de behandeling met somatropine wel veilig is.\n- ervaring met patiënten ouder dan 60 jaar is beperkt.\nPatiënten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie\n- Bij patiënten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiëntie)\ndient geen behandeling met somatropine te worden gestart tenzij de nierfunctie minder dan 50 procent van normaal is.\nOm de groeistoornis te verifiëren moet de lengtegroei gedurende één jaar vóór aanvang van de behandeling worden gevolgd.\nTijdens de behandeling met somatropine dient de conservatieve behandeling van de sterk verminderde nierfunctie te worden voortgezet.\nNa een niertransplantatie dient de behandeling met somatropine te worden beëindigd.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS)\n- Bij patiënten met PWS dient de behandeling met somatropine altijd met een caloriebeperkt dieet\nte worden gecombineerd.\n- Ervaring met langdurige behandeling van patiënten met PWS is beperkt.\n- Er zijn sterfgevallen gemeld bij toepassing van groeihormoon bij patiënten met PWS met een of\nmeer van de volgende risicofactoren: ernstig overgewicht, een voorgeschiedenis van ernstige ademhalingsproblemen, vooral tijdens de slaap, of infectie van de longen of luchtwegen.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer van deze risicofactoren kunnen een verhoogd risico hebben.\nVoor u begint met het gebruik van Omnitrope dient u door een arts op ademhalingsproblemen en luchtweginfecties te worden gecontroleerd, zelfs als u geen last heeft van ademhalingsproblemen.\n- Als een infectie van uw longen of luchtwegen wordt geconstateerd, moet u adequaat worden\nbehandeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nU dient tijdens de behandeling met somatropine regelmatig te worden gecontroleerd op tekenen van infectie.\n84\n- Ademhalingsproblemen tijdens de slaap, slaapapneu genaamd, dienen door een specialist te\nworden onderzocht.\nVoor het starten met de groeihormoonbehandeling dient u 's nachts met een speciale monitor op ademhalingsproblemen te worden gecontroleerd.\nAls er problemen worden gevonden, moet u tijdens de slaap gecontroleerd blijven worden.\n- Indien u tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertoont van afsluiting van de\nbovenste luchtwegen (zoals het plotseling beginnen met of verergering van snurken), dient de behandeling te worden onderbroken en dient de oorzaak door een arts te worden onderzocht.\n- Alle patiënten met PWS moeten voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op\ngewicht blijven.\nPatiënten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren (SGA)\n- Bij patiënten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren, dienen andere\nmedische oorzaken of behandelingen die de groeistoornis zouden kunnen verklaren, te worden uitgesloten.\n- Ervaring met starten van de behandeling bij SGA-patiënten tegen het begin van de puberteit is\nbeperkt.\nDaarom dient de behandeling niet tegen het begin van de puberteit te worden gestart.\n- Ervaring bij patiënten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt.\n- De met somatropine bereikte lengtewinst bij SGA-kinderen/adolescenten kan enigszins\nongedaan worden gemaakt als de behandeling wordt stopgezet voordat de eindlengte is bereikt.\n- De spiegels van bloedglucose en insuline dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van de\nbehandeling en jaarlijks tijdens de behandeling met groeihormoon.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n- Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is met name belangrijk om uw arts te vertellen als u geneesmiddelen gebruikt voor diabetes (suikerziekte) of schildklieraandoeningen, of als u anti-epileptica, ciclosporine of steroïdhormonen als oestrogenen, progesteron of corticosteroïden gebruikt.\nHet is mogelijk dat de dosering voor deze geneesmiddelen moet worden aangepast.\nZwangerschap en borstvoeding\nDe behandeling met Omnitrope dient tijdens de zwangerschap te worden onderbroken.\nVraag als u borstvoeding geeft uw arts om advies voordat u Omnitrope gebruikt.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Omnitrope\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\nEén ml bevat 9 mg benzylalcohol.\nVanwege de aanwezigheid van benzylalcohol mag dit geneesmiddel niet aan te vroeg geboren of pasgeboren baby's worden gegeven.\nHet middel kan toxische en allergische reacties veroorzaken bij baby's en kinderen tot 3 jaar.\n85 3.\nHOE WORDT OMNITROPE GEBRUIKT\nOmnitrope 3,3 mg/ml is bedoeld voor meervoudig gebruik.\nHet mag uitsluitend worden toegediend met de Omnitrope Pen 5, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor gebruik met Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie.\nOmnitrope wordt via een korte injectienaald in het vetweefsel vlak onder de huid geïnjecteerd.\nUw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u inlichten hoe Omnitrope moet worden gebruikt.\nZie voor instructies over het injecteren van Omnitrope de onderstaande rubriek â Hoe wordt Omnitrope geïnjecteerdâ.\nDe behandeling met somatropine is een langdurige behandeling.\nRaadpleeg uw arts als u meer wilt weten over wat dat precies voor u inhoudt.\nHoe vaak moet u Omnitrope gebruiken en hoe veel moet u ervan gebruiken\nUw arts zal u adviseren over uw speciaal op u afgestemde dosis Omnitrope en uw dagelijkse behandelschema.\nOmnitrope wordt eenmaal per dag, â s avonds, geïnjecteerd.\nWijzig de dosering en het behandelschema alleen nadat u uw arts daarover heeft geraadpleegd.\nIn de loop van de tijd kan het nodig zijn de dosis aan te passen, afhankelijk van uw gewichtstoename en uw reactie.\nWat u moet doen als u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen\nAcute overdosering kan aanvankelijk tot hypoglykemie leiden (afname van de bloedglucosespiegel) en daarna tot hyperglykemie (toename van de bloedglucosespiegel).\nLangdurige overdosering kan leiden tot tekenen van reuzengroei of acromegalie (versterkte groei van oren, neus, lippen, tong en jukbeenderen).\nAls u meer Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen, raadpleeg dan u uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Omnitrope te gebruiken\nInjecteer geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.\nGa door met het voorgeschreven doseringsschema.\nAls u Omnitrope vergeet te gebruiken, raadpleeg dan uw arts.\nHoe wordt Omnitrope 3,3 mg/ml geïnjecteerd\nIn de volgende instructies wordt uitgelegd hoe u bij uzelf Omnitrope 3,3 mg/ml moet inspuiten.\nLees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u laten zien hoe Omnitrope moet worden ingespoten.\nProbeer niet te injecteren tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en voorwaarden voor het injecteren begrijpt.\n- Omnitrope wordt als een injectie onder de huid toegediend.\n- Bekijk de oplossing voor het injecteren zorgvuldig en gebruik deze alleen als de oplossing\nhelder en kleurloos is.\n- Injecteer steeds op een andere plaats om het risico van plaatselijke lipoatrofie (plaatselijke\nafname van het onderhuids vetweefsel) zoveel mogelijk te beperken.\nVoorbereiding Leg de benodigde voorwerpen gereed voordat u begint:\n- een patroon met Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie.\n- de Omnitrope Pen 5, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is\nvoor gebruik met Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie (niet in de verpakking bijgeleverd; zie de aanwijzingen voor gebruik die bij de Omnitrope Pen 5 worden geleverd)\n- een pennaald voor subcutane injectie.\n- 2 reinigingsdoekjes (niet in de verpakking bijgeleverd).\n86 Was uw handen voordat u met de volgende stappen verdergaat.\nInjecteren van Omnitrope\n- Desinfecteer de rubber membraan van de patroon met een\nreinigingsdoekje.\n- De inhoud dient helder en kleurloos te zijn.\n- Plaats de patroon in de pen voor injectie.\nVolg de aanwijzingen voor\ngebruik van de peninjector.\nDraai de dosisaanduiding om de pen in te stellen.\n- Kies de injectieplaats.\nDe beste plaatsen voor injectie zijn weefsels\nmet een laag vet tussen de huid en de spieren, zoals dijbeen of buik (behalve de navel of taille).\n- Zorg ervoor dat u ten minste 1 cm vanaf uw laatste injectieplaats\ninjecteert en dat u de plaatsen waar u injecteert telkens afwisselt, zoals u heeft geleerd.\n- Voordat u gaat injecteren, reinigt u de huid goed met een doekje met\nalcohol.\nWacht tot het gebied droog is.\n- Steek de naald in de huid op de wijze die uw arts u heeft geleerd.\nNa de injectie\n- Na de injectie drukt u de injectieplaats gedurende enkele seconden\naan met een kleine pleister of steriel gaasje.\nDe injectieplaats mag niet worden gemasseerd.\n- Neem de naald met behulp van de buitenste naalddop van de pen en\ngooi de naald weg.\nHierdoor blijft de Omnitrope-oplossing steriel en wordt lekken voorkomen.\nHierdoor wordt ook verhinderd dat er lucht in de pen komt en dat de naald verstopt raakt.\nDeel uw naalden niet met anderen.\nDeel uw pen niet met anderen.\n- Laat de patroon in de pen, doe de dop weer op de pen en bewaar het\nsysteem in de koelkast.\n- De oplossing moet helder zijn als deze uit de koelkast wordt gehaald.\nNiet gebruiken als de oplossing troebel is of deeltjes bevat.\nAls u stopt met het gebruik van Omnitrope\nHet onderbreken of vroegtijdig beëindigen van de behandeling met somatropine kan het slagen van de behandeling met groeihormoon nadelig beïnvloeden.\nRaadpleeg uw arts voordat u met de behandeling stopt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Omnitrope bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nRaadpleeg uw arts wanneer zich bij u één van de hieronder beschreven verschijnselen voordoet:\n87\nVaak (komen voor bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten)\nSoms (komen voor bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten)\nZelden (komen voor bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)\nZeer zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten\nAlgemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats\nBij baby's/kinderen / adolescenten: tijdelijke lokale huidreacties\nBij baby's/kinderen/ adolescenten: licht oedeem\nBij volwassenen: licht oedeem\nAandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten\nBij volwassenen: stijfheid van de ledematen, en pijn in gewrichten en spieren\nBij baby's/kinderen / adolescenten: stijfheid van de ledematen, gewrichts- en spierpijn\nZenuwstelsel\nBij volwassenen: gevoelsstoornissen\nBij baby's/kinderen / adolescenten: gevoelsstoornissen\nBenigne intracraniale hypertensie\nBij volwassenen: carpaletunnelsyndr oom Endocriene aandoeningen\nDiabetes mellitus\nImmuunsysteemaa ndoeningen Neoplasmata,\nDe ontwikkeling van antilichamen\nbenigne en maligne\nLeukemie\nAlgemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats\n- Tijdelijke plaatselijke reacties op de injectieplaats zoals pijn, gevoelloosheid, roodverkleuring\nen zwelling zijn veel voorkomende bijwerkingen.\nIn enkele gevallen kan subcutane toediening van somatropine leiden tot verlies van vetweefsel op de injectieplaats.\n- Licht oedeem (ophoping van water in de weefsels) is waargenomen.\nDeze bijwerking is een\ngevolg van verstoringen van de vloeistofbalans.\nHet komt alleen voor aan het begin van de behandeling met somatropine en is afhankelijk van de dosis.\nHet komt vaak voor bij volwassen patiënten, maar soms bij baby's, kinderen en adolescenten.\nSpieren, bindweefsel en botten\n- Gewrichts- en spierpijn (vooral in heup of knie) en stijfheid van ledematen zijn waargenomen.\nDeze bijwerkingen treden alleen aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk.\nZe komen bij volwassen patiënten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten.\n88 Zenuwstelsel\n- Gevoelsstoornissen als gevoelloosheid en tintelingen zijn waargenomen.\nDeze treden\ngewoonlijk aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk.\nZe komen bij volwassen patiënten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten.\n- Spieratrofie (afname van spierweefsel) van de muis van de hand en gevoelsstoornissen in de\nvingers en handpalm komen soms voor.\nZe zijn het gevolg van het carpaletunnelsyndroom (beklemming van de zenuw die een deel van de handpalm verzorgt); dit komt voornamelijk bij volwassenen voor.\n- Gezichtsstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn waargenomen.\nDeze verschijnselen\nzouden kunnen wijzen op goedaardige intracraniale hypertensie (verhoogde hersendruk); dit is een zeldzame bijwerking van de behandeling met somatropine.\nEndocriene aandoeningen\n- Diabetes (suikerziekte) is waargenomen als zeldzame bijwerking.\nAandoeningen van het afweersysteem\n- Zoals bij alle geneesmiddelen die op basis van eiwitten zijn gemaakt, kunnen sommige\npatiënten antilichamen tegen het eiwit gaan vormen.\nEr is echter niet gebleken dat deze een remmend effect op de groei hebben.\nDit is een veelvoorkomende bijwerking.\nGoed- en kwaadaardige tumoren\n- Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij kinderen met een tekort aan groeihormoon\ndie met somatropine werden behandeld.\nHet is onwaarschijnlijk dat dit door de behandeling met somatropine wordt veroorzaakt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OMNITROPE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Omnitrope niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n- Gekoeld bewaren en vervoeren (2°C â 8°C).\n- Niet in de vriezer bewaren.\n- Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n- Na de eerste injectie dient de patroon in de injectiepen te blijven, in een koelkast bij 2°C â 8°C\nte worden bewaard en niet langer te worden gebruikt dan gedurende maximaal 28 dagen.\nOmnitrope niet gebruiken als het in de vriezer is bewaard of aan hoge temperaturen is blootgesteld.\nOmnitrope niet gebruiken als u ziet dat de oplossing troebel is.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Omnitrope\nHet werkzame bestanddeel van Omnitrope is somatropine (3,3 mg/ml) in een patroon.\nEen patroon bevat 5,0 mg (overeenkomend met 15 IE) somatropine in 1,5 ml.\nDe andere bestanddelen zijn: dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat mannitol\n89 poloxameer 188 benzylalcohol water voor injecties\nHoe ziet Omnitrope er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nOmnitrope wordt aangeboden als een oplossing voor injectie.\nVerpakkingsgrootten van 1, 5 en 10 patronen.\nOmnitrope is een heldere en kleurloze oplossing.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nSandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: + 32 (0)2 722 97 97\nLuxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво âСандоз д .д .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑгÑада 8Ð, еÑ.\n6 ÐладоÑÑ 4, 1766-СоÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: + 359 2 970 47 47\nMagyarország Sandoz Hungaria Kft.\nTimar ut.\n20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890\nÄ eská republika Sandoz s.r.o.\nJeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611\nMalta Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\nDanmark Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà Tlf: + 45 63 95 10 00\nNederland Sandoz B.V.\nVeluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: + 31 36 52 41 600\nDeutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr.\n11 D-83607 Holzkirchen Tel: + 49 (0)8024 902 40 00 E-Mail: info@sandoz.de\nNorge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf. + 47 64 91 30 00\n90 Eesti Ãsterreich Sandoz d.d.\nEesti filiaal Pärnu mnt 105 EE - 11312 Tallinn Tel: +372 665 2400\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: + 43 (0)5338 2000\nÎλλάδα Sambrook ΦαÏμακεÏ
Ïική Î.Î.\nÎαζανÏζάκη 4 & Îγ.\nΠανÏÎµÎ»ÎµÎ®Î¼Î¿Î½Î¿Ï Î¤ .Î.\n135 61 Îγ.\nÎνάÏγÏ
Ïοι Τηλ: + 30 210 8323 372\nPolska Lek Polska Sp. z o.o. ul.\nDomaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: + 48-22 549 15 00\nEspaña Sandoz Farmacéutica, SA Avda.\nOsa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel: + 34 91 740 12 80\nPortugal Sandoz Farmacêutica Lda.\nAlameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â Escritório 15 P-2710-693 Sintra Tel: + 351 21 000 86 00\nFrance Sandoz S.A.S.\n49 Avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois Perret Tél: + 33 (0)1 49 64 48 00\nRomânia Sandoz SRL str.\nLivezeni, Nr 7A Târgu MureÅ 540472 â RO Tel: + 40 265 208 120\nIreland Rowex Ltd Bantry Co.\nCork - IRL Tel: + 353 (0) 27 50077 Email: reg@rowa-pharma.ie\nSlovenija Lek farmacevtska druž ba d.d.\nVerovÅ¡ kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: + 386(0) 1 580 21 11\nÃsland Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà Denmark Tlf: + 45 63 95 10 00\nSlovenská republika Sandoz d.d. â organizaÄ ná zlož ka Ruž inovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: + 421-2-48 200 600\nItalia Sandoz S.p.A.\nLargo U.\nBoccioni, 1 I-21040 Origgio (Va) Tel: + 39 02 96541\nSuomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 85 20 20 30\nÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel. + 43-(0)5338 2000\nSverige Sandoz AB Berga Allé 1E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065\n91 Latvija Sandoz d.d.\nRepresentative office Meza str.\n4 Riga, LV-1048 Tel: + 371 7 892 006\nUnited Kingdom Sandoz Limited 37, Woolmer Way Bordon, Hants GU35 9QE â UK Tel: + 44 1420 478 301\nLietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d.\nBranch Office Seimyniskiu str.\n3A LT 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\n92 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOmnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie\nSomatropine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Omnitrope en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Omnitrope gebruikt 3.\nHoe wordt Omnitrope gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Omnitrope 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OMNITROPE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOmnitrope is menselijk groeihormoon dat wordt gefabriceerd met behulp van de methode die bekend staat als 'recombinant DNA-technologie', met gebruik van de bacterie Escherichia coli.\nDe structuur komt overeen met die van het lichaamseigen groeihormoon van de mens.\nOmnitrope wordt gebruikt voor\n⢠Behandeling van baby's, kinderen en adolescenten.\n- met groeistoornissen als gevolg van onvoldoende afgifte van groeihormoon (GH).\n- met groeistoornissen als gevolg van het Turner-syndroom.\n- met groeistoornissen als gevolg van een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische\nnierinsufficiëntie).\n- met groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de\nzwangerschapsduur (SGA = small for gestational age), en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond.\n- met het Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van groei en lichaamssamenstelling.\nDe\ndiagnose PWS dient door middel van het juiste genetische onderzoek te zijn bevestigd. ⢠Aanvulling (suppletie) van groeihormoon bij volwassenen met een bevestigd, duidelijk groeihormoontekort dat op de kinderleeftijd of op volwassen leeftijd is ontstaan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OMNITROPE GEBRUIKT\nDe diagnose en de behandeling met Omnitrope dienen plaats te vinden onder controle van een arts met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring met de diagnose en behandeling van patiënten met groeistoornissen.\nGebruik Omnitrope niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor somatropine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Omnitrope.\n- als er aanwijzingen zijn voor een actieve tumor.\nDe behandeling van de tumor moet zijn\nbeëindigd voordat met het gebruik van Omnitrope wordt begonnen.\n- om de groei te bevorderen als de groei al is voltooid (gesloten epifysairschijven).\n93\n- tijdens een acute levensbedreigende ziekte als gevolg van complicaties na een openhartoperatie,\neen buikoperatie, meervoudige verwondingen ten gevolge van een ongeluk en acute ademhalingsproblemen of soortgelijke aandoeningen.\nWees extra voorzichtig met Omnitrope\n- somatropine kan het gebruik van insuline door uw lichaam beïnvloeden.\nTijdens de behandeling\nmet somatropine dient uw bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd.\n- als u diabetes mellitus (suikerziekte) heeft of als er diabetes in de familie voorkomt.\nNadat met\nde behandeling met somatropine is begonnen, moet mogelijk de behandeling met insuline worden aangepast of gestart.\n- tijdens behandeling met somatropine kan hypothyreoïdie (verminderde schildklierfunctie)\nontstaan.\nDoor hypothyreoïdie kan de optimale reactie op somatropine afnemen.\nDaarom moeten tijdens de behandeling de schildklierhormoonspiegels in het bloed regelmatig worden gecontroleerd.\n- er is melding gemaakt van goedaardige intracraniale hypertensie (hoge druk in de hersenen)\ntijdens behandeling met somatropine.\nAls er zich verschijnselen voordoen als terugkerende hoofdpijn, gezichtsstoornissen, misselijkheid of braken dient u uw arts te raadplegen.\nUw arts kan besluiten een oogonderzoek uit te voeren om vast te stellen of de hersendruk is verhoogd.\nAfhankelijk van de resultaten van dit onderzoek is het mogelijk dat de behandeling met Omnitrope moet worden onderbroken.\n- patiënten met endocriene (hormonale) aandoeningen hebben een groter risico op\nheupproblemen.\nAls u mank gaat lopen of pijn aan uw heup krijgt, dient u uw arts te raadplegen.\n- verergering van scoliose (een zijwaartse kromming van de wervelkolom) kan voorkomen bij\npatiënten die snelle groei vertonen.\nDaarom dient tijdens de behandeling met somatropine op tekenen van scoliose te worden gecontroleerd.\nEr is echter niet gebleken dat scoliose vaker voorkomt of ernstiger wordt als gevolg van behandeling met somatropine.\n- als u ooit een kwaadaardige aandoening heeft gehad.\nU zult regelmatig moeten worden\nonderzocht of de tumor is teruggekeerd.\n- er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van suppletietherapie met groeihormoon bij\npatiënten met een acute levensbedreigende ziekte.\nIn geval van een acute levensbedreigende ziekte dient uw arts zorgvuldig te overwegen of voortzetting van de behandeling met somatropine wel veilig is.\n- Ervaring bij patiënten ouder dan 60 jaar is beperkt.\nPatiënten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie\n- Bij patiënten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiëntie)\ndient geen behandeling met somatropine te worden gestart tenzij de nierfunctie minder dan 50 procent van normaal is.\nOm de groeistoornis te verifiëren moet de lengtegroei gedurende één jaar vóór aanvang van de behandeling worden gevolgd.\nTijdens de behandeling met somatropine dient de conservatieve behandeling van de sterk verminderde nierfunctie te worden voortgezet.\nNa een niertransplantatie dient de behandeling met somatropine te worden beëindigd.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS)\n- Bij patiënten met PWS dient de behandeling met somatropine altijd met een caloriebeperkt dieet\nte worden gecombineerd.\n- Ervaring met langdurige behandeling van patiënten met PWS is beperkt.\n- Er zijn sterfgevallen gemeld bij toepassing van groeihormoon bij patiënten met PWS met een of\nmeer van de volgende risicofactoren: ernstig overgewicht, een voorgeschiedenis van ernstige ademhalingsproblemen, vooral tijdens de slaap, of infectie van de longen of luchtwegen.\nPatiënten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer van deze risicofactoren kunnen een verhoogd risico hebben.\nVoor u begint met het gebruik van Omnitrope dient u door een arts op ademhalingsproblemen en luchtweginfecties te worden gecontroleerd, zelfs als u geen last heeft van ademhalingsproblemen.\n- Als een infectie van uw longen of luchtwegen wordt geconstateerd, moet u adequaat worden\nbehandeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart.\nU dient tijdens de behandeling met somatropine regelmatig te worden gecontroleerd op tekenen van infectie.\n94\n- Ademhalingsproblemen tijdens de slaap, slaapapneu genaamd, dienen door een specialist te\nworden onderzocht.\nVoor het starten met de groeihormoonbehandeling dient u 's nachts met een speciale monitor op ademhalingsproblemen te worden gecontroleerd.\nAls er problemen worden gevonden, moet u tijdens de slaap gecontroleerd blijven worden.\n- Indien u tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertoont van afsluiting van de\nbovenste luchtwegen (zoals het plotseling beginnen met of verergering van snurken), dient de behandeling te worden onderbroken en dient de oorzaak door een arts te worden onderzocht.\n- Alle patiënten met PWS moeten voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op\ngewicht blijven.\nPatiënten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren (SGA)\n- Bij patiënten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren, dienen andere\nmedische oorzaken of behandelingen die de groeistoornis zouden kunnen verklaren, te worden uitgesloten.\n- Ervaring met starten van de behandeling bij SGA-patiënten tegen het begin van de puberteit is\nbeperkt.\nDaarom dient de behandeling niet tegen het begin van de puberteit te worden gestart.\n- Ervaring bij patiënten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt.\n- De met somatropine bereikte lengtewinst bij SGA-kinderen/adolescenten kan enigszins\nongedaan worden gemaakt als de behandeling wordt stopgezet voordat de eindlengte is bereikt.\n- De spiegels van bloedglucose en insuline dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van de\nbehandeling en jaarlijks tijdens de behandeling met groeihormoon.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n- Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is met name belangrijk om uw arts te vertellen als u geneesmiddelen gebruikt voor diabetes (suikerziekte) of schildklieraandoeningen, of als u anti-epileptica, ciclosporine of steroïdhormonen als oestrogenen, progesteron of corticosteroïden gebruikt.\nHet is mogelijk dat de dosering voor deze geneesmiddelen moet worden aangepast.\nZwangerschap en borstvoeding\nDe behandeling met Omnitrope dient tijdens de zwangerschap te worden onderbroken.\nVraag als u borstvoeding geeft uw arts om advies voordat u Omnitrope gebruikt.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Omnitrope\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\n3.\nHOE WORDT OMNITROPE GEBRUIKT\nOmnitrope 6,7 mg/ml is bedoeld voor meervoudig gebruik.\nHet mag uitsluitend worden toegediend met de Omnitrope Pen 10, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor gebruik met Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie.\nOmnitrope wordt via een korte injectienaald in het vetweefsel vlak onder de huid geïnjecteerd.\nUw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u inlichten hoe Omnitrope moet worden gebruikt.\nZie voor instructies over het injecteren van Omnitrope de onderstaande rubriek â Hoe wordt Omnitrope geïnjecteerdâ.\n95 De behandeling met somatropine is een langdurige behandeling.\nRaadpleeg uw arts als u meer wilt weten over wat dat precies voor u inhoudt.\nHoe vaak moet u Omnitrope gebruiken en hoe veel moet u ervan gebruiken\nUw arts zal u adviseren over uw speciaal op u afgestemde dosis Omnitrope en uw dagelijkse behandelschema.\nOmnitrope wordt eenmaal per dag, â s avonds, geïnjecteerd.\nWijzig de dosering en het behandelschema alleen nadat u uw arts daarover heeft geraadpleegd.\nIn de loop van de tijd kan het nodig zijn de dosis aan te passen, afhankelijk van uw gewichtstoename en uw reactie.\nWat u moet doen als u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen\nAcute overdosering kan aanvankelijk tot hypoglykemie leiden (afname van de bloedglucosespiegel) en daarna tot hyperglykemie (toename van de bloedglucosespiegel).\nLangdurige overdosering kan leiden tot tekenen van reuzengroei of acromegalie (versterkte groei van oren, neus, lippen, tong en jukbeenderen).\nAls u meer Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen, raadpleeg dan u uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Omnitrope te gebruiken\nInjecteer geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.\nGa door met het voorgeschreven doseringsschema.\nAls u Omnitrope vergeet te gebruiken, raadpleeg dan uw arts.\nHoe wordt Omnitrope 6,7 mg/ml geïnjecteerd\nIn de volgende instructies wordt uitgelegd hoe u bij uzelf Omnitrope 6,7 mg/ml moet inspuiten.\nLees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u laten zien hoe Omnitrope moet worden ingespoten.\nProbeer niet te injecteren tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en voorwaarden voor het injecteren begrijpt.\n- Omnitrope wordt als een injectie onder de huid toegediend.\n- Bekijk de oplossing voor het injecteren zorgvuldig en gebruik deze alleen als de oplossing\nhelder en kleurloos is.\n- Injecteer steeds op een andere plaats om het risico van plaatselijke lipoatrofie (plaatselijke\nafname van het onderhuids vetweefsel) zoveel mogelijk te beperken.\nVoorbereiding Leg de benodigde voorwerpen gereed voordat u begint:\n- een patroon met Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie.\n- de Omnitrope Pen 10, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is\nvoor gebruik met Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie (niet in de verpakking bijgeleverd; zie de aanwijzingen voor gebruik die bij de Omnitrope Pen 10 worden geleverd)\n- een pennaald voor subcutane injectie.\n- 2 reinigingsdoekjes (niet in de verpakking bijgeleverd).\nWas uw handen voordat u met de volgende stappen verdergaat.\nInjecteren van Omnitrope\n- Desinfecteer de rubber membraan van de patroon met een\nreinigingsdoekje.\n- De inhoud dient helder en kleurloos te zijn.\n- Plaats de patroon in de pen voor injectie.\nVolg de aanwijzingen voor\n96 gebruik van de peninjector.\nDraai de dosisaanduiding om de pen in te stellen.\n- Kies de injectieplaats.\nDe beste plaatsen voor injectie zijn weefsels\nmet een laag vet tussen de huid en de spieren, zoals dijbeen of buik (behalve de navel of taille).\n- Zorg ervoor dat u ten minste 1 cm vanaf uw laatste injectieplaats\ninjecteert en dat u de plaatsen waar u injecteert telkens afwisselt, zoals u heeft geleerd.\n- Voordat u gaat injecteren, reinigt u de huid goed met een doekje met\nalcohol.\nWacht tot het gebied droog is.\n- Steek de naald in de huid op de wijze die uw arts u heeft geleerd.\nNa de injectie\n- Na de injectie drukt u de injectieplaats gedurende enkele seconden\naan met een kleine pleister of steriel gaasje.\nDe injectieplaats mag niet worden gemasseerd.\n- Neem de naald met behulp van de buitenste naalddop van de pen en\ngooi de naald weg.\nHierdoor blijft de Omnitrope-oplossing steriel en wordt lekken voorkomen.\nHierdoor wordt ook verhinderd dat er lucht in de pen komt en dat de naald verstopt raakt.\nDeel uw naalden niet met anderen.\nDeel uw pen niet met anderen.\n- Laat de patroon in de pen, doe de dop weer op de pen en bewaar het\nsysteem in de koelkast.\n- De oplossing moet helder zijn als deze uit de koelkast wordt gehaald.\nNiet gebruiken als de oplossing troebel is of deeltjes bevat.\nAls u stopt met het gebruik van Omnitrope\nHet onderbreken of vroegtijdig beëindigen van de behandeling met somatropine kan het slagen van de behandeling met groeihormoon nadelig beïnvloeden.\nRaadpleeg uw arts voordat u met de behandeling stopt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Omnitrope bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nRaadpleeg uw arts wanneer zich bij u één van de hieronder beschreven verschijnselen voordoet:\n97\nVaak (komen voor bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten)\nSoms (komen voor bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten)\nZelden (komen voor bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)\nZeer zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten\nAlgemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats\nBij baby's/kinderen / adolescenten: tijdelijke lokale huidreacties\nBij baby's/kinderen/ adolescenten: licht oedeem\nBij volwassenen: licht oedeem\nAandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten\nBij volwassenen: stijfheid van de ledematen, en pijn in gewrichten en spieren\nBij baby's/kinderen / adolescenten: stijfheid van de ledematen, gewrichts- en spierpijn\nZenuwstelsel\nBij volwassenen: sensore stoornissen\nBij baby's / kinderen / adolescenten: gevoelsstoornissen\nBenigne intracraniale hypertensie\nBij volwassenen: carpaletunnelsyndr oom Endocriene aandoeningen\nDiabetes mellitus\nImmuunsysteemaa ndoeningen Neoplasmata, benigne en maligne\nDe ontwikkeling van antilichamen\nLeukemie\nAlgemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats\n- Tijdelijke plaatselijke reacties op de injectieplaats zoals pijn, gevoelloosheid, roodverkleuring\nen zwelling zijn veel voorkomende bijwerkingen.\nIn enkele gevallen kan subcutane toediening van somatropine leiden tot verlies van vetweefsel op de injectieplaats.\n- Licht oedeem (ophoping van water in de weefsels) is waargenomen.\nDeze bijwerking is een\ngevolg van verstoringen van de vloeistofbalans.\nHet komt alleen voor aan het begin van de behandeling met somatropine en is afhankelijk van de dosis.\nHet komt vaak voor bij volwassen patiënten, maar soms bij baby's, kinderen en adolescenten.\nSpieren, bindweefsel en botten\n- Gewrichts- en spierpijn (vooral in heup of knie) en stijfheid van ledematen zijn waargenomen.\nDeze bijwerkingen treden alleen aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk.\nZe komen bij volwassen patiënten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten.\n98 Zenuwstelsel\n- Gevoelsstoornissen als gevoelloosheid en tintelingen zijn waargenomen.\nDeze treden\ngewoonlijk aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk.\nZe komen bij volwassen patiënten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten.\n- Spieratrofie (afname van spierweefsel) van de muis van de hand en gevoelsstoornissen in de\nvingers en handpalm komen soms voor.\nZe zijn het gevolg van het carpaletunnelsyndroom (beklemming van de zenuw die een deel van de handpalm verzorgt); dit komt voornamelijk bij volwassenen voor.\n- Gezichtsstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn waargenomen.\nDeze verschijnselen\nzouden kunnen wijzen op goedaardige intracraniale hypertensie (verhoogde hersendruk); dit is een zeldzame bijwerking van de behandeling met somatropine.\nEndocriene aandoeningen\n- Diabetes (suikerziekte) is waargenomen als zeldzame bijwerking.\nAandoeningen van het afweersysteem\n- Zoals bij alle geneesmiddelen die op basis van eiwitten zijn gemaakt, kunnen sommige\npatiënten antilichamen tegen het eiwit gaan vormen.\nEr is echter niet gebleken dat deze een remmend effect op de groei hebben.\nDit is een veelvoorkomende bijwerking.\nGoed- en kwaadaardige tumoren\n- Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij kinderen met een tekort aan groeihormoon\ndie met somatropine werden behandeld.\nHet is onwaarschijnlijk dat dit door de behandeling met somatropine wordt veroorzaakt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OMNITROPE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Omnitrope niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n- Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\n- Niet in de vriezer bewaren.\n- Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n- Na de eerste injectie dient de patroon in de injectiepen te blijven, in een koelkast bij 2°C â 8°C\nte worden bewaard en niet langer te worden gebruikt dan gedurende maximaal 28 dagen.\nOmnitrope niet gebruiken als het in de vriezer is bewaard of aan hoge temperaturen is blootgesteld.\nOmnitrope niet gebruiken als u ziet dat de oplossing troebel is.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Omnitrope\nHet werkzame bestanddeel van Omnitrope is somatropine (6,7 mg/ml) in een patroon.\nEen patroon bevat 10,0 mg (overeenkomend met 30 IE) somatropine in 1,5 ml.\nDe andere bestanddelen zijn: dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat\n99 glycine poloxameer 188 fenol water voor injecties\nHoe ziet Omnitrope er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nOmnitrope wordt aangeboden als een oplossing voor injectie.\nVerpakkingsgrootten van 1, 5 en 10 patronen.\nOmnitrope is een heldere en kleurloze oplossing.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nSandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: + 32 (0)2 722 97 97\nLuxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво âСандоз д .д .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑгÑада 8Ð, еÑ.\n6 ÐладоÑÑ 4, 1766-СоÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: + 359 2 970 47 47\nMagyarország Sandoz Hungaria Kft.\nTimar ut.\n20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890\nÄ eská republika Sandoz s.r.o.\nJeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611\nMalta Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\nDanmark Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà Tlf: + 45 63 95 10 00\nNederland Sandoz B.V.\nVeluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: + 31 36 52 41 600\nDeutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr.\n11 D-83607 Holzkirchen Tel: + 49 (0)8024 902 40 00 E-Mail: info@sandoz.de\nNorge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: + 47 64 91 30 00\n100 Eesti Ãsterreich Sandoz d.d.\nEesti filiaal Pärnu mnt 105 EE - 11312 Tallinn Tel: +372 665 2400\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: + 43-(0)5338 2000\nÎλλάδα Sambrook ΦαÏμακεÏ
Ïική Î.Î.\nÎαζανÏζάκη 4 & Îγ.\nΠανÏÎµÎ»ÎµÎ®Î¼Î¿Î½Î¿Ï Î¤ .Î.\n135 61 Îγ.\nÎνάÏγÏ
Ïοι Τηλ: + 30 210 8323 372\nPolska Lek Polska Sp. z o.o. ul.\nDomaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: + 48-22 549 15 00\nEspaña Sandoz Farmacéutica, SA Avda.\nOsa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel: + 34 91 740 12 80\nPortugal Sandoz Farmacêutica Lda.\nAlameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â Escritório 15 P-2710-693 Sintra Tel: + 351 21 000 86 00\nFrance Sandoz S.A.S.\n49 Avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois Perret Tél: + 33 (0)1 49 64 48 00\nRomânia Sandoz SRL str.\nLivezeni, Nr 7A Târgu MureÅ 540472 â RO Tel: + 40 265 208 120\nIreland Rowex Ltd Bantry Co.\nCork - IRL Tel: + 353 (0) 27 50077 Email: reg@rowa-pharma.ie\nSlovenija Lek farmacevtska druž ba d.d.\nVerovÅ¡ kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: + 386 (0)1 580 21 11\nÃsland Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà Denmark Tlf: + 45 63 95 10 00\nSlovenská republika Sandoz d.d. â organizaÄ ná zlož ka Ruž inovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: + 421-2-48 200 600\nItalia Sandoz S.p.A.\nLargo U.\nBoccioni, 1 I-21040 Origgio (Va) Tel: + 39 02 96541\nSuomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 85 20 20 30\nÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000\nSverige Sandoz AB Berga Allé 1E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065\n101 Latvija Sandoz d.d.\nRepresentative office Meza str.\n4 Riga, LV-1048 Tel: + 371 7 892 006\nUnited Kingdom Sandoz Limited 37, Woolmer Way Bordon, Hants GU35 9QE â UK Tel: + 44 1420 478 301\nLietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d.\nBranch Office Seimyniskiu str.\n3A LT 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n102\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Omnitrope"}}},{"rowIdx":286,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/466\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nONSENAL\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Onsenal?\nOnsenal is een geneesmiddel dat de werkzame stof celecoxib bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van witte capsules (200 en 400 mg).\nWanneer wordt Onsenal voorgeschreven?\nOnsenal wordt gebruikt om het aantal poliepen bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis (FAP) te verminderen.\nFAP is een erfelijke ziekte die â adenomateuze darmpoliepenâ veroorzaakt; dit zijn uitstulpingen van het slijmvlies van de dikke darm of het rectum (endeldarm).\nOnsenal wordt gebruikt als aanvulling op chirurgische resectie (verwijdering) van de poliepen en endoscopische controle (waarbij de arts met behulp van een buisje (de endoscoop) in de darm kijkt om na te gaan of er zich poliepen ontwikkelen).\nVanwege het kleine aantal patiënten wordt FAP beschouwd als een â zeldzameâ aandoening.\nDaarom werd Onsenal op 20 november 2001 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Onsenal gebruikt?\nDe aanbevolen dosering van Onsenal is 400 mg, tweemaal daags bij de maaltijd.\nDe gebruikelijke medische zorg voor FAP-patiënten moet worden voortgezet.\nBij patiënten met matige leverfunctiestoornissen moet de dosering van Onsenal worden gehalveerd; voorzichtigheid is geboden bij toediening van het middel aan patiënten met milde of matige nierproblemen.\nOnsenal mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige lever- of nierproblemen.\nHet moet met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt, mogelijk met een lagere aanvangsdosering, bij patiënten bij wie Onsenal door het lichaam mogelijk langzaam wordt afgebroken.\nVoorzichtigheid moet worden in acht genomen bij de behandeling van oudere patiënten.\nDe aanbevolen maximale dagelijkse dosis Onsenal bedraagt 800 mg.\nHoe werkt Onsenal?\nCelecoxib, de werkzame stof in Onsenal, is een niet-steroïdale ontstekingsremmer uit de groep â cyclo- oxygenase-2 (COX-2) - remmersâ.\nHet remt de werking van het COX2-enzym, waardoor er minder prostaglandinen worden aangemaakt.\nProstaglandinen spelen een belangrijke rol bij\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\nï£ European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. ontstekingsprocessen en bij de activiteit van glad spierweefsel (spierweefsel dat automatische taken vervult zoals het openen en sluiten van bloedvaten).\nCOX2 wordt in hoge concentraties aangetroffen in adenomateuze colorectale (in darm en endeldarm) poliepen.\nDoor de COX2-remmende werking van celecoxib wordt voorkomen dat de poliepen een eigen bloedvoorziening kunnen ontwikkelen.\nHierdoor wordt de vorming van poliepen vertraagd en zullen de cellen eerder afsterven.\nHoe is Onsenal onderzocht?\nOnsenal is in een groot onderzoek onderzocht bij 83 volwassenen met FAP.\nIn dit onderzoek werd de werkzaamheid van twee doses Onsenal vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).\n25 patiënten in dit onderzoek hadden een intact colon (dikke darm); de andere patiënten hadden een colonoperatie ondergaan waarbij een gedeelte van het colon of het gehele colon was verwijderd.\nDe belangrijkste maatstaf voor werkzaamheid van Onsenal was de vermindering van het aantal poliepen in een bepaald gedeelte van de colon- of rectumwand na 6 maanden behandeling.\nIn een aanvullend onderzoek werd gekeken naar de effecten van Onsenal bij 18 kinderen met FAP.\nWelke voordelen bleek Onsenal tijdens de studies te hebben?\nOnsenal 400 mg tweemaal daags was beter werkzaam dan placebo.\nBij volwassenen was na zes maanden behandeling met Onsenal het aantal poliepen met 28% afgenomen, tegenover 5% bij de patiënten die placebo kregen.\nOnsenal verminderde ook het aantal poliepen bij kinderen met FAP.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Onsenal in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Onsenal (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zij hypertensie (hoge bloeddruk) en diarree.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Onsenal.\nOnsenal mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor celecoxib of voor enig ander bestanddeel van het middel of voor sulfonamiden (zoals enkele antibiotica).\nOnsenal mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met een zweer of bloeding in de maag of darm, noch bij patiënten die allergische reacties kregen na gebruik van aspirine of â niet- steroïdale ontstekingsremmersâ (NSAIDâ s), met inbegrip van andere COX2-remmers.\nOnsenal mag niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger zouden kunnen worden, tenzij zij een afdoende anticonceptiemethode gebruiken, en evenmin aan vrouwen die borstvoeding geven.\nOnsenal mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige lever- of nierziekten, met ziekten die ontsteking van de darm veroorzaken of met bepaalde hart- en vaatproblemen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Onsenal goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Onsenal groter zijn dan de risicoâ s voor vermindering van het aantal adenomateuze darmpoliepen bij FAP als aanvulling op operatieve behandeling en endoscopische controle.\nHet Comité tekende daarbij aan dat niet is aangetoond dat Onsenal en de vermindering van het aantal poliepen een effect hebben op de kans op het ontstaan van darmkanker.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Onsenal.\nOnsenal is goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over Onsenal te krijgen, aangezien de ziekte weinig voorkomt.\nHet Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuwe beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.\nWelke gegevens worden er nog verwacht over Onsenal?\nDe fabrikant van Onsenal zal een onderzoek uitvoeren onder alle patiënten met FAP die Onsenal gebruiken, om meer gegevens te verzamelen over de werkzaamheid en de veiligheid van het middel.\nOverige informatie over Onsenal:\nDe Europese Commissie heeft op 17 oktober 2003 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Onsenal verleend.\nDe houder van de handelsvergunning is Pfizer Limited.\nDeze vergunning werd op 17 oktober 2008 verlengd.\n2/3 Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Onsenal.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Onsenal.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.\n3/3\nEU-nummer EU/1/03/259/001 EU/1/03/259/002 EU/1/03/259/003 EU/1/03/259/004 EU/1/03/259/005 EU/1/03/259/006\nFantasienaam Onsenal Onsenal Onsenal Onsenal Onsenal Onsenal\nSterkte 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 400 mg 400 mg\nFarmaceutische vorm Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard\nToedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nVerpakking Blister (PVC/Aclar/alu) helder Blister (PVC/Aclar/alu) ondoorzichtig Blister (PVC/Aclar/alu) helder Blister (PVC/Aclar/alu) ondoorzichtig Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu)\nVerpakkingsgrootten 10 capsules 10 capsules 60 capsules 60 capsules 10 capsules 60 capsules\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOnsenal 200 mg, harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 200 mg celecoxib.\nHulpstoffen:\n49,8 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nWitte, ondoorzichtige capsules met twee gouden banden gemerkt met 7767 en 200.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOnsenal is geïndiceerd voor de reductie van het aantal adenomateuze intestinale poliepen bij familiale adenomateuze polypose (FAP), als adjuvans bij chirurgie en verdere endoscopische monitoring (zie rubriek 4.4).\nHet effect van de Onsenal-geïnduceerde reductie van de poliepenmassa op het risico op darmkanker is niet aangetoond (zie rubrieken 4.4 en 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen orale dosis is twee capsules van 200 mg tweemaal per dag, in te nemen met voedsel (zie rubriek 5.2.).\nDe gebruikelijke medische behandeling voor patiënten met FAP dient voortgezet te worden tijdens de behandeling met celecoxib.\nDe maximale aanbevolen dagdosis is 800 mg.\nLeverinsufficiëntie:\nBij patiënten met matige leverinsufficiëntie (serumalbumine van 25-35 g/l), dient de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% verlaagd te worden (zie rubrieken 4.3 en 5.2).\nVoorzichtigheid is geboden aangezien er geen ervaring is met doses hoger dan 200 mg bij deze patiënten.\nNierinsufficiëntie:\nDe ervaring met celecoxib bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie is beperkt, bijgevolg dienen dergelijke patiënten met voorzichtigheid behandeld te worden.\n(zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).\nPediatrische patiënten:\nDe ervaring met celecoxib bij patiënten met FAP onder de 18 jaar is beperkt tot een enkele pilot study in een zeer kleine populatie, waarin patiënten behandeld werden met celecoxib in doseringen tot 16 mg/kg per dag, hetgeen overeenkomt met de aanbevolen dosis voor FAP bij volwassenen van 800 mg per dag (zie rubriek 5.1).\nLangzame CYP2C9-metaboliseerders:\nPatiënten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat ze langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, gebaseerd op genotypering of voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten, dienen celecoxib met voorzichtigheid toegediend te krijgen aangezien het risico van dosisafhankelijke bijwerkingen is verhoogd.\nOverweeg de behandeling te starten met een lagere dosering (zie rubriek 5.2).\n2 Ouderen:\nDe dosis voor bejaarde patienten met FAP is niet vastgesteld.\nDeze patiënten dienen met bijzondere zorg te worden behandeld (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). ⢠Bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden. ⢠Actief ulcus pepticum of gastro-intestinale (GI) bloeding. ⢠Patiënten bij wie astma, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of allergie-achtige reacties zijn opgetreden na gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs, waaronder selectieve COX-2 (cyclo-oxygenase-2) remmers. ⢠Zwangerschap en vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij een effectieve methode van anticonceptie wordt gebruikt (zie rubrieken 4.5, 4.6 en 5.3). ⢠Borstvoeding (zie rubrieken 4.6 en 5.3). ⢠Ernstige leverdysfunctie (serumalbumine < 25 g/l of Child-Pugh score > 10) (klasse C). ⢠Patiënten met een geschatte renale creatinineklaring van < 30 ml/min. ⢠Inflammatoire darmziekte. ⢠Congestief hartfalen (NYHA II-IV). ⢠Aangetoonde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en/of cerebrovasculaire ziekte.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe behandeling met celecoxib bij FAP werd tot 6 maanden bestudeerd waarbij niet werd aangetoond of deze behandeling het risico op maagdarmkanker of andere vormen van kanker verlaagt of de noodzaak van chirurgie vermindert.\nDaarom mag de gebruikelijke behandeling van patiënten met FAP niet gewijzigd worden omwille van de gelijktijdige toediening van celecoxib.\nIn het bijzonder mag de frequentie van de systematische endoscopische controle niet verminderd worden en mag FAP- gerelateerde chirurgie niet uitgesteld worden.\nMaagdarmstelselaandoeningen Bij patiënten behandeld met celecoxib zijn complicaties [perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs)] van het bovenste deel van het maagdarmkanaal opgetreden, in sommige gevallen met fatale afloop.\nVoorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die het meeste risico lopen om een gastro-intestinale complicatie met NSAIDs te ontwikkelen; ouderen, patiënten die tegelijk een ander NSAID of acetylsalicylzuur gebruiken of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals ulcera en gastro-intestinale bloedingen.\nEr is een verdere verhoging van het risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties) wanneer celecoxib tegelijk met acetylsalicylzuur (zelfs in lage doses) wordt ingenomen.\nIn klinische langetermijnstudies is geen significant verschil in gastro-intestinale veiligheid aangetoond tussen selectieve COX-2 remmers + acetylsalicylzuur en.\nNSAIDs + acetylsalicylzuur (zie rubriek 5.1).\nGelijktijdig gebruik van celecoxib en een niet-aspirine NSAID dient te worden vermeden.\nFAP-patiënten met een ileorectale anastomose of een ileo-anale anastomose kunnen anastomotische ulceraties ontwikkelen.\nWanneer een anastomotisch ulcus aanwezig is, mogen de patiënten niet tegelijkertijd met anticoagulantia of acetylsalicylzuur behandeld worden.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen / Hart- en bloedvataandoeningen Een verhoogd aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen, voornamelijk myocardinfarct, werd vastgesteld in een placebogecontroleerde langetermijnstudie bij personen met sporadische adenomateuze poliepen behandeld met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags en 400 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1).\n3 Aangezien de cardiovasculaire risicoâ s van celecoxib verhoogd waren bij de tweemaal daags 400 mg dosering in de APC studie (zie rubriek 5.1), dient de respons van de patiënt met FAP op celecoxib periodiek geherevalueerd te worden om onnodige blootstelling te voorkomen bij patiënten met FAP bij wie celecoxib niet effectief is (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.1).\nPatiënten met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met celecoxib (zie rubriek 5.1).\nGezien het ontbreken van een effect op de bloedplaatjesaggregatie zijn selectieve COX-2 remmers geen substituut voor acetylsalicylzuur ter profylaxe van trombo-embolische cardiovasculaire ziekten.\nDaarom dienen behandelingen met aggregatieremmers niet gestopt te worden (zie rubriek 5.1).\nZoals met andere geneesmiddelen waarvan men weet dat ze de prostaglandinesynthese remmen, werden vochtretentie en oedeem waargenomen bij patiënten die celecoxib innamen.\nBijgevolg moet celecoxib met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met antecedenten van hartfalen, linkerventrikeldisfunctie of hypertensie, en bij patiënten met vooraf bestaand oedeem van om het even welke aard, aangezien de prostaglandineremming kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie.\nVoorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die diuretica innemen of die op een andere wijze risico lopen op hypovolemie.\nNet als bij alle NSAIDs kan celecoxib leiden tot opnieuw optreden van hypertensieof tot het verergeren van al bestaande hypertensie.\nBeide kunnen bijdragen aan een verhoogde incidentie van cardiovasculaire voorvallen.\nDaarom dient de bloeddruk nauwlettend gecontroleerd te worden aan het begin van en tijdens de behandeling met celecoxib.\nIn het geval dat bejaarde patiënten met een milde tot matige hartfunctiestoornis behandeld dienen te worden, is speciale zorg en controle geboden.\nEen verminderde lever- of nierfunctie en vooral hartdisfunctie komt vaker bij ouderen voor, en daarom dienen deze patiënten onder adequaat medisch toezicht te blijven.\nNier- en leveraandoeningen NSAIDs, inclusief celecoxib, kunnen renale toxiciteit veroorzaken.\nIn klinisch onderzoek waren de renale effecten van celecoxib gelijk aan die van de NSAIDs die als comparator werden toegepast.\nPatiënten die het grootste risico lopen op renale toxiciteit zijn patiënten met een verzwakte nierfunctie, hartfalen, leverfunctiestoornis en ouderen.\nDeze patiënten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met celecoxib.\nDe ervaring met celecoxib bij patiënten met milde tot matige nier- of leverfunctiestoornissen is beperkt.\nDaarom dienen deze patiënten met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nAls tijdens de behandeling bij patiënten de functie van één van de bovengenoemde orgaansystemen achteruitgaat, dienen passende maatregelen genomen te worden en dient stopzetting van de behandeling met celecoxib te worden overwogen.\nHuidreacties Ernstige huidreacties, waarvan sommige fataal, waaronder exfoliatieve dermatitis, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse werden zeer zelden gerapporteerd in verband met het gebruik van celecoxib (zie rubriek 4.8).\nPatiënten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen aan het begin van de behandeling: de eerste symptomen van de reactie traden in de meeste gevallen op in de eerste maand van de behandeling.\nErnstige overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angioneurotisch oedeem) zijn gemeld bij patiënten die celecoxib toegediend kregen (zie rubriek 4.8).\nPatiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden of met allergie voor een ander geneesmiddel, kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van ernstige huidreacties of\n4 overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).\nDe behandeling met celecoxib dient stopgezet te worden bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosalaesies of enig ander teken van overgevoeligheid.\nOverige Patiënten waarvan bekend is dat het langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubriek 5.2).\nCelecoxib kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren.\nBij patiënten onder gelijktijdige behandeling met warfarine, werden ernstige gevallen van bloedingen gerapporteerd.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer celecoxib met warfarine of andere anticoagulantia wordt gecombineerd (zie rubriek 4.5).\nOnsenal 200 mg capsules bevatten lactose (49,8 mg).\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nFarmacodynamische interacties Het merendeel van de interactiestudies zijn uitgevoerd met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags (die worden gebruikt voor artrose en reumatoïde artritis).\nEen meer uitgesproken effect met 400 mg tweemaal daags kan daarom niet worden uitgesloten.\nDe anticoagulerende activiteit moet gecontroleerd worden bij patiënten die warfarine of andere anticoagulantia innemen, in het bijzonder tijdens de eerste paar dagen na het instellen of veranderen van de dosis celecoxib, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben op bloedingscomplicaties.\nDaarom dient bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken de prothrombinetijd INR nauwlettend gecontroleerd te worden.\nEr werden bloedingen gepaard gaande met een verlenging van de protrombinetijd gerapporteerd, bij patiënten met artrose of reumatoïde artritis (hoofdzakelijk bejaarden) die celecoxib samen met warfarine innamen, waarvan sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).\nNSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen.\nNet als bij NSAIDs zou het risico op acute nierinsufficiëntie, die meestal reversibel is, toegenomen kunnen zijn bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde of oudere patiënten) wanneer ACE- remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten worden gecombineerd met NSAIDs, met inbegrip van celecoxib.\nDaarom dient de combinatie met voorzichtigheid te worden toegediend, vooral bij ouderen.\nPatiënten dienen adequaat gehydrateerd te worden en men dient controle van de nierfunctie na het opstarten van de combinatietherapie, en regelmatig daarna, in overweging te nemen.\nIn een 28 dagen durende klinische studie bij patiënten met door lisinopril gecontroleerde klasse 1 en 2 hypertensie, resulteerde toediening van celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met de placebobehandeling niet in een klinisch significante verhoging van de gemiddelde dagelijkse systolische of diastolische bloeddruk.\nDeze werd vastgesteld met een ambulante bloeddrukmeting gedurende 24 uur.\nBij patiënten die behandeld werden met celecoxib 200 mg tweemaal daags, werd 48% van de patiënten als niet reagerend op lisinopril beschouwd bij het laatste bezoek aan de kliniek vergeleken met 27% van de patiënten die met placebo waren behandeld (gedefinieerd als ofwel diastolische bloeddruk van > 90 mmHg of diastolische bloeddrukverhoging van > 10% uitgaande van de uitgangswaarde; in beide gevallen werd de diastolische bloeddruk bepaald met de manchetmethode).\nDit verschil was statistisch significant.\nDe gelijktijdige toediening van NSAIDs en ciclosporine-D-derivaten of tacrolimus zou het nefrotoxisch effect van ciclosporine en tacrolimus kunnen verhogen.\nDe nierfunctie moet gecontroleerd worden als celecoxib met één van deze geneesmiddelen gecombineerd wordt.\n5 Celecoxib kan gebruikt worden samen met lage doses acetylsalicylzuur, maar kan niet beschouwd worden als een substituut van acetylsalicylzuur voor cardiovasculaire profylaxe.\nZoals geldt voor andere NSAIDs, is een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in vergelijking met het gebruik van celecoxib alleen (zie rubriek 5.1).\nFarmacokinetische interacties\nEffecten van celecoxib op andere geneesmiddelen Celecoxib is een zwakke remmer van CYP2D6.\nTijdens de behandeling met celecoxib, waren de gemiddelde plasmaspiegels van het CYP2D6-substraat dextromethorfan met 136% verhoogd.\nDe plasmaspiegels van geneesmiddelen die substraten zijn van dit enzym, kunnen verhoogd zijn als celecoxib gelijktijdig wordt toegediend.\nVoorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 zijn antidepressiva (tricyclische en SSRIâ s), neuroleptica, anti-aritmica, enz.\nDe dosis van individueel dosisgetitreerde CYP2D6-substraten kan verlaagd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt opgestart, of kan verhoogd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt beëindigd.\nIn-vitro studies toonden aan dat celecoxib in staat is om het CYP2C19-gekatalyseerd metabolisme enigszins te remmen.\nDe klinische relevantie van deze in-vitro bevinding is onbekend.\nVoorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 zijn diazepam, citalopram en imipramine.\nIn een interactiestudie had celecoxib geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiva (1 mg norethisteron/35 microgram ethinylestradiol).\nCelecoxib heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van tolbutamide (CYP2C9- substraat) of glibenclamide.\nBij patiënten met reumatoïde artritis toonde celecoxib geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek (plasma dan wel renale klaring) van methotrexaat (in reumatologische dosering).\nWanneer de twee geneesmiddelen echter worden gecombineerd, moet controle op aan methotrexaat gerelateerde toxiciteit worden overwogen.\nBij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van celecoxib 200 mg tweemaal per dag en lithium 450 mg tweemaal per dag tot een gemiddelde toename van de Cmax en de AUC van lithium met respectievelijk 16% en 18%.\nBijgevolg moeten patiënten die met lithium behandeld worden nauwgezet gecontroleerd worden als de behandeling met celecoxib wordt ingesteld of gestopt.\nEffecten van andere geneesmiddelen op celecoxib Bij personen die langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn en die een verhoogde systemische blootstelling aan celecoxib vertonen, zou gelijktijdige behandeling met CYP2C9-remmers kunnen resulteren in verdere verhoging van de blootstelling aan celecoxib.\nDergelijke combinaties dienen te worden vermeden bij bekende langzame CYP2C9-metaboliseerders (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nAangezien celecoxib hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door CYP2C9, dient de aanbevolen dosis gehalveerd te worden bij patiënten die fluconazol krijgen.\nHet gelijktijdig gebruik van een enkelvoudige dosis van celecoxib 200 mg en 200 mg eenmaal per dag van fluconazol, een potente CYP2C9-remmer, verhoogde de Cmax en de AUC van celecoxib met gemiddeld 60% en 130% respectievelijk.\nHet gelijktijdig gebruik van CYP2C9-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine en barbituraten kan de plasmaconcentraties van celecoxib verlagen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVan celecoxib zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.\nDierstudies (bij ratten en konijnen) lieten reproductietoxiciteit zien (zie rubrieken 4.3 en 5.3).\nHet mogelijke risico bij de mens is onbekend.\nCelecoxib kan, net zoals andere geneesmiddelen die de\n6 prostaglandinesynthese remmen, uterusinertie en vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus veroorzaken tijdens het laatste trimester.\nCelecoxib is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij ze een doeltreffende contraceptiemethode gebruiken (zie rubriek 4.3).\nAls een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling, moet de behandeling met celecoxib stopgezet worden.\nStudies bij ratten tonen dat celecoxib wordt uitgescheiden in moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan de plasmaconcentratie.\nToediening van celecoxib aan een beperkt aantal vrouwen die borstvoeding geven, heeft een zeer lage uitscheiding van celecoxib in de borstmelk laten zien.\nVrouwen die celecoxib gebruiken, mogen geen borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEchter, patiënten die duizeligheid, vertigo of slaperigheid ondervinden terwijl ze celecoxib innemen, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn Tabel 1 worden bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse en gerangschikt per frequentie.\nDe gegevens zijn afkomstig uit de volgende bronnen: ⢠Bijwerkingen die gerapporteerd werden bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis waarvan de incidentie groter was dan 0,01% en groter dan de incidentie bij placebo in 12 met een placebo en/of actief gecontroleerde studies waarin celecoxib maximaal 12 weken dagelijks werd toegediend in doseringen van 100 mg tot 800 mg.\nIn aanvullende studies met niet-selectieve NSAID-comparators werden ongeveer 7400 patiënten met artrose dagelijks behandeld met celecoxib in doseringen tot maximaal 800 mg; waarvan ongeveer 2300 patiënten een jaar of langer werden behandeld.\nIn deze aanvullende studies kwamen de waargenomen bijwerkingen in de celecoxib groep overeen met die bij de patiënten met artrose en reumatoïde artritis uit Tabel 1. ⢠Bijwerkingen die spontaan werden gerapporteerd tijdens post-marketing-surveillance.\nDit betreft een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiënten met celecoxib werden behandeld (wisselende dosering, duur en indicaties).\nOmdat niet alle bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gerapporteerd werden en ze daarom niet zijn opgeslagen in de veiligheidsdatabank, kunnen de frequenties van deze bijwerkingen niet met zekerheid worden vastgesteld.\nTabel 11,2 Bijwerkingenfrequenties Zeer vaak Vaak (⥠1/10) (⥠1/100, < 1/10)\nSoms (⥠1/1000, < 1/100)\nZelden (⥠1/10.000, < 1/1000)\nOnbekende frequentie (Post- marketingervaring)1\nInfecties en parasitaire aandoeningen Sinusitis, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen\nAnemie\nLeukopenie, trombocytopenie\nPancytopenie\nVerergering van allergie\nErnstige allergische reacties, anafylactische shock, anafylaxie\nPsychische stoornissen\n7\nSlapeloosheid\nAngst, depressie, vermoeidheid\nVerwardheid\nHallucinaties\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Hyperkaliëmie Zenuwstelselaandoeningen\nDuizeligheid, hypertonie\nParesthesie, somnolentie\nAtaxie, smaakverandering\nHoofdpijn, verergering van epilepsie, aseptische meningitis, ageusie, anosmie, fatale intracraniële bloeding\nOogaandoeningen\nWazig zien\nConjunctivitis, oogbloeding, retinale arteriële of veneuze occlusie\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen\nOorsuizen\nAfgenomen gehoor\nBloedvataandoeningen\nHartfalen, palpitaties, tachycardie\nMyocardinfarct2\nAritmie\nHypertensie, verergering van hypertensie\nOvermatig blozen, vasculitis\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en\nmediastinumaandoeningen\nFaryngitis, rinitis, hoesten Maagdarmstelselaandoeningen\nDyspnoe\nBronchospasmen\nAbdominale pijn,\nConstipatie,\nDuodenum-,\nMisselijkheid, acute\ndiarree, dyspepsie, eructatie, gastritis, flatulentie stomatitis, braken, verergering van gastrointestinale ontsteking\nmaag-, slokdarm-, darm- en colonulceratie, dysfagie, darmperforatie, oesofagitis, melaena, pancreatitis\npancreatitis, gastro- intestinale bloeding, colitis/verergering van colitis\nLever- en galaandoeningen Huid-en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie, verhoogde SGOT SGPT\nen\nVerhoging van leverenzymen\nHepatitis, leverfalen, geelzucht\nHuiduitslag, jeuk\nUrticaria\nAlopecia, fotosensibiliteit\nEcchymosis, huiduitslag gepaard gaande met vorming van blazen, exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, Stevens- Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, angioneurotisch oedeem\n8\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nBeenkrampen\nGewrichtspijn, myositis\nVerhoogde creatininespiegels, verhoogd ureumgehalte (BUN)\nAcute nierinsufficiëntie, interstitiële nefritis, hyponatriëmie\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Niet-gespecificeerde menstruele stoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Griepachtige symptomen, perifeer oedeem / vochtretentie 1 Bijwerkingen die spontaan gerapporteerd werden aan de veiligheidssurveillancedatabank gedurende een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiënten werden behandeld met celecoxib (wisselende dosering, duur en indicaties).\nDe frequenties van deze bijwerkingen kunnen daarom niet met zekerheid worden vastgesteld.\nDe bijwerkingen die vermeld worden voor de post-marketing populatie zijn alleen degene die niet zijn genoemd voor de studies bij artrosepatiënten (Tabel 1) en voor de studies voor preventie van poliepen (Tabel 2).\n2 In een gepoolde analyse van 20 placebo-gecontroleerde studies met een duur van langer dan 2 weken tot 1 jaar bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct bij patiënten behandeld met celecoxib 200 of 400 mg dagelijks ten opzichte van placebo 0,7 voorvallen per 1000 patiënten (Zelden) en er was geen toename van beroertes.\nIn Tabel 2 worden verdere bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse en gerangschikt per frequentie.\nDeze werden gerapporteerd door proefpersonen die maximaal 3 jaar werden behandeld met celecoxib 400 mg tot 800 mg per dag in het kader van langetermijnstudies over de preventie van poliepen (de APC- en PreSAP-studies; zie rubriek 5.1, Farmacodynamische eigenschappen: cardiovasculaire veiligheid â langetermijnstudies bij patiënten met sporadische adenomateuze poliepen) waarbij de incidentie van bijwerkingen groter was bij behandeling met celecoxib dan bij behandeling met placebo.\nTabel 2 Bijwerkingenfrequenties\nInfecties en parasitaire Neoplasmata Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/10) aandoeningen\nVaak (⥠1/100, < 1/10) Oorinfectie, schimmelinfectie (schimmelinfecties waren hoofdzakelijk niet-systemisch)\nSoms (⥠1/1000, < 1/100) Helicobacter infectie, herpes zoster, erysipelas, wondinfectie, tandvleesinfectie, labyrinthitis, bacteriële infectie Lipoom Slaapproblemen Herseninfarct Glasvochttroebelingen, bindvliesbloeding\n9 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hypoacusis Hartaandoeningen\nBloedvataandoeningen\nAngina pectoris, myocardinfarct\nInstabiele angina, regurgitatie bij de aortaklep, atherosclerose van de kransslagaders, sinusbradycardie, ventrikelhypertrofie\nHypertensie *\nDiepe veneuze trombose, hematoom\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nMaagdarmstelselaandoeningen\nDyspnoe\nDysfonie\nDiarree * Huiud- en onderhuidaandoeningen\nMisselijkheid, gastro- oesofageale reflux aandoening, diverticulum, braken *, dysfagie, prikkelbare darmsyndroom\nBloedende hemorroïden, frequente stoelgang, ulcera in de mond, stomatitis Allergische dermatitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nNier- en urinewegaandoeningen\nSpierspasmen\nGanglion\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nNefrolithiase, verhoogd bloedcreatinine\nNocturie\nBenigne prostaathyperplasie, prostatitis, verhoogd prostaat specifiek antigen\nVaginale bloeding, gevoelige borsten, dysmenorrhoe, ovariumcyste, symptomen van menopause\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Onderzoeken\nToename lichaamsgewicht\nVerhoogde bloedspiegels: kalium, natrium, hemoglobine Verlaagde bloedspiegels: hematocriet, testosteron\nLetsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Fractuur in de voet, fracturen in de onderste ledematen, tenniselleboog, peesruptuuur, fractuur * Hypertensie, braken en diarree zijn opgenomen in Tabel 2, omdat ze frequenter gerapporteerd werden in deze 3 jaar durende studies dan de bijwerkingen in Tabel 1 die gerapporteerd werden in studies met een duur van 12 weken.\n10 In de definitieve onderzoeksgegevens van de APC-studie waarin patiënten maximaal 3 jaar lang behandeld werden met 800 mg celecoxib per dag bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct ten opzichte van placebo 11 voorvallen per 1000 patiënten (Vaak) en de toename van de incidentie van beroerte ten opzichte van placebo 5 voorvallen per 1000 patiënten (Soms; type beroerte niet gespecificeerd).\n4.9 Overdosering\nEr is geen klinische ervaring met overdosering in klinische studies.\nEnkelvoudige dosissen tot 1200 mg en meervoudige dosissen tot 1200 mg tweemaal per dag werden toegediend aan gezonde proefpersonen gedurende 9 dagen zonder klinisch significante ongewenste voorvallen.\nIn geval van een vermoede overdosering, moet een geschikte ondersteunende medische behandeling gegeven worden bijvoorbeeld door de maaginhoud te verwijderen, klinische supervisie en, indien nodig, het instellen van een symptomatische behandeling.\nDialyse is waarschijnlijk geen efficiënte methode om het geneesmiddel te elimineren vanwege de hoge eiwitbinding.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntineoplasticum, ATC-code:\nL01XX33.\nCelecoxib is een diaryl-gesubstitueerd pyrazol, chemisch vergelijkbaar met de andere niet- arylaminesulfonamiden (bv. thiaziden, furosemide), maar verschillend van de arylaminesulfonamiden (bv. sulfamethoxazol en andere sulfonamide antibiotica).\nCelecoxib is een oraal selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2) remmer.\nBij gezonde vrijwilligers behandeld met de therapeutische dosis voor FAP van 400 mg tweemaal per dag werd geen statistisch significante remming van COX-1 (geëvalueerd als ex-vivoremming van de vorming van tromboxaan B2 [TxB2]) waargenomen.\nCyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines.\nEr zijn twee isovormen geïdentificeerd, COX-1 en COX-2.\nCOX-2 is de isovorm van het enzyme waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geïnduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoïde mediatoren voor pijn, ontsteking, en koorts.\nEr werden verhoogde COX-2 spiegels waargenomen in vele pre-maligne lesies (zoals adenomateuze colorectale poliepen) en epitheelkankers.\nFamiliale adenomateuze polypose (FAP) is een genetische aandoening die het gevolg is van een autosomaal dominante genetische wijziging van een tumor- suppressorgen, het â adenomateus polyposis coliâ (APC) - gen.\nPoliepen met de APC-mutatie vertonen een overexpressie van COX-2 en als ze onbehandeld blijven, blijven deze poliepen zich verder vormen en worden ze groter in het colon of het rectum wat leidt tot absoluut 100% kans op de ontwikkeling van colorectale kanker.\nCOX-2 speelt ook een rol bij de ovulatie, de implantatie en de sluiting van de ductus Botalli, regulering van de nierfunctie en functies binnen het centraal zenuwstelsel (koortsinductie, pijnwaarneming en cognitieve functie).\nHet speelt mogelijk ook een rol bij de genezing van ulcera.\nCOX-2 is bij de mens in weefsel rondom maagulcera aangetoond, maar de relevantie daarvan voor de genezing is niet vastgesteld.\nHet verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1 remmende NSAIDs en COX-2 selectieve remmers kan bij patiënten met een risico op trombo-embolische reacties van klinisch belang zijn.\nCOX-2 remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan van de bloedplaatjes te beïnvloeden.\nEr is een dosisafhankelijk effect op de vorming van TxB2 waargenomen na toediening van hoge doses celecoxib.\nEchter, in kleine studies met toediening van meervoudige doses bij gezonde proefpersonen die 600 mg tweemaal per dag kregen, had celecoxib geen invloed op de plaatjesaggregatie en de bloedingstijd in vergelijking met placebo.\n11 In experimenten is aangetoond dat het werkingsmechanisme waarmee celecoxib tot het afsterven van een tumor leidt, kan verband houden met inductie van apoptose en remming van angiogenese.\nVoor de levensvatbaarheid van een tumor kan remming van COX-2 consequenties hebben die geen verband houden met inflammatie.\nCelecoxib remt tumorvorming in preklinische modellen van colonkanker, met over-expressie van COX-2, ongeacht of deze geïnduceerd werd door een chemische (AOM-ratmodel) of genetische (MIN-muismodel) mutatie.\nHet werd aangetoond dat celecoxib het aantal en de grootte van adenomateuze colorectale poliepen verminderde.\nEen gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 83 patiënten met FAP.\nDe studiepopulatie omvatte 58 patiënten die vroeger een gedeeltelijke of volledige colectomie ondergingen en 25 patiënten met een intact colon.\nDertien patiënten hadden het verzwakt FAP-fenotype.\nDe gemiddelde daling van het aantal colorectale poliepen na 6 maanden behandeling was 28% (SD + 24%) voor celecoxib 400 mg tweemaal per dag wat statistisch beter was dan voor placebo (gemiddeld 5%, SD + 16%).\nVergeleken met placebo werd ook een aanzienlijke reductie van duodenale adenoma-oppervlakte waargenomen (14,5% voor celecoxib 400mg tweemaal per dag versus 1,4% voor placebo), hetgeen echter niet statistisch significant was.\nPilot study bij jeugdige patiënten met FAP:\nIn totaal 18 kinderen van 10 tot 14 jaar met genotype of fenotype positief FAP werden behandeld met 4 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo), 8 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo), of 16 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo).\nDe resultaten lieten een statistisch significante vermindering zien in hoeveelheid poliepen in alle groepen die behandeld werden met celecoxib in vergelijking met de overeenkomstige placebo-groepen.\nDe grootste vermindering werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met 16 mg/kg/dag celecoxib wat overeenkomt met de aanbevolen dosering voor volwassenen met FAP van 800 mg per dag.\nDe veiligheidsgegevens werden in detail beoordeeld door een Data Safety Monitoring Committee dat concludeerde dat 16 mg/kg/dag celecoxib een veilige dosis was ter aanbeveling voor verdere studie bij jeugdige patiënten met FAP.\nDe langetermijn cardiovasculaire toxiciteit van celecoxib bij kinderen is nog niet beoordeeld en het is onbekend of het langetermijnrisico mogelijk vergelijkbaar is met het risico bij volwassenen die blootgesteld werden aan celecoxib of andere selectieve COX-2 remmers en niet-selectieve NSAIDs (zie rubriek 4.4: cardiovasculaire effecten).\nCardiovasculaire veiligheid â Langetermijnstudies bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen:\nEr zijn twee studies uitgevoerd met celecoxib bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen, de APC-studie (adenoompreventie met celecoxib) en de PreSAP-studie (preventie van spontane adenomateuze poliepen).\nDe APC studie liet een dosisgerelateerde toename zien van het gecombineerde eindpunt van het aantal cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte (vastgesteld) met celecoxib in vergelijking met placebo gedurende een behandeling van 3 jaar.\nDe PreSAP-studie gaf geen statistisch significant verhoogde kans aan voor hetzelfde gecombineerde eindpunt.\nIn de APC-studie was het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een gecombineerd eindpunt (vastgesteld) van cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte 3,4 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,4 - 8,5) voor celecoxib 400 mg tweemaal daags en 2,8 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,1 - 7,2) voor celecoxib 200 mg tweemaal daags.\nDe cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 3,0% (20/671 proefpersonen) en 2,5% (17/685 proefpersonen), vergeleken met 0,9% (6/679 proefpersonen) voor placebo.\nDe toename voor beide doseringen celecoxib versus placebo konden vooral worden toegeschreven aan de toegenomen incidentie van myocardinfarct.\nIn de PreSAP-studie was het relatieve risico bij celecoxib 400 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo voor hetzelfde gecombineerde eindpunt (vastgesteld) 1,2 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,6 -\n12 2,4).\nDe cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 2,3% (21/933 proefpersonen) en 1,9% (12/628 proefpersonen).\nDe incidentie van myocardinfarct (vastgesteld) was 1,0% (9/933 proefpersonen) met celecoxib 400 mg eenmaal daags en 0,6% (4/628 proefpersonen) met placebo.\nGegevens van een derde langetermijnstudie, ADAPT (Ziekte van Alzheimer anti-inflammatoire preventiestudie) lieten geen significant verhoogd cardiovasculair risico zien met celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo.\nHet relatieve risico in vergelijking met placebo voor een vergelijkbaar gecombineerde eindpunt (cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct, beroerte) was 1,14 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,61 - 2,12) met celecoxib 200 mg tweemaal daags.\nDe incidentie van myocardinfarct was 1,1% (8/717 patiënten) met celecoxib 200 mg tweemaal daags en 1,2% (13/1070 patiënten) met placebo.\nGegevens van een gepoolde analyse van gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies duiden er op dat cardiovasculair risico in verband gebracht zou kunnen worden met het gebruik van celecoxib, dit ten opzichte van placebo, met bewijs voor verschillen in risicio op basis van de celecoxib dosis.\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nCelecoxib wordt goed geabsorbeerd en de piekplasmaconcentraties worden bereikt na ongeveer 2 tot 3 uur.\nInname met voedsel (vetrijke maaltijd) vertraagt de absorptie met ongeveer 1 uur met een toename van de totale absorptie (AUC) van 10 tot 20%.\nCelecoxib wordt vooral geëlimineerd door metabolisatie.\nMinder dan 1% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.\nDe interindividuele variabiliteit in blootstelling aan celecoxib is ongeveer een factor 10.\nCelecoxib vertoont een dosis- en tijdsonafhankelijke farmacokinetiek binnen het therapeutisch dosisgebied.\nDe binding aan plasma-eiwitten bedraagt ongeveer 97% bij therapeutische plasmaconcentraties en celecoxib is niet preferentieel gebonden aan erythrocyten.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 8 tot 12 uur.\nDe steady-state-plasmaconcentraties worden bereikt binnen de 5 dagen behandeling.\nFarmacologische activiteit berust bij de moedermolecule.\nDe belangrijkste metabolieten die teruggevonden worden in de circulatie hebben geen meetbare COX-1-of COX-2-activiteit.\nDe afbraak van celecoxib wordt voornamelijk gemedieerd door cytochroom P450 CYP2C9.\nIn het menselijk plasma werden drie metabolieten geïdentificeerd die inactief zijn als COX-1- of COX-2- remmers, een primaire alcohol, het overeenkomende carboxylzuur en zijn glucuronideconjugaat.\nBij personen met genetische polymorfismes die leiden tot verminderde enzymactiviteit is de activiteit van cytochroom P450 CYP2C9 verminderd, bijvoorbeeld bij personen die homozygoot zijn voor de CYP2C9*3 polymorfie.\nIn een farmacokinetisch onderzoek waarin celecoxib 200 mg eenmaal daags werd toegediend aan gezonde vrijwilligers met de volgende genotypen:\nCYP2C9*1 / * 1, CYP2C9*1 / * 3 of CYP2C9*3 / * 3, waren bij proefpersonen met het genotype CYP2C9*3 / * 3 de mediane Cmax en AUC 0-24 van celecoxib op dag 7 respectievelijk ongeveer 4 maal en 7 maal zo hoog als bij de andere genotypen.\nIn drie verschillende studies met enkele doses bij totaal 5 proefpersonen met genotype CYP2C9*3 / * 3 steeg de AUC 0-24 na een enkele dosis tot waarden die 3 maal zo hoog waren als de waarden bij personen met een normale afbraak van celecoxib.\nGeschat wordt dat de frequentie van het homozygote * 3 / * 3-genotype in de verschillende etnische groepen 0,3% tot 1,0% bedraagt.\n13 Patiënten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat zij behoren tot de langzame CYP2C9- metaboliseerders gebaseerd op voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten moet celecoxib met voorzichtigheid worden toegediend (zie rubriek 4.2).\nEr werden geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetische parameters van celecoxib tussen Afro-Amerikanen en blanken.\nDe plasmaconcentratie van celecoxib is met ongeveer 100% toegenomen bij oudere vrouwen (> 65 jaar).\nIn vergelijking met personen met een normale leverfunctie, waren bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie de Cmax en de AUC van celecoxib gemiddeld met respectievelijk 53% en 26% toegenomen.\nDe overeenkomstige waarden bij patiënten met matige leverinsufficiëntie waren respectievelijk 41% en 146% bij dosering van 200 mg per dag.\nDe metabole capaciteit bij patiënten met lichte tot matige insufficiëntie was het best gecorreleerd met hun albuminewaarden.\nBij FAP- patiënten met matige leverinsufficiëntie (serumalbumine van 25-35 g/l), zou de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% moeten verminderd worden.\nPatiënten met ernstige leverinsufficiëntie (serumalbumine < 25 g/l) werden niet bestudeerd en celecoxib is gecontra-indiceerd bij deze patiëntengroep.\nDe farmacokinetiek van celecoxib werd niet bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, maar is waarschijnlijk niet sterk gewijzigd bij deze patiënten aangezien het voornamelijk door hepatisch metabolisme wordt geëlimineerd.\nEr is weinig ervaring met celecoxib bij nierinsufficiëntie en daarom is voorzichtigheid geboden wanneer men patiënten met nierinsufficiëntie behandelt.\nErnstige nierinsufficiëntie is een contra-indicatie voor gebruik.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nConventionele embryo-foetale toxiciteitsstudies resulteerden in een dosisafhankelijk optreden van hernia diaphragmatica bij rattenfoetussen en van cardiovasculaire misvormingen bij konijnenfoetussen bij systemische blootstellingen aan vrij celecoxib die ongeveer 3 maal (rat) en 2 maal (konijn) hoger lagen dan deze die bereikt werden bij de aanbevolen dagdosis bij de mens (800 mg).\nHernia diaphragmatica werd ook waargenomen in een peri-postnatale toxiciteitsstudie bij de rat, die een blootstelling omvatte tijdens de organogenetische periode.\nIn deze laatste studie was bij de laagste systemische blootstelling waar deze afwijking optrad bij één enkel dier, de geschatte marge ten opzichte van de aanbevolen dagdosis bij de mens 2 maal hoger dan de aanbevolen dagelijkse humane dosis (800 mg).\nBij dieren leidde de blootstelling aan celecoxib tijdens de vroege embryonale ontwikkeling tot vruchtverlies voor en na implantatie.\nDeze effecten worden verwacht als gevolg van de remming van de prostaglandinesynthese.\nCelecoxib werd uitgescheiden in rattenmelk.\nIn een peri-postnatale studie bij ratten, werd toxiciteit bij de jongen waargenomen.\nIn een toxiciteitsstudie van twee jaar is bij hoge doses een toename van niet-adrenale trombose waargenomen bij de mannelijke rat.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nDe capsules bevatten: lactosemonohydraat natriumlaurylsulfaat povidon K30 croscarmellosenatrium\n14 magnesiumstearaat.\nDe capsulehuls bevat: gelatine titaandioxide (E171).\nDe drukinkt bevat: shellak propyleenglycol ijzeroxide (E172).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30 oC.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHeldere of ondoorzichtige PVC/Aclar/Aluminium doordrukstrips.\nVerpakkingen met 10 of 60 capsules Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Instructies voor gebruik en verwerking\nGeen bijzondere vereisten\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/259/001-004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n17 oktober 2003\n10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOnsenal 400 mg, harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 400 mg celecoxib.\nHulpstoffen:\n99,6 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nWitte, ondoorzichtige capsules met twee groene banden gemerkt met 7767 en 400.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOnsenal is geïndiceerd voor de reductie van het aantal adenomatueze intestinale poliepen bij familiale adenomateuze polypose (FAP), als adjuvans bij chirurgie en verdere endoscopische monitoring(zie rubriek 4.4).\nHet effect van de Onsenal-geïnduceerde reductie van de poliepenmassa op het risico op darmkanker is niet aangetoond (zie rubrieken 4.4 en 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen orale dosis is 400 mg tweemaal per dag, in te nemen met voedsel (zie rubriek 5.2.).\nDe gebruikelijke medische behandeling voor patiënten met FAP dient voortgezet te worden tijdens de behandeling met celecoxib.\nDe maximale aanbevolen dagdosis is 800 mg.\nLeverinsufficiëntie:\nBij patiënten met matige leverinsufficiëntie (serumalbumine van 25-35 g/l), dient de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% verlaagd te worden (zie rubrieken 4.3 en 5.2).\nVoorzichtigheid is geboden aangezien er geen ervaring is met doses hoger dan 200 mg bij deze patiënten.\nNierinsufficiëntie:\nDe ervaring met celecoxib bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie is beperkt; bijgevolg dienen dergelijke patiënten met voorzichtigheid behandeld te worden.\n(zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).\nPediatrische patiënten:\nDe ervaring met celecoxib bij patiënten met FAP onder de 18 jaar is beperkt tot een enkele pilot study in een zeer kleine populatie, waarin patiënten behandeld werden met celecoxib in doseringen tot 16 mg/kg per dag, hetgeen overeenkomt met de aanbevolen dosis bij volwassenen met FAP van 800 mg per dag (zie rubriek 5.1).\nLangzame CYP2C9-metaboliseerders:\nPatiënten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat ze langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, gebaseerd op genotypering of voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten, dienen celecoxib met voorzichtigheid toegediend te krijgen aangezien het risico van dosisafhankelijke bijwerkingen is verhoogd.\nOverweeg de behandeling te starten met een lagere dosering (zie rubriek 5.2).\n16 Ouderen:\nDe dosis voor bejaarde patienten met FAP is niet vastgesteld.\nDeze patiënten dienen met bijzondere zorg te worden behandeld (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). ⢠Bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden. ⢠Actief ulcus pepticum ulcus of gastro-intestinale (GI) bloeding. ⢠Patiënten bij wie astma, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of allergie-achtige reacties zijn opgetreden na gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs, waaronder selectieve COX-2 (cyclo-oxygenase-2) remmers. ⢠Zwangerschap en vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij een effectieve methode van anticonceptie wordt gebruikt (zie rubrieken 4.5, 4.6 en 5.3). ⢠Borstvoeding (zie rubrieken 4.6 en 5.3). ⢠Ernstige leverdysfunctie (serumalbumine < 25 g/l of Child-Pugh score > 10) (klasse C). ⢠Patiënten met een geschatte renale creatinineklaring < 30 ml/min. ⢠Inflammatoire darmziekte. ⢠Congestief hartfalen (NYHA II-IV). ⢠Aangetoonde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en/of cerebrovasculaire ziekte.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe behandeling met celecoxib bij FAP werd tot 6 maanden bestudeerd waarbij niet er werd aangetoond of deze behandeling het risico op maagdarmkanker of andere vormen van kanker verlaagt of de noodzaak van chirurgie vermindert.\nDaarom mag de gebruikelijke behandeling van patiënten met FAP niet gewijzigd worden omwille van de gelijktijdige toediening van celecoxib.\nIn het bijzonder mag de frequentie van de systematische endoscopische controle niet verminderd worden en mag FAP- gerelateerde chirurgie niet uitgesteld worden.\nMaagdarmstelselaandoeningen Bij patiënten behandeld met celecoxib zijn complicaties [perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs)] van het bovenste deel van het maagdarmkanaal opgetreden, in sommige gevallen met fatale afloop.\nVoorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die het meeste risico lopen om een gastro-intestinale complicatie met NSAIDs te ontwikkelen; ouderen, patiënten die tegelijk een ander NSAID of acetylsalicylzuur gebruiken of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals ulcera en gastro-intestinale bloedingen.\nEr is een verdere verhoging van het risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties) wanneer celecoxib tegelijk met acetylsalicylzuur (zelfs in lage doses) wordt ingenomen.\nIn klinische langetermijnstudies is geen significant verschil in gastro-intestinale veiligheid aangetoond tussen selectieve COX-2 remmers + acetylsalicylzuur en.\nNSAIDs + acetylsalicylzuur (zie rubriek 5.1).\nGelijktijdig gebruik van celecoxib en een niet-aspirine NSAID dient te worden vermeden.\nFAP-patiënten met een ileorectale anastomose of een ileo-anale anastomose kunnen anastomotische ulceraties ontwikkelen.\nWanneer een anastomotisch ulcus aanwezig is mogen de patiënten niet tegelijkertijd met anticoagulantia of acetylsalicylzuur behandeld worden.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen / Hart- en bloedvataandoeningen Een verhoogd aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen, voornamelijk myocardinfarct, werd vastgesteld in een placebogecontroleerde langetermijnstudie bij personen met sporadische adenomateuze poliepen behandeld met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags en 400 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1).\n17 Aangezien de cardiovasculaire risicoâ s van celecoxib verhoogd waren bij de tweemaal daags 400 mg dosering in de APC studie (zie rubriek 5.1), dient de respons van de patiënt met FAP op celecoxib periodiek geherevalueerd te worden om onnodige blootstelling te voorkomen bij patiënten met FAP bij wie celecoxib niet effectief is (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.1).\nPatiënten met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met celecoxib (zie rubriek 5.1).\nGezien het ontbreken van een effect op de bloedplaatjesaggregatie zijn selectieve COX-2 remmers geen substituut voor acetylsalicylzuur ter profylaxe van trombo-embolische cardiovasculaire ziekten.\nDaarom dienen behandelingen met aggregatieremmers niet gestopt te worden (zie rubriek 5.1).\nZoals met andere geneesmiddelen waarvan men weet dat ze de prostaglandinesynthese remmen, werden vochtretentie en oedeem waargenomen bij patiënten die celecoxib innamen.\nBijgevolg moet celecoxib met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met antecedenten van hartfalen, linkerventrikeldisfunctie of hypertensie, en bij patiënten met vooraf bestaand oedeem van om het even welke aard, aangezien de prostaglandineremming kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie.\nVoorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die diuretica innemen of die op een andere wijze risico lopen op hypovolemie.\nNet als bij alle NSAIDs kan celecoxib leiden tot opnieuw optreden van hypertensieof tot het verergeren van al bestaande hypertensie.\nBeide kunnen bijdragen aan een verhoogde incidentie van cardiovasculaire voorvallen.\nDaarom dient de bloeddruk nauwlettend gecontroleerd te worden aan het begin van en tijdens de behandeling met celecoxib.\nIn het geval dat bejaarde patiënten met een milde tot matige hartfunctiestoornis behandeld dienen te worden, is speciale zorg en controle geboden.\nEen verminderde lever-, of nierfunctie en vooral hartdisfunctie komt vaker bij ouderen voor, en daarom dienen deze patiënten onder adequaat medisch toezicht te blijven.\nNier- en leveraandoeningen NSAIDs, inclusief celecoxib, kunnen renale toxiciteit veroorzaken.\nIn klinisch onderzoek waren de renale effecten van celecoxib gelijk aan die van de NSAIDs die als comparator werden toegepast.\nPatiënten die het grootste risico lopen op renale toxiciteit zijn patiënten met een verzwakte nierfunctie, hartfalen, leverfunctiestoornis en ouderen.\nDeze patiënten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met celecoxib.\nDe ervaring met celecoxib bij patiënten met milde tot matige nier- of leverfunctiestoornissen is beperkt.\nDaarom dienen deze patiënten met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nAls tijdens de behandeling bij patiënten de functie van één van de bovengenoemde orgaansystemen achteruitgaat, dienen passende maatregelen genomen te worden en dient stopzetting van de behandeling met celecoxib te worden overwogen.\nHuidreacties Ernstige huidreacties, waarvan sommige fataal, waaronder exfoliatieve dermatitis, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse werden zeer zelden gerapporteerd in verband met het gebruik van celecoxib (zie rubriek 4.8).\nPatiënten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen aan het begin van de behandeling: de eerste symptomen van de reactie traden in de meeste gevallen op in de eerste maand van de behandeling.\nErnstige overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angioneurotisch oedeem) zijn gemeld bij patiënten die celecoxib toegediend kregen (zie rubriek 4.8).\nPatiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden of met allergie voor een ander geneesmiddel kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).\nDe behandeling met celecoxib dient stopgezet te worden bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosalaesies of enig ander teken van overgevoeligheid.\n18 Overige Patiënten waarvan bekend is dat het langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubriek 5.2).\nCelecoxib kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren.\nBij patiënten onder gelijktijdige behandeling met warfarine, werden ernstige gevallen van bloedingen gerapporteerd.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer celecoxib met warfarine of andere anticoagulantia wordt gecombineerd (zie rubriek 4.5).\nOnsenal 400 mg capsules bevatten lactose (99,6 mg).\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nFarmacodynamische interacties Het merendeel van de interactiestudies zijn uitgevoerd met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags (die worden gebruikt voor artrose en reumatoïde artritis).\nEen meer uitgesproken effect met 400 mg tweemaal daags kan daarom niet worden uitgesloten.\nDe anticoagulerende activiteit moet gecontroleerd worden bij patiënten die warfarine of andere anticoagulantia innemen, in het bijzonder tijdens de eerste paar dagen na het instellen of veranderen van de dosis celecoxib, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben op bloedingscomplicaties.\nDaarom dient bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken de prothrombinetijd INR nauwlettend gecontroleerd te worden.\nEr werden bloedingen gepaard gaande met een verlenging van de protrombinetijd gerapporteerd bij patiënten met artrose of reumatoïde artritis (hoofdzakelijk bejaarden) die celecoxib samen met warfarine innamen, waarvan sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).\nNSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen.\nNet als bij NSAIDs zou het risico op acute nierinsufficiëntie, die meestal reversibel is, toegenomen kunnen zijn bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde of oudere patiënten) wanneer ACE- remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten worden gecombineerd met NSAIDs, met inbegrip van celecoxib.\nDaarom dient de combinatie met voorzichtigheid te worden toegediend, vooral bij ouderen.\nPatiënten dienen adequaat gehydrateerd te worden en men dient controle van de nierfunctie na het opstarten van de combinatietherapie, en regelmatig daarna, in overweging te nemen.\nIn een 28 dagen durende klinische studie bij patiënten met door lisinopril gecontroleerde klasse 1 en 2 hypertensie, resulteerde toediening van celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met de placebobehandeling niet in een klinisch significante verhoging van de gemiddelde dagelijkse systolische of diastolische bloeddruk.\nDeze werd vastgesteld met een ambulante bloeddrukmeting gedurende 24 uur.\nBij patiënten die behandeld werden met celecoxib 200 mg tweemaal daags, werd 48% van de patiënten als niet reagerend op lisinopril beschouwd bij het laatste bezoek aan de kliniek vergeleken met 27% van de patiënten die met placebo waren behandeld (gedefinieerd als ofwel diastolische bloeddruk van > 90 mmHg of diastolische bloeddrukverhoging van > 10% uitgaande van de uitgangswaarde; in beide gevallen werd de diastolische bloeddruk bepaald met de manchetmethode).\nDit verschil was statistisch significant.\nDe gelijktijdige toediening van NSAIDs en ciclosporine-D-derivaten of tacrolimus zou het nefrotoxisch effect van ciclosporine en tacrolimus kunnen verhogen.\nDe nierfunctie moet gecontroleerd worden als celecoxib met één van deze geneesmiddelen gecombineerd wordt.\nCelecoxib kan gebruikt worden samen met lage doses acetylsalicylzuur, maar kan niet beschouwd worden als een substituut van acetylsalicylzuur voor cardiovasculaire profylaxe.\nZoals geldt voor\n19 andere NSAIDs, is een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in vergelijking met het gebruik van celecoxib alleen (zie 5.1).\nFarmacokinetische interacties\nEffecten van celecoxib op andere geneesmiddelen Celecoxib is een zwakke remmer van CYP2D6.\nTijdens de behandeling met celecoxib, waren de gemiddelde plasmaspiegels van het CYP2D6-substraat dextromethorfan met 136% verhoogd.\nDe plasmaspiegels van geneesmiddelen die substraten zijn van dit enzym, kunnen verhoogd zijn als celecoxib gelijktijdig wordt toegediend.\nVoorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 zijn antidepressiva (tricyclische en SSRIâ s), neuroleptica, anti-aritmica, enz.\nDe dosis van individueel dosisgetitreerde CYP2D6-substraten kan verlaagd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt opgestart, of kan verhoogd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt beëindigd.\nIn-vitro studies toonden aan dat celecoxib in staat is om het CYP2C19-gekatalyseerd metabolisme enigszins te remmen.\nDe klinische relevantie van deze in-vitro bevinding is onbekend.\nVoorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 zijn diazepam, citalopram en imipramine.\nIn een interactiestudie had celecoxib geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiva (1 mg norethisteron/35 microgram ethinylestradiol).\nCelecoxib heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van tolbutamide (CYP2C9- substraat) of glibenclamide.\nBij patiënten met reumatoïde artritis toonde celecoxib geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek (plasma dan wel renale klaring) van methotrexaat (in reumatologische dosering).\nWanneer de twee geneesmiddelen echter worden gecombineerd, moet controle op aan methotrexaat gerelateerde toxiciteit worden overwogen.\nBij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van celecoxib 200 mg tweemaal per dag en lithium 450 mg tweemaal per dag tot een gemiddelde toename van de Cmax en de AUC van lithium met respectievelijk 16% en 18%.\nBijgevolg moeten patiënten die met lithium behandeld worden nauwgezet gecontroleerd worden als de behandeling met celecoxib wordt ingesteld of gestopt.\nEffecten van andere geneesmiddelen op celecoxib Bij personen die langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn en die een verhoogde systemische blootstelling aan celecoxib vertonen, zou gelijktijdige behandeling met CYP2C9-remmers kunnen resulteren in verdere verhoging van de blootstelling aan celecoxib.\nDergelijke combinaties dienen te worden vermeden bij bekende langzame CYP2C9-metaboliseerders (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nAangezien celecoxib hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door CYP2C9, dient de aanbevolen dosis gehalveerd te worden bij patiënten die fluconazol krijgen.\nHet gelijktijdig gebruik van een enkelvoudige dosis van celecoxib 200 mg en 200 mg eenmaal per dag van fluconazol, een potente CYP2C9-remmer, verhoogde de Cmax en de AUC van celecoxib met gemiddeld 60% en 130% respectievelijk.\nHet gelijktijdig gebruik van CYP2C9-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine en barbituraten kan de plasmaconcentraties van celecoxib verlagen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVan celecoxib zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.\nDierstudies (bij ratten en konijnen) lieten reproductietoxiciteit zien (zie rubrieken 4.3 en 5.3).\nHet mogelijke risico bij de mens is onbekend.\nCelecoxib kan, net zoals andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, uterusinertie en vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus veroorzaken tijdens het laatste trimester.\n20 Celecoxib is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij ze een doeltreffende contraceptiemethode gebruiken (zie rubriek 4.3).\nAls een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling, moet de behandeling met celecoxib stopgezet worden.\nStudies bij ratten tonen dat celecoxib wordt uitgescheiden in moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan de plasmaconcentratie.\nToediening van celecoxib aan een beperkt aantal vrouwen die borstvoeding geven, heeft een zeer lage uitscheiding van celecoxib in de borstmelk laten zien.\nVrouwen die celecoxib gebruiken, mogen geen borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEchter, patiënten die duizeligheid, vertigo of slaperigheid ondervinden terwijl ze celecoxib innemen, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn Tabel 1 worden bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse en gerangschikt per frequentie.\nDe gegevens zijn afkomstig uit de volgende bronnen: ⢠Bijwerkingen die gerapporteerd werden bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis waarvan de incidentie groter was dan 0,01% en groter dan de incidentie bij placebo in 12 met een placebo en/of actief gecontroleerde studies waarin celecoxib maximaal 12 weken dagelijks werd toegediend in doseringen van 100 mg tot 800 mg.\nIn aanvullende studies met niet-selectieve NSAID-comparators werden ongeveer 7400 patiënten met artrose dagelijks behandeld met celecoxib in doseringen tot maximaal 800 mg; waarvan ongeveer 2300 patiënten een jaar of langer werden behandeld.\nIn deze aanvullende studies kwamen de waargenomen bijwerkingen in de celecoxib groep overeen met die bij de patiënten met artrose en reumatoïde artritis uit Tabel 1. ⢠Bijwerkingen die spontaan werden gerapporteerd tijdens post-marketing-surveillance.\nDit betreft een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiënten met celecoxib werden behandeld (wisselende dosering, duur en indicaties).\nOmdat niet alle bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gerapporteerd werden en ze daarom niet zijn opgeslagen in de veiligheidsdatabank, kunnen de frequenties van deze bijwerkingen niet met zekerheid worden vastgesteld.\nTabel 11,2 Bijwerkingenfrequenties\nZeer vaak (⥠1/10)\nVaak (⥠1/100, < 1/10)\nSoms (⥠1/1000, < 1/100)\nZelden (⥠1/10.000, < 1/1000)\nOnbekende frequentie (Post- marketingervaring)1\nInfecties en parasitaire aandoeningen Sinusitis, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen\nAnemie\nLeukopenie, trombocytopenie\nPancytopenie\nVerergering van allergie Psychische stoornissen\nErnstige allergische reacties, anafylactische shock, anafylaxie\n21\nSlapeloosheid\nAngst, depressie, vermoeidheid\nVerwardheid\nHallucinaties\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Hyperkaliëmie Zenuwstelselaandoeningen\nDuizeligheid, hypertonie\nParesthesie, somnolentie\nAtaxie, smaakverandering\nHoofdpijn, verergering van epilepsie, aseptische meningitis, ageusie, anosmie, fatale intracraniële bloeding\nOogaandoeningen\nWazig zien\nConjunctivitis, oogbloeding, retinale arteriële of veneuze occlusie\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen\nOorsuizen\nAfgenomen gehoor\nBloedvataandoeningen\nHartfalen, palpitaties, tachycardie\nMyocardinfarct2\nAritmie\nHypertensie, verergering van hypertensie\nOvermatig blozen, vasculitis\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en\nmediastinumaandoeningen\nFaryngitis, rinitis, hoesten Maagdarmstelselaandoeningen\nDyspnoe\nBronchospasmen\nAbdominale pijn,\nConstipatie,\nDuodenum-,\nMisselijkheid, acute\ndiarree, dyspepsie, eructatie, gastritis, flatulentie stomatitis, braken, verergering van gastrointestinale ontsteking\nmaag-, slokdarm-, darm- en colonulceratie, dysfagie, darmperforatie, oesofagitis, melaena, pancreatitis\npancreatitis, gastro- intestinale bloeding, colitis/verergering van colitis\nLever- en galaandoeningen Huid-en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie, verhoogde SGOT en SGPT\nVerhoging van leverenzymen\nHepatitis, leverfalen, geelzucht\nHuiduitslag, jeuk\nUrticaria\nAlopecia, fotosensibiliteit\nEcchymosis, huiduitslag gepaard gaande met vorming van blazen, exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, Stevens- Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, angioneurotisch oedeem\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\n22 Nier- en urinewegaandoeningen\nBeenkrampen\nGewrichtspijn, myositis\nVerhoogde creatininespiegels, verhoogd ureumgehalte (BUN)\nAcute nierinsufficiëntie, interstitiële nefritis, hyponatriëmie\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Niet-gespecificeerde menstruele stoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Griepachtige symptomen, perifeer oedeem / vochtretentie 1 Bijwerkingen die spontaan gerapporteerd werden aan de veiligheidssurveillancedatabank gedurende een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiënten werden behandeld met celecoxib (wisselende dosering, duur en indicaties).\nDe frequenties van deze bijwerkingen kunnen niet met zekerheid worden vastgesteld.\nDe bijwerkingen die vermeld worden voor de post-marketing populatie zijn alleen degene die niet zijn genoemd voor de studie bij artrosepatiënten (Tabel 1) en voor de studie voor preventie van poliepen (Tabel 2).\n2 In een gepoolde analyse van 20 placebo-gecontroleerde studies met een duur van langer dan 2 weken tot 1 jaar bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct bij patiënten behandeld met celecoxib 200 of 400 mg dagelijks ten opzichte van placebo 0,7 voorvallen per 1000 patiënten (Zelden) en er was geen toename van beroertes.\nIn Tabel 2 worden verdere bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse gerangschikt per frequentie.\nDeze werden gerapporteerd door proefpersonen die maximaal 3 jaar werden behandeld met celecoxib 400 mg tot 800 mg per dag in het kader van langetermijnstudies over de preventie van poliepen (de APC- en PreSAP-studies; zie rubriek 5.1, Farmacodynamische eigenschappen: cardiovasculaire veiligheid â langetermijnstudies bij patiënten met sporadische adenomateuze poliepen) waarbij de incidentie van bijwerkingen groter was bij behandeling met celecoxib dan bij behandeling met placebo.\nTabel 2 Bijwerkingenfrequenties\nInfecties en parasitaire Neoplasmata Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/10) aandoeningen\nVaak (⥠1/100, < 1/10) Oorinfectie, schimmelinfectie (schimmelinfecties waren hoofdzakelijk niet-systemisch)\nSoms (⥠1/1000, < 1/100) Helicobacter infectie, herpes zoster, erysipelas, wondinfectie, tandvleesinfectie, labyrinthitis, bacteriële infectie Lipoom Slaapproblemen Herseninfarct Glasvochttroebelingen, bindvliesbloeding\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\n23 Hypoacusis Hartaandoeningen\nBloedvataandoeningen\nAngina pectoris, myocardinfarct\nInstabiele angina, regurgitatie bij de aortaklep, atherosclerose van de kransslagaders, sinusbradycardie, ventrikelhypertrofie\nHypertensie *\nDiepe veneuze trombose, hematoom\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nMaagdarmstelselaandoeningen\nDyspnoe\nDysfonie\nDiarree * Huiud- en onderhuidaandoeningen\nMisselijkheid, gastro- oesofageale reflux aandoening, diverticulum, braken *, dysfagie, prikkelbare darmsyndroom\nBloedende hemorroïden, frequente stoelgang, ulcera in de mond, stomatitis Allergische dermatitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nNier- en urinewegaandoeningen\nSpierspasmen\nGanglion\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nNefrolithiase, verhoogd bloedcreatinine\nNocturie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Onderzoeken\nBenigne prostaathyperplasie, prostatitis, verhoogd prostaat specifiek antigen\nVaginale bloeding, gevoelige borsten, dysmenorrhoe, ovariumcyste, symptomen van menopause\nToename\nVerhoogde\nlichaamsgewicht\nbloedspiegels: kalium, natrium, hemoglobine Verlaagde bloedspiegels: hematocriet, testosteron\nLetsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Fractuur in de voet, fracturen in de onderste ledematen, tenniselleboog, peesruptuuur, fractuur * Hypertensie, braken en diarree zijn opgenomen in Tabel 2, omdat ze frequenter gerapporteerd werden in deze 3 jaar durende studies dan de bijwerkingen in Tabel 1 die gerapporteerd werden in studies met een duur van 12 weken.\n24 In de definitieve onderzoeksgegevens van de APC-studie waarin patiënten maximaal 3 jaar lang behandeld werden met 800 mg celecoxib per dag bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct ten opzichte van placebo 11 voorvallen per 1000 patiënten (Vaak) en de toename van de incidentie van beroerte ten opzichte van placebo 5 voorvallen per 1000 patiënten (Soms; type beroerte niet gespecificeerd).\n4.9 Overdosering\nEr is geen klinische ervaring met overdosering in klinische studies.\nEnkelvoudige dosissen tot 1200 mg en meervoudige dosissen tot 1200 mg tweemaal per dag werden toegediend aan gezonde proefpersonen gedurende 9 dagen zonder klinisch significante ongewenste voorvallen.\nIn geval van een vermoede overdosering, moet een geschikte ondersteunende medische behandeling gegeven worden bijvoorbeeld door de maaginhoud te verwijderen, klinische supervisie en, indien nodig, het instellen van een symptomatische behandeling.\nDialyse is waarschijnlijk geen efficiënte methode om het geneesmiddel te elimineren vanwege de hoge eiwitbinding.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntineoplasticum, ATC-code:\nL01XX33.\nCelecoxib is een diaryl-gesubstitueerd pyrazol, chemisch vergelijkbaar met de andere niet- arylaminesulfonamiden (bv. thiaziden, furosemide), maar verschillend van de arylaminesulfonamiden (bv. sulfamethoxazol en andere sulfonamide-antibiotica).\nCelecoxib is een oraal selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2) remmer.\nBij gezonde vrijwilligers behandeld met de therapeutische dosis voor FAP van 400 mg tweemaal per dag werd geen statistisch significante remming van COX-1 (geëvalueerd als ex-vivoremming van de vorming van tromboxaan B2 [TxB2]) waargenomen.\nCyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines.\nEr zijn twee isovormen geïdentificeerd, COX1 en COX2.\nCOX-2 is de isovorm van het enzyme waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geïnduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoïde mediatoren voor pijn, ontsteking, en koorts.\nEr werden verhoogde COX-2 spiegels waargenomen in vele pre-maligne lesies (zoals adenomateuze colorectale poliepen) en epitheelkankers.\nFamiliale adenomateuze polypose (FAP) is een genetische aandoening die het gevolg is van een autosomaal dominante genetische wijziging van een tumor- suppressorgen, het â adenomateus polyposis coliâ (APC) - gen.\nPoliepen met de APC-mutatie vertonen een overexpressie van COX-2 en als ze onbehandeld blijven, blijven deze poliepen zich verder vormen en worden ze groter in het colon of het rectum wat leidt tot absoluut 100% kans op de ontwikkeling van colorectale kanker.\nCOX-2 speelt ook een rol bij de ovulatie, de implantatie en de sluiting van de ductus Botalli, regulering van de nierfunctie en functies binnen het centraal zenuwstelsel (koortsinductie, pijnwaarneming en cognitieve functie).\nHet speelt mogelijk ook een rol bij de genezing van ulcera.\nCOX-2 is bij de mens in het weefsel rondom maagulcera aangetoond, maar de relevantie daarvan voor de genezing is niet vastgesteld.\nHet verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1 remmende NSAIDs en COX-2 selectieve remmers kan bij patiënten met een risico op trombo-embolische reacties van klinisch belang zijn.\nCOX-2 remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan van de bloedplaatjes te beïnvloeden.\nEr is een dosisafhankelijk effect op de vorming van TxB2 waargenomen na toediening van hoge doses celecoxib.\nEchter, in kleine studies met toediening van meervoudige doses bij gezonde proefpersonen die 600 mg tweemaal per dag kregen, had celecoxib geen invloed op de plaatjesaggregatie en de bloedingstijd in vergelijking met placebo.\n25 In experimenten is aangetoond dat het werkingsmechanisme waarmee celecoxib tot het afsterven van een tumor leidt, kan verband houden met inductie van apoptose en remming van angiogenese.\nVoor de levensvatbaarheid van een tumor kan remming van COX-2 consequenties hebben die geen verband houden met inflammatie.\nCelecoxib remt tumorvorming in preklinische modellen van colonkanker, met over-expressie van COX-2, ongeacht of deze geïnduceerd werd door een chemische (AOM-ratmodel) of genetische (MIN-muismodel) mutatie.\nHet werd aangetoond dat celecoxib het aantal en de grootte van adenomateuze colorectale poliepen verminderde.\nEen gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 83 patiënten met FAP.\nDe studiepopulatie omvatte 58 patiënten die vroeger een gedeeltelijke of volledige colectomie ondergingen en 25 patiënten met een intact colon.\nDertien patiënten hadden het verzwakt FAP-fenotype.\nDe gemiddelde daling van het aantal colorectale poliepen na 6 maanden behandeling was 28% (SD + 24%) voor celecoxib 400 mg tweemaal per dag en en was niet statistisch beter dan voor placebo (gemiddeld 5%, SD + 16%).\nVergeleken met placebo werd ook een aanzienlijke reductie van duodenale adenoma-oppervlakte waargenomen (14,5% voor celecoxib 400mg tweemaal per dag versus 1,4% voor placebo), hetgeen echter niet statistisch significant was.\nPilot study bij jeugdige patiënten met FAP:\nIn totaal 18 kinderen van 10 tot 14 jaar met genotype of fenotype positief FAP werden behandeld met 4 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo), 8 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo), of 16 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo).\nDe resultaten lieten een statistisch significante vermindering zien in hoeveelheid poliepen in alle groepen die behandeld werden met celecoxib in vergelijking met de overeenkomstige placebo-groepen.\nDe grootste vermindering werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met 16 mg/kg/dag celecoxib wat overeenkomt met de aanbevolen dosering voor volwassenen van 800 mg per dag.\nDe veiligheidsgegevens werden in detail beoordeeld door een Data Safety Monitoring Committee dat concludeerde dat 16 mg/kg/dag celecoxib een veilige dosis was ter aanbeveling voor verdere studie bij jeugdige patiënten met FAP.\nDe langetermijn cardiovasculaire toxiciteit van celecoxib bij kinderen is nog niet beoordeeld en het is onbekend of het langetermijnrisico mogelijk vergelijkbaar is met het risico bij volwassenen die blootgesteld werden aan celecoxib of andere selectieve COX-2 remmers en niet-selectieve NSAIDs (zie rubriek 4.4: cardiovasculaire effecten).\nCardiovasculaire veiligheid â Langetermijnstudies bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen:\nEr zijn twee studies uitgevoerd met celecoxib bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen, de APC-studie (adenoompreventie met celecoxib) en de PreSAP-studie (preventie van spontane adenomateuze poliepen).\nDe APC studie liet een dosisgerelateerde toename zien van het gecombineerde eindpunt van het aantal cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte (vastgesteld) met celecoxib in vergelijking met placebo gedurende een behandeling van 3 jaar.\nDe PreSAP-studie gaf geen statistisch significant verhoogde kans aan voor hetzelfde gecombineerde eindpunt.\nIn de APC-studie was het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een gecombineerd eindpunt (vastgesteld) van cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte 3,4 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,4 - 8,5) voor celecoxib 400 mg tweemaal daags en 2,8 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,1 - 7,2) voor celecoxib 200 mg tweemaal daags.\nDe cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 3,0% (20/671 proefpersonen) en 2,5% (17/685 proefpersonen), vergeleken met 0,9% (6/679 proefpersonen) voor placebo.\nDe toename voor beide doseringen celecoxib versus placebo konden vooral worden toegeschreven aan de toegenomen incidentie van myocardinfarct.\nIn de PreSAP-studie was het relatieve risico bij celecoxib 400 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo voor hetzelfde gecombineerde eindpunt (vastgesteld) 1,2 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,6 -\n26 2,4).\nDe cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 2,3% (21/933 proefpersonen) en 1,9% (12/628 proefpersonen).\nDe incidentie van myocardinfarct (vastgesteld) was 1,0% (9/933 proefpersonen) met celecoxib 400 mg eenmaal daags en 0,6% (4/628 proefpersonen) met placebo.\nGegevens van een derde langetermijnstudie, ADAPT (Ziekte van Alzheimer anti-inflammatoire preventiestudie) lieten geen significant verhoogd cardiovasculair risico zien met celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo.\nHet relatieve risico in vergelijking met placebo voor een vergelijkbaar gecombineerde eindpunt (cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct, beroerte) was 1,14 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,61 - 2,12) met celecoxib 200 mg tweemaal daags.\nDe incidentie van myocardinfarct was 1,1% (8/717 patiënten) met celecoxib 200 mg tweemaal daags en 1,2% (13/1070 patiënten) met placebo.\nGegevens van een gepoolde analyse van gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies duiden er op dat cardiovasculair risico in verband gebracht zou kunnen worden met het gebruik van celecoxib, dit ten opzichte van placebo, met bewijs voor verschillen in risicio op basis van de celecoxib dosis.\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nCelecoxib wordt goed geabsorbeerd en de piekplasmaconcentraties worden bereikt na ongeveer 2 tot 3 uur.\nInname met voedsel (vetrijke maaltijd) vertraagt de absorptie met ongeveer 1 uur met een toename van de totale absorptie (AUC) van 10 tot 20%.\nCelecoxib wordt vooral geëlimineerd door metabolisatie.\nMinder dan 1% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.\nDe interindividuele variabiliteit in blootstelling aan celecoxib is ongeveer een factor 10.\nCelecoxib vertoont een dosis- en tijdsonafhankelijke farmacokinetiek binnen het therapeutisch dosisgebied.\nDe binding aan plasma-eiwitten bedraagt ongeveer 97% bij therapeutische plasmaconcentraties en celecoxib is niet preferentieel gebonden aan erythrocyten.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 8 tot 12 uur.\nDe steady-state-plasmaconcentraties worden bereikt binnen de 5 dagen behandeling.\nFarmacologische activiteit berust bij de moedermolecule.\nDe belangrijkste metabolieten die teruggevonden worden in de circulatie hebben geen meetbare COX-1-of COX-2-activiteit.\nDe afbraak van celecoxib wordt voornamelijk gemedieerd door cytochroom P450 2C9.\nIn het menselijk plasma werden drie metabolieten geïdentificeerd die inactief zijn als COX-1- of COX-2- remmers, een primaire alcohol, het overeenkomende carboxylzuur en zijn glucuronideconjugaat.\nBij personen met genetische polymorfismes die leiden tot verminderde enzymactiviteit is de activiteit van cytochroom P450 2C9 verminderd, bijvoorbeeld bij personen die homozygoot zijn voor de CYP2C9*3 polymorfie.\nIn een farmacokinetisch onderzoek waarin celecoxib 200 mg eenmaal daags werd toegediend aan gezonde vrijwilligers met de volgende genotypen:\nCYP2C9*1 / * 1, CYP2C9*1 / * 3 of CYP2C9*3 / * 3, waren bij proefpersonen met het genotype CYP2C9*3 / * 3 de mediane Cmax en AUC 0-24 van celecoxib op dag 7 respectievelijk ongeveer 4 maal en 7 maal zo hoog als bij de andere genotypen.\nIn drie verschillende studies met enkele doses bij totaal 5 proefpersonen met genotype CYP2C9*3 / * 3 steeg de AUC 0-24 na een enkele dosis tot waarden die 3 maal zo hoog waren als de waarden bij personen met een normale afbraak van celecoxib.\nGeschat wordt dat de frequentie van het homozygote * 3 / * 3-genotype in de verschillende etnische groepen 0,3% tot 1,0% bedraagt.\n27 Patiënten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat zij behoren tot de langzame CYP2C9- metaboliseerders gebaseerd op voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten moet celecoxib met voorzichtigheid worden toegediend (zie rubriek 4.2).\nEr werden geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetische parameters van celecoxib tussen Afro-Amerikanen en blanken.\nDe plasmaconcentratie van celecoxib is met ongeveer 100% toegenomen bij oudere vrouwen (> 65 jaar).\nIn vergelijking met personen met een normale leverfunctie, waren bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie de Cmax en de AUC van celecoxib gemiddeld met respectievelijk 53% en 26% toegenomen.\nDe overeenkomstige waarden bij patiënten met matige leverinsufficiëntie waren respectievelijk 41% en 146% bij dosering van 200 mg per dag.\nDe metabole capaciteit bij patiënten met lichte tot matige insufficiëntie was het best gecorreleerd met hun albuminewaarden.\nBij FAP- patiënten met matige leverinsufficiëntie (serumalbumine van 25-35 g/l), zou de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% moeten verminderd worden.\nPatiënten met ernstige leverinsufficiëntie (serumalbumine < 25g/l) werden niet bestudeerd en celecoxib is gecontra-indiceerd bij deze patiëntengroep.\nDe farmacokinetiek van celecoxib werd niet bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, maar is waarschijnlijk niet sterk gewijzigd bij deze patiënten aangezien het voornamelijk door hepatisch metabolisme wordt geëlimineerd.\nEr is weinig ervaring met celecoxib bij nierinsufficiëntie en daarom is voorzichtigheid geboden wanneer men patiënten met nierinsufficiëntie behandelt.\nErnstige nierinsufficiëntie is een contra-indicatie voor gebruik.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nConventionele embryo-foetale toxiciteitsstudies resulteerden in een dosisafhankelijk optreden van hernia diaphragmatica bij rattenfoetussen en van cardiovasculaire misvormingen bij konijnenfoetussen bij systemische blootstellingen aan vrij celecoxib die ongeveer 3 maal (rat) en 2 maal (konijn) hoger lagen dan deze die bereikt werden bij de aanbevolen dagdosis bij de mens (800 mg).\nHernia diaphragmatica werd ook waargenomen in een peri-postnatale toxiciteitsstudie bij de rat, die een blootstelling omvatte tijdens de organogenetische periode.\nIn deze laatste studie was bij de laagste systemische blootstelling waar deze afwijking optrad bij één enkel dier, de geschatte marge ten opzichte van de aanbevolen dagdosis bij de mens 2 maal hoger lag dan de aanbevolen dagelijkse humane dosis (800 mg).\nBij dieren leidde de blootstelling aan celecoxib tijdens de vroege embryonale ontwikkeling tot vruchtverlies voor en na implantatie.\nDeze effecten worden verwacht als gevolg van de remming van de prostaglandinesynthese.\nCelecoxib werd uitgescheiden in rattenmelk.\nIn een peri-postnatale studie bij ratten, werd toxiciteit bij de jongen waargenomen.\nIn een toxiciteitsstudie van twee jaar is bij hoge doses een toename van niet-adrenale trombose waargenomen bij de mannelijke rat.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nDe capsules bevatten: lactosemonohydraat natriumlaurylsulfaat\n28 povidon K30 croscarmellosenatrium magnesiumstearaat.\nDe capsulehuls bevat: gelatine titaandioxide (E171).\nDe drukinkt bevat: shellak propyleenglycol ijzeroxide (E172) Brilliant Blue FCF E133.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30 oC.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOndoorzichtige PVC/Aluminium doordrukstrips.\nVerpakkingen met 10 of 60 capsules Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Instructies voor gebruik en verwerking\nGeen bijzondere vereisten\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/259/005-006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n17 oktober 2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n29 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n30 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\n⢠Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.\nDe resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.\nKlinische aspecten:\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe een â Fase III placebo- gecontroleerde studie met celecoxib in genotype positieve proefpersonen met familiaire adenomateuze polyposis (A3191193 â CHIP studie )â te verrichten teneinde meer gegevens over werkzaamheid en veiligheid te verkrijgen.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een voortgangsrapport betreffende studie A3191193 â CHIP indienen, met daarin opgenomen de meest recente veiligheidsgegevens, als onderdeel van de jaarlijkse herbeoordeling.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal het volledige rapport indienen wanneer dat beschikbaar is.\n31 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n32 A.\nETIKETTERING\n33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKartonnen buitenverpakking â 200 mg harde capsules (heldere opake doordrukstrips)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOnsenal 200 mg harde capsules Celecoxib\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke capsule bevat 200 mg celecoxib\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactose Zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C\n34 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/259/001, 002\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOnsenal 200 mg\n35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKartonnen buitenverpakking â 200 mg harde capsules (heldere, opake doordrukstrips)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOnsenal 200 mg harde capsules Celecoxib\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke capsule bevat 200 mg celecoxib\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C\n36 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/259/003, 004\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOnsenal 200 mg\n37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOnsenal 200 mg capsules Celecoxib\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nOVERIGE\n38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKartonnen buitenverpakking â 400 mg harde capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOnsenal 400 mg harde capsules Celecoxib\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke capsule bevat 400 mg celecoxib\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C\n39 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/259/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOnsenal 400 mg\n40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKartonnen buitenverpakking â 400 mg harde capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOnsenal 400 mg harde capsules Celecoxib\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke capsule bevat 400 mg celecoxib\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C\n41 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/259/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOnsenal 400 mg\n42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOnsenal 400 mg capsules Celecoxib\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nOVERIGE\n43 B.\nBIJSLUITER\n44 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOnsenal 200 mg harde capsules Celecoxib\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Onsenal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Onsenal inneemt 3.\nHoe wordt Onsenal ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Onsenal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS ONSENAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOnsenal behoort tot de groep van geneesmiddelen die cyclo-oxygenase-2-(COX-2) - remmers worden genoemd.\nCyclo-oxygenase-2 is een enzym dat toeneemt op ontstoken plaatsen en in abnormaal groeiende cellen.\nOnsenal werkt door het remmen van COX-2, waarvoor dit soort delende cellen gevoelig zijn.\nAls gevolg hiervan sterven deze cellen af.\nOnsenal wordt gebruikt om het aantal maagdarmpoliepen te verminderen bij patienten met Familiale Adenomateuze Polypose (FAP).\nFAP is een erfelijke aandoening waarbij de endeldarm en de dikke darm bedekt zijn met veel poliepen, die kunnen leiden tot darmkanker.\nOnsenal moet gebruikt worden naast de gebruikelijke behandeling van FAP-patiënten, zoals chirurgie en endoscopische controles.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U ONSENAL INNEEMT\nNeem ONSENAL niet in\n- als u een allergische reactie heeft gehad op één van de bestanddelen van Onsenal\n- als u een allergische reactie heeft gehad op de groep van geneesmiddelen die â sulfonamidenâ\nworden genoemd.\nDeze groep omvat sommige antibiotica (Bactrim en Septra, gebruikt in combinatie met sulfamethoxazol en trimethoprim), die gebruikt kunnen worden om infecties te behandelen\n- als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) heeft, of een maag- of darmbloeding\n- als u na inname van aspirine of een ander ontstekingsremmend geneesmiddel neuspoliepen heeft\ngehad of een ernstige neusverstopping, of een allergische reactie zoals een jeukende huiduitslag, zwelling, moeilijke of piepende ademhaling\n- als u een vruchtbare vrouw bent, tenzij u effectieve anti-conceptie toepast\n- als u borstvoeding geeft\n- als u een ontsteking van de dikke darm (colitis ulcerosa) of van het darmkanaal (ziekte van\nCrohn) heeft\n- als u aan een ernstige leveraandoening lijdt\n- als u aan een ernstige nieraandoening lijdt\n45\n- als u aan hartfalen lijdt of een aangetoonde hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte heeft bijv.\nals u een hartinfarct, beroerte, lichte beroerte (TIA) of verstoppingen van de bloedvaten naar het hart of de hersenen heeft gehad\n- als u een operatie heeft gehad om verstoppingen weg te halen of te overbruggen;\n- of als u problemen heeft of heeft gehad met de bloedsomloop (perifeer arterieel vaatlijden) of\neen operatie aan de slagaders van uw benen heeft gehad.\nWees extra voorzichtig met ONSENAL Bij sommige mensen zal de arts extra voorzichtig moeten zijn wanneer hij Onsenal voorschrijft.\nZorg ervoor dat, vóór u met Onsenal begint, uw arts ervan op de hoogte is:\n- als u een verhoogd risico heeft op aandoeningen van het hart, zoals hoge bloeddruk,\nsuikerziekte, verhoogd cholesterol, of als u rookt; raadpleeg uw arts of Onsenal geschikt is voor u\n- als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) of een maag- of darmbloeding heeft\ngehad\n- als uw hart of lever of nieren niet goed werken, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien\n- als u vocht vasthoudt (zoals bij gezwollen enkels of voeten)\n- als u uitgedroogd bent, bijvoorbeeld ten gevolge van ziekte of diarree of als u diuretica gebruikt\n(plaspillen)\n- als u een ernstige allergische reactie of ernstige huidreactie hebt gehad op een geneesmiddel\n- als u acetylsalicylzuur gebruikt\n- als u middelen gebruikt die de bloedstolling tegengaan (anticoagulantia)\n- als u intolerant bent voor bepaalde suikers\n- als u wordt behandeld voor een ontsteking, omdat Onsenal koorts, dat een symptoom is van een\nontsteking, kan onderdrukken\n- als u boven de 65 jaar bent, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien.\nNet als bij gebruik van andere niet-steroïde, ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAIDs; bijvoorbeeld ibuprofen of diclofenac) kan dit geneesmiddel leiden tot verhoging van uw bloeddruk.\nUw arts kan u dan vragen uw bloeddruk regelmatig te controleren.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVoordat u met Onsenal begint moet uw arts weten of u de volgende middelen gebruikt:\n- ACE-remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten (gebruikt bij hoge bloeddruk en\nhartfalen)\n- Acetylsalicylzuur of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen\n- Cyclosporine en tacrolimus (gebruikt om het afweersysteem te onderdrukken, bijvoorbeeld na\ntransplantaties)\n- Dextromethorfan (gebruikt als antihoestmiddel in hoestmengsels)\n- Waterafdrijvende middelen (gebruikt om het vasthouden van vocht te behandelen)\n- Fluconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)\n- Lithium (gebruikt om depressie te behandelen)\n- Rifampicine (gebruikt om bacteriële infecties te behandelen)\n- Warfarine (gebruikt om vorming van bloedstolsels (klonters) te voorkomen) of andere\nanticoagulantia\n- Andere geneesmiddelen voor de behandeling van depressie, slaapstoornissen, hoge bloeddruk of\neen onregelmatige hartslag\n- Neuroleptica (voor de behandeling van sommige psychische aandoeningen)\n- Methotrexaat (voor de behandeling van reumatoïde artritis, psoriasis en leukemie)\n- Carbamazepine (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen)\n- Barbituraten (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen).\nOnsenal kan tegelijkertijd met een lage dosis acetylsalicylzuur (aspirine) worden ingenomen.\nVraag uw arts om advies voordat u deze geneesmiddelen samen inneemt.\n46 Inname van ONSENAL met voedsel en drank U kunt Onsenal samen met voedsel maar ook zonder voedsel innemen.\nZwangerschap en borstvoeding U mag Onsenal niet innemen als u zwanger bent of de kans bestaat dat u zwanger zou worden.\nU mag Onsenal niet innemen als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u zich duizelig of vermoeid voelt na inname van Onsenal, wacht dan met autorijden of machines bedienen tot u zich weer normaal voelt.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Onsenal Onsenal bevat lactose (een soort suiker).\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT ONSENAL INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Onsenal nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is tweemaal daags 400 mg.\nGewoonlijk zult u tweemaal per dag twee capsules van 200 mg innemen.\nDe maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 800 mg.\nWat u moet doen als u meer van ONSENAL heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, dient u zo spoedig mogelijk uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te brengen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten ONSENAL in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan ONSENAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nOnderstaande bijwerkingen werden waargenomen bij artrosepatiënten die geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof als ONSENAL innamen:\nStop onmiddellijk met het innemen van de capsules en neem contact op met uw arts\n- als u een allergische reactie heeft zoals huiduitslag, zwellingen in het gezicht, een piepende of\nmoeilijke ademhaling\n- als u hartproblemen hebt zoals pijn op de borst\n- als u leverfalen heeft (symptomen zijn bijvoorbeeld misselijkheid (zich ziek voelen), diarree,\ngeelzucht (uw huid of uw oogwit ziet er geel uit))\n- als u blaarvorming heeft of afschilfering van de huid\n- als u heftige buikpijn heeft of tekenen van maag- of darmbloeding, zoals zwarte of bloederige\nontlasting, of bloed braken.\nVaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:\n- Vasthouden van vocht met gezwollen enkels, benen en/of handen\n47\n- Urineweginfecties\n- Sinusitis (neusbijholteontsteking, neusbijholte-infectie, verstopte of pijnlijke neusbijholtes),\nverstopte neus of loopneus, pijnlijke keel, hoesten, kou, griepachtige verschijnselen\n- Duizeligheid, moeite met slapen\n- Maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid\n- Huiduitslag, jeuk\n- Stijve spieren\n- Verergering van al bestaande allergiën\nSoms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:\n- Hartfalen, hartkloppingen (het merkbaar worden van uw hartslag), versnelde hartslag\n- Verergering van al bestaande verhoogde bloeddruk\n- Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij leveronderzoek\n- Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij nieronderzoek\n- Bloedarmoede (veranderingen in rode bloedcellen waardoor vermoeidheid en kortademigheid\nontstaat)\n- Angst, depressie, uitputting, sufheid, tintelend en prikkelend gevoel\n- Hoge kaliumwaarden in bloedtestresultaten (waardoor misselijkheid (zich ziek voelen),\nvermoeidheid, spierzwakte of hartkloppingen kunnen worden veroorzaakt)\n- Verminderd of wazig zien, oorsuizen, pijn in de mond, wondjes in de mond\n- Obstipatie, oprispingen, ontsteking van de maag (indigestie, maagpijn of braken), verergering\nvan ontsteking van maag of darm\n- Beenkrampen\n- Huiduitslag met hevige jeuk (netelroos)\nZelden voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:\n- Zweren (bloedend) in de maag, slokdarm of darmen; of perforatie van de darm (dit kan\nmaagpijn, koorts, misselijkheid, braken en darmafsluiting veroorzaken), donkere of zwarte ontlasting, ontsteking van de slokdarm (dit kan moeite met slikken veroorzaken), ontsteking van de alvleesklier (dit kan maagpijn veroorzaken)\n- Verminderd aantal witte bloedcellen (die het lichaam tegen infecties helpen beschermen) en\nbloedplaatjes (grotere kans op bloedingen of blauwe plekken)\n- Moeite met op elkaar afstemmen van spierbewegingen\n- Zich verward voelen, verandering van de smaak\n- Toegenomen gevoeligheid voor licht\n- Verlies van hoofdhaar\nEr zijn bijkomende bijwerkingen gemeld bij het gebruik van de werkzame stof in Onsenal (na het op de markt brengen).\nHet is moeilijk vast te stellen hoe vaak deze bijwerkingen voorkomen maar algemeen wordt aangenomen dat dit zeer zelden voorkomende bijwerkingen zijn die minder dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen:\n- Hersenbloeding met de dood tot gevolg\n- Ernstige allergische reacties (waaronder mogelijk fatale anafylactische shock) die oorzaak\nkunnen zijn van: huiduitslag, zwellingen van gezicht, lippen, mond, tong of keel, piepende ademhaling of moeite met ademhalen, moeite met slikken\n- Bloeding in de maag of darm (die oorzaak kunnen zijn van bloederige stoelgang of braken),\nontsteking van de (dikke) darm, misselijkheid (zich ziek voelen)\n- Ernstige huidaandoeningen zoals Stevens-Johnson syndroom, ernstige huidontsteking met\nverlies van huidcellen en haar (exfoliatieve dermatitis), loslaten van de huid gevolgd door blaarvorming (toxische epidermale necrolyse)\n- Leverfalen, leverbeschadiging en ernstige leverontsteking (soms met fatale afloop of\nlevertransplantatie vereisend).\nSymptomen omvatten misselijkheid (zich ziek voelen), diarree, geelzucht, gele verkleuring van de huid of ogen, donker gekleurde urine, bleke ontlasting, gemakkelijk bloedende wondjes krijgen, jeuk, of rillingen\n- Nierproblemen (mogelijk nierfalen, ontsteking van de nieren)\n48\n- Onregelmatige hartslag\n- Hersenvliesontsteking (vlies dat de hersenen en het ruggenmerg omhult)\n- Hallucinaties\n- Verergering van epilepsie (mogelijk vaker voorkomende en/of ergere toevallen)\n- Ontstoken bloedvaten (die oorzaak kunnen zijn van koorts, pijnen, blauwe vlekken op de huid)\n- Afsluiting van kleine slagaders of aders in het oog die gedeeltelijk of geheel verlies van het\ngezichtsvermogen veroorzaakt, ontsteking van het oogbindvlies (conjunctivitis), ooginfectie (roze oog), bloeding in het oog\n- Vermindering van het aantal rode en witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes (die oorzaak\nkunnen zijn van uitputting, gemakkelijk blauwe plekken krijgen, frequente bloedneus, en verhoogde gevoeligheid voor infecties)\n- Verminderde reuk\n- Verkleuring van de huid (blauwe plekken), spierpijn en spierzwakte, pijnlijke gewrichten\n- Veranderingen in de menstruatie\n- Hoofdpijn, hevig blozen\n- Lage natriumwaarden in bloedtestresultaten (waardoor verlies van eetlust, hoofdpijn,\nmisselijkheid (zich ziek voelen), spierkrampen en spierzwakte kunnen worden veroorzaakt)\nIn klinische studies waarin ONSENAL tot 3 jaar gebruikt werd om het vanzelf ontstaan van dikkedarmpoliepen te voorkomen zijn de volgende bijkomende bijwerkingen waargenomen (bijwerkingen met een sterretje kwamen vaker voor in deze studies dan in studies naar artritis):\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10 personen kunnen treffen:\n- Hoge bloeddruk *, diarree *\nVaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen:\n- Hartproblemen: hartaanval *, pijn op de borst (angina)\n- Maagproblemen: misselijkheid, brandend maagzuur, uitstulping in de maag of darm die pijnlijk\nkan worden of genïnfecteerd kan raken (diverticulum), braken *, prikkelbare darmsyndroom (waaronder maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid)\n- Nierstenen (die oorzaak kunnen zijn van maag- of rugpijn, bloed in de urine), moeite met\nplassen, verhoogde creatininewaarde (in bloedtestresultaat voor nierfunctie)\n- Moeilijk ademhalen\n- Spierspasmen\n- Vasthouden van vocht met zwelling (oedeem)\n- Vergrote en ontstoken prostaat, verhoogd prostaat specifiek antigen (laboratoriumtest)\n- Diverse infecties\n- Gewichtstoename\nSoms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen:\n- Beroerte\n- Onstabiele angina (pijn op de borst), hartklepproblemen, hartritmestoornissen,\nkransslagaderproblemen, vergroot hart\n- Diepe veneuze trombose (bloedklonter gewoonlijk in het been dat oorzaak is van pijn, zwelling\nof roodheid van de kuit of ademhalingsproblemen), blauwe plekken\n- Ontsteking van de maag (waardoor irritatie en zweren in de maag en darm kunnen worden\nveroorzaakt), bloedende aambeien, frequente stoelgang, ontstoken of bloedend tandvlees/zweertjes in de mond\n- Breuken van de onderste ledematen, gescheurde of ontstoken pezen\n- Gordelroos, huidinfectie, droge jeukende huidontsteking (allergische dermatitis)\n- Zwevers of bloeding in het oog die wazig of verminderd zien veroorzaakt, draaierigheid als\ngevolg van middenoorproblemen, moeite met spreken\n- Moeite met slapen, â s nachts overmatig moeten plassen\n- Vetbultjes op de huid of elders in het lichaam, ganglioncyste (onschuldige zwellingen op of\nrond gewrichten en pezen in de hand of voet)\n- Abnormale of hevige bloedingen in de vagina, pijnlijke menstruatie, pijn in de borsten, cyste in\nde eierstok, symptomen van de menopauze\n49\n- Hoge waarden voor natrium of hemoglobine en lage waarden voor hematocriet of testosteron in\nbloedtesten\n- Verminderd gehoor\n- Verandering van het aantal bloedcellen\n5.\nHOE BEWAART U ONSENAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nDe capsules bewaren beneden 30°C.\nNeem de capsules niet in na de uiterste op de doordrukstrip en karton vermelde gebruiksdatum.\nAls uw capsules vervallen zijn, breng ze dan naar uw apotheker, die ze op veilige wijze zal vernietigen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat ONSENAL\n- Het werkzame bestanddeel is celecoxib.\n- De andere bestanddelen zijn gelatine, lactosemonohydraat, natriumlaurylsulfaat, povidon K30,\ncroscarmellosenatrium, magnesiumstearaat en de kleurstof titaandioxide E171.\n- De drukinkt bevat ook schellak, propyleenglycol en ijzeroxide E172.\nHoe ziet ONSENAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe capsules zijn wit, gemerkt met â 7767â en â 200â in gouden inkt.\nOnsenal is verpakt in doordrukstrips en wordt geleverd in doosjes van 10 of 60 capsules.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\nFabrikant\nPfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 89257 Illertissen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique / België / Belgien Pfizer S.A. / N.V.\nTél/Tel: +32 (0)2 554 62 11\nLuxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.\nTél/Tel: +32 (0)2 554 62 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Pfizer HCP Corporation Тел.: +359 2 970 4333\nMagyarország Pfizer Kft.\nTel.: +36-1-488-37-00\n50 Ä eská republika Pfizer s.r.o.\nTel.: +420-283-004-111\nMalta V.J.\nSalomone Pharma Ltd.\nTel. +356 212201 74\nDanmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00\nNederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01\nDeutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 30 550055-51000\nNorge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00\nEesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328\nÃsterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.\nTel: +43 (0)1 521 15-0\nÎλλάδα Pfizer Hellas A.E.\nΤηλ: +30 210 6785 800\nPolska Pfizer Polska Sp. z o.o Tel.: + 48 22 335 61 00\nEspaña Pfizer S.A.\nTel: +34 91 490 99 00\nPortugal Laboratórios Pfizer, Lda.\nTel: +351 21 423 5500\nFrance Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40\nRomânia Pfizer România S.R.L.\nTel: +40 21 207 28 00\nIreland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161\nSlovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400\nÃsland Vistor hf SÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel.: + 421-2-3355 5500\nItalia Pfizer Italia S.r.l.\nTel: +39 06 33 18 21\nSuomi/Finland Pfizer Oy Puh. / Tel: +358 (0)9 43 00 40\nKÏÏÏÎ¿Ï Geo.\nPavlides & Araouzos Ltd.\nTηλ. :+ 357 22 818087\nSverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-52000\nLatvija Pfizer Luxembourg SARL filiÄ le LatvijÄ Tel.: + 371 670 35 775\nUnited Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1304 616161\nLietuva Pfizer Luxembourg SARLfilialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000\n51 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n52 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOnsenal 400 mg harde capsules celecoxib\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Onsenal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Onsenal inneemt 3.\nHoe wordt Onsenal ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Onsenal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS ONSENAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOnsenal behoort tot de groep van geneesmiddelen die cyclo-oxygenase-2- (COX-2) -remmers worden genoemd.\nCyclo-oxygenase-2 is een enzym dat toeneemt op ontstoken plaatsen en in abnormaal groeiende cellen.\nOnsenal werkt door het remmen van COX-2, waarvoor dit soort delende cellen gevoelig zijn.\nAls gevolg hiervan sterven deze cellen af.\nOnsenal wordt gebruikt om het aantal maagdarmpoliepen te verminderen bij patienten met Familiale Adenomateuze Polypose (FAP).\nFAP is een erfelijke aandoening waarbij de endeldarm en de dikke darm bedekt zijn met veel poliepen, die kunnen leiden tot darmkanker.\nOnsenal moet gebruikt worden naast de gebruikelijke behandeling van FAP-patiënten, zoals chirurgie en endoscopische controles.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U ONSENAL INNEEMT\nNeem ONSENAL niet in\n- als u een allergische reactie heeft gehad op één van de bestanddelen van Onsenal\n- als u een allergische reactie heeft gehad op de groep van geneesmiddelen die â sulfonamidenâ\nworden genoemd.\nDeze groep omvat sommige antibiotica (Bactrim en Septra, gebruikt in combinatie met sulfamethoxazol en trimethoprim), die gebruikt kunnen worden om infecties te behandelen\n- als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) heeft, of een maag- of darmbloeding\n- als u na inname van aspirine of een ander ontstekingsremmend geneesmiddel neuspoliepen heeft\ngehad of een ernstige neusverstopping, of een allergische reactie zoals een jeukende huiduitslag, zwelling, moeilijke of piepende ademhaling\n- als een vruchtbare vrouw bent, tenzij u effectieve anti-conceptie toepast\n- als u borstvoeding geeft\n- als u een ontsteking van de dikke darm (colitis ulcerosa) of van het darmkanaal (ziekte van\nCrohn) heeft\n- als u aan een ernstige leveraandoening lijdt\n- als u aan een ernstige nieraandoening lijdt\n53\n- als u aan hartfalen lijdt of een aangetoonde hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte heeft bijv.\nals u een hartinfarct, beroerte, lichte beroerte (TIA) of verstoppingen van de bloedvaten naar het hart of de hersenen heeft gehad\n- als u een operatie heeft gehad om verstoppingen weg te halen of te overbruggen;\n- of als u problemen heeft of heeft gehad met de bloedsomloop (perifeer arterieel vaatlijden) of\neen operatie aan de slagaders van uw benen heeft gehad.\nWees extra voorzichtig met ONSENAL\n- Bij sommige mensen zal de arts extra voorzichtig moeten zijn wanneer hij Onsenal voorschrijft.\nZorg ervoor dat, vóór u met Onsenal begint, uw arts ervan op de hoogte is.\n- als u een verhoogd risico heeft op aandoeningen van het hart, zoals hoge bloeddruk,\nsuikerziekte, verhoogd cholesterol, of als u rookt; raadpleeg uw arts of Onsenal geschikt is voor u\n- als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) of een maag- of darmbloeding heeft\ngehad\n- als uw hart of lever of nieren niet goed werken, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien\n-\n- als u vocht vasthoudt (zoals bij gezwollen enkels of voeten)\n-\n- als u uitgedroogd bent, bijvoorbeeld ten gevolge van ziekte of diarree of als u diuretica gebruikt\n(plaspillen)\n- als u een ernstige allergische reactie of ernstige huidreactie hebt gehad op een geneesmiddel\n- als u acetylsalicylzuur gebruikt\n- als u middelen gebruikt die de bloedstolling tegengaan (anticoagulantia)\n- als u intolerant bent voor bepaalde suikers\n- als u wordt behandeld voor een ontsteking, omdat Onsenal koorts, dat een symptoom is van een\nontsteking, kan onderdrukken\n- als u boven de 65 jaar bent, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien.\nNet als bij gebruik van andere niet-steroïde, ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAIDs; bijvoorbeeld ibuprofen of diclofenac) kan dit geneesmiddel leiden tot verhoging van uw bloeddruk.\nUw arts kan u dan vragen uw bloeddruk regelmatig te controleren.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVoordat u met Onsenal begint moet uw arts weten of u de volgende middelen gebruikt:\n- ACE-remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten (gebruikt bij hoge bloeddruk en\nhartfalen)\n- Acetylsalicylzuur of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen\n- Cyclosporine en tacrolimus (gebruikt om het afweersysteem te onderdrukken, bijvoorbeeld na\ntransplantaties)\n- Dextromethorfan (gebruikt als antihoestmiddel in hoestmengsels)\n- Waterafdrijvende middelen (gebruikt om het vasthouden van vocht te behandelen)\n- Fluconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)\n- Lithium (gebruikt om depressie te behandelen)\n- Rifampicine (gebruikt om bacteriële infecties te behandelen)\n- Warfarine (gebruikt om vorming van bloedstolsels (klonters) te voorkomen) of andere\nanticoagulantia\n- Andere geneesmiddelen voor de behandeling van depressie, slaapstoornissen, hoge bloeddruk of\neen onregelmatige hartslag\n- Neuroleptica (voor de behandeling van sommige psychische aandoeningen)\n- Methotrexaat (voor de behandeling van reumatoïde artritis, psoriasis en leukemie)\n- Carbamazepine (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen)\n- Barbituraten (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen).\n54 Onsenal kan tegelijkertijd met een lage dosis acetylsalicylzuur (aspirine) worden ingenomen.\nVraag uw arts om advies voordat u deze geneesmiddelen samen inneemt..\nInname van ONSENAL met voedsel en drank U kunt Onsenal samen met voedsel maar ook zonder voedsel innemen.\nZwangerschap en borstvoeding U mag Onsenal niet innemen als u zwanger bent of de kans bestaat dat u zwanger zou worden.\nU mag Onsenal niet innemen als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u zich duizelig of vermoeid voelt na inname van Onsenal, wacht dan met autorijden of machines bedienen tot u zich weer normaal voelt.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Onsenal Onsenal bevat lactose (een soort suiker).\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT ONSENAL INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Onsenal nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is tweemaal daags 400 mg.\nGewoonlijk zult u tweemaal per dag één capsule van 400 mg innemen.\nDe maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 800 mg.\nWat u moet doen als u meer van ONSENAL heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, dient u zo spoedig mogelijk uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te brengen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten ONSENAL in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan ONSENAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nOnderstaande bijwerkingen werden waargenomen bij artrosepatiënten die geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof als ONSENAL innamen:\nStop onmiddellijk met het innemen van de capsules en neem contact op met uw arts\n- als u een allergische reactie heeft zoals huiduitslag, zwellingen in het gezicht, een piepende of\nmoeilijke ademhaling\n- als u hartproblemen hebt zoals pijn op de borst\n- als u leverfalen heeft (symptomen zijn bijvoorbeeld misselijkheid (zich ziek voelen), diarree,\ngeelzucht (uw huid of uw oogwit ziet er geel uit))\n- als u blaarvorming heeft of afschilfering van de huid\n- als u heftige buikpijn heeft of tekenen van maag- of darmbloeding, zoals zwarte of bloederige\nontlasting, of bloed braken.\n55 Vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:\n- Vasthouden van vocht met gezwollen enkels, benen en/of handen\n- Urineweginfecties\n- Sinusitis (neusbijholteontsteking, neusbijholte-infectie, verstopte of pijnlijke neusbijholtes),\nverstopte neus of loopneus, pijnlijke keel, hoesten, kou, griepachtige verschijnselen\n- Duizeligheid, moeite met slapen\n- Maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid\n- Huiduitslag, jeuk\n- Stijve spieren\n- Verergering van al bestaande allergiën\nSoms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:\n- Hartfalen, hartkloppingen (het merkbaar worden van uw hartslag), versnelde hartslag\n- Verergering van al bestaande verhoogde bloeddruk\n- Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij leveronderzoek\n- Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij nieronderzoek\n- Bloedarmoede (veranderingen in rode bloedcellen waardoor vermoeidheid en kortademigheid\nontstaat)\n- Angst, depressie, uitputting, sufheid, tintelend en prikkelend gevoel\n- Hoge kaliumwaarden in bloedtestresultaten (waardoor misselijkheid (zich ziek voelen),\nvermoeidheid, spierzwakte of hartkloppingen kunnen worden veroorzaakt)\n- Verminderd of wazig zien, oorsuizen, pijn in de mond, wondjes in de mond\n- Obstipatie, oprispingen, ontsteking van de maag (indigestie, maagpijn of braken), verergering\nvan ontsteking van maag of darm\n- Beenkrampen\n- Huiduitslag met hevige jeuk (netelroos)\nZelden voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:\n- Zweren (bloedend) in de maag, slokdarm of darmen; of perforatie van de darm (dit kan\nmaagpijn, koorts, misselijkheid, braken en darmafsluiting veroorzaken), donkere of zwarte ontlasting, ontsteking van de slokdarm (dit kan moeite met slikken veroorzaken), ontsteking van de alvleesklier (dit kan maagpijn veroorzaken)\n- Verminderd aantal witte bloedcellen (die het lichaam tegen infecties helpen beschermen) en\nbloedplaatjes (grotere kans op bloedingen of blauwe plekken)\n- Moeite met op elkaar afstemmen van spierbewegingen\n- Zich verward voelen, verandering van de smaak\n- Toegenomen gevoeligheid voor licht\n- Verlies van hoofdhaar\nEr zijn bijkomende bijwerkingen gemeld bij het gebruik van de werkzame stof in Onsenal (na het op de markt brengen).\nHet is moeilijk vast te stellen hoe vaak deze bijwerkingen voorkomen maar algemeen wordt aangenomen dat dit zeer zelden voorkomende bijwerkingen zijn die minder dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen:\n- Hersenbloeding met de dood tot gevolg\n- Ernstige allergische reacties (waaronder mogelijk fatale anafylactische shock) die oorzaak\nkunnen zijn van: huiduitslag, zwellingen van gezicht, lippen, mond, tong of keel, piepende ademhaling of moeite met ademhalen, moeite met slikken\n- Bloeding in de maag of darm (die oorzaak kunnen zijn van bloedrige stoelgang of braken),\nontsteking van de (dikke) darm, misselijkheid (zich ziek voelen)\n- Ernstige huidaandoeningen zoals Stevens-Johnson syndroom, ernstige huidontsteking met\nverlies van huidcellen en haar (exfoliatieve dermatitis), loslaten van de huid gevolgd door blaarvorming (toxische epidermale necrolyse)\n- Leverfalen, leverbeschadiging en ernstige leverontsteking (soms met fatale afloop of\nlevertransplantatie vereisend).\nSymptomen omvatten misselijkheid (zich ziek voelen), diarree,\n56 geelzucht, gele verkleuring van de huid of ogen, donker gekleurde urine, bleke ontlasting, gemakkelijk bloedende wondjes krijgen, jeuk, of rillingen\n- Nierproblemen (mogelijk nierfalen, ontsteking van de nieren)\n- Onregelmatige hartslag\n- Hersenvliesontsteking (vlies dat de hersenen en het ruggenmerg omhult)\n- Hallucinaties\n- Verergering van epilepsie (mogelijk vaker voorkomende en/of ergere toevallen)\n- Ontstoken bloedvaten (die oorzaak kunnen zijn van koorts, pijnen, blauwe vlekken op de huid)\n- Afsluiting van kleine slagaders of aders in het oog die gedeeltelijk of geheel verlies van het\ngezichtsvermogen veroorzaakt, ontsteking van het oogbindvlies (conjunctivitis), ooginfectie (roze oog), bloeding in het oog\n- Vermindering van het aantal rode en witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes (die oorzaak\nkunnen zijn van uitputting, gemakkelijk bluwe plekken krijgen, frequente bloedneus, en verhoogde gevoeligheid voor infecties)\n- Verminderde reuk\n- Verkleuring van de huid (blauwe plekken), spierpijn en spierzwakte, pijnlijke gewrichten\n- Veranderingen in de menstruatie\n- Hoofdpijn, hevig blozen\n- Lage natriumwaarden in bloedtesten (waardoor verlies van eetlust, hoofdpijn, misselijkheid\n(zich ziek voelen), spierkrampen en spierzwakte kunnen worden veroorzaakt)\nIn klinische studies waarin ONSENAL tot 3 jaar gebruikt werd om het vanzelf ontstaan van dikkedarmpoliepen te voorkomen zijn de volgende bijkomende bijwerkingen waargenomen (bijwerkingen met een sterretje kwamen vaker voor in deze studies dan in studies naar artritis):\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10 personen kunnen treffen:\n- Hoge bloeddruk *, diarree *\nVaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen:\n- Hartproblemen: hartaanval *, pijn op de borst (angina)\n- Maagproblemen: misselijkheid, brandend maagzuur, uitstulping in de maag of darm die pijnlijk\nkan worden of genïnfecteerd kan raken (diverticulum), braken *, prikkelbare darmsyndroom (waaronder maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid)\n- Nierstenen (die oorzaak kunnen zijn van maag of rugpijn, bloed in de urine), moeite met\nplassen, verhoogde creatinine-waarde (in bloedtestresultaat voor nierfunctie)\n- Moeilijk ademhalen\n- Spierspasmen\n- Vasthouden van vocht met zwelling (oedeem)\n- Vergrote en ontstoken prostaat, verhoogd prostaat specifiek antigen (laboratorium test)\n- Diverse infecties\n- Gewichtstoename\nSoms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen:\n- Beroerte\n- Onstabiele angina (pijn op de borst), hartklepproblemen, hartritmestoornissen,\nkransslagaderproblemen, vergroot hart\n- Diepe veneuze trombose (bloedklonter gewoonlijk in het been dat oorzaak is van pijn, zwelling\nof roodheid van de kuit of ademhalingsproblemen, blauwe plekken\n- Ontsteking van de maag (waardoor irritatie en zweren in de maag en darm kunnen worden\nveroorzaakt), bloedende aambeien, frequente stoelgang, ontstoken of bloedend tandvlees/zweertjes in de mond\n- Breuken van de onderste ledematen, gescheurde of ontstoken pezen\n- Gordelroos, huidinfectie, droge jeukende huidontsteking (allergische dermatitis)\n- Zwevers of bloeding in het oog die wazig of verminderd zien veroorzaakt, draaierigheid als\ngevolg van middenoorproblemen, moeite met spreken\n- Moeite met slapen, â s nachts overmatig moeten plassen\n57\n- Vetbultjes op de huid of elders in het lichaam, ganglioncyste (onschuldige zwellingen op of\nrond gewrichten en pezen in de hand of voet)\n- Abnormale of hevige bloedingen in de vagina, pijnlijke menstruatie, pijn in de borsten, cyste in\nde eierstok, symptomen van de menopauze\n- Hoge waarden voor natrium of hemoglobine en lage waarden voor de hematocriet of testosteron\nin bloedtesten\n- Verminderd gehoor\n- Verandering van het aantal bloedcellen\n5.\nHOE BEWAART U ONSENAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nDe capsules bewaren beneden 30°C.\nNeem de capsules niet in na de uiterste op de doordrukstrip en karton vermelde gebruiksdatum.\nAls uw capsules vervallen zijn, breng ze dan naar uw apotheker, die ze op veilige wijze zal vernietigen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat ONSENAL\n- De werkzame stof is celecoxib.\n- De andere bestanddelen zijn gelatine, lactosemonohydraat, natriumlaurylsulfaat, povidon K30,\ncroscarmellosenatrium, magnesiumstearaat en de kleurstof titaandioxide E171.\n- De drukinkt bevat ook schellak, propyleenglycol, ijzeroxide E172 en Brilliant Blue FCF E133.\nHoe ziet ONSENAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe capsules zijn wit, gemerkt met â 7767â en â 400â in groene inkt.\nOnsenal is verpakt in doordrukstrips en wordt geleverd in doosjes van 10 of 60 capsules.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\nFabrikant\nPfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 89257 Illertissen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique / België / Belgien Pfizer S.A. / N.V.\nTél/Tel: +32 (0)2 554 62 11\nLuxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.\nTél/Tel: +32 (0)2 554 62 11\nÐÑлгаÑиÑ\nMagyarország\n58 Pfizer HCP Corporation Тел.: +359 2 970 4333\nPfizer Kft.\nTel.: +36-1-488-37-00\nÄ eská republika Pfizer s.r.o.\nTel.: +420-283-004-111\nMalta V.J.\nSalomone Pharma Ltd.\nTel. +356 212201 74\nDanmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00\nNederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01\nDeutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 30 550055-51000\nNorge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00\nEesti Ãsterreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328\nPfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.\nTel: +43 (0)1 521 15-0\nÎλλάδα Pfizer Hellas A.E.\nΤηλ: +30 210 6785 800\nPolska Pfizer Polska Sp. z o.o Tel.: + 48 22 335 61 00\nEspaña Pfizer S.A.\nTel: +34 91 490 99 00\nPortugal Laboratórios Pfizer, Lda.\nTel: +351 21 423 5500\nFrance Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40\nRomânia Pfizer România S.R.L.\nTel: +40 21 207 28 00\nIreland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161\nSlovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400\nÃsland Vistor hf SÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel.: + 421-2-3355 5500\nItalia Pfizer Italia S.r.l.\nTel: +39 06 33 18 21\nSuomi/Finland Pfizer Oy Puh. / Tel: +358 (0)9 43 00 40\nKÏÏÏÎ¿Ï Geo.\nPavlides & Araouzos Ltd.\nTηλ.:+ 357 22 818087\nSverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-52000\nLatvija Pfizer Luxembourg SARL filiÄ le LatvijÄ Tel.: + 371 670 35 775\nUnited Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1304 616161\n59 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n60\nWETENSCHAPPELIJKE PRODUCTINFORMATIE\nCONCLUSIES\nVOOR\nWIJZIGING\nVAN\nDE\nIn september 2004 deelde de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van rofecoxib (een Cox-2-selectieve remmer) het EMEA mee dat nieuwe gegevens uit een klinische studie (APPROVe) met rofecoxib hebben aangetoond dat er een risico bestaat op trombotische cardiovasculaire voorvallen.\nAls gevolg hiervan werd Vioxx (rofecoxib) op 30 september 2004 wereldwijd uit de handel genomen door de vergunninghouder.\nDeze gegevens riepen tevens vragen op over de cardiovasculaire veiligheid van andere Cox-2-remmers.\nAansluitend op besprekingen in de plenaire CHMP-vergadering van oktober 2004, adviseerde de Europese Commissie deze volksgezondheidsaangelegenheid over alle aspecten van cardiovasculaire veiligheid waaronder trombotische en cardio-renale voorvallen, te onderwerpen aan communautaire verwijzingen overeenkomstig artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd, voor niet centraal toegelaten geneesmiddelen die celecoxib, etoricoxib en lumiracoxib bevatten én te onderwerpen aan een herbeoordelingssprocedure overeenkomstig artikel 18 van Verordening (EEG) nr.\n2309/93 van de Raad, zoals gewijzigd, voor centraal toegelaten geneesmiddelen die celecoxib (Onsenal), parecoxib (Dynastat/Rayzon) en valdecoxib (Bextra/Valdyn) bevatten.\nDeze procedures zijn in november 2004 gestart.\nTijdens de CHMP-bijeenkomst van februari 2005 vonden besprekingen plaats over cardiovasculaire veiligheid.\nHet CHMP besloot dat een urgente veiligheidsbeperking voor cardiovasculaire veiligheid moest worden doorgevoerd om nieuwe contra-indicaties in de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter op te nemen en de waarschuwingen en informatie over bijwerkingen hierin aan te scherpen.\nDeze urgente veiligheidsbeperking werd op 16 februari 2005 geïnitieerd en op 17 februari 2005 afgerond.\nOp 7 april 2005 vroegen de FDA (Food and Drug Administration) en het EMEA de firma Pfizer om Bextra (valdecoxib) vrijwillig uit de handel te nemen.\nPfizer besloot vervolgens de verkoop en marketing van Bextra wereldwijd op te schorten in afwachting van verdere besprekingen van de ongunstige baten/risicoverhouding die voortvloeit uit de gegevens over ernstige huidreacties.\nOp 20 april 2005 presenteerde Pfizer in een hoorzitting gegevens over ernstige huidreacties voor valdecoxib.\nAansluitend op een verzoek van de Europese Commissie werd de omvang van de lopende herbeoordeling van deze klasse geneesmiddelen uitgebreid met de beoordeling van ernstige huidreacties, naast de cardiovasculaire veiligheidsaspecten.\nTussen november 2004 en juni 2005 gaf de vergunninghouder op 18 januari, 15 februari en 25 mei 2005 een mondelinge toelichting aan het CHMP over de cardiovasculaire en dermatologische veiligheidsaspecten van Onsenal.\nOp 23 juni 2005 concludeerde het CHMP dat:\naansluitend op de beoordeling van:\n- de nieuwe gegevens inzake rofecoxib, afkomstig uit de klinische APPROVe-studie waaruit\neen risico op trombotische cardiovasculaire voorvallen naar voren kwam,\n- de gegevens inzake celecoxib, afkomstig uit de APC-studie, die een dosisafhankelijk verhoogd\nrisico op ernstige cardiovasculaire voorvallen suggereerden,\n- de gegevens inzake valdecoxib en parecoxib, afkomstig uit de CABG- (Coronary Artery\nBypass Graft - coronaire bypassoperatie) en de CABG II-studies, waaruit bleek dat het percentage ernstige cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen hoger lag in de groep die behandeld werd met parecoxib/valdecoxib dan in de groep patiënten die een placebo kregen,\n- de gegevens inzake etoricoxib in de EDGE-studie en de samengevoegde analyses van andere\nklinische studies, die duidden op een verband met een hoger trombotisch risico dan naproxen,\n1\n- de gegevens inzake lumiracoxib in de Target-studie, die duidden op een lichte toename van\ntrombotische voorvallen (met name myocardinfarct) ten opzichte van naproxen, alle beschikbare gegevens wijzen op een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen voor de klasse van de Cox-2-remmers en dat er een verband is tussen de duur en de dosis van de inname en de kans op een cardiovasculaire reactie.\nIn aansluiting op de beoordeling van de gegevens over ernstige huidreacties wordt celecoxib geassocieerd met het zeer sporadisch optreden van ernstige huidreacties, zoals is aangetoond in klinische studies en tijdens post-marketing surveillance, waarvan de analyse verscheidene risicofactoren voor het optreden van ernstige huidreacties met celecoxib opleverde.\nHet CHMP bevestigde wijzigingen in de productinformatie die reeds via de jaarlijkse herbeoordeling in april 2005 werden ingevoerd als gevolg van de urgente veiligheidsbeperking van februari en verzocht om aanvullende wijzigingen.\nDe wijzigingen van de productinformatie over de cardiovasculaire aspecten kunnen als volgt worden samengevat:\n- Toevoeging van de contra-indicaties: aangetoonde ischemische hartziekte en/of\ncerebrovasculaire ziekte en perifeer arterieel vaatlijden.\n- Toevoeging van beknopte informatie over de cardiovasculaire bevindingen in Presap\n(veiligheid en werkzaamheid van celecoxib (SC-58635) bij de preventie van colorectale sporadische adenomateuze poliepen) en APC (preventie van sporadische colorectale adenomas met celecoxib); voor een stringentere formulering betreffende cardiovasculaire risicogroepen.\n- Toevoeging van een waarschuwing voor patiënten met risicofactoren voor hartziekte, zoals\nhypertensie, hyperlipidemie (hoge cholesterolspiegels), diabetes en roken.\n- Toevoeging van een waarschuwing dat artsen moeten overwegen de behandeling te stoppen\nals bij patiënten de functie van één van de beschreven orgaansystemen tijdens behandeling achteruitgaat.\n- Toevoeging van een waarschuwing dat artsen voorzichtig te werk moeten gaan bij het\nvoorschrijven van NSAIDs, met inbegrip van celecoxib, in combinatie met ACE-remmers of angiotensine II- receptorantagonisten.\nDe wijzigingen van de productinformatie met betrekking tot de ernstige dermatologische bijwerkingen kunnen als volgt worden samengevat:\n- Toevoeging van een waarschuwing dat de eerste symptomen van huidreacties zich in het\nmerendeel van de gevallen binnen de eerste maand van de behandeling voordoen.\n- Toevoeging van een waarschuwing voor patiënten met een voorgeschiedenis van een\ngeneesmiddelenallergie.\n- Verscherping van de waarschuwing om te benadrukken dat fatale ernstige huidreacties zijn\nopgetreden met celecoxib.\n- Toevoeging van een meer gedetailleerde beschrijving van de eerste tekenen van huidreacties\ndie aanleiding geven tot stopzetting van de behandeling.\nREDENEN VOOR WIJZIGING VAN DE PRODUCTINFORMATIE\nHet CHMP,\n- is van mening dat de baten/risicoverhouding van Onsenal bij familiale adenomateuze polypose\n(FAP) gunstig blijft en de vergunningen voor het in de handel brengen moeten worden gehandhaafd overeenkomstig de herziene samenvattingen van de productkenmerken en de bijsluiter (zie respectievelijk Bijlage I en IIIB van het CHMP-advies),\n- concludeert dat de cardiovasculaire veiligheid en ernstige huidreacties voortdurend en\nzorgvuldig moeten worden bewaakt en beoordeeld,\n- beveelt follow-upmaatregelen aan om de veiligheid van Onsenal verder te onderzoeken.\n2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"onsenal"}}},{"rowIdx":287,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/407\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOPATANOL\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is OPATANOL?\nOPATANOL is een heldere oogdruppeloplossing die de werkzame stof olopatadine bevat.\nWanneer wordt OPATANOL voorgeschreven?\nOPATANOL wordt gebruikt voor de behandeling van oogsymptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis (ontsteking van de ogen veroorzaakt door stuifmeel bij patiënten met hooikoorts).\nDaartoe behoren jeuk, roodheid en zwelling.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt OPATANOL gebruikt?\nOPATANOL wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen van drie jaar en ouder.\nDe dosis is tweemaal daags om de acht uur één druppel in het betreffende oog/de betreffende ogen.\nIn geval van een gelijktijdige oogbehandeling met andere geneesmiddelen, moet een tussenpoos van vijf tot tien minuten tussen de opeenvolgende toedieningen worden aangehouden.\nDe oogdruppels kunnen zo nodig maximaal vier maanden worden gebruikt.\nHoe werkt OPATANOL?\nDe werkzame stof in OPATANOL, olopatadine, is een antihistaminicum.\nOlopatadine blokkeert de receptoren waaraan histamine, een stof in het lichaam die allergische reacties veroorzaakt, zich normaal gesproken hecht.\nDoor de blokkering van de receptoren wordt ook de werking van histamine tegengegaan.\nDit leidt tot een vermindering van de allergische symptomen.\nHoe is OPATANOL onderzocht?\nDe werking van OPATANOL is onderzocht in vier hoofdonderzoeken waarbij 688 patiënten betrokken waren.\nDe onderzoeken duurden tussen zes tot veertien weken.\nBij twee van deze onderzoeken waren ook kinderen betrokken.\nOPATANOL werd vergeleken met natriumcromoglicaat (een ander antiallergisch geneesmiddel), met levocabastine (een ander antihistaminicum) en in twee onderzoeken met placebo (een schijnbehandeling).\nVoor alle studies was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid gebaseerd op de mate van jeuk en roodheid in de ogen.\nIn een van de placebo- onderzoeken werd bovendien het verband onderzocht tussen deze symptomen en de stuifmeelconcentratie.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Welke voordelen bleek OPATANOL tijdens de studies te hebben?\nOPATANOL bleek even werkzaam als natriumcromoglicaat en levocabastine.\nIn vergelijking met de placebo bleek OPATANOL alleen werkzamer als er rekening werd gehouden met de stuifmeelconcentratie: hoe groter de stuifmeelconcentratie in de lucht, hoe groter het verschil tussen de werkzaamheid van OPATANOL en placebo.\nBij lagere stuifmeelconcentraties bleek er geen verschil te bestaan tussen de beide behandelingen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van OPATANOL in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen met OPATANOL (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, smaakstoornissen, pijn in het oog, oogirritatie, vreemde gewaarwordingen in het oog, droge neus en vermoeidheid.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van OPATANOL.\nOPATANOL mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op olopatadine of op een van de overige bestanddelen.\nOPATANOL bevat benzalkoniumchloride, een stof waarvan bekend is dat hij tot verkleuringen van zachte contactlenzen leidt.\nEr is daarom voorzichtigheid geboden bij mensen die zachte contactlenzen dragen.\nWaarom is OPATANOL goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van OPATANOL groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van klachten en symptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis van de ogen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van OPATANOL.\nOverige informatie over OPATANOL:\nDe Europese Commissie heeft op 17 mei 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van OPATANOL verleend aan de firma AlconLaboratories (UK) Limited.\nDeze vergunning werd op 17 mei 2007 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor OPATANOL.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/02/217/001 EU/1/02/217/002\nOpatanol Opatanol\n1mg/ml 1mg/ml\nOogdruppels, oplossing Oogdruppels, oplossing\nOculair gebruik Oculair gebruik\nFles (LPDE) Fles (LPDE)\n5 ml 5 ml\n1 fles 3 flessen\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOPATANOL 1 mg/ml oogdruppels, oplossing\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml oplossing bevat 1 mg olopatadine (als hydrochloride).\nHulpstof:\n0,1 mg/ml benzalkoniumchloride\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOogdruppels, oplossing (oogdruppels).\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van oculaire objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosis is tweemaal daags (om de 8 uur) 1 druppel OPATANOL in de conjunctivale zak van het (de) aangedane oog (ogen).\nDe behandeling kan tot 4 maanden worden aangehouden, als dit nodig wordt geacht.\nOm besmetting van de druppelteller en de oplossing te voorkomen dient erop gelet te worden dat de druppelteller van het flesje niet in contact komt met de oogleden, omliggende gebieden of andere oppervlakken.\nHoud het flesje goed gesloten waneer u dit niet gebruikt.\nIn geval van gelijktijdige behandeling met andere oculaire geneesmiddelen, dient er vijf tot tien minuten tijd te zitten tussen de opeenvolgende toedieningen.\nGebruik bij bejaarden Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij bejaarde patiënten.\nKinderen OPATANOL kan bij kinderen (van 3 jaar en ouder) in dezelfde dosering worden gebruikt als bij volwassenen.\nGebruik bij lever- en nierfunctiestoornissen Olopatadine in de vorm van oogdruppels (OPATANOL) is niet onderzocht bij patiënten met een nier- of leverziekte.\nEr wordt echter niet verwacht dat een aanpassing van de dosis nodig is bij lever- of nierfunctiestoornissen (zie 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n2 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOPATANOL is een anti-allergisch/antihistaminerg geneesmiddel dat, hoewel lokaal toegediend, systemisch wordt geresorbeerd.\nAls verschijnselen van ernstige reacties of overgevoeligheid zich voordoen, moet het gebruik van deze behandeling worden gestopt.\nEr is gemeld dat benzalkoniumchloride, dat vaak als conserveermiddel wordt gebruikt in oogheelkundige producten, keratopathia punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie kan veroorzaken.\nOmdat OPATANOL benzalkoniumchloride bevat, moeten patiënten met droge ogen die dit middel frequent of langdurig gebruiken, zorgvuldig worden gecontroleerd.\nHetzelfde geldt voor afwijkingen waarbij de cornea is aangetast.\nContactlenzen Patiënten dienen geïnstrueerd te worden om na indruppeling van OPATANOL 10-15 minuten te wachten voordat ze hun contactlenzen inzetten.\nOPATANOL mag niet worden toegediend tijdens het dragen van contactlenzen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nUit in-vitro studies is gebleken dat olopatadine geen metabole reacties remde waarbij de cytochroom- P450-iso-enzymen 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 zijn betrokken.\nDeze resultaten duiden erop dat olopatadine waarschijnlijk geen metabole interacties heeft met andere, gelijktijdig toegediende actieve substanties.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Met betrekking tot olopatadine zijn geen klinische gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap beschikbaar.\nOnderzoek bij dieren duidt niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nMoeders die borstvoeding geven OPATANOL wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven.\nOlopatadine is na orale toediening teruggevonden in de melk van zogende ratten.\nDierstudies hebben verminderde groei aangetoond bij zogende jongen van moederdieren die systemisch olopatadine kregen in doses ver boven de maximaal aanbevolen dosis voor humaan oculair gebruik.\nHet is niet bekend of lokale toediening bij de mens zou kunnen resulteren in voldoende systemische resorptie zodat detecteerbare hoeveelheden in de humane moedermelk terechtkomen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nZoals voor alle oogdruppels geldt, kunnen tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen invloed hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer wazig zien optreedt bij indruppeling, moet de patiënt wachten tot hij of zij weer helder ziet alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen.\n3 4.8 Bijwerkingen\nTijdens klinisch onderzoek onder 1680 patiënten werd OPATANOL één tot vier maal daags gedurende maximaal vier maanden in beide ogen toegediend als monotherapie of als aanvullende therapie met loratadine 10 mg.\nBij ongeveer 4,5% van de patiënten kunnen bijwerkingen worden verwacht die verband houden met het gebruik van OPATANOL.\nEchter, bij slechts 1,6% van deze patiënten is het klinisch onderzoek als gevolg van deze bijwerkingen stopgezet.\nEr werden tijdens het klinische onderzoek geen ernstige oculaire of systemische bijwerkingen gemeld, gerelateerd aan OPATANOL.\nDe meest gerapporteerde behandelingsgerelateerde bijwerking was oogpijn, gerapporteerd met een totale incidentie van 0,7%.\nDe volgende bijwerkingen werden beoordeeld als gerelateerd aan de behandeling en zijn ingedeeld volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, ⤠1/100), zelden (> 1/10.000, ⤠1/1.000) of zeer zelden (⤠1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nInfecties en parasitaire aandoeningen Soms: rhinitis\nZenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, dysgeusie Soms: duizeligheid, hypoesthesie\nOogaandoeningen Vaak: oogpijn, oogirritatie, droge ogen, abnormaal gevoel in de ogen Soms: corneale erosie, stoornis van het cornea-epitheel, aandoening van het cornea-epitheel, keratitis punctata, keratitis, cornea-kleuring, oogafscheiding, fotofobie, wazig zicht, verminderde gezichtsscherpte, blefarospasme, oculair ongemak, pruritis aan het oog, conjunctivale follikels, aandoening van de conjunctiva, corpus-alienum gevoel in de ogen, verhoogde tranenvloed, pruritis van de oogleden, erytheem van het ooglid, ooglidoedeem, ooglidaandoening, conjunctivale hyperemie, oculaire hyperemie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: droge neus\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms: contactdermatitis, branderig gevoel van de huid, droge huid\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid\nOnbekend (kan niet worden bepaald aan de hand van de beschikbare gegevens):\nHieronder staan bijwerkingen opgenoemd die bij postmarketing-ervaringen zijn vastgesteld en die niet eerder tijdens klinisch onderzoek met OPATANOL werden gerapporteerd.\nIn tegenstelling tot gegevens uit klinisch onderzoek is, gezien de aard van postmarketing-controle, de frequentie waarmee deze bijwerkingen optreden niet bekend en kan niet worden geschat op basis van de beschikbare data.\nOculair: cornea-oedeem, conjunctivitis, oogoedeem, zwelling van het oog, mydriasis, visuele stoornis, korstvorming op de ooglidrand Systemisch: overgevoeligheid, dyspneu, slaperigheid, zwellen van het gezicht, dermatitis, erytheem, misselijkheid, braken, sinusitis, asthenie, malaise\n4 4.9 Overdosering\nEr zijn geen data beschikbaar met betrekking tot overdosering door accidentele of opzettelijke inname bij de mens.\nOlopatadine heeft een lage graad van acute toxiciteit bij dieren.\nAccidentele inname van de hele inhoud van een flesje OPATANOL zou een maximale systemische blootstelling van 5 mg olopatadine veroorzaken.\nDeze blootstelling zou bij een kind van 10 kg resulteren in een uiteindelijke dosis van 0,5 mg/kg, aannemende dat de resorptie 100% bedraagt.\nBij honden werd een verlenging van het QTc interval alleen waargenomen bij blootstellingen die beschouwd worden als een ruime overmaat van de maximale blootstelling bij de mens.\nDit wijst erop dat er weinig relevantie is voor klinisch gebruik.\nEen orale dosis van 5 mg werd gedurende 2,5 dagen tweemaal daags toegediend aan 102 jonge en bejaarde, mannelijke en vrouwelijke gezonde vrijwilligers zonder significante verlenging van het QTc interval in vergelijking met placebo.\nHet bereik van de piek steady-state concentraties van olopatadine in plasma (35 tot 127 ng/ml) dat in deze studie werd gezien, geeft een veiligheidsmarge weer van tenminste 70 keer voor lokale olopatadine met betrekking tot effecten op cardiale repolarisatie.\nIn geval van overdosering moet de patiënt adequaat worden gecontroleerd en behandeld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep: ophthalmologica; decongestiva en anti-allergica; andere anti-allergica.\nATC code:\nS01GX 09\nOlopatadine is een potent, selectief anti-allergisch/antihistaminerg middel dat zijn effecten uitoefent via meerdere, afzonderlijke werkingsmechanismen.\nHet heft de werking van histamine (de primaire mediator van allergische reacties bij de mens) op en het voorkomt de door histamine geïnduceerde inflammatoire cytokineproductie door humane conjunctivale epitheelcellen.\nData uit in-vitro studies wijzen erop dat het mogelijk rechtstreeks op humane conjunctivale mestcellen werkt om de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren te remmen.\nBij patiënten met niet verstopte traanbuizen bleek lokale oculaire toediening van OPATANOL de subjectieve en objectieve nasale symptomen, die vaak voorkomen bij seizoensgebonden allergische conjunctivitis, te verminderen.\nHet veroorzaakt geen klinisch significante verandering van de pupildiameter.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nOlopatadine wordt, evenals andere lokaal toegediende geneesmiddelen, systemisch geresorbeerd.\nDe systemische resorptie van lokaal toegediende olopatadine is echter minimaal met plasmaconcentraties variërend van beneden de kwantitatieve bepalingslimiet (< 0,5 ng/ml) tot 1,3 ng/ml.\nDeze concentraties zijn 50 tot 200 keer lager dan de concentraties die voorkomen na goed verdragen orale doses.\nIn orale farmacokinetische studies was de halfwaardetijd van olopatadine in plasma ongeveer 8 tot 12 uur, en werd het hoofdzakelijk via renale excretie geëlimineerd.\nOngeveer 60-70% van de dosis werd in de urine teruggevonden als actieve substantie.\nTwee metabolieten, de monodesmethyl- en de N-oxide- metaboliet, werden in lage concentraties in de urine aangetoond.\nOmdat olopatadine hoofdzakelijk als onveranderde actieve substantie in de urine wordt uitgescheiden, wordt de farmacokinetiek van olopatadine bij nierfunctiestoornissen veranderd, met piekconcentraties in het plasma die 2,3 keer groter zijn bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (gemiddelde creatinineklaring van 13,0 ml/min) in vergelijking met gezonde volwassenen.\nNa een orale dosis van 10 mg bij patiënten die hemodialyse kregen (zonder urinaire output), waren de concentraties van olopatadine in plasma significant lager op de dag van de hemodialyse dan op de non-hemodialysedag.\nDit wijst erop dat olopatadine door hemodialyse verwijderd kan worden.\n5 Bij studies die de farmacokinetiek van 10 mg orale doses olopatadine bij jongeren (gemiddelde leeftijd 21 jaar) en bejaarden (gemiddelde leeftijd 74 jaar) vergeleken, werden geen significante verschillen gezien in plasmaconcentraties (AUC), eiwitbinding, of de uitscheiding van het oorspronkelijke geneesmiddel en zijn metabolieten in de urine.\nEen nierfunctiestoornisstudie na orale dosering van olopatadine is uitgevoerd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen.\nDe resultaten wijzen erop dat bij deze groep patiënten een iets hogere plasmaconcentratie verwacht kan worden met OPATANOL.\nOmdat de plasmaconcentraties na lokale oculaire toediening van olopatadine 50 tot 200 keer lager zijn dan na goedverdragen orale doses, is het niet aannemelijk dat de dosis aangepast moet worden bij bejaarden of bij patiënten met een nierfunctiestoornis.\nLevermetabolisme is een onbelangrijke eliminatieroute.\nHet is daarom niet te verwachten dat een aanpassing van de dosis nodig is bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheid, farmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nBenzalkoniumchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dodecahydraat (E339), zoutzuur (E507) / natriumhydroxide (E524) (voor het aanpassen van de pH), gezuiverd water.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nWeggooien 4 weken na eerste opening.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOndoorzichtig lage dichtheid polyethyleen flesjes van 5 ml met polypropyleen schroefdopjes (DROP- TAINER).\nDoosjes met 1 of 3 flesjes.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten\n6 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAlcon Laboratories (UK) Ltd.\nPentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts., HP2 7UD Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/217/001-002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste verlening van de vergunning:\n17 mei 2002 Datum van de laatste hernieuwing:\n22 mei 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n7 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n8 A.\nHOUDERSVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nS.A.\nAlcon Couvreur N.V.\nRijksweg 14 B-2870, Puurs België\nof\nAlcon Cusà S.A.\nCamil Fabra 58 08320 El Masnou (Barcelona) Spain\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n9 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n10 A.\nETIKETTERING\n11 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nVERPAKKING MET 1 FLESJE + VERPAKKING MET 3 FLESJES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOPATANOL 1 mg/ml oogdruppels, oplossing Olopatadine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml oplossing bevat 1 mg olopatadine (als hydrochloride)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBenzalkoniumchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dodecahydraat, zoutzuur/natriumhydroxide (voor het instellen van de pH) en gezuiverd water.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOogdruppels, oplossing; 1 x 5 ml 3 x 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOculair gebruik.\nLees vóór gebruik de bijsluiter.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen bewaren.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP: xx/xxxx Weggooien vier weken na eerste opening.\nGeopend:\nGeopend (1):\nGeopend (2):\nGeopend (3):\n12 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAlcon Laboratories (UK) Ltd.\nPentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts., HP2 7UD VERENIGD KONINKRIJK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/217/001 1 x 5 ml EU/1/02/217/002 3 x 5 ml\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nLot: xxxxx\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOpatanol\n13 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP HET FLESJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOPATANOL 1 mg/ml oogdruppels Olopatadine.\nOculair gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP: xx/xxxx Weggooien 4 weken na eerste opening.\nGeopend:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n14 B.\nBIJSLUITER\n15 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOPATANOL 1 mg/ml oogdruppels, oplossing.\nOlopatadine.\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n1.\nWAT OPATANOL DOET\nOPATANOL wordt gebruikt voor de behandeling van objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis.\nAllergische conjunctivitis.\nSommige stoffen (allergenen) zoals pollen, huisstof of de vacht van dieren kunnen allergische reacties veroorzaken die leiden tot jeuk, roodheid en zwelling van uw oogoppervlak.\nOPATANOL is een geneesmiddel voor de behandeling van allergische aandoeningen van het oog.\nHet werkt door de intensiteit van de allergische reactie te verminderen.\n2.\nVOORDAT U OPATANOL GEBRUIKT\nGebruik OPATANOL niet\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor olopatadine of voor één van de andere bestanddelen van OPATANOL.\nVraag uw arts om advies.\nWees extra voorzichtig met OPATANOL...\n⢠Gebruik OPATANOL niet bij kinderen beneden 3 jaar.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nAls u andere oogdruppels tegelijk met OPATANOL gebruikt, volg dan het advies op aan het einde van rubriek 3.\nZwangere vrouwen Als u zwanger bent, of zwanger zou kunnen worden, bespreek dit met uw arts voordat u OPATANOL gaat gebruiken.\nVrouwen die borstvoeding geven Gebruik OPATANOL niet als u borstvoeding geeft, het kan in de moedermelk terechtkomen.\n16 Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Mogelijk ziet u na het gebruik van OPATANOL een tijdje wazig.\nRijd niet of gebruik geen machines totdat uw gezichtsvermogen weer helder is.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van OPATANOL Als u zachte contactlenzen draagt.\nGebruik de druppels niet met uw contactlenzen in.\nWacht 10-15 minuten nadat u de oogdruppels heeft gebruikt voordat u uw lenzen weer inzet.\nEen conserveermiddel in OPATANOL (benzalkoniumchloride) kan invloed hebben op zachte lenzen.\n3.\nHOE WORDT OPATANOL GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van OPATANOL nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering isâ¦\ntwee maal per dag 1 druppel in het oog of de ogen â â s ochtends en â s avonds.\nGebruik deze hoeveelheid, tenzij uw arts u een ander advies geeft.\nGebruik OPATANOL alleen in beide ogen als uw arts u dat heeft voorgeschreven.\nGebruik het zolang als uw arts u heeft aangeraden.\nGebruik OPATANOL uitsluitend als oogdruppels.\nDRAAI DE PAGINA OM VOOR MEER ADVIES\nDraai nu om >\n17 3.\nHOE WORDT OPATANOL GEBRUIKT (vervolg)\n1\n2\nHoeveel te gebruiken < zie eerste pagina\n⢠Zet het flesje OPATANOL en een spiegel klaar. ⢠Was uw handen. ⢠Neem het flesje en draai de dop eraf. ⢠Houd het flesje ondersteboven vast tussen uw duim en middelvinger. ⢠Buig uw hoofd achterover.\nTrek uw ooglid met een schone vinger naar beneden tot er een â zakjeâ tussen het ooglid en uw oog ontstaat.\nDe druppel moet hierin vallen (figuur 1). ⢠Breng de tip van het flesje vlak bij uw oog.\nGebruik de spiegel als u dat handig vindt. ⢠Raak uw oog of ooglid, omliggende gebieden en andere oppervlakken niet aan met de druppelteller.\nHet zou de druppels die nog in het flesje zitten kunnen besmetten. ⢠Druk zachtjes op de onderkant van het flesje, zodat per keer één druppel OPATANOL vrijkomt. ⢠Knijp niet in het flesje, het flesje is zo ontworpen dat slechts een lichte druk op de onderkant volstaat (figuur 2). ⢠Als u in beide ogen druppels gebruikt, herhaal dan deze stappen voor het andere oog. ⢠Schroef de dop onmiddellijk na gebruik weer stevig op het flesje. ⢠Gebruik een flesje op alvorens het volgende flesje te openen.\nAls een druppel niet in uw oog is terechtgekomen, probeert u het dan opnieuw.\nAls u meer van OPATANOL heeft gebruikt dan u zou mogen, spoel het er dan volledig uit met warm water.\nBreng geen druppels meer in totdat het tijd is voor uw volgende gebruikelijke dosis.\nAls u vergeten bent OPATANOL te gebruiken, brengt u, zodra u eraan denkt, één druppel in het oog en daarna gaat u verder met uw normale schema.\nNeem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen.\nAls u ook andere oogdruppels gebruikt, wacht dan minstens 5 tot 10 minuten tussen het inbrengen van OPATANOL en de andere druppels.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan OPATANOL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nVaak voorkomende bijwerkingen Kunnen voorkomen bij maximaal 10 op elke 100 personen\nEffecten op het oog: pijn of zwelling van het oog, irritatie van het oog, droge ogen, abnormaal gevoel in het oog\n18 Effecten op het lichaam: hoofdpijn, vermoeidheid, droge neus, vieze smaak\nSoms voorkomende bijwerkingen Kunnen voorkomen bij maximaal 1 op elke 100 personen\nEffecten op het oog: wazig, verminderd of abnormaal zicht, aandoening van het hoornvlies, ontsteking of infectie van het bindvlies, oogafscheiding, oogallergie, gevoeligheid voor licht, verhoogde traanproductie, jeukend oog, roodheid van het oog, afwijking van het ooglid, jeuk, roodheid, zwelling of korstvorming van het ooglid\nEffecten op het lichaam: abnormaal of afgenomen gevoel, duizeligheid, loopneus, droge huid, ontstoken huid, roodheid en jeuk\nAndere bijwerkingen die werden gerapporteerd zijn:\nEffecten op het oog: verandering van de pupilgrootte\nEffecten op het lichaam: kortademigheid, toename van allergische verschijnselen, zwelling van het gezicht, slaperigheid, algemeen gevoel van zwakte, misselijkheid, overgeven, voorhoofdsholteontsteking (sinusitis)\nOver het algemeen kunt u de druppels blijven gebruiken, tenzij de bijwerkingen ernstig zijn.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OPATANOL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik OPATANOL niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op het flesje en het doosje, na â Expâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nDit geneesmiddel vereist geen speciale bewaarcondities.\nU moet het flesje 4 weken nadat u het voor het eerst geopend heeft, weggooien, om infecties te voorkomen.\nGebruik daarna een nieuw flesje.\nSchrijf de datum waarop u het geopend heeft in de ruimte op het etiket van ieder flesje en op het doosje.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat OPATANOL\nHet werkzame bestanddeel is olopatadine 1 mg/ml (als hydrochloride).\nDe andere bestanddelen zijn: benzalkoniumchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dodecahydraat (E339) en gezuiverd water.\nUiterst kleine hoeveelheden zoutzuur (E507) en/of natriumhydroxide (E524) worden soms toegevoegd om de zuurgraad (pH-waarde) normaal te houden.\nHoe ziet OPATANOL er uit en wat is de inhoud van de verpakking\n19 OPATANOL is een heldere vloeistof (een oplossing) die wordt geleverd in een verpakking met een plastic flesje van 5 ml met een schroefdop of in een verpakking met drie plastic flesjes van 5 ml met schroefdop.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Alcon Laboratories (UK) Ltd.\nPentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk\nFabrikant SA Alcon-Couvreur NV Rijksweg 14 B-2870 Puurs België\nFabrikant Alcon CusÃ, S.A.\nCamil Fabra 58 08320 El Masnou Spanje\n20 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV + 32 (0)3 890 27 11 (België/Belgique/Belgien)\nLietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybÄ + 370 5 2 314 756\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ðлкон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ + 359 2 950 15 65\nMagyarország Alcon Hungária Gyógyszerkereskedelmi Kft. + 36-1-463-9080\nNederland Ä eská republika Alcon Nederland BV Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o. + 31 (0) 183 654321 + 420 225 377 300\nDanmark Alcon Danmark A/S + 45 3636 3434\nNorge Alcon Norge AS + 47 23 25 25 50\nDeutschland Alcon Pharma GmbH + 49 (0)761 1304-0\nÃsterreich Alcon Ophthalmika GmbH + 43 (0)1 596 69 70\nÎλλάδα ÎÏÏÏÎ¿Ï Îλκον ÎαμÏοÏάÏοÏÎ¹Ï ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ + 30 210 68 78 300 (Îλλάδα)\nPolska Alcon Polska Sp. z o.o. + 48 22 820 3450\nEesti Alcon Eesti + 372 6 313 214\nPortugal Alcon Portugal â Produtos e Equipamentos Oftalmológicos, Lda. + 351 214 400 300\nEspaña Alcon CusÃ, S.A. + 34 93 497 7000\nRomânia S.C.\nAlcon Romania S.R.L.: + 40 21 203 93 24\nFrance Laboratoires Alcon + 33 (0)1 47 10 47 10\nSlovenija Alcon d.o.o. + 386 1 422 5280\nIreland Malta United Kingdom Alcon Laboratories (UK) Ltd. + 44 (0) 1442 34 1234 (United Kingdom)\nSlovenská Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd â oz + 421 2 5441 0378\nÃsland K.\nPétursson ehf. + 354 â 567 3730\nSuomi/Finland Alcon Finland Oy + 358 (0)9 8520 2260\n21 Italia Sverige Alcon Italia S.p.A.\n+ 39 02 81803.1\nAlcon Sverige AB + 46 (0)8 634 40 00 E-post: receptionen@alconlabs.com\nLatvija Alcon Pharmaceuticals Ltd + 371 7 321 121\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n22\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 23 februari 2006 Doc.Ref.\nEMEA/60142/2006\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN EEN AANVRAAG TOT VERLENGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van OPATANOL\nAlgemene Internationale Benaming (INN):\nOlopatadine hydrochloride\nOp 14 februari 2006 heeft de firma Alcon Laboratories (U.K.) Limited het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) medegedeeld de aanvraag tot verlenging van de vergunning voor het in de handel brengen voor Opatanol in te willen trekken, met als doel er een nieuwe farmaceutische vorm aan toe te voegen: een neusspray, bedoeld als een nieuwe toepassing bij de behandeling van objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden en chronische rhinitis.\nWat is Opatanol neusspray?\nOpatanol neusspray is een oplossing die 6 mg/ml van de werkzame stof, olopatadine (als hydrochloride) bevat.\nOpatanol is sinds 17 mei 2002 in de Europese Unie goedgekeurd, in de vorm van oogdruppels voor de behandeling van oculaire objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis.\nVoor welke behandeling was Opatanol neusspray bedoeld?\nOpatanol neusspray was bedoeld voor de behandeling van objectieve en subjectieve symptomen van allergische aandoeningen van de neus, rhinitis (niezen, jeukende, lopende en verstopte neus), veroorzaakt door bepaalde stoffen (allergenen) die zich bevinden in pollen, huisstof of dieren.\nHoe werd verwacht dat Opatanol neusspray zou werken?\nOlopatadine, de werkzame stof in Opatanol, is een antihistaminicum.\nDit betekent dat het de werking blokkeert van histamine, een natuurlijke stof in het lichaam, die vrijkomt wanneer het lichaam aan een allergeen wordt blootgesteld.\nVerwacht werd dat Opatanol neusspray, door de werking van histamine te blokkeren, een hulpmiddel kon zijn ter verlichting van de objectieve en subjectieve symptomen van allergische rhinitis.\nWelke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe effecten van het geneesmiddel werden eerst getest in experimentele modellen voordat ze bij mensen werden onderzocht.\nDe firma overlegde de resultaten van klinische studies waarin Opatanol neusspray tweemaal daags werd vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) bij de behandeling van seizoensgebonden allergische rhinitis (hooikoorts) en van chronische rhinitis.\nDe studies op het gebied van hooikoorts duurden twee weken en hierin werd onderzocht hoe de symptomen verminderden.\nDe studie op het gebied van chronische rhinitis duurde één jaar.\nIn welke fase van de beoordeling werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag op â dag 120â van de beoordelingsfase in.\nHet CHMP had een lijst met vragen opgesteld voor de firma die nog niet beantwoord waren.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int  EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Het CHMP heeft tot 210 dagen nodig om een aanvraag tot verlenging van een vergunning voor het handel brengen te evalueren.\nOp basis van de bestudering van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP een vragenlijst op (op dag 120), die de firma wordt toegestuurd.\nWanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, eventuele verdere vragen (op dag 180), die door de firma schriftelijk of tijdens een hoorzitting moeten worden beantwoord.\nNadat het CHMP een advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk 2 maanden tot de Europese Commissie de vergunning heeft aangepast.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nHet CHMP had zijn twijfels en was vooralsnog de mening toegedaan dat Opatanol neusspray niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden en chronische rhinitis.\nWat waren de voornaamste twijfels van het CHMP?\nHet CHMP wilde zien wat het effect van Opatanol neusspray was in vergelijking met dat van andere geneesmiddelen voor de behandeling van hooikoorts of chronische rhinitis.\nBovendien wilde het CHMP de resultaten zien van aanvullende, door de firma uit te voeren tests, om, alvorens een advies uit te brengen, opheldering te verkrijgen over de potentiële schade van onzuiverheden in Opatanol neusspray.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief waarin de firma de aanvraag intrekt, werd gepubliceerd op de EMEA website en kan men hier vinden.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische studies/programmaâ s voor gebruik in schrijnende gevallen met Opatanol?\nEr lopen momenteel geen klinische studies of programmaâ s voor gebruik in schrijnende gevallen met Opatanol neusspray in de EU.\nWat is de situatie nu met betrekking tot Opatanol oogdruppels, gebruikt voor de behandeling van oculaire objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis?\nOp basis van de gegevens die momenteel beschikbaar zijn, ziet het CHMP geen problemen wat betreft het gebruik van Opatanol oogdruppels.\nEMEA/60142/2006\n EMEA 2006\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"opatanol"}}},{"rowIdx":288,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nBIJLAGE\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL OM GEÃMPLEMENTEERD TE WORDEN DOOR DE DEELSTATEN LIDSTATEN?\n1/2 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL OM GEÃMPLEMENTEERD TE WORDEN DOOR DE LIDSTATEN\nDe lidstaten moeten garanderen dat aan alle voorwaarden of beperkingen met betrekking tot het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel als hieronder beschreven worden geïmplementeerd.\nDe nationale bevoegde autoriteit zal instemmen met de details van een opleidingsprogramma voor chirurgen met de Houder van de Vergunning voor het in de Handel brengen (OR:\nHouder van de Handelsvergunning) die een dergelijk programma nationaal moet invoeren om het volgende te garanderen:\nVoor het gebruik van het product moeten chirurgen van het volgende opleidingsmateriaal worden voorzien:\n- een exemplaar van de SPC\n- een gedetailleerde beschrijving van:\nï· de aanbevolen methodes voor reconstitutie van het product voor de implantatie ï· de voorbereiding van de gekozen paraspinale lokatie waar de verwachte implantatie zal plaatsvinden ï· de aanbevolen plaatsingsmethode van het materiaal samen met enige opmerkingen over het belang van lokale hemostase ï· de methodes voor het sluiten van weke delen rond het implantaat.\nDeze beschrijvende teksten bevinden zich in de productinformatie.\n- Informatie over:\nï§ Overgevoeligheid en de vorming van antilichamen ï§ Embryo-foetotoxiciteit en de behoefte voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd om doeltreffende anticonceptie te gebruiken gedurende 2 jaar na de implantatie ï· de risicoâ s van ectopische botvorming ï§ interactie met botvulmiddelen ï§ dat het product slechts eenmaal mag worden gebruikt\n- details van monitoringstudies na het onderzoek inclusief informatie over de inschrijving van\npatiënten\nVoordat het product wordt gebruikt, moeten chirurgen die Opgenra zullen gebruiken een Opleidings- dvd ontvangen met beelden die zijn opgenomen tijdens het verloop van een operatie op een levende patiënt en met de volgende informatie:\n- Productbeschrijving\n- Plaatsing in een steriel veld\n- Openen van de wond (weke en harde delen)\n- Reconstitutie van het product\n- Voorbereiding van het implantatieveld (hemostase)\n- Toediening (implantatie)\n- Omhulsel van geïmplanteerde materialen (weke delen)\n- Instrumentatie\n- Sluiten van de wond (drainage)\n- Opvolgingsmaatregelen\n2/2\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/819\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOPGENRA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Opgenra?\nOpgenra is een geneesmiddel dat de werkzame stof eptotermine-alfa bevat.\nHet wordt geleverd in de vorm van twee injectieflacons, één flacon met eptotermine-alfa en een met een stof genaamd carmellose.\nVan de twee poeders moet een â suspensieâ (een vloeistof met vaste deeltjes erin) met een stopverfachtige consistentie worden gemaakt, die in het lichaam wordt ingebracht (geïmplanteerd).\nWanneer wordt Opgenra voorgeschreven?\nOpgenra wordt gebruikt bij volwassenen met spondylolisthesis.\nDit is een aandoening waarbij één lendenwervel (een van de botten in het onderste deel van de wervelkolom) naar voren is verschoven zodat deze niet meer op één lijn ligt met de daaronder liggende wervel.\nHierdoor kunnen pijn, instabiliteit en problemen door druk op de zenuwen ontstaan, zoals tintelingen, gevoelloosheid, zwakte en problemen met het aansturen van bepaalde spieren.\nSpondylolisthesis kan worden behandeld met een operatie om de wervels boven en onder de plaats van de verschuiving aan elkaar vast te zetten.\nOpgenra wordt alleen gebruikt bij patiënten die eerder een autotransplantatie hebben ondergaan (een operatie waarbij bot afkomstig uit het eigen lichaam van de patiënt, doorgaans de heup, wordt getransplanteerd) die is mislukt of wanneer geen autotransplantatie kan worden uitgevoerd.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Opgenra gebruikt?\nOpgenra wordt uitsluitend door een hiervoor opgeleide chirurg toegepast.\nTijdens een operatie brengt de chirurg Opgenra direct langs elke kant van de twee wervels aan ter bevordering van de aanmaak van nieuw bot en om de wervels aan elkaar vast te laten groeien.\nHoe werkt Opgenra?\nDe werkzame stof in Opgenra, eptotermine-alfa, werkt in op het bot.\nHet is een kopie van een eiwit (proteïne), osteogeen proteïne-1, ook wel BMP-7 (bone morphogenic protein 7) genoemd, dat van nature door het lichaam wordt aangemaakt en dat helpt bij de vorming van nieuw botweefsel.\nNa implantatie stimuleert eptotermine-alfa de aanmaak van nieuw bot.\nDit draagt ertoe bij dat bij patiënten die voor spondylolisthesis een operatie hebben ondergaan, de twee wervels aan elkaar vastgroeien.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\nï£ European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nEptotermine alfa wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als recombinant- DNA-techniek en wel door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat eptotermine alfa kan worden aangemaakt.\nHet vervangende eptotermine-alfa werkt op dezelfde manier als het op natuurlijke wijze geproduceerde BMP-7.\nEptotermine-alfa is al sinds mei 2001 in de Europese Unie in Osigraft goedgekeurd.\nOsigraft wordt gebruikt voor het herstel van tibiafracturen (breuken van het scheenbeen).\nHoe is Opgenra onderzocht?\nDe werking van Opgenra werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nDe firma maakte ook gebruik van een deel van de gegevens die zijn gebruikt ter ondersteuning van de goedkeuring van Osigraft.\nOpgenra is bestudeerd in één hoofdonderzoek met 336 patiënten met spondylolisthesis bij wie een operatie noodzakelijk was om de wervels aan elkaar vast te zetten (spinale fusie).\nAlle patiënten kwamen in aanmerking voor een autotransplantatie.\nIn het onderzoek werd een operatie met Opgenra vergeleken met een operatie waarbij autotransplantaten van botweefsel werden gebruikt.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de behandeling na twee jaar succesvol was.\nDe behandeling werd als â succesvolâ gedefinieerd wanneer op röntgenopnamen tussen de betreffende wervels bot zichtbaar was en de patiënt verbetering van zijn/haar handicap vertoonde, zonder noodzaak van verdere behandeling van de wervelkolom, zonder ernstige bijwerkingen en zonder verergering van de verschijnselen veroorzaakt door druk op de zenuwen.\nDe firma presenteerde ook bewijs uit de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur over in de Verenigde Staten (VS) behandelde patiënten, waar het geneesmiddel al sinds 2004 is goedgekeurd als medisch hulpmiddel voor het vastzetten van wervels.\nWelke voordelen bleek Opgenra tijdens de studies te hebben?\nIn het hoofdonderzoek was Opgenra bij patiënten die voor autotransplantatie in aanmerking kwamen, minder werkzaam dan een autotransplantaat.\nNa twee jaar was behandeling met Opgenra succesvol bij 39% van de patiënten tegenover 49% met een autotransplantaat.\nOndanks de minder goede werkzaamheid leverden het onderzoek en de gepubliceerde literatuur voldoende bewijs op dat het gebruik van Opgenra ondersteunde bij patiënten bij wie een autotransplantaat niet was aangeslagen of die geen autotransplantatie kunnen ondergaan.\nDaarnaast vertoonde Opgenra voordelen ten opzichte van een autotransplantaat, zoals kortere operatieduur, minder bloedverlies en minder pijn.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Opgenra in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen met Opgenra (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn heterotrope botvorming (botvorming buiten het gebied waar de wervels aan elkaar vastgroeien) en pseudoartrose (niet aan elkaar vastgroeien van de wervels).\nDaarnaast worden er bij 1 tot 10 op de 100 patiënten enkele bijwerkingen waargenomen als gevolg van de operatie aan de wervelkolom zelf, zoals infectie na de operatie, wonddehiscentie (openspringen van de wond), afscheiding van wondvocht en erytheem (roodverkleuring van de huid).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Opgenra.\nOpgenra mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor eptotermine-alfa of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag evenmin worden toegediend aan de volgende groepen: ï· patiënten een auto-immuunziekte (een ziekte veroorzaakt doordat het afweersysteem van het lichaam normaal weefsel aanvalt), ï· patiënten met een actieve infectie in het operatiegebied of bij wie zich herhaaldelijk infecties hebben voorgedaan, ï· patiënten met onvoldoende bovenliggende huid of ontoereikende bloedtoevoer in het operatiegebied, ï· patiënten die in het verleden een geneesmiddel met BMP toegediend hebben gekregen, ï· patiënten met kanker of die voor kanker worden behandeld, ï· patiënten bij wie de botten nog groeien, zoals kinderen en adolescenten.\n2/3 Waarom is Opgenra goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Opgenra groter zijn dan de risicoâ s voor posterolaterale lumbale spinale fusie bij volwassen patiënten met spondylolisthesis bij wie een autotransplantaat niet is aangeslagen of is gecontra-indiceerd.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Opgenra..\nWelke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Opgenra te waarborgen?\nDe firma die Opgenra vervaardigt, zal in elke lidstaat informatiepakketten en trainings-dvd's voor chirurgen verstrekken.\nDeze bevatten onder meer informatie over de veiligheid van Opgenra en herinneren hen eraan hoe het geneesmiddel tijdens een operatie moet worden bereid en toegepast.\nDe firma zal bij het CHMP ook plannen voor langetermijnonderzoeken indienen.\nIn deze onderzoeken worden de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel beoordeeld en hoe het in de dagelijkse praktijk wordt gebruikt.\nOverige informatie over Opgenra:\nDe Europese Commissie heeft op 19 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Opgenra verleend aan de firma Howmedica International S. de R.L.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Opgenra.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.\n3/3\nEU- procedurenummer\nMerknaam:\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningswij ze\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkingsformaat\nEU/1/08/489/001\nOpgenra\n3,5 mg\nPoeder voor suspensie voor implantatie\nImplantatie\nPoeder (eptotermin alfa): flacon (glas/alu)\n3,5 mg / 2,5 ml na reconstitutie\n1 flacon met eptotermin alfa\nPoeder (carboxymethylcellulose): flacon (glas/alu)\n1 flacon met carboxymethylcellulose\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOpgenra 3,5 mg poeder voor suspensie voor implantatie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen flacon bevat 1 g poeder met 3,5 mg eptotermin alfa *.\nNa reconstitutie bevat Opgenra 1 mg/ml eptotermin alfa.\n* Eptotermin alfa is een humaan recombinant osteogeen proteïne 1 (OP-1) dat wordt geproduceerd in Chinese hamster-ovariumcellen (CHO).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor suspensie voor implantatie.\nHet poeder met het actieve bestanddeel is korrelig en wit tot gebroken wit.\nHet poeder met de hulpstof carmellose (carboxymethylcellulose) is geelachtig wit.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOpgenra is geïndiceerd voor posterolaterale fusie van de lumbale wervelkolom bij volwassen patiënten met spondylolisthesis bij wie een autotransplantaat heeft gefaald of is gecontra-indiceerd.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDit geneesmiddel dient te worden gebruikt door een gekwalificeerde chirurg.\nOpgenra is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik bij dezelfde patiënt.\nVoor behandeling is een enkele operatie nodig.\nOm één niveau van de lumbale regio van de wervelkolom aan elkaar te zetten, is één eenheid van het geneesmiddel nodig voor elke kant van de wervelkolom.\nDe maximale humane dosis is 2 eenheden, aangezien de werkzaamheid en veiligheid niet zijn aangetoond bij spinale artrodese waar hogere doses voor nodig zijn.\nWijze van toediening:\nHet gereconstitueerd product wordt aangebracht door directe chirurgische plaatsing in de lumbale regio van de wervelkolom nadat de locatie chirurgisch werd voorbereid.\nDe omringende weke delen worden vervolgens rond de geïmplanteerde materialen gesloten.\nRaadpleeg rubriek 6.6 voor gedetailleerde aanbevelingen over de reconstitutie en de aanbrenging van het geneesmiddel.\nSpecifieke populaties\nPediatrische populatie Opgenra is gecontra-indiceerd bij kinderen, adolescenten en personen met een onvolgroeid beenderstelsel (zie rubriek 4.3).\nRenale / hepatische insufficiëntie Opgenra dient met enige voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met renale of hepatische insufficiëntie (zie rubriek 4.4).\n2 4.3 Contra-indicaties\nOpgenra mag niet worden gebruikt bij patiënten van wie bekend is dat:\nâ¢\nze overgevoelig zijn voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen;\nâ¢\nze auto-immuunafwijkingen, inclusief ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes, sclerodermie, het syndroom van Sjögren of dermatomyositis/polymyositis hebben;\nâ¢\nze een actieve infectie op de plaats van de spinale artrodese of een voorgeschiedenis van terugkerende infecties hebben;\nâ¢\nze ontoereikende huidbedekking en vasculariteit op de plaats van de spinale artrodese hebben;\nâ¢\nze een eerdere voorgeschiedenis van blootstelling aan een BMP-product (morfogenetisch botproteïne) hebben;\nâ¢\nze een actieve maligniteit hebben of een behandeling ondergaan voor een maligniteit.\nOpgenra is gecontra-indiceerd bij kinderen, adolescenten en personen met een onvolgroeid beenderstelsel.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHet gebruik van Opgenra garandeert echter geen fusie; meer chirurgische ingrepen kunnen nodig zijn.\nMateriaal dat van de plaats van de fusie losraakt, kan ectopische ossificatie in de omgevende weefsels veroorzaken, met potentiële complicaties tot gevolg.\nDaardoor mag Opgenra alleen met goed zicht en grote zorgvuldigheid op de fusieplaats worden aangebracht.\nEr moet vooral voor gezorgd worden dat Opgenra niet weglekt als gevolg van drainage, defecte hechting van de omgevende weefsels of onjuiste hemostase.\nEen CT-onderzoek heeft aangetoond dat er een aanzienlijke medische dislocatie van Opgenra kan voorkomen na de operatie en dat dit ertoe kan leiden dat er mediaal bot wordt gevormd.\nDit dient te worden overwogen bij de opvolging van patiënten met een CT of röntgenfoto.\nIn een klinische studie van het geneesmiddel werden antilichamen tegen de proteïne eptotermin alfa opgemerkt bij 194 van de 207 (94%) met het geneesmiddel behandelde patiënten en bij 18 van de 86 (21%) patiënten behandeld met een botautotransplantaat (controlegroep).\nBinnen de testgroep produceerde 26% van de patiënten antilichamen met een neutraliserende capaciteit versus 1% in de controlegroep.\nDe piekreactie van antilichamen werd 3 maanden na de behandeling genoteerd.\n2 jaar na de behandeling waren er geen patiënten met neutraliserende antilichamen.\nDe klinische significantie van deze antilichamen is niet bekend.\nDe klinische studieresultaten suggereren dat er geen verband blijkt te zijn tussen neutraliserende antilichamen en de ontwikkeling van bijwerkingen met betrekking tot het immuunsysteem.\nEr dient echter rekening gehouden te worden met de mogelijkheid van een immuniteitsreactie op eptotermin alfa.\nDe aanwezigheid van antistoffen in serum dient te worden getest in gevallen waar een vermoeden bestaat van een immunologische bijwerking inclusief gevallen waarbij het geneesmiddel ineffectief is bevonden\nOpgenra is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik bij dezelfde patiënt.\nHerhaaldelijk gebruik van het geneesmiddel kan niet worden aanbevolen.\nOnderzoeken met anti-OP-1-antilichamen hebben enige reactiviteit tussen de nauwverwante morfogenetische botproteïnen BMP-5 en BMP-6 aangetoond.\nAnti-OP-1-antilichamen beschikken over het vermogen om de in vitro biologische activiteit van minimum BMP-6 te neutraliseren.\nDaarom kan er bij het opnieuw toedienen van Opgenra een risico bestaan op auto-immuniteit ten opzichte van endogene BMP-proteïnen.\n3 Er is beperkte ervaring beschikbaar met het gebruik van het geneesmiddel bij patiënten met renale of hepatische insufficiëntie.\nHet product moet daarom met enige zorg worden gebruikt bij dergelijke patiënten.\nEr zijn geen klinische studies uitgevoerd naar de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel bij chirurgie van de wervelkolom; daarom kan het gebruik ervan buiten de lumbale regio van de wervelkolom niet worden aanbevolen.\nHet gelijktijdige gebruik van Opgenra met een synthetisch botvulmiddel wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nPost-onderzoek monitoringgegevens vermelden dat het gebruik van het geneesmiddel in combinatie met een synthetisch botvulmiddel kan leiden tot een toename van plaatselijke ontsteking, infectie en soms migratie van de geïmplanteerde materialen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn dierproeven uitgevoerd die niet kunnen uitsluiten dat anti-OP-1-antilichamen een eventueel effect hebben op de ontwikkeling van het embryo of de foetus (zie rubriek 5.3).\nAls gevolg van de onbekende risicoâ s op de foetus die in verband worden gebracht met de mogelijke vorming van neutraliserende antilichamen tegen het OP-1-eiwit, mag het geneesmiddel niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het mogelijke voordeel gerechtvaardigd wordt door het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.3).\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen geadviseerd te worden om doeltreffende anticonceptie te gebruiken tot ten minste 2 jaar na de behandeling Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, dienen de chirurg vóór de behandeling met Opgenra ervan op de hoogte te brengen dat ze zwanger kunnen raken.\nBij dierproeven werd de uitscheiding van anti-OP-1-antilichamen van de IgG-klasse in melk aangetoond.\nDaar humane IgG wordt afgescheiden in humane melk, en de mogelijkheid tot schade aan het kind niet bekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens een therapie met Opgenra (zie rubriek 5.3).\nHet geneesmiddel mag alleen worden toegepast bij vrouwen die borstvoeding geven, als de verantwoordelijke arts oordeelt dat de voordelen opwegen tegen de risicoâ s.\nHet verdient aanbeveling de borstvoeding vanaf de behandeling te staken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen studies uitgevoerd aangaande de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nOpgenra heeft geen bekend farmacologisch effect op neuromotorische coördinatie of prestatie.\nDaarom zal het reeds bestaande vaardigheden die worden gebruikt voor het besturen van voertuigen of bedienen van machines waarschijnlijk niet niet beinvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nOpgenra wordt geïmplanteerd door middel van een invasieve chirurgische ingreep die wordt uitgevoerd onder algemene verdoving.\nBijwerkingen die tijdens klinische studies na een dergelijke ingreep werden genoteerd en die niet specifiek verband houden met de geïmplanteerde materialen zijn oppervlakkige wondinfectie, dehiscentie van de wond, osteomyelitis, mechanische complicaties, hematomen, misselijkheid, braken, koorts en pijn.\nDe frequentie en ernst van de postoperatieve bijwerkingen waren vergelijkbaar in zowel de test- als controlegroep.\nHet patroon van ongerelateerde postoperatieve bijwerkingen varieerde met de mate van het chirurgische trauma, procedurele complicaties en de preoperatieve conditie van de patiënt.\n4 De volgende bijwerkingen werden gemeld als mogelijk in verband te brengen met Opgenra.\nDe frequentie van bijwerkingen in de onderstaande tabel is gebaseerd op de volgende omschrijving:\nZeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1 000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10 000 tot < 1/1 000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nInfecties en parasitaire aandoeningen (infestatie)\nVaak voorkomend: postoperatieve infectie\nAlgemene aandoeningen en conditie van de toedieningplaats\nNiet vaak voorkomend: lokale zwelling, seromen, productmigratie bij gebruik in combinatie met synthetisch botvulmiddel\nChirurgische en medische verrichtingen\nVaak voorkomend: dehiscentie van de wond, secretie, erytheem, heterotopische botvorming, pseudoartrose.\nIn de studiepopulaties ervoeren sommige patiënten met bestaande co-morbiteiten (bv. cardiovasculaire ziekten, respiratoire aandoeningen, urogenitale ziekten, neoplasmata), exacerbatie van een eerdere aandoening tijdens de opvolgperiode op lange termijn (drie jaar).\nPatiënten met een bekende voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen of frequente infecties dienen te worden geïdentificeerd en nauwgezet te worden vervolgd na de operatie.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nMorfogenetisch botproteïne, ATC-code:\nM05BC02\nOpgenra is een osteoinductief en osteoconductief geneesmiddel.\nEptotermin alfa, de werkzame stof, brengt botvorming op gang door het induceren van celdifferentiatie in mesenchymcellen die naar de plaats van implantatie worden aangetrokken (chemotaxis) uit beenmerg, periosteum en spierweefsel.\nZodra de werkzame stof aan het celoppervlak is gebonden, induceert het een cascade van opeenvolgende cellulaire reacties die leiden tot de vorming van chondroblasten en osteoblasten, beide essentieel bij botvorming.\nDe matrix van collageen is onoplosbaar en bestaat uit deeltjes die in grootte variëren van 75 µm tot 425µm.\nDit vormt een geschikte biologisch resorbeerbare matrix voor de geïnduceerde cellen die voor proliferatie en differentiatie een matrix nodig hebben voor verankering.\nCarmellose geeft een plamuurachtige consistentie aan het geneesmiddel waardoor het makkelijk een afdruk vormt en geplaatst kan worden aan beide zijden van de wervelkolom.\nDe door de werkzame stof geïnduceerde cellulaire reacties vinden plaats binnen de productmatrix.\nDe matrix is bovendien osteoconductief en maakt ingroei van bot in het deficiënte gebied vanuit het omringende gezonde bot mogelijk.\nDe hoofdstudie met 295 patiënten omvatte een postero-laterale fusie van de wervelkolom zonder instrumenten bij 208 patiënten die werden behandeld met Opgenra.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\n5 Er zijn geen gegevens bekend over de farmacokinetiek van de werkzame stof bij mensen.\nUit resultaten van onderzoeken waarbij het geneesmiddel bij dieren werd geïmplanteerd, blijkt echter dat de werkzame stof eptotermin alfa wordt vrijgegeven van de implantatieplaats over verschillende weken en nooit een niveau hoger dan 3% van de totale geïmplanteerde hoeveelheid in het perifere bloed bereikt.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn diverse diermodellen (ratten en primaten) zijn onderzoeken met een enkele dosis en herhaalde doses uitgevoerd.\nUit de resultaten hiervan blijken geen onverwachte of systemische toxische effecten tijdens de periode van observatie en na toepassing.\nTijdens een tweejarig onderzoek waarbij subcutane implantatie bij ratten is toegepast, is heterotope botvorming waargenomen, zoals verwacht.\nSarcoma ging gepaard met langdurige aanwezigheid van heterotopisch bot.\nDit effect, dat â solid stateâ -carcinogenese wordt genoemd, is vaak waargenomen bij ratten waarbij vaste materialen (kunststoffen of metalen) subcutaan werden geïmplanteerd.\nHeterotopische ossificatie aan het skelet treedt bij mensen gewoonlijk op na een trauma door een ongeluk of operatie en werd geobserveerd na gebruik (zie rubriek 4.8).\nEr zijn echter geen aanwijzingen dat heterotopische ossificatie verband houdt met sarcoma bij mensen.\nHet effect van anti-OP-1-antilichamen op het genezingsproces van botten werd bestudeerd bij honden aan de hand van twee defecten van lange botten die behandeld werden met herhaalde implantaten.\nDe resultaten van de radiologische en histologische onderzoeken in deze studie toonden aan dat het bot genas na de initiële en herhaalde blootstelling bij hetzelfde dier.\nNa beide blootstellingen werden antilichamen tegen OP-1 en bovien botcollageen type 1 gevonden.\nDe piekconcentratie van de antilichamen was niet verwonderlijk hoger na de tweede blootstelling.\nHet gehalte aan antilichamen verminderde tijdens de vervolgperiode naar de aanvangswaarden toe.\nGecontroleerde onderzoeken naar de effecten van blootstelling aan eptotermin alfa bij pre- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd op konijnenmodellen.\nIn het Freudâ s adjuvans werd eptotermin alfa eerst subcutaan toegediend met boosterdoses die na 14 en 28 dagen gegeven werden.\nEr werden op regelmatige intervallen bloed- en melkafnamen verzameld en geanalyseerd met behulp van een vaste fase ELISA-test (enzyme-linked immunoassay).\nDetecteerbare gehalten van IgG- en IgM-antilichamen werden tegen eptotermin alfa ontwikkeld en teruggevonden in het serum van alle blootgestelde volwassen dieren.\nAntilichamen tegen eptotermin alfa werden gevonden in het sera van gepoold bloed van de foetus en de navelstreng bij gehalten die correleerden met dat van het maternale bloed.\nEr werden antilichamen gedetecteerd bij volwassenen en afstammelingen tijdens de periode van zwangerschap en borstvoeding.\nAanzienlijke hogere titers van anti-OP-1-antilichamen van de IgG- klasse werden gedetecteerd in melk doorheen het volledige postnatale faseonderzoek tot dag 28 van borstvoeding (zie rubriek 4.6).\nEr werd een statistisch significante toename in misvormingen van de foetus (verkeerde uitlijning van de sternebra) waargenomen bij afstammelingen van de OP-1 geïmmuniseerde groep.\nDe frequentie van misvorming was echter gelijk aan die van historische controles.\nIn een ander onderzoek werd een verschil in gewichtstoename opgemerkt bij de geïmmuniseerde volwassen vrouwen tussen dag 14 en 21 van de borstvoeding in vergelijking met de controle dieren.\nHet gewicht van de afstammeling bij de behandelde groep was minder dan dat van de gecontroleerde groep tijdens de observatieperiode.\nDe klinische implicaties van deze observaties voor humaan gebruik van het finale geneesmiddel blijven onduidelijk (zie rubriek 4.6).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\n6 Bovien collageen Carmellose\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nMogelijke interactie met Calstrux, een botvulmiddel, is gemeld (zie rubriek 4.5).\nDit geneesmiddel mag niet worden gebruikt met andere geneesmiddelen, behalve welke worden vermeld in rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHet gereconstitueerde product moet onmiddellijk worden gebruikt.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Bewaar blisterverpakkingen in de buitenverpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOpgenra wordt geleverd in twee Type 1 glazen flacons, afgesloten met een butylrubberen stop en aluminium geplooide afsluiting.\nDe flacons worden binnen de individuele blisterverpakkingen steriel gehouden en worden samen verpakt in een schaal en doos.\nEen flacon bevat 1 g poeder (3,5 mg eptotermin alfa); Een flacon bevat 230 mg carmellosepoeder.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nElke eenheid van Opgenra bestaat uit twee flacons met poeder die eerst worden gecombineerd en vervolgens vóór gebruik gereconstitueerd met 2,5 ml natriumchloride van 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.\nZodra Opgenra is bereid, moet het onmiddellijk worden gebruikt.\n1.\nVerwijder aan de hand van een steriele techniek de flacons uit de verpakking.\n2.\nTil het plastic kapje op en verwijder de aluminium afsluiting van de flacons.\nHanteer deze voorzichtig.\nDe randen van de aluminium afsluiting zijn scherp en kunnen in handschoenen snijden of ze beschadigen.\n3.\nBreng een duim op dezelfde lijn met de interne openingen van de stop en wrik de randen van de stop omhoog.\nVerwijder zodra het vacuüm gebroken is de stop van de flacons terwijl u de flacons rechtop houdt om verlies van inhoud te vermijden.\nBreng geen naald in via de stop.\nHet doorprikken van de stop met een naald kan ertoe leiden dat het geneesmiddel wordt verontreinigd met deeltjes van het stopmateriaal.\n4.\nDoe de inhoud van de flacon met eptotermin alfa en van de flacon met carmellose in een steriele kom.\n5.\nGebruik een steriele spuit om 2,5 ml van de steriele 9 mg/ml natriumchlorideoplossing (0,9% w/v) traag en voorzichtig toe te voegen aan de steriele kom.\n6.\nRoer de inhoud voorzichtig met een steriele spatel in de kom, om de producten te mengen.\n7.\nDe zelfde procedure dient te worden toegepast om het geneesmiddel voor te bereiden voor de contralaterale kant van de wervelkolom.\nGebruik het product onmiddellijk na reconstitutie.\n7 8.\nVerwijder het dode weefsel van het bot en decorticeer het bot zodat het gereconstitueerde geneesmiddel onmiddellijk in contact komt met levensvatbaar weefsel.\n9.\nZorg voor juiste hemostase om er zeker van te zijn dat het implantaat op de chirurgische plaats blijft.\nIrrigeer de chirurgische plaats indien nodig voor de implantatie van het geneesmiddel.\nIndien dit mogelijk is, dienen de chirurgische handelingen aan de plaats te worden uitgevoerd voordat het geneesmiddel wordt geïmplanteerd.\n10.\nVerwijder het gereconstitueerde product met een steriel instrument, zoals een spatel of curette, uit de steriele kom.\nDit product moet een kneedbare, coherente plamuurachtige consistentie hebben.\n11.\nBreng het product voorzichtig aan op de voorbereide plaats aan beide kanten van de wervelkolom, terwijl de dorsale oppervlakken van de aangrenzende transversale processen worden overbrugd.\n12.\nSluit de zachte weefsels rond de plaats met het product door middel van hechtmateriaal naar keuze.\nHet sluiten van de plaats is van essentieel belang om het product te omsluiten en te behouden in het gebied van de geplande fusie.\n13.\nPlaats geen drain rechtstreeks op de implantatie- of fusieplaats.\nPlaats deze indien mogelijk subcutaan.\n14.\nNadat het zachte weefsel rond het implantaat is gesloten, irrigeert u het veld indien nodig om eventuele deeltjes van het geneesmiddel te verwijderen die zijn losgeraakt bij het sluiten van het zachte weefsel.\nAl het ongebruikte product of chirurgisch afval dient te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHowmedica International S. de R.\nL.\nRaheen Business Park Limerick, Ierland Tel +353 61 498200 Fax +353 61 498247\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n8 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL(EN) EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL(EN) EN HOUDERVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nStryker Biotech 9 Technology Drive West Lebanon NH 03784 USA\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgave\nHowmedica International S. de R.\nL.\nRaheen Industrial Estate Raheen, Limerick Ireland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN BETREFFENDE DE LEVERING EN HET GEBRUIK DIE WORDEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGeneesmiddel is onderhevig aan beperkt medisch voorschrijven (Zie Bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nDe Houder van de vergunning voor het in de handel brengen(OR:\nHouder van de Handelsvergunning) zal instemmen met de details van een opleidingsprogramma voor chirurgen van de nationale bevoegde autoriteiten en moet een dergelijk programma nationaal invoeren om te garanderen dat:\nVoor het gebruik van het product moeten chirurgen van het volgende opleidingsmateriaal worden voorzien:\n- een exemplaar van de SPC\n- een gedetailleerde beschrijving van:\n⢠de aanbevolen methodes voor reconstitutie van het product voor de implantatie ⢠de voorbereiding van de gekozen paraspinale locatie waar de verwachte implantatie zal plaatsvinden ⢠de aanbevolen plaatsingsmethode van het materiaal samen met enige opmerkingen over het belang van lokale hemostase ⢠de methodes voor het sluiten van weke delen rond het implantaat.\nDeze beschrijvende teksten bevinden zich in de productinformatie.\n- Informatie over:\nOvergevoeligheid en de vorming van antilichamen Embryo-foetotoxiciteit en de behoefte voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd om doeltreffende anticonceptie te gebruiken gedurende 2 jaar na de implantatie ⢠de risicoâ s van ectopische botvorming interactie met botvulmiddelen het feit dat het product slechts eenmaal mag worden gebruikt\n- details van monitoringstudies na het onderzoek inclusief informatie over de inclusie van patiënten\n10 Voordat het product wordt gebruikt, moeten chirurgen die Opgenra willen gaan gebruiken een Opleidings-DVD ontvangen met beelden die zijn opgenomen tijdens het verloop van een operatie op een levende patiënt en met de volgende informatie:\n- Productbeschrijving\n- Plaatsing in een steriel veld\n- Openen van de wond (weke en harde delen)\n- Reconstitutie van het product\n- Voorbereiding van het implantatieveld (hemostase)\n- Toediening (implantatie)\n- Omhullen van geïmplanteerde materialen (weke delen)\n- Instrumentatie\n- Sluiten van de wond (drainage)\n- Opvolgingsmaatregelen\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nSysteem voor geneesmiddelenbewaking De Houder van de vergunning voor het in de handel brengen(OR:\nHouder van de Handelsvergunning) moet garanderen dat er een systeem voor geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 1.0 aangeboden in Module 1.8.1 van de Toepassing van de vergunning voor het in de handel brengen, is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt beschikbaar is.\nRisk Management Plan De Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (OR:\nHouder van de Handelsvergunning) legt zich toe op de studies en bijkomende activiteiten betreffende geneesmiddelenbewaking die staan beschreven in het Plan voor geneesmiddelenbewaking, zoals overeengekomen in versie 1.3 van het Risk Management Plan (RMP) dat werd voorgesteld in Module 1.8.2. van de Toepassing van de vergunning voor het in de handel brengen en opeenvolgende updates van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.\nProtocols voor een studie of studies waarin de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn worden bestudeerd bij patiënten die werden behandeld met Opgenra als ook het huidige medicatiegebruik in het dagelijks leven zullen worden verstrekt door de Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (OR:\nHouder van de Handelsvergunning) en overeengekomen met de CHMP voordat het product op de markt wordt gebracht en voordat de studie aanvangt.\nOvereenkomstig de CHMP-richtlijn inzake de systemen voor risicobeheer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het bijgewerkte RMP op het zelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden overgedragen.\nDe bijwerkte RMP moet bovendien worden geleverd ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de veiligheidsspecificaties, het Risk Management Plan of activiteiten voor risicobeperking ⢠Binnen 60 dagen na een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelbeheer of risicobeperking) ⢠Op verzoek van de EMEA\n11 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n12 A.\nETIKETTERING\n13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOpgenra 3,5 mg poeder voor suspensie voor implantatie eptotermin alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEen flacon bevat 3,5 mg eptotermin alfa.\nNa reconstitutie bevat Opgenra 1 mg/ml eptotermin alfa.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nBovien collageen, carmellose.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nPoeder voor suspensie voor implantatie.\n1 flacon bevat 1 g poeder (3,5 mg eptotermin alfa).\n1 flacon bevat 230 mg carmellose.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraosseus gebruik.\nLees de bijsluiter vóór gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in een koelkast (2°C â 8°C) Het gereconstitueerde product moet onmiddellijk worden gebruikt.\nBewaar blisterverpakkingen in de buitenverpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n14 Al het ongebruikte product of chirurgisch afval dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHowmedica International S. de R.\nL.\nRaheen Business Park Limerick, Ierland\nTel +353 61 498200 Fax +353 61 498247\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging om Braille niet op te nemen, is aanvaard.\n15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERFOLIE FLACON MET ACTIEF SUBSTANTIEPOEDER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSMETHODE(S)\nOpgenra 3,5 mg poeder voor suspensie voor implantatie eptotermin alfa Intraosseus gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees de bijsluiter vóór gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID\n1 g poeder (3,5 mg eptotermin alfa)\n6.\nOVERIGE\nNiet openen vóór gebruik.\nHet gereconstitueerde product moet onmiddellijk worden gebruikt.\n16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACON MET ACTIEF SUBSTANTIEPOEDER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSMETHODE(S)\nOpgenra, 3,5 mg poeder voor suspensie voor implantatie Eptotermin alfa.\nIntraosseus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees de bijsluiter vóór gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID\n1 g (3,5 mg eptotermin alfa)\n6.\nOVERIGE\n17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER VOOR FLACON MET CARMELLOSEPOEDER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSMETHODE(S)\nCarmellose poeder voor suspensie voor implantatie voor Opgenra.\nIntraosseus gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees de bijsluiter vóór gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID\n230 mg\n6.\nOVERIGE\nNiet openen vóór gebruik.\nHet gereconstitueerde product moet onmiddellijk worden gebruikt.\n18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACON MET CARMELLOSE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSMETHODE(S)\nCarmellose (Opgenra)\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID\n230 mg\n6.\nOVERIGE\n19 OPLEIDINGSSTICKER VOOR MEDISCH PERSONEEL OF GEZONDHEIDSDESKUNDIGE\nAan te brengen op het medische dossier van patiënten.\nâ Bij {Naam patiënt} werd op {dd/mm/jjjj}een geneesmiddel met eptotermin alfa geïmplanteerd.\nHerhaaldelijk gebruik van deze morfogenetische botproteïne (BMP) wordt niet aanbevolen .â\n20 B.\nBIJSLUITER\n21 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOpgenra 3,5 mg poeder voor suspensie voor implantatie eptotermin alfa\nLees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Opgenra en waarvoor wordt het gebruikt.\n2.\nWat u moet weten voordat u Opgenra gebruikt.\n3.\nHoe wordt Opgenra gebruikt.\n4.\nMogelijke bijwerkingen.\n5 Hoe bewaart u Opgenra.\n6.\nAanvullende informatie.\n1.\nWAT IS OPGENRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOpgenra is een soort geneesmiddel bekend als morfogenetisch botproteïne (BMP).\nDeze geneesmiddelengroep veroorzaakt de vorming van nieuw bot op de lokatie waar de chirurg het heeft geplaatst (geïmplanteerd).\nOpgenra wordt geïmplanteerd bij volwassen patiënten met een verschuiving van de wervelkolom (spondylolisthesis) in gevallen waar een behandeling met een autotransplantaat (getransplanteerd bot van uw heup) heeft gefaald of niet mag worden gebruikt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OPGENRA GEBRUIKT\nOpgenra mag niet worden gebruikt als:\n- u allergisch (overgevoelig) bent voor eptotermin alfa of voor een van de andere bestanddelen\nvan Opgenra (zie rubriek 6).\n- u lijdt aan een auto-immuunafwijking (een ziekte voortkomend uit of gericht tegen eigen\nweefsels), zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes, sclerodermie, het syndroom van Sjögren of dermatomyositis/polymyositis.\n- u een actieve infectie heeft in uw wervelkolom of als men u verteld heeft dat u een actieve\ninterne (systemische) infectie hebt.\n- uw arts heeft vastgesteld dat er bij u sprake is van ontoereikende huidbedekking en onvoldoende\nbloedvoorziening op de plaats van de chirurgie.\n- u een spinale artrodese nodig hebt als gevolg van een stofwisselingsziekte van het bot of van\ntumoren.\n- u tumoren heeft in de zone die bestemd is voor chirurgie.\n- u wordt behandeld met chemotherapie, bestraling of immunosuppressiva.\n- u eerder Opgenra, eptotermin alfa of een soortgelijk geneesmiddel hebt gekregen.\n- u een kind bent\n- u adolescent bent en uw beenderstelsel nog niet volledig gevormd is (u groeit nog).\nWees extra voorzichtig met Opgenra:\n22 Hier volgen voorzorgsmaatregelen voor gebruik van Opgenra, die met uw arts moeten worden besproken.\n⢠De kans bestaat dat er bij gebruik van Opgenra nieuwe antilichamen in uw lichaam worden gevormd.\nUw artsen zullen u regelmatig controleren als ze vermoeden dat dit het geval is. ⢠Breng uw arts of chirurg op de hoogte als u een voorgeschiedenis van hartproblemen hebt of als u vatbaar bent voor frequente infecties zodat ze u nauwgezet kunnen opvolgen. ⢠Herhaaldelijk gebruik van Opgenra kan niet worden aanbevolen.\nLaboratoriumstudies hebben aangetoond dat er een theoretisch risico bestaat op het ontwikkelen van auto-immuniteit tegen de natuurlijke (endogene) BMP-proteïnen in uw lichaam na herhaaldelijke blootstelling aan dit geneesmiddel.\nHet gebruik van Opgenra garandeert echter geen fusie; meer chirurgische ingrepen kunnen nodig zijn.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Opgenra mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden tenzij de voordelen voor de moeder opwegen tegen de risicoâ s voor de foetus.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen hun chirurg te informeren over de mogelijkheid op zwangerschap alvorens ze starten met een behandeling met Opgenra.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd dient geadviseerd te worden om doeltreffende anticonceptie te gebruiken gedurende 2 jaar na de behandeling.\nEr mag geen borstvoeding gegeven worden tijdens de behandeling met Opgenra.\nDaar de mogelijkheid van schade aan het kind niet bekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de periode die onmiddellijk volgt op een behandeling met Opgenra.\nAls u borstvoeding geeft, dient u Opgenra enkel te gebruiken als de verantwoordelijke arts of chirurg oordeelt dat de voordelen voor u opwegen tegen de risicoâ s voor uw kind.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van Opgenra op de rijvaardigheid en het bedienen van machines.\n3.\nHOE WORDT OPGENRA GEBRUIKT\nOpgenra mag uitsluitend worden gebruikt door een gekwalificeerd chirurg tijdens chirurgie voor spinale artrodese.\nDeze wordt gewoonlijk uitgevoerd onder volledige algemene narcose.\nU zult dus niet wakker zijn tijdens de operatie.\nEr wordt een kleine hoeveelheid (een eenheid) Opgenra rechtstreeks op elke kant van de wervelkolom geplaatst op de plaats die aan elkaar moet worden gezet.\nHet omliggende spierweefsel wordt vervolgens rond het geïmplanteerde geneesmiddel gesloten, evenals de huid over de spier.\nDit gespecialiseerde geneesmiddel wordt gebruikt ter vervanging van een botautotransplantaat (er wordt bot uit de patiënt's eigen heup genomen) om de wervelkolom aan elkaar te zetten.\nDe maximale dosis van dit geneesmiddel bedraagt 2 eenheden (7,0 mg eptotermin alfa) daar de doeltreffendheid bij hogere doses niet werd onderzocht.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Opgenra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n23 Deze bijwerkingen kunnen met zekere frequenties voorkomen en worden als volgt gedefinieerd: ⢠vaak: komt voor bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers ⢠soms: komt bij 1 tot 10 van de 1000 gebruikers\nBij klinische studies werden de volgende bijwerkingen gemeld:\nVaak gemelde bijwerkingen zijn: ⢠erythema (roodheid van de huid), ⢠drukgevoeligheid en zwelling boven de plaats waar het geneesmiddel is geïmplanteerd, ⢠heterotope ossificatie (botvorming buiten het gebied van de fusie), ⢠pseudartrose (uitblijven van een fusie van de wervelkolom), ⢠wondinfecties.\nSoms gemelde bijwerkingen zijn: ⢠lokale zwelling ⢠seroom (een ophoping van vloeistof in de weefsels) ⢠productmigratie (die werd opgemerkt als het product werd gemengd met een synthetisch product dat werd gebruikt om de botholte op te vullen)\nVaak voorkomende bijwerkingen welke kunnen optreden na chirurgie van de wervelkolom. zijn: ⢠wondinfectie, ⢠osteomyelitis (botinfectie), ⢠complicaties bij mechanische ondersteuning (zoals de voor stabilisatie gebruikte metalen pen of plaat), ⢠bloedingen op de plaats van de wond, ⢠het uitblijven van wondgenezing, ⢠misselijkheid, ⢠koorts en ⢠pijn.\nAls de bijwerkingen ernstig worden of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U OPGENRA\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nGebruik Opgenra niet meer na de vervaldatum welke staat vermeld op de verpakking en blisterverpakkingen.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOpgenra moet onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt.\nBewaren in de koelkast (2°C - 8Ë C).\nBewaar blisterverpakkingen in de buitenverpakking.\nDe ziekenhuisapotheek of de chirurg is verantwoordelijk voor de correcte opslag van het product voor en tijdens het gebruik, evenals voor de correcte vernietiging.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat Opgenra bevat\nDe werkzame stof is eptotermin alfa (een recombinant humaan osteogeen proteïne 1 geproduceerd in recombinante Chinese hamster-ovariumcellen (CHO).\nEen flacon Opgenra bevat 1 g poeder inclusief 3,5 mg eptotermin alfa en de hulpstof boviencollageen.\nDe andere flacon bevat de hulpstof carmellose.\n24 Hoe ziet Opgenra er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nOpgenra-poeder voor suspensie voor implantatie wordt geleverd als twee afzonderlijke poeders.\nHet poeder met het actieve bestanddeel en de hulpstof bovien collageen zijn een wit tot gebroken wit korrelig poeder, het carmellose poeder is een geelachtig wit poeder.\nHet poeder wordt geleverd in glazen flacons.\nElke flacon is afgesloten door een steriele blister.\nElke buitenverpakking bevat een flacon met 3,5 mg eptotermin alfa inclusief 1 g poeder en een flacon met 230 mg carmellosepoeder.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHowmedica International S. de R.\nL.\nRaheen Business Park Limerick Ierland\nTel +353 -61 -498200 Fax +353 -61 -498247\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /\n25\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"opgenra"}}},{"rowIdx":289,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/941\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOPRYMEA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Oprymea?\nOprymea is een geneesmiddel dat de werkzame stof pramipexol in de vorm van een base bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (rond:\n0,088 mg, 0,7 en 1,1 mg; ovaal:\n0,18 mg en 0,35 mg).\nOprymea is een â generiek geneesmiddelâ.\nDit betekent dat Oprymea gelijkwaardig is aan het â referentiegeneesmiddelâ dat al in de Europese Unie (EU) is toegelaten onder de naam Sifrol (ook bekend als Mirapexin).\nKlik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag- en-antwoorddocument.\nWanneer wordt Oprymea voorgeschreven?\nOprymea wordt gebruikt voor het behandelen van de symptomen van de ziekte van Parkinson, een progressieve hersenaandoening die bevingen, traagheid van bewegen en spierstijfheid veroorzaakt.\nOprymea kan alleen of in combinatie met levodopa (een ander geneesmiddel voor de ziekte van Parkinson) worden gebruikt in elk stadium van de ziekte, met inbegrip van de latere stadia, wanneer levodopa minder effectief wordt.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Oprymea gebruikt?\nOprymea-tabletten moeten met water worden doorgeslikt, met of zonder voedsel.\nDe aanvangsdosis bedraagt 0,088 mg driemaal daags.\nDe dosis moet elke vijf tot zeven dagen worden verhoogd tot de verschijnselen onder controle zijn zonder dat er bijwerkingen optreden die niet te verdragen zijn.\nDe maximale dagelijkse dosis bedraagt driemaal daags 1,1 mg.\nOprymea moet minder vaak worden toegediend bij patiënten die problemen met hun nieren hebben.\nAls de behandeling om welke reden dan ook wordt stopgezet, moet de dosis geleidelijk aan worden afgebouwd.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\nHoe werkt Oprymea?\nDe werkzame stof in Oprymea, pramipexol, is een dopamineagonist, die de werking van dopamine nabootst.\nDopamine is een boodschapperstof in de delen van de hersenen die beweging en coördinatie aansturen.\nBij patiënten met de ziekte van Parkinson beginnen de cellen die dopamine produceren, af te sterven en neemt de hoeveelheid dopamine in de hersenen af.\nDe patiënten verliezen geleidelijk aan\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. het vermogen om hun bewegingen betrouwbaar te controleren.\nPramipexol stimuleert de hersenen zoals dopamine dat zou doen, zodat de patiënt zijn bewegingen kan controleren en minder klachten en verschijnselen van de ziekte van Parkinson heeft, zoals bevingen, stijfheid en traagheid van de bewegingen.\nHoe is Oprymea onderzocht?\nOprymea is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bio-equivalent is aan het referentiemiddel (dus dat het geneesmiddel dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceert).\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Oprymea in?\nOprymea is een generiek geneesmiddel en bio-equivalent aan het referentiemiddel en de baten en risicoâ s van het middel worden dus geacht hetzelfde te zijn.\nWaarom is Oprymea goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Oprymea van vergelijkbare kwaliteit is als Sifrol, en daarmee bio-equivalent.\nDaarom was het CHMP van mening dat, net zoals voor Sifrol, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Oprymea.\nOverige informatie over Oprymea:\nDe Europese Commissie heeft op 12 september 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Oprymea verleend aan de firma Krka, d.d., Novo mesto.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Oprymea.\nHet volledige EPAR voor het referentiemiddel staat eveneens op de website van het EMEA.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/08/469/001 EU/1/08/469/002 EU/1/08/469/003 EU/1/08/469/004 EU/1/08/469/005 EU/1/08/469/006 EU/1/08/469/007 EU/1/08/469/008 EU/1/08/469/009 EU/1/08/469/010 EU/1/08/469/011 EU/1/08/469/012 EU/1/08/469/013 EU/1/08/469/014 EU/1/08/469/015 EU/1/08/469/016 EU/1/08/469/017 EU/1/08/469/018 EU/1/08/469/019 EU/1/08/469/020 EU/1/08/469/021 EU/1/08/469/022 EU/1/08/469/023 EU/1/08/469/024 EU/1/08/469/025\nOprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea\n0.088 mg 0.088 mg 0.088 mg 0.088 mg 0.088 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.7 mg 0.7 mg 0.7 mg 0.7 mg 0.7 mg 1.10 mg 1.10 mg 1.10 mg 1.10 mg 1.10 mg\nTablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet\nVoor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik\ndoordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie)\n20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,088 mg tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 0,088 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,125 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).\nLet op:\nIn de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm.\nDaarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet.\nAlle tabletten zijn wit.\nSterkte (mg zout)\nUiterlijk\n0,125\nrond, met schuine randen, code \"P6\" aan één zijde van de tablet\nAlle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nZiekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.\nDe dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.\nAanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd.\nZolang de patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.\nOplopend doseringsschema OPRYMEA Week\nDosis (mg base)\nTotale dagdosering (mg base)\nDosis (mg zout)\nTotale dagdosering (mg zout)\n1 2 3\n3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35\n0,264 0,54 1,1\n3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5\n0,375 0,75 1,50\n2\nIndien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.\nEr dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).\nOnderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen.\nIn de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).\nVerdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.\nIn klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd.\nAangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.\nStaken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.\nDaarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).\nNadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).\nDosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.\nHet navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:\nBij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.\nBij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).\nBij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.\nIndien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.\nDat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd.\nDe dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.\nDosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassingen van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.\nDe mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht.\nDosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n3 4.3 Contra indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij het voorschrijven van Oprymea aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.\nHallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea.\nWanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.\nPramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nGevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.\nPatiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea.\nPatiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea.\nVerder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.\nVanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8).\nPathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson.\nPatiënten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden.\nVermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.\nPatiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risicoâ s.\nGelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).\nAangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.\nVoorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.\nAangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.\nSymptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2).\nBerichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie.\nDe augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.\nDe frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.\n4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nPramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.\nInteracties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.\nAangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans op een interactie gering.\nInteractie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.\nBij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af.\nDit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.\nGeneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.\nReductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven.\nAls Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd.\nVanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.\nGelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.\nPramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).\nOprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.\nOmdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.\nUitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen.\nIn ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.\nAangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.\nWanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nOprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.\nHallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen.\nPatiënten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geïnstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8)\n5 4.8 Bijwerkingen\nDe volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden.\nGebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met Oprymea en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.\n63% van de patiënten uit de Oprymea groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.\nDe meest voorkomende (⥠bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.\nDe incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).\nEen bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.\nHypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt.\nDe meest voorkomende (⥠bijwerkingen bij patiënten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.\nMisselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%).\nTabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials.\nDe bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiënten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.\nDe meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.\nTabel 1:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (⥠10%) Systeem orgaanklasse\nBijwerking\nPramipexol N= 1.923 (%)\nZenuwstelsel aandoeningen\nDuizeligheid Dyskinesie\n15,5 12,9\nMaagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen\nMisselijkheid Hypotensie\n17,2 12,6\nTabel 2:\nVaak voorkomende bijwerkingen (⥠- < 10%) 1% Systeem orgaanklasse\nBijwerking\nPramipexol N= 1.923 (%)\nPsychische stoornissen\nAbnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid\n3,5 3,0 6,6 8,2\nZenuwstelsel aandoeningen\nSlaperigheid Hoofdpijn\n8,6 6,5\nMaagdarmstelsel aandoeningen\nObstipatie\n5,5\n6 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen\nVermoeidheid\n6,1\nPerifeer oedeem\n1,9\nPramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).\nZie ook rubriek 4.4.\nPramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).\nPatiënten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen.\nOver het algemeen was dit reversibel na beëindiging van de behandeling.\n4.9 Overdosering\nEr is geen klinische ervaring met hoge overdosering.\nDe bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.\nEr is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.\nWanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.\nVoor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05.\nPramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.\nPramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.\nIn dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.\nBij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.\nKlinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.\nEr zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I-IV.\nVan deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.\nIn de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan.\nIn open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.\nIn een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het opt reden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa.\nDit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoördinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score).\nDe totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger\n7 in de titratiefase met pramipexol.\nEr was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase.\nDeze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nPramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd.\nDe absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt.\nDe absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.\nPramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels.\nDe plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l).\nBij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels).\nPramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.\nRenale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.\nOngeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen.\nDe totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min.\nDe eliminatie halfwaardetijd (t ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nStudies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen.\nIn de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen.\nBij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien.\nHet potentiële effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen.\nPramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder.\nVanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd.\nPramipexol was niet genotoxisch.\nIn een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieën van de Leydig cellen en adenomen.\nDit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol.\nDeze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens.\nIn dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten.\nDeze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muiz en en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol, maïszetmeel, voorverstijfseld maïszetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat.\n8 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoordrukstrips (Al/Al folie):\n20, 30, 60, 90 of 100 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\nElk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n20 tabletten:\nEU/1/08/469/001 30 tabletten:\nEU/1/08/469/002 60 tabletten:\nEU/1/08/469/003 90 tabletten:\nEU/1/08/469/004 100 tabletten:\nEU/1/08/469/005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n12/9/2008\n10.\nDATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n9 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,18 mg tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 0,18 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,25 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).\nLet op:\nIn de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm.\nDaarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet.\nAlle tabletten zijn wit.\nSterkte (mg zout) 0,25\nUiterlijk ovaal, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden, code â P7â op beide helften aan één zijde van de tablet\nAlle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nZiekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.\nDe dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.\nAanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd.\nZolang de patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.\nOplopend doseringsschema OPRYMEA Week\nDosis (mg base)\nTotale dagdosering (mg base)\nDosis (mg zout)\nTotale dagdosering (mg zout)\n1 2 3\n3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35\n0,264 0,54 1,1\n3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5\n0,375 0,75 1,50\n10\nIndien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.\nEr dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).\nOnderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen.\nIn de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).\nVerdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.\nIn klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd.\nAangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.\nStaken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.\nDaarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).\nNadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).\nDosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.\nHet navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:\nBij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.\nBij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).\nBij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.\nIndien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.\nDat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd.\nDe dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.\nDosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassingen van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.\nDe mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht.\nDosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n11 4.3 Contra indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij het voorschrijven van Oprymea aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.\nHallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea.\nWanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.\nPramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nGevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.\nPatiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea.\nPatiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea.\nVerder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.\nVanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8).\nPathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson.\nPatiënten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden.\nVermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.\nPatiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risicoâ s.\nGelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).\nAangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.\nVoorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.\nAangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.\nSymptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2).\nBerichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopa minerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie.\nDe augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.\nDe frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.\n12 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nPramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.\nInteracties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.\nAangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans op een interactie gering.\nInteractie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.\nBij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af.\nDit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.\nGeneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.\nReductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven.\nAls Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd.\nVanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.\nGelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.\nPramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).\nOprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.\nOmdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.\nUitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen.\nIn ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.\nAangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.\nWanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nOprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.\nHallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen.\nPatiënten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geïnstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8)\n13 4.8 Bijwerkingen\nDe volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden.\nGebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met Oprymea en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.\n63% van de patiënten uit de Oprymea groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.\nDe meest voorkomende (⥠bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.\nDe incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).\nEen bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.\nHypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt.\nDe meest voorkomende (⥠bijwerkingen bij patiënten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.\nMisselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%).\nTabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials.\nDe bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiënten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.\nDe meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.\nTabel 1:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (⥠10%) Systeem orgaanklasse\nBijwerking\nPramipexol N= 1.923 (%)\nZenuwstelsel aandoeningen\nDuizeligheid Dyskinesie\n15,5 12,9\nMaagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen\nMisselijkheid Hypotensie\n17,2 12,6\nTabel 2:\nVaak voorkomende bijwerkingen (⥠- < 10%) 1% Systeem orgaanklasse\nBijwerking\nPramipexol N= 1.923 (%)\nPsychische stoornissen\nAbnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid\n3,5 3,0 6,6 8,2\nZenuwstelsel aandoeningen\nSlaperigheid Hoofdpijn\n8,6 6,5\nMaagdarmstelsel aandoeningen\nObstipatie\n5,5\n14 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen\nVermoeidheid\n6,1\nPerifeer oedeem\n1,9\nPramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).\nZie ook rubriek 4.4.\nPramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).\nPatiënten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen.\nOver het algemeen was dit reversibel na beëindiging van de behandeling.\n4.9 Overdosering\nEr is geen klinische ervaring met hoge overdosering.\nDe bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.\nEr is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.\nWanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.\nVoor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05.\nPramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.\nPramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.\nIn dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.\nBij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.\nKlinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.\nEr zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I-IV.\nVan deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.\nIn de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan.\nIn open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.\nIn een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa.\nDit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoördinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score).\nDe totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger\n15 in de titratiefase met pramipexol.\nEr was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase.\nDeze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nPramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd.\nDe absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt.\nDe absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.\nPramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels.\nDe plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l).\nBij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels).\nPramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.\nRenale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.\nOngeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen.\nDe totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min.\nDe eliminatie halfwaardetijd (t ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nStudies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen.\nIn de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen.\nBij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien.\nHet potentiële effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen.\nPramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder.\nVanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd.\nPramipexol was niet genotoxisch.\nIn een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieën van de Leydig cellen en adenomen.\nDit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol.\nDeze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens.\nIn dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten.\nDeze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.3 Lijst van hulpstoffen\nMannitol, maïszetmeel, voorverstijfseld maïszetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat.\n16 6.4 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoordrukstrips (Al/Al folie):\n20, 30, 60, 90 of 100 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\nElk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n20 tabletten:\nEU/1/08/469/006 30 tabletten:\nEU/1/08/469/007 60 tabletten:\nEU/1/08/469/008 90 tabletten:\nEU/1/08/469/009 100 tabletten:\nEU/1/08/469/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n12/9/2008\n10.\nDATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n17 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,35 mg tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 0,35 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,5 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).\nLet op:\nIn de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm.\nDaarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet.\nAlle tabletten zijn wit.\nSterkte (mg zout) Uiterlijk 0,5 ovaal, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden, code â P8â op beide helften aan één zijde van de tablet\nAlle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nZiekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.\nDe dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.\nAanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd.\nZolang de patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.\nOplopend doseringsschema OPRYMEA Week\nDosis (mg base)\nTotale dagdosering (mg base)\nDosis (mg zout)\nTotale dagdosering (mg zout)\n1 2 3\n3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35\n0,264 0,54 1,1\n3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5\n0,375 0,75 1,50\n18\nIndien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse int ervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.\nEr dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).\nOnderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen.\nIn de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).\nVerdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.\nIn klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd.\nAangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.\nStaken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.\nDaarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).\nNadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).\nDosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.\nHet navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:\nBij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.\nBij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).\nBij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.\nIndien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.\nDat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd.\nDe dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.\nDosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassingen van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.\nDe mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht.\nDosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n19 4.3 Contra indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij het voorschrijven van Oprymea aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.\nHallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea.\nWanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.\nPramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nGevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.\nPatiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea.\nPatiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea.\nVerder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.\nVanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8).\nPathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson.\nPatiënten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden.\nVermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.\nPatiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risicoâ s.\nGelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).\nAangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.\nVoorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.\nAangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.\nSymptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2).\nBerichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie.\nDe augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.\nDe frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.\n20 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nPramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.\nInteracties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.\nAangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans op een interactie gering.\nInteractie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.\nBij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af.\nDit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.\nGeneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.\nReductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven.\nAls Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd.\nVanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.\nGelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.\nPramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).\nOprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.\nOmdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.\nUitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen.\nIn ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.\nAangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.\nWanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nOprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.\nHallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen.\nPatiënten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geïnstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8)\n21 4.8 Bijwerkingen\nDe volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden.\nGebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met Oprymea en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.\n63% van de patiënten uit de Oprymea groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.\nDe meest voorkomende (⥠bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.\nDe incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).\nEen bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.\nHypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt.\nDe meest voorkomende (⥠bijwerkingen bij patiënten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.\nMisselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%).\nTabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials.\nDe bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiënten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.\nDe meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.\nTabel 1:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (⥠10%) Systeem orgaanklasse\nBijwerking\nPramipexol N= 1.923 (%)\nZenuwstelsel aandoeningen\nDuizeligheid Dyskinesie\n15,5 12,9\nMaagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen\nMisselijkheid Hypotensie\n17,2 12,6\nTabel 2:\nVaak voorkomende bijwerkingen (⥠- < 10%) 1% Systeem orgaanklasse\nBijwerking\nPramipexol N= 1.923 (%)\nPsychische stoornissen\nAbnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid\n3,5 3,0 6,6 8,2\nZenuwstelsel aandoeningen\nSlaperigheid Hoofdpijn\n8,6 6,5\nMaagdarmstelsel aandoeningen\nObstipatie\n5,5\n22 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen\nVermoeidheid\n6,1\nPerifeer oedeem\n1,9\nPramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).\nZie ook rubriek 4.4.\nPramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).\nPatiënten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen.\nOver het algemeen was dit reversibel na beëindiging van de behandeling.\n4.9 Overdosering\nEr is geen klinische ervaring met hoge overdosering.\nDe bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.\nEr is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.\nWanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.\nVoor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05.\nPramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.\nPramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.\nIn dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.\nBij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.\nKlinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.\nEr zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I-IV.\nVan deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.\nIn de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan.\nIn open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.\nIn een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa.\nDit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoördinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score).\nDe totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger\n23 in de titratiefase met pramipexol.\nEr was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase.\nDeze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nPramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd.\nDe absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt.\nDe absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.\nPramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels.\nDe plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l).\nBij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels).\nPramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.\nRenale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.\nOngeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen.\nDe totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min.\nDe eliminatie halfwaardetijd (t ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nStudies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen.\nIn de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen.\nBij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien.\nHet potentiële effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen.\nPramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder.\nVanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd.\nPramipexol was niet genotoxisch.\nIn een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieën van de Leydig cellen en adenomen.\nDit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol.\nDeze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens.\nIn dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten.\nDeze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.5 Lijst van hulpstoffen\nMannitol, maïszetmeel, voorverstijfseld maïszetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat.\n24 6.6 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoordrukstrips (Al/Al folie):\n20, 30, 60, 90 of 100 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\nElk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n20 tabletten:\nEU/1/08/469/011 30 tabletten:\nEU/1/08/469/012 60 tabletten:\nEU/1/08/469/013 90 tabletten:\nEU/1/08/469/014 100 tabletten:\nEU/1/08/469/015\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n12/9/2008\n10.\nDATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n25 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,7 mg tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 0,7 mg pramipexol base (overeenkomend met 1 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).\nLet op:\nIn de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm.\nDaarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet.\nAlle tabletten zijn wit.\nSterkte (mg zout) 1,0\nUiterlijk rond, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden, code â P9â op beide helften aan één zijde van de tablet\nAlle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nZiekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.\nDe dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.\nAanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd.\nZolang de patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.\nOplopend doseringsschema OPRYMEA Week\nDosis (mg base)\nTotale dagdosering (mg base)\nDosis (mg zout)\nTotale dagdosering (mg zout)\n1 2 3\n3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35\n0,264 0,54 1,1\n3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5\n0,375 0,75 1,50\n26\nIndien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.\nEr dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).\nOnderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen.\nIn de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).\nVerdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.\nIn klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd.\nAangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.\nStaken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.\nDaarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).\nNadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).\nDosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.\nHet navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:\nBij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.\nBij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).\nBij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.\nIndien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.\nDat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd.\nDe dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.\nDosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassingen van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.\nDe mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht.\nDosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n27 4.3 Contra indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij het voorschrijven van Oprymea aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.\nHallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea.\nWanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.\nPramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nGevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.\nPatiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea.\nPatiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea.\nVerder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.\nVanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8).\nPathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson.\nPatiënten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden.\nVermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.\nPatiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risicoâ s.\nGelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).\nAangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.\nVoorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.\nAangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.\nSymptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2).\nBerichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie.\nDe augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.\nDe frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.\n28 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nPramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.\nInteracties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.\nAangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans op een interactie gering.\nInteractie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.\nBij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af.\nDit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.\nGeneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie s ysteem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.\nReductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven.\nAls Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd.\nVanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.\nGelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.\nPramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).\nOprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.\nOmdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.\nUitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen.\nIn ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.\nAangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.\nWanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nOprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.\nHallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen.\nPatiënten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geïnstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8)\n29 4.8 Bijwerkingen\nDe volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden.\nGebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met Oprymea en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.\n63% van de patiënten uit de Oprymea groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.\nDe meest voorkomende (⥠bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.\nDe incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).\nEen bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.\nHypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt.\nDe meest voorkomende (⥠bijwerkingen bij patiënten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.\nMisselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%).\nTabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials.\nDe bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiënten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.\nDe meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.\nTabel 1:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (⥠10%) Systeem orgaanklasse\nBijwerking\nPramipexol N= 1.923 (%)\nZenuwstelsel aandoeningen\nDuizeligheid Dyskinesie\n15,5 12,9\nMaagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen\nMisselijkheid Hypotensie\n17,2 12,6\nTabel 2:\nVaak voorkomende bijwerkingen (⥠- < 10%) 1% Systeem orgaanklasse\nBijwerking\nPramipexol N= 1.923 (%)\nPsychische stoornissen\nAbnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid\n3,5 3,0 6,6 8,2\nZenuwstelsel aandoeningen\nSlaperigheid Hoofdpijn\n8,6 6,5\nMaagdarmstelsel aandoeningen\nObstipatie\n5,5\n30 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen\nVermoeidheid\n6,1\nPerifeer oedeem\n1,9\nPramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).\nZie ook rubriek 4.4.\nPramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).\nPatiënten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen.\nOver het algemeen was dit reversibel na beëindiging van de behandeling.\n4.9 Overdosering\nEr is geen klinische ervaring met hoge overdosering.\nDe bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.\nEr is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.\nWanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.\nVoor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05.\nPramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.\nPramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.\nIn dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.\nBij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.\nKlinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.\nEr zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I-IV.\nVan deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.\nIn de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan.\nIn open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.\nIn een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa.\nDit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoördinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score).\nDe totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger\n31 in de titratiefase met pramipexol.\nEr was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase.\nDeze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nPramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd.\nDe absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt.\nDe absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.\nPramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels.\nDe plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l).\nBij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels).\nPramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.\nRenale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.\nOngeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen.\nDe totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min.\nDe eliminatie halfwaardetijd (t ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nStudies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen.\nIn de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen.\nBij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien.\nHet potentiële effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen.\nPramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder.\nVanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd.\nPramipexol was niet genotoxisch.\nIn een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieën van de Leydig cellen en adenomen.\nDit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol.\nDeze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens.\nIn dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten.\nDeze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol, maïszetmeel, voorverstijfseld maïszetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat.\n32 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoordrukstrips (Al/Al folie):\n20, 30, 60, 90 of 100 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\nElk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n20 tabletten:\nEU/1/08/469/016 30 tabletten:\nEU/1/08/469/017 60 tabletten:\nEU/1/08/469/018 90 tabletten:\nEU/1/08/469/019 100 tabletten:\nEU/1/08/469/020\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n12/9/2008\n10.\nDATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n33 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 1,1 mg tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 1,1 mg pramipexol base (overeenkomend met 1,5 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).\nLet op:\nIn de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm.\nDaarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet.\nAlle tabletten zijn wit.\nSterkte (mg zout)\nUiterlijk\n1,5\nrond, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden.\nAlle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nZiekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.\nDe dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.\nAanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd.\nZolang de patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.\nOplopend doseringsschema OPRYMEA Week\nDosis (mg base)\nTotale dagdosering (mg base)\nDosis (mg zout)\nTotale dagdosering (mg zout)\n1 2 3\n3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35\n0,264 0,54 1,1\n3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5\n0,375 0,75 1,50\n34\nIndien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.\nEr dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).\nOnderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen.\nIn de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).\nVerdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.\nIn klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd.\nAangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.\nStaken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.\nDaarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).\nNadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).\nDosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.\nHet navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:\nBij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.\nBij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).\nBij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.\nIndien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.\nDat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd.\nDe dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.\nDosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassingen van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.\nDe mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht.\nDosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n35 4.3 Contra indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij het voorschrijven van Oprymea aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.\nHallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.\nIn het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea.\nWanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.\nPramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nGevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.\nPatiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea.\nPatiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea.\nVerder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.\nVanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8).\nPathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson.\nPatiënten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden.\nVermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.\nPatiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risicoâ s.\nGelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).\nAangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.\nVoorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.\nAangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.\nSymptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2).\nBerichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie.\nDe augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.\nDe frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.\n36 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nPramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.\nInteracties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.\nAangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans op een interactie gering.\nInteractie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.\nBij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af.\nDit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.\nGeneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.\nReductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven.\nAls Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd.\nVanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.\nGelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.\nPramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).\nOprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.\nOmdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.\nUitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen.\nIn ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.\nAangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.\nWanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nOprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.\nHallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen.\nPatiënten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geïnstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8)\n37 4.8 Bijwerkingen\nDe volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden.\nGebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met Oprymea en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.\n63% van de patiënten uit de Oprymea groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.\nDe meest voorkomende (⥠bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.\nDe incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).\nEen bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.\nHypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt.\nDe meest voorkomende (⥠bijwerkingen bij patiënten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.\nMisselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%).\nTabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials.\nDe bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiënten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.\nDe meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.\nTabel 1:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (⥠10%) Systeem orgaanklasse\nBijwerking\nPramipexol N= 1.923 (%)\nZenuwstelsel aandoeningen\nDuizeligheid Dyskinesie\n15,5 12,9\nMaagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen\nMisselijkheid Hypotensie\n17,2 12,6\nTabel 2:\nVaak voorkomende bijwerkingen (⥠- < 10%) 1% Systeem orgaanklasse\nBijwerking\nPramipexol N= 1.923 (%)\nPsychische stoornissen\nAbnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid\n3,5 3,0 6,6 8,2\nZenuwstelsel aandoeningen\nSlaperigheid Hoofdpijn\n8,6 6,5\nMaagdarmstelsel aandoeningen\nObstipatie\n5,5\n38 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen\nVermoeidheid\n6,1\nPerifeer oedeem\n1,9\nPramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).\nZie ook rubriek 4.4.\nPramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).\nPatiënten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen.\nOver het algemeen was dit reversibel na beëindiging van de behandeling.\n4.9 Overdosering\nEr is geen klinische ervaring met hoge overdosering.\nDe bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.\nEr is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.\nWanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.\nVoor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05.\nPramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.\nPramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.\nIn dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.\nBij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.\nKlinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.\nEr zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I-IV.\nVan deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.\nIn de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan.\nIn open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.\nIn een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa.\nDit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoördinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score).\nDe totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger\n39 in de titratiefase met pramipexol.\nEr was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase.\nDeze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nPramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeer d.\nDe absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt.\nDe absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.\nPramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels.\nDe plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l).\nBij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels).\nPramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.\nRenale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.\nOngeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen.\nDe totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min.\nDe eliminatie halfwaardetijd (t ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nStudies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen.\nIn de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen.\nBij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien.\nHet potentiële effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen.\nPramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder.\nVanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd.\nPramipexol was niet genotoxisch.\nIn een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieën van de Leydig cellen en adenomen.\nDit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol.\nDeze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens.\nIn dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten.\nDeze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol, maïszetmeel, voorverstijfseld maïszetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat.\n40 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoordrukstrips (Al/Al folie):\n20, 30, 60, 90 of 100 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\nElk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n20 tabletten:\nEU/1/08/469/021 30 tabletten:\nEU/1/08/469/022 60 tabletten:\nEU/1/08/469/023 90 tabletten:\nEU/1/08/469/024 100 tabletten:\nEU/1/08/469/025\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n12/9/2008\n10.\nDATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n41 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n42 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nKrka, d.d., Novo mesto Å marjeÅ¡ cesta 6 ka 8501 Novo mesto Slovenië\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\nï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\nï· ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie DescPhSys 000001/15 (13 oktober 2008), gepresenteerd in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en functioneert voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is\nPSURs\nHet schema voor indienen van de PSURâ s voor Oprymea tabletten dient het schema van het referentie geneesmiddel te volgen.\n43 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n44 A.\nETIKETTERING\n45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n20 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n46 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,088 mg\n47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n48 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,088 mg\n49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n50 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,088 mg\n51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n90 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n52 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,088 mg\n53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n54 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,088 mg\n55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER / (Al/Al)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n20 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n57 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,18 mg\n58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n59 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/007\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,18 mg\n60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n61 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/008\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,18 mg\n62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n90 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n63 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/009\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,18 mg\n64 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n65 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,18 mg\n66 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER / (Al/Al)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n20 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n68 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/011\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,35 mg\n69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n70 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/012\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,35 mg\n71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n72 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/013\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,35 mg\n73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n90 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n74 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/014\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,35 mg\n75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n76 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/015\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,35 mg\n77 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER / (Al/Al)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n20 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n79 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/016\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,7 mg\n80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n81 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/017\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,7 mg\n82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n83 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/018\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,7 mg\n84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n90 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n85 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/019\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,7 mg\n86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n87 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/020\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 0,7 mg\n88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER / (Al/Al)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n20 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n90 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/021\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 1,1 mg\n91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n92 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/022\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 1,1 mg\n93 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n94 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/023\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 1,1 mg\n95 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n90 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n96 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/024\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 1,1 mg\n97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS voor blisters\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe tabletten bevatten ook mannitol.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor oraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka\n98 12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/469/025\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOprymea 1,1 mg\n99 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER / (Al/Al)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nKRKA\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n100 B.\nBIJSLUITER\n101 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOprymea 0,088 mg tabletten Oprymea 0,18 mg tabletten Oprymea 0,35 mg tabletten Oprymea 0,7 mg tabletten Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Oprymea en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Oprymea inneemt 3.\nHoe wordt Oprymea ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Oprymea 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OPRYMEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOprymea behoort tot de dopamine-agonisten, een groep geneesmiddelen die de dopaminereceptoren in de hersenen stimuleren.\nStimulatie van de dopaminereceptoren veroorzaakt hersenimpulsen die de bewegingen van het lichaam helpen controleren.\nOprymea wordt gebruikt om de verschijnselen van de ziekte van Parkinson te behandelen.\nOprymea wordt alleen of in combinatie met het geneesmiddel levodopa gegeven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OPRYMEA INNEEMT\nNeem Oprymea niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor pramipexol, of één van de andere bestanddelen van de\ntabletten (zie rubriek 6, â Aanvullende informatieâ).\nWees extra voorzichtig met Oprymea Vertel het uw arts als u medische klachten of verschijnselen heeft (gehad) of krijgt, in het bijzonder als het gaat om één van onderstaande klachten of verschijnselen:\n- nieraandoening\n- hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn).\nDe meeste hallucinaties zijn\nvisueel.\n- dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen)\nAls u gevorderde ziekte van Parkinson heeft en ook levodopa inneemt, kunt u dyskinesie ontwikkelen tijdens het optitreren van Oprymea.\n- slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval\n- gedragsveranderingen (bv. ziekelijk gokken), toegenomen libido (bv. verhoogd seksueel\nverlangen), eetaanvallen.\n- psychose (bv. vergelijkbaar met symptomen van schizofrenie).\n102\n- visusstoornissen.\nUw ogen dienen regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met Oprymea.\n- Ernstige hart- of bloedvataandoeningen.\nUw bloeddruk dient regelmatig te worden\ngecontroleerd, vooral bij de start van de behandeling.\nDit is om orthostatische hypotensie te vermijden (plotselinge bloeddrukverlaging bij het opstaan).\nKinderen en adolescenten Het wordt niet aangeraden Oprymea te gebruiken bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen, kruidenpreparaten en voedingssupplementen die u zonder doktersvoorschrift kunt verkrijgen.\nU dient het gelijktijdig gebruik van Oprymea met antipsychotica te vermijden.\nPas op als u de volgende geneesmiddelen gebruikt:\n- cimetidine (wordt gebruikt voor de behandeling van overmatig maagzuur en maagzweren)\n- amantadine (kan worden gebruikt tegen de ziekte van Parkinson)\nAls u levodopa gebruikt, wordt aangeraden de dosering van levodopa te verlagen als u start met de behandeling met Oprymea.\nPas op als u andere geneesmiddelen gebruikt die u kan kalmeren (een sederend efect hebben) of als u alcohol gebruikt.\nIn deze gevalen kan Oprymea uw vermogen om voertuigen te besturen en machines te gebruiken beïnvloeden.\nInname van Oprymea met voedsel en drank Wees voorzichtig als u alcohol gebruikt gedurende de behandeling met Oprymea.\nOprymea kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDe tabletten dienen met water te worden ingenomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te raken.\nUw arts zal dan met u bespreken of u Oprymea moet blijven innemen.\nHet effect van Oprymea op het ongeborenkind is onbekend.\nNeem Oprymea daarom niet als u zwanger bent, tenzij uw arts dat adviseert.\nOprymea dient niet te worden ingenomen tijdens het geven van borstvoeding.\nOprymea kan de melkproductie remmen.\nOok kan het in de moedermelk terecht komen en zo uw baby bereiken.\nAls behandeling met Oprymea noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestopt.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Oprymea kan waanvoorstellingen (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) veroorzaken.\nAls u hier last van krijgt dient u niet te rijden of machines te gebruiken.\nOprymea is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, in het bijzonder bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nAls u deze bijwerkingen ervaart mag u niet rijden en geen machines bedienen.\nVertel het uw arts als dit gebeurt.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Oprymea Oprymea tabletten bevatten mannitol.\nDit kan mild laxerend (stoelgang bevorderend) effect hebben.\n103 3.\nHOE WORDT OPRYMEA INGENOMEN\nNeem Oprymea altijd exact volgens de instructies van uw arts in.\nUw arts zal u adviseren over de juiste dosering.\nZiekte van Parkinson De dagelijkse dosering dient verdeeld over 3 gelijke doses te worden ingenomen.\nGedurende de eerste week is de gebruikelijke dosering driemaal daags één tablet Oprymea 0,088 mg (overeenkomend met 0,264 mg prapexol base (=0,375 mg pramipexol zout) per dag):\n1e week Aantal tabletten Totale dagdosering (mg)\ndrie maal per dag 1 tablet Oprymea 0,088 mg 0,264\nDit zal iedere 5 tot 7 dagen op advies van uw arts controle zijn (onderhoudsdosering).\nworden verhoogd totdat de verschijnselen onder\n2 e week\n3 e week\nAantal tabletten\ndrie maal per dag 1 tablet Oprymea 0,18 mg OF\ndriemaal per dag 1 tablet Oprymea 0,35 mg OF\nTotale dagdosering (mg)\ndrie\nmaal per dag 2 tabletten Oprymea 0,088 mg 0,54\ndriemaal per Oprymea\ndag 2 tabletten 0,18 mg 1,1\nDe gebruikelijke onderhoudsdosering is 1,1 mg per dag.\nUw dosering kan echter nog verder worden verhoogd.\nIndien nodig, kan uw arts de dosering verhogen tot maximaal 3,3 mg pramipexol per dag.\nEen lagere onderhoudsdosering dan drie Oprymea tabletten per dag is ook mogelijk.\nLaagste onderhoudsdosering\nHoogste onderhoudsdosering\nAantal tabletten\ndrie maal per dag 1 tablet Oprymea 0,088 mg\ndrie maal per dag 1 tablet Oprymea 1,1 mg\nTotale dagdosering (mg)\n0,264\n3,3\nU kunt Orypmea innemen met of zonder voedsel.\nSlik de tabletten met water.\nPatiënten met een nieraandoening Indien u een matige tot ernstige nieraadoening heeft, zal uw arts u een lagere dosering voorschrijven.\nIn dat geval zult u slechts éénmaal of tweemaal per dag de tabletten innemen.\nAls u een matige nieraandoening heeft zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet Oprymea 0,088 mg tweemaal per dag zijn.\nBij een ernstige nieraandoening zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet Oprymea 0,088 mg per dag zijn.\nWat u moet doen als u meer van Oprymea heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen,\n- neem dan direct contact op met uw arts of de eerste hulppost van het dichtstbijzijnde ziekenhuis\nvoor advies.\n- kunt u last krijgen van overgeven, rusteloosheid of een van de andere bijwerkingen zoals\nbeschreven in hoofdstuk 4 â Mogelijke bijwerkingenâ.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Oprymea in te nemen Maakt u zich geen zorgen.\nNeem de vergeten dosis niet meer in maar ga gewoon door met het innemen van de volgende dosis op het juiste tijdstip.\nProbeer niet de vergeten dosis in te halen.\n104 Als u stopt met het innemen van Oprymea Stop niet met Oprymea zonder eerst met uw arts te overleggen.\nAls u moet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, zal uw arts de dosis geleidelijk verlagen.\nDit vermindert het risico op het verergeren van de verschijnselen.\nAls u aan de ziekte van Parkinson lijdt dient u niet abrupt te stoppen met de behandeling met Oprymea.\nIneens stoppen kan er toe leiden dat u last krijgt van een zogeheten maligne neuroleptisch syndroom.\nDeze aandoening kan een ernstig risico voor de gezondheid zijn.\nDe symptomen zijn onder andere:\n- akinesie (verlies van spierbeweging)\n- stijve spieren\n- koorts\n- onstabiele bloeddruk\n- tachycardie (verhoogde hartslag)\n- verwardheid\n- verminderd bewustzijn (bv. coma)\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Oprymea bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe bijwerkingen zijn onderverdeeld in de volgende frequenties:\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nbij meer dan 1 op de 10 patiënten bij 1 tot 10 op de 100 patiënten bij 1 tot 10 op de 1000 patiënten bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald\nU kunt last krijgen van de volgende bijwerkingen (onafhankelijk van de indicatie):\nZeer vaak:\n- dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen)\n- duizeligheid\n- misselijkheid (zich ziek voelen)\n- hypotensie (lage bloeddruk)\nVaak:\n- Hallucinaties (zien, horen en voelen van dingen die er niet zijn)\n- Verwardheid\n- Veranderingen in het slaappatroon, zoals slapeloosheid (insomnia) en slaperigheid\n- Vermoeidheid\n- Overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem)\n- Hoofdpijn\n- Abnormaal dromen\n- Obstipatie (verstopping)\nSoms:\n- Paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn)\n- Waanideeën\n- Overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen\n- Hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten)\n- Gewichtstoename\n- Verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido)\n- Allergische reacties (bv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid)\n105 Met onbekende frequentie:\n- Ziekelijk gokken, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson die hoge doses Oprymea\ninnemen\n- Hyperseksualiteit\n- Abnormaal gedrag\n- Meer eten (eetaanvallen, vraatzucht)\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OPRYMEA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Oprymea niet meer na de datum die vermeld staat op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaar in de originele verpakking om de tabletten tegen het licht te beschermen.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming va het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Oprymea\n- Het werkzame bestanddeel is prampexol.\nElke Oprymea tablet bevat respectievelijk 0,088 mg,\n0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg of 1,1 mg pramipexol base (als 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg of 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat).\n- De andere bestanddelen zijn mannitol, maïszetmeel, watervrij colloïdaal kiezelzuur en\nmagnesiumstearaat.\nHoe ziet Oprymea er uit en wat is de inhoud van de verpakking Oprymea 0,088mg tabletten zijn wit, rond, met schuine randen en ingegraveerd met een code â P6â aan één zijde, zonder deelstreep.\nOprymea 0,18 mg tabletten zijn wit, ovaal, met schuine randen en ingegraveerd met een code â P7 op beide helften aan één zijde van de tablet, voorzien van een deelstreep aan beide zijden.\nDe tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden.\nOprymea 0,35 mg zijn wit, ovaal, met schuine randen en ingegraveerd met een code â P8â op beide helften aan één zijde van de tablet, voorzien van een deelstreep aan beide zijden.\nDe tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden.\nOprymea 0,70 mg zijn wit, rond, met schuine randen en ingegraveerd met een code â P9â op beide helften aan één zijde van de tablet, voorzien van een deelstreep aan beide zijden.\nDe tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden.\nOprymea 1,1 mg zijn wit, rond, met schuine randen, voorzien van een deelstreep aan beide zijden.\nOprymea is verkrijgbaar in doordrukstrips met 10 tabletten per strip in doosjes van 20, 30, 60, 90 en 100 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveniê ka\n106 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de locale vertegenwoordiger va n de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52\nLuxembourg/Luxemburg KRKA, d.d., Novo mesto Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52\nРл аи\nÑ Ð³Ñ Ñ Ð ÐµÑаиеÑв н KRKA в ÑгÑÑ\nMagyarország\nÑдÑвÑлÑо а Рлаи Teл + 359 (02) 962 34 50\nKRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.\n.:\nTel.: + 361 (0) 355 8490\nÄ eská republika KRKA Ä s.r.o.\nMalta\nR, Tel: + 420 (0) 221 115 150\nKRKA Pharma Dublin, Ltd.\nTel: + 46 8 643 67 66\nDanmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)\nNederland KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 32 3 321 63 52 (BE)\nDeutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 6060\nNorge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)\nEesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0)6 597 365\nÃsterreich TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 6060\nΠλδ λά α Polska KRKA, d.d., Novo mesto Τ λ + 30 210 9581143\nKRKA Polska Sp.z.o.o\nη:\nTel.: + 48 (0)22 573 7500\nEspaña KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 34 (0)61 5089 809\nPortugal KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda.\nTel: + 351 (0)21 46 43 650\nFrance KRKA, d.d., Novo mesto Tél: + 32 3 321 63 52 (BE)\nRomânia KRKA, d.d., Novo mesto ReprezentanÅ£ pentru România a Tel: + 402 (0)1 310 66 05\nIreland KRKA Pharma Dublin, Ltd.\nTel: + 46 8 643 67 66\nSlovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100\nÃsland KRKA Sverige AB SÃmi: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)\nSlovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501\nItalia KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 39 069448827\nSuomi/Finland KRKA Sverige AB Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)\nÎÏ ÏÏ\nÏο KRKA, d.d., Novo mesto Τ λ + 30 (0)210 9581143 (EL)\nSverige KRKA Sverige AB\nη:\nTel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)\n107 Latvija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 371 (0)733 8610\nUnited Kingdom KRKA Pharma Dublin, Ltd.\nTel: + 46 8 643 67 66\nLietuva KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 370 5 236 27 40\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agentschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu.\n108\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"oprymea"}}},{"rowIdx":290,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/758\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOPTAFLU\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Optaflu?\nOptaflu is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie (poeder dat in een vloeistof zwevende blijft) voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.\nAls werkzame stoffen bevat het vaccin de geïnactiveerde â oppervlakteantigenenâ (lichaamsvreemde stoffen van de buitenkant van een virus) van drie verschillende stammen (typen) van het griepvirus (A/Solomon Islands/3/2006, A/Wisconsin/6/2005 en B/Malaysia/2506/2004).\nWanneer wordt Optaflu voorgeschreven?\nOptaflu wordt voorgeschreven voor de inenting van volwassenen tegen griep, vooral mensen die een verhoogd risico lopen op met deze aandoening geassocieerde complicaties.\nOptaflu moet worden toegediend in overeenstemming met officiële aanbevelingen.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Optaflu gebruikt?\nOptaflu wordt toegediend als één injectie van 0,5 ml in de spier van de bovenarm.\nHoe werkt Optaflu?\nOptaflu is een vaccin.\nVaccins werken door het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam) te â lerenâ hoe het zichzelf tegen een ziekte moet verdedigen.\nOptaflu bevat delen van het oppervlak van drie verschillende stammen van het griepvirus.\nWanneer iemand het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem de virusdelen als â lichaamsvreemdâ en maakt het vervolgens antistoffen tegen deze virusdelen aan.\nVanaf dat moment kan het immuunsysteem de antistoffen sneller aanmaken als het opnieuw aan deze virusstammen wordt blootgesteld.\nDe antistoffen helpen het lichaam te beschermen tegen de ziekte die door deze stammen van het griepvirus wordt veroorzaakt.\nElk jaar doet de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) aanbevelingen over welke griepstammen voor het volgende griepseizoen in vaccins moeten worden opgenomen.\nOptaflu bevat momenteel delen van de virusstammen waarvan wordt verwacht dat zij in het seizoen van 2007/2008 griep zouden veroorzaken, volgens de aanbevelingen van de WGO voor het noordelijke halfrond en van de Europese Unie (EU).\nDe virusstammen in Optaflu zullen weer moeten worden vervangen voordat het vaccin in hierop volgende seizoenen kan worden gebruikt.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2007.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nDe virussen die voor Optaflu worden gebruikt, worden in cellen van zoogdieren gekweekt, in tegenstelling tot die van andere griepvaccins, die in kippeneieren worden gekweekt.\nHoe is Optaflu onderzocht?\nDe werking van Optaflu werd eerst getest in proefmodellen, voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nDe werkzaamheid van Optaflu werd voor de eerste keer beoordeeld aan de hand van een formulering (samenstelling) van het vaccin met de virusstammen die in het seizoen van 2004/2005 waarschijnlijk griep zouden veroorzaken.\nDe werkzaamheid van Optaflu werd onderzocht in een hoofdstudie waarbij 2 654 volwassenen waren betrokken.\nOngeveer de helft van deze groep was op leeftijd (ouder dan 60 jaar).\nDe werking van Optaflu werd vergeleken met die van een soortgelijk griepvaccin dat in eieren was gemaakt.\nIn het onderzoek werd gekeken naar het vermogen van de twee vaccins om de productie van antistoffen (immunogeniteit) te activeren door de hoeveelheid antistoffen vóór de injectie en drie weken na de injectie te vergelijken.\nDe immunogeniteit van de huidige samenstelling van het vaccin is bevestigd bij 135 volwassenen, van wie ongeveer de helft ouderen.\nWelke voordelen bleek Optaflu tijdens de studies te hebben?\nIn de oorspronkelijke hoofdstudie zorgde zowel Optaflu als het vergelijkingsmiddel voor ongeveer dezelfde hoeveelheid antistoffen ter bescherming tegen de drie griepstammen, zoals gedefinieerd in de criteria van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) voor griepvaccins afkomstig uit celculturen.\nDe twee vaccins vertoonden een soortgelijke werking voor de activering van de productie van antistoffen, zowel bij volwassenen van 60 jaar en jonger als bij bejaarden.\nDe huidige samenstelling van Optaflu voor het seizoen van 2007/2008 activeerde een soortgelijke respons in termen van productie van antistoffen tegen de drie stammen van het vaccin als tegen de stammen van de hoofdstudie.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Optaflu in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van Optaflu (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, erytheem (roodheid van de huid), pijn, malaise (gevoel van onbehagen) en vermoeidheid.\nDeze bijwerkingen verdwijnen gewoonlijk binnen 1 tot 2 dagen zonder verdere behandeling.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Optaflu.\nOptaflu mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig zijn voor de werkzame stoffen of enig ander bestanddeel van het middel.\nMensen met koorts of een acute (snel verlopende) infectie mogen het vaccin pas gebruiken als zij volledig zijn hersteld.\nWaarom is Optaflu goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Optaflu groter zijn dan de risicoâ s ter voorkoming van influenza (griep) bij volwassenen, vooral bij personen die een groot risico lopen op met griep samenhangende complicaties.\nHet Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Optaflu.\nOverige informatie over Optaflu:\nDe Europese Commissie heeft op 1 juni 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Optaflu verleend aan de firma Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.\nKG.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Optaflu.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2008.\n2/2\nEU-nummer EU/1/07/394/001\nNaam Optaflu\nSterkte --1\nFarmaceutische vorm Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nToedieningsweg Intramusculair gebruik\nVerpakking voorgevulde spuit (glas)\nInhoud 0,5 ml\nVerpakkingsgrootte 1 voorgevulde spuit (Luer Cone)\nEU/1/07/394/002\nOptaflu\n--1\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nIntramusculair gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten (Luer Cone)\nEU/1/07/394/003\nOptaflu\n--1\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nIntramusculair gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n2 x 10 voorgevulde spuiten (Luer Cone)\nEU/1/07/394/004\nOptaflu\n--1\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nIntramusculair gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit (Luer Cone)+ 1 naald\nEU/1/07/394/005\nOptaflu\n--1\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nIntramusculair gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten (Luer Cone) + 10 naalden\nEU/1/07/394/006\nOptaflu\n--1\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nIntramusculair gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n2 x 10 voorgevulde spuiten (Luer Cone)+ 20 naalden\nEU/1/07/394/007\nOptaflu\n--1\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nIntramusculair gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit (Luer Lock)\nEU/1/07/394/008\nOptaflu\n--1\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nIntramusculair gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten (Luer Lock)\nEU/1/07/394/009\nOptaflu\n--1\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nIntramusculair gebruik\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n2 x 10 voorgevulde spuiten (Luer Lock)\n1 Oppervlakteantigenen van het influenzavirus (hemagglutinine en neuraminidase) *, geïnactiveerd, van de volgende stammen:\nA/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) - achtige stam (A/Solomon Islands/3/2006, IVR-145) A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - achtige stam (A/Wisconsin/67/2005, NYMC X161B) B/Malaysia/2506/2004-achtige stam (B/Malaysia/2506/2004)\n15 microgram HA * * 15 microgram HA * * 15 microgram HA * * per dosis van 0.5 ml\n* gekweekt in MDCK-cellen (Madin Darby Canine Kidney cells) * * hemagglutinine\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptaflu suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Influenzavaccin (oppervlakteantigeen, geïnactiveerd, bereid in celculturen)\n(Seizoen 2007/2008)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nOppervlakteantigenen van het influenzavirus (hemagglutinine en neuraminidase) *, geïnactiveerd, van de volgende stammen:\nA/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) - achtige stam (A/Solomon Islands/3/2006, IVR-145)\n15 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - achtige stam\n(A/Wisconsin/67/2005, NYMC X161B)\n15 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-achtige stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * * per dosis van 0,5 ml â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦. * gekweekt in MDCK-cellen (Madin Darby Canine Kidney cells) ** hemagglutinine\nHet vaccin is in overeenstemming met de aanbeveling van de WHO (noordelijk halfrond) en het EU- besluit voor het seizoen 2007/2008.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit.\nHelder tot licht opaalachtig.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nPreventie van influenza bij volwassenen, met name bij diegenen die een verhoogd risico hebben op de daarmee samenhangende complicaties.\nHet gebruik van Optaflu moet gebaseerd zijn op de officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen:\n0,5 ml\nDe immunisatie moet worden uitgevoerd via een intramusculaire injectie (in de deltaspier).\nKinderen en adolescenten (< 18 jaar):\nOptaflu wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).\n2 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.\nImmunisatie moet worden uitgesteld bij patiënten die lijden aan een met koorts gepaard gaande ziekte of een acute infectie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals bij alle injecteerbare vaccins moet adequate medische behandeling en supervisie altijd direct beschikbaar zijn voor het geval zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.\nOptaflu mag in geen geval intravasculair worden toegediend.\nBij patiënten met endogene of iatrogene immunosuppressie kan de antilichaamrespons onvoldoende zijn.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOptaflu mag gelijktijdig met andere vaccins worden toegediend.\nDe immunisatie moet worden uitgevoerd op verschillende ledematen.\nEr dient rekening mee te worden gehouden dat de bijwerkingen kunnen worden versterkt.\nDe immunologische respons kan verminderd zijn indien de patiënt een immunosuppressieve behandeling ondergaat.\nNa influenzavaccinatie zijn vals-positieve uitslagen waargenomen van serologische tests die met behulp van de ELISA-methode werden verricht om antistoffen op te sporen tegen HIV-1, hepatitis C en met name HTLV-1.\nMet behulp van de Western Blot-techniek zijn de uitslagen weerlegd.\nDe tijdelijke vals-positieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDe veiligheid van Optaflu bij zwangerschap en borstvoeding is niet in preklinisch onderzoek of in klinische studies beoordeeld.\nIn het algemeen wijzen gegevens over het vaccineren van zwangere vrouwen tegen influenza niet op ongewenste resultaten bij de foetus en de moeder die te wijten zijn aan het vaccin.\nHet gebruik van Optaflu kan worden overwogen vanaf het tweede trimester van de zwangerschap.\nVoor zwangere vrouwen met medische aandoeningen waarbij het risico op complicaties bij influenza is verhoogd, wordt toediening van het vaccin aanbevolen, ongeacht het stadium van de zwangerschap.\nOptaflu mag worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet is onwaarschijnlijk dat het vaccin effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen die in klinische studies werden gemeld:\nDe veiligheid van Optaflu is beoordeeld in zes gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studies die deel uitmaakten van het ontwikkelingsprogramma.\nIn totaal werden 3439 enkelvoudige doses Optaflu toegediend aan 2366 volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar en 1073 ouderen (van 61 jaar en ouder).\nDe beoordelingen van de veiligheid en reactogeniciteit werden voor alle proefpersonen uitgevoerd tijdens de eerste 3 weken na vaccinatie en bij ongeveer 3100 gevaccineerden zijn tijdens een zes maanden durende follow-up ernstige bijwerkingen (serious adverse events, SAEâ s) verzameld.\n3 Tot nu toe zijn er geen gegevens op basis van post-marketing ervaringen met Optaflu beschikbaar.\nBij volwassenen zijn de volgende bijwerkingen waargenomen tijdens klinische studies met Optaflu.\nZeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nFrequentie bij volwassenen (18-60 jaar)\nOrgaanklasse Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen\nZeer vaak ⥠1/10\nVaak ⥠1/100, < 1/10\nSoms ⥠1/1.000, < 1/100\nZelden ⥠1/10.000, < 1/1.000\nZeer zelden < 1/10.000 Voorbijgaande trombocytopenie\nZenuwstelsel- aandoeningen\nHoofdpijn *\nNeurologische aandoeningen, zoals encephalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré\nHuid- en onderhuid- aandoeningen\nTranspireren *\nGegenerali- seerde huidreacties zoals pruritus, urticaria of een niet- specifieke uitslag\nSkeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\nMyalgie *, artralgie *\nBloedvat- aandoeningen\nVasculitis, mogelijk geassocieerd met voorbijgaande nierproblemen\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nRoodheid *, pijn * Malaise *,\nZwelling *, ecchymose *, verharding *\nLokale lymfadeno- pathie\nvermoeid- heid *\nKoorts *, rillingen *\nMeer dan 39°C koorts\nMaagdarm- stoornissen zoals buikpijn, diarree of dyspepsie *\n4 Orgaanklasse Immuunsysteem- aandoeningen\nZeer vaak ⥠1/10\nVaak ⥠1/100, < 1/10\nSoms ⥠1/1.000, < 1/100\nZelden ⥠1/10.000, < 1/1.000\nZeer zelden < 1/10.000 Allergische reacties, die in zeer zeldzame gevallen tot shock hebben geleid\n* Deze reacties verdwenen doorgaans binnen 1-2 dagen, zonder behandeling.\nBij ouderen waren de frequenties vergelijkbaar, behalve voor hoofdpijn en pijn die als â vaakâ geclassificeerd werden.\nDe incidenties voor matige en ernstige pijn na vaccinatie met Optaflu zijn vergelijkbaar met de incidenties die zijn gevonden met in eieren gekweekte influenzavaccins; er is echter een licht verhoogde kans op milde, kortdurende pijn op de plaats van de injectie waargenomen met Optaflu in de subgroep gevaccineerde ouderen (8%, vergeleken met 6% met in eieren gekweekt influenzavaccin).\nMet in eieren gekweekte influenzavaccins zijn zelden neuralgie, paresthesie en febriele convulsies waargenomen.\n4.9 Overdosering\nHet is onwaarschijnlijk dat overdosering tot ongunstige effecten leidt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: influenzavaccin, ATC-code:\nJ07BB02\nGewoonlijk wordt binnen 3 weken seroprotectie verkregen, zoals is aangetoond in de klinische fase III hoofdstudie V58P4 voor de populatie volwassenen en ouderen.\nIn deze studie waarbij werd vergeleken met een in eieren gekweekt influenzavaccin werden de seroprotectie *, seroconversie of significante stijging * * en de geometrisch gemiddelde verhouding (geometric mean ratio, GMR) voor anti-HA antistoffen (gemeten door middel van hemagglutinine- inhibitie (haemagglutinin inhibition, HI)) beoordeeld aan de hand van vooraf vastgestelde criteria.\nDe gegevens voor de volwassenen waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de 95% betrouwbaarheidsintervallen weer):\nStamspecifieke anti-HA\nA/H1N1\nA/H3N2\nB\nantistoffen\nN=650 N=650\nN=650\nSeroprotectie\n86% 98% (83; 88) (97; 99)\n83% (80; 86)\nSeroconversie/significante stijging GMR\n63% 58% (59; 67) (54; 62) 7,62 4,86\n78% (75; 81) 9,97\n* Seroprotectie = HI-titers ⥠40\n(6,86; 8,46)\n(4,43; 5,33)\n(9,12; 11)\n* * Seroconversie = negatieve pre-vaccinatie HI-titer en post-vaccinatie HI-titer ⥠40; significante stijging = positieve pre-vaccinatie HI-titer en ten minste een viervoudige stijging van de post- vaccinatie HI-titer.\n5 De gegevens voor de ouderen waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de 95% betrouwbaarheidsintervallen weer):\nStamspecifieke anti-HA\nA/H1N1\nA/H3N2\nB\nantistoffen\nN=672 N=672\nN=672\nSeroprotectie\n76% 97% (72; 79) (96; 98)\n84% (81; 87)\nSeroconversie/significante stijging GMR\n48% 65% (44; 52) (61; 68) 4,62 5,91\n76% (72; 79) 9,63\n* Seroprotectie = HI-titers ⥠40\n(4,2; 5,08)\n(5,35; 6,53)\n(8,77; 11)\n* * Seroconversie = negatieve pre-vaccinatie HI-titer en post-vaccinatie HI-titer ⥠40; significante stijging = positieve pre-vaccinatie HI-titer en ten minste een viervoudige stijging van de post- vaccinatie HI-titer.\nEr zijn geen verschillen gevonden tussen het in celculturen bereide vaccin en het in eieren gekweekte vaccin dat als comparator werd gebruikt.\nVoor alle drie influenzastammen varieerde voor het in eieren gekweekte vaccin de seroprotectie tussen 85% en 98%, de seroconversie of significante stijging varieerde van 62% tot 73% en de GMRâ s varieerden van 5,52-voud tot 8,76-voud ten opzichte van de HI-titers van de basislijn.\nDe post-vaccinatie antistoffen tegen stammen die in het vaccin zijn opgenomen, blijven gewoonlijk 6-12 maanden aanwezig, zoals is aangetoond in studies die tijdens de ontwikkeling van dit vaccin zijn uitgevoerd.\nOptaflu is niet onderzocht bij kinderen, daarom zijn er geen gegevens beschikbaar over de immuunrespons bij deze leeftijdscategorie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig uit dieronderzoek dat geschikt is voor de veiligheidsbeoordeling van vaccins.\nOptaflu werd goed verdragen en was bij muizen en fretten immunogeen.\nIn een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij konijnen werden geen aanwijzingen gevonden voor systemische toxiciteit en het vaccin werd lokaal goed verdragen.\nGenotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit werden niet beoordeeld omdat dit bij onderzoek naar een vaccin niet is aangewezen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride, Kaliumchloride, Magnesiumchloridehexahydraat, Dinatriumfosfaatdihydraat, Kaliumdiwaterstoffosfaat, Water voor injectie.\n6 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke doos, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml suspensie in voorgevulde spuiten (type I-glas), met een plunjerstop (bromobutyl rubber).\nVerpakkingen met 1, 10 of 20 (2 à 10) spuiten, elk met of zonder naald, zijn leverbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHet vaccin moet voorafgaand aan gebruik op kamertemperatuur kunnen komen.\nSchudden voor gebruik.\nOngebruikt vaccin en andere afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften betreffende het vernietigen van producten van deze aard.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.\nKG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg DUITSLAND\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/394/001 â EU/1/07/394/00X\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n01 juni 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n7 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n8 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nNovartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.\nKG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.\nKG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Duitsland\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC als aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\nGeneesmiddelenbewakingssysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking geïnstalleerd is en functioneert voor het product in de handel wordt gebracht.\nRisicomanagementplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de studies en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking zoals weergegeven in het Geneesmiddelenbewakingsplan.\nEen geactualiseerd risicomanagementplan dient overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik overlegd te worden.\n9 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n10 A.\nETIKETTERING\n11 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDoos: spuit met naald\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptaflu suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Influenzavaccin (oppervlakteantigeen, geïnactiveerd, bereid in celculturen) (Seizoen 2007/2008)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nOppervlakteantigenen van het influenzavirus (hemagglutinine en neuraminidase) *, geïnactiveerd, van de volgende stammen:\nA/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) - achtige stam (A/Solomon Islands/3/2006, IVR-145)\n15 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - achtige stam\n(A/Wisconsin/67/2005, NYMC X161B)\n15 microgram HA * *\nB / Malaysia/2506/2004-achtige stam (B/Malaysia/2506/2004)\n15 microgram HA * * per dosis van 0,5 ml\n* gekweekt in MDCK-cellen (Madin Darby Canine Kidney cells) * * hemagglutinine\nHet vaccin is in overeenstemming met de aanbeveling van de WHO (noordelijk halfrond) en het EU- besluit voor het seizoen 2007/2008.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 x voorgevulde spuit (0,5 ml) met naald 10 x voorgevulde spuiten (0,5 ml) met naald 2 x 10 voorgevulde spuiten (0,5 ml) met naald\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intramusculaire injectie\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n12 6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet intravasculair injecteren!\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke doos, ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.\nKG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg DUITSLAND\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/394/004 EU/1/07/394/005 EU/1/07/394/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n13 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDoos: spuit zonder naald\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptaflu suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Influenzavaccin (oppervlakteantigeen, geïnactiveerd, bereid in celculturen) (Seizoen 2007/2008)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nOppervlakteantigenen van het influenzavirus (hemagglutinine en neuraminidase) *, geïnactiveerd, van de volgende stammen:\nA/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) - achtige stam (A/Solomon Islands/3/2006, IVR-145)\n15 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - achtige stam\n(A/Wisconsin/67/2005, NYMC X161B)\n15 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-achtige stam (B/Malaysia/2506/2004)\n15 microgram HA * * per dosis van 0,5 ml\n* gekweekt in MDCK-cellen (Madin Darby Canine Kidney cells) * * hemagglutinine\nHet vaccin is in overeenstemming met de aanbeveling van de WHO (noordelijk halfrond) en het EU- besluit voor het seizoen 2007/2008.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie\n1 x voorgevulde spuit (0,5 ml) zonder naald 10 x voorgevulde spuiten (0,5 ml) zonder naald 2 x 10 voorgevulde spuiten (0,5 ml) zonder naald\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intramusculaire injectie\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n15 6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet intravasculair injecteren!\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke doos, ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.\nKG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg DUITSLAND\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/394/001; EU/1/07/394/00X EU/1/07/394/002; EU/1/07/394/00X EU/1/07/394/003; EU/1/07/394/00X\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nVoorgevulde spuit\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nOptaflu (Seizoen 2007/2008)\nvoor i.m. injectie\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,5 ml\n6.\nOVERIGE\n18 B.\nBIJSLUITER\n19 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOptaflu suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Influenzavaccin (oppervlakteantigeen, geïnactiveerd, bereid in celculturen)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Optaflu en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Optaflu gebruikt 3.\nHoe wordt Optaflu gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Optaflu 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OPTAFLU EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOptaflu is een vaccin tegen griep (influenza).\nDoor de manier van bereiding bevat Optaflu geen kippen- of kippenei-eiwitten.Voor de bereiding van het vaccin werd het griepvirus (influenzavirus) gedood en op een speciale manier bewerkt zodat het vaccin alleen oppervlakte-eiwitten van het griepvirus bevat (oppervlakteantigenen van het influenzavirus).\nDeze eiwitten stimuleren uw natuurlijke afweer (immuunsysteem) om bescherming tegen griep op te bouwen.\nOptaflu wordt gebruikt om griep te voorkomen bij volwassenen, met name bij diegenen die als ze griep krijgen een verhoogd risico hebben op de daarmee samenhangende complicaties.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OPTAFLU GEBRUIKT\nU mag GEEN Optaflu gebruiken ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor griepvaccin of voor één van de andere bestanddelen van Optaflu ⢠als u aan een acute, met koorts gepaard gaande ziekte lijdt ⢠als u een acute infectie heeft.\nWees extra voorzichtig met Optaflu VOORDAT u het vaccin krijgt toegediend ⢠u moet het aan uw arts vertellen als uw afweersysteem (immuunsysteem) verzwakt is, of als u een behandeling ondergaat die het afweersysteem aantast, bv. met een geneesmiddel tegen kanker (chemotherapie) of met een geneesmiddel dat bijnierschorshormonen (corticosteroïden) bevat (zie rubriek 2, â Inname met andere geneesmiddelenâ). ⢠uw arts of verpleegkundige zorgt ervoor dat de juiste medische behandeling en supervisie direct beschikbaar zijn voor het geval zich na toediening een zeldzame anafylactische reactie voordoet (een zeer ernstige allergische reactie, met als symptomen ademhalingsproblemen, duizeligheid, zwakke en snelle polsslag en huiduitslag).\nZoals bij injectie van ieder vaccin kan deze reactie ook optreden bij Optaflu.\n20 TERWIJL u het vaccin krijgt toegediend ⢠uw arts of verpleegkundige let erop dat Optaflu niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nKinderen en jongeren ⢠Optaflu wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen die jonger zijn dan 18 jaar, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn.\nGebruik met andere geneesmiddelen Bijzondere voorzichtigheid is geboden als u tegelijkertijd met Optaflu en met een van de volgende geneesmiddelen wordt behandeld: ⢠geneesmiddelen tegen kanker (chemotherapie), geneesmiddelen met bijnierschorshormonen (zoals cortison) of andere geneesmiddelen die het afweersysteem aantasten.\nLicht uw arts in als u met dergelijke geneesmiddelen wordt behandeld.\nDe natuurlijke afweer (immuunrespons) van uw lichaam kan verzwakt zijn.\nDaardoor kan het zijn dat het vaccin minder effectief is. ⢠andere vaccins.\nOptaflu kan samen met andere vaccins worden toegediend.\nIn dat geval moeten de vaccins in verschillende ledematen worden geïnjecteerd.\nDe bijwerkingen van de vaccins kunnen hierdoor wel versterkt zijn.\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nDe veiligheid van Optaflu bij zwangere vrouwen en bij vrouwen die borstvoeding geven is niet vastgesteld.\nDe beperkte gegevens over het toedienen van griepvaccins aan zwangere vrouwen wijzen niet op negatieve effecten voor het ongeboren kind.\nHet gebruik van dit vaccin kan worden overwogen vanaf het tweede trimester van de zwangerschap.\nVoor zwangere vrouwen met medische aandoeningen waarbij het risico op complicaties bij influenza is verhoogd, wordt toediening van het vaccin aanbevolen, ongeacht het stadium van de zwangerschap.\nOptaflu mag worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.\nDaarom beslist uw arts of Optaflu aan u mag worden toegediend als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Optaflu Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. dat het in wezen â natriumvrijâ is.\nDit geneesmiddel bevat kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per dosis, d.w.z. dat het in wezen â kaliumvrijâ is.\n3.\nHOE WORDT OPTAFLU GEBRUIKT\nOptaflu wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.\nDe gebruikelijke dosering voor personen van 18 jaar en ouder:\n0,5 ml Optaflu suspensie.\nOptaflu wordt in de spier van de bovenarm (deltaspier) geïnjecteerd.\nOptaflu mag in geen geval in een bloedvat worden geïnjecteerd.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Optaflu bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n21 De volgende bijwerkingen zijn waargenomen in klinische studies:\nZeer vaak Vaak\nkomt voor bij meer dan 1 op de 10 gevaccineerden komt voor bij meer dan 1 op de 100 gevaccineerden, maar bij minder dan 1 op de 10 gevaccineerden\nSoms\nkomt voor bij meer dan 1 op de 1.000 gevaccineerden, maar bij minder dan 1 op de 100 gevaccineerden\nZelden\nkomt voor bij meer dan 1 op de 10.000 gevaccineerden, maar bij minder dan 1 op de 1.000 gevaccineerden\nZeer zelden\nkomt voor bij minder dan 1 op de 10.000 gevaccineerden, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen\nZeer ernstige bijwerkingen Licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis als u de volgende bijwerking ervaart â het kan zijn dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis moet worden opgenomen:\nZeer zelden: ⢠ademhalingsproblemen, duizeligheid, zwakke en snelle pols en huiduitslag die symptomen zijn van een anafylactische reactie (een zeer ernstige allergische reactie) Zelden: ⢠een doof en tintelend gevoel ⢠pijnlijke aandoeningen van de zenuwen, bv. aanvallen van extreme pijn in het gezicht, de keel of het oor, aanvallen (convulsies) (alleen waargenomen bij in eieren gekweekte griepvaccins)\nLicht uw arts ook onmiddellijk in als u een van de volgende bijwerkingen ervaart â het kan zijn dat u medische hulp nodig heeft:\nZeer zelden: ⢠huiduitslag, koorts, gewrichtspijn of nierproblemen die symptomen zijn van een ontsteking van de bloedvaten ⢠koorts, hoofdpijn, braken en slaperigheid tot bewusteloosheid (coma) of aanvallen (convulsies).\nDit zijn symptomen van een ontsteking van de hersenen en het ruggenmerg ⢠zwakte die begint in de benen en zich met een doof en tintelend gevoel uitbreidt naar de armen.\nDit zijn symptomen van een ontsteking van de zenuwen\nErnstige bijwerkingen Licht uw arts onmiddellijk in als u een van de volgende bijwerkingen ervaart â het kan zijn dat u medische hulp nodig heeft:\nZeer zelden: ⢠een bloeding of bloeduitstorting als symptoom van een laag aantal bloedplaatjes in uw bloed\nLichte bijwerkingen Zeer vaak: ⢠griepachtige symptomen zoals hoofdpijn, algeheel onwel voelen, vermoeidheid ⢠pijn, rode verkleuring Deze reacties zijn gewoonlijk licht van aard en duren slechts een paar dagen.\nPijn en hoofdpijn kwamen vaak voor bij ouderen.\nVaak: ⢠transpireren, gewrichtspijn en spierpijn, koude rillingen, verharding of zwelling op de injectieplaats, bloeduitstorting, koorts, rillingen ⢠maagdarmstoornissen zoals buikpijn, diarree of stoornissen van het spijsverteringskanaal Deze reacties zijn gewoonlijk licht van aard en duren slechts een paar dagen.\n22 Soms: ⢠zich over het hele lichaam uitbreidende huidreacties zoals jeuk, bultjes op de huid of een niet- specifieke uitslag\nZelden: ⢠zwelling en pijn in lokale lymfeklieren ⢠koorts hoger dan 39,0°C\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OPTAFLU\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Optaflu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nVoorwaarden voor opslag van het ongeopende product: ⢠Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C). ⢠Niet in de vriezer bewaren. ⢠Bewaar de voorgevulde spuit in de doos ter bescherming tegen licht.\nBereiding van het product voorafgaand aan gebruik:\nUw arts of verpleegkundige zorgt dat Optaflu voorafgaand aan gebruik op kamertemperatuur kan komen en dat het voorafgaand aan gebruik wordt geschud.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Optaflu De werkzame bestanddelen zijn oppervlakteantigenen van het griepvirus (hemagglutinine en neuraminidase) *, geïnactiveerd, van de volgende stammen:\nA/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) - achtige stam (A/Solomon Islands/3/2006, IVR-145)\n15 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - achtige stam\n(A/Wisconsin/67/2005, NYMC X161B)\n15 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-achtige stam (B/Malaysia/2506/2004) â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦\n15 microgram HA * * per dosis van 0,5 ml\n* geproduceerd in MDCK-cellen (Madin Darby Canine Kidney cells) (dit is de speciale celcultuur waarin het griepvirus wordt gekweekt) * * hemagglutinine\n23 Het vaccin is in overeenstemming met de aanbeveling van de WHO (noordelijk halfrond) en het EU- besluit voor het seizoen 2007/2008.\nDe andere bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.\nHoe ziet Optaflu er uit en wat is de inhoud van de verpakking Optaflu is een suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit (gebruiksklare spuit).\nOptaflu is een heldere tot licht opaalachtige suspensie.\nEen enkele spuit bevat 0,5 ml suspensie voor injectie.\nEr zijn verpakkingen met 1, 10 of 20 (2 x 10) spuiten, elk met of zonder naald, leverbaar.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nNovartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.\nKG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg DUITSLAND\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n24\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"optaflu"}}},{"rowIdx":291,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/745\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOPTIMARK\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is OptiMARK?\nOptiMARK is een oplossing voor injectie die de werkzame stof gadoversetamide bevat.\nHet geneesmiddel is verkrijgbaar in de vorm van een voorgevulde spuit en in de vorm van een flacon (500 micromol per milliliter).\nWanneer wordt OptiMARK voorgeschreven?\nOptiMARK is voor diagnostisch gebruik.\nHet wordt gebruikt bij patiënten bij wie een MRI-scan wordt uitgevoerd.\nDit is een speciaal soort scan waarbij fotoâ s van de interne organen worden genomen.\nOptiMARK wordt gebruikt om een duidelijkere scan te krijgen bij patiënten die afwijkingen hebben in de hersenen, de ruggengraat of de lever of bij wie dit wordt vermoed.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt OptiMARK gebruikt?\nOptiMARK mag alleen worden toegediend door een arts die ervaring heeft met de toepassing van MRI.\nHet middel wordt toegediend als intraveneuze (in de ader toegediende) injectie met een dosis van 100 micromol per kilogram lichaamsgewicht.\nTot 1 uur na de toediening van OptiMARK kunnen beeldopnamen worden gemaakt, maar het beste moment voor het maken van een scan na inspuiting van het middel is afhankelijk van de locatie en het soort afwijking die moet worden onderzocht.\nVoor onderzoek naar bepaalde afwijkingen in de hersenen moet de dosis OptiMARK mogelijk worden verhoogd of worden herhaald.\nOptiMARK wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen tot 2 jaar, omdat de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht.\nHoe werkt OptiMARK?\nDe werkzame stof in OptiMARK, gadoversetamide, bevat gadolinium, een zeldzaam-aardmetaal.\nGadolinium wordt gebruikt als een \"contrastversterker\" om kwalitatief betere beelden op MRI-scans te krijgen.\nMRI is een methode om beelden van het lichaam te maken waarbij gebruik gemaakt wordt van de zeer kleine magnetische velden van de watermoleculen in het lichaam.\nNa de injectie gaat gadolinium een bepaalde wisselwerking aan met de watermoleculen.\nAls gevolg daarvan geven de watermoleculen een sterker signaal af, zodat een duidelijkere scan kan worden gemaakt.\nIn OptiMARK wordt het gadolinium aan een andere chemische stof gebonden in een \"chelaat\" (een soort chemische verbinding), zodat het metaal niet aan het lichaam wordt afgegeven en \"gevangen blijft zitten\" in het chelaat, totdat het via de urine wordt uitgescheiden.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is OptiMARK onderzocht?\nDe werkzaamheid van OptiMARK werd eerst met behulp van experimentele modellen onderzocht, voordat het middel op mensen werd getest.\nOptiMARK werd onderzocht in vier hoofdonderzoeken waarbij in totaal 804 volwassenen betrokken waren met afwijkingen in de hersenen of de ruggengraat (twee onderzoeken met 401 patiënten) of de lever (twee onderzoeken met 403 patiënten), of bij wie een afwijking werd vermoed.\nIn alle onderzoeken werd de werkzaamheid van OptiMARK vergeleken met die van gadopentetate dimeglumine (een ander contrastmiddel met gadolinium).\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was gebaseerd op het verschil in waarneming van afwijkingen op de MRI-scans met en zonder het contrastmiddel.\nDe duidelijkheid van elke scan werd beoordeeld aan de hand van een schaal met vier punten.\nDe scans werden geanalyseerd door drie radiologen (gespecialiseerde artsen) die niet wisten welke behandeling de patiënt vooraf had ondergaan, om ervoor te zorgen dat de bevindingen zo accuraat mogelijk zouden zijn.\nWelke voordelen bleek OptiMARK tijdens de studies te hebben?\nIn alle onderzoeken bleek OptiMARK net zo werkzaam als het vergelijkende contrastmiddel voor een verbeterde waarneming van afwijkingen in de scans.\nBij de beoordeling van de scans scoorden beide geneesmiddelen wat de verbeterde waarneming betrof bijna gelijk.\nIn de twee onderzoeken naar afwijkingen in de hersenen en de ruggengraat samen behaalden de scans die met OptiMARK waren genomen gemiddeld een scoreverbetering van 0,63 punten (ten opzichte van een baseline van 1,58 punten zonder OptiMARK).\nDit in vergelijking met een soortgelijke verhoging van 0,66 punten voor het vergelijkende contrastmiddel, ten opzichte van een baseline van 1,60 punten.\nIn de onderzoeken naar leverafwijkingen verbeterden beide geneesmiddelen de score met gemiddeld 0,38 punten ten opzichte van een baseline van 1,82 punten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van OptiMARK in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van OptiMARK (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn duizeligheid, hoofdpijn, stoornis in de smaakgewaarwording en een warm gevoel.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van OptiMARK.\nOptiMARK mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor gadoversetamide, enig ander bestanddeel van het middel of andere geneesmiddelen die gadolinium bevatten.\nHet middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die lijden aan een ernstige nierfunctiestoornis of patiënten met een levertransplantaat, aangezien het risico op nefrogene systemische fibrose (NSF) bestaat, een aandoening die een verdikking van de huid en bindweefsels veroorzaakt.\nWaarom is OptiMARK goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van OptiMARK groter zijn dan de risicoâ s ervan voor het gebruik bij MRI-opnamen van het centrale zenuwstelsel en van de lever.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van OptiMARK.\nOverige informatie over OptiMARK:\nDe Europese Commissie heeft op 23 juli 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van OptiMARK verleend aan de firma Tyco Healthcare Deutschland GmbH.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor OptiMARK.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm Toedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings- grootte\nEU/1/07/398/001\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/07/398/002\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n10 injectieflacons\nEU/1/07/398/003\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n15 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/07/398/004\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n15 ml\n10 injectieflacons\nEU/1/07/398/005\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n20 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/07/398/006\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n20 ml\n10 injectieflacons\nEU/1/07/398/007\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit\n10 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/07/398/008\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit\n10 ml\n10 voorgevulde spuiten\nEU/1/07/398/009\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit\n15 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/07/398/010\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit\n15 ml\n10 voorgevulde spuiten\nEU/1/07/398/011\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit\n20 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/07/398/012\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit\n20 ml\n10 voorgevulde spuiten\nEU/1/07/398/013\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit\n30 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/07/398/014\nOptiMARK\n500 micromol/ml\noplossing voor injectie Intraveneus gebruik\nvoorgevulde spuit\n30 ml\n10 voorgevulde spuiten\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze tot lichtgele oplossing. pH:\n6,0 â 7,5 Osmolaliteit (37 ° C):\n1000 â 1200 mOsm/kg\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\nOptimark is geïndiceerd voor gebruik bij MRI-opnamen (beeldvorming met behulp van magnetische resonantie) van het centrale zenuwstelsel (CZS) en van de lever.\nHet geeft een verhoogd contrast en helpt bij het zichtbaar maken en karakteriseren van focale laesies en afwijkende structuren in het CZS en in de lever bij patiënten met een bekende of sterk vermoede pathologie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nOptimark mag alleen worden toegediend door artsen die ervaringen hebben met de toepassing van MRI.\nHet middel moet worden toegediend als perifere intraveneuze bolusinjectie met een dosis van 0,2 ml/kg (100 micromol/kg) lichaamsgewicht.\nOm er zeker van te zijn dat alle contrastmiddel wordt ingespoten, moet de injectie worden gevolgd door een spoeling met 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) -injectie.\nDe beeldopname moet binnen 1 uur na de toediening van het contrastmiddel zijn voltooid.\nBij MRI-opnamen van de schedel kan, als ondanks een MRI-opname met contrastverhoging door een enkele dosis een sterk klinisch vermoeden van een laesie blijft bestaan, of wanneer nauwkeuriger informatie over het aantal, de afmeting of de verspreiding van laesies de aanpak of de behandeling van de patiënt kan beïnvloeden, bij patiënten met een normale nierfunctie binnen 30 minuten na de eerste injectie een tweede bolusinjectie van 100 micromol/kg worden toegediend.\nMet deze injectie kan een beter diagnostisch resultaat van het onderzoek worden verkregen.\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid van herhaalde doses bij kinderen en adolescenten, bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij ouderen.\nBeperkte gegevens, die zijn verkregen met andere contrastmiddelen op basis van gadolinium, wijzen erop dat een grotere betrouwbaarheid van de diagnose kan worden verkregen door met behulp van een MRI-onderzoek met injectie van een dosis Optimark van 300 micromol/kg lichaamsgewicht, bij een patiënt met een bekende solitaire, operabele metastase aanwezigheid van andere craniale metastasen uit te sluiten.\n2 Optimark wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat de veiligheid, werkzaamheid en invloed op een niet volledig ontwikkelde nierfunctie in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht.\nOptimark is onderzocht bij kinderen van 2 jaar en ouder en het veiligheidsprofiel is voor deze groep hetzelfde als het profiel dat wordt getoond in de volwassenenpopulatie.\nDe houder en de oplossing moeten vóór gebruik worden geïnspecteerd zoals wordt beschreven in rubriek 6.6.\nHet inbrengen van een flexibele veneuze verblijfskatheter wordt aangeraden (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor gadoversetamide of voor één van de hulpstoffen of voor andere producten die gadolinium bevatten.\nOptimark is gecontra-indiceerd voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en voor patiënten die een levertransplantatie ondergaan of hebben ondergaan (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNet als bij andere paramagnetische contrastmiddelen kan versterking van MRI-contrast met gadoversetamide de visualisatie van bestaande laesies verstoren.\nSommige van deze laesies kunnen zichtbaar zijn op niet versterkte MRI-opnamen zonder contrastmiddel.\nDaarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden bij het interpreteren van een scan met versterkt contrast zonder een bijbehorende niet-versterkte MRI-scan.\nVoorafgaand aan het onderzoek is het belangrijk dat patiënten voldoende gehydrateerd zijn.\nDe normale contra-indicaties van MRI-onderzoeken zijn van toepassing, zoals uitsluiting van patiënten met een infusiepomp, pacemaker, ferromagnetische klem, enz.\nï· Overgevoeligheid Allergoïde en andere idiosyncratische reacties kunnen bij alle contrastmiddelen voor intraveneuze toepassingen voorkomen, ook bij gadoversetamide.\nDeze reacties kunnen optreden in de vorm van cardiovasculaire en respiratoire reacties en huidreacties (zie rubriek 4.8).\nDe meeste van deze reacties treden op binnen een half uur na toediening van het contrastmiddel.\nNet als bij alle andere contrastmiddelen van dezelfde klasse kunnen in zeldzame gevallen ook late reacties optreden (na uren of dagen); in de voltooide klinische onderzoeken werden deze niet gemeld.\nAls overgevoeligheidsreacties optreden, dient de toediening van het contrastmiddel onmiddellijk gestopt te worden en indien nodig dient intraveneuze behandeling te worden gestart.\nTijdens het onderzoek is toezicht door een arts noodzakelijk en het inbrengen van een flexibele verblijfskatheter wordt aanbevolen.\nOm direct handelen in noodgevallen mogelijk te maken, moeten de noodzakelijke geneesmiddelen (bijv. epinefrine/adrenaline, theofylline, antihistaminica, corticosteroïden en atropines), een endotracheale tube en beademingsapparatuur direct beschikbaar zijn.\nIn de volgende gevallen bestaat een verhoogd risico van overgevoeligheidsreacties:\n- patiënten met een allergische aanleg\n- patiënten met bronchiaal astma; bij deze patiënten is in het bijzonder het risico van\nbronchospasmen verhoogd\n- patiënten die eerder reacties hebben vertoond op contrastmiddelen, waaronder reacties op\ncontrastmiddelen op basis van jodium Voordat het contrastmiddel wordt geïnjecteerd, moet de patiënt gevraagd worden of hij/zij allergieën heeft (bijv. een allergie voor zeevruchten of geneesmiddelen, of hooikoorts of urticaria), of hij/zij overgevoelig is voor contrastmiddelen en of hij/zij bronchiaal astma heeft.\nPremedicatie met antihistaminica en/of glucocorticoïden kan worden overwogen. ï· Patiënten die bètablokkers gebruiken\n3 Men dient erop te letten dat patiënten die bètablokkers gebruiken niet altijd reageren op de bèta- antagonisten die doorgaans worden gebruikt voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. ï· Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen In deze groep patiënten kunnen overgevoeligheidsreacties ernstig zijn.\nIn het bijzonder bij patiënten met ernstige hartaandoeningen (bijv. ernstig hartfalen of een aandoening van de kransslagader) kunnen cardiovasculaire reacties verslechteren.\nDit is echter niet gebleken in klinische onderzoeken met Optimark. ï· Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel Bij patiënten met epilepsie of laesies in de hersenen kan een verhoogde kans bestaan op convulsies tijdens het onderzoek.\nVoorzorgsmaatregelen zijn nodig bij onderzoek van deze patiënten (bijv. patiëntbewaking), en de apparatuur en geneesmiddelen die nodig zijn voor een snelle behandeling van eventuele convulsies moeten beschikbaar zijn. ï· Nierinsufficiëntie en patiënten die een levertransplantatie (hebben) ondergaan Er zijn gevallen gerapporteerd van nefrogene systemische fibrose (NSF) in samenhang met het gebruik van bepaalde gadoliniumbevattende contrastmiddelen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en bij patiënten die een niertransplantatie hebben gehad of binnenkort ondergaan.\nDaarom mag Optimark bij deze populatie niet gebruikt worden (zie rubriek 4.3).\nEr zijn ook gevallen van NSF gemeld bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (GFR < 60ml/min/1,73m2) bij gebruik van gadoliniumbevattende contrastmiddelen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Optimark bij deze patiënten wordt gebruikt.\nGadoversetamide is dialyseerbaar.\nHemodialyse kort na toediening van Optimark kan bij patiënten die op dat moment al hemodialyse krijgen nuttig zijn bij het verwijderen van Optimark uit het lichaam.\nEr zijn geen aanwijzingen die het initiëren van hemodialyse ter voorkoming of behandeling van NSF ondersteunen voor patiënten die nog niet worden behandeld met hemodialyse. ï· Kinderen Optimark mag niet met een auto-injector worden toegediend.\nDe benodigde dosis moet bij kinderen met de hand worden toegediend om onbedoelde overdosering te voorkomen. ï· Pasgeborenen en zuigelingen Optimark mag niet worden gebruikt door kinderen jonger dan twee jaar.\nDe veiligheid en werkzaamheid zijn voor deze leeftijdsgroep niet onderzocht. ï· Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\nHogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. ï· Serumijzer en -zink Voorzichtigheid is geboden, omdat in klinische onderzoeken voorbijgaande afnames van ijzer- en zinkconcentraties in serum zijn waargenomen.\nDe klinische betekenis hiervan is niet bekend.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nHet is aangetoond dat Optimark de bepaling van serumcalcium met de colorimetrische OCP-methode (ortho-cresol-ftaleïnecomplexon-methode) verstoort.\nDe toediening van gadoversetamide veroorzaakt echter geen werkelijke daling van serumcalcium.\nIn aanwezigheid van gadoversetamide geeft de OCP- techniek een onjuiste, lage waarde voor plasmacalcium.\nDe grootte van dit meetartefact is evenredig met de concentratie gadoversetamide in het bloed.\nBij patiënten met een normale nierklaring kunnen ongeveer 90 minuten na de injectie juiste waarden worden gemeten.\nBij patiënten met een verminderde nierfunctie is de klaring van gadoversetamide vertraagd en duurt de storing van de calciumbepaling met OCP langer.\nGadoversetamide heeft geen invloed op andere methoden om serumcalcium te bepalen, zoals de colorimetrische arsenazo III-methode, atoomabsorptie- spectroscopie of inductief gekoppelde plasma-massaspectroscopie.\n4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr is geen klinische ervaring met het gebruik van gadoversetamide tijdens de zwangerschap.\nOnderzoeken met proefdieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nOptimark dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, met uitzondering van die gevallen waarin een MRI-opname met versterkt contrast van cruciaal belang is en er geen aanvaardbare alternatieve beeldvormingsonderzoeken voorhanden zijn.\nDe mate waarin gadoversetamide wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bij mensen onderzocht.\nOp basis van gegevens van onderzoek bij dieren wordt verwacht dat de mate van uitscheiding laag is.\nBij klinische doses zijn geen effecten te verwachten op een kind dat borstvoeding krijgt.\nOptimark mag worden gebruikt in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAmbulante patiënten moeten bij het autorijden of het bedienen van machines rekening houden met mogelijk optredende duizeligheid.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meeste bijwerkingen hadden een lichte tot matige intensiteit en waren van voorbijgaande aard.\nDe vaakst voorkomende bijwerkingen waren dysgeusie, het warm hebben, hoofdpijn en duizeligheid.\nDe meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van gadoversetamide waren bijwerkingen van het zenuwstelsel, gevolgd door algemene bijwerkingen, maagdarmstelselaandoeningen/huid- en onderhuidaandoeningen.\nDe volgende geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die zijn opgetreden in klinische onderzoeken en bij postmarketing-gebruik van gadoversetamide zijn gemeld.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklassen\nVaak\nSoms (⥠1/1.000,\nZelden\nZeer zelden\nvolgens gegevensbank\n(⥠1/100,\n< 1/100)\n(⥠1/10.000,\n(< 1/10.000)\nMedDRA Immuunsysteemaandoeningen\n< 1/10)\nAnafylactische reactie\n< 1/1.000)\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVerminderde eetlust Angst,\nPsychische stoornissen\nslaapstoornis\nVerwarde staat\nDuizeligheid,\nHypo-esthesie,\nSyncope, tremor,\nZenuwstelselaandoeningen\nhoofdpijn, dysgeusie\nparesthesie, parosmie\nslaperigheid, branderig gevoel Erytheem van het\nStuiptrekking oculaire\nOogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nooglid, oogpijn, wazig zicht Tinnitus Tachycardie, palpitaties,\nhyperemie\nHartaandoeningen\neerstegraads AV- blok, extrasystole\nAritmie\n5\nSysteem/orgaanklassen\nVaak\nSoms (⥠1/1.000,\nZelden\nZeer zelden\nvolgens gegevensbank\n(⥠1/100,\n< 1/100)\n(⥠1/10.000,\n(< 1/10.000)\nMedDRA\n< 1/10)\n< 1/1.000) Hypotensie,\nBloedvataandoeningen\nOpvliegers\nhypertensie Dyspneu,\nBronchospasm\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nNasale congestie, keelirritatie\ndysfonie, hoesten, rinorroe, druk op de keel\nen, faryngeaal oedeem, faryngitis, rinitis, niezen\nOvermatige speekselafscheidi Maagdarmstelselaandoeningen\nMisselijkheid,\nng, braken,\ndiarree\nbuikpijn, constipatie, droge mond\nHuid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nUrticaria, pruritus, huiduitslag\nKoud zweet, erytheem, hyperhidrose Verhoogd bloedcreatinine, hematurie Pijn, pijn op de\nPeriorbitaal oedeem\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nHet warm hebben\nOnprettig gevoel borst, op de borst, het gezichtsoedeem, koud hebben, vermoeidheid, reacties op de koorts, perifeer toedieningsplaats oedeem, perifeer koud gevoel Verhoogd ALT, afwijkende urineanalyse,\nAlgemeen onbehaaglijk gevoel, abnormaal gevoel\nOnderzoeken\nafwijkende urine- elektrolyten,\nVerlengde QT- tijd op\nverhoogd CPK, verlaagd hemoglobine, afwijkend bloedcalcium\nelektrocardiogr am\nEr zijn ernstige bijwerkingen gemeld, waaronder anafylactische reacties, cardiovasculaire reacties en allergische luchtwegaandoeningen.\nDe behandeling moet symptomatisch zijn en directe toegang tot de nodige geneesmiddelen en apparatuur voor noodgevallen dient in het geval van een ernstig voorval beschikbaar te zijn.\nEr zijn lokale reacties opgetreden op de toedieningsplaats.\nDeze kunnen leiden tot lokale irritatiereacties.\nEr zijn gevallen van nefrogene systemische fibrose gemeld.\n6 4.9 Overdosering\nGadoversetamide is bij mensen getest in doses tot maximaal 700 micromol/kg (zeven maal de standaarddosis).\nDe klinische gevolgen van een overdosis zijn niet beschreven.\nAcute toxiciteitssymptomen komen naar verwachting niet voor bij patiënten met een normale nierfunctie.\nMet behulp van dialyse kan gadoversetamide uit het bloed worden verwijderd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nParamagnetische contrastmiddelen voor MRI, ATC-code:\nV08C A06\nGadoversetamide is een chelaat dat bestaat uit gadolinium - dat paramagnetische eigenschappen heeft en verantwoordelijk is voor het contrastverhogende effect bij MRI - en de ligand versetamide.\nHet doel van een contrastmiddel voor MRI is het induceren van wijzigingen in de intensiteit van het signaal in de laesie, zodat deze gemakkelijker kan worden onderscheiden van de omringende structuren.\nHet gebruik van een contrastmiddel kan zo de grens voor detectie en visualisatie van de laesie verlagen.\nGadoliniumbevattende contrastmiddelen voor MRI (chelaten op basis van gadolinium) zijn zo ontworpen dat zij indirect inwerken op de lokale magnetische omgeving, door de relaxatietijden T1 (spin-lattice) en T2 (spin-spin) van de protonen te wijzigen.\nBij de gebruikelijke concentratie van 100 micromol/kg predomineert de bekorting van T1 en is de bekorting van T2 niet significant bij gebruik van T1-gewogen sequenties.\nGadoversetamide, een extracellulair gadoliniumchelaat, vormt na intraveneuze toediening snel een evenwicht in de extracellulaire vloeistof/ruimte en wordt voornamelijk door glomerulaire filtratie geëlimineerd.\nAls gevolg van deze karakteristieken is de timing van de beeldopname na toediening van het contrastmiddel kritisch bij beeldopnamen van de lever.\nVoor metastasen in de lever wordt het signaalverschil tussen de tumor en het omliggende leverweefsel significant verbeterd gedurende de eerste 90 seconden nadat een extracellulair gadolinium-contrastmiddel is toegediend.\nDaarom moet een snelle beeldvormingssequentie 20 seconden na de bolusinjectie van het contrastmiddel worden geïnitieerd, wanneer het middel voornamelijk in de leverarteriën aanwezig is, en vervolgens 60 seconden na de injectie opnieuw, tijdens de dominante portale veneuze fase.\nOmdat de leverslagader en het portale veneuze systeem respectievelijk ongeveer 20% en 80% van de bloedtoevoer naar de lever verzorgen, geven de vroege beelden (leverslagaderfase) optimale zichtbaarheid van hypervasculaire laesies, terwijl de beelden van de portale veneuze fase kunnen worden gebruikt voor hypovasculaire laesies (de meeste metastatische laesies zijn relatief hypovasculair en kunnen beter worden aangetoond in de portale veneuze fase, waarin zij zichtbaar zijn als gebieden met een lagere signaalintensiteit in vergelijking met het duidelijk versterkte leversignaal).\nDe zichtbaarheid van hypo- en hypervasculaire laesies kan verslechterd zijn als de beeldvorming meer dan 3 minuten is vertraagd, door diffusie van het contrastmiddel in de interstitiële ruimten van zowel het leverparenchym als de laesie (bijv. metastase), zodat de laesie dezelfde intensiteit krijgt als het normale leverparenchym.\nVertraagde post-contrast- of evenwichtsbeelden (> 5 minuten na dosering) helpen bij het karakteriseren van laesies.\nHet centrum van een metastase kan bijvoorbeeld contrastmiddel accumuleren in de interstitiële ruimten van de laesie en een grotere intensiteit krijgen dan de normale lever.\nDit verschil in versterkingspatroon kan worden gebruikt om een differentiaaldiagnose te formuleren op basis van karakterisering van de laesie en betrouwbaarheid van de diagnose.\nDe contrastversterking van hersentumoren met een contrastmiddel dat gadolinium (of jodium) bevat, is afhankelijk van de verstoring van de bloed-hersenbarrière.\nDaarom worden deze middelen ook genoemd als markers voor plaatsen van afwijkende aantasting van de bloed-hersenbarrière.\nWanneer de bloed-hersenbarrière is aangetast, diffunderen de gadoversetamidemoleculen in de interstitiële\n7 ruimten en leveren zo het kenmerkende paramagnetische effect van bekorting van de T1- en T2-tijd.\nIn het algemeen heeft het gebruik van contrastmiddel bij MRI in een klinische standaarddosis van 100 micromol/kg geleid tot een significante verbetering van de detectie van laesies, van de gevoeligheid en van de diagnostische nauwkeurigheid.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDistributie De farmacokinetiek van gadoversetamide is in overeenstemming met een open model met twee compartimenten.\nBij de dosis van 100 micromol/kg bedroeg de gemiddelde distributie-halveringstijd bij normale proefpersonen, berekend met de residu-methode bij 12 normale vrijwilligers, 13,3 ± 6,8 min.\nHet gemiddelde distributievolume bij de dosis van 100 micromol/kg bij patiënten zonder nierinsufficiëntie (met inbegrip van normale proefpersonen en patiënten met pathologie van CZS of lever) bedroeg 158,7 ± 29,0 tot 214,3 (bereik 116,4 tot 295,0) ml/kg.\nDit verdelingsvolume (ongeveer 10-15 liter bij een lichaamsgewicht van 70 kg) komt overeen met een geneesmiddel dat zich in het extracellulaire vocht verspreidt.\nDe hoogte van de dosis heeft in geen van de studies een consistent effect op het distributievolume.\nGadoversetamide bindt in vitro niet aan eiwitten.\nEliminatie De eliminatie-halveringstijd bij de dosis van 100 micromol/kg varieert van 1,49 ± 0,15 uur bij gezonde vrijwilligers tot 2,11 ± 0,62 uur bij patiënten zonder nierinsufficiëntie (met inbegrip van normale proefpersonen en patiënten met pathologie van CZS of lever).\nDe gemiddelde plasmaklaring van gadoversetamide bij gezonde proefpersonen (111,0 ± 14,1 ml/min/1.73m² BSA) verschilt niet significant van de gemiddelde nierklaring.\nBij normale proefpersonen en bij patiënten met verschillende combinaties van dysfunctie van de lever, het CZS en de nieren worden vergelijkbare resultaten verkregen wat betreft de nierklaring van gadoversetamide, die ongeveer 95% van de totale plasmaklaring bedraagt.\nDergelijke resultaten (een verhouding nierklaring/totale plasmaklaring van bijna 1) geven aan dat gadoversetamide hoofdzakelijk via de nieren wordt verwijderd.\nEr was bij geen enkele parameter een systematisch verschil als functie van de hoogte van de dosis (100 tot 700 micromol/kg).\nDaarom blijkt de kinetiek van gadoversetamide in dit dosisbereik lineair.\nMetabolisme Het grote dosisaandeel van intact complex in urine wijst erop dat er geen significante afbraak van gadoversetamide plaatsvindt in mensen.\nSpeciale populaties\nEffect van geslacht:\nVolwassen mannen en vrouwen werden opgenomen in twee farmacokinetiek-onderzoeken.\nEr werden geen significante verschillen gevonden tussen de geslachten.\nEffecten van leeftijd:\nNa correctie voor lichaamsgewicht is de totale lichaamsklaring van gadoversetamide groter in de groep van 2 tot 11 jaar (143 ± 27,9 ml/h/kg) dan in de groep van 12 tot 18 jaar (117 ± 26,1 ml/h/kg) en de twee volwassenenpopulaties (respectievelijk 82,1 ± 16,8 en 56,5 ± 9,7 ml/h/kg in de groepen van 19 tot 64 jaar en ⥠65 jaar).\nDe eliminatie-halveringstijd in de groepen van 2 tot 11 jaar en 12 tot 18 jaar (respectievelijk 1,4 ± 0,3 en 1,6 ± 0,3 h-1) is korter dan die in de twee volwassenenpopulaties (respectievelijk 1,9 ± 0,5 en 2,5 ± 0,5 h-1 in de groepen van 19 tot 64 jaar en ⥠65 jaar).\nHet aantal oudere patiënten bij wie de farmacokinetiek werd bepaald, was beperkt (ouder dan 65 jaar:\nN=3).\nEffect van nierinsufficiëntie\n8 De plasmaconcentraties van gadoversetamide nemen lineair toe bij afnemende nierfunctie; bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min) leidt dit zelfs tot een zesvoudige afname van de gadoversetamideklaring en een corresponderende zesvoudige toename van de mate van AUC- blootstelling en t½.\nOmdat gadoversetamide alleen wordt toegediend als enkele dosis leidt dit gedurende een beperkte tijdsduur tot een langere en hogere blootstelling.\nNa 72 uur is echter zelfs bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bijna de volledige dosis in de urine terechtgekomen en bij gezonde populaties werden doses tot maximaal 500 micromol/kg toegediend zonder problemen met de veiligheid.\nDesalniettemin mag Optimark bij deze patiënten niet worden gebruikt, omdat er gevallen van NSF zijn gemeld die geassocieerd kunnen zijn met nierinsufficiëntie voor andere gadoliniumbevattende contrastmiddelen en voor gadoversetamide.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxiciteit, reproductietoxiciteit, lokale tolerantie, antigeniciteit en genotoxiciteit.\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar de carcinogeniteit.\nToxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij ratten en honden lieten vacuolisering van de cellen van de nierkanaaltjes zien, met sterke aanwijzingen dat het effect reversibel was.\nEr werd geen functionele insufficiëntie waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nVersetamide Calciumhydroxide Calciumchloride-dihydraat Natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het stellen van de pH.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik is aangetoond voor 24 uur bij temperaturen tot maximaal 25 ºC.\nVanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden.\nIndien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en - omstandigheden voorafgaand aan het gebruik.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nDe spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\n9 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOptimark wordt geleverd in voorgevulde spuiten die zijn gemaakt van polypropyleen.\nDe dop van de spuittip en de zuiger zijn van broombutylrubber.\nVerpakkingsgrootten:\n1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml 1 x 30 ml 10 x 30 ml\nHet is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nOptimark is ook verkrijgbaar in glazen injectieflacons van 10 ml, 15 ml en 20 ml.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nOptimark is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik; alle ongebruikte porties moeten worden weggegooid.\nGebruik de oplossing niet als hij verkleurd is of deeltjes bevat.\nAls er instrumenten worden gebruikt die worden hergebruikt, dient men erop te letten dat geen residuele contaminatie plaatsvindt met sporen van reinigingsmiddelen.\nVoorgevulde spuiten:\nIn elkaar zetten en controleren Controleer de spuit op tekenen van lekkage.\nAls u lekkage ontdekt, mag u de spuit niet gebruiken.\nNadat u de zuigerstang in de zuiger van de spuit hebt geschroefd, is het belangrijk dat u de zuigerstang nog ½ slag extra draait, zodat de grijze zuiger vrij draait.\nVoordat u de spuit gaat gebruiken, draait u de grijze dop van de tip en gooit u deze weg.\nDe spuit is nu klaar en de naald of infusieslang kan eraan worden bevestigd.\nNa gebruik de spuit en het ongebruikte deel van de oplossing weggooien.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCovidien Deutschland GmbH Gewerbepark 1 93333 Neustadt/Donau Duitsland\n10 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n1 x 10 ml:\nEU/1/07/398/007 10 x 10 ml:\nEU/1/07/398/008 1 x 15 ml:\nEU/1/07/398/009 10 x 15 ml:\nEU/1/07/398/010 1 x 20 ml:\nEU/1/07/398/011 10 x 20 ml:\nEU/1/07/398/012 1 x 30 ml:\nEU/1/07/398/013 10 x 30 ml EU/1/07/398/014\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23/07/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n11 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze tot lichtgele oplossing. pH:\n6,0 â 7,5 Osmolaliteit (37 ° C):\n1000 â 1200 mOsm/kg\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\nOptimark is geïndiceerd voor gebruik bij MRI-opnamen (beeldvorming met behulp van magnetische resonantie) van het centrale zenuwstelsel (CZS) en van de lever.\nHet geeft een verhoogd contrast en helpt bij het zichtbaar maken en karakteriseren van focale laesies en afwijkende structuren in het CZS en in de lever bij patiënten met een bekende of sterk vermoede pathologie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nOptimark mag alleen worden toegediend door artsen die ervaringen hebben met de toepassing van MRI.\nHet middel moet worden toegediend als perifere intraveneuze bolusinjectie met een dosis van 0,2 ml/kg (100 micromol/kg) lichaamsgewicht.\nOm er zeker van te zijn dat alle contrastmiddel wordt ingespoten, moet de injectie worden gevolgd door een spoeling met 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) -injectie.\nDe beeldopname moet binnen 1 uur na de toediening van het contrastmiddel zijn voltooid.\nBij MRI-opnamen van de schedel kan, als ondanks een MRI-opname met contrastverhoging door een enkele dosis een sterk klinisch vermoeden van een laesie blijft bestaan, of wanneer nauwkeuriger informatie over het aantal, de afmeting of de verspreiding van laesies de aanpak of de behandeling van de patiënt kan beïnvloeden, bij patiënten met een normale nierfunctie binnen 30 minuten na de eerste injectie een tweede bolusinjectie van 0,1 mmol/kg worden toegediend.\nMet deze injectie kan een beter diagnostisch resultaat van het onderzoek worden verkregen.\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid van herhaalde doses bij kinderen en adolescenten, bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij ouderen.\nBeperkte gegevens, die zijn verkregen met andere contrastmiddelen op basis van gadolinium, wijzen erop dat een grotere betrouwbaarheid van de diagnose kan worden verkregen door met behulp van een MRI-onderzoek met injectie van een dosis Optimark van 300 micromol/kg lichaamsgewicht, bij een patiënt met een bekende solitaire, operabele metastase aanwezigheid van andere craniale metastasen uit te sluiten.\n12 Optimark wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat de veiligheid, werkzaamheid en invloed op een niet volledig ontwikkelde nierfunctie in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht.\nOptimark is onderzocht bij kinderen van 2 jaar en ouder en het veiligheidsprofiel is voor deze groep hetzelfde als het profiel dat wordt getoond in de volwassenenpopulatie.\nDe houder en de oplossing moeten vóór gebruik worden geïnspecteerd zoals wordt beschreven in rubriek 6.6.\nHet inbrengen van een flexibele veneuze verblijfskatheter wordt aangeraden (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor gadoversetamide of voor één van de hulpstoffen of voor andere producten die gadolinium bevatten.\nOptimark is gecontra-indiceerd voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en voor patiënten die een levertransplantatie ondergaan of hebben ondergaan (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNet als bij andere paramagnetische contrastmiddelen kan versterking van MRI-contrast met gadoversetamide de visualisatie van bestaande laesies verstoren.\nSommige van deze laesies kunnen zichtbaar zijn op niet versterkte MRI-opnamen zonder contrastmiddel.\nDaarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden bij het interpreteren van een scan met versterkt contrast zonder een bijbehorende niet-versterkte MRI-scan.\nVoorafgaand aan het onderzoek is het belangrijk dat patiënten voldoende gehydrateerd zijn.\nDe normale contra-indicaties van MRI-onderzoeken zijn van toepassing, zoals uitsluiting van patiënten met een infusiepomp, pacemaker, ferromagnetische klem, enz.\nï· Overgevoeligheid Allergoïde en andere idiosyncratische reacties kunnen bij alle contrastmiddelen voor intraveneuze toepassingen voorkomen, ook bij gadoversetamide.\nDeze reacties kunnen optreden in de vorm van cardiovasculaire en respiratoire reacties en huidreacties (zie rubriek 4.8).\nDe meeste van deze reacties treden op binnen een half uur na toediening van het contrastmiddel.\nNet als bij alle andere contrastmiddelen van dezelfde klasse kunnen in zeldzame gevallen ook late reacties optreden (na uren of dagen); in de voltooide klinische onderzoeken werden deze niet gemeld.\nAls overgevoeligheidsreacties optreden, dient de toediening van het contrastmiddel onmiddellijk gestopt te worden en indien nodig dient intraveneuze behandeling te worden gestart.\nTijdens het onderzoek is toezicht door een arts noodzakelijk en het inbrengen van een flexibele verblijfskatheter wordt aanbevolen.\nOm direct handelen in noodgevallen mogelijk te maken, moeten de noodzakelijke geneesmiddelen (bijv. epinefrine/adrenaline, theofylline, antihistaminica, corticosteroïden en atropines), een endotracheale tube en beademingsapparatuur direct beschikbaar zijn.\nIn de volgende gevallen bestaat een verhoogd risico van overgevoeligheidsreacties:\n- patiënten met een allergische aanleg\n- patiënten met bronchiaal astma; bij deze patiënten is in het bijzonder het risico van\nbronchospasmen verhoogd\n- patiënten die eerder reacties hebben vertoond op contrastmiddelen, waaronder reacties op\ncontrastmiddelen op basis van jodium Voordat het contrastmiddel wordt geïnjecteerd, moet de patiënt gevraagd worden of hij/zij allergieën heeft (bijv. een allergie voor zeevruchten of geneesmiddelen, of hooikoorts of urticaria), of hij/zij overgevoelig is voor contrastmiddelen en of hij/zij bronchiaal astma heeft.\nPremedicatie met antihistaminica en/of glucocorticoïden kan worden overwogen.\n13 ï· Patiënten die bètablokkers gebruiken Men dient erop te letten dat patiënten die bètablokkers gebruiken niet altijd reageren op de bèta- antagonisten die doorgaans worden gebruikt voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. ï· Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen In deze groep patiënten kunnen overgevoeligheidsreacties ernstig zijn.\nIn het bijzonder bij patiënten met ernstige hartaandoeningen (bijv. ernstig hartfalen of een aandoening van de kransslagader) kunnen cardiovasculaire reacties verslechteren.\nDit is echter niet gebleken in klinische onderzoeken met Optimark. ï· Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel Bij patiënten met epilepsie of laesies in de hersenen kan een verhoogde kans bestaan op convulsies tijdens het onderzoek.\nVoorzorgsmaatregelen zijn nodig bij onderzoek van deze patiënten (bijv. patiëntbewaking), en de apparatuur en geneesmiddelen die nodig zijn voor een snelle behandeling van eventuele convulsies moeten beschikbaar zijn. ï· Nierinsufficiëntie en patiënten die een levertransplantatie (hebben) ondergaan Er zijn gevallen gerapporteerd van nefrogene systemische fibrose (NSF) in samenhang met het gebruik van bepaalde gadoliniumbevattende contrastmiddelen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en bij patiënten die een niertransplantatie hebben gehad of binnenkort ondergaan.\nDaarom mag Optimark bij deze populatie niet gebruikt worden (zie rubriek 4.3).\nEr zijn ook gevallen van NSF gemeld bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (GFR < 60ml/min/1,73m2) bij gebruik van gadoliniumbevattende contrastmiddelen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Optimark bij deze patiënten wordt gebruikt.\nGadoversetamide is dialyseerbaar.\nHemodialyse kort na toediening van Optimark kan bij patiënten die op dat moment al hemodialyse krijgen nuttig zijn bij het verwijderen van Optimark uit het lichaam.\nEr zijn geen aanwijzingen die het initiëren van hemodialyse ter voorkoming of behandeling van NSF ondersteunen voor patiënten die nog niet worden behandeld met hemodialyse. ï· Kinderen Optimark mag niet met een auto-injector worden toegediend.\nDe benodigde dosis moet bij kinderen met de hand worden toegediend om onbedoelde overdosering te voorkomen. ï· Pasgeborenen en zuigelingen Optimark mag niet worden gebruikt door kinderen jonger dan twee jaar.\nDe veiligheid en werkzaamheid zijn voor deze leeftijdsgroep niet onderzocht. ï· Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\nHogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. ï· Serumijzer en -zink Voorzichtigheid is geboden, omdat in klinische onderzoeken voorbijgaande afnames van ijzer- en zinkconcentraties in serum zijn waargenomen.\nDe klinische betekenis hiervan is niet bekend.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nHet is aangetoond dat Optimark de bepaling van serumcalcium met de colorimetrische OCP-methode (ortho-cresol-ftaleïnecomplexon-methode) verstoort.\nDe toediening van gadoversetamide veroorzaakt echter geen werkelijke daling van serumcalcium.\nIn aanwezigheid van gadoversetamide geeft de OCP- techniek een onjuiste, lage waarde voor plasmacalcium.\nDe grootte van dit meetartefact is evenredig met de concentratie gadoversetamide in het bloed.\nBij patiënten met een normale nierklaring kunnen ongeveer 90 minuten na de injectie juiste waarden worden gemeten.\nBij patiënten met een verminderde nierfunctie is de klaring van gadoversetamide vertraagd en duurt de storing van de calciumbepaling met OCP langer.\nGadoversetamide heeft geen invloed op andere methoden om serumcalcium te bepalen, zoals de colorimetrische arsenazo III-methode, atoomabsorptie- spectroscopie of inductief gekoppelde plasma-massaspectroscopie.\n14 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr is geen klinische ervaring met het gebruik van gadoversetamide tijdens de zwangerschap.\nOnderzoeken met proefdieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nOptimark dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, met uitzondering van die gevallen waarin een MRI-opname met versterkt contrast van cruciaal belang is en er geen aanvaardbare alternatieve beeldvormingsonderzoeken voorhanden zijn.\nDe mate waarin gadoversetamide wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bij mensen onderzocht.\nOp basis van gegevens van onderzoek bij dieren wordt verwacht dat de mate van uitscheiding laag is.\nBij klinische doses zijn geen effecten te verwachten op een kind dat borstvoeding krijgt.\nOptimark mag worden gebruikt in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nAmbulante patiënten moeten bij het autorijden of het bedienen van machines rekening houden met mogelijk optredende duizeligheid.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meeste bijwerkingen hadden een lichte tot matige intensiteit en waren van voorbijgaande aard.\nDe vaakst voorkomende bijwerkingen waren dysgeusie, het warm hebben, hoofdpijn en duizeligheid.\nDe meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van gadoversetamide waren bijwerkingen van het zenuwstelsel, gevolgd door algemene bijwerkingen, maagdarmstelselaandoeningen/huid- en onderhuidaandoeningen.\nDe volgende geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die zijn opgetreden in klinische onderzoeken en bij postmarketing-gebruik van gadoversetamide zijn gemeld.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklassen\nVaak\nSoms\nZelden\nZeer zelden\nvolgens gegevensbank\n(⥠1/100,\n(⥠1/1.000,\n(⥠1/10.000,\n(< 1/10.000)\nMedDRA Immuunsysteemaandoening en Voedings- en stofwisselingsstoornissen\n< 1/10)\n< 1/100) Anafylactische reactie\n< 1/1.000) Verminderde eetlust Angst,\nPsychische stoornissen\nDuizelighei\nslaapstoornis\nVerwarde staat\nd,\nHypo-esthesie,\nSyncope, tremor,\nZenuwstelselaandoeningen\nhoofdpijn,\nparesthesie,\nslaperigheid,\nStuiptrekking\ndysgeusie\nparosmie\nbranderig gevoel Erytheem van het\noculaire\nOogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nooglid, oogpijn, wazig zicht Tinnitus Tachycardie, palpitaties,\nhyperemie\nHartaandoeningen\neerstegraads AV- blok, extrasystole\nAritmie\n15\nSysteem/orgaanklassen\nVaak\nSoms\nZelden\nZeer zelden\nvolgens gegevensbank\n(⥠1/100,\n(⥠1/1.000,\n(⥠1/10.000,\n(< 1/10.000)\nMedDRA\n< 1/10)\n< 1/100)\n< 1/1.000) Hypotensie,\nBloedvataandoeningen\nOpvliegers\nhypertensie Dyspneu,\nBronchospasme\nAdemhalingsstelsel-,\nNasale\ndysfonie, hoesten,\nn, faryngeaal\nborstkas- en\ncongestie,\nrinorroe, druk op\noedeem,\nmediastinumaandoeningen\nkeelirritatie\nde keel\nfaryngitis, rinitis, niezen\nOvermatige speekselafschei- Maagdarmstelselaandoe- ningen\nMisselijkheid, diarree\nding, braken, buikpijn, constipatie, droge mond\nHuid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nUrticaria, pruritus, huiduitslag\nKoud zweet, erytheem, hyperhidrose Verhoogd bloedcreatinine, hematurie\nPeriorbitaal oedeem\nOnprettig\nPijn, pijn op de\ngevoel op de\nborst,\nAlgemeen\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nHet warm hebben\nborst, het koud gezichtsoedeem, hebben, reacties vermoeidheid, op de koorts, perifeer toedienings- oedeem, perifeer plaats koud gevoel Verhoogd ALT, afwijkende urineanalyse,\nonbehaaglijk gevoel, abnormaal gevoel\nOnderzoeken\nafwijkende urine- elektrolyten,\nVerlengde QT- tijd op\nverhoogd CPK, verlaagd hemoglobine, afwijkend bloedcalcium\nelektrocardio- gram\nEr zijn ernstige bijwerkingen gemeld, waaronder anafylactische reacties, cardiovasculaire reacties en allergische luchtwegaandoeningen.\nDe behandeling moet symptomatisch zijn en directe toegang tot de nodige geneesmiddelen en apparatuur voor noodgevallen dient in het geval van een ernstig voorval beschikbaar te zijn.\nEr zijn lokale reacties opgetreden op de toedieningsplaats.\nDeze kunnen leiden tot lokale irritatiereacties.\nEr zijn gevallen van nefrogene systemische fibrose gemeld.\n16 4.9 Overdosering\nGadoversetamide is bij mensen getest in doses tot maximaal 700 micromol/kg (zeven maal de standaarddosis).\nDe klinische gevolgen van een overdosis zijn niet beschreven.\nAcute toxiciteitssymptomen komen naar verwachting niet voor bij patiënten met een normale nierfunctie.\nMet behulp van dialyse kan gadoversetamide uit het bloed worden verwijderd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nParamagnetische contrastmiddelen voor MRI, ATC-code:\nV08C A06\nGadoversetamide is een chelaat dat bestaat uit gadolinium - dat paramagnetische eigenschappen heeft en verantwoordelijk is voor het contrastverhogende effect bij MRI - en de ligand versetamide.\nHet doel van een contrastmiddel voor MRI is het induceren van wijzigingen in de intensiteit van het signaal in de laesie, zodat deze gemakkelijker kan worden onderscheiden van de omringende structuren.\nHet gebruik van een contrastmiddel kan zo de grens voor detectie en visualisatie van de laesie verlagen.\nGadoliniumbevattende contrastmiddelen voor MRI (chelaten op basis van gadolinium) zijn zo ontworpen dat zij indirect inwerken op de lokale magnetische omgeving, door de relaxatietijden T1 (spin-lattice) en T2 (spin-spin) van de protonen te wijzigen.\nBij de gebruikelijke concentratie van 100 micromol/kg predomineert de bekorting van T1 en is de bekorting van T2 niet significant bij gebruik van T1-gewogen sequenties.\nGadoversetamide, een extracellulair gadoliniumchelaat, vormt na intraveneuze toediening snel een evenwicht in de extracellulaire vloeistof/ruimte en wordt voornamelijk door glomerulaire filtratie geëlimineerd.\nAls gevolg van deze karakteristieken is de timing van de beeldopname na toediening van het contrastmiddel kritisch bij beeldopnamen van de lever.\nVoor metastasen in de lever wordt het signaalverschil tussen de tumor en het omliggende leverweefsel significant verbeterd gedurende de eerste 90 seconden nadat een extracellulair gadolinium-contrastmiddel is toegediend.\nDaarom moet een snelle beeldvormingssequentie 20 seconden na de bolusinjectie van het contrastmiddel worden geïnitieerd, wanneer het middel voornamelijk in de leverarteriën aanwezig is, en vervolgens 60 seconden na de injectie opnieuw, tijdens de dominante portale veneuze fase.\nOmdat de leverslagader en het portale veneuze systeem respectievelijk ongeveer 20% en 80% van de bloedtoevoer naar de lever verzorgen, geven de vroege beelden (leverslagaderfase) optimale zichtbaarheid van hypervasculaire laesies, terwijl de beelden van de portale veneuze fase kunnen worden gebruikt voor hypovasculaire laesies (de meeste metastatische laesies zijn relatief hypovasculair en kunnen beter worden aangetoond in de portale veneuze fase, waarin zij zichtbaar zijn als gebieden met een lagere signaalintensiteit in vergelijking met het duidelijk versterkte leversignaal).\nDe zichtbaarheid van hypo- en hypervasculaire laesies kan verslechterd zijn als de beeldvorming meer dan 3 minuten is vertraagd, door diffusie van het contrastmiddel in de interstitiële ruimten van zowel het leverparenchym als de laesie (bijv. metastase), zodat de laesie dezelfde intensiteit krijgt als het normale leverparenchym.\nVertraagde post-contrast- of evenwichtsbeelden (> 5 minuten na dosering) helpen bij het karakteriseren van laesies.\nHet centrum van een metastase kan bijvoorbeeld contrastmiddel accumuleren in de interstitiële ruimten van de laesie en een grotere intensiteit krijgen dan de normale lever.\nDit verschil in versterkingspatroon kan worden gebruikt om een differentiaaldiagnose te formuleren op basis van karakterisering van de laesie en betrouwbaarheid van de diagnose.\nDe contrastversterking van hersentumoren met een contrastmiddel dat gadolinium (of jodium) bevat, is afhankelijk van de verstoring van de bloed-hersenbarrière.\nDaarom worden deze middelen ook genoemd als markers voor plaatsen van afwijkende aantasting van de bloed-hersenbarrière.\nWanneer de bloed-hersenbarrière is aangetast, diffunderen de gadoversetamidemoleculen in de interstitiële\n17 ruimten en leveren zo het kenmerkende paramagnetische effect van bekorting van de T1- en T2-tijd.\nIn het algemeen heeft het gebruik van contrastmiddel bij MRI in een klinische standaarddosis van 100 micromol/kg geleid tot een significante verbetering van de detectie van laesies, van de gevoeligheid en van de diagnostische nauwkeurigheid.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDistributie De farmacokinetiek van gadoversetamide is in overeenstemming met een open model met twee compartimenten.\nBij de dosis van 100 micromol/kg bedroeg de gemiddelde distributie-halveringstijd bij normale proefpersonen, berekend met de residu-methode bij 12 normale vrijwilligers, 13,3 ± 6,8 min.\nHet gemiddelde distributievolume bij de dosis van 100 micromol/kg bij patiënten zonder nierinsufficiëntie (met inbegrip van normale proefpersonen en patiënten met pathologie van CZS of lever) bedroeg 158,7 ± 29,0 tot 214,3 (bereik 116,4 tot 295,0) ml/kg.\nDit verdelingsvolume (ongeveer 10-15 liter bij een lichaamsgewicht van 70 kg) komt overeen met een geneesmiddel dat zich in het extracellulaire vocht verspreidt.\nDe hoogte van de dosis heeft in geen van de studies een consistent effect op het distributievolume.\nGadoversetamide bindt in vitro niet aan eiwitten.\nEliminatie De eliminatie-halveringstijd bij de dosis van 100 micromol/kg varieert van 1,49 ± 0,15 uur bij gezonde vrijwilligers tot 2,11 ± 0,62 uur bij patiënten zonder nierinsufficiëntie (met inbegrip van normale proefpersonen en patiënten met pathologie van CZS of lever).\nDe gemiddelde plasmaklaring van gadoversetamide bij gezonde proefpersonen (111,0 ± 14,1 ml/min/1,73m² BSA) verschilt niet significant van de gemiddelde nierklaring.\nBij normale proefpersonen en bij patiënten met verschillende combinaties van dysfunctie van de lever, het CZS en de nieren worden vergelijkbare resultaten verkregen wat betreft de nierklaring van gadoversetamide, die ongeveer 95% van de totale plasmaklaring bedraagt.\nDergelijke resultaten (een verhouding nierklaring/totale plasmaklaring van bijna 1) geven aan dat gadoversetamide hoofdzakelijk via de nieren wordt verwijderd.\nEr was bij geen enkele parameter een systematisch verschil als functie van de hoogte van de dosis (100 tot 700 micromol/kg).\nDaarom blijkt de kinetiek van gadoversetamide in dit dosisbereik lineair.\nMetabolisme Het grote dosisaandeel van intact complex in urine wijst erop dat er geen significante afbraak van gadoversetamide plaatsvindt in mensen.\nSpeciale populaties\nEffect van geslacht:\nVolwassen mannen en vrouwen werden opgenomen in twee farmacokinetiek-onderzoeken.\nEr werden geen significante verschillen gevonden tussen de geslachten.\nEffecten van leeftijd:\nNa correctie voor lichaamsgewicht is de totale lichaamsklaring van gadoversetamide groter in de groep van 2 tot 11 jaar (143 ± 27,9 ml/h/kg) dan in de groep van 12 tot 18 jaar (117 ± 26,1 ml/h/kg) en de twee volwassenenpopulaties (respectievelijk 82,1 ± 16,8 en 56,5 ± 9,7 ml/h/kg in de groepen van 19 tot 64 jaar en ⥠65 jaar).\nDe eliminatie-halveringstijd in de groepen van 2 tot 11 jaar en 12 tot 18 jaar (respectievelijk 1,4 ± 0,3 en 1,6 ± 0,3 h-1) is korter dan die in de twee volwassenenpopulaties (respectievelijk 1,9 ± 0,5 en 2,5 ± 0,5 h-1 in de groepen van 19 tot 64 jaar en ⥠65 jaar).\nHet aantal oudere patiënten bij wie de farmacokinetiek werd bepaald, was beperkt (ouder dan 65 jaar:\nN=3).\nEffect van nierinsufficiëntie\n18 De plasmaconcentraties van gadoversetamide nemen lineair toe bij afnemende nierfunctie; bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min) leidt dit zelfs tot een zesvoudige afname van de gadoversetamideklaring en een corresponderende zesvoudige toename van de mate van AUC- blootstelling en t½.\nOmdat gadoversetamide alleen wordt toegediend als enkele dosis leidt dit gedurende een beperkte tijdsduur tot een langere en hogere blootstelling.\nNa 72 uur is echter zelfs bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bijna de volledige dosis in de urine terechtgekomen en bij gezonde populaties werden doses tot maximaal 500 micromol/kg toegediend zonder problemen met de veiligheid.\nDesalniettemin mag Optimark bij deze patiënten niet worden gebruikt, omdat er gevallen van NSF zijn gemeld die geassocieerd kunnen zijn met nierinsufficiëntie voor andere gadoliniumbevattende contrastmiddelen en voor gadoversetamide.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxiciteit, reproductietoxiciteit, lokale tolerantie, antigeniciteit en genotoxiciteit.\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar de carcinogeniteit.\nToxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij ratten en honden lieten vacuolisering van de cellen van de nierkanaaltjes zien, met sterke aanwijzingen dat het effect reversibel was.\nEr werd geen functionele insufficiëntie waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nVersetamide Calciumhydroxide Calciumchloride-dihydraat Natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het stellen van de pH.\nWater voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik is aangetoond voor 24 uur bij temperaturen tot maximaal 25 ºC.\nVanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden.\nIndien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en - omstandigheden voorafgaand aan het gebruik.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\n19 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOptimark wordt geleverd in injectieflacons die zijn gemaakt van kleurloos, hoogresistent borosilicaatglas (EP type I).\nDe injectieflacons zijn afgesloten met broombutylrubber doppen, aluminium afdichtingscaps en plastic openklapbare afsluitdoppen.\nVerpakkingsgrootten:\n1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml\nHet is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nOptimark is ook verkrijgbaar in voorgevulde spuiten van 10 ml, 15 ml, 20 ml en 30 ml.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nOptimark is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik; alle ongebruikte porties moeten worden weggegooid.\nGebruik de oplossing niet als hij verkleurd is of deeltjes bevat.\nAls er instrumenten worden gebruikt die worden hergebruikt, dient men erop te letten dat geen residuele contaminatie plaatsvindt met sporen van reinigingsmiddelen.\nOptimark moet in de spuit worden getrokken en onmiddellijk worden gebruikt.\nGadoversetamide in glazen houders kan wanneer het bevroren is worden opgewarmd tot kamertemperatuur en krachtig worden geschud.\nHet middel moet vóór gebruik worden geïnspecteerd om te bevestigen dat alle vaste stoffen zijn opgelost en dat de houder en afsluiting niet zijn beschadigd.\nAls er vaste stoffen aanwezig blijven, moet de injectieflacon worden weggegooid.\nNa gebruik de spuit en het ongebruikte deel van de oplossing weggooien.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCovidien Deutschland GmbH Gewerbepark 1 93333 Neustadt/Donau Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n1 x 10 ml:\nEU/1/07/398/001 10 x 10 ml:\nEU/1/07/398/002 1 x 15 ml:\nEU/1/07/398/003 10 x 15 ml:\nEU/1/07/398/004 1 x 20 ml:\nEU/1/07/398/005 10 x 20 ml:\nEU/1/07/398/006\n20 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23/07/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n21 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n22 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nMallinckrodt Medical Imaging Ireland Damastown Mulhuddart Dublin 15 Ierland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n(Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\nï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Vóór de lancering zal de MAA aan alle mogelijke voorschrijvers een kopie bezorgen van het SPC met een begeleidend schrijven waarin de veiligheidsinformatie die is opgenomen in de rubrieken 4.3 en 4.4 wordt benadrukt.\nDe tekst zal worden goedgekeurd door de CHMP en bevat ook de volgende hoofdelementen:\nï·\nOptimark is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat de veiligheid, de doeltreffendheid en de invloed op de onvolgroeide nierfunctie in deze leeftijdsgroep nog niet werd bestudeerd.\nOptimark werd bestudeerd bij kinderen van 2 jaar en ouder met een gelijkaardig veiligheidsprofiel zoals weergegeven bij de volwassen populatie.\nï· ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De MAH moet er voor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 2009/02 opgenomen in Module 1.8.1. van de Aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, opgesteld en in functie is vóór en terwijl het product in de handel is.\nRisicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals gedetailleerd beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in de versie gedateerd op 1 februari 2007 van het Risicobeheerplan (RMP) gepresenteerd in Module 1.8.2. van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele opvolgende updates van het RMP zoals geaccordeerd door de CHMP.\nVolgens de CHMP Richtlijn betreffende Systemen voor Risicobeheer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het geactualiseerde RMP voorgelegd worden op hetzelfde tijdstip als het eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nBovendien dient een geactualiseerd RMP te worden geleverd\n23 ï· Wanneer er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed is op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten. ï· Binnen 60 dagen na een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) te verwachten mijlpaal. ï· Op verzoek van de EMEA.\n24 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n25 A.\nETIKETTERING\n26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nTekst voor de buitenverpakking van voorgevulde spuiten van 10 ml, 15 ml, 20 ml en 30 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Gadoversetamide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 10 ml (1, 10 spuiten) 15 ml (1, 10 spuiten) 20 ml (1, 10 spuiten) 30 ml (1, 10 spuiten)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nContrastmiddel voor MRI\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n27 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nDe spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nSlechts voor eenmalig gebruik.\nNa het eerste gebruik resterende oplossing weggooien.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCovidien Deutschland GmbH, Gewerbepark 1, 93333 Neustadt/Donau, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/398/007 (1 x 10 ml) EU/1/07/398/008 (10 x 10 ml) EU/1/07/398/009 (1 x 15 ml) EU/1/07/398/010 (10 x 15 ml) EU/1/07/398/011 (1 x 20 ml) EU/1/07/398/012 (10 x 20 ml) EU/1/07/398/013 (1 x 30 ml) EU/1/07/398/014 (10 x 30 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >\n28 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nTekst voor de primaire verpakking van voorgevulde spuiten van 15 ml, 20 ml en 30 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Gadoversetamide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 15 ml 20 ml 30 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n29 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nDe spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nSlechts voor eenmalig gebruik.\nNa het eerste gebruik resterende oplossing weggooien.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCovidien Deutschland GmbH, Gewerbepark 1, 93333 Neustadt/Donau, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/398/007 (1 x 10 ml) EU/1/07/398/008 (10 x 10 ml) EU/1/07/398/009 (1 x 15 ml) EU/1/07/398/010 (10 x 15 ml) EU/1/07/398/011 (1 x 20 ml) EU/1/07/398/012 (10 x 20 ml) EU/1/07/398/013 (1 x 30 ml) EU/1/07/398/014 (10 x 30 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n30 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nText voor de primaire verpakking van de voorgevulde spuit van 10 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nOptimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Gadoversetamide IV gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\nDe spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\n31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nTekst voor de buitenverpakking van injectieflacons van 10 ml, 15 ml en 20 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Gadoversetamide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 10 ml (1, 10 injectieflacons) 15 ml (1, 10 injectieflacons) 20 ml (1, 10 injectieflacons)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nContrastmiddel voor MRI\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n32 De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nSlechts voor eenmalig gebruik.\nNa het eerste gebruik resterende oplossing weggooien.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCovidien Deutschland GmbH, Gewerbepark 1, 93333 Neustadt/Donau, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/398/001 (1 x 10 ml) EU/1/07/398/002 (10 x 10 ml) EU/1/07/398/003 (1 x 15 ml) EU/1/07/398/004 (10 x 15 ml) EU/1/07/398/005 (1 x 20 ml) EU/1/07/398/006 (10 x 20 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >\n33 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nTekst voor de primaire verpakking van injectieflacons van 15 ml en 20 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Gadoversetamide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 15 ml 20 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n34 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nSlechts voor eenmalig gebruik.\nNa het eerste gebruik resterende oplossing weggooien.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCovidien Deutschland GmbH, Gewerbepark 1, 93333 Neustadt/Donau, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/398/001 (1 x 10 ml) EU/1/07/398/002 (10 x 10 ml) EU/1/07/398/003 (1 x 15 ml) EU/1/07/398/004 (10 x 15 ml) EU/1/07/398/005 (1 x 20 ml) EU/1/07/398/006 (10 x 20 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nText voor de primaire verpakking van de injectieflacon van 10 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nOptimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Gadoversetamide IV gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\n36 B.\nBIJSLUITER\n37 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOptimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Gadoversetamide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Optimark en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Optimark gebruikt 3.\nHoe wordt Optimark gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Optimark 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS Optimark EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOptimark is een injecteerbaar contrastmiddel.\nHet wordt gebruikt om duidelijkere diagnostische beelden te maken van de hersenen, de ruggengraat en de lever bij volwassenen en kinderen.\nHierdoor helpt het om duidelijk afwijkingen zichtbaar te maken in de hersenen, de ruggengraat en de lever.\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U Optimark GEBRUIKT\nGebruik Optimark niet als u allergisch (overgevoelig) bent ï· voor het werkzame bestanddeel gadoversetamide of ï· voor één van de andere bestanddelen van Optimark, of ï· voor andere gadolinium-contrastmiddelen\nU mag geen Optimark krijgen als u een ernstig verstoorde nierfunctie hebt of als u een levertransplantatie hebt ondergaan of binnenkort krijgt, omdat gebruik van Optimark door patiënten met deze aandoeningen in verband is gebracht met een aandoening die NSF (nefrogene systemische fibrose) wordt genoemd.\nNSF is een aandoening waarbij de huid en bindweefsels verdikt worden.\nNSF kan leiden tot uitputtende onbeweeglijkheid van de gewrichten, spierzwakte of verstoorde werking van inwendige organen, die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn.\nWees extra voorzichtig met Optimark Diagnostische ingrepen waarbij contrastmiddelen worden gebruikt, moeten worden uitgevoerd onder toezicht van een arts met de vereiste opleiding en een grondige kennis van de uit te voeren procedure.\nVertel het uw arts als: ï· u allergisch bent (bijvoorbeeld voor geneesmiddelen of zeevruchten, of als u hooikoorts of netelroos hebt) ï· u bij eerdere injecties van contrastmiddelen reacties had, ook wanneer u eerder een reactie hebt gehad op een contrastmiddel op basis van jodium ï· uw nieren niet goed werken\n38\nï·\nmen van plan is om Optimark te gebruiken bij uw kind dat jonger is dan twee jaar\nVertel het uw arts als: ï· u dorst hebt en/of slechts weinig of niets hebt gedronken vóór het onderzoek ï· u een pacemaker voor uw hart, een ander ferromagnetisch implantaat (vaatklemmen, enz.) of een stent van metaal in uw lichaam hebt ï· u een speciaal soort geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk gebruikt, namelijk een bètablokker ï· u een hartaandoening hebt ï· u epilepsie of laesies in de hersenen hebt ï· u of uw kind een gecontroleerd natriumdieet (zoutarm dieet) heeft Als een van deze situaties op u van toepassing is, beslist uw arts of het beoogde onderzoek wel of niet mogelijk is.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent en vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Optimark krijgt.\nOptimark mag worden gebruikt in de periode dat u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Als u niet bedlegerig bent en van plan bent om auto te rijden of machines te bedienen, moet u er rekening mee houden dat soms duizeligheid kan optreden nadat u een ingreep hebt gehad waarbij Optimark wordt ingespoten.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Optimark Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\nHogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden als u of uw kind een gecontroleerd natriumdieet (zoutarm dieet) hebt.\n3.\nHOE WORDT Optimark GEBRUIKT\nDe gebruikelijke dosis De gebruikelijke dosis is ongeveer 14 ml, die in ongeveer 7 - 14 seconden in een ader wordt gespoten, meestal in een ader in de arm.\nDe injectie wordt vervolgens doorgespoeld met een injectie met fysiologisch zout om er zeker van te zijn dat er niets is achtergebleven in de naald of de slang die voor de injectie is gebruikt.\nBinnen 30 minuten na de eerste injectie kan een tweede injectie worden gegeven.\nVoor bepaalde vragen met betrekking tot de behandeling van een hersenaandoening kan het nodig zijn om driemaal de gebruikelijke dosis in één injectie in te spuiten.\nDe arts beslist hoeveel Optimark nodig is voor uw onderzoek.\nU moet het de arts of verpleegkundige/laborant onmiddellijk vertellen als u pijn voelt rond de plaats waar de naald is ingebracht.\nWat moet u doen als u meer van Optimark hebt gebruikt dan u zou mogen Als er te veel Optimark is ingespoten, is het onwaarschijnlijk dat u daar veel schade van ondervindt, omdat veel hogere doses niet hebben geleid tot problemen toen sommige mensen die kregen.\nAls uw nieren normaal werken is het onwaarschijnlijk dat u problemen krijgt.\nOptimark kan met behulp van dialyse uit uw lichaam worden verwijderd.\nAls u denkt dat er bij u te veel Optimark is ingespoten, moet u dat onmiddellijk uw arts of verpleegkundige/laborant vertellen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\n39 Zoals alle geneesmiddelen kan Optimark bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van Optimark hadden een lichte tot matige intensiteit en waren van voorbijgaande aard.\nDe bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren een vreemde smaak in de mond, een warm gevoel, hoofdpijn en duizeligheid.\nVertel het de arts of verpleegkundige/technicus die u de injectie toedient onmiddellijk als u zich onwel voelt, vooral als u druk, pijn of een onprettig gevoel in uw borst, gezicht of keel voelt of als u moeite hebt met ademhalen.\nMogelijke bijwerkingen staan hieronder uitgebreider beschreven.\nDe meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van Optimark waren bijwerkingen van het zenuwstelsel, gevolgd door algemene aandoeningen en maagdarmstelselaandoeningen/huidaandoeningen.\nDe frequenties hieronder (hoe vaak de bijwerkingen voorkomen) en de volgende symptomen zijn afkomstig van klinische onderzoeken en van de ervaringen met het gebruik van Optimark sinds het op de markt is.\nZeer vaak:\nVaak:\nBij meer dan 1 van elke 10 behandelde patiënten Bij minder dan 1 van elke 10, maar bij meer dan 1 van elke 100 behandelde patiënten\nSoms:\nBij minder dan 1 van elke 100, maar bij meer dan 1 van elke 1.000 behandelde patiënten\nZelden:\nBij minder dan 1 van elke 1.000, maar bij meer dan 1 van elke 10.000 behandelde patiënten\nZeer zelden:\nBij 1 of minder van elke 10.000 behandelde patiënten, inclusief geïsoleerde meldingen\nFrequentie Vaak Soms\nMogelijke bijwerkingen duizeligheid, hoofdpijn, vreemde smaak in de mond, het warm hebben allergische reactie of overgevoeligheidsreactie, prikkelend gevoel, verdoofd gevoel, verminderd reukvermogen, rode en warme huid, verstopte neus, zere keel, misselijkheid, diarree, netelroos, jeuk, huiduitslag, onprettig gevoel op de borst, het koud hebben, reacties op de plaats van de injectie\nZelden\nverminderde eetlust, angstig gevoel, slaapstoornis, flauwvallen, trillen, suf/slaperig gevoel, branderig gevoel, oorsuizen, rode oogleden, pijn aan de ogen, wazig zien, snelle hartslag, bewust zijn van hartslag, onregelmatige hartslag, extra hartslagen, lage bloeddruk, hoge bloeddruk, kortademigheid, heesheid, hoesten, loopneus, benauwd gevoel in de keel, water in de mond, braken, buikpijn, verstopping, droge mond, koud zweet, roodheid, zweten, hogere concentratie van een stof in het bloed (creatinine) die normaal door de nieren wordt uitgescheiden, bloed in de urine, pijn op de borst, gezwollen gezicht, vermoeidheid, koorts, gezwollen armen en/of benen, pijn, koud gevoel in armen en/of benen, verhoogde leverenzymen, afwijkende urine-analyse, verhoging van mineraalwaarden in de urine, verhoogde hart- en spierenzymen, verlaagd hemoglobine, veranderde calciumconcentraties in het bloed\nZeer zelden\nZich verward voelen, stuipen, bloeddoorlopen ogen, onregelmatigheden in de hartslag, vernauwde luchtwegen, gezwollen keel of stembanden, rauwe keel, jeukende neus, niezen, zwelling rond de ogen, griepachtige verschijnselen, zich onwel voelen, problemen met het elektrische hartritme (lange QT-tijd)\nEr zijn gevallen van huidafwijkingen, waaronder verdikking/ontsteking of fibrose (NSF) gemeld.\nOptimark is ook gebruikt bij kinderen van 2 jaar en ouder en zij hadden dezelfde bijwerkingen als volwassenen.\n40 U moet de volgende symptomen onmiddellijk melden aan de arts of de verpleegkundige/laborant, zodat direct kan worden overgegaan tot behandelding, omdat deze symptomen zeer ernstig kunnen zijn of worden: bijwerkingen die het hart betreffen (flauwvallen, extra hartslagen, pijn op de borst) of het ademhalingsstelsel (kortademigheid, vernauwde luchtwegen, gezwollen keel of beklemd gevoel in de keel, jeukende of lopende neus, niezen).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U Optimark\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Optimark niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.\nDe spuiten in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Optimark ï· Het werkzame bestanddeel is gadoversetamide.\n1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol. ï· De andere bestanddelen zijn: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties\nHoe ziet Optimark er uit en wat is de inhoud van de verpakking Optimark spuiten bevatten een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.\nOptimark wordt geleverd in voorgevulde spuiten die zijn gemaakt van polypropyleen.\nDe dop van de spuittip en de zuiger zijn van broombutylrubber.\nOptimark voorgevulde spuiten worden geleverd in de volgende verpakkingsgrootten:\n1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml 1 x 30 ml 10 x 30 ml Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nOptimark is ook verkrijgbaar in glazen injectieflacons van 10 ml, 15 ml en 20 ml.\nGebruik de oplossing niet als deze verkleurd is of deeltjes bevat.\n41 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nCovidien Deutschland GmbH Gewerbepark 1 93333 Neustadt/Donau Duitsland\nFabrikant Mallinckrodt Medical Imaging Ireland Damastown Mulhuddart, Dublin 15 Ierland\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nTherapeutische indicaties Optimark is geïndiceerd voor gebruik bij MRI-opnamen (beeldvorming met behulp van magnetische resonantie) van het centrale zenuwstelsel (CZS) en van de lever.\nHet geeft een verhoogd contrast en helpt bij het zichtbaar maken en karakteriseren van focale laesies en afwijkende structuren in het CZS en in de lever bij patiënten met een bekende of sterk vermoede pathologie.\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Net als bij andere paramagnetische contrastmiddelen kan versterking van MRI-contrast met Optimark de visualisatie van bestaande laesies verstoren.\nSommige van deze laesies kunnen zichtbaar zijn op niet versterkte MRI-opnamen zonder contrastmiddel.\nDaarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden bij het interpreteren van een scan met versterkt contrast zonder een bijbehorende niet- versterkte MRI-scan.\nVoorafgaand aan het onderzoek is het belangrijk dat patiënten voldoende gehydrateerd zijn.\nDe normale contra-indicaties van MRI-onderzoeken zijn van toepassing, zoals uitsluiting van patiënten met een infusiepomp, pacemaker, ferromagnetische klem, enz.\nï· Overgevoeligheid Allergoïde en andere idiosyncratische reacties kunnen bij alle contrastmiddelen voor intraveneuze toepassingen voorkomen, ook bij gadoversetamide.\nDeze reacties kunnen optreden in de vorm van cardiovasculaire en respiratoire reacties en huidreacties.\nDe meeste van deze reacties treden op binnen een half uur na toediening van het contrastmiddel.\nNet als bij alle andere contrastmiddelen van dezelfde klasse kunnen in zeldzame gevallen ook late reacties optreden (na uren of dagen); in de voltooide klinische onderzoeken werden deze niet gemeld.\nAls overgevoeligheidsreacties optreden, dient de toediening van het contrastmiddel onmiddellijk gestopt te worden en indien nodig dient intraveneuze behandeling te worden gestart.\nTijdens het onderzoek is toezicht door een arts noodzakelijk en het inbrengen van een flexibele verblijfskatheter wordt aanbevolen.\nOm direct handelen in noodgevallen mogelijk te maken, moeten de noodzakelijke geneesmiddelen (bijv. epinefrine/adrenaline, theofylline, antihistaminica, corticosteroïden en atropines), een endotracheale tube en beademingsapparatuur direct beschikbaar zijn.\nIn de volgende gevallen bestaat een verhoogd risico van overgevoeligheidsreacties:\n- patiënten met een allergische aanleg\n- patiënten met bronchiaal astma; bij deze patiënten is in het bijzonder het risico van\nbronchospasmen verhoogd\n42\n- patiënten die eerder reacties hebben vertoond op contrastmiddelen, waaronder reacties op\ncontrastmiddelen op basis van jodium Voordat het contrastmiddel wordt geïnjecteerd, moet de patiënt gevraagd worden of hij/zij allergieën heeft (bijv. een allergie voor zeevruchten of geneesmiddelen, of hooikoorts of urticaria), of hij/zij overgevoelig is voor contrastmiddelen en of hij/zij bronchiaal astma heeft.\nPremedicatie met antihistaminica en/of glucocorticoïden kan worden overwogen. ï· Patiënten die bètablokkers gebruiken Men dient erop te letten dat patiënten die bètablokkers gebruiken niet altijd reageren op de bèta- antagonisten die doorgaans worden gebruikt voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. ï· Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen In deze groep patiënten kunnen overgevoeligheidsreacties ernstig zijn.\nIn het bijzonder bij patiënten met ernstige hartaandoeningen (bijv. ernstig hartfalen of een aandoening van de kransslagader) kunnen cardiovasculaire reacties verslechteren.\nDit is echter niet gebleken in klinische onderzoeken met Optimark. ï· Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel Bij patiënten met epilepsie of laesies in de hersenen kan een verhoogde kans bestaan op convulsies tijdens het onderzoek.\nVoorzorgsmaatregelen zijn nodig bij onderzoek van deze patiënten (bijv. patiëntbewaking), en de apparatuur en geneesmiddelen die nodig zijn voor een snelle behandeling van eventuele convulsies moeten beschikbaar zijn. ï· Nierinsufficiëntie en patiënten die een levertransplantatie (hebben) ondergaan Er zijn gevallen gerapporteerd van nefrogene systemische fibrose (NSF) in samenhang met het gebruik van bepaalde gadoliniumbevattende contrastmiddelen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en bij patiënten die een niertransplantatie hebben gehad of binnenkort ondergaan.\nDaarom mag Optimark bij deze populatie niet gebruikt worden.\nEr zijn ook gevallen van NSF gemeld bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (GFR < 60ml/min/1,73m2) bij gebruik van gadoliniumbevattende contrastmiddelen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Optimark bij deze patiënten wordt gebruikt.\nGadoversetamide is dialyseerbaar.\nHemodialyse kort na toediening van Optimark kan bij patiënten die op dat moment al hemodialyse krijgen nuttig zijn bij het verwijderen van Optimark uit het lichaam.\nEr zijn geen aanwijzingen die het initiëren van hemodialyse ter voorkoming of behandeling van NSF ondersteunen voor patiënten die nog niet worden behandeld met hemodialyse. ï· Kinderen Optimark mag niet met een auto-injector worden toegediend.\nDe benodigde dosis moet bij kinderen met de hand worden toegediend om onbedoelde overdosering te voorkomen. ï· Pasgeborenen en zuigelingen Optimark mag niet worden gebruikt door kinderen jonger dan twee jaar.\nDe veiligheid en werkzaamheid zijn voor deze leeftijdsgroep niet onderzocht. ï· Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\nHogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. ï· Serumijzer en -zink Voorzichtigheid is geboden, omdat in klinische onderzoeken voorbijgaande afnames van ijzer- en zinkconcentraties in serum zijn waargenomen.\nDe klinische betekenis hiervan is niet bekend.\nZwangerschap en borstvoeding Er is geen klinische ervaring met het gebruik van gadoversetamide tijdens de zwangerschap.\nOnderzoeken met proefdieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit.\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nOptimark dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, met uitzondering van die gevallen waarin een MRI-opname met versterkt contrast van cruciaal belang is en er geen aanvaardbare alternatieve beeldvormingsonderzoeken voorhanden zijn.\nDe mate waarin gadoversetamide wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bij mensen onderzocht.\nOp basis van gegevens van onderzoek bij dieren wordt verwacht dat de mate van uitscheiding laag is.\n43 Bij klinische doses zijn geen effecten te verwachten op een kind dat borstvoeding krijgt.\nOptimark mag worden gebruikt in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft.\nDosering en wijze van toediening Het middel moet worden toegediend als perifere intraveneuze bolusinjectie met een dosis van 0,2 ml/kg (0,1 mmol/kg) lichaamsgewicht.\nOm er zeker van te zijn dat alle contrastmiddel wordt ingespoten, moet de injectie worden gevolgd door een injectie met 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om te spoelen.\nDe beeldopname moet binnen 1 uur na de toediening van het contrastmiddel zijn voltooid.\nBij MRI-opnamen van de schedel kan, als ondanks een MRI-opname met contrastverhoging door een enkele dosis een sterk klinisch vermoeden van een laesie blijft bestaan, of wanneer nauwkeuriger informatie over het aantal, de afmeting of de verspreiding van laesies de aanpak of de behandeling van de patiënt kan beïnvloeden, bij patiënten met een normale nierfunctie binnen 30 minuten na de eerste injectie een tweede bolusinjectie van 0,1 mmol/kg worden toegediend.\nMet deze injectie kan een beter diagnostisch resultaat van het onderzoek worden verkregen.\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid van herhaalde doses bij kinderen en adolescenten, bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij ouderen.\nBeperkte gegevens, die zijn verkregen met andere contrastmiddelen op basis van gadolinium, wijzen erop dat een grotere betrouwbaarheid van de diagnose kan worden verkregen door met behulp van een MRI-onderzoek met injectie van een dosis Optimark van 0,3 mmol/kg lichaamsgewicht, bij een patiënt met een bekende solitaire, operabele metastase aanwezigheid van andere craniale metastasen uit te sluiten.\nOptimark wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat de veiligheid, werkzaamheid en invloed op een niet volledig ontwikkelde nierfunctie in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht.\nOptimark is onderzocht bij kinderen van 2 jaar en ouder en het veiligheidsprofiel is voor deze groep hetzelfde als het profiel dat wordt getoond in de volwassenenpopulatie.\nHet inbrengen van een flexibele veneuze verblijfskatheter wordt aangeraden.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nHet is aangetoond dat gadoversetamide de bepaling van serumcalcium met de colorimetrische OCP- methode (ortho-cresol-ftaleïnecomplexon-methode) verstoort.\nDe toediening van gadoversetamide veroorzaakt echter geen werkelijke daling van serumcalcium.\nIn aanwezigheid van gadoversetamide geeft de OCP-techniek een onjuiste, lage waarde voor plasmacalcium.\nDe grootte van dit meetartefact is evenredig met de concentratie gadoversetamide in het bloed.\nBij patiënten met een normale nierklaring kunnen ongeveer 90 minuten na de injectie juiste waarden worden gemeten.\nBij patiënten met een verminderde nierfunctie is de klaring van gadoversetamide vertraagd en duurt de storing van de calciumbepaling met OCP langer.\nGadoversetamide heeft geen invloed op andere methoden om serumcalcium te bepalen, zoals de colorimetrische arsenazo III-methode, atoomabsorptie- spectroscopie of inductief gekoppelde plasma-massaspectroscopie.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Optimark is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik; alle ongebruikte porties moeten worden weggegooid.\nOptimark voorgevulde spuiten moeten direct worden gebruikt.\nGebruik de oplossing niet als hij verkleurd is of deeltjes bevat.\nAls er instrumenten worden gebruikt die worden hergebruikt, dient men erop te letten dat geen residuele contaminatie plaatsvindt met sporen van reinigingsmiddelen.\n44 Voorgevulde spuiten:\nIn elkaar zetten en controleren Controleer de spuit op tekenen van lekkage.\nAls u lekkage ontdekt, mag u de spuit niet gebruiken.\nNadat u de zuigerstang in de zuiger van de spuit hebt geschroefd, is het belangrijk dat u de zuigerstang nog ½ slag extra draait, zodat de grijze zuiger vrij draait.\nVoordat u de spuit gaat gebruiken, draait u de grijze dop van de tip en gooit u deze weg.\nDe spuit is nu klaar en de naald of infusieslang kan eraan worden bevestigd.\nNa gebruik de spuit en het ongebruikte deel van de oplossing weggooien.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n45 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOptimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Gadoversetamide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Optimark en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Optimark gebruikt 3.\nHoe wordt Optimark gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Optimark 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS Optimark EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOptimark is een injecteerbaar contrastmiddel.\nHet wordt gebruikt om duidelijkere diagnostische beelden te maken van de hersenen, de ruggengraat en de lever bij volwassenen en kinderen.\nHierdoor helpt het om duidelijk afwijkingen zichtbaar te maken in de hersenen, de ruggengraat en de lever.\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U Optimark GEBRUIKT\nGebruik Optimark niet als u allergisch (overgevoelig) bent ï· voor het werkzame bestanddeel gadoversetamide of ï· voor één van de andere bestanddelen van Optimark, of ï· voor andere gadolinium-contrastmiddelen\nU mag geen Optimark krijgen als u een ernstig verstoorde nierfunctie hebt of als u een levertransplantatie hebt ondergaan of binnenkort krijgt, omdat gebruik van Optimark door patiënten met deze aandoeningen in verband is gebracht met een aandoening die NSF (nefrogene systemische fibrose) wordt genoemd.\nNSF is een aandoening waarbij de huid en bindweefsels verdikt worden.\nNSF kan leiden tot uitputtende onbeweeglijkheid van de gewrichten, spierzwakte of verstoorde werking van inwendige organen, die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn.\nWees extra voorzichtig met Optimark Diagnostische ingrepen waarbij contrastmiddelen worden gebruikt, moeten worden uitgevoerd onder toezicht van een arts met de vereiste opleiding en een grondige kennis van de uit te voeren procedure.\nVertel het uw arts als: ï· u allergisch bent (bijvoorbeeld voor geneesmiddelen of zeevruchten, of als u hooikoorts of netelroos hebt) ï· u bij eerdere injecties van contrastmiddelen reacties had, ook wanneer u eerder een reactie hebt gehad op een contrastmiddel op basis van jodium ï· uw nieren niet goed werken\n46\nï·\nmen van plan is om Optimark te gebruiken bij uw kind dat jonger is dan twee jaar\nVertel het uw arts als: ï· u dorst hebt en/of slechts weinig of niets hebt gedronken vóór het onderzoek ï· u een pacemaker voor uw hart, een ander ferromagnetisch implantaat (vaatklemmen, enz.) of een stent van metaal in uw lichaam hebt ï· u een speciaal soort geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk gebruikt, namelijk een bètablokker ï· u een hartaandoening hebt ï· u epilepsie of laesies in de hersenen hebt ï· u of uw kind een gecontroleerd natriumdieet (zoutarm dieet) heeft Als een van deze situaties op u van toepassing is, beslist uw arts of het beoogde onderzoek wel of niet mogelijk is.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent en vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Optimark krijgt.\nOptimark mag worden gebruikt in de periode dat u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Als u niet bedlegerig bent en van plan bent om auto te rijden of machines te bedienen, moet u er rekening mee houden dat soms duizeligheid kan optreden nadat u een ingreep hebt gehad waarbij Optimark wordt ingespoten.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Optimark Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\nHogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden als u of uw kind een gecontroleerd natriumdieet (zoutarm dieet) hebt.\n3.\nHOE WORDT Optimark GEBRUIKT\nDe gebruikelijke dosis De gebruikelijke dosis is ongeveer 14 ml, die in ongeveer 7 - 14 seconden in een ader wordt gespoten, meestal in een ader in de arm.\nDe injectie wordt vervolgens doorgespoeld met een injectie met fysiologisch zout om er zeker van te zijn dat er niets is achtergebleven in de naald of de slang die voor de injectie is gebruikt.\nBinnen 30 minuten na de eerste injectie kan een tweede injectie worden gegeven.\nVoor bepaalde vragen met betrekking tot de behandeling van een hersenaandoening kan het nodig zijn om driemaal de gebruikelijke dosis in één injectie in te spuiten.\nDe arts beslist hoeveel Optimark nodig is voor uw onderzoek.\nU moet het de arts of verpleegkundige/laborant onmiddellijk vertellen als u pijn voelt rond de plaats waar de naald is ingebracht.\nWat moet u doen als u meer van Optimark hebt gebruikt dan u zou mogen Als er te veel Optimark is ingespoten, is het onwaarschijnlijk dat u daar veel schade van ondervindt, omdat veel hogere doses niet hebben geleid tot problemen toen sommige mensen die kregen.\nAls uw nieren normaal werken is het onwaarschijnlijk dat u problemen krijgt.\nOptimark kan met behulp van dialyse uit uw lichaam worden verwijderd.\nAls u denkt dat er bij u te veel Optimark is ingespoten, moet u dat onmiddellijk uw arts of verpleegkundige/laborant vertellen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\n47 Zoals alle geneesmiddelen kan Optimark bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van Optimark hadden een lichte tot matige intensiteit en waren van voorbijgaande aard.\nDe bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren een vreemde smaak in de mond, een warm gevoel, hoofdpijn en duizeligheid.\nVertel het de arts of verpleegkundige/technicus die u de injectie toedient onmiddellijk als u zich onwel voelt, vooral als u druk, pijn of een onprettig gevoel in uw borst, gezicht of keel voelt of als u moeite hebt met ademhalen.\nMogelijke bijwerkingen staan hieronder uitgebreider beschreven.\nDe meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van Optimark waren bijwerkingen van het zenuwstelsel, gevolgd door algemene aandoeningen en maagdarmstelselaandoeningen/huidaandoeningen.\nDe frequenties hieronder (hoe vaak de bijwerkingen voorkomen) en de volgende symptomen zijn afkomstig van klinische onderzoeken en van de ervaringen met het gebruik van Optimark sinds het op de markt is.\nZeer vaak:\nVaak:\nBij meer dan 1 van elke 10 behandelde patiënten Bij minder dan 1 van elke 10, maar bij meer dan 1 van elke 100 behandelde patiënten\nSoms:\nBij minder dan 1 van elke 100, maar bij meer dan 1 van elke 1.000 behandelde patiënten\nZelden:\nBij minder dan 1 van elke 1.000, maar bij meer dan 1 van elke 10.000 behandelde patiënten\nZeer zelden:\nBij 1 of minder van elke 10.000 behandelde patiënten, inclusief geïsoleerde meldingen\nFrequentie Vaak Soms\nMogelijke bijwerkingen duizeligheid, hoofdpijn, vreemde smaak in de mond, het warm hebben allergische reactie of overgevoeligheidsreactie, prikkelend gevoel, verdoofd gevoel, verminderd reukvermogen, rode en warme huid, verstopte neus, zere keel, misselijkheid, diarree, netelroos, jeuk, huiduitslag, onprettig gevoel op de borst, het koud hebben, reacties op de plaats van de injectie\nZelden\nverminderde eetlust, angstig gevoel, slaapstoornis, flauwvallen, trillen, suf/slaperig gevoel, branderig gevoel, oorsuizen, rode oogleden, pijn aan de ogen, wazig zien, snelle hartslag, bewust zijn van hartslag, onregelmatige hartslag, extra hartslagen, lage bloeddruk, hoge bloeddruk, kortademigheid, heesheid, hoesten, loopneus, benauwd gevoel in de keel, water in de mond, braken, buikpijn, verstopping, droge mond, koud zweet, roodheid, zweten, hogere concentratie van een stof in het bloed (creatinine) die normaal door de nieren wordt uitgescheiden, bloed in de urine, pijn op de borst, gezwollen gezicht, vermoeidheid, koorts, gezwollen armen en/of benen, pijn, koud gevoel in armen en/of benen, verhoogde leverenzymen, afwijkende urine-analyse, verhoging van mineraalwaarden in de urine, verhoogde hart- en spierenzymen, verlaagd hemoglobine, veranderde calciumconcentraties in het bloed\nZeer zelden\nZich verward voelen, stuipen, bloeddoorlopen ogen, onregelmatigheden in de hartslag, vernauwde luchtwegen, gezwollen keel of stembanden, rauwe keel, jeukende neus, niezen, zwelling rond de ogen, griepachtige verschijnselen, zich onwel voelen, problemen met het elektrische hartritme (lange QT-tijd)\nEr zijn gevallen van huidafwijkingen, waaronder verdikking/ontsteking of fibrose (NSF) gemeld.\nOptimark is ook gebruikt bij kinderen van 2 jaar en ouder en zij hadden dezelfde bijwerkingen als volwassenen.\n48 U moet de volgende symptomen onmiddellijk melden aan de arts of de verpleegkundige/laborant, zodat direct kan worden overgegaan tot behandeling, omdat deze symptomen zeer ernstig kunnen zijn of worden: bijwerkingen die het hart betreffen (flauwvallen, extra hartslagen, pijn op de borst) of het ademhalingsstelsel (kortademigheid, vernauwde luchtwegen, gezwollen keel of beklemd gevoel in de keel, jeukende of lopende neus, niezen).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U Optimark\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Optimark niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.\nDe injectieflacons in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Optimark ï· Het werkzame bestanddeel is gadoversetamide.\n1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol. ï· De andere bestanddelen zijn: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties\nHoe ziet Optimark er uit en wat is de inhoud van de verpakking Optimark injectieflacons bevatten een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.\nOptimark wordt geleverd in injectieflacons die zijn afgesloten met broombutylrubber doppen en aluminium afdichtingscaps.\nOptimark injectieflacons worden geleverd in de volgende verpakkingsgrootten:\n1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nOptimark is ook verkrijgbaar in voorgevulde spuiten van 10 ml, 15 ml, 20 ml en 30 ml.\nGebruik de oplossing niet als deze verkleurd is of deeltjes bevat.\n49 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nCovidien Deutschland GmbH Gewerbepark 1 93333 Neustadt/Donau Duitsland\nFabrikant Mallinckrodt Medical Imaging Ireland Damastown Mulhuddart, Dublin 15 Ierland\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nTherapeutische indicaties Optimark is geïndiceerd voor gebruik bij MRI-opnamen (beeldvorming met behulp van magnetische resonantie) van het centrale zenuwstelsel (CZS) en van de lever.\nHet geeft een verhoogd contrast en helpt bij het zichtbaar maken en karakteriseren van focale laesies en afwijkende structuren in het CZS en in de lever bij patiënten met een bekende of sterk vermoede pathologie.\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Net als bij andere paramagnetische contrastmiddelen kan versterking van MRI-contrast met Optimark de visualisatie van bestaande laesies verstoren.\nSommige van deze laesies kunnen zichtbaar zijn op niet versterkte MRI-opnamen zonder contrastmiddel.\nDaarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden bij het interpreteren van een scan met versterkt contrast zonder een bijbehorende niet- versterkte MRI-scan.\nVoorafgaand aan het onderzoek is het belangrijk dat patiënten voldoende gehydrateerd zijn.\nDe normale contra-indicaties van MRI-onderzoeken zijn van toepassing, zoals uitsluiting van patiënten met een infusiepomp, pacemaker, ferromagnetische klem, enz.\nï· Overgevoeligheid Allergoïde en andere idiosyncratische reacties kunnen bij alle contrastmiddelen voor intraveneuze toepassingen voorkomen, ook bij gadoversetamide.\nDeze reacties kunnen optreden in de vorm van cardiovasculaire en respiratoire reacties en huidreacties.\nDe meeste van deze reacties treden op binnen een half uur na toediening van het contrastmiddel.\nNet als bij alle andere contrastmiddelen van dezelfde klasse kunnen in zeldzame gevallen ook late reacties optreden (na uren of dagen); in de voltooide klinische onderzoeken werden deze niet gemeld.\nAls overgevoeligheidsreacties optreden, dient de toediening van het contrastmiddel onmiddellijk gestopt te worden en indien nodig dient intraveneuze behandeling te worden gestart.\nTijdens het onderzoek is toezicht door een arts noodzakelijk en het inbrengen van een flexibele verblijfskatheter wordt aanbevolen.\nOm direct handelen in noodgevallen mogelijk te maken, moeten de noodzakelijke geneesmiddelen (bijv. epinefrine/adrenaline, theofylline, antihistaminica, corticosteroïden en atropines), een endotracheale tube en beademingsapparatuur direct beschikbaar zijn.\nIn de volgende gevallen bestaat een verhoogd risico van overgevoeligheidsreacties:\n- patiënten met een allergische aanleg\n- patiënten met bronchiaal astma; bij deze patiënten is in het bijzonder het risico van\nbronchospasmen verhoogd\n50\n- patiënten die eerder reacties hebben vertoond op contrastmiddelen, waaronder reacties op\ncontrastmiddelen op basis van jodium Voordat het contrastmiddel wordt geïnjecteerd, moet de patiënt gevraagd worden of hij/zij allergieën heeft (bijv. een allergie voor zeevruchten of geneesmiddelen, of hooikoorts of urticaria), of hij/zij overgevoelig is voor contrastmiddelen en of hij/zij bronchiaal astma heeft.\nPremedicatie met antihistaminica en/of glucocorticoïden kan worden overwogen. ï· Patiënten die bètablokkers gebruiken Men dient erop te letten dat patiënten die bètablokkers gebruiken niet altijd reageren op de bèta- antagonisten die doorgaans worden gebruikt voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. ï· Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen In deze groep patiënten kunnen overgevoeligheidsreacties ernstig zijn.\nIn het bijzonder bij patiënten met ernstige hartaandoeningen (bijv. ernstig hartfalen of een aandoening van de kransslagader) kunnen cardiovasculaire reacties verslechteren.\nDit is echter niet gebleken in klinische onderzoeken met Optimark. ï· Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel Bij patiënten met epilepsie of laesies in de hersenen kan een verhoogde kans bestaan op convulsies tijdens het onderzoek.\nVoorzorgsmaatregelen zijn nodig bij onderzoek van deze patiënten (bijv. patiëntbewaking), en de apparatuur en geneesmiddelen die nodig zijn voor een snelle behandeling van eventuele convulsies moeten beschikbaar zijn. ï· Nierinsufficiëntie en patiënten die een levertransplantatie (hebben) ondergaan Er zijn gevallen gerapporteerd van nefrogene systemische fibrose (NSF) in samenhang met het gebruik van bepaalde gadoliniumbevattende contrastmiddelen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en bij patiënten die een niertransplantatie hebben gehad of binnenkort ondergaan.\nDaarom mag Optimark bij deze populatie niet gebruikt worden.\nEr zijn ook gevallen van NSF gemeld bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (GFR < 60ml/min/1,73m2) bij gebruik van gadoliniumbevattende contrastmiddelen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Optimark bij deze patiënten wordt gebruikt.\nGadoversetamide is dialyseerbaar.\nHemodialyse kort na toediening van Optimark kan bij patiënten die op dat moment al hemodialyse krijgen nuttig zijn bij het verwijderen van Optimark uit het lichaam.\nEr zijn geen aanwijzingen die het initiëren van hemodialyse ter voorkoming of behandeling van NSF ondersteunen voor patiënten die nog niet worden behandeld met hemodialyse. ï· Kinderen Optimark mag niet met een auto-injector worden toegediend.\nDe benodigde dosis moet bij kinderen met de hand worden toegediend om onbedoelde overdosering te voorkomen. ï· Pasgeborenen en zuigelingen Optimark mag niet worden gebruikt door kinderen jonger dan twee jaar.\nDe veiligheid en werkzaamheid zijn voor deze leeftijdsgroep niet onderzocht. ï· Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen \"natriumvrij\".\nHogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. ï· Serumijzer en -zink Voorzichtigheid is geboden, omdat in klinische onderzoeken voorbijgaande afnames van ijzer- en zinkconcentraties in serum zijn waargenomen.\nDe klinische betekenis hiervan is niet bekend.\nZwangerschap en borstvoeding Er is geen klinische ervaring met het gebruik van gadoversetamide tijdens de zwangerschap.\nOnderzoeken met proefdieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit.\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nOptimark dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, met uitzondering van die gevallen waarin een MRI-opname met versterkt contrast van cruciaal belang is en er geen aanvaardbare alternatieve beeldvormingsonderzoeken voorhanden zijn.\nDe mate waarin gadoversetamide wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bij mensen onderzocht.\nOp basis van gegevens van onderzoek bij dieren wordt verwacht dat de mate van uitscheiding laag is.\n51 Bij klinische doses zijn geen effecten te verwachten op een kind dat borstvoeding krijgt.\nOptimark mag worden gebruikt in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft.\nDosering en wijze van toediening Het middel moet worden toegediend als perifere intraveneuze bolusinjectie met een dosis van 0,2 ml/kg (0,1 mmol/kg) lichaamsgewicht.\nOm er zeker van te zijn dat alle contrastmiddel wordt ingespoten, moet de injectie worden gevolgd door een injectie met 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om te spoelen.\nDe beeldopname moet binnen 1 uur na de toediening van het contrastmiddel zijn voltooid.\nBij MRI-opnamen van de schedel kan, als ondanks een MRI-opname met contrastverhoging door een enkele dosis een sterk klinisch vermoeden van een laesie blijft bestaan, of wanneer nauwkeuriger informatie over het aantal, de afmeting of de verspreiding van laesies de aanpak of de behandeling van de patiënt kan beïnvloeden, bij patiënten met een normale nierfunctie binnen 30 minuten na de eerste injectie een tweede bolusinjectie van 0,1 mmol/kg worden toegediend.\nMet deze injectie kan een beter diagnostisch resultaat van het onderzoek worden verkregen.\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid van herhaalde doses bij kinderen en adolescenten, bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij ouderen.\nBeperkte gegevens, die zijn verkregen met andere contrastmiddelen op basis van gadolinium, wijzen erop dat een grotere betrouwbaarheid van de diagnose kan worden verkregen door met behulp van een MRI-onderzoek met injectie van een dosis Optimark van 0,3 mmol/kg lichaamsgewicht, bij een patiënt met een bekende solitaire, operabele metastase aanwezigheid van andere craniale metastasen uit te sluiten.\nOptimark wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat de veiligheid, werkzaamheid en invloed op een niet volledig ontwikkelde nierfunctie in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht.\nOptimark is onderzocht bij kinderen van 2 jaar en ouder en het veiligheidsprofiel is voor deze groep hetzelfde als het profiel dat wordt getoond in de volwassenenpopulatie.\nHet inbrengen van een flexibele veneuze verblijfskatheter wordt aangeraden.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nHet is aangetoond dat gadoversetamide de bepaling van serumcalcium met de colorimetrische OCP- methode (ortho-cresol-ftaleïnecomplexon-methode) verstoort.\nDe toediening van gadoversetamide veroorzaakt echter geen werkelijke daling van serumcalcium.\nIn aanwezigheid van gadoversetamide geeft de OCP-techniek een onjuiste, lage waarde voor plasmacalcium.\nDe grootte van dit meetartefact is evenredig met de concentratie gadoversetamide in het bloed.\nBij patiënten met een normale nierklaring kunnen ongeveer 90 minuten na de injectie juiste waarden worden gemeten.\nBij patiënten met een verminderde nierfunctie is de klaring van gadoversetamide vertraagd en duurt de storing van de calciumbepaling met OCP langer.\nGadoversetamide heeft geen invloed op andere methoden om serumcalcium te bepalen, zoals de colorimetrische arsenazo III-methode, atoomabsorptie- spectroscopie of inductief gekoppelde plasma-massaspectroscopie.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Optimark is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik; alle ongebruikte porties moeten worden weggegooid.\nOptimark moet in de spuit worden getrokken en direct worden gebruikt.\nGebruik de oplossing niet als hij verkleurd is of deeltjes bevat.\nAls er instrumenten worden gebruikt die worden hergebruikt, dient men erop te letten dat geen residuele contaminatie plaatsvindt met sporen van reinigingsmiddelen.\nHet middel moet vóór gebruik goed worden gecontroleerd om te bevestigen dat alle vaste stoffen zijn opgelost en dat de houder en afsluiting niet zijn beschadigd.\nAls er vaste stoffen aanwezig blijven, moet de injectieflacon worden weggegooid.\n52 Na gebruik de spuit en het ongebruikte deel van de oplossing weggooien.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n53\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"optimark"}}},{"rowIdx":292,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/166\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOPTISON\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is OPTISON?\nOPTISON is een suspensie voor injectie.\nDe suspensie bevat microsferen (kleine belletjes) van warmtebehandelde menselijke albumine die als werkzaam bestanddeel perflutrengas bevatten.\nWanneer wordt OPTISON voorgeschreven?\nOPTISON is uitsluitend bedoeld voor diagnostisch gebruik.\nHet is een 'contrastmiddelâ, d.w.z. een middel dat helpt inwendige lichaamstructuren bij beeldvormend onderzoek beter zichtbaar te maken.\nOPTISON wordt gebruikt om tijdens echocardiografie (een diagnostisch onderzoek waarbij met behulp van ultrageluidsgolven een beeld van het hart wordt verkregen) een duidelijker beeld te verkrijgen van de hartholten, in het bijzonder van de linker hartkamer.\nOPTISON wordt gebruikt bij patiënten bij wie een cardiovasculaire aandoening (aandoening van hart en/of bloedvaten) wordt vermoed of is vastgesteld, wanneer het beeld dat met echocardiografie zonder contrastmiddel is verkregen, niet overtuigend is.\nOPTISON is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt OPTISON gebruikt?\nOPTISON mag alleen worden gebruikt door artsen die ervaring hebben met diagnostische beeldvorming door middel van echografie.\nHet echogram moet tijdens de injectie van OPTISON worden gemaakt, aangezien het beste effect binnen de eerste 2,5 tot 4,5 minuten na toediening optreedt.\nOPTISON wordt langzaam in een ader geïnjecteerd, doorgaans in de rechterarm.\nDe aanbevolen dosis is 0,5 tot 3,0 ml per patiënt.\nDe totale dosis mag per patiënt niet meer dan 8,7 ml bedragen.\nTijdens echocardiografie met OPTISON moet het hart van de patiënt aan de hand van een elektrocardiogram (ECG) worden gecontroleerd.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\nHoe werkt OPTISON?\nOPTISON is een contrastmiddel voor echografie.\nEchografie maakt gebruik van geluidsgolven met een hoge frequentie om beelden te maken van bepaalde gebieden in het lichaam.\nDe door het echoapparaat geproduceerde geluidsgolven kunnen worden teruggekaatst door verschillende delen van het lichaam, zoals het hart.\nOPTISON bevat met gas gevulde albuminemicrosferen (kleine albuminebelletjes) die bij gebruikmaking tijdens echografie de geluidsgolven totaal anders terugkaatsen dan de omringende weefsels.\nWanneer OPTISON wordt geïnjecteerd, wordt het door de aders naar het hart gevoerd.\nHierdoor wordt tijdens echocardiografie een beter contrast verkregen\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged tussen het gebied waar zich de gasbelletjes bevinden (zoals de kamers van het hart) en het omliggende weefsel.\nHet gas verdwijnt vervolgens via de longen uit het lichaam.\nHoe is OPTISON onderzocht?\nDe werking van OPTISON werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nDe werking van OPTISON is onderzocht in twee hoofdstudies waaraan in totaal 203 patiënten deelnamen.\nIedere patiënt kreeg in een ader OPTISON en met lucht gevulde albuminemicrosferen als vergelijkingsmiddel toegediend.\nDe injecties werden op verschillende dagen toegediend, met een tussenpoos van 2 tot 10 dagen tussen beide geneesmiddelen.\nDe belangrijkste maatstaven voor de werking waren de lengte van het endocard (het binnenoppervlak) van de linker hartkamer die voor en na injectie van OPTISON en het vergelijkingsmiddel zichtbaar was, en de beoordeling door de waarnemer in hoeverre de zichtbaarheid van het endocard van de linker kamer voor en na elke injectie veranderde.\nWelke voordelen bleek OPTISON tijdens de studies te hebben?\nOPTISON bleek werkzamer dan het vergelijkingsmiddel voor wat betreft het zichtbaar maken van het endocard van de linker kamer.\nIn de eerste studie was de zichtbare lengte van het endocard met OPTISON 7,8 cm toegenomen ten opzichte van 3,7 cm met het vergelijkingsmiddel.\nIn de andere studie was de toename 7,1 cm voor OPTISON en 3,1 cm voor het vergelijkingsmiddel.\nIn beide studies meldde de waarnemer dat na injectie van OPTISON bij meer patiënten het endocard beter kon worden waargenomen dan na injectie van het vergelijkingsmiddel.\nWelke risico's houdt het gebruik van OPTISON in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen met OPTISON (waargenomen bij tussen 1 en 10 patiënten op de 100) zijn dysgeusie (veranderde smaak), hoofdpijn, opvliegers en een warm gevoel.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van OPTISON.\nOPTISON mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor een van de bestanddelen, met name menselijke albumine, of bij patiënten met pulmonale hypertensie (hoge bloeddruk in de longslagader, het bloedvat van het hart naar de longen).\nWaarom is OPTISON goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van OPTISON groter zijn dan de risicoâ s voor het vaststellen van vermoede of bevestigde cardiovasculaire ziekte bij patiënten.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van OPTISON.\nOverige informatie over OPTISON:\nDe Europese Commissie heeft op 18 mei 1998 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van OPTISON verleend.\nDe vergunning voor het in de handel verlenen is op 15 mei 2003 herzien.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen is GE Healthcare AS.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor OPTISON.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/98/065/001\nOptison\n0,19 mg/ml.\n8 5 - 8 x 10 microsferen gevuld met perflutren, met een gemiddelde diameter van 2,5 - 4,5 µm.\nEquivalent aan 0,19 mg perflutrengas per ml.\nDispersie voor injectie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n3 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/98/065/002 Optison\n0,19 mg/ml.\n8 5 - 8 x 10 microsferen gevuld met perflutren, met een gemiddelde diameter van 2,5 - 4,5 µm.\nEquivalent aan 0,19 mg perflutrengas per ml.\nDispersie voor injectie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n3 ml\n5 injectieflacons\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOPTISON 0,19 mg/ml, dispersie voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nOPTISON bestaat uit microsferen gevuld met perflutren van hitte-behandelde humane albumine, gesuspendeerd in een 1% humane albumine-oplossing.\nConcentratie:\nMet perflutren gevulde microsferen, 5-8 x 108/ml met een gemiddelde diameter van 2,5 - 4,5 µm.\nDe hoeveelheid perflutren gas per ml OPTISON bedraagt ongeveer 0,19 mg.\nHulpstoffen Elke ml bevat 0,15 mmol (3,45 mg) natrium.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nDispersie voor injectie.\nHeldere oplossing met een witte bovenlaag van microsferen.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\nOPTISON is een transpulmonaal echocardiografisch contrastmiddel voor gebruik bij patiënten met vermoede of vastgestelde cardiovasculaire aandoeningen, voor opacificatie van de hartkamers, verbetering van het contrast van de endocardiale begrenzingen van het linker ventrikel, hetgeen leidt tot een betere visualisering van de beweging van de hartwand.\nOPTISON mag alleen gebruikt worden in patiënten bij wie het onderzoek zonder contrastversterking geen uitsluitsel biedt.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nOPTISON dient alleen te worden toegediend door artsen met ervaring op het gebied van echografie.\nRaadpleeg voordat u OPTISON toedient rubriek 6.6 voor aanwijzingen over gebruik en hantering.\nDit geneesmiddel is bedoeld voor opacificatie van het linker ventrikel na intraveneuze toediening.\nDe echografie moet tijdens de injectie van OPTISON worden uitgevoerd, aangezien de optimale contrastwerking onmiddellijk na toediening wordt bereikt.\nDosering De aanbevolen dosering bedraagt 0,5 ml - 3,0 ml per patiënt.\nEen dosering van 3,0 ml is gewoonlijk voldoende, maar sommige patiënten kunnen een hogere dosis nodig hebben.\nDe totale dosis per patiënt mag 8,7 ml niet overschrijden.\nBeeldvorming kan plaatsvinden gedurende 2,5-4,5 minuten bij een dosis van 0,5-3,0 ml.\nOPTISON kan herhaaldelijk worden toegediend; klinische informatie hierover is echter beperkt.\nPediatrische patiënten 2 OPTISON wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nPulmonale hypertensie met een systolische pulmonale druk > 90 mm Hg.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOvergevoeligheid is gemeld.\nDaarom is voorzichtigheid geboden.\nVan tevoren moeten alle noodzakelijke geneesmiddelen en apparatuur binnen handbereik worden gehouden om onmiddellijk en op de juiste wijze te kunnen handelen indien zich een ernstige reactie voordoet.\nDe ervaring met OPTISON bij ernstig zieke patiënten is gering.\nEr is weinig klinische ervaring met OPTISON in patiënten met bepaalde ernstige vormen van hart-, long-, nier en leverziektes.\nDeze vormen omvatten: adult respiratory distress syndrome (A.R.D.S.), kunstmatige beademing met een positieve eind-expiratoire druk, ernstig hartfalen (NYHA IV), endocarditis, acuut myocard-infarkt met continue- of onstabiele angina pectoris, kunstmatige hartklappen, acute vormen van systemische onsteking of sepsis, bekende vormen van verhoogde coagulatie en/of terugkerende thrombo- embolieën, nier- of leverfalen in het eindstadium.\nOPTISON mag alleen bij deze vormen worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de risicoâ s en de patiënt dient tijdens en na afloop van de toediening nauwlettend te worden geobserveerd.\nAndere toedieningswegen die niet zijn beschreven onder rubriek 4.2 (b.v. intra-coronaire toediening) worden niet aanbevolen.\nWanneer geneesmiddelen gemaakt van menselijk bloed of plasma, worden toegediend, kunnen infectieziekten ten gevolge van de overdracht van besmettelijke dragers niet worden uitgesloten.\nDit is ook van toepassing op pathogenen van tot nu toe onbekende origine.\nOm het risico van de overdracht van besmettelijke dragers te verminderen, is strenge controle op de selectie van bloeddonoren of bloeddonaties verricht.\nOok virus-eliminatie- en/of inactivatieprocessen worden verricht tijdens het productieproces.\nDe huidige productieprocessen die gebruikt worden bij het maken van geneesmiddelen gemaakt van menselijk bloed of plasma, zijn effectief tegen virussen met enveloppe zoals daar zijn:\nHIV, hepatitis B en C virussen.\nDeze processen hebben een geringe waarde bij virussen zonder enveloppe zoals het hepatitis A virus.\nOPTISON contrast-echocardiografie dient gepaard te gaan met ECG controle.\nBij dierenonderzoek zijn bij de toepassing van echo-contrastmiddelen in interactie met ultrageluidgolven biologische bijwerkingen (zoals bijvoorbeeld beschadiging van het endotheel en scheuring van de haarvaten) geconstateerd.\nHoewel deze bijwerkingen niet bij mensen zijn gerapporteerd, wordt er voor het gebruik hiervan een lage mechanische index en einddiastolische triggering aanbevolen.\nEr is geen onderzoek gedaan naar de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten onder 18 jaar.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nGebruik tijdens anesthesie met halothaan en zuurstof is niet onderzocht.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDe veiligheid van OPTISON gedurende zwangerschap bij de mens is niet aangetoond.\nBij zwangere konijnen die werden blootgesteld aan een dagelijkse dosis van 2,5 ml/kg (ongeveer 15 x de maximaal aanbevolen klinische dosis) werd tijdens organogenesis toxiciteit bij het moederdier en embryonale- foetale toxiciteit, inclusief een milde tot extreme verwijding van de hersenventrikels bij zich ontwikkelende konijnen-embryoâ s, vastgesteld.\nDe klinische relevantie hiervan is onbekend.\nDaarom 3 mag OPTISON niet gebruikt worden tijdens zwangerschap tenzij de voordelen opwegen tegen de risicoâ s en het gebruik noodzakelijk wordt geacht door de arts.\nHet is niet bekend of OPTISON wordt uitgescheiden via de moedermelk.\nDaarom is voorzichtigheid geboden indien OPTISON wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nOngewenste reacties op OPTISON zijn zeldzaam en meestal niet ernstig van aard.\nOver het algemeen wordt de toediening van humane albumine in verband gebracht met smaakverandering, misselijkheid, opvliegers, uitslag, hoofdpijn, braken, rillingen en koorts van voorbijgaande aard.\nAnafylactische reacties zijn gemeld in verband met de toediening van producten die humane albumine bevatten.\nDe gemelde bijwerkingen van OPTISON in fase III klinisch onderzoek bij de mens waren licht tot matig en volledig reversibel.\nIn klinische studies met OPTISON werden bijwerkingen als ongewenste reacties gemeld met de volgende frequenties, weergegeven in de tabel hieronder (Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100); Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse\nBijwerkingen\nFrequentie\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEosinofilie\nSoms\nZenuwstelselaandoeningen\nDysgeusie (smaakverandering), hoofdpijn\nVaak\nTinnitus, duizeligheid, paresthesie\nZelden\nOogaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nGezichtsstoornissen Dyspneu\nOnbekend * Soms\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nOpvliegers Warm gevoel\nVaak Vaak\nPijn op de borst\nSoms\nImmuunsysteemaandoeningen\nAllergische verschijnselen (bijv. anafylactoïde reactie of shock, aangezichtsoedeem, urticaria)\nOnbekend *\n* Bijwerkingen waarvoor geen frequentie kan worden gegeven door een gebrek aan gegevens uit klinisch onderzoek, zijn geclassificeerd als â onbekendâ.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nIn het fase I onderzoek kregen gezonde vrijwilligers OPTISON toegediend tot een hoeveelheid van 44,0 ml, zonder bijwerkingen van enige betekenis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n4 5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeluidsecho-contrastmiddel, ATC- code:\nV08D A01\nIndien gebruikt in combinatie met diagnostische echografie, geeft OPTISON een opacificatie van de hartkamers, verbetering van het contrast van de endocardiale begrenzingen, versterking van het Doppler-signaal en visualisering van de beweging van de hartwand en bloedstroom binnen het hart.\nDe geluidsecho's afkomstig van bloed en biologische weefsels zoals vet en spieren ontstaan op weefselovergangen tengevolge van kleine verschillen in de echogene eigenschappen van de weefsels.\nDe echogene eigenschappen van met perflutren gevulde microsferen zijn volkomen verschillend van die van zacht weefsel en wekken zeer sterke echo's op.\nOPTISON bestaat uit microsferen die perflutren bevatten.\nDe microsferen hebben een diameter van 2,5 - 4,5 micron en de concentratie bedraagt 5-8 x 108 microsferen/ml.\nMicrosferen van deze grootte verbeteren het contrast door het opwekken van sterke echo's.\nAangezien OPTISON bestaat uit microsferen die stabiel zijn en klein genoeg voor transpulmonale passage, veroorzaakt het eveneens versterking van echo's in de linker hartholtes.\nTengevolge van een complex verband tussen de concentratie van microsferen en het geluidssignaal, de verwerking van gegevens in de echografische apparatuur en het feit dat ieder individu anders reageert vanwege een verschil in hart- en longfunctie, kan er geen vaste dosis/respons verhouding worden gedefinieerd.\nDe dosering van OPTISON moet dan ook individueel worden bepaald.\nKlinisch onderzoek heeft echter aangetoond dat een aanvangsdosis van 0,5 - 3,0 ml per patiënt kan worden aanbevolen voor opacificatie van de linker harthelft.\nHogere doses veroorzaken een sterker contrast van langere duur.\nDe duur van het nuttig contrast bij de aanbevolen dosering is voldoende om een volledig echocardiografisch onderzoek uit te voeren, inclusief Doppler-bepaling.\nDien de kleinst mogelijke dosis toe voor voldoende opacificatie van de holtes aangezien grotere doses een blokkerende invloed op de beelden hebben, waardoor belangrijke informatie kan worden gemist.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa intraveneuze injectie van 0,21 tot 0,33 ml/kg OPTISON bij gezonde vrijwilligers werd het perflutren bestanddeel van OPTISON snel en vrijwel volledig geëlimineerd in minder dan 10 minuten, met een dominerend pulmonale eliminatie-halfwaardetijd van 1,3±0,7 minuten.\nDe perflutrenspiegel die in het bloed werd aangetroffen na deze dosering was te laag en te kortstondig om farmacokinetische parameters nauwkeurig vast te stellen.\nDe verdeling en eliminatie van albumine-microsferen zijn niet onderzocht bij de mens.\nInformatie verkregen uit preklinisch onderzoek bij ratten met I125-gelabelde OPTISON albumine microsferen, heeft aangetoond dat microsferen snel uit de bloedstroom verdwenen en radio-gelabelde microsferen, albumine-omhulsels en I125 voornamelijk door de lever werden opgenomen.\nDe belangrijkste eliminatieroute voor radioactiviteit was de urine.\nSterke radioactiviteit was er nog vrij lange tijd in de longen, circa 10% van de totale dosis 40 minuten na de toediening (vergeleken met 35% in de lever).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens op basis van conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, acute en herhaalde dosistoxiciteit en genotoxiciteit wijzen niet uit dat er een bijzonder risico bestaat voor mensen.\nIn de embryotoxiciteits-studie uitgevoerd bij konijnen werd een significante toename geconstateerd van het aantal foetussen met gedilateerde hersenventrikels (zie rubriek 4.6).\nEen dergelijke bevinding werd niet gezien in de embryotoxiciteits-studie uitgevoerd bij ratten.\n5 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nHumane albumine Natriumchloride N-acetyltryptofaan Caprylzuur Natriumhydroxide (om pH te stellen) Water voor injectie\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nOPTISON mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\nEr dient gebruik te worden gemaakt van een afzonderlijke injectiespuit.\n6.3 Houdbaarheid\nOngeopende injectieflacon in de buitenste verpakking:\n2 jaar.\nEindprodukt na doorprikking van de stop:\n30 minuten.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nRechtop bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nGedurende 1 dag bewaren bij kamertemperatuur (tot 25°C) is mogelijk.\nNiet in de vriezer bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nInjectieflacon van 3 ml van type I-glas, afgesloten met een broombutyl rubber stop en verzegeld met een aluminium capsule met een gekleurd plastic afwipbaar kapje.\nOPTISON is verkrijgbaar in:\n1 injectieflacon à 3 ml of 5 injectieflacons à 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nEvenals voor alle andere parenterale middelen moet bij de injectieflacons OPTISON goed worden gecontroleerd of de verpakking intact is.\nDe injectieflacons zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.\nNa doorboring van de rubber stop moet de inhoud binnen 30 minuten worden gebruikt en overtollig product moet worden weggeworpen.\nOPTISON heeft in niet-geresuspendeerde vorm een witte bovenlaag van microsferen op de vloeibare fase, waardoor resuspensie voor gebruik noodzakelijk is.\nNa resuspensie is OPTISON een homogene, witte suspensie.\nDe onderstaande aanwijzingen dienen te worden opgevolgd:\n- Koude oplossingen die rechtstreeks uit de koeling komen, mogen niet zo worden toegediend.\n- Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen en controleer vóór resuspensie de vloeibare\nfase op deeltjes of neerslag.\n- Breng een 20 G plastic canule in, in een grote antecubitale vena, bij voorkeur van de rechterarm.\nBevestig een drieweg-kraantje aan de canule.\n6\n- Keer de injectieflacon OPTISON ondersteboven en draai zachtjes heen en weer gedurende\nongeveer drie minuten voor een volledige resuspensie van de microsferen.\n- Bij volledige resuspensie is de suspensie egaal opaak wit zonder deeltjes op stop en wanden van\nde flacon.\n- OPTISON moet voorzichtig in de injectiespuit worden opgezogen binnen 1 minuut na\nresuspensie.\n- Instabiele druk in de injectieflacon moet worden vermeden aangezien dit het uiteenvallen van de\nmicrosferen en verlies van de contrastwerking kan veroorzaken.\nBelucht daarom de flacon met een steriele pen of steriele 18 G naald alvorens de suspensie op te zuigen in de injectiespuit.\nGeen lucht in de flacon injecteren, aangezien dit het product kan schaden.\n- De suspensie binnen 30 minuten na opzuigen gebruiken.\n- OPTISON zal in een stilliggende spuit weer uiteenvallen en dient opnieuw geresuspendeerd te\nworden voor gebruik.\n- De microsferen in de injectiespuit onmiddellijk voor injectie resuspenderen door de spuit\nhorizontaal tussen beide handpalmen te houden en deze gedurende ten minste 10 seconden snel heen en weer te rollen.\n- De suspensie injecteren via de plastic canule van ten minste 20 G, bij een maximum\ninjectiesnelheid van 1,0 ml/sec.\nWaarschuwing:\nMaak nooit gebruik van een andere toedieningsroute dan via een open veneuze lijn.\nDe OPTISON belletjes zullen kapotgaan als het product anders geïnjecteerd wordt.\n- Een zorgvuldige controle van de spuit vlak voor de injectie is noodzakelijk om zeker te zijn van\nvolledige resuspensie van de microsferen.\nOnmiddellijk na toediening van OPTISON moet 10 ml natriumchloride-oplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucose-oplossing voor injectie 50 mg/ml (5%) worden geïnjecteerd met een snelheid van 1 ml/sec.\nHet is eveneens mogelijk het doorspoelen te verrichten door middel van een infuus.\nDe infuusset dient daartoe te worden bevestigd aan het drieweg-kraantje en het intraveneuze infuus moet worden begonnen in de druppelstand.\nOnmiddellijk na de OPTISON-injectie moet het intraveneuze infuus volledig worden geopend tot het contrast in de linker hartkamer begint te vervagen.\nHet infuus kan dan weer worden teruggebracht in druppelstand.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGE Healthcare AS Nycoveien 1-2 P.O.Box 4220 Nydalen NO-0401 Oslo, Noorwegen\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n1 x 3 ml:\nEU/1/98/065/001 5 x 3 ml:\nEU/1/98/065/002\n7 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening:\n18/05/1998 Datum van laatste vernieuwing:\n18/05/2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n8 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGE Healthcare AS Nycoveien 1-2 P.O.\nBox 4220 Nydalen NO-0401 Oslo Noorwegen\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het jaarlijks indienen van PSUR's, tenzij de CHMP anders specificeert.\n10 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n11 A.\nETIKETTERING\n12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOPTISON 0,19 mg/ml dispersie voor injectie Microsferen gevuld met perflutren\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml bevat:\n5 - 8 x 108 microsferen gevuld met perflutren, met een gemiddelde diameter van 2,5 - 4,5 µm, equivalent aan 0,19 mg perflutrengas per ml.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: humane albumine, natriumchloride, N-acetyltryptofaan, caprylzuur, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 x 3 ml 5 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nEchografisch contrastmiddel.\nIntraveneus gebruik.\nResuspenderen voor gebruik.\nGeen lucht injecteren in de flacon.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nUitsluitend voor eenmalig gebruik.\nOngebruikt product wegwerpen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n13 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nRechtop bewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGE Healthcare AS, Nycoveien 1-2, 0401 Oslo, Noorwegen\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/065/001 EU/1/98/065/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nOPTISON 0,19 mg/ml dispersie voor injectie Microsferen gevuld met perflutren\nIntraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\nGE Healthcare\n15 B.\nBIJSLUITER\n16 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOPTISON 0,19 mg/ml dispersie voor injectie Met perflutren gevulde micosferen\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is OPTISON en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u OPTISON gebruikt 3.\nHoe wordt OPTISON gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u OPTISON 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OPTISON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOPTISON is een contrastmiddel voor echo-opnamen, dat helpt om bij echocardiografie (een procedure waarbij een beeld van het hart wordt verkregen met behulp van ultrasoon geluid) duidelijkere beelden (scans) van het hart te verkrijgen.\nOPTISON maak de binnenwanden van het hart beter zichtbaar bij patiënten bij wie deze binnenwanden moeilijk te zien zijn.\nOPTISON bevat microsferen (kleine gasbelletjes) die, nadat ze zijn ingespoten, door de aderen naar het hart stromen en de linker hartkamers vullen, zodat de arts de functie van het hart kan bekijken en beoordelen.\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OPTISON GEBRUIKT\nGebruik OPTISON niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor perflutren of voor één van de andere bestanddelen van\nOPTISON.\n- als u ernstige pulmonale hypertensie (systolische pulmonale arteriële druk > 90 mm Hg) heeft.\nWees extra voorzichtig met OPTISON\n- als u bekende eiwit-allergieën heeft.\n- als u lijdt aan een ernstige hart-, long-, nier- of leverziekte.\nDe ervaring met OPTISON bij ernstig\nzieke patiënten is beperkt.\n- als u een kunstklep in uw hart heeft.\n- als u lijdt aan een acute ernstige ontsteking of sepsis\n- als u lijdt aan een bekend bloedstollingsprobleem.\nWanneer u OPTISON krijgt, zullen uw hartactiviteit en hartritme worden bewaakt.\nEr is geen onderzoek gedaan naar werkzaamheid en veiligheid bij patiënten onder 18 jaar.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\n17 Zwangerschap en borstvoeding De veiligheid van OPTISON voor gebruik tijdens zwangerschap bij de mens is niet volledig vastgesteld.\nHet geneesmiddel mag daarom niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de voordelen opwegen tegen het risico en de arts toepassing noodzakelijk acht.\nAangezien OPTISON is vervaardigd op basis van humane albumine (het belangrijkste eiwit in ons bloed), zijn eventuele nadelige effecten bij zwangerschap echter zeer onwaarschijnlijk.\nHet is niet bekend of OPTISON in de moedermelk terechtkomt.\nDaarom is voorzichtigheid geboden indien OPTISON wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van OPTISON Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen 'natriumvrij'.\n3.\nHOE WORDT OPTISON GEBRUIKT\nDosering en wijze van toediening\nOPTISON dient alleen te worden toegediend door artsen met ervaring op het gebied van echografie.\nOPTISON wordt toegediend door middel van een intraveneuze injectie zodat de microsferen de hartkamer kunnen binnendringen en de linker hartkamer kunnen vullen.\nOPTISON wordt geïnjecteerd tijdens het ultrasoon onderzoek, zodat de arts uw hartfuncie kan beoordelen.\nDe aanbevolen dosering bedraagt 0,5 ml -3,0 ml per patiënt.\nEen dosis van 3,0 ml is gewoonlijk voldoende, maar sommige patiënten kunnen een hogere dosis nodig hebben.\nDeze dosis kan indien nodig herhaaldelijk worden toegediend.\nBeeldvorming kan plaatsvinden gedurende 2,5-4,5 minuten bij een dosis van 0,5-3,0 ml.\nOnmiddellijk na toediening van OPTISON moet 10 ml natriumchloride-oplossing voor injectie 9 mg/ml of glucose-oplossing voor injectie 50 mg/ml worden geïnjecteerd met een snelheid van 1 ml/sec, om het effect van het contrastmiddel te optimaliseren.\nWat u moet doen als u meer van OPTISON heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen meldingen van gevolgen van een vermoedelijke overdosering.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan OPTISON bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen van OPTISON zijn zeldzaam en meestal niet ernstig.\nOver het algemeen wordt de toediening van humane albumine in verband gebracht met voorbijgaande smaakverandering, misselijkheid, opvliegers, uitslag, hoofdpijn, braken, rillingen en koorts.\nZeldzame ernstige allergische reacties (anafylaxie) zijn gemeld in verband met de toediening van producten die humane albumine bevatten.\nGemelde bijwerkingen na gebruik van OPTISON:\nVaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 van elke 100 gebruikers): ⢠Dysgeusie (smaakverandering) ⢠Hoofdpijn\n18 ⢠Opvliegers (roodheid) ⢠Warm gevoel\nSoms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 van elke 1.000 gebruikers): ⢠Eosinofilie (verhoogd aantal van een bepaald type witte bloedcellen in het bloed) ⢠Dyspneu (ademhalingsmoeilijkheden) ⢠Pijn op de borst\nZelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 van elke 10.000 gebruikers): ⢠Tinnitus (oorsuizen) ⢠Duizeligheid ⢠Paresthesie (tintelend gevoel)\nOnbekende frequentie (bijwerkingen waarvan met de beschikbare gegevens niet kan worden vastgesteld hoe vaak ze voorkomen): ⢠Allergische verschijnselen, bijvoorbeeld een ernstige allergische reactie of shock (anafylaxie), zwelling van het gezicht (aangezichtsoedeem), een jeukende huiduitslag (urticaria) ⢠Verminderd gezichtsvermogen\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U OPTISON\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik OPTISON niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nRechtop bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nGedurende 1 dag bewaren bij kamertemperatuur (tot 25°C) is mogelijk.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe inhoud van de flacon OPTISON moet worden gebruikt binnen 30 minuten na doorprikken van de rubber stop.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat OPTISON\n- Het werkzame bestanddeel bestaat uit microsferen van hitte-behandeld humane albumine gevuld\nmet perflutren, 5 â 8 x 108/ml, gesuspendeerd in een 1%â oplossing van humane albumine.\nDe hoeveelheid perflutrengas per ml OPTISON bedraagt ongeveer 0,19 mg.\n- De andere bestanddelen zijn humane albumine, natriumchloride, N-acetyltryptofaan, caprylzuur,\nnatriumhydroxide en water voor injectie.\nHoe ziet OPTISON er uit en wat is de inhoud van de verpakking OPTISON is een dispersie voor injectie.\nHet is een heldere oplossing met een witte bovenlaag van microsferen.\n19 Het product is verkrijgbaar als 1 flacon van 3 ml en als 5 flacons van 3 ml.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nGE Healthcare AS Nycoveien 1-2 P.O.Box 4220 Nydalen NO-0401 Oslo, Noorwegen\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien GE Healthcare BVBA Avenue Reine Astrid 49-Koningin Astridlaan B-1780 Wemmel Tél/Tel: + 32 (0) 2 454 89 90\nLuxembourg/Luxemburg GE Healthcare BVBA Avenue Reine Astrid 49-Koningin Astridlaan B-1780 Wemmel België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 2 454 89 90\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ GE Healthcare SCE Handels GmbH Representative Office Bulgaria World Trade Centre, Office 405-406 бÑл.\nÐÑаган Цанков 36 СоÑÐ¸Ñ 1040 Teл.: + 35 92 973 3170\nMagyarország GE Healthcare SCE Handels GmbH Hungary Representative Office Akron u.2.\nH-2040 BUDAÃRS Tel. + 36 23 410 410\nÄ eská republika GE Healthcare SCE Handels GmbH Branch Office Czech Republic VyskoÄ ilova 1422/1a CZ-140 28 Praha 4 Tel: + 420 224 446 179\nMalta Pharma-Cos Ltd Triq C.\nPortanier MT-Santa Venera HMR 11 Tel: +356 21 441870\nDanmark GE Healthcare A/S Huginsvej 8 DK-3400 Hillerød Tlf: + 45 70 22 22 03\nNederland GE Healthcare BV Cygne Centre De Rondom 8 NL-5612 AP Eindhoven Tel: + 31 40 299 10 00\nDeutschland GE Healthcare Buchler GmbH & Co.\nKG Gieselweg 1 D-38110 Braunschweig Tel: + 49 5307 9300\nNorge GE Healthcare AS Nycoveien 1-2 NO-0401 Oslo Tlf: + 47 23 18 50 50\nEesti Ãsterreich GE Healthcare Estonia Oà Mustamäe tee 46 EE â 10621 Tallinn Tel: + 372 6260 061\nGE Healthcare Handels GmbH Europlaza, Gebäude E Technologiestrasse 10 A-1120 Wien Tel: + 43 1 972 72-0\nÎλλάδα GE Healthcare A.E.\nPolska GE Healthcare SCE Handels GmbH\n20 ΠλαÏοÏÏα 139 & ÎÎ±Î¼Î¯Î±Ï GR â 141 21 Î.\nÎΡÎÎÎÎÎÎ ÎÎÎÎΠΤηλ: +30 1 805 08 64\nPoland Representative Office 2 Stawki Str.\nPL â 00193 Warszawa Tel.: + 48 22 635 6886/6113\nEspaña GE Healthcare Bio-Sciences, S.A.\nAvda. de Europa, 22 â 2o Planta Parque Empresarial â La Moralejaâ E-28108 Alcobendas Madrid Tel: + 34 91 663 25 00\nPortugal Satis Lda.\nEdificio Ramazzotti Av. do Forte, No 6-6A P-2790-072 Carnaxide Tel: + 351 214 25 1300\nFrance GE Healthcare SA 11, avenue Morane Saulnier F-78 140 Velizy Villacoublay Tél: + 33 1 34 49 54 54\nRomânia GE Healthcare SCE Handels GmbH Representative Office Romania Str.\nNavodari Nr.\n42 Sc.2, et.2 RO-014108 BUCHAREST Tel: + 40 21 23 211 53\nIreland GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont HP7 9NA - UK Tel: + 44 (0) 1 494 54 4000\nSlovenija HIGIEA d.o.o.\nBlatnica 10 SI-1236 Trzin Tel: + 386 1 589 7221\nÃsland Isfarm ehf.\nLyngháls 13 IS-110 Reykjavik SÃmi: +354 540 8024\nSlovenská republika GE Healthcare SCE Handels GmbH Branch Office Slovakia Floriánske nám.\n2 SK-811 07 Bratislava Tel: + 421 2 5542 5948\nItalia GE Healthcare Srl Via Galeno 36 I-20126 Milano Tel: + 39 02 26001 111\nSuomi/Finland Oy GE Healthcare Bio-Sciences Ab Kuortaneenkatu 2 FIN-00510 Helsinki Puh/Tel: + 35 810 394 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 185 CÎ¥ -2235 ÎαÏÏιά Τηλ: +357 22 715000\nSverige GE Healthcare AB Parkvägen 2A, 14tr S-169 26 Solna Tel: + 46 8 51 49 43 30\nLatvija Instrumentarium Medical SiA Meza Str.\n4 LV-1048 Riga Tel: + 371 780 7086\nUnited Kingdom GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont HP7 9NA â UK Tel: + 44 (0) 1 494 54 4000\nLietuva Nycomed East Europe Marketing Service GmbH Å eimyniÅ¡ kiu 3 LT â 09312 Vilnius\n21 Tel. +370 5210 9071\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\n---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nDe aanbevolen dosering bedraagt 0,5 ml-3,0 ml per patiënt.\nEen dosis van 3,0 ml is gewoonlijk voldoende, maar sommige patiënten kunnen een hogere dosis nodig hebben.\nDe totale dosis per patiënt mag 8,7 ml niet overschrijden.\nBeeldvorming kan plaatsvinden gedurende 2,5-4,5 minuten bij een dosis van 0,5-3,0 ml.\nOPTISON kan herhaaldelijk worden toegediend; klinische informatie hierover is echter beperkt.\nDien de kleinst mogelijke dosis toe voor voldoende opacificatie van de holtes aangezien grotere doses een blokkerende invloed op de beelden hebben, waardoor belangrijke informatie kan worden gemist.\nEvenals bij alle andere parenterale middelen, moet bij de injectieflacons OPTISON goed worden gecontroleerd of de verpakking intact is.\nDe injectieflacons zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.\nNa doorboring van de rubber stop moet de inhoud binnen 30 minuten worden gebruikt en overtollig product moet worden weggeworpen.\nOPTISON heeft in niet-geresuspendeerde vorm een witte bovenlaag van microsferen op de vloeibare fase, waardoor resuspensie voor gebruik noodzakelijk is.\nNa resuspensie is OPTISON een homogene, witte suspensie.\nDe onderstaande instructies dienen te worden opgevolgd:\n- Koude oplossingen die rechtstreeks uit de koeling komen, mogen niet zo worden toegediend.\n- Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen en controleer vóór resuspensie de vloeibare\nfase op deeltjes of neerslag.\n- Breng een 20 G plastic canule in, in een grote antecubitale ader bij voorkeur van de rechterarm.\nBevestig een driewegkraantje aan de canule.\n- Keer de injectieflacon OPTISON ondersteboven en draai zachtjes heen en weer gedurende\nongeveer drie minuten voor een volledige resuspensie van de microsferen.\n- Bij volledige resuspensie is de suspensie egaal opaak wit zonder deeltjes op stop en wanden van\nde flacon.\n- OPTISON moet voorzichtig in de injectiespuit worden opgezogen binnen 1 minuut na\nresuspensie.\n- Instabiele druk in de flacon moet worden vermeden aangezien dit het uiteenvallen van de\nmicrosferen en verlies van de contrastwerking kan veroorzaken.\nBelucht daarom de flacon met een steriele pen of steriele 18 G naald alvorens de suspensie op te zuigen in de injectiespuit.\nGeen lucht in de flacon injecteren, aangezien dit het product kan schaden.\n- De suspensie binnen 30 minuten na opzuigen gebruiken.\n- OPTISON zal in een stilliggende spuit weer uiteenvallen en dient opnieuw geresuspendeerd te\nworden voor gebruik.\n22\n- De microsferen in de injectiespuit onmiddellijk voor injectie resuspenderen door de spuit\nhorizontaal tussen beide handpalmen te houden en deze gedurende ten minste 10 seconden snel heen en weer te rollen.\n- De suspensie injecteren via de plastic canule van ten minste 20 G, bij een maximum\ninjectiesnelheid van 1,0 ml/sec.\nWaarschuwing:\nMaak nooit gebruik van een andere toedieningsroute dan via een open veneuze lijn.\nDe OPTISON belletjes zullen kapotgaan als het product anders geïnjecteerd wordt.\n- Een zorgvuldige controle van de spuit vlak voor de injectie is noodzakelijk om zeker te zijn van\nvolledige resuspensie van de microsferen.\nOnmiddellijk na toediening van OPTISON moet 10 ml natriumchloride-oplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucose-oplossing voor injectie 50 mg/ml (5%) worden geïnjecteerd met een snelheid van 1 ml/sec.\nHet is eveneens mogelijk het doorspoelen te verrichten door middel van een infuus.\nDe infuusset dient daartoe te worden bevestigd aan het driewegkraantje en het intraveneuze infuus moet worden begonnen in de druppelstand.\nOnmiddellijk na de OPTISON-injectie moet het intraveneuze infuus volledig worden geopend tot het contrast in de linker hartkamer begint te vervagen.\nHet infuus kan dan weer worden teruggebracht in druppelstand.\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Optison"}}},{"rowIdx":293,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/309\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOPTISULIN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Optisulin?\nOptisulin is een heldere oplossing voor injectie, die de werkzame stof insuline glargine bevat.\nHet product wordt geleverd in injectieflacons of patronen.\nWanneer wordt Optisulin voorgeschreven?\nOptisulin wordt voorgeschreven aan volwassenen, jongeren en kinderen vanaf zes jaar met diabetes mellitus die insuline nodig hebben.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Optisulin gebruikt?\nOptisulin wordt onderhuids ingespoten, in de buikwand, de dij of de schouder.\nEr moet iedere keer een andere injectieplaats worden gekozen om te voorkomen dat de huid verandert (zoals huidverdikking), waardoor de insuline minder goed dan verwacht zou kunnen werken.\nOm de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen, moet het bloedsuikergehalte van de patiënt regelmatig worden gecontroleerd.\nOptisulin wordt eenmaal per dag toegediend op ongeacht welk tijdstip, maar wel elke dag op hetzelfde tijdstip.\nVoor kinderen dient dit â² s avonds te gebeuren.\nOptisulin kan ook samen met orale antidiabetica toegediend worden bij patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes (type 2-diabetes)\nHoe werkt Optisulin?\nDiabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren, of insuline niet goed kan verwerken.\nOptisulin is een insulinevervanger die sterk lijkt op de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt.\nInsuline glargine, de werkzame stof van Optisulin, wordt vervaardigd met behulp van de zogenaamde â recombinante technologieâ -methode en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat insuline glargine kan worden aangemaakt.\nInsuline glargine wijkt slechts heel weinig af van humane insuline.\nHet verschil houdt in dat ze trager en regelmatiger door het lichaam wordt opgenomen na een injectie en dat ze een lange werkingsduur heeft.\nDe insulinevervanger werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat bloedsuiker (glucose) vanuit het bloed de cellen kan binnendringen.\nDe regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe is Optisulin onderzocht?\nOptisulin werd oorspronkelijk onderzocht in 10 studies, zowel bij type 1- als bij type 2-diabetes.\nIn totaal kregen in alle testen samen 2 106 patiënten Optisulin toegediend.\nIn de voornaamste studies werd het eenmaal daags bij het slapengaan toedienen van Optisulin vergeleken met het een- of tweemaal daags toedienen van humane insuline NPH (een middellang werkende insuline).\nEr werden ook injecties van snelwerkende insuline toegediend bij de maaltijden.\nIn één studie bij type 2-diabetes kregen de patiënten ook orale antidiabetica.\nAndere studies waarbij Optisulin werd vergeleken met humane insuline NPH werden uitgevoerd bij kinderen en jongeren van vijf tot achttien jaar, van wie er 200 Optisulin kregen.\nOok werden studies verricht onder bijna 1 400 volwassen patiënten met type 1- of type 2-diabetes om na te gaan wat het effect was van een injectie met Optisulin op een willekeurig tijdstip van de dag in vergelijking met een injectie â s avonds.\nBij alle studies werd een meting uitgevoerd naar de bloedsuikerspiegel op nuchtere maag (d.w.z. dat de patiënt ten minste acht uur lang niet heeft gegeten) of naar een bepaalde stof in het bloed (versuikerde hemoglobine, HbA1c), wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedsuikerspiegel.\nWelk voordeel bleek Optisulin tijdens de studies te hebben?\nHet gebruik van Optisulin leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot eenzelfde niveau als bij humane insuline.\nOptisulin was werkzaam bij zowel type 1- als type 2-diabetes.\nEr waren echter te weinig kinderen onder zes jaar in de onderzoeken opgenomen om de werkzaamheid van het middel in deze leeftijdsgroep te kunnen vaststellen De werkzaamheid van Optisulin bleek niet afhankelijk te zijn van het tijdstip van injectie\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Optisulin in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Optisulin (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel).\nReacties op de injectieplaats (roodheid, pijn, jeuk en zwelling) werden vaker bij kinderen dan bij volwassenen vastgesteld.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Optisulin.\nOptisulin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor insuline glargine of enig ander bestanddeel van het middel.\nHet kan nodig zijn dat de dosering van Optisulin moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen die van invloed op de bloedsuikerspiegel kunnen zijn.\nZie de bijsluiter voor de volledige lijst van de desbetreffende geneesmiddelen.\nWaarom is Optisulin goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Optisulin groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes mellitus bij volwassenen, jongeren en kinderen vanaf zes jaar, wanneer een behandeling met insuline noodzakelijk is.\nHet Comité bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Optisulin.\nOverige informatie over Optisulin:\nOp 27 juni 2000 verleende de Europese Commissie de firma Sanofi-Aventis Deutschland GmbH een vergunning voor het in de handel brengen van Optisulin die in de hele Europese Unie geldig is.\nDe vergunning werd hernieuwd op 27 juni 2005.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Optisulin.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.\n2/2\nEU-Nummer EU/1/00/133/001\nFantasie-naam Optisulin\nSterkte 100 Eenheden/ml\nFarmaceutische vorm Oplossing voor injectie in een flacon\nToedienings-weg Subcutaan gebruik\nVerpakking Injectieflacon (glas)\nInhoud 5 ml\nVerpakkings-grootte 1 injectieflacon\nEU/1/00/133/002\nOptisulin\n100 Eenheden/ml\nOplossing voor injectie in een flacon\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n2 injectieflacons\nEU/1/00/133/003\nOptisulin\n100 Eenheden/ml\nOplossing voor injectie in een flacon\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/00/133/004\nOptisulin\n100 Eenheden/ml\nOplossing voor injectie in een flacon\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n10 injectieflacons\nEU/1/00/133/005\nOptisulin\n100 Eenheden/ml\nOplossing voor injectie in een patroon\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/00/133/006\nOptisulin\n100 Eenheden/ml\nOplossing voor injectie in een patroon\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/00/133/007\nOptisulin\n100 Eenheden / ml\nOplossing voor injectie in een patroon\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/00/134/008\nOptisulin\n100 Eenheden / ml\nOplossing voor injectie in een flacon\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptisulin 100 Eenheden/ml-oplossing voor injectie in een injectieflacon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden insuline glargine (overeenkomend met 3,64 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 500 Eenheden, of 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 1000 Eenheden.\nInsuline glargine wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\nHeldere kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBij behandeling van volwassen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitis, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden.\nDeze Eenheden zijn exclusief voor Optisulin en zijn niet gelijk aan de IU of de eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline analogen aan te geven.\nZie rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen).\nOptisulin bevat insuline glargine, een insuline-analoog met een verlengde werkingsduur.\nHet dient eenmaal daags op elk tijdstip maar steeds op hetzelfde tijdstip toegediend te worden.\nDe dosering en het tijdstip van doseren van Optisulin dient individueel te worden aangepast.\nBij patiënten met diabetes mellitus type 2 kan Optisulin ook samen met andere orale actieve antidiabetica gegeven worden.\nKinderen\nBij kinderen is de effectiviteit en veiligheid van Optisulin alleen aangetoond indien Optisulin ´s avonds wordt gebruikt.\nVanwege beperkte ervaring is de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet aangetoond bij kinderen onder de 6 jaar.\nOverschakelen van andere insuline op Optisulin\nIndien overgeschakeld wordt van een behandelschema met een middellang of lang werkend insuline naar een schema met Optisulin, kan een verandering van de dosis van de basale bolus insuline gewenst zijn en is het mogelijk dat de bijkomende bloedglucoseverlagende behandeling bijgesteld dient te worden (dosering en tijdstip van toedienen van de aanvullende kortwerkende insuline of snelwerkende insuline-analogen of de dosering van orale bloedglucoseverlagende middelen).\n2 Om het risico op hypoglykemieën in de nacht en de vroege ochtend te verminderen, dienen patiënten die binnen hun behandelschema met basale insuline overschakelen van tweemaal daags NPH insuline naar eenmaal daags Optisulin, hun dagelijkse dosis basale insuline met 20-30% te verlagen gedurende de eerste weken van behandeling.\nGedurende de eerste weken dient deze vermindering tenminste gedeeltelijk gecompenseerd te worden met een verhoging van de insuline voor de maaltijd.\nHierna dient het behandelschema individueel te worden aangepast.\nNet als bij andere insuline-analogen zullen patiënten die een hoge dosering insuline gebruiken als gevolg van antistoffen tegen humane insuline, een verbeterde insulinerespons ervaren bij het gebruik van Optisulin.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij een verbeterde controle van de stofwisseling en een daarmee samenhangende vergrote insulinegevoeligheid is het mogelijk dat een verdere aanpassing van het doseringsschema noodzakelijk is.\nHet aanpassen van de dosering kan bijvoorbeeld ook nodig zijn wanneer er veranderingen zijn in het gewicht van de patiënt in de levensstijl, verandering van het tijdstip van insuline doseren of wanneer andere omstandigheden zich voordoen waardoor de gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie groter is (zie rubriek 4.4).\nToediening\nOptisulin wordt subcutaan toegediend.\nOptisulin mag niet intraveneus worden toegediend.\nOm de verlengde werkingsduur te bewerkstelligen moet Optisulin in subcutaan weefsel worden geïnjecteerd.\nHet intraveneus toedienen van de gebruikelijke subcutane dosis kan resulteren in ernstige hypoglykemie.\nEr zijn geen klinisch relevante verschillen in serum insuline of glucosespiegels na toediening van Optisulin in de abdominale, deltoideus of dij-streek.\nBinnen het gegeven injectiegebied moet per injectie van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nOptisulin mag niet worden gemengd met enige andere insuline of worden verdund.\nHet mengen of verdunnen kan het tijds/werkingsprofiel wijzigen en menging kan neerslag veroorzaken.\nZie voor verdere gegevens hierover rubriek 6.6.\nVanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet worden vastgesteld bij de volgende patiëntengroepen: patiënten met een gestoorde leverfunctie of bij patiënten met matige/ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contraindicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOptisulin wordt niet aanbevolen voor de behandeling van diabetische keto-acidose.\nIn plaats daarvan wordt in dergelijke gevallen een intraveneus toegediende standaard insuline aanbevolen.\nDe veiligheid en effectiviteit van Optisulin zijn vastgesteld bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar.\nVanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet worden vastgesteld bij kinderen onder de 6 jaar, bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of bij patiënten met matige/ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n3 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nDe toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insuline antistoffen.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren.\n(Zie rubriek 4.8)\nHypoglykemie\nHet tijdstip waarop een hypoglykemie zich voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt.\nVanwege de langer aanhoudende toevoer van basale insuline met Optisulin, kunnen er minder nachtelijke hypoglykemieën verwacht worden, maar meer hypoglykemieën in de vroege ochtend.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nDe verlengde werking van subcutane insuline glargine kan het herstel van een hypoglykemie vertragen.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\n4 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van insuline glargine vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen, fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, atypische antipsychotica (bijvoorbeeld clozapine en olanzapine) en protease remmers.\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn voor insuline glargine geen klinische gegevens voorhanden uit gecontroleerde klinische studies over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nVolgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap uit de Post Marketing Surveillance is er geen aanwijzing voor nadelige effecten van insuline glargine op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus en het pasgeboren kind.\nVooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar.\n5 Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nEr zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om risico uit te sluiten.\nIndien noodzakelijk, kan het gebruik van Lantus overwogen worden tijdens de zwangerschap.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100, < 1/10; soms: ⥠1/1000, < 1/100; zelden: ⥠1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak:\nHypoglykemie Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken is het fenomeen van contraregulatie en de symptomen ervan.\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nAllergische reacties Allergische reacties van het â Immediate-typeâ op insuline zijn zeldzaam.\nDergelijke reacties op insuline (waaronder insuline glargine) of op de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden gebracht met gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock, en kunnen levensbedreigend zijn.\n6 De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insulineantistoffen.\nBij klinisch onderzoek werden met dezelfde frequentie antistoffen waargenomen die kruisreacties veroorzaken met humane insuline en insuline glargine in zowel de NPH-insuline- als de insuline glargine-behandelgroepen.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insulineantistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren.\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer zelden: dysgeusie\nOogaandoeningen\nZelden:\nVerslechterde visie Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nZelden:\nRetinopathie Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nBij patiënten met proliferatieve retinopathie kunnen ernstige hypoglykemische episodes, met name indien niet met fotocoagulatie behandeld, resulteren in voorbijgaande amaurose.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nVaak:\nLipohypertrofie\nSoms:\nLipoatrofie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nZeer zelden:\nMyalgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: reacties op de injectieplaats Dergelijke reacties waren o.a. roodheid, pijn, jeuk, huiduitslag, zwelling, of ontsteking.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\nZelden: oedeem Insuline kan zelden natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nBij kinderen\nIn het algemeen is het veiligheidsprofiel voor patiënten ⤠18 jaar gelijk aan het veiligheidsprofiel voor patiënten > 18 jaar.\nDe rapportage van ongewenste voorvallen uit de Post Marketing Surveillance bevat relatief frequenter reacties op de injectieplaats (pijn of reacties op de injectieplaats) en huidreacties (uitslag, urticaria) bij patiënten ⤠18 jaar dan bij patiënten > 18 jaar.\nVoor patiënten van 6 jaar of jonger zijn geen veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek voorhanden.\n7 4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsulines en analogen voor injectie, lang- werkend, ATC-code:\nA10A E04.\nInsuline glargine is een humane insuline-analoog die is ontwikkeld om bij een neutrale pH een lage oplosbaarheid te hebben.\nHet is volledig oplosbaar bij de zure pH van de Optisulin injectie-oplossing (pH 4).\nNa injectie in het subcutane weefsel wordt de zure oplossing geneutraliseerd hetgeen leidt tot de vorming van microprecipitaten waaruit voortdurend kleine hoeveelheden insuline glargine vrijkomen, zodat een gelijkmatig, voorspelbaar concentratie/tijd-profiel met een langdurige werking zonder pieken ontstaat.\nInsuline-receptorbinding:\nInsuline glargine lijkt zeer op humane insuline voor wat betreft de insuline receptor bindingskinetiek.\nEr kan daarom worden aangenomen dat het eenzelfde effect op de insuline receptor heeft als insuline.\nDe voornaamste werking van insuline, waaronder dus ook insuline glargine, is de regulering van de glucosehuishouding.\nInsuline en haar analogen verlagen de bloedglucosespiegels door het stimuleren van de perifere glucose-opname, vooral door spierweefsel en vet, en door het remmen van de hepatische glucoseproductie.\nInsuline remt lipolyse in de adipocyt, remt de eiwitsplitsing en vergroot de eiwitsynthese.\nIn klinisch-farmacologisch onderzoek is gebleken dat intraveneuze insuline glargine en humane insuline even potent zijn wanneer ze in dezelfde dosering gegeven worden.\nNet als bij alle andere insuline kan de werkingsduur van insuline glargine beïnvloed worden door lichamelijke activiteit en andere variabelen.\nIn euglykemische clampstudies bij gezonde proefpersonen of bij patiënten met type 1 diabetes, trad de werking van subcutane insuline glargine langzamer in dan bij humane NPH-insuline; het werkingsprofiel was gelijkmatig en zonder pieken en de duur van het effect was verlengd.\nDe volgende grafiek geeft de resultaten weer van een onderzoek bij patiënten.\n8 Werkingsprofiel van type 1 diabetes patiëntens\n6 Snelheid van glucoseverbruik *\n5\n4 (mg/kg/min)\ninsuline glargine\n3 2\nNPH insuline\n1\n0\n10\n20\n30\nTijd (u) na s.c. injectie\nEinde observatie- periode\n* bepaald als hoeveelheid glucose-infusie om een constante bloedglucosespiegel te handhaven (gemiddelde waarden per uur)\nDe langere werkingsduur van insuline glargine staat in direct verband met de lagere absorptiesnelheid en maakt eenmaal daagse toediening mogelijk.\nDe werkingsduur van insuline en insuline-analogen zoals insuline glargine kan zowel van persoon tot persoon als bij dezelfde persoon aanzienlijk variëren.\nIn een klinisch onderzoek waren de symptomen van hypoglykemie of contraregulatorische hormoonrespons gelijk na het intraveneus toedienen van insuline glargine en humane insuline zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met type 1 diabetes.\nDe effecten van Lantus (eenmaal daags) op diabetesgerelateerde retinopathie zijn geëvalueerd in een open-label 5-jaars NPH gecontroleerde studie (NPH tweemaal daags) bij 1024 type II patiënten, waarbij de progressie van retinopathie van 3 of meer stappen op de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) schaal is onderzocht door middel van fundus fotografie.\nWanneer Lantus werd vergeleken met NPH insuline, werd geen significant verschil waargenomen in de progressie van diabetesgerelateerde retinopathie.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nIn gezonde proefpersonen en diabetespatiënten wezen de insulineserumspiegels in vergelijking met die bij humane NPH-insuline op een langzamer en langduriger absorptie en toonden zij het ontbreken van een piek na een subcutane injectie met insuline glargine.\nDe concentraties waren dus consistent met het tijdsprofiel van de farmacodynamische activiteit van insuline glargine.\nDe grafiek hierboven laat de werkingsprofielen zien in de tijd van insuline glargine en NPH-insuline.\nInsuline glargine welke eenmaal daags geïnjecteerd wordt, zal 2 tot 4 dagen na de eerste dosis een steady-state niveau bereiken.\nWanneer het intraveneus gegeven wordt, zijn de eliminatiehalfwaardetijd van insuline glargine en humane insuline vergelijkbaar.\nBij de mens valt insuline glargine gedeeltelijk uiteen in het subcutane weefsel vanaf het carboxyleinde van de bèta-keten en vormt hierbij de actieve metabolieten 21A-Gly-insuline en 21A-Gly-des-30B-Thr- insuline.\nIn het plasma zijn ook onveranderd insuline glargine en afbraakproducten aanwezig.\n9 Bij klinisch onderzoek gaven subgroepanalyses gebaseerd op leeftijd en geslacht geen aanwijzingen voor verschillen in veiligheid en werkzaamheid van met insuline glargine behandelde patiënten vergeleken met de totale onderzoekspopulatie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\n5ml flacon:\nZinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie.\n10 ml flacon:\nZinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, polysorbaat 20, natriumhydroxide, water voor injectie\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\nHet is belangrijk ervoor te zorgen dat injectiespuiten geen sporen bevatten van andere stoffen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacons:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacons:\nBewaren in de koelkast (2°C-8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Optisulin niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacons:\n10 Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml oplossing in een injectieflacon (type I, kleurloos glas), met felscapsule (aluminium), stopper (chlorobutyl rubber (type1) en met afscheurdeksel (polypropyleen)..\nEr zijn verpakkingen van 1, 2, 5 en 10 injectieflacons verkrijgbaar.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n10 ml oplossing in een injectieflacon (type I, kleurloos glas), met felscapsule (aluminium), stopper (type 1, gelaagd met polyisopreen en bromobutyl rubber) en met afscheurdeksel (polypropyleen).\nEr zijn verpakkingen van 1 injectieflacon verkrijgbaar.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nControleer de injectieflacon voor gebruik.\nDeze dient slechts gebruikt te worden als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet.\nOmdat Optisulin een oplossing is, is het niet nodig het voor gebruik te resuspenderen.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/133/001-004 EU/1/00/133/008\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning 27 juni 2000 Datum van laatste hernieuwing 27 juni 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n11 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptisulin 100 Eenheden/ml-oplossing voor injectie in een patroon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden insuline glargine (overeenkomend met 3,64 mg).\nElke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nInsuline glargine wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een patroon.\nHeldere kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBij behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitis, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden.\nDeze Eenheden zijn exclusief voor Optisulin en zijn niet gelijk aan de IU of de eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline analogen aan te geven.\nZie rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen).\nOptisulin bevat insuline glargine, een insuline-analoog met een verlengde werkingsduur.\nHet dient eenmaal daags op elk tijdstip maar steeds op hetzelfde tijdstip toegediend te worden.\nDe dosering en het tijdstip van doseren van Optisulin dient individueel te worden aangepast.\nBij patiënten met diabetes mellitus type 2 kan Optisulin ook samen met andere orale actieve antidiabetica gegeven worden.\nKinderen\nBij kinderen is de effectiviteit en veiligheid van Optisulin alleen aangetoond indien Optisulin ´s avonds wordt gebruikt.\nVanwege beperkte ervaring is de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet aangetoond bij kinderen onder de 6 jaar.\nOverschakelen van andere insuline op Optisulin\nIndien overgeschakeld wordt van een behandelschema met een middellang of lang werkend insuline naar een schema met Optisulin kan een verandering van de dosis van de basale bolus insuline gewenst zijn en is het mogelijk dat de bijkomende bloedglucoseverlagende behandeling bijgesteld dient te worden (dosering en tijdstip van toedienen van de aanvullende kortwerkende insuline of snelwerkende insuline-analogen of de dosering van orale bloedglucoseverlagende middelen).\n12 Om het risico op hypoglykemieën in de nacht en de vroege ochtend te verminderen, dienen patiënten die binnen hun behandelschema met basale insuline overschakelen van tweemaal daags NPH insuline naar eenmaal daags Optisulin, hun dagelijkse dosis basale insuline met 20-30% te verlagen gedurende de eerste weken van behandeling.\nGedurende de eerste weken dient deze vermindering tenminste gedeeltelijk gecompenseerd te worden met een verhoging van de insuline voor de maaltijd.\nHierna dient het behandelschema individueel te worden aangepast.\nNet als bij andere insuline-analogen zullen patiënten die een hoge dosering insuline gebruiken als gevolg van antistoffen tegen humane insuline een verbeterde insulinerespons ervaren bij het gebruik van Optisulin.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij een verbeterde controle van de stofwisseling en een daarmee samenhangende vergrote insulinegevoeligheid is het mogelijk dat een verdere aanpassing van het doseringsschema noodzakelijk is.\nHet aanpassen van de dosering kan bijvoorbeeld ook nodig zijn wanneer er veranderingen zijn in het gewicht van de patiënt of in de levensstijl, verandering van het tijdstip van insuline doseren of wanneer andere omstandigheden zich voordoen waardoor de gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie groter is (zie rubriek 4.4).\nToediening\nOptisulin wordt subcutaan toegediend.\nOptisulin mag niet intraveneus worden toegediend.\nOm de verlengde werkingsduur te bewerkstelligen moet Optisulin in subcutaan weefsel worden geïnjecteerd.\nHet intraveneus toedienen van de gebruikelijke subcutane dosis kan resulteren in ernstige hypoglykemie.\nEr zijn geen klinisch relevante verschillen in serum insuline of glucosespiegels na toediening van Optisulin in de abdominale, deltoideus of dij-streek.\nBinnen het gegeven injectiegebied moet per injectie van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nOptisulin mag niet worden gemengd met enige andere insuline of worden verdund.\nHet mengen of verdunnen kan het tijds/werkingsprofiel wijzigen en menging kan neerslag veroorzaken.\nZie voor verdere gegevens hierover rubriek 6.6.\nVanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet worden vastgesteld bij de volgende patiëntengroepen: patiënten met een gestoorde leverfunctie of bij patiënten met matige / ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contraindicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOptisulin wordt niet aanbevolen voor de behandeling van diabetische keto-acidose.\nIn plaats daarvan wordt in dergelijke gevallen een intraveneus toegediende standaard insuline aanbevolen.\nDe veiligheid en effectiviteit van Optisulin zijn vastgesteld bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar.\nVanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet worden vastgesteld bij kinderen, patiënten met een gestoorde leverfunctie of bij patiënten met matige / ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n13 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en het omgaan met de pen door de patiënt en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nDe toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insuline antistoffen.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren.\n(Zie rubriek 4.8)\nHypoglykemie\nHet tijdstip waarop een hypoglykemie zich voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt.\nVanwege de langer aanhoudende toevoer van basale insuline met Optisulin, kunnen er minder nachtelijke hypoglykemieën verwacht worden, maar meer hypoglykemieën in de vroege ochtend.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nDe verlengde werking van subcutane insuline glargine kan het herstel van een hypoglykemie vertragen.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico\n14 op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van insuline glargine vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen, fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, atypische antipsychotica (bijvoorbeeld clozapine en olanzapine) en protease remmers.\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn voor insuline glargine geen klinische gegevens voorhanden uit gecontroleerde klinische studies over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nVolgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap uit de Post Marketing Surveillance is er geen aanwijzing voor nadelige effecten van insuline glargine op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus en het pasgeboren kind.\nVooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar.\n15 Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nEr zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om risico uit te sluiten.\nIndien noodzakelijk, kan het gebruik van Lantus overwogen worden tijdens de zwangerschap.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHetzou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: ⥠1/10; vaak: ⥠1/100, < 1/10; soms: ⥠1/1000, < 1/100; zelden: ⥠1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak:\nHypoglykemie Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken is het fenomeen van contraregulatie en de symptomen ervan.\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nAllergische reacties Allergische reacties van het â Immediate-typeâ op insuline zijn zeldzaam.\nDergelijke reacties op insuline (waaronder insuline glargine) of op de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden gebracht met gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock, en kunnen levensbedreigend zijn.\n16 De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insulineantistoffen.\nBij klinisch onderzoek werden met dezelfde frequentie antistoffen waargenomen die kruisreacties veroorzaken met humane insuline en insuline glargine in zowel de NPH-insuline- als de insuline glargine-behandelgroepen.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insulineantistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren.\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer zelden:\nDysgeusie\nOogaandoeningen\nZelden:\nVerslechterde visie Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nZelden:\nRetinopathie Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nBij patiënten met proliferatieve retinopathie kunnen ernstige hypoglykemische episodes, met name indien niet met fotocoagulatie behandeld, resulteren in voorbijgaande amaurose.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nVaak:\nLipohypertrofie\nSoms:\nLipoatrofie\nSkeletspierstelsen- en bindweefselaandoeningen\nZeer zelden:\nMyalgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: reacties op de injectieplaats Dergelijke reacties waren o.a. roodheid, pijn, jeuk, huiduitslag, zwelling, of ontsteking.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\nZelden: oedeem Insuline kan zelden natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nBij kinderen\nIn het algemeen is het veiligheidsprofiel voor patiënten ⤠18 jaar gelijk aan het veiligheidsprofiel voor patiënten > 18 jaar.\nDe rapportage van ongewenste voorvallen uit de Post Marketing Surveillance bevat relatief frequenter reacties op de injectieplaats (pijn of reacties op de injectieplaats) en huidreacties (uitslag, urticaria) bij patiënten ⤠18 jaar dan bij patiënten > 18 jaar.\nVoor patiënten van 6 jaar of jonger zijn geen veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek voorhanden.\n17 4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsulines en analogen voor injectie, lang- werkend, ATC-code:\nA10A E04.\nInsuline glargine is een humane insuline-analoog die is ontwikkeld om bij een neutrale pH een lage oplosbaarheid te hebben.\nHet is volledig oplosbaar bij de zure pH van de Optisulin injectie-oplossing (pH 4).\nNa injectie in het subcutane weefsel wordt de zure oplossing geneutraliseerd hetgeen leidt tot de vorming van microprecipitaten waaruit voortdurend kleine hoeveelheden insuline glargine vrijkomen, zodat een gelijkmatig, voorspelbaar concentratie/tijdsprofiel met een langdurige werking zonder pieken ontstaat.\nInsuline-receptorbinding:\nInsuline glargine lijkt zeer op humane insuline voor wat betreft de insuline receptor bindingskinetiek.\nEr kan daarom worden aangenomen dat het eenzelfde effect op de insuline receptor heeft als insuline.\nDe voornaamste werking van insuline, waaronder dus ook insuline glargine, is de regulering van de glucosehuishouding.\nInsuline en haar analogen verlagen de bloedglucosespiegels door het stimuleren van de perifere glucose-opname, vooral door spierweefsel en vet, en door het remmen van de hepatische glucoseproductie.\nInsuline remt lipolyse in de adipocyt, remt de eiwitsplitsing en vergroot de eiwitsynthese.\nIn klinisch-farmacologisch onderzoek is gebleken dat intraveneuze insuline glargine en humane insuline even potent zijn wanneer ze in dezelfde dosering gegeven worden.\nNet als bij alle andere insuline kan de werkingsduur van insuline glargine beïnvloed worden door lichamelijke activiteit en andere variabelen.\nIn euglykemische clampstudies bij gezonde proefpersonen of bij patiënten met type 1 diabetes, trad de werking van subcutane insuline glargine langzamer in dan bij humane NPH-insuline; het werkingsprofiel was gelijkmatig en zonder pieken en de duur van het effect was verlengd.\n18 De volgende grafiek geeft de resultaten weer van een onderzoek bij patiënten.\nFigure 1.\nActivity Profile in Patients with Type 1 Diabetes\n6\n5 Glucose Utilization Rate * (mg/kg/min)\n4 Insulin glargine\n3 2\nNPH insulin\n1\n0\n10\n20\n30\nTime (h) after s.c. injection\nEnd of observation period\n* Bepaald als hoeveelheid glucose-infusie om een constante bloedglucosespiegel te handhaven (gemiddelde waarden per uur)\nDe langere werkingsduur van insuline glargine staat in direct verband met de lagere absorptiesnelheid en maakt eenmaal daagse toediening mogelijk.\nDe werkingsduur van insuline en insuline-analogen zoals insuline glargine kan zowel van persoon tot persoon als bij dezelfde persoon aanzienlijk variëren.\nIn een klinisch onderzoek waren de symptomen van hypoglykemie of contraregulatorische hormoonrespons gelijk na het intraveneus toedienen van insuline glargine en humane insuline zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met type 1 diabetes.\nDe effecten van Lantus (eenmaal daags) op diabetesgerelateerde retinopathie zijn geëvalueerd in een open-label 5-jaars NPH gecontroleerde studie (NPH tweemaal daags) bij 1024 type II patiënten, waarbij de progressie van retinopathie van 3 of meer stappen op de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) schaal is onderzocht door middel van fundus fotografie.\nWanneer Lantus werd vergeleken met NPH insuline, werd geen significant verschil waargenomen in de progressie van diabetesgerelateerde retinopathie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIn gezonde proefpersonen en diabetespatiënten wezen de insulineserumspiegels in vergelijking met die bij humane NPH-insuline op een langzamer en langduriger absorptie en toonden zij het ontbreken van een piek na een subcutane injectie met insuline glargine.De concentraties waren dus consistent met het tijdsprofiel van de farmacodynamische activiteit van insuline glargine.\nDe grafiek hierboven laat de werkingsprofielen zien in de tijd van insuline glargine en NPH-insuline.\nInsuline glargine welke eenmaal daags geïnjecteerd wordt, zal 2 tot 4 dagen na de eerste dosis een steady-state niveau bereiken.\nWanneer het intraveneus gegeven wordt, zijn de eliminatiehalfwaardetijd van insuline glargine en humane insuline vergelijkbaar.\n19 Bij de mens valt insuline glargine gedeeltelijk uiteen in het subcutane weefsel vanaf het carboxyleinde van de bèta-keten en vormt hierbij de actieve metabolieten 21A-Gly-insuline en 21A-Gly-des-30B-Thr- insuline.\nIn het plasma zijn ook onveranderd insuline glargine en afbraakproducten aanwezig.\nBij klinisch onderzoek gaven subgroepanalyses gebaseerd op leeftijd en geslacht geen aanwijzingen voor verschillen in veiligheid en werkzaamheid van met insuline glargine behandelde patiënten vergeleken met de totale onderzoekspopulatie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZinkchloride m-cresol glycerol zoutzuur natriumhydroxide water voor injectie\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen Het is belangrijk ervoor te zorgen dat injectiespuiten geen sporen bevatten van andere stoffen.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag\nOnaangebroken patronen:\nBewaren in de koelkast (2°C-8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Optisulin niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml oplossing in een patroon (type I, kleurloos glas) met zwarte zuiger (broombutyl rubber), felscapsule (aluminium) en stopper (broombutyl of een laminaat van polyisopreen en broombutyl\n20 rubber).\nEr zijn verpakkingen van 4, 5, en 10 patronen verkrijgbaar.\nHet kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Optisulin patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe pen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 Eenheden/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen gebracht wordt, dient deze eerst gedurende één à twee uur op kamertemperatuur bewaard te worden.\nControleer de patroon voor gebruik.\nDeze dient slechts gebruikt te worden als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet.\nOmdat Optisulin een oplossing is, is het niet nodig het voor gebruik te resuspenderen.\nLuchtbelletjes dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen kunnen niet opnieuw gevuld worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/133/005-007\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning 27 juni 2000 Datum van laatste hernieuwing 27 juni 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n21 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n22 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst BrüningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst BrüningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nAlternatieve producent voor de 10 ml flacons\nGruppo Lepetit S.r.l.\nLocalità Valcanello 03012 Anagni (FR) Italië\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.\nEen PSUR over de periode 22 oktober 2004 â 21 oktober 2006 zal ingediend worden in december 2006.\nOpvolgende PSURs zullen worden ingediend overeenkomstig de Europese wetgeving, tenzij anders verzocht door de CHMP.\n23 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n24 A.\nETIKETTERING\n25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, 1 injectieflacon van 5 ml.\nOplossing voor injectie, 2 injectieflacons van 5 ml.\nOplossing voor injectie, 5 injectieflacons van 5 ml.\nOplossing voor injectie, 10 injectieflacons van 5 ml.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossing.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar}\n26 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast Niet invriezen.\nBewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht\nEenmaal in gebruik kunnen injectieflacons maximaal 4 weken worden bewaard.\nNiet bewaren boven 25°C.\nBewaar in de buitenverpakking.\n10.\nZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/133/001 EU/1/00/133/002 EU/1/00/133/003 EU/1/00/133/004\n1 injectieflacon van 5 ml.\n2 injectieflacons van 5 ml.\n5 injectieflacons van 5 ml.\n10 injectieflacons van 5 ml.\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nOptisulin\n27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)\nOptisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nSubcutaan gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {maand/jaar}\nDatum eerste gebruik:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, polysorbaat 20, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, 1 injectieflacon van 10 ml.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossing.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar}\n29 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nEenmaal in gebruik kunnen injectieflacons maximaal 4 weken worden bewaard.\nNiet bewaren boven 25°C.\nBewaar in de buitenverpakking.\n10.\nZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/133/008\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nOptisulin\n30 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZO NODIG, TOEDIENINGWEG(EN)\nOptisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nSubcutaan gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nDatum eerste gebruik:.............\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOptisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, 4 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 5 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nsubcutaan gebruik De patronen dienen in combinatie met een insulinepen zoals de OptiPen of andere pennen geschikt voor Optisulin patronen te worden gebruikt.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossing.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n32 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {maand/jaar}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nEenmaal in gebruik is de patroon maximaal 4 weken houdbaar.\nNiet bewaren boven 25°C.\nDe pen die een patroon bevat dient niet in de koelkast bewaard te worden.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/133/005 4 patronen van 3 ml EU/1/00/133/006 5 patronen van 3 ml EU/1/00/133/007 10 patronen van 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nOptisulin\n33 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nPATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZONODIG, TOEDIENINGSWEG(EN)\nOptisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nsubcutaan gebruik te gebruiken met OptiPen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {maand/jaar}\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\nU moet controleren dat uw insulinepen goed werkt vóór u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg de gebuiksaanwijzing van uw insulinepen voor verder bijzonderheden.\n6.\nOVERIGE\n34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE GEBRUIKT OM HET DOORZICHTIGE PLASTIC SCHAALTJE MET DE PATRONEN AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inleggen van een nieuw patroon:\nU moet controleren dat uw insulinepen goed werkt vóór u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg de gebruiksaanwijzing van uw insulinepen voor verder bijzonderheden.\n35 B.\nBIJSLUITER\n36 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOptisulin 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon insuline glargine\nLees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet is mogelijk dat u deze later opnieuw wilt lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat Optisulin is en waarvoor het wordt gebruikt 2.\nAlvorens Optisulin te gebruiken 3.\nHoe Optisulin te gebruiken 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u n Optisulin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT OPTISULIN IS EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT\nOptisulin is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie die insuline glargine bevat.\nInsuline glargine is een gemodificeerde insulinesoort, die erg veel lijkt op humane insuline.\nHet is gemaakt door een biotechnologie-proces.\nInsuline glargine heeft een langdurige en stabiele bloedglucoseverlagende werking.\nOptisulin wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedglucoseniveau te reguleren.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OPTISULIN GEBRUIKT\nGebruik Optisulin niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) (bent voor insuline glargine of voor één van de andere bestanddelen van Optisulin.\nPas goed op met Optisulin:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen), zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen:\nEr is beperkte ervaring met het gebruik van Optisulin bij kinderen onder de 6 jaar en bij patiënten waarbij de lever of de nieren niet goed werken.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, spuiten, enz.,\n37\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâ s in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen, dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n38\n-\nproteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Optisulin met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en bediening van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Lantus\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.\n3.\nHOE OPTISULIN TE GEBRUIKEN\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen en uw vorig insuline-gebruik zal uw arts\n- bepalen hoeveel Optisulin u per dag nodig hebt en op welk tijdstip,\n39\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Optisulin nodig kunt hebben,\nOptisulin is een langwerkend insuline.\nUw arts kan u vertellen het te gebruiken in combinatie met kortwerkende insuline of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt. Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nU hebt iedere dag, op hetzelfde tijdstip van de dag, één injectie met Optisulin nodig.\nBij kinderen is een injectie alleen ´ s avonds onderzocht.\nToedieningswijze\nOptisulin wordt onder de huid geïnjecteerd.\nInjecteer Optisulin NIET in een ader, omdat de werking hierdoor anders wordt en het mogelijk een hypoglykemie kan veroorzaken.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Optisulin moet injecteren. Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacon te gebruiken\nBekijk de injectieflacon voordat u hem gebruikt.\nGebruik hem alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.\nNiet schudden of mengen voor gebruik.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen (bijvoorbeeld heparine), de insuline niet besmetten.\nMeng Optisulin niet met andere insuline of geneesmiddelen.\nVerdun het niet.\nMengen of verdunnen kan de werking van Optisulin veranderen.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw Lantus, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Optisulin heeft gebruikt dan u zou mogen:\nIndien u te veel Optisulin geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Optisulin vergeet te gebruiken:\nIndien u een dosering Optisulin overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n40 Als u stopt met het gebruik van Optisulin:\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling niet met Optisulin stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Optisulin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt:\nHypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn.\nIndien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nAls u symptomen heeft van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen.\nAls u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties, ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, een bloeddrukdaling en storingen in de bloedcirculatie.\nDit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten)\n⢠Hypoglykemie\nZoals bij alle insulinetherapie, is hypoglykemie de meest frequente bijwerking.\nHypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere informatie over bijwerkinge van een te hoge of te lage bloedsuikerspiegel.\nVaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiënten)\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u uw insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid in dit gebied of slinken of dikker worden.\nVerdikking van vetweefsel kan optreden bij 1 tot 2% van de patiënten, terwijl slinken zelden voorkomt.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren, kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Bij 3 tot 4% van de patiënten kunnen reacties op de injectieplaats voorkomen (bijvoorbeeld roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, huiduitslag, zwelling of ontsteking).\nDit kan zich ook rond de injectieplaats verspreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nZelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10.\n000 en bij minder dan 1 op de 1000 patiënten)\n⢠Ernstige allergische reacties op insuline Gerelateerde sympotomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\nDit kunnen symptomen zijn van ernstige allergische reacties op insuline, deze kunnen levensbedreigend zijn.\n41 ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een voorbijgaand verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nOverige bijwerkingen zijn:\nInsulinebehandeling kan er de oorzaak van zijn dat het lichaam antistoffen tegen insuline aanmaakt (stoffen die insuline tegenwerken).\nIn zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nIn zeldzame gevallen kan insulinebehandeling ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\nIn zeldzame gevallen kunnen dysgeusie (smaakstoornissen) en myalgie (spierpijn) optreden.\nBij kinderen\nIn het algemeen zijn de bijwerkingen bij patiënten van 18 jaar of jonger vergelijkbaar met die van volwassenen.\nKlachten over reacties op de injectieplaats en huidreacties worden relatief vaker gemeld bij patiënten van 18 jaar of jonger.\nEr zijn geen klinische gegevens uit veiligheidsonderzoek voorhanden voor patiënten van 6 jaar of jonger.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of een ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking heftig is, plotseling is opgetreden of snel erger wordt.\n5.\nHOE BEWAART U OPTISULIN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Optisulin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op het etiket van de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaar in een koelkast (2°C-8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Optisulin niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons De aangebroken injectieflacon kan in de buitenverpakking maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de injectieflacon niet bij directe warmte of in direct licht.\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nHet is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.\nGebruik Optisulin niet als er deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn.\nGebruik Optisulin alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. >\n42 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Optisulin\n- De werkzame stof is insuline glargine.\nEen milliliter van de oplossing bevat 100 Eenheden van\nde werkzame stof insuline glargine.\n- Andere bestanddelen van Optisulin zijn: zinkchloride, m-cresol, glycerol, natriumhydroxide,\nzoutzuur, polysorbaat 20 (alleen in de 10 ml flacon)water voor injectie.\nHoe ziet Optisulin er uit en de inhoud van de verpakking\nOptisulin 100 Eenheden/ ml oplossing voor injectie in een injectieflacon is een heldere, kleurloze en waterachtige oplossing.\nIedere injectieflacon bevat 5 ml oplossing (500 Eenheden) of 10 ml oplossing (1000 Eenheden) en is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 2, 5 en 10 injectieflacons van 5 ml of in 1 injectieflacon van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten hoeven in de handel te zijn.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nRegistratiehouder:\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nFabrikant:\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nGruppo Lepetit S. r. l.\nLocalità Valcanello 03012 Anagni (FR) Italië\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n43 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. int/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\n44 Wat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen \").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt?\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt (bij het overschakelen van uw vorige basale insuline naar Lantus, zal een hypoglykemie, als deze zich voordoet, eerder 's morgens optreden dan gedurende de nacht)\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- in uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn:\n45 zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag,.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- in uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, lijdt aan een bepaalde zenuwziekte\n(diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Optisulin,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden)waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat te doen in geval van hypoglykemie?\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\nHet herstel van een hypoglykemie kan vertraagd zijn omdat Optisulin een lange werkingsduur heeft.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n46 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOptisulin 100 Eenheden/ ml oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen wordt bij uw insulinepen geleverd.\nLees deze voor gebruik van uw geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet is mogelijk dat u deze later opnieuw wilt lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs alsde verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat Optisulin is en waarvoor het wordt gebruikt 2.\nAlvorens Optisulin te gebruiken 3.\nHoe Optisulin te gebruiken 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewwaart u Optisulin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT OPTISULIN IS EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT\nOptisulin is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie die insuline glargine bevat.\nInsuline glargine is een gemodificeerde insulinesoort, die erg veel lijkt op humane insuline.\nHet is gemaakt door een biotechnologie-proces.\nInsuline glargine heeft een langdurige en stabiele bloedglucoseverlagende werking.\nOptisulin wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedglucoseniveau te reguleren.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OPTISULIN GEBRUIKT\nGebruik Optisulin niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glargine of voor één van de andere bestanddelen van Optisulin.\nPas goed op met Optisulin:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen), zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen:\nEr is beperkte ervaring met het gebruik van Optisulin bij kinderen onder de 6 jaar en bij patiënten waarbij de lever of de nieren niet goed werken.\n47 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, spuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâ s in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n48\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (bijvoorbeeld clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Optisulin met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en bediening van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als: ⢠u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel) ⢠u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel) ⢠u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.\n49 3.\nHOE OPTISULIN TE GEBRUIKEN\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen en uw vorig insuline-gebruik zal uw arts\n- bepalen hoeveel Optisulin u per dag nodig hebt en op welk tijdstip,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Optisulin nodig kunt hebben,\nOptisulin is een langwerkend insuline.\nUw arts kan u vertellen het te gebruiken in combinatie met kortwerkende insuline of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het einde van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nU hebt iedere dag, op hetzelfde tijdstip van de dag, één injectie met Optisulin nodig.\nBij kinderen is een injectie alleen ´ s avonds onderzocht.\nToedieningswijze\nOptisulin wordt onder de huid geïnjecteerd.\nInjecteer Optisulin NIET in een ader, omdat de werking hierdoor anders wordt en het mogelijk een hypoglykemie kan veroorzaken.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Optisulin moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Optisulin patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur voorafgaand aan het aanbrengen in de pen op kamertemperatuur.\nBekijk de patroon voordat u hem gebruikt.\nGebruik hem alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.\nNiet schudden of mengen voor gebruik.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbelletjes voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen (bijvoorbeeld heparine) de insuline niet besmetten.\nLege patronen mogen niet opnieuw worden gevuld en gebruikt.\nVoeg geen andere insulinesoorten toe aan de patroon.\nMeng Optisulin niet met andere insuline of geneesmiddelen.\nVerdun het niet.\nMengen of verdunnen kan de werking van Optisulin veranderen.\n50 Problemen met de insulinepen?\nGelieve de gebruiksaanwijzing van de fabrikant van de pen te raadplegen.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de insulinepen niet goed functioneert, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline in de spuit trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 Eenheden per milliliter.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Optisulin heeft gebruikt dan u zou mogen:\nIndien u te veel Optisulin geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Optisulin vergeet te gebruiken:\nIndien u een dosering Optisulin overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Optisulin Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Optisulin niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Optisulin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nHypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn.\nIndien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nAls u symptomen heeft van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen.\nAls u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties, ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, een bloeddrukdaling en storingen in de bloedcirculatie.\nDit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten)\n⢠Hypoglykemie\nZoals bij alle insulinetherapie, is hypoglykemie de meest frequente bijwerking.\n51 Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere informatie over bijwerkinge van een te hoge of te lage bloedsuikerspiegel.\nVaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiënten)\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u uw insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid in dit gebied of slinken of dikker worden.\nVerdikking van vetweefsel kan optreden bij 1 tot 2% van de patiënten, terwijl slinken zelden voorkomt.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren, kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Bij 3 tot 4% van de patiënten kunnen reacties op de injectieplaats voorkomen (bijvoorbeeld roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, huiduitslag, zwelling of ontsteking).\nDit kan zich ook rond de injectieplaats verspreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nZelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10.\n000 en bij minder dan 1 op de 1000 patiënten)\n⢠Ernstige allergische reacties op insuline Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\nDit kunnen symptomen zijn van ernstige allergische reacties op insuline, deze kunnen levensbedreigend zijn. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een voorbijgaand verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nOverige bijwerkingen zijn:\nInsulinebehandeling kan er de oorzaak van zijn dat het lichaam antistoffen tegen insuline aanmaakt (stoffen die insuline tegenwerken).\nIn zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nIn zeldzame gevallen kan insulinebehandeling ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\nIn zeldzame gevallen kunnen dysgeusie (smaakstoornissen) en myalgie (spierpijn) optreden.\nBij kinderen\nIn het algemeen zijn de bijwerkingen bij patiënten van 18 jaar of jonger vergelijkbaar met die van volwassenen.\nKlachten over reacties op de injectieplaats en huidreacties worden relatief vaker gemeld bij patiënten van 18 jaar of jonger.\nEr zijn geen klinische gegevens uit veiligheidsonderzoek voorhanden voor patiënten van 6 jaar of jonger.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of een ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem om ernstige reacties te voorkomen onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking heftig is, plotseling is opgetreden of snel erger wordt.\n52 5.\nHOE BEWAART U OPTISULIN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Optisulin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.\nBewaren in de omverpakking ter bescherming tegen licht.\nBewaar in een koelkast (2°C-8°C).\nNiet invriezen.\nZorg dat Optisulin niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met vriespacks.\nOnaangebroken patronen Bewaar in een koelkast (2°C-8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Optisulin niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patronen (in de insulinepen) kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte of in direct licht.\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de patroon niet meer na deze periode.\nGebruik Optisulin niet als er deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn. Gebruik Optisulin alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. >\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Optisulin\n- De werkzame stof is insuline glargine.\nEen milliliter van de oplossing bevat 100 E (Eenheden)\nvan de werkzame stof insuline glargine.\n- Andere bestanddelen van Optisulin zijn: zinkchloride, m-cresol, glycerol, natriumhydroxide,\nzoutzuur, polysorbaat 20 (alleen in de 10 ml flacon)water voor injectie.\nHoe ziet Optisulin er uit en de inhoud van de verpakking\nOptisulin 100 Eenheden/ ml-oplossing voor injectie in een patroon is een heldere kleurloze oplossing.\nOptisulin wordt geleverd in een speciale patroon die bedoeld is voor gebruik in een insulinepen, zoals de OptiPen en andere pennen die geschikt zijn voor Optisulin patronen.\nIedere patroon bevat 3 ml oplossing (300 Eenheden) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 4, 5 en 10 patronen.\nHet kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\n53 België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\n54 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. int/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoede insuline geïnjecteerd hebt. kunt u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebben.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen \").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt?\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet. Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n55\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt (bij het overschakelen van uw vorige basale insuline naar Optisulin, zal een hypoglykemie, als deze zich voordoet, eerder 's morgens optreden dan gedurende de nacht),\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- in uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- in uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, lijdt aan een bepaalde zenuwziekte\n(diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Optisulin,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek\n2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt?\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n56 2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\nHet herstel van een hypoglykemie kan vertraagd zijn omdat Lantus een lange werkingsduur heeft.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n57\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Optisulin"}}},{"rowIdx":294,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/185\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nOPTRUMA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Optruma?\nOptruma is een geneesmiddel dat de werkzame stof raloxifenehydrochloride bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van ellipsvormige witte tabletten (60 mg).\nWanneer wordt Optruma voorgeschreven?\nOptruma wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van osteoporose (een ziekte die botten broos maakt) bij vrouwen na de overgang.\nOptruma bleek het aantal wervelbreuken (ruggengraat) aanzienlijk te verminderen; het aantal heupfracturen daarentegen nam niet af.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Optruma gebruikt?\nDe aanbevolen dosering voor volwassenen en oudere patiënten is één tablet per dag, al dan niet tijdens de maaltijd in te nemen.\nPatiënten kunnen daarnaast ook calcium en vitamine D-supplementen voorgeschreven krijgen, indien ze deze stoffen niet voldoende uit hun voeding opnemen.\nOptruma is bedoeld voor langdurig gebruik.\nHoe werkt Optruma?\nOsteoporose treedt op wanneer er niet genoeg nieuw bot groeit om het bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken te vervangen.\nDe botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen gemakkelijker breken.\nOsteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de overgang (menopauze), wanneer de spiegels van het vrouwelijke hormoon oestrogeen sterk dalen: oestrogeen vertraagt de botafbraak en zorgt ervoor dat botten minder gemakkelijk breken.\nDe werkzame stof in Optruma, raloxifene, is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM).\nRaloxifene werkt als agonist van de oestrogeenreceptor (stimuleert de receptor) in bepaalde lichaamsweefsels.\nRaloxifene heeft dezelfde werking als oestrogeen in het bot, maar heeft geen effecten in het borst- of baarmoederweefsel.\nHoe is Optruma onderzocht?\nOptruma is in vier hoofdstudies onderzocht voor de behandeling en preventie van osteoporose.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nAan drie studies in het kader van preventie van osteoporose namen 1 764 vrouwen deel, die twee jaar lang ofwel Optruma ofwel een placebo (schijnbehandeling) kregen.\nIn de studies werd de botdichtheid gemeten.\nIn de vierde studie werden vier jaar lang de effecten van Optruma vergeleken met die van een placebo voor de behandeling van osteoporose bij 7 705 vrouwen.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal vrouwen met wervelbreuken (ruggengraat) tijdens het onderzoek.\nWelke voordelen bleek Optruma tijdens de studies te hebben?\nOptruma bleek werkzamer te zijn dan een schijnbehandeling bij het voorkomen en behandelen van osteoporose.\nBij de preventie van osteoporose nam de botdichtheid van het bekken of de ruggengraat van vrouwen die Optruma kregen in twee jaar tijd 1,6% toe, terwijl de botdichtheid van diegenen die een placebo slikten met 0,8% afnam.\nOok wanneer Optruma wordt voorgeschreven als behandeling van osteoporose, bleek het middel werkzamer dan placebo en nam het aantal wervelbreuken af.\nNa vier jaar behandeling met Optruma nam het percentage nieuwe wervelfracturen â in vergelijking met placebo â met 46% af bij vrouwen die osteoporose hadden en met 32% bij vrouwen die osteoporose hadden en een bestaande breuk.\nOptruma bleek echter geen effecten te hebben op het voorkomen van heupfracturen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Optruma in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn vaatverwijding (opvliegers) en griepachtige verschijnselen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Optruma.\nOptruma mag niet worden voorgeschreven aan vrouwen ⢠in de vruchtbare leeftijd; ⢠die een bloedstolsel hebben of gehad hebben, waaronder diepveneuze trombose en longembolie (bloedstolsel in de longen); ⢠die een leveraandoening of een ernstige nieraandoening hebben, vrouwen die lijden aan onverklaarde baarmoederlijke bloedingen of vrouwen met endometriumkanker (baarmoederslijmvlieskanker).\nOptruma mag niet worden gebruikt bij vrouwen die wellicht overgevoelig (allergisch) zijn voor raloxifene of enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Optruma goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Optruma is aangetoond voor de preventie en behandeling van osteoporose zonder enig effect op borst- en baarmoederweefsel.\nHet heeft geconcludeerd dat de voordelen van Optruma groter zijn dan de risico's voor de behandeling en preventie van osteoporose bij vrouwen in de postmenopauze.\nHet Comité heeft dan ook geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Optruma.\nOverige informatie over Optruma:\nDe Europese Commissie heeft op 5 augustus 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Optruma verleend aan Eli Lilly Nederland B.V.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 5 augustus 2003 en 5 augustus 2008.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Optruma.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/98/074/001 EU/1/98/074/002 EU/1/98/074/003 EU/1/98/074/004\nOptruma Optruma Optruma Optruma\n60 mg 60 mg 60 mg 60 mg\ngefilmcoate tabletten gefilmcoate tabletten gefilmcoate tabletten gefilmcoate tabletten\nOrale toediening Orale toediening Orale toediening Orale toediening\nDoordrukstrip (PVC/PE/PCTFE) Doordrukstrip (PVC/PE/PCTFE) Doordrukstrip (PVC/PE/PCTFE) Flesje (HDPE)\n14 28 84 100\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOPTRUMA gefilmcoate tabletten 60 mg\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene vrije base.\nHulpstof: elke tablet bevat lactose (149,40 mg)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nGefilmcoate tablet.\nEllipsvormige, witte tabletten met indruk van de code â 4165â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOPTRUMA is geïndiceerd voor de behandeling en preventie van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen.\nHet is aangetoond dat OPTRUMA de incidentie van osteoporose gerelateerde vertebrale fracturen significant reduceert, maar niet van heupfracturen.\nWanneer men voor postmenopauzale vrouwen een keuze moet maken tussen OPTRUMA of andere therapieën, inclusief oestrogenen, dienen op individuele basis menopauzale symptomen, effecten op de baarmoeder en het borstweefsel, en cardiovasculaire risicoâ s en voordelen in overweging te worden genomen (zie sectie 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis is dagelijks één tablet via orale toediening, die, zonder met de maaltijd rekening te houden, op ieder moment van de dag genomen kan worden.\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor ouderen.\nGezien de aard van het ziekteproces is OPTRUMA bestemd voor langdurig gebruik.\nIn het algemeen worden calcium- en vitamine D supplementen aangeraden bij vrouwen met een lage voedsel inname.\nGebruik bij nierinsufficiëntie:\nOPTRUMA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie sectie 4.3).\nBij patiënten met lichte en matige nierinsufficiëntie dient OPTRUMA met voorzichtigheid te worden gebruikt.\nGebruik bij leverinsufficiëntie:\nOPTRUMA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie sectie 4.3).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMag niet worden gegeven aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd.\n2 Actieve of anamnestische veneuze trombo-embolische gebeurtenissen (VTE), waaronder diep- veneuze trombose, pulmonaire embolie en trombose in de vena retinalis.\nLeverinsufficiëntie inclusief cholestasis.\nErnstige nierinsufficiëntie.\nOnverklaarde baarmoederlijke bloedingen.\nOPTRUMA mag niet worden gebruikt door patiënten met tekenen of symptomen van endometriumkanker omdat de veiligheid bij deze patiënten niet voldoende is bestudeerd.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nRaloxifene is geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen dat vergelijkbaar is met het gemelde risico dat geassocieerd is met het huidige gebruik van hormoonsubstitutie-therapie.\nDe baten/risico-verhouding dient overwogen te worden bij patiënten met een risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen van welke etiologie dan ook.\nOPTRUMA dient stopgezet te worden in geval van ziekte of een situatie leidende tot een verlengde periode van immobilisatie.\nStopzetting dient zo spoedig mogelijk te gebeuren in geval van die ziekte, of vanaf 3 dagen voordat de immobilisatie optreedt.\nBehandeling dient niet opnieuw begonnen te worden totdat de veroorzakende situatie voorbij is, en de patiënt volledig mobiel is.\nIn onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met geregistreerde coronaire hartaandoeningen of met een verhoogd risico op coronaire aandoeningen had raloxifene geen effect op het optreden van een hartinfarct, gehospitaliseerd acuut coronair syndroom, algehele mortaliteit, met inbegrip van algehele cardiovasculaire mortaliteit, of een beroerte in vergelijking tot placebo.\nBij vrouwen was er echter wel een toename in sterfte als gevolg van een beroerte toegeschreven aan raloxifene.\nHet optreden van mortaliteit als gevolg van een beroerte was 1,5 op de 1000 vrouwen per jaar voor placebo versus 2,2 op de 1000 vrouwen per jaar voor raloxifene.\nHiermee dient rekening te worden gehouden wanneer raloxifene wordt voorgeschreven aan postmenopauzale vrouwen met een voorgeschiedenis van beroerte of andere kenmerkende risicofactoren voor een beroerte, zoals voorbijgaande ischemische aanval of atrium fibrillatie.\nEr is geen bewijs van endometriumproliferatie.\nElke bloeding van de uterus tijdens de behandeling met OPTRUMA is onverwacht en dient volledig onderzocht te worden door een specialist.\nDe twee meest frequente diagnoses die geassocieerd waren met bloedingen van de uterus tijdens het gebruik van raloxifene waren atrofie van het endometrium en benigne endometrium-poliepen.\nBij 0,9% van de postmenopauzale vrouwen, die gedurende 4 jaar raloxifene-behandeling ontvingen, werden benigne endometrium-poliepen gerapporteerd, vergeleken met 0,3% van de vrouwen die placebo kregen.\nRaloxifene wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd.\nEenmalige doses raloxifene toegediend aan patiënten met cirrose en lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) resulteerde in plasmaspiegels van raloxifene, die ongeveer 2,5 maal die van de controle-personen waren.\nDeze toename was evenredig met de totale bilirubine-concentraties.\nTotdat de veiligheid en effectiviteit nader zijn bepaald bij patiënten met leverinsufficiëntie, wordt het gebruik van OPTRUMA in deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen.\nHet totaal serumbilirubine, gamma-glutamyl-transferase, alkalische fosfatase, ALT en AST dienen nauwkeurig te worden gevolgd gedurende de behandeling indien er verhoogde waarden worden waargenomen.\nBeperkte klinische gegevens wijzen er op dat raloxifene bij patiënten met een voorgeschiedenis van een oraal oestrogeen geïnduceerde hypertriglyceridemie (> 5.6 mmol/l) geassocieerd kan zijn met een opvallende toename in serum triglyceriden.\nBij patiënten met deze medische voorgeschiedenis dienen de serum triglyceriden te worden gecontroleerd gedurende het gebruik van raloxifene.\n3 De veiligheid van OPTRUMA bij patiënten met borstkanker is niet voldoende bestudeerd.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van OPTRUMA met andere middelen ter behandeling van een vroeg of gevorderd stadium van borstkanker.\nDaarom mag OPTRUMA alleen worden gebruikt ter preventie of behandeling van osteoporose nadat de behandeling van borstkanker, inclusief adjuvante therapie, is afgerond.\nAangezien de veiligheidsgegevens beperkt zijn omtrent gelijktijdige toediening van raloxifene met systemische oestrogenen, wordt dit niet aanbevolen.\nOPTRUMA is niet effectief in het reduceren van vasodilataties (opvliegingen), of andere symptomen van de menopauze die geassocieerd zijn met oestrogeen deficiëntie.\nOPTRUMA bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose intolerantie, het LAPP lactase tekort, of een glucose-galactose resorptiestoornis dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGelijktijdige toediening van hetzij calciumcarbonaat of aluminium en magnesiumhydroxide bevattende antacida heeft geen invloed op de systemische beschikbaarheid van raloxifene.\nGelijktijdige toediening van raloxifene en warfarine heeft geen invloed op de farmacokinetiek van beide stoffen.\nEr zijn echter geringe dalingen in de protrombinetijd waargenomen, en indien raloxifene gelijktijdig met warfarine of andere coumarine-derivaten wordt gegeven, dient de protrombinetijd gevolgd te worden.\nBij patiënten die reeds coumarine-therapie krijgen, kunnen effecten op de protrombinetijd zich gedurende enige weken na aanvang van de therapie met OPTRUMA ontwikkelen.\nRaloxifene heeft geen invloed op de farmacokinetiek van methylprednisolon toegediend als enkelvoudige dosis.\nRaloxifene heeft geen effect op de AUC in â steady stateâ van digoxine.\nDe Cmax van digoxine nam met niet meer dan 5% toe.\nDe invloed van gelijktijdig gegeven geneesmiddelen op de raloxifene-plasmaspiegels werd onderzocht in de preventie- en behandelingsstudies.\nTot de geneesmiddelen die vaak tegelijkertijd werden toegediend behoorden: paracetamol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (zoals acetylsalicylzuur, ibuprofen, en naproxen), orale antibiotica, H1 antagonisten, H2 antagonisten, en benzodiazepines.\nEr werden geen klinisch relevante effecten gevonden van combinatie met deze stoffen op de raloxifene-plasmaspiegels.\nIndien het noodzakelijk was atrofische vaginale symptomen te behandelen was het gelijktijdig gebruik met vaginale oestrogeen preparaten toegestaan in het klinisch onderzoeksprogramma.\nTen opzichte van placebo was er geen toename in het gebruik bij met OPTRUMA behandelde patiënten\nIn vitro vertoonde raloxifene geen interactie met de binding van warfarine, fenytoïne of tamoxifen.\nRaloxifene dient niet gelijktijdig te worden toegediend met cholestyramine (of andere anionuitwisselende harsen), dat de absorptie en enterohepatische kringloop van raloxifene significant verlaagt.\nDe piek-concentraties van raloxifene zijn verlaagd bij gelijktijdige toediening met ampicilline.\nEchter, omdat de totale mate van absorptie en de eliminatiesnelheid van raloxifene niet worden beïnvloed, kan raloxifene gelijktijdig worden toegediend met ampicilline.\nOPTRUMA geeft een geringe verhoging van hormoon-bindende globuline-concentraties, waaronder geslachtshormoon bindende globuline (SHBG), thyroxine-bindende globuline (TBG), en\n4 corticosteroïd-bindende globuline (CBG), met bijbehorende toenames van de totale hormoon concentraties.\nDeze veranderingen hebben geen invloed op de concentraties vrije hormonen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nOPTRUMA is alleen bestemd voor gebruik door postmenopauzale vrouwen.\nOPTRUMA mag niet gebruikt worden door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.\nRaloxifene kan foetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen.\nIndien dit geneesmiddel per ongeluk wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of de patiënt zwanger raakt tijdens het gebruik van het geneesmiddel, dient de patiënt geïnformeerd te worden over de mogelijke schade voor de foetus (zie sectie 5.3).\nHet is niet bekend of raloxifene wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nKlinische toepassing kan derhalve niet worden aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.\nOPTRUMA kan de ontwikkeling van de baby beïnvloeden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEen invloed van raloxifene op de rijvaardigheid of de bekwaamheid om machines te gebruiken is niet bekend.\n4.8 Bijwerkingen\nIn osteoporose behandeling en preventie studies bij meer dan 13000 postmenopauzale vrouwen werden alle bijwerkingen geregistreerd.\nDe duur van de behandeling in deze studies varieerde van 6 tot 60 maanden.\nDe meerderheid van de bijwerkingen gaven gewoonlijk geen reden om de therapie te stoppen.\nStopzetting van de behandeling ten gevolge van enige bijwerking in de preventiepopulatie trad op bij 10,7% van de 581 met OPTRUMA behandelde patiënten, en bij 11,1% van de 584 met placebo behandelde patiënten.\nStopzetting van de behandeling ten gevolge van enig klinisch ongewenste gebeurtenis in de behandelingspopulatie trad op bij 12,8% van de 2557 met OPTRUMA behandelde patiënten en bij 11,1% van de 2576 met placebo behandelde patiënten.\nDe bijwerkingen die zijn geassocieerd met het gebruik van raloxifene in klinische onderzoeken met betrekking tot osteoporose zijn samengevat in onderstaande tabel.\nDe volgende regel is gebruikt voor de classificatie van bijwerkingen: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1.000, < 1/100), zelden (1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nBloedvataandoeningen Zeer vaak:\nVasodilatatie (opvliegingen) Soms:\nVeneuze trombo-embolische gebeurtenissen, waaronder diep-veneuze trombose, pulmonaire embolie, trombose in de vena retinalis.\nOppervlakkige tromboflebitis van de venen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak:\nBeenkrampen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:\nGriepachtige verschijnselen Vaak:\nPerifeer oedeem\nVergeleken met placebo behandelde patiënten werd er een matige verhoging van het optreden van vasodilatatie (opvliegingen) gezien bij OPTRUMA patiënten (klinisch onderzoek naar de preventie van osteoporose, 2 tot 8 jaar postmenopauzaal, 24,3% voor OPTRUMA en 18,2% voor placebo; klinisch onderzoek naar de behandeling van osteoporose, gemiddelde leeftijd 66, 10,6% voor 5 OPTRUMA en 7,1% voor placebo).\nDeze bijwerking was het meest frequent in de eerste 6 maanden van de behandeling, en trad zelden de novo op na die tijd.\nIn een studie met 10101 postmenopauzale vrouwen met gerapporteerde coronaire hartziekte of met een toegenomen risico voor coronaire gebeurtenissen (RUTH), was het voorkomen van vasodilatatie (opvliegingen) 7,8% in de groep patiënten behandeld met raloxifene en 4,7% in de groep patiënten behandeld met placebo.\nIn alle placebo-gecontroleerde klinische studies met raloxifene bij osteoporose traden veneuze trombo- embolische gebeurtenissen op, waaronder diep-veneuze trombose, pulmonaire embolie en trombose in de vena retinalis, met een frequentie van ongeveer 0,8% of 3,22 gevallen per 1000 patiëntenjaren.\nTen opzichte van placebo werd een relatief risico van 1,60 (CI 0,95, 2,71) gezien bij met OPTRUMA behandelde patiënten.\nHet risico van veneuze trombo-embolische gebeurtenissen was het grootst gedurende de eerste vier maanden van de behandeling.\nOppervlakkige tromboflebitis van de venen trad op met een frequentie van minder dan 1%.\nIn de RUTH studie kwamen veneuze trombo-embolische voorvallen voor met een frequentie van ongeveer 2,0% of 3,88 gevallen per 1000 patiëntenjaren in de raloxifenegroep en 1,4% of 2,70 gevallen per 1000 patiëntenjaren in de placebogroep.\nDe hazard ratio voor alle VTE voorvallen in de RUTH studie was HR = 1,44, (1,06 â 1,95).\nOppervlakkige veneuze tromboflebitis kwam voor met een frequentie van 1% in de raloxifenegroep en 0,6% in de placebogroep.\nEen andere geconstateerde bijwerking was beenkrampen (5,5% voor OPTRUMA en 1,9% voor placebo in de preventiepopulatie en 9,2% voor OPTRUMA en 6,0% voor placebo in de behandelingspopulatie). In de RUTH studie werden beenkrampen gezien bij 12,1% van de met raloxifene behandelde patiënten en bij 8,3% van de met placebo behandelde patiënten.\nGriepachtige verschijnselen werden gerapporteerd bij 16,2% van de met OPTRUMA behandelde patiënten en bij 14,0% van de met placebo behandelde patiënten.\nEen andere verandering werd gezien, die niet statistisch significant (p ⺠0,05) was, maar die een significante dosis-trend liet zien.\nDit betrof perifeer oedeem, dat in het preventiepopulatie optrad met een incidentie van 3,1% voor OPTRUMA en 1,9% voor placebo en bij de behandelingspopulatie optrad met een incidentie van 7,1% voor OPTRUMA en 6,1% voor placebo.\nIn de RUTH studie kwam perifeer oedeem voor bij 14,1% van de met raloxifene behandelde patiënten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiënten, wat statistisch significant was.\nEen lichte afname (6 - 10%) van de bloedplaatjestelling is gerapporteerd gedurende de behandeling met raloxifene in placebo gecontroleerde klinische trials met raloxifene bij osteporose..\nGevallen van matige toenames in AST en/of ALT zijn zelden gemeld.\nHierbij kan een oorzakelijk verband met raloxifene niet worden uitgesloten.\nEenzelfde frequentie in toenames werd gemeld bij patiënten die met een placebo werden behandeld.\nIn een studie (RUTH) met postmenopauzale vrouwen met gerapporteerde coronaire hartziekte of met een toegenomen risico voor coronaire gebeurtenissen, kwam een additionele bijwerking van galstenen voor bij 3,3% van de patiënten behandeld met raloxifene en bij 2,6% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe frequentie van Galblaasverwijdering voor raloxifene (2,3%) was niet statistisch significant verschillend van placebo (2,0%).\nOPTRUMA (n = 317) werd in sommige klinische studies vergeleken met continu toegediende gecombineerde (n = 110) hormoon-substitutie-therapie (HST) of cyclisch toegediende HST (n = 205).\nDe incidentie van borstklachten en uterine bloeding was bij met raloxifene behandelde vrouwen significant lager dan met beide vormen van HST behandeling.\n6 De bijwerkingen gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring zijn gepresenteerd in de tabel hieronder:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden:\nTrombocytopenie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden:\nGastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, abdominale pijn en dyspepsie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zelden:\nPerifeer oedeem Onderzoeken Zeer zelden:\nToegenomen bloeddruk Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden:\nHoofdpijn, inclusief migraine Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden:\nHuiduitslag Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer zelden:\nMilde symptomen aan de borsten zoals pijn aan de borsten, opgezette borsten en gevoelige borsten.\nBloedvataandoeningen Zelden:\nVeneuze tromboembolische reactie Zeer zelden:\nArteriële tromboembolische reactie\n4.9 Overdosering\nIn sommige klinische onderzoeken werden dagelijkse doses van 600 mg gegeven gedurende 8 weken en dagelijkse doses van 120 mg gedurende 3 jaar.\nGeen gevallen van raloxifene-overdosering zijn gemeld gedurende klinische studies.\nBij volwassenen zijn symptomen van beenkrampen en duizeligheid gemeld bij patiënten die meer dan 120 mg als enkele dosis hadden ingenomen,\nBij toevallige overdosering bij kinderen jonger dan 2 jaar was de maximaal gemelde dosis 180 mg.\nBij kinderen waren de symptomen van toevallige overdosering: ataxie, duizeligheid, overgeven, uitslag, diarree, tremor en blozen, en verhoging van de alkalinefosfatase.\nDe hoogste overdosering was bijna 1,5 gram.\nEr zijn geen dodelijke ongelukken gemeld geassocieerd met overdosering.\nEr is geen specifiek antidotum voor raloxifenehydrochloride.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nSelectieve Oestrogeen Receptor Modulator ATC code is G03XC01.\nAls selectieve oestrogeenreceptor-modulator (SERM) bezit raloxifene selectieve agonistische of antagonistische activiteiten op oestrogeen-gevoelige weefsels.\nHet werkt als een agonist op het bot en partieel op het cholesterolmetabolisme (afname in totaal- en LDL-cholesterol), maar niet in de hypothalamus of in de baarmoeder of op het borstweefsel.\nDe biologische functies van raloxifene worden, als die van oestrogenen, uitgeoefend via binding met hoge affiniteit aan de oestrogeenreceptor en via regulering van de genexpressie.\nDeze binding\n7 resulteert in een differentiële expressie van meervoudige oestrogeen-gereguleerde genen in verschillende weefsels.\nRecente gegevens veronderstellen dat de oestrogeenreceptor de genexpressie via tenminste twee onderscheidende routes kan reguleren, die ligand- of weefsel- en/of gen-specifiek zijn.\na) Effecten op het skelet\nDe afname van oestrogenenbeschikbaarheid die optreedt tijdens de menopauze, leidt tot aanzienlijke toename van de botresorptie, verlies van de botmassa en risico op fracturen.\nHet botverlies treedt met name snel op in de eerste 10 jaar na de menopauze wanneer de compensatoire toename in botvorming onvoldoende is om het verlies door resorptie te compenseren.\nAndere risicofactoren die kunnen leiden tot de ontwikkeling van osteoporose omvatten: vroege menopauze; osteopenie (tenminste 1 SD onder de piek botmassa); slank postuur; Kaukasische of Aziatische etnische oorsprong; en een familie- voorgeschiedenis van osteoporose.\nSubstitutietherapieën maken gewoonlijk de excessieve botresorptie ongedaan.\nBij postmenopauzale vrouwen met osteoporose reduceert OPTRUMA de incidentie van vertebrale fracturen, behoudt het de botmassa en verhoogt het de bot mineraal dichtheid (BMD).\nOp basis van deze risicofactoren is preventie van osteoporose met OPTRUMA geïndiceerd voor vrouwen die niet langer dan tien jaar postmenopauzaal zijn, met een BMD van de wervelkolom tussen 1,0 en 2,5 SD onder de gemiddelde waarde van een gezonde jonge populatie, rekening houdend met hun hoge levenslange risico voor osteoporotische fracturen.\nZo is OPTRUMA ook geïndiceerd voor de behandeling van osteoporose of een bestaande osteoporose bij vrouwen met een BMD van de wervelkolom van 2,5 SD onder de gemiddelde waarde van gezonde jonge vrouwen en/of met vertebrale fracturen, zonder rekening te houden met de BMD.\ni) Incidentie van fracturen.\nIn een studie waaraan 7.705 postmenopauzale vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 66 jaar met osteoporose of osteoporose met een bestaande fractuur deelnamen, bleek na 3 jaar dat behandeling met OPTRUMA de incidentie van wervelfracturen met respectievelijk 47% (RR 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001) en 31% (RR 0,69, CI 0,56, 0,86; p < 0,001) was gereduceerd.\n45 vrouwen met osteoporose of 15 vrouwen met osteoporose met een bestaande fractuur zouden gedurende 3 jaar met OPTRUMA behandeld moeten worden om een of meer wervelfracturen te voorkomen.\nBehandeling met OPTRUMA gedurende 4 jaar reduceerde de incidentie van vertebrale fracturen met 46% (RR 0,54 CI 0,38, 0,75) en 32% (RR 0,68 CI 0,56, 0,83) respectievelijk bij patiënten met osteoporose of osteoporose met een bestaande fractuur.\nIn het vierde jaar alleen reduceerde OPTRUMA het risico op nieuwe vertebrale fracturen met 39% (RR 0,61, CI 0,43,0,88).\nEen effect op niet-vertebrale facturen is nog niet aangetoond.Vanaf het vierde tot het achtste jaar werd bijpatiënten gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten, calcitonine en fluoriden toegestaan en alle patiënten in deze studie kregen calcium- en vitamine D-suppletie.\nIn de RUTH studie werden alle klinische fracturen verzameld als een secundair eindpunt.\nOptruma verminderde de incidentie van klinische wervel fracturen met 35% vergeleken met placebo (HR 0,65, CI 0,47 0,89).\nDeze resultaten zijn mogelijk verward door baseline verschillen in BMD en wervel fracturen, Er was geen verschil tussen de behandelgroepen in de incidentie van nieuwe niet-vertebrale fracturen.\nTijdens de hele duur van de studie was gelijktijdig gebruik van andere bot-actieve medicatie toegestaan.\nii) Botmineraaldichtheid (BMD):\nDe werkzaamheid van OPTRUMA eenmaal daags bij postmenopauzale vrouwen in de leeftijd tot 60 jaar met of zonder baarmoeder werd vastgesteld in een behandelperiode van 2 jaar.\nDe vrouwen waren 2 tot 8 jaar postmenopauzaal.\nDrie studies omvatten 1764 postmenopauzale vrouwen, die behandeld werden met OPTRUMA calcium of calcium suppletie en placebo.\nEen van deze studies betrof vrouwen, die in het verleden een hysterectomie hadden ondergaan.\nOPTRUMA veroorzaakte significante toenames in botdichtheid van de heupen en van de wervelkolom, alsook van de totale hoeveelheid lichaams-mineraalmassa vergeleken met placebo.\nTen opzichte van placebo bedroeg deze toename in BMD in het algemeen 2%.\nEen gelijksoortige toename in BMD werd gezien in de behandelingspopulatie die OPTRUMA tot en met zeven jaar kreeg.\nHet percentage personen in de preventieonderzoeken met een toename of afname in BMD was: voor\n8 wervelkolom een afname bij 37%, en een toename bij 63%; en voor de totale heup een afname bij 29% en een toename bij 71%.\niii) Calciumkinetiek.\nOPTRUMA en oestrogeen hebben een vergelijkbaar effect op de botomvorming en het calciummetabolisme.\nOPTRUMA werd geassocieerd met een afname van botresorptie en een gemiddelde positieve verschuiving in de calciumbalans van 60 mg per dag, hoofdzakelijk door een afgenomen verlies van calcium via de urine.\niv) Histomorfometrie (botkwaliteit).\nIn een vergelijkende studie van OPTRUMA met oestrogeen was bot van patiënten die met een van beide behandeld waren histologisch normaal, zonder aanwijzingen voor mineralisatiedefecten, vezelbot of mergfibrose.\nRaloxifene vermindert de botresorptie: dit effect op het bot manifesteert zich als afname in serum â en urinespiegels van biochemische markers van de botturnover, afname van de botresorptie gebaseerd op kinetiekstudies met radio-actief calcium, toename in BMD en afname in de incidentie van fracturen.\nb) Effect op lipidenmetabolisme en cardiovasculaire risicoâ s\nKlinische studies tonen aan dat een dagelijkse dosis van 60 mg OPTRUMA het totaal cholesterol (3 tot 6%) en LDL-cholesterol (4 tot 10%) significant verlaagt.\nVrouwen met de hoogste baseline cholesterolspiegels lieten de grootste afnames zien.\nHDL-cholesterol- en triglycerideconcentraties veranderden niet significant.\nAfname van fibrinogeen (6,71%) werd waargenomen na 3 jaar behandeling met OPTRUMA.\nIn het onderzoek naar de behandeling van osteoporose werden, vergeleken met placebo, bij de met OPTRUMA behandelde patiënten significant minder hypolipidaemische behandelingen geïnitieerd.\nBehandeling met OPTRUMA gedurende 8 jaar beïnvloedde het risico op cardiovasculaire aandoeningen bij de ingesloten patiënten in het osteoporose behandelingsonderzoek niet significant.\nOvereenkomstig, in de RUTH studie, had raloxifene geen invloed op de incidentie van myocard infarct, gehospitaliseerd acuut coronair syndroom, beroerte, of overal mortaliteit, inclusief overal cardiovasculair mortaliteit, vergeleken met placebo (voor de toename in risico van fatale beroerte zie rubriek 4.4).\nHet relatieve risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen die werden waargenomen tijdens raloxifene-behandeling was 1,60 (CI 0,95, 2,71) t.o.v. placebo en 1,0 (CI 0,3, 6,2)ten opzichte van oestrogeen of hormonale substitutietherapie.\nHet risico van trombo-embolische gebeurtenissen was het grootst gedurende de eerste vier maanden van de behandeling.\nc) Effect op het endometrium en op de bekkenbodem\nIn klinische studies stimuleerde OPTRUMA het postmenopauzale endometrium niet.\nVergeleken met placebo was raloxifene niet geassocieerd met spotting of bloeding of endometriumhyperplasie.\nBijna 3.000 transvaginale ultrasound onderzoeken werden geëvalueerd van 831 vrouwen in alle dosis- groepen.\nDe met raloxifene behandelde vrouwen hadden op consistente wijze een endometriumdikte die niet te onderscheiden was van placebo.\nNa drie jaar behandeling werd een toename van endometriumdikte van tenminste 5 mm gemeten, beoordeling d.m.v. transvaginale ultrasound onderzoek, bij 1,9% van de 211 vrouwen die met 60 mg/dag raloxifene werden behandeld vergeleken met 1,8% van de 219 vrouwen die placebo hadden gekregen.\nEr waren geen verschillen tussen raloxifene en placebogroepen m.b.t. de incidentie van uterine bloedingen.\nEndometriumbiopsieën die na 6 maanden therapie met 60 mg/dag OPTRUMA werden genomen, lieten bij alle patiënten nonproliferatief endometrium zien.\nBovendien was er in een studie met 2,5 keer de aanbevolen dagelijkse dosering van OPTRUMA geen bewijs van endometriumproliferatie, en geen toename in uterus-omvang.\n9 In het onderzoek naar de behandeling van osteoporose werd de dikte van het endometrium gedurende 4 jaar jaarlijks geëvalueerd bij een subgroep van de studiepopulatie (1644 patiënten).\nNa 4 jaar behandeling waren de metingen van de endometriumdikte bij de met OPTRUMA behandelde vrouwen niet verschillend t.o.v. de uitgangswaarde.\nEr was geen verschil tussen met OPTRUMA en met placebo behandelde vrouwen in de incidentie van vaginale bloedingen (spotting) of vaginale afscheiding.\nMet OPTRUMA behandelde vrouwen hadden minder vaak een chirurgische ingreep nodig voor baarmoederprolaps dan placebo behandelde vrouwen.\nVeiligheidsdata van 3 jaar behandeling met raloxifene toont aan dat raloxifene behandeling geen toename geeft van bekkenbodem verslapping en een chirurgische ingreep aan de bekkenbodem.\nNa 4 jaar verhoogde raloxifene de kans op endometriumkanker en ovariumkanker niet.\nBij 0,9% van de postmenopauzale vrouwen, die gedurende 4 jaar raloxifene-behandeling ontvingen, werden benigne endometrium-poliepen gerapporteerd, vergeleken met 0,3% van de vrouwen die placebo kregen.\nd) Effect op borstweefsel\nOPTRUMA stimuleert borstweefsel niet.\nOver alle placebo-gecontroleerde studies genomen was er geen onderscheid tussen OPTRUMA en placebo m.b.t. frequentie en ernst van klachten van de borsten (geen zwelling, gevoeligheid en pijnlijke borsten).\nGedurende 4 jaar osteoporose behandelingsonderzoek (waarbij 7705 patiënten waren betrokken), reduceerde behandeling met OPTRUMA vergeleken met placebo het risico op mammacarcinoom met 62% (RR 0,38; CI 0,21,0,69), het risico op infiltrerend mammacarcinoom met 71% (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) en het risico van infiltrerend oestrogeenreceptorpositieve (ER) mammacarcinoom met 79% (RR 0,21, CI 0,07, 0,50), vergeleken met placebo.\nOPTRUMA heeft geen effect op het risico van een ER-negatief mammacarcinoom.\nDeze bevindingen ondersteunen de conclusie dat raloxifene geen intrinsiek oestrogeen agonistisch effect heeft op borstweefsel.\ne) Effect op het cognitief functioneren\nEr werden geen ongewenste effecten waargenomen ten aanzien van het cognitief functioneren.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie\nRaloxifene wordt snel geabsorbeerd na orale toediening.\nOngeveer 60% van een orale dosis wordt geabsorbeerd.\nEr is een uitgebreide presystemische glucuronidering.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van raloxifene is 2%.\nDe benodigde tijd tot de gemiddelde piekplasmaspiegel en de biologische beschikbaarheid zijn functies van systemische omzetting en de enterohepatische kringloop van raloxifene en haar glucuronide-metabolieten.\nDistributie\nRaloxifene wordt uitgebreid gedistribueerd in het lichaam.\nHet verdelingsvolume is dosis- onafhankelijk.\nRaloxifene wordt sterk gebonden aan de plasma-eiwitten (98 - 99%)\nMetabolisme\nRaloxifene ondergaat uitgebreid first-pass metabolisme tot de glucuronide-conjugaten: raloxifene-4â - glucuronide, raloxifene-6-glucuronide, en raloxifene-6, 4â -diglucuronide.\nEr werden geen andere metabolieten gedetecteerd.\nRaloxifene maakt voor minder dan 1% deel uit de gecombineerde concentraties raloxifene en glucuronide-metabolieten.\nRaloxifene-spiegels worden gehandhaafd door een enterohepatische kringloop, resulterend in een plasma halfwaardetijd van 27,7 uur.\n10 Resultaten van eenmalige orale doses raloxifene voorspellen een farmacokinetiek van meervoudige doses.\nToenemende doses raloxifene resulteren in een iets minder dan recht-evenredige toename in de oppervlakte onder de plasma-tijd-concentratie curve (AUC).\nExcretie\nHet merendeel van een dosis raloxifene en glucuronide-metabolieten wordt binnen 5 dagen uitgescheiden, en hoofdzakelijk teruggevonden in de faeces, met minder dan 6% uitgescheiden in de urine.\nSpeciale populaties\nNierinsufficiëntie - Minder dan 6% van de totale dosis wordt uitgescheiden in de urine.\nIn een populatie-farmacokinetiekstudie leidde een 47% afname van het schrale lichaamsgewicht aangepaste creatinine-klaring tot een 17% afname van raloxifene-klaring en een 15% afname in de klaring van raloxifene-conjugaten.\nLeverinsufficiëntie - De farmacokinetiek van een eenmalige dosis raloxifene in patiënten met cirrose en een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) is vergeleken met die in gezonde personen.\nDe plasmaspiegels van raloxifene waren ongeveer 2,5 maal hoger dan bij controle-personen, en correleerden met de bilirubine-concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten, werd een toename gezien van ovariumtumoren van granulosacel/thecacel oorsprong bij de vrouwtjes in de hoge-dosis groep (279 mg/kg/dag).\nDe systemische blootstelling (AUC) aan raloxifene in deze groep was ongeveer 400 maal die van postmenopauzale vrouwen, die een dosering van 60 mg toegediend kregen.\nIn een carcinogeniteitsstudie van 21 maanden bij muizen was er een toegenomen incidentie van testiculaire interstitiële celtumoren en prostaatadenomen en adenomacarcinomen bij de mannetjes die 41 of 210 mg/kg ontvingen, en prostaat-leiomyoblastoom bij mannetjes die 210 mg/kg ontvingen.\nBij vrouwtjes muizen die 9 tot 242 mg/kg (0,3 tot 32 maal de AUC bij mensen) ontvingen, was de incidentie van ovariumtumoren, inclusief benigne en maligne tumoren van granulosacel/thecacel oorsprong en benigne tumoren van epitheelcel oorsprong verhoogd.\nDe vrouwtjes-knaagdieren in deze studies werden behandeld tijdens hun reproductieve levensfase, waarin hun ovaria functioneerden, en zeer gevoelig waren voor hormonale stimulering.\nIn tegenstelling tot de zeer gevoelige ovaria in dit knaagdiermodel, zijn de humane ovaria na de menopauze betrekkelijk ongevoelig voor reproductieve hormonale stimulering.\nRaloxifene was in geen enkele test van de uitgebreide reeks testsystemen genotoxisch.\nDe geobserveerde reproductieve- en ontwikkelingseffecten in dieren komen overeen met het bekende farmacologische profiel van raloxifene.\nBij doseringen van 0,1 tot 10 mg/kg/dag bij vrouwtjes-ratten verstoorde raloxifene tijdens de behandeling de oestrische cycli van vrouwtjes-ratten, maar vertraagde na stopzetting van de behandeling fertiele paringen niet, en verminderde de worpgrootte slechts marginaal, verlengde de duur van de dracht, en veranderde de chronologie van de neonatale ontwikkeling.\nWanneer het gegeven wordt tijdens de pre-innestelingsfase vertraagde en verstoorde raloxifene de innesteling van het embryo, leidend tot een verlengde dracht, en afgenomen worpgrootte, maar de ontwikkeling van geboorte tot verspening werd niet beïnvloed.\nTeratogeniteitsstudies zijn uitgevoerd bij konijnen en ratten.\nBij konijnen werden miskramen en een geringe mate van ventriculaire septum-defecten (⥠0,1 mg/kg) en hydrocefalie (⥠10 mg/kg) gezien.\nBij ratten trad retardatie van de foetale ontwikkeling op, zwevende ribben en niercavitatie (⥠1 mg/kg).\nRaloxifene is een krachtig anti-oestrogeen in de uterus van de rat en voorkwam groei van oestrogeen- afhankelijke mammatumoren bij ratten en muizen.\n11 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nPovidon Polysorbaat 80 Lactose (watervrij) Lactose-monohydraat Crospovidon Magnesiumstearaat\nTablet-coating:\nTitaandioxide (E171) Polysorbaat 80 Hypromellose Macrogol 400 Carnauba-was\nInkt:\nSchellak Propyleenglycol Indigokarmijn (E132)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet in de vriezer bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nOPTRUMA-tabletten zijn verpakt in PVC/PE/PCTFE-blisters of in HDPE-flacons.\nStripverpakkingen bevatten 14, 28 of 84 tabletten.\nFlacons bevatten 100 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in ieder land in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5 NL-3991 RA Houten Nederland\n12 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/074/001 EU/1/98/074/002 EU/1/98/074/003 EU/1/98/074/004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum eerste vergunning:\n5 augustus 1998 Datum laatste hernieuwing:\n5 augustus 2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n13 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nLilly S.A.\nAvda.de la Industria 30 28108 Alcobendas-Madrid Spanje\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de PSUR iedere 3 jaar indienen.\n15 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n16 A.\nETIKETTERING\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nFLES ETIKET, FLES VERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOPTRUMA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nIedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook lactose\nZie de bijsluiter voor verdere informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 gefilmcoate tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet in de vriezer bewaren.\n18 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHouder van de handelsvergunning:\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5 NL-3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/074/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOptruma\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS VOOR BLISTERVERPAKKING GEFILMCOATE TABLETTEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOPTRUMA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nIedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook lactose\nZie de bijsluiter voor verdere informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 gefilmcoate tabletten 28 gefilmcoate tabletten 84 gefilmcoate tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet in de vriezer bewaren.\n20 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nHouder van de handelsvergunning:\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5 NL-3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/074/001 14 gefilmcoate tabletten EU/1/98/074/002 28 gefilmcoate tabletten EU/1/98/074/003 84 gefilmcoate tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nOptruma\n21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTER (ALLE BLISTERVERPAKKINGEN)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOPTRUMA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride\n2.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot {nummer}\n5.\nOVERIGE\n22 B.\nBIJSLUITER\n23 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOPTRUMA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is OPTRUMA en waarvoor wordt het gebruikt.\n2.\nWat u moet weten voordat u OPTRUMA inneemt.\n3.\nHoe wordt OPTRUMA ingenomen.\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u OPTRUMA.\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS OPTRUMA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOPTRUMA behoort tot een groep van niet-hormonale geneesmiddelen genaamd Selectieve Oestrogeen Receptor Modulators (SERMs).\nWanneer een vrouw de overgang (= menopauze) bereikt, gaat de hoeveelheid vrouwelijk geslachtshormoon omlaag.\nOPTRUMA bootst sommige van de nuttige effecten van oestrogeen na de overgang na.\nOPTRUMA wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen na de overgang en ter voorkoming van osteoporose.\nOPTRUMA verlaagt het risico van wervelbreuken bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose.\nHet is niet aangetoond dat OPTRUMA het risico van heupfracturen verlaagt.\nOsteoporose is een ziekte die uw botten dun en breekbaar maakt - deze aandoening komt met name voor bij vrouwen na de overgang.\nHoewel er in het begin geen klachten hoeven te zijn, vergroot osteoporose de kans op botbreuken, met name in uw wervelkolom, heupen en polsen, en kan het rugpijn, verlies van lichaamslengte en een kromme rug veroorzaken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U OPTRUMA INNEEMT\nNeem OPTRUMA niet in:\n⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor raloxifene of voor één van de andere bestanddelen van OPTRUMA. ⢠Als de mogelijkheid nog bestaat dat u zwanger kunt worden, zou OPTRUMA schade kunnen toebrengen aan uw ongeboren kind.. ⢠Als u behandeld wordt of behandeld bent geweest voor bloedstolsels (diep-veneuze trombose, longembolie of trombose in de ader van het netvlies).\n24 ⢠Als u een leverziekte heeft (bijvoorbeeld levercirrose, een lichte leverfunctiestoornis of geelzucht). ⢠Als u onverklaarde vaginale bloedingen heeft.\nDit moet door uw arts onderzocht worden (zie volgende paragraaf). ⢠Als u op dit moment baarmoederkanker heeft omdat er onvoldoende ervaring is in het gebruik van OPTRUMA bij vrouwen met deze ziekten. ⢠Als u ernstige nierfunctieproblemen heeft.\nWees extra voorzichtig met OPTRUMA\nDe volgende punten zijn redenen waarom dit geneesmiddel niet geschikt kan zijn voor u.\nWanneer een van deze op u van toepassing is, praat u dan met uw dokter voordat u dit geneesmiddel neemt.\n⢠Als u immobiel bent voor enige tijd, zoals het aan een rolstoel gebonden zijn, noodzakelijke ziekenhuisopname, of in bed moeten blijven terwijl u herstelt van een operatie, of een onverwachte ziekte. ⢠Als u orale oestrogeentherapie krijgt.. ⢠Als u borstkanker heeft, omdat er onvoldoende ervaring is met het gebruik van OPTRUMA bij vrouwen met deze ziekte. ⢠Indien u een CVA (bijvoorbeeld beroerte) heeft gehad, of indien uw arts u verteld heeft dat u een hoog risico heeft om er één te krijgen.\nHet is onwaarschijnlijk dat OPTRUMA vaginale bloedingen kan veroorzaken.\nElke vaginale bloeding gedurende de behandeling met OPTRUMA is dus onverwacht.\nU dient dit door uw dokter te laten onderzoeken.\nOPTRUMA heeft geen invloed op postmenopauzale symptomen zoals opvliegingen.\nOPTRUMA verlaagt het totale cholesterol en LDL (â slechteâ) cholesterol.\nHet verandert de triglyceriden of HDL (â goedeâ) cholesterol in het algemeen niet.\nAls u echter in het verleden oestrogenen hebt gebruikt en extreme verhogingen van triglyceriden hebt gehad, dient u dit met uw arts te bespreken voordat u OPTRUMA gaat gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nIndien u digitalisgeneesmiddelen gebruikt voor uw hart of antistollingsmiddelen zoals warfarine om uw bloed te verdunnen, kan het nodig zijn dat uw dokter uw dosering voor deze geneesmiddelen aanpast.\nVertel uw arts wanneer u cholestyramine gebruikt, dat voornamelijk wordt gebruikt als lipiden- verlagend geneesmiddel.\nZwangerschap en borstvoeding OPTRUMA is alleen voor gebruik door vrouwen na de overgang en dient niet genomen te worden door vrouwen die nog steeds een baby zouden kunnen krijgen.\nOPTRUMA zou uw ongeboren kind kunnen schaden.\nNeem geen OPTRUMA in de periode van borstvoeding omdat het in uw moedermelk kan worden uitgescheiden.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Van OPTRUMA zijn geen effecten bekend op de rijvaardigheid of het gebruik van machines.\n25 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van OPTRUMA:\nAls uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie heeft voor lactose, een soort suiker, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT OPTRUMA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit genessmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe dosering is 1 tablet per dag.\nHet maakt niet uit op welk moment van de dag u uw tablet inneemt, maar het innemen iedere dag op hetzelfde tijdstip helpt u de tablet niet te vergeten.\nU kunt het innemen met of zonder voedsel.\nDe tabletten zijn voor orale toediening.\nSlik de tablet in zijn geheel in.\nAls u dat wenst kunt u er een glas water bij drinken.\nUw dokter zal u vertellen hoe lang u dient door te gaan OPTRUMA te gebruiken.\nDe dokter kan ook adviseren om calciumsuppletie en vitamine D suppletie te gebruiken.\nAls u stopt met het innemen van OPTRUMA:\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts.\nAls u de indruk heeft dat de werking van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten OPTRUMA in te nemen:\nNeem een tablet in zodra u zich het herinnert, en ga dan door zoals voorheen.\nWat u moet doen als u meer van OPTRUMA heeft ingenomen dan u zou mogen:\nVertel het uw dokter of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan OPTRUMA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meerderheid aan bijwerkingen die gezien zijn met OPTRUMA zijn mild geweest.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) zijn: ⢠Opvliegingen (vaatverwijding) ⢠Griepachtige verschijnselen\nVaak voorkomende bijwerkingen (die optreden bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) zijn: ⢠Beenkrampen ⢠Gezwollen handen, voeten en benen (perifere vochtophoping) ⢠Galstenen.\nSoms optredende bijwerkingen (die optreden bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) zijn: ⢠Verhoogd risico op bloedstolsels in de benen (diep-veneuze trombose) ⢠Verhoogd risico op bloedstolsels in de longen (longembolie) ⢠Verhoogd risico op bloedstolsels in de ogen (trombose in de ader van het oognetvlies) ⢠Rode en pijnlijke huid rond de ader (oppervlakkige ontsteking van de ader)\n26 Zeer zelden optredende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers) zijn: ⢠Huiduitslag ⢠Maag-darm symptomen zoals misselijkheid, braken, abdominale pijn en een gestoorde spijsvertering ⢠Verhoogde bloeddruk ⢠Afname van het aantal bloedplaatjes ⢠Bloedstolsel in een slagader; dat kan bijvoorbeeld leiden tot een beroerte ⢠Hoofdpijn waaronder migraine ⢠Milde symptomen van de borsten zoals pijn aan de borsten, opgezette borsten en gevoelige borsten.\nIn zeldzame gevallen kunnen bloedspiegels van leverenzymen worden verhoogd gedurende de behandeling met OPTRUMA.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U OPTRUMA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik OPTRUMA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet in de vriezer bewaren.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE:\nWat bevat OPTRUMA\n- Het werkzame bestanddeel is raloxifenehydrochloride.\nElke tablet bevat 60 mg\nraloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene.\n- De andere bestanddelen zijn:\nTabletkern:\nPovidon, polysorbaat 80, watervrij lactose, lactose-monohydraat, crospovidon, magnesiumstearaat.\nTabletcoating:\nTitaandioxide (E171), hypromellose, macrogol 400, carnauba-was.\nInkt:\nSchellak, propyleenglycol, indigokarmijn (E132).\nHoe ziet OPTRUMA er uit en de inhoud van de verpakking OPTRUMA zijn witte, ovale, gefilmcoate tabletten met indruk van het nummer â 4165â.\nZe zijn verpakt in strips of in plastic flacons.\nDe stripverpakkingen bevatten 14, 28 of 84 tabletten.\nDe flacons bevatten 100 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in ieder land in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\nFabrikant\n- Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje.\n27 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nMagyarország\n\". + 359 2 491 41 40\n\".. -\nLilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\neská republika Eli Lilly R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Daiichi Sankyo Deutschland GmbH GmbHTel: + 49- (0) 89 78080\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited.\nEesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nPolska\n...\nEli Lilly Polska Sp. z o.o.\n!: + 30 2 10 629 4600\nTel.: + 48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Laboratorios Dr.\nEsteve, S.A.\nTel: + 34 91-623-1732\nPortugal Laboratórios Vitória S.A.\nTel: + 351- 21 4758300\nFrance Pierre Fabre Medicament Tél: + 33-(0) 1 49 10 80 00\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited.\nTel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10\nÃsland Eli Lilly Danmark A/S, Ãtibú á Ãslandi Tel: + 354 520 34 00\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia A.\nMenarini Industrie Farmaceutische Riunite s.r.l.Tel: +39- 055 56801\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nSverige\nPhadisco Ltd! +357 22 715000\nEli Lilly Sweden AB\n:\nTel: + 46 (0) 8 7378800\n28 Latvija Eli Lilly Holdings Limited p\"rst\"vniec#ba Latvij \"Tel: +371 7364000\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovyb$ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\n29\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"optruma"}}},{"rowIdx":295,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 26 januari 2006 Doc.ref.\nEMEA/604218/2007\nVRAGEN EN ANTWOORDEN OVER HET INTREKKEN VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van Orathecin\nAlgemene Internationale Benaming (INN):\nRubitecan\nOp 19 januari 2006 bracht EuroGen Pharmaceuticals Ltd het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Agentschap officieel op de hoogte van haar beslissing om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Orathecin (Rubitecan) in te trekken.\nDe aangevraagde indicatie was de behandeling van patiënten met gevorderde of metastatische kanker aan de alvleesklier.\nOrathecin werd op 10 juni 2003 aangewezen als weesgeneesmiddel.\nLink naar intrekking EMEA persbericht.\nWat is Orathecin?\nOrathecin is een capsule die oraal wordt ingenomen.\nOrathecin bevat 0,5 mg of 1,25 mg van de werkzame stof rubitecan.\nWat was het verwachte gebruik van Orathecin?\nOrathecin zou worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met gevorderde kanker aan de alvleesklier, die niet kunnen worden geopereerd of die metastasen hebben (kankercellen die zich van de oorspronkelijke plaats hebben uitgezaaid naar andere delen van het lichaam), en die niet reageren op de andere middelen tegen kanker die gebruikt worden voor de behandeling van hun ziekte.\nHoe werd verwacht dat Orathecin zou werken?\nOrathecin behoort tot een groep alkaloïden die camptothecinen genoemd worden.\nAlkaloïden zijn natuurlijke stoffen die in planten worden aangetroffen.\nBepaalde camptothecinen worden gebruikt als middel tegen kanker.\nWanneer cellen groeien, zoals dat het geval is met kankercellen, kan het genetisch materiaal (DNA) binnen de cel verdraaid raken.\nCellen hebben verscheidene eiwitten, die helpen om eventuele verdraaiingen in het DNA te verwijderen.\nDit voorkomt dat het DNA breekt, wat de cellen zou beschadigen.\nCamptothecinen zijn in staat om een van de eiwitten die verdraaiingen in het DNA kunnen verwijderen, te blokkeren.\nDit eiwit wordt topoisomerase I genoemd.\nVerwacht werd dat Orathecin de kankercellen beschadigt door dit eiwit te blokkeren.\nWelke documentatie heeft de firma voorgelegd om de aanvraag aan het CHMP te ondersteunen?\nDe effecten van Orathecin werden eerst in experimentele modellen getest alvorens bij mensen te worden onderzocht.\nOrathecin werd onderzocht in twee grote klinische studies bij ongeveer 800 patiënten met gevorderde of metastatische kanker aan de alvleesklier.\nDe studies gingen na hoe lang de patiënten overleefden na toediening van Orathecin, vergeleken met de patiënten die de standaardgeneesmiddelen voor de behandeling van hun ziekte kregen toegediend, waaronder 5-fluorouracil (5-FU) of gemcitabine.\nOrathecin werd aan de patiënten toegediend zolang hun kanker niet vorderde of zolang zij de behandeling konden verdragen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe ver stond de beoordeling toen de aanvraag werd ingetrokken?\nDoorgaans heeft het CHMP maximaal 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.\nNa het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP een vragenlijst op (op dag 120), die naar de firma gestuurd wordt.\nHet CHMP bestudeert vervolgens de antwoorden van de firma en stelt haar eventuele aanvullende vragen (op dag 180) alvorens een advies uit te brengen.\nNadat het CHMP haar advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk zoâ n 2 maanden voordat de Europese Commissie een licentie geeft.\nDe firma trok de aanvraag in op dag 172.\nHet CHMP was bezig met het beoordelen van de antwoorden die de firma had gegeven op een lijst van vragen.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat tijdstip?\nOp basis van de studie van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking twijfels en was het de voorlopige mening toegedaan dat Orathecin niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met gevorderde of metastatische kanker aan de alvleesklier.\nWaarover maakte het CHMP zich de meeste zorgen?\nIn de studies die door de firma werden voorgelegd, kon niet worden aangetoond dat Orathecin het leven van patiënten verlengt, noch dat het hun levenskwaliteit verbetert.\nBovendien ondervonden patiënten die met Orathecin behandeld werden talrijke, waaronder ook ernstige, bijwerkingen.\nDaarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat het voordeel onvoldoende werd aangetoond en niet opwoog tegen de waargenomen risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nLink naar de intrekkingsbrief.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten uit klinische proeven en voor patiënten die Orathecin met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma liet het Agentschap weten dat de inschrijvingen voor alle klinische proeven in de Europese Unie gesloten zijn op het ogenblik van de intrekking en dat er geen programmaâ s bekend zijn met patiënten die Orathecin met speciale toestemming krijgen toegediend.\nIndien u deelneemt aan een klinische test of toch een dergelijk behandelingsprogramma volgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.\nDe firma heeft geen informatie gegeven over de toekomstige ontwikkeling van het product.\n2/2 ©EMEA 2007\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"orathecin"}}},{"rowIdx":296,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 30 mei 2008 Doc.\nRef.\nEMEA/304449/2008\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van ORBEC\nAlgemene Internationale Benaming (INN): beclometasondipropionaat\nOp 22 mei 2008 heeft DOR BIOPHARMA UK Ltd het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van orBec voor de behandeling van gastro-intestinale graft- versus-hostziekte (transplantaat-tegen-gastheerziekte in het maagdarmkanaal) te trekken. orBec werd op 13 maart 2002 aangewezen als weesgeneesmiddel.\nWat is orBec?\nOrBec is een geneesmiddel dat de werkzame stof beclometasondipropionaat bevat.\nHet middel zou beschikbaar zijn in de vorm van twee afzonderlijke tabletten, die tegelijk moesten worden ingenomen: één tablet met onmiddellijke afgifte (onmiddellijke afgifte houdt in dat de tablet zodanig is gemaakt dat de werkzame stof onmiddellijk vrijkomt) en één maagsapresistente tablet (maagsapresistent wil zeggen dat de inhoud van de tablet de maag passeert zonder te worden afgebroken tot deze in de darm terechtkomt).\nVoor welke behandeling was orBec bedoeld?\nOrBec zou worden gebruikt voor de behandeling van gastro-intestinale graft-versus-hostziekte.\nGraft- versus-hostziekte kan optreden bij patiënten die een weefsel- of orgaantransplantatie hebben ondergaan, wanneer de cellen in het getransplanteerde weefsel of orgaan de patiënt als 'lichaamsvreemd' herkennen en het lichaam aanvallen.\nBij patiënten met gastro-intestinale graft- versus-hostziekte worden de maag en darm aangetast, waardoor deze organen ernstig ontstoken raken.\nHoe wordt verwacht dat orBec gaat werken?\nDe werkzame stof van orBec, beclometasondipropionaat, is een corticosteroïd dat al sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw wordt gebruikt in geneesmiddelen voor inhalatie en voor toepassing in de neus en op de huid.\nDe werking van beclometasondipropionaat berust op afremming van de activiteit van het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) doordat het middel zich hecht aan receptoren op diverse typen afweercellen.\nIn het geval van orBec moest beclometasondipropionaat oraal (via de mond) worden ingenomen zodat het in het maag-darmkanaal zijn werking zou kunnen uitoefenen.\nNaar verwachting zou het receptoren in het maag-darmkanaal blokkeren, waardoor plaatselijk de vorming wordt tegengegaan van stoffen die betrokken zijn bij de herkenning van lichaamsvreemde cellen en bij het ontstekingsproces.\nVerwacht werd dat hierdoor de beschadiging van maag en darm zou afnemen.\nWelke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe aanvrager heeft gegevens over proefmodellen voor beclometasondipropionaat uit de wetenschappelijke literatuur overgelegd.\nDe werkzaamheid van orBec werd beoordeeld in één hoofdonderzoek, waarin orBec werd vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) bij 129 patiënten met gastro-intestinale graft-versus-\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. hostziekte.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was hoe lang het duurde tot de behandeling tijdens de behandelperiode van 50 dagen niet langer werkte.\nIn welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag in op dag 180 van de beoordelingsfase.\nNadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst met vragen had beoordeeld, waren er nog steeds onopgeloste problemen.\nNormaal gesproken heeft het CHMP tot 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.\nOp basis van de bestudering van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP een vragenlijst op (op dag 120), die de firma wordt toegestuurd.\nWanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.\nNadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nOp basis van de bestudering van de gegevens en het antwoord van de firma op de lijst met vragen van het CHMP, had het CHMP op het moment van de intrekking enige bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat orBec niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van gastro-intestinale graft-versus-hostziekte.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nHet CHMP was bezorgd dat het enige hoofdonderzoek de werkzaamheid van orBec niet aantoonde.\nWat betreft verlenging van de periode tot terugkeer van de ziekte tijdens de behandelperiode van 50 dagen, was orBec niet significant beter dan placebo.\nHet CHMP had ook bedenkingen tegen het feit dat de meeste patiënten die aan het onderzoek deelnamen, afkomstig waren uit één onderzoekscentrum en dat de resultaten daarom niet representatief waren voor de algehele populatie.\nDaarnaast merkte het CHMP op dat er onvoldoende gegevens waren om aan te tonen hoe de werkzame stof in orBec in het maag-darmkanaal werkt wanneer dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van gastro-intestinale graft-versus-hostziekte.\nDaarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat het voordeel van orBec onvoldoende was aangetoond en dat de voordelen niet opwogen tegen de vastgestelde risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief van de firma waarin het Europees Geneesmiddelenbureau op de hoogte wordt gesteld van de intrekking van de aanvraag kan men hier vinden.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met orBec of dit geneesmiddel met speciale toestemming toegediend krijgen?\nDe firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische onderzoeken met orBec, noch voor patiënten die het geneesmiddel met speciale toestemming toegediend krijgen.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"orbec"}}},{"rowIdx":297,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/701\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nORENCIA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is ORENCIA?\nORENCIA is verkrijgbaar als injectieflacon met poeder voor oplossing voor infusie.\nElke injectieflacon bevat 250 mg van de werkzame stof abatacept.\nWanneer wordt ORENCIA voorgeschreven?\nORENCIA is een anti-inflammatoir geneesmiddel dat in combinatie met methotrexaat (een ander middel dat het immuunsysteem beïnvloedt) wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (een aandoening van het immuunsysteem die beschadiging en ontstekingen van de gewrichten veroorzaakt) bij volwassen patiënten.\nORENCIA wordt gebruikt bij patiënten bij wie andere geneesmiddelen tegen reumatoïde artritis, waaronder ten minste één tumornecrosefactor-remmer (TNF-remmer), onvoldoende zijn aangeslagen, of aan wie deze niet kunnen worden toegediend.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt ORENCIA gebruikt?\nDe behandeling met ORENCIA moet worden ingezet en toegediend onder toezicht van een arts die gespecialiseerd is in het diagnosticeren en behandelen van reumatoïde artritis.\nORENCIA wordt gedurende 30 minuten toegediend als intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) van 500, 750 of 1 000 mg.\nDe dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt.\nGedurende de eerste maand wordt het middel elke twee weken toegediend (3 doses), daarna elke vier weken.\nAls het middel binnen zes maanden niet aanslaat, dient de arts de voordelen en de risicoâ s van verdere behandeling tegen elkaar af te wegen en alternatieve behandeling te overwegen.\nHoe werkt ORENCIA?\nDe werkzame stof in ORENCIA, abatacept, is een eiwit waarmee de activiteit van â T-cellenâ moet worden onderdrukt.\nDeze T-cellen zijn specifieke cellen in het immuunsysteem (het afweersysteem van het lichaam) die een rol spelen bij het ontstaan van ontstekingen en gewrichtsschade bij reumatoïde artritis.\nT-cellen werken pas als ze â geactiveerdâ worden.\nDit gebeurt wanneer bepaalde moleculen (â signaalstoffenâ) binden aan receptoren op het oppervlak van de T-cel.\nDoor twee van deze stoffen (CD80 en CD86) te binden voorkomt abatacept dat deze moleculen de T-cellen activeren.\nDit leidt tot\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged een vermindering van het aantal ontstekingen, de gewrichtsschade en andere symptomen van de ziekte.\nAbatacept wordt vervaardigd met behulp van een methode die â recombinante DNA-technologieâ wordt genoemd.\nHet wordt aangemaakt door cellen die een extra gen (DNA) hebben gekregen waardoor ze abatacept kunnen produceren.\nHoe is ORENCIA onderzocht?\nDe werking van ORENCIA werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nORENCIA is onderzocht in drie belangrijke onderzoeken onder 1 382 patiënten met reumatoïde artritis.\nBij de eerste twee onderzoeken waren 991 patiënten betrokken bij wie methotrexaat onvoldoende aansloeg.\nHet derde onderzoek betrof 391 patiënten die eerder onvoldoende hadden gereageerd op TNF-remmers.\nBij alle drie de onderzoeken werd het effect van de toevoeging van ORENCIA aan de andere geneesmiddelen tegen reumatoïde artritis die de patiënten al gebruikten, vergeleken met dat van de toevoeging van placebo (een schijnbehandeling).\nEr werd geen TNF- remmer in de onderzoeken gebruikt.\nDe voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de vermindering van de symptomen van artritis na zes maanden behandeling, de functieverbetering en de omvang van de gewrichtsschade (beoordeeld met behulp van röntgenfotoâ s).\nIn een extra onderzoek werd het effect van de toevoeging van ORENCIA aan de behandeling met methotrexaat vergeleken met dat van de toevoeging van infliximab (een TNF-remmer) of van placebo.\nBij dit onderzoek waren 266 patiënten betrokken die onvoldoende op methotrexaat hadden gereageerd.\nWelke voordelen bleek ORENCIA tijdens de studies te hebben?\nORENCIA was in alle onderzoeken werkzamer tegen de symptomen van reumatoïde artritis dan placebo.\nIn het eerste onderzoek trad bij 70 (60,9%) van de 115 patiënten die de goedgekeurde dosis ORENCIA aan methotrexaat toegevoegd kregen, en bij 42 (35,3%) van de 119 patiënten die placebo toegevoegd kregen, een vermindering van de symptomen op van ten minste 20%.\nUit het tweede onderzoek bleek een vergelijkbaar effect van ORENCIA op symptomen van reumatoïde artritis en trad na een jaar behandeling ook functieverbetering en vermindering van de gewrichtsschade op.\nIn het onderzoek onder patiënten die eerder een ontoereikende respons op TNF-remmers hadden vertoond, leidde toevoeging van ORENCIA aan de bestaande behandeling bij 129 (50,4%) van de 256 patiënten tot een vermindering van de symptomen van ten minste 20%.\nDeze vermindering trad op bij 26 (19,5%) van de 133 patiënten bij wie placebo werd toegevoegd.\nBij patiënten die ORENCIA gebruikten, trad na zes maanden ook een grotere functieverbetering op.\nHet extra onderzoek bevestigde de vermindering van de symptomen bij patiënten die ORENCIA gebruikten en die eerder onvoldoende gereageerd hadden op methotrexaat.\nDe respons na zes maanden was vergelijkbaar met die van infliximab.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van ORENCIA in?\nDe meest voorkomende bijwerking bij het gebruik van ORENCIA (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hoofdpijn.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van ORENCIA.\nORENCIA mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor abatacept of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige infecties die niet onder controle zijn, zoals sepsis (een ernstige bloedinfectie) of â opportunistischeâ infecties (infecties die voorkomen bij patiënten met een beschadigd immuunsysteem).\nPatiënten die ORENCIA gebruiken, krijgen een speciale waarschuwingskaart met uitleg over deze beperking en de aanwijzing dat ze onmiddellijk hun arts moeten raadplegen als ze tijdens de behandeling met ORENCIA een infectie oplopen.\nWaarom is ORENCIA goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat ORENCIA een bescheiden anti-inflammatoir effect had en dat het, in combinatie met methotrexaat, leidde tot minder sterke toename van de gewrichtsschade en functieverbetering.\nHet CHMP heeft vastgesteld dat de voordelen van ORENCIA groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten met een ontoereikende respons op of intolerantie (onvermogen om te verdragen) voor andere DMARDâ s\n©EMEA 2007\n2/3\n(Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs), waaronder ten minste één TNF-remmer.\nHet CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van ORENCIA.\nOverige informatie over ORENCIA:\nDe Europese Commissie heeft op 21 mei 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van ORENCIA verleend aan de firma Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor ORENCIA.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEMEA Procedurenummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/07/389/001\nORENCIA\n250 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n1 injectieflacon + 1 spuit\nEU/1/07/389/002\nORENCIA\n250 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n2 injectieflacons + 2 spuiten\nEU/1/07/389/003\nORENCIA\n250 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n3 injectieflacons + 3 spuiten\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 250 mg abatacept.\nElke ml bevat na bereiding van het concentraat 25 mg abatacept.\nAbatacept is een fusie-eiwit verkregen door recombinant DNA technologie uit ovariumcellen van Chinese hamsters.\nHulpstof: natrium 0,375 mmol per injectieflacon\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\nWit tot gebroken-wit poeder als hele of gefragmenteerde koek.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nORENCIA in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van matig-ernstige tot ernstige reumatoïde artritis bij volwassen patiënten met ontoereikende respons op of intolerantie voor andere Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs) inclusief tenminste één tumornecrosefactor (TNF) remmer.\nEen reductie in de progressie van gewrichtsschade en verbetering van fysieke functies zijn aangetoond tijdens gecombineerd gebruik van abatacept en methotrexaat.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling dient te worden begonnen en onder begeleiding te blijven van artsen gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis.\nVolwassenen Toedienen als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten zoals aangegeven in Tabel 1.\nNa de initiële dosering dient ORENCIA wederom toegediend te worden na 2 en 4 weken en daarna elke 4 weken. a\nTabel 1:\nLichaamsgewicht van\nDosering van ORENCIA\nAantal\nde patiënt < 60 kg\nDosering 500 mg\ninjectieflaconsb 2\na\n⥠60\nkg tot ⤠100 kg > 100 kg\n750 mg 1.000 mg\n3 4\nBij benadering 10 mg/kg. b Elke injectieflacon levert 250 mg abatacept voor toediening.\nElke injectieflacon ORENCIA 250 mg dient klaargemaakt te worden met 10 ml water voor injectie, gebruikmakend van de bijgesloten siliconenvrije spuit.\nDe bereide oplossing dient vervolgens met natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor injectie verdund te worden tot 100 ml, voorafgaand aan toediening via intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6)\n2 Geen doseringscorrectie is nodig bij gelijktijdig gebruik van andere DMARDs, corticosteroïden, salicylaten, Non Steroïdal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) of pijnstillers.\nIndien abatacept na 6 maanden behandeling geen respons geeft, dienen de potentiële voordelen van het voortzetten van de behandeling, de bekende en potentiële risico's en therapeutische alternatieven te worden overwogen (zie rubriek 5.1).\nOudere patiënten Een doseringsaanpassing is niet nodig.\nGebruik in de pediatrie Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.\nAls gevolg hiervan wordt het gebruik van ORENCIA bij kinderen en adolescenten afgeraden totdat meer gegevens beschikbaar zijn.\nNier- en leverfunctiestoornissen Orencia is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie.\nEr kunnen geen doseringsadviezen worden gegeven.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige en onbeheersbare infecties zoals sepsis en opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCombinatie met TNF-remmers Er is beperkte ervaring met het gebruik van abatacept in combinatie met TNF-remmers (zie rubriek 5.1).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken, waarin de combinatie TNF-remmers en placebo is vergeleken met de combinatie TNF-remmers en abatacept, ondervonden de patiënten die werden behandeld met de combinatie TNF-remmers met abatacept een verhoging van algemene infecties en ernstige infecties (zie rubriek 4.5).\nAbatacept wordt afgeraden voor gebruik in combinatie met TNF-remmers.\nBij het overzetten van TNF-remmers naar ORENCIA dienen patiënten te worden gecontroleerd op tekenen van infecties.\nAllergische reacties Allergische reacties zijn niet vaak gemeld bij het gebruik van abatacept tijdens klinische onderzoeken, waarbij patiënten geen voorbehandeling nodig hadden om allergische reacties te voorkomen (zie rubriek 4.8).\nSpeciale voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen bij patiënten die een allergische voorgeschiedenis hebben op abatacept of één van de hulpstoffen.\nIndien ernstige allergische of anafylactische reacties optreden dient het gebruik van ORENCIA onmiddellijk te worden gestaakt en dienen passende maatregelen genomen te worden.\nEffect op het immuunsysteem Geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, waaronder ORENCIA, beïnvloeden mogelijk het afweersysteem tegen infecties en maligniteiten en de respons op vaccinaties.\nGelijktijdig gebruik van ORENCIA met biologische immunosuppressieve of immunomodulerende middelen kunnen het effect van ORENCIA op het immuunsysteem versterken.\nEr is onvoldoende bewijs om de veiligheid en werkzaamheid van ORENCIA in combinatie met anakinra of rituximab te beoordelen.\n3 Infecties Ernstige infecties zijn gemeld bij het gebruik van abatacept (zie rubriek 4.8).\nBehandeling met ORENCIA dient niet te worden gestart bij patiënten met actieve infecties voordat deze onder controle zijn.\nArtsen dienen voorzichtigheid te betrachten bij het gebruik van ORENCIA bij patiënten die voorgeschiedenis hebben met recidiverende infecties of onderliggende condities die hun vatbaar maken voor infecties.\nPatiënten die een infectie ontwikkelen tijdens de behandeling met ORENCIA dienen nauwlettend in de gaten te worden gehouden.\nToediening van ORENCIA dient te worden gestopt indien een patiënt een ernstige infectie krijgt.\nToename van tuberculose werd niet waargenomen in de belangrijke placebogecontroleerde onderzoeken.\nDesondanks dienen patiënten te worden gecontroleerd op latente tuberculose voorafgaand aan een behandeling met ORENCIA.\nDe beschikbare medische richtlijnen dienen tevens in acht te worden genomen.\nAntireumatische therapie wordt geassocieerd met hepatitis B reactivatie.\nDaarom dient er te worden gecontroleerd op virale hepatitis volgens de gepubliceerde richtlijnen voordat de therapie met ORENCIA wordt gestart.\nMaligniteiten In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken waren de frequenties van maligniteiten in abatacept- en placebobehandelde patiënten respectievelijk 1,4% en 1,1% (zie rubriek 4.8).\nPatiënten met bekende maligniteiten waren in deze onderzoeken niet inbegrepen.\nIn carcinogeniteits- onderzoeken bij muizen werd een toename in lymfomen en mammatumoren waargenomen.\nDe klinische significantie van deze waarneming is onbekend (zie rubriek 5.3).\nDe mogelijke rol van ORENCIA bij de ontwikkeling van maligniteiten, lymfomen inbegrepen, bij mensen is onbekend.\nVaccinaties Levende vaccins dienen niet gelijktijdig te worden gegeven met ORENCIA of binnen 3 maanden na staken van de therapie.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over secundaire transmissie van infectie van personen die levende vaccins gebruiken bij patiënten die ORENCIA krijgen.\nEr zijn onvoldoende gegeven beschikbaar over de effecten van vaccinaties bij patiënten die ORENCIA krijgen toegediend.\nGeneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, waaronder ORENCIA, kunnen de werkzaamheid van sommige immunisaties verlagen.\nOudere patiënten In totaal kregen 323 patiënten van 65 jaar of ouder, inclusief 53 patiënten van 75 jaar en ouder, abatacept in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.\nVergelijkbare werkzaamheid werd waargenomen bij deze patiënten en bij jongere patiënten.\nDe frequentie van ernstige infecties en maligniteiten ten opzichte van placebo bij met abatacept behandelde patiënten ouder dan 65 was hoger dan bij degenen onder 65 jaar.\nVanwege de over het algemeen hogere incidentie van infecties en maligniteiten bij ouderen is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van oudere patiënten (zie rubriek 4.8)\nAutoimmuun processen Theoretisch bestaat de kans dat behandeling met ORENCIA autoimmuunprocessen kan verhogen, bijvoorbeeld verslechtering van multiple sclerose.\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken gaf abatacept geen verhoogde antilichaamvorming, waaronder antinucleaire en anti-dsDNA antilichamen ten opzichte van placebo (zie rubriek 4.8)\nBloedglucose bepalingen Parenterale geneesmiddelen die maltose bevatten kunnen de bloedglucose bepalingen verstoren die gedaan worden met teststrips die glucose dehydrogenase pyrroloquinolinequinone (GDH-PQQ) bevatten.\nBloedglucose meetsystemen gebaseerd op GDH-PQQ kunnen reageren met de in ORENCIA aanwezige maltose met als gevolg een vals verhoogde meting van de bloedglucose waarden op de dag van infusie.\nBij de behandeling met ORENCIA dienen patiënten, waarbij de bloedglucosewaarden bepaald dient te worden, geadviseerd te worden andere bepalingsmethodes te kiezen die niet reageren\n4 met maltose zoals testmethoden die gebaseerd zijn op glucose dehydrogenase nicotine adenine dinucleotide (GDH-NAD), glucose oxidase of glucose hexokinase.\nPatiënten met een natriumarm dieet Dit geneesmiddel bevat 1,5 mmol (of 34,5 mg) natrium per maximale dosering van 4 injectieflacons (0,375 mmol of 8,625 mg natrium per injectieflacon).\nBij de behandeling van patiënten met een natriumarm dieet dient hier rekening mee gehouden te worden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIn combinatie met TNF-remmers Er is beperkte ervaring met het gebruik van abatacept in combinatie met TNF-remmers (zie rubriek 5.1).\nTNF-remmers beïnvloedden de klaring van abatacept niet, echter in placebogecontroleerde klinische onderzoeken was de frequentie van infecties en ernstige infecties hoger bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met abatacept en een TNF remmer dan bij patiënten die alleen behandeld werden met TNF-remmers.\nDaarom wordt gelijktijdig gebruik van ORENCIA en een TNF remmer niet aanbevolen.\nIn combinatie met andere geneesmiddelen Farmacokinetische onderzoeken in de populatie toonde geen effecten aan van methotrexaat, NSAIDs en corticosteroïden op de klaring van abatacept (zie rubriek 5.2).\nGeen grote veiligheidsrisicos werden geïdentificeerd bij het gebruik van abatacept in combinatie met sulfasalazine, hydroxychloroquine of leflunomide.\nZie rubriek 4.4 met betrekking tot de combinatie met andere geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden en met vaccins.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr is onvoldoende informatie over het gebruik van abatacept bij zwangere vrouwen.\nIn embryo-foetale ontwikkelingsonderzoeken werden er geen ongewenste effecten waargenomen bij een tot 29-voudige humane dosering van 10 mg/kg gebaseerd op de AUC.\nIn een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek werden minimale veranderingen in de immuunfunctie waargenomen bij een 11-voudige humane dosering van 10 mg/kg gebaseerd op AUC (zie rubriek 5.3).\nORENCIA dient niet gebruikt te worden bij zwangere vrouwen tenzij strikt noodzakelijk.\nVruchtbare vrouwen dienen passende anticonceptie maatregelen te nemen gedurende de behandeling met ORENCIA tot en met 14 weken na toediening van de laatste dosering abatacept.\nGebruik tijdens borstvoeding Het is aangetoond dat abatacept overgaat in de moedermelk bij ratten.\nHet is echter onbekend of abatacept overgaat in humane moedermelk.\nVrouwen dienen daarom geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met ORENCIA tot en met 14 weken na toediening van de laatste dosering abatacept.\nVruchtbaarheid Officieel onderzoek naar mogelijke effecten van ORENCIA op de vruchtbaarheid is niet uitgevoerd.\nBij ratten gaf abatacept geen ongewenste effecten op de vruchtbaarheid, zowel bij mannelijke als bij vrouwelijke dieren (zie rubriek 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n5 4.8 Bijwerkingen\nAbatacept is bestudeerd bij patiënten met actieve reumatoïde artritis in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (1.955 patiënten met abatacept, 989 met placebo).\nDe onderzoeken hadden of een dubbelblinde, placebogecontroleerde periode van 6 maanden (258 patiënten met abatacept, 133 met placebo) of van 1 jaar (1.697 patiënten met abatacept, 856 met placebo).\nDe meeste patiënten in deze onderzoeken werden gelijktijdig behandeld met methotrexaat (81,9% met abatacept, 83,3% met placebo).\nAndere gelijktijdige therapieën omvatten:\nNSAIDs (83,9% met abatacept, 85,1% met placebo); systemische corticosteroïden (74,7% met abatacept, 75,8% met placebo); niet-biologische DMARD therapie met voornamelijk chloroquine/hydroxychloroquine, leflunomide en/of sulfasalazine (26,9% met abatacept, 32,1% met placebo); TNF-remmers voornamelijk etanercept (9,4% met abatacept, 12,3% met placebo); en anakinra (1,1% met abatacept, 1,6% met placebo).\nIn placebogecontroleerde klinische onderzoeken met abatacept zijn bijwerkingen (adverse drug reactions, ADRs) gemeld bij 52,2% van de met abatacept behandelde patiënten en 46,1% van de placebogroep.\nDe meest frequent gemelde ADRs (⥠5%) bij de met abatacept behandelde patiënten waren hoofdpijn en misselijkheid.\nHet deel van de patiënten dat stopte met de behandeling als gevolg van de ADRs was 3,4% voor de met abatacept behandelde patiënten en 2,2% voor de placebogroep.\nWeergegeven in Tabel 2 zijn de ADRs die vaker voorkwamen (verschil > 0,2%) bij de patiënten behandeld met abatacept dan bij placebobehandelde patiënten.\nDe lijst is weergegeven per orgaansysteem klasse en frequentie waarbij de volgende categorieën zijn gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2:\nOngewenste effecten in placebogecontroleerde onderzoeken\nOnderzoeken\nVaak Bloeddrukverhoging, leverfunctie test afwijkend (inclusief verhoogde transaminases) Zelden Bloeddrukdaling, gewichtstoename\nHartaandoeningen\nZelden\nTachycardie, bradycardie, palpitaties\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nZelden\nThrombocytopenie, leukopenie\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zelden\nHoofdpijn Duizeligheid Paresthesieën\nOogaandoeningen\nZelden\nConjunctivitis, moeite met scherp zien\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nZelden\nDuizeligheid\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nVaak\nHoest\nMaagdarmstelselaandoeningen\nVaak Zelden\nBuikpijn, diarree, misselijkheid, dyspepsie Gastritis, ulcera in de mond, stomatitis aphthosa\n6 Huid- en onderhuidaandoeningen\nVaak Zelden\nUitslag (inclusief dermatitis) Verhoogde kans op kneuzingen, alopecia, droge huid\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nZelden\nArtralgie, pijn in de extremiteiten\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak\nInfectie van de lagere luchtwegen (inclusief bronchitis), urineweginfecties, herpes simplex, infectie van de hogere luchtwegen (inclusief tracheïtis, nasofaryngitis), rinitis\nZelden\nTandinfectie, geïnfecteerde huid ulcera, onychomycose\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (Inclusief cysten en poliepen)\nZelden\nBasaalcelcarcinoom\nBloedvataandoeningen\nVaak Zelden\nHypertensie, blozen Hypotensie, opvliegers\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak\nVermoeidheid, astenie\nZelden\nInfluenza-achtige symptomen\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden\nAmenorroe\nPsychische stoornissen\nZelden\nDepressie, angststoornissen\nADRs gemeld bij de met abatacept behandelde patiënten die niet vaker voorkwamen (d.w.z. het verschil was niet > 0,2%) ten opzichte van placebo maar die medisch relevant geacht worden zijn de volgende:\nVaak: herpes zoster; Zelden: pneumonia, overgevoeligheid, pyelonefritis, bronchospasmen, urticaria, psoriasis, cystitis, migraine, dichte keel, droge ogen; Zeer zelden: sepsis, bacteriëmie.\nAanvullende informatie\nInfecties In placebogecontroleerde klinische onderzoeken zijn infecties gemeld die mogelijk gerelateerd waren aan de behandeling bij 23,2% van de met abatacept behandelde patiënten en 19,5% bij de placebogroep.\nErnstige infecties die mogelijk gerelateerd waren aan de behandeling werden gemeld bij 1,8% van de met abatacept behandelde patiënten; dit was 1,0% bij de placebogroep.\nErnstige infecties gemeld bij ten minste één patiënt die behandeld werd met abatacept (0,05% van de patiënten) zijn de volgende: pneumonia; bronchitis; cellulitis; acute pyelonefritis; urineweginfecties; diverticulitis, intestinaal\n7 absces; lokale infectie; huidabsces; musculoskeletale infecties; sepsis; empyema; hepatitis E; en tuberculose (zie rubriek 4.4).\nMaligniteiten In placebogecontroleerde klinische onderzoeken werden maligniteiten gemeld in 27 van de 1.955 met abatacept behandelde patiënten en in 11 van de 989 voor de placebogroep gedurende 794 patiënt- jaren.\nIn dubbelblinde en openlabel klinische onderzoeken werden maligniteiten gemeld bij 66 van de 2.688 met abatacept behandelde patiënten gedurende 4.764 patiëntjaren.\nHierbij inbegrepen waren 33 patiënten met niet-melanome huidkanker, 28 met solide orgaantumoren en 6 met hematologische maligniteiten (4 met lymfomen en 2 met myelodysplastisch syndroom).\nDe meest voorkomende vorm van solide orgaantumoren was longkanker (11 casussen).\nHet type en patroon van de maligniteiten gedurende de open-label periode van de onderzoeken waren vergelijkbaar met die van de dubbelblinde onderzoeken.\nHet aantal waargenomen maligniteiten kwam overeen met de verwachting voor de leeftijd en geslachtsgerelateerde reumatoïde artritis populatie (zie rubriek 4.4.)\nInfuusgerelateerde reacties Acute infuusgerelateerde bijwerkingen (ADRs die optreden binnen 1 uur na start van het infuus) in onderzoek II, III en IV (zie rubriek 5.1) kwamen vaker voor in de met abatacept behandelde groep patiënten ten opzichte van de placebogroep (9,8% voor abatacept, 6,7% voor de placebogroep).\nDe meest voorkomende reacties met abatacept (1-2%) waren duizeligheid, hoofdpijn en hypertensie.\nAcute infusie gerelateerde bijwerkingen gemeld in > 0,1% en ⤠1% van de patiënten die behandeld waren met abatacept waren cardiopulmonale symptomen zoals hypotensie, bloeddrukverhoging, bloeddrukverlaging en dyspnoe; andere symptomen waren misselijkheid, blozen, urticaria, hoest, overgevoeligheid, pruritus, uitslag en een piepende ademhaling.\nDe meeste van deze reacties waren mild tot matig-ernstig.\nOvergevoeligheidsreacties waren zeldzaam.\nBij 2.688 met abatacept behandelde patiënten gedurende 4.764 patiëntjaren was er 1 geval van anafylaxie.\nAndere bijwerkingen potentieel geassocieerd met overgevoeligheid voor het geneesmiddel, zoals hypotensie, urticaria en dyspnoe kwamen elk voor in minder dan 0,6% van de met abatacept behandelde patiënten.\nStaken van het gebruik als gevolg van een acute infusie gerelateerde bijwerking kwam voor in 0,4% van de patiënten behandeld met abatacept en in 0,2% van de placebogroep.\nBijwerkingen bij patiënten met chronic obstructive pulmonary disease (COPD) In onderzoek IV werden 37 patiënten met COPD behandeld met abatacept en 17 met placebo.\nDe COPD-patiënten behandeld met abatacept hadden vaker bijwerkingen dan de placebogroep (respectievelijk 51,4% vs.\n47,1%).\nRespiratoire aandoeningen kwamen vaker voor in de met abatacept behandelde patiënten vergeleken met de placebogroep (respectievelijk 10,8% vs.\n5,9%); waaronder exacerbaties van de COPD-klachten en dyspnoe.\nEen groter percentage met abatacept behandelde COPD-patiënten ontwikkelde ernstige bijwerkingen vergeleken met de placebo groep met COPD (5,4% vs 0%) waaronder COPD-exacerbaties (1 van de 37 patiënten [2,7%]) en bronchitis (1 van de 37 patiënten [2,7%]).\nAuto-antilichamen Therapie met abatacept leidde niet tot een toename in auto-antilichaamvorming waaronder antinuclear en anti-dsDNA antilichamen ten opzichte van de placebogroep.\nImmunogeniciteit Antilichamen gericht tegen abataceptmoleculen werden geëvalueerd door middel van ELISA bepalingen in reumatoïde artritis patiënten die tot 3 jaar lang behandeld waren met abatacept.\n62 van de 2.237 (2,8%) patiënten ontwikkelden bindende antilichamen.\nIn patiëntonderzoek naar\n8 antilichamen na minimaal 56 dagen na beëindigen van abatacept toediening ontwikkelden 15 van de 203 (7,4%) antilichamen.\nMonsters met vastgestelde bindingsactiviteit aan CTLA-4 werden onderzocht op aanwezigheid van neutraliserende antilichamen.\nBij 8 van 13 evalueerbare patiënten werden neutraliserende antilichamen aangetoond.\nOver het geheel gezien was er geen schijnbare correlatie tussen antilichaam ontwikkeling bij klinische respons of bijwerkingen.\nEchter, het aantal patiënten dat antilichamen vormt is te beperkt om een definitieve uitspraak te doen.\nDe potentiële klinische relevantie van de vorming van neutraliserende antilichamen is niet bekend.\nOmdat immunogeniciteit analyses productspecifiek zijn, kunnen percentages antilichamen niet vergeleken worden met die van andere producten.\nVeiligheidsinformatie gerelateerd aan de farmacologische klasse Abatacept is de eerste selectieve co-stiumulatie modulator.\nInformatie over de relatieve veiligheid in een klinische onderzoek ten opzichte van infliximab is samengevat in rubriek 5.1\n4.9 Overdosering\nDoseringen tot aan 50 mg/kg zijn toegediend zonder schijnbare toxische effecten.\nIn geval van overdosering wordt aangeraden om de patiënt te monitoren op tekenen of symptomen van bijwerkingen en passende symptomatische maatregelen te treffen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppresieven, ATC-code:\nL04AA24\nAbatacept is een fusie-eiwit dat bestaat uit het extracellulair domein van humaan cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerde antigen 4 (CTLA-4) verbonden met een gemodificeerd Fc deel van humaan immunoglobuline G1 (IgG1).\nAbatacept wordt geproduceerd middels recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster.\nWerkingsmechanisme Abatacept moduleert selectief een belangrijk costimulatoir signaal dat nodig is voor volledige activatie van T lymfocyten met CD28 expressie.\nVoor volledige activatie van T lymfocyten zijn twee signalen van antigen presenterende cellen nodig: herkenning van een specifiek antigen door een T cel receptor (signaal 1) en een tweede, co-stimulatie signaal.\nEen belangrijke costimulatoire weg omvat de binding van CD80 en CD86 moleculen op het oppervlak van de antigen presenterende cellen aan de CD28 receptor op T lymfocyten (signaal 2).\nAbatacept remt deze costimulatoire weg selectief door specifiek te binden aan CD80 en CD86.\nOnderzoeken laten zien dat naïeve T lymfocyt responses meer worden beïnvloed door abatacept dan geheugen T lymfocyt responses.\nIn vitro onderzoeken en diermodellen tonen aan dat abatacept T lymfocytenafhankelijke antilichaam responses en ontsteking moduleert.\nIn vitro vermindert abatacept activering van humane T lymfocyten zoals die door verminderde proliferatie en cytokineproductie wordt gemeten.\nAbatacept vermindert de productie van antigeen specifiek TNFα, interferon-γ en interleukine-2 door T lymfocyten.\nFarmacodynamische effecten Dosisafhankelijke afnames werden gezien met abatacept in serumspiegels van oplosbaar interleukine-2 receptor, een marker van T lymfocyt activatie; serum interleukine-6, een product van geactiveerde synoviale macrofagen en fibroblast-achtige synoviocyten bij reumatoïde artritis; reumafactor, een autoantilichaam aangemaakt door plasmacellen; en C-reactief eiwit, een acute fase reactant van ontsteking.\nTevens waren serumspiegels van matrix metalloproteinase-3, dat zorgt voor\n9 kraakbeenvernietiging en weefselremodellering, verminderd.\nAfnames in serum TNFα werden ook gezien.\nKlinische werkzaamheid en veiligheid De werkzaamheid en veiligheid van abatacept werden beoordeeld in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis gediagnosticeerd volgens de American College of Rheumatology (ACR) criteria.\nDe onderzoeken I, II, III, en V vereisten bij randomisatie patiënten met tenminste 12 pijnlijke en 10 gezwollen gewrichten.\nOnderzoek IV vereiste geen specifiek aantal pijnlijke of gezwollen gewrichten.\nIn onderzoeken I, II, en V werden de werkzaamheid en veiligheid van abatacept in vergelijking met placebo beoordeeld bij patiënten met een ontoereikende respons op methotrexaat en die hun stabiele dosis methotrexaat continueerden.\nBovendien werden in onderzoek V de veiligheid en werkzaamheid van abatacept of infliximab ten opzichte van placebo onderzocht.\nIn onderzoek III werden de werkzaamheid en de veiligheid van abatacept beoordeeld bij patiënten met een ontoereikende respons op TNF-remmers, waarbij gebruik van de TNF remmer voorafgaand aan de randomisatie werd beëindigd; andere DMARDs werden toegestaan.\nOnderzoek IV beoordeelde hoofdzakelijk veiligheid bij patiënten met actieve reumatoïde artritis die ondanks huidige therapie met niet biologische en/of biologische DMARDs extra interventie vereisen; alle DMARDs die bij inclusie werden gebruikt werden voortgezet.\nIn onderzoek I werden patiënten willekeurig verdeeld om abatacept 2 of 10 mg/kg of placebo te ontvangen gedurende 12 maanden.\nPatiënten in onderzoek II, III en IV werden willekeurig verdeeld om een vaste dosis te ontvangen overeenkomend met ongeveer 10 mg/kg abatacept of placebo gedurende 12 (onderzoeken II en IV) of 6 maanden (onderzoek III).\nDe dosis abatacept was 500 mg voor patiënten die minder wegen dan 60 kg, 750 mg voor patiënten die 60 tot 100 kg wegen en 1 gram voor patiënten die meer dan 100 kg wegen.\nPatiënten in onderzoek V werden willekeurig verdeeld om deze zelfde vaste dosis abatacept of 3 mg/kg infliximab of placebo te ontvangen gedurende 6 maanden.\nOnderzoek V werd voortgezet voor 6 extra maanden met alleen abatacept- en infliximab- armen.\nDe onderzoeken I, II, III, IV, and V evalueerden respectievelijk 339, 638, 389, 1.441 en 431 patiënten.\nKlinische respons\nACR respons Het percentage abatacept behandelde patiënten die ACR 20, 50 en 70 respons bereiken in onderzoek II (patiënten met ontoereikende respons op methotrexaat) en onderzoek III (patiënten met ontoereikende respons op TNF remmer) wordt getoond in Tabel 3.\nBij abatacept behandelde patiënten in de onderzoeken II en III, werd de statistisch significante verbetering van de ACR 20 respons versus placebo waargenomen (dag 15) na toediening van de eerste dosis, en deze verbetering bleef significant gedurende de onderzoeken.\nIn onderzoek II ontwikkelde 43% van de patiënten die geen ACR 20 respons hadden bereikt bij 6 maanden een ACR 20 respons na 12 maanden.\n10 Tabel 3:\nACR responses in placebogecontroleerde onderzoeken\nPercentage patiënten Ontoereikende respons op Ontoereikende respons op methotrexaat (MTX) TNF remmer\nonderzoek II onderzoek Abatacepta Placebo Abatacepta +MTX +MTX + DMARDsb\nIII Placebo + DMARDsb\nMate van respons ACR 20\nn = 424 n = 214 n = 256\nn = 133\ndag 15 maand 6 maand 12 ACR 50\n23% * 14% 18% * * 68% * * * 40% 50% * * * 73% * * * 40% NAd\n5% 20% NAd\nmaand 6 maand 12 ACR 70\n40% * * * 17% 20% * * * 48% * * * 18% NAd\n4% NAd\nmaand 6 maand 12 Belangrijke\n20% * * * 7% 10% * * 29% * * * 6% NAd\n2% NAd\nklinische responsc *\n14% * * * 2% NAd\nNAd\np < 0,05; abatacept vs. placebo. * * p < 0,01; abatacept vs. placebo. * * * p < 0,001; abatacept vs. placebo. a Vaste dosis, bij benadering 10 mg/kg (zie rubriek 4.2). b Gelijktijdige DMARDs waaronder een of meer van de volgende: methotrexaat, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, goud en anakinra. c Belangrijke klinische respons wordt gedefinieerd als het bereiken van een ACR 70 respons voor een opeenvolgende periode van 6 maanden. d Na 6 maanden werd de patiënten de gelegenheid geboden om aan een open-label onderzoek mee te doen.\nIn de open-label verlenging van de onderzoeken I, II en III zijn duurzame en aanhoudende ACR 20, 50 en 70 responses waargenomen na respectievelijk 48, 24 en 18 maanden behandeling met abatacept.\nIn onderzoek I werden de ACR 20 responses waargenomen bij 71% (42/59), ACR 50 bij 41% (24/59) en ACR 70 bij 31% van de patiënten (18/58) na 48 maanden.\nIn onderzoek II, werden de ACR 20 responses waargenomen bij 88% (291/332) van patiënten, ACR 50 bij 62% (205/332) en ACR 70 bij 38% (127/334) na 24 maanden.\nIn onderzoek III werden ACR 20 responses waargenomen bij 70% (118/167) van patiënten, ACR 50 bij 43% (73/168) en ACR 70 bij 22% (37/169) na 18 maanden.\nGrotere verbeteringen werden gezien met abatacept dan met placebo voor andere parameters van de activiteit van de reumatoïde artritis niet inbegrepen in de ACR responscriteria, zoals ochtendstijfheid.\nDAS28 respons Activiteit van de ziekte werd ook beoordeeld gebruikmakend van de Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR).\nEr was een significante verbetering van DAS in de onderzoeken II, III en V vergeleken met placebo.\nOnderzoek V: abatacept of infliximab versus placebo Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek werd uitgevoerd om de veiligheid en de werkzaamheid van abatacept of infliximab ten opzichte van placebo in patiënten met een ontoereikende respons op methotrexaat te beoordelen (onderzoek V).\nHet primaire resultaat was de gemiddelde verandering in ziekteactiviteit bij abataceptbehandelde patiënten in vergelijking met placebobehandelde patiënten na 6 maanden met een opvolgende dubbelblinde beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van abatacept en infliximab na 12 maanden.\nGrotere verbetering (p < 0,001) in DAS28 werden waargenomen met abatacept en met infliximab vergeleken met placebo na 6 maanden in het 11 placebogecontroleerde gedeelte van het onderzoek; de resultaten tussen de abatacept- en infliximabgroep waren vergelijkbaar.\nDe ACR responses in onderzoek V kwamen overeen met de DAS28 score.\nVerdere verbetering werden gezien na 12 maanden met abatacept.\nNa 6 maanden was de incidentie van infecties als bijwerking 48,1% (75), 52,1% (86) en 51,8% (57) en de incidentie van ernstige infecties als bijwerking was 1,3% (2), 4,2% (7) en 2,7% (3) voor respectievelijk de abatacept, infliximab en placebogroep.\nNa 12 maanden was de incidentie van infecties als bijwerking 59,6% (93), 68,5% en de incidentie van ernstige infecties als bijwerking was 1,9% (3) en 8,5% (14) voor respectievelijk de abatacept en de infliximabgroep.\nRadiografische respons Structurele gewrichtsschade werd radiografisch beoordeeld gedurende een periode van twee jaar in onderzoek II.\nDe resultaten werden gemeten door gebruik te maken van de Genant-modified total Sharp score (TSS) en zijn componenten, de erosiescore en joint space narrowing (JSN) score.\nBasislijn mediane TSS was 31,7 bij abataceptbehandelde patiënten en 33,4 bij placebobehandelden patiënten.\nAbatacept/methotrexaat verlaagde de mate van progressie van de structurele schade in vergelijking met placebo/methotrexaat na 12 maanden van behandeling zoals getoond in de Tabel 4.\nDe mate van progressie van structurele schade op jaar 2 was significant lager dan na 1 jaar voor patiënten die waren gerandomiseerd op abatacept (p < 0,0001).\nTabel 4:\nGemiddelde radiografische veranderingen gedurende 12 maanden in onderzoek II Abatacept/MTX Placebo/MTX\nParameter Totale Sharp score Erosiescore JSN-score a\nn = 391 n = 195 p-waardea 1,21 2,32 0,012 0,63 1,14 0,029 0,58 1,18 0,009\nGebaseerd op niet-parametrische analyse.\nFysieke functie Verbetering van de fysieke conditie werd bepaald middels door de Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) in onderzoeken II, III, IV en V en het gemodificeerde HAQ-DI in onderzoek I.\nDe resultaten van de onderzoeken II en III zijn weergegeven in Tabel 5.\n12\nTabel 5: c\nVerbetering van fysieke functie in placebogecontroleerd onderzoek Ontoereikende respons op Ontoereikende respons op methotrexaat TNF-remmers onderzoek II onderzoek III\nHAQ Disability\nAbatacept a Placebo Abatacepta Placebo\nIndex Basislijn (gemiddelde) Gemiddelde verbetering ten opzichte van de basislijn\n+MTX +MTX +DMARDsb +DMARDsb 1,69 1,69 1,83 1,82 (n = 422) (n = 212) (n = 249) (n = 130)\nmaand 6\n0,59 * * * 0,40 0,45 * * * 0,11 (n = 420) (n = 211) (n = 249) (n = 130)\nmaand 12 Aantal patiënten met een klinisch relevante verbeteringd\n0,66 * * * 0,37 NAe NAe (n = 422) (n = 212)\nmaand 6\n61% * * * 45% 47% * * * 23% * * * e\n***\nmaand 12\n64% 39% NA NAe\np < 0,001, abatacept vs. placebo. a Vaste dosering gemiddeld 10 mg/kg (see rubriek 4.2). b Gelijktijdig gebruik van DMARDs waaronder een of meer van de volgende: methotrexaat, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, goud en anakinra. c Health Assessment Questionnaire; 0 = beste, 3 = slechtste; 20 vragen; 8 categorieën: aankleden en opmaken, opstaan, eten, lopen, hygiëne, reikwijdte, grip en activiteiten. d Reductie in HAQ-DI van ⥠0,3 eenheden ten opzichte van de basislijn. e Na 6 maanden hadden patiënten de mogelijkheid om mee te doen met een open-label onderzoek.\nTijdens onderzoek II, onder patiënten met een klinisch relevante verbetering op maand 12, behield 88% de verbetering tot maand 18 en 85% behielden de respons tot maand 24.\nGedurende de open- label perioden van de onderzoeken I, II en III is de verbetering van fysieke functie behouden gedurende respectievelijk 48, 24 en 18 maanden.\nGezondheidsgerelateerde uitkomsten en kwaliteit van leven Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven is beoordeeld op basis van de SF-36 vragenlijst na 6 maanden in onderzoek I, II en III en na 12 maanden in onderzoek I en II.\nTijdens deze onderzoeken werden klinisch en statistisch significante verbeteringen waargenomen in de abatacept groep ten opzichte van de placebogroep voor alle 8 parameters van de SF-36 (4 fysieke parameters: fysieke functie, algemene fysieke toestand, lichaamspijn, algemene gezondheid; en 4 mentale parameters: vitaliteit, sociaal functioneren, emotioneel, mentale gezondheid), evenals het Physical Component Summary en de Mental Component Summary.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa meerdere intraveneuze infusies (dag 1, 15, 30 en vervolgens elke 4 weken) vertoonde de farmacokinetiek van abatacept in reumatoïde artritis patiënten een dosisafhankelijke toename van de Cmax en AUC over het doseringsgebied van 2 mg/kg tot 10 mg/kg.\nBij 10 mg/kg was de gemiddelde terminale halfwaardetijd 13,1 dagen variërend van 8 tot 25 dagen.\nHet gemiddelde distributievolume (Vss) was 0,07 l/kg en varieerde van 0,02 tot 0,13 l/kg.\nDe systemische klaring was ongeveer 0,22 ml/h/kg.\nGemiddelde steady-state voor de dalconcentraties was ongeveer 25 μ g/ml, en de gemiddelde Cmax concentraties waren ongeveer 290 μ g/ml.\nEr vond geen systemische accumulatie van\n13 abatacept plaats na continue herhaalde behandeling met 10 mg/kg op maandelijkse intervallen bij reumatoïde artritis patiënten.\nPopulatie farmacokinetische analyses onthulden dat er een trend was naar een hogere klaring van abatacept met toenemend lichaamsgewicht.\nLeeftijd en geslacht (na correctie van lichaamsgewicht) hadden geen invloed op de klaring.\nMethotrexaat, NSAIDs, corticosteroïden en TNF-remmers hadden geen invloed op de abataceptklaring.\nFarmacokinetiek van abatacept is niet bestudeerd in kinderen en adolescenten.\nGeen onderzoeken zijn gedaan ten aanzien van de farmacokinetische gevolgen voor abatacept van een verstoorde nier- of leverfunctie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nGeen mutageniteit of clastogeniteit werd waargenomen tijdens een serie in vitro onderzoeken.\nIn een carcinogeniteitsonderzoek bij muizen werd een toename in de incidentie van maligne lymfomen en borstkliertumoren (bij vrouwen) waargenomen.\nDe toegenomen incidentie van lymfomen en mammatumoren waargenomen bij muizen behandeld met abatacept zou mogelijk geassocieerd zijn met verminderde controle van respectievelijk het murine leukemie virus en muis mammatumor virus in aanwezigheid van lange-termijn immunomodulatie.\nIn een eenjarige toxiciteitsonderzoek bij cynomolgus apen was abatacept niet geassocieerd met enige significante toxiciteit.\nReversibele farmacologische effecten bestonden uit minimale voorbijgaande afnames in serum IgG en minimaal tot ernstige lymfoïde depletie van germinale centra in de milt en/of lymfeknopen.\nGeen aanwijzingen voor lymfomen of preneoplastische morfologische veranderingen werden waargenomen, ondanks de aanwezigheid van een virus, lymfocryptovirus, bekend voor het veroorzaken van zulke laesies in apen waarvan het immuunsysteem onderdrukt is.\nDe relevantie van deze bevindingen met betrekking tot het klinisch gebruik van ORENCIA is onbekend.\nIn ratten had abatacept geen ongewenste effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.\nEmbryo-foetale ontwikkelingsonderzoeken zijn uitgevoerd met abatacept in muizen, ratten en konijnen met doseringen tot aan 20 tot 30 maal de humane dosering van 10 mg/kg en geen ongewenste effecten werden waargenomen bij de nakomelingen.\nIn ratten en konijnen was de blootstelling aan abatacept tot het 29-voudige van de humane blootstelling van 10 mg/kg gebaseerd op AUC.\nVan abatacept is aangetoond dat het de placenta van ratten en konijnen kan passeren.\nIn pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoeken met abatacept bij ratten werden er geen ongewenste effecten waargenomen in de pups van de vrouwtjes die abatacept kregen van doseringen tot 45 mg/kg, overeenkomstig met een 3-voudige humane blootstelling van 10 mg/kg gebaseerd op AUC.\nBij doseringen van 200 mg/kg overeenkomend met een 11-voudige humane blootstelling van 10 mg/kg gebaseerd op de AUC werden beperkte veranderingen in de immuunfunctie waargenomen (een 9-voudige toename in de gemiddelde T-cell-afhankelijke antilichaam respons bij vrouwelijke pups en ontstekingen van de schildklier van 1 vrouwelijke pup van de 10 mannelijke en 10 vrouwelijke pups geëvalueerd bij deze dosering).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMaltose Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat Natriumchloride.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\nORENCIA dient niet gelijktijdig geïnfundeerd worden via dezelfde infusielijn met andere geneesmiddelen.\n14 ORENCIA dient NIET gebruikt te worden met siliconenbevattende spuiten (zie rubriek 6.6).\n6.3 Houdbaarheid\nOngeopende injectieflacon:\n3 jaar\nNa bereiding van het concentraat:\nDe chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is vastgesteld voor 24 uur bij 2°C - 8°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt, dient het concentraat meteen doorverdund te worden.\nNa verdunning:\nIndien het concentraat onmiddellijk verdund wordt is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik vastgesteld voor 24 uur bij 2°C - 8°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in koelkast (2°C - 8°C).\nBewaren in oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor de bewaarcondities van het bereide product geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n250 mg poeder in een injectieflacon (Type 1 glas) met stop (halobutyl-rubber) en een flip-off seal (aluminium) met siliconenvrije spuit (polyethyleen).\nVerpakkingen van 1, 2, of 3 injectieflacons (elk 15 ml) en respectievelijk 1, 2 of 3 siliconenvrije spuiten.\nHet kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBereiden en verdunnen dienen uitgevoerd te worden volgens de regelen der kunst, in het bijzonder de aseptische handelingen.\nBereiden van het concentraat 1.\nBepaal de dosering en het aantal benodigde ORENCIA injectieflacons (zie rubriek 4.2).\n2.\nWerk onder aseptische condities, maak elke injectieflacon aan met 10 ml water voor injecties, gebruikmakend van de siliconenvrije wegwerpspuit bijgeleverd met elke injectieflacon (zie rubriek 6.2) en een 18-21 gauge naald.\n- verwijder het flapdeksel van de injectieflacon en neem de bovenkant af met een alcoholdoekje.\n- doe de naald van de spuit in de injectieflacon door het midden van de rubberen stop en voer het water\nvoor injecties langs de glaswand van de injectieflacon.\n- gebruik de injectieflacon niet indien er geen vacuüm aanwezig is.\n- verwijder de spuit en naald als er 10 ml water voor injecties in de injectieflacon zit.\n- om schuimvorming in de ORENCIA-oplossing te voorkomen, dient deze voorzichtig te worden\nomgezwenkt totdat de inhoud volledig is opgelost.\nNiet schudden.\nVoorkom lange en heftige bewegingen.\n- nadat alle poeder volledig is opgelost dient de injectieflacon ontlucht te worden met een naald om het\neventuele ontstane schuim te verwijderen.\n- na bereiding dient de oplossing helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn.\nNiet gebruiken indien er\nondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes voorkomen.\nVerdunning 3.\nDirect na aanmaken van het concentraat dient het product verder verdund te worden tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.\n15\n- neem afhankelijk van het aantal injectieflacons het benodigde volume natriumchloride 9 mg/ml\n(0,9%) oplossing voor injectie op uit een 100 ml infuuszak of -fles (voor 2 injectieflacons neem 20 ml, voor 3 injectieflacons neem 30 ml, voor 4 injectieflacons neem 40 ml).\n- voeg het ORENCIA-concentraat van elke injectieflacon langzaam toe aan de infuuszak of -fles,\ngebruikmakend van dezelfde siliconenvrije wegwerpspuit bijgeleverd met elke injectieflacon.\n- meng voorzichtig.\nDe concentratie van de eindverdunning ORENCIA-oplossing in de infuuszak of\n-fles is ongeveer 5; 7,5 of 10 mg abatacept per ml oplossing afhankelijk van het aantal gebruikte injectieflacons (2, 3 of 4).\n- alle ongebruikte resten in de injectieflacons dienen onmiddellijk te worden verwijderd volgens de\ngeldende voorschriften.\n4.\nIndien de bereiding en verdunning uitgevoerd worden onder aseptische condities kan de ORENCIA- oplossing voor infusie onmiddellijk gebruikt worden of binnen 24 uur indien bewaard in de koelkast bij 2°C tot 8°C.\nVoor toediening dient de ORENCIA-oplossing visueel te worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring.\nVerwerp de oplossing indien er deeltjes of verkleuring wordt waargenomen.\nDe gehele, volledig verdunde ORENCIA-oplossing moet toegediend worden binnen een periode van 30 minuten via een infuusset en een steriel, niet-pyrogeen, laag-eiwitbinded filter (filter diameter 0,2 tot 1,2 μ m).\n- Bewaar ongebruikte porties van de infusievloeistof niet voor hergebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/389/001-003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n21/05/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n16 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n17 A.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzaam bestanddeel\nBristol-Myers Squibb Company 6000 Thompson Road, East Syracuse New York 13057 Verenigde Staten van Amerika\nLonza Biologics Inc.\n101 International Drive Portsmouth, NH 03801-2815 Verenigde Staten van Amerika\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nBristol-Myers Squibb S.R.L.\nContrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni Italië\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nDe CHMP overwoog dat een waarschuwingskaart voor de patiënt dient te worden geleverd en deze is opgenomen in Annex III.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesystem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet waarborgen dat het farmacovigilantiesysteem geïmplementeerd is en functioneert voordat het product in de handel gebracht wordt.\nRisk Management plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken en additionale farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het \"Pharmacovigilance Plan\".\nEen bijgewerkt \"Risk Management Plan\" dient te worden geleverd volgens de \"CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use\".\n18 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n19 A.\nETIKETTERING\n20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Abatacept\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 250 mg abatacept.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: maltose, natrium diwaterstoffosfaat monohydraat en natriumchloride.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n1 injectieflacon 1 steriele siliconenvrije spuit\n2 injectieflacons 2 steriele siliconenvrije spuiten\n3 injectieflacons 3 steriele siliconenvrije spuiten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik na bereiding en verdunning Lees de bijsluiter voor bereiding en gebruik.\nAlleen voor eenmalig gebruik.\nGebruik voor de bereiding de in de verpakking bijgesloten siliconenvrije wegwerpspuit.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n21 Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het bereide product.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNiet gebruikte oplossing weggooien.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/389/001 EU/1/07/389/002 EU/1/07/389/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTRAY ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Abatacept\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nOVERIGE\nGebruik voor bereiding de in de verpakking bijgesloten siliconenvrije wegwerpspuit.\nBewaren in de koelkast Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP DE INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Abatacept Intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n250 mg abatacept\n6.\nOVERIGE\nGebruik voor bereiding de in de verpakking bijgesloten siliconenvrije wegwerpspuit.\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG\n24 TEKST OP WAARSCHUWINGSKAART VOOR DE PATIENT\nOrencia\nInfecties\nDeze\nWaarschuwingskaart voor de patiënt waarschuwingskaart bevat belangrijke\nâ\nAls u symptomen ontwikkelt die wijzen op een infectie, bijvoorbeeld\nveiligheidsinformatie waarvan u voor en tijdens behandeling met ORENCIA op de hoogte dient te zijn. ⢠Laat deze kaart aan uw behandelend arts(en) zien.\nkoorts, aanhoudende hoest, gewichts- verlies of lusteloosheid, dient u onmid- dellijk contact op te nemen met uw behandelend arts.\nDatum ORENCIA behandeling:\nInfecties Start:\nDoor gebruik van ORENCIA stijgt het risico op infecties. - U dient niet behandeld te worden met\n____________________ Meest recent:\nORENCIA als u een ernstige infectie heeft. ____________________\n- U dient voorafgaand aan de behandeling\nmet ORENCIA onderzocht te worden op bepaalde infecties, volgens de geldende ⢠Lees de bijsluiter van ORENCIA voor\nrichtlijnen.\nmeer informatie.\n⢠Neem een lijst mee van al uw\nTuberculose (TB):\nDe veiligheid van ORENCIA bij patiënten met latente TB is\ngeneesmiddelen iedere keer dat u een arts, verpleegkundige of apotheker bezoekt.\nonbekend.\nU dient voor behandeling met Naam patiënt:\nORENCIA onderzocht te worden op TB.\n____________________\nHet is erg belangrijk dat u uw arts vertelt of Naam arts: u ooit TB heeft gehad of indien u nauw Telefoon arts: contact heeft gehad met iemand die TB heeft gehad.\n____________________ ____________________\nHepatitis:\nAntireumatische behandeling is Draag deze kaart bij u tot 3 maanden na de geassocieerd met hepatitis B reactivatie.\nU laatste ORENCIA dosering, omdat bijwer- dient onderzocht te worden op virale kingen een lange tijd na de laatste dosering\nhepatitis volgens gepubliceerde richtlijnen.\nkunnen optreden.\n25 B.\nBIJSLUITER\n26 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER ORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Abatacept\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is ORENCIA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u ORENCIA gebruikt 3.\nHoe wordt ORENCIA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u ORENCIA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS ORENCIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nORENCIA is een infuusbehandeling voor volwassenen met matig-ernstige tot ernstige reumatoïde artritis en wordt gebruikt in combinatie met het geneesmiddel methotrexaat.\nHet actieve bestandddeel van ORENCIA, abatacept, is een eiwit gemaakt via celkweek.\nReumatoïde artritis is een langdurige, progressieve systemische ziekte die, indien onbehandeld, kan leiden tot ernstige consequenties, zoals afbraak van gewrichten, toegenomen invaliditeit en aantasting van de dagelijkse activiteiten.\nBij personen met reumatoïde artritis valt het lichaamseigen immuunsysteem de normale lichaamsweefsels aan.\nDit leidt tot pijn in en zwelling van de gewrichten.\nDit kan gewrichtsschade veroorzaken.\nORENCIA vermindert de aanval van het immuunsysteem op de normale weefsels door de werking van de immuuncellen te verminderen (T-lymfocyten genaamd) die bijdragen aan de ontwikkeling van reumatoïde artritis.\nORENCIA wordt gebruikt na een andere groep geneesmiddelen, namelijk TNF-remmers.\nORENCIA wordt gebruikt om:\n- de schade aan uw gewrichten te vertragen\n- uw fysieke toestand te verbeteren\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U ORENCIA GEBRUIKT\nGebruik ORENCIA niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor abatacept of voor één van de andere bestanddelen.\nAls u een ernstige of ongecontroleerde infectie heeft dient therapie met ORENCIA niet gestart te worden.\nIndien u een infectie heeft bestaat de kans op ernstige bijwerkingen van ORENCIA.\nWees extra voorzichtig met ORENCIA Als u last krijgt van allergische reacties zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende ademhaling, ernstige duizeligheid of licht gevoel in het hoofd, zwellingen of huiduitslag geef dit onmiddellijk door aan uw arts.\nAls u enige vorm van infectie heeft, inclusief langdurige of plaatselijke infecties, of vaak last heeft van infecties.\nHet is belangrijk om uw arts te vertellen wanneer u symptomen van infectie heeft (b.v. koorts, malaise, tandproblemen).\nORENCIA kan ook het afweersysteem\n27 van uw lichaam verlagen waardoor u gevoeliger wordt voor infecties of waardoor reeds aanwezige infecties kunnen verergeren.\nIndien u tuberculose (TBC) heeft gehad of symptomen van tuberculose heeft (aanhoudende hoest, gewichtsverlies, rusteloosheid, milde koorts) waarschuw dan uw arts.\nVoordat u ORENCIA gebruikt zal de arts u onderzoeken op tuberculose of een huidtest uitvoeren.\nIndien u virale hepatitis heeft waarschuw uw arts.\nVoordat u ORENCIA gebruikt kan de arts u onderzoeken op hepatitis.\nIndien u kanker heeft.\nUw arts moet beslissen of u nog ORENCIA mag gebruiken.\nIndien u recentelijk een vaccinatie heeft gehad of van plan bent om dat te doen.\nSommige vaccins dienen niet gegeven te worden tijdens het gebruik van ORENCIA.\nRaadpleeg uw arts voordat u zich laat vaccineren.\nIndien u een bloedglucosemeter gebruikt om uw bloedglucosewaarden te bepalen.\nORENCIA bevat maltose, een soort suiker die onterecht hoge bloedsuikerwaarden kan geven bij bepaalde bloedglucosemeters.\nUw arts kan u een andere methode aanbevelen voor het bepalen van uw bloedglucosewaarden.\nORENCIA en oudere patiënten ORENCIA kan gebruikt worden door mensen ouder dan 65 jaar zonder doseringsaanpassing.\nAangezien oudere patiënten gevoeliger zijn voor infecties en kanker, dient ORENCIA met voorzorg gebruikt te worden bij deze groep patiënten.\nORENCIA bij kinderen/adolescenten ORENCIA is niet bestudeerd bij patiënten jonger dan 18 jaar, daarom wordt het gebruik van ORENCIA niet aanbevolen bij deze groep patiënten.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nORENCIA dient niet gebruikt te worden met biologische geneesmiddelen voor reumatoïde artritis zoals adalimumab, etanercept en infliximab; er is onvoldoende bewijs voor gelijktijdig gebruik met anakinra en rituximab.\nORENCIA kan gebruikt worden met andere geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij reumatoïde artritis zoals steorïden, pijnstillers waaronder non-steroïde ontstekingsremmers zoals ibuprofen of diclofenac.\nVraag uw arts of apotheker om advies, voordat u een ander geneesmiddel wilt gaan gebruiken naast ORENCIA.\nZwangerschap en borstvoeding De gevolgen van ORENCIA voor de zwangerschap zijn niet bekend, gebruik ORENCIA daarom niet wanneer u zwanger bent, tenzij uw arts dit specifiek aangeeft.\nZwangerschap dient te worden voorkomen gedurende het gebruik van ORENCIA.\nUw arts zal u adviseren over geschikte anticonceptie tijdens het gebruik van ORENCIA tot en met 14 weken na de laatste dosering.\nIndien u zwanger wordt tijdens de behandeling met ORENCIA, waarschuw dan uw arts.\nHet is onbekend of abatacept, het werkzame bestandddeel, overgaat in de moedermelk.\nStop borstvoeding indien u behandeld wordt met ORENCIA tot en met 14 weken na de laatste dosering.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Indien u zich moe voelt of onwel wordt na het krijgen van ORENCIA, gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines.\nHet is onbekend of ORENCIA het vermogen beïnvloedt om te rijden of machines te gebruiken.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van ORENCIA Dit geneesmiddel bevat 1,5 mmol (of 34,5 mg) natrium per maximale dosering van 4 injectieflacons (0,375 mmol of 8,625 mg natrium per injectieflacon).\nPatiënten met een natriumarm dieet dienen hier rekening mee te houden.\n28 3.\nHOE WORDT ORENCIA GEBRUIKT\nORENCIA wordt afgeleverd als een poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie.\nDit betekent dat voor ORENCIA aan u wordt toegediend, het eerst opgelost wordt in water voor injecties, waarna het verder verdund wordt met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injecties.\nDe aanbevolen dosering abatacept die aan u gegeven wordt is gebaseerd op uw lichaamsgewicht:\nUw gewicht\nDosering\nInjectieflacons\nMinder dan 60 kg 60 kg â 100 kg\n500 mg 750 mg\n2 3\nMeer dan 100 kg\n1.000 mg\n4\nHoe wordt ORENCIA toegediend ORENCIA wordt via een ader, meestal in de arm, toegediend gedurende een periode van 30 minuten.\nDeze procedure wordt ook wel infusie genoemd.\nVerpleegkundigen zullen u in de gaten houden gedurende de infusie met ORENCIA.\nHoe vaak wordt ORENCIA gegeven ORENCIA dient opnieuw aan u te worden gegeven na 2 en 4 weken na uw eerste infusie.\nVervolgens krijgt u elke 4 weken weer een dosering.\nUw arts zal u adviseren over de duur van de behandeling en welke andere medicatie u mag doorgebruiken tijdens het gebruik van ORENCIA.\nWat u moet doen als u meer van ORENCIA heeft gebruikt dan u zou mogen In het geval dat dit gebeurt zal de arts in de gaten houden of er bij u bijwerkingen optreden en deze symptomen behandelen indien noodzakelijk.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten ORENCIA te gebruiken Indien u een toediening van ORENCIA mist, moet u met uw arts een nieuwe afspraak maken voor de volgende dosering.\nAls u stopt met het gebruik van ORENCIA Het besluit om te stoppen met de behandeling van ORENCIA dient overlegd te worden met uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan ORENCIA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest voorkomende bijwerkingen van ORENCIA zijn hoofdpijn en misselijkheid.\nZoals alle geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden, kan ORENCIA ernstige bijwerkingen veroorzaken die wellicht behandeld dienen te worden.\nMogelijke ernstige bijwerkingen waaronder ernstige infecties, kwaadaardigheden en allergische reacties.\nWaarschuw uw arts onmiddellijk indien u last krijgt van:\nErnstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie Gezwollen gezicht, handen of voeten Moeite met ademhalen of slikken\nWaarschuw uw arts zo spoedig mogelijk indien u een van de volgende punten opvalt:\nTekenen van een infectie zoals, koorts, malaise, tandproblemen, brandend gevoel tijdens het plassen, pijnlijke huiduitslag, pijnlijke blaren aan de huid, hoest.\n29 De symptomen die hierboven zijn beschreven kunnen mogelijk tekenen zijn van onderstaande bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken met ORENCIA:\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (minstens 1 van de 10 patiënten):\nHoofdpijn\nVaak voorkomende bijwerkingen (minstens 1 van de 100 en minder dan 1 van de 10 patiënten): infecties van de neus, keel en longen, urineweginfecties, pijnlijke blaren aan de huid (herpes), rinitis, duizeligheid, hoge bloeddruk, blozen = flushing, hoest, misselijkheid, diarree, opspelende maag, buikpijn, uitslag, vermoeidheid, zwakte en abnormale leverfunctie testen.\nBijwerkingen die zelden voorkomen (minstens 1 van de 1.000 en minder dan 1 van de 100 patiënten): tandinfecties, ontstoken huidzweer, schimmelnagel infectie, huidkanker, laag aantal bloedplaatjes, laag aantal bloedcellen, allergische reacties, angst, gevoelloosheid, netelroos, oogonsteking, droge ogen, verminderd zicht, hartklopping, versnelde hartslag, trage hartslag, lage bloeddruk, opvliegers, aften, opspelende maag, verhoogde neiging tot kneuzingen, haarverlies, droge huid, pijnlijke gewrichten, pijn in de armen en benen, verkoudheidachtige verschijnselen, gewichtstoename, infuusgerelateerde verschijnselen, depressie, uitblijven van de menstruatie, migraine, nierinfectie, psoriasis, moeizame ademhaling en dichte keel.\nBijwerkingen die zeer zelden voorkomen (minstens 1 van de 10.000 en minder dan 1 van de 1.000 patiënten): infectie van het bloed.\nUw arts kan eventueel testen uitvoeren te controle van uw bloedwaarden.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U ORENCIA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik ORENCIA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C-8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nNa aanmaken van het concentraat en de verdunning, is de infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur in de koelkast.\nOm bacteriologische redenen wordt geadviseerd deze direct te gebruiken.\nGebruik ORENCIA niet indien u gekleurde deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes in de oplossing voor infusie ziet.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat ORENCIA Het werkzame bestanddeel is abatacept Elke injectieflacon bevat 250 mg abatacept Na aanmaken van het concentraat bevat elke ml 25 mg abatacept.\nDe andere bestanddelen zijn maltose, natrium diwaterstoffosfaat monohydraat en natriumchloride\n30 Hoe ziet ORENCIA er uit en wat is de inhoud van de verpakking ORENCIA poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is een wit tot gebroken-wit poeder dat vast is of gebroken in kleine stukjes.\nORENCIA is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 2 of 3 injectieflacons en wordt geleverd met respectievelijk 1, 2 of 3 siliconenvrije spuiten.\nHet kan vookomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nBristol-Myers Squibb S.R.L.\nContrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone Italië\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O.O.\nTel.: + 48 22 5796666\n31 España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 272 16 00\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 67 50 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nBereiden en verdunnen dienen uitgevoerd te worden volgens de regelen der kunst, in het bijzonder de aseptische handelingen.\nBepalen van de dosering: zie rubriek 3 \"Hoe wordt ORENCIA gebruikt\" van de bijsluiter.\nBereiding van het concentraat: maak elke injectieflacon onder aseptische condities aan met 10 ml water voor injecties, gebruikmakend van de siliconenvrije wegwerpspuit bijgeleverd met elke injectieflacon en een 18-21 gauge naald.\nVerwijder het flapdeksel van de injectieflacon en neem de bovenkant af met een alcoholdoekje.\nDoe de naald van de spuit in de injectieflacon door het midden van de rubberen stop en voer het water voor injecties langs de glaswand van de injectieflacon.\nGebruik de injectieflacon niet indien er geen vacuüm aanwezig is.\nVerwijder de spuit en naald als er 10 ml\n32 water voor injecties in de injectieflacon zit.\nOm schuimvorming in de ORENCIA-oplossing te voorkomen, dient deze voorzichtig te worden omgezwenkt totdat de inhoud volledig is opgelost.\nNiet schudden.\nVoorkom lange en heftige bewegingen.\nNadat alle poeder volledig is opgelost dient de injectieflacon ontlucht te worden met een naald om het eventuele ontstane schuim te verwijderen.\nNa bereiding dient de oplossing helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn.\nNiet gebruiken indien er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes voorkomen.\nBereiding van de infusie: direct na aanmaken van het concentraat dient het product verder verdund te worden tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.\nNeem afhankelijk van het aantal injectieflacons het benodigde volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie op uit een 100 ml infuuszak of -fles (voor 2 injectieflacons neem 20 ml, voor 3 injectieflacons neem 30 ml, voor 4 injectieflacons neem 40 ml).\nVoeg ORENCIA-concentraat van elke injectieflacon langzaam toe aan de infuuszak of -fles, gebruikmakend van dezelfde siliconenvrije wegwerpspuit die geleverd wordt bij elke injectieflacon.\nMeng voorzichtig.\nDe concentratie van de eindverdunning ORENCIA-oplossing in de infuuszak of -fles is ongeveer 5; 7,5 of 10 mg abatacept per ml oplossing afhankelijk van het aantal gebruikte injectieflacons (2, 3 of 4).\nToediening: indien het bereiden en verdunnen uitgevoerd worden onder aseptische condities kan de ORENCIA oplossing voor infusie onmiddellijk gebruikt worden of binnen 24 uur indien bewaard in de koelkast bij 2°C to 8°C.\nEchter, vanuit microbiologisch oogpunt dient deze onmiddellijk gebruikt te worden.\nVoor toediening dient de ORENCIA oplossing visueel te worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring.\nVerwerp de oplossing indien er deeltjes of verkleuring wordt waargenomen.\nDe gehele, volledig verdunde ORENCIA oplossing moet toegediend worden binnen een periode van 30 minuten via een infuusset en een steriel, apyrogeen, laag-eiwitbindend filter (filter diameter 0,2 tot 1,2 μ m).\nBewaar ongebruikte porties van de infusievloeistof niet voor hergebruik.\nAndere geneesmiddelen:\nORENCIA dient niet te worden gemengd met andere geneesmiddelen of tegelijkertijd worden toegediend via dezelfde intraveneuze infuuslijn.\nEr zijn geen fysische of biochemische verenigbaarheidsonderzoeken gedaan om gelijktijdige toediening van ORENCIA met andere middelen te evalueren.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n33\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"orencia"}}},{"rowIdx":298,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/555\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nORFADIN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Orfadin?\nOrfadin is een witte harde capsule voor oraal gebruik.\nDe behandeling met Orfadin moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) - patiënten.\nOrfadin bevat de werkzame stof nitisinone.\nWanneer wordt Orfadin voorgeschreven?\nOrfadin wordt gebruikt voor de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1), een zeldzame kinderziekte.\nBij deze ziekte is het lichaam niet in staat om het aminozuur tyrosine volledig af te breken.\nEr worden schadelijke stoffen gevormd die zich in het lichaam opstapelen, waardoor de lever steeds slechter gaat functioneren en jonge kinderen leverkanker kunnen krijgen.\nHet wordt gebruikt in combinatie met een dieet dat arm is aan tyrosine en fenylalanine.\nOmdat het aantal patiënten met erfelijke tyrosinemie type 1 gering is, is de ziekte zeldzaam en werd Orfadin op 29 december 2000 aangewezen als weesgeneesmiddel (een geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Orfadin gebruikt?\nDe behandeling met Orfadin moet zo vroeg mogelijk worden gestart en de dosering is afhankelijk van de patiënt.\nDe aanbevolen aanvangsdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend.\nDe capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname.\nOrfadin is bedoeld voor langdurig gebruik.\nHoe werkt Orfadin?\nTyrosine wordt in het lichaam afgebroken door een aantal enzymen.\nPatiënten met HT-1 missen een van deze enzymen en daardoor wordt het tyrosine in hun lichaam niet op de juiste wijze geëlimineerd, maar omgezet in schadelijke stoffen.\nNitisinone, de werkzame stof van Orfadin, remt de afbraak van tyrosine voordat het kan worden omgezet in schadelijke stoffen.\nTyrosine blijft echter in het lichaam en daarom moet naast inname van Orfadin een speciaal dieet (arm aan tyrosine en fenylalanine) worden gevolgd.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Orfadin onderzocht?\nHet grootste onderzoek naar Orfadin is uitgevoerd onder 257 patiënten in 87 ziekenhuizen in 25 landen, als onderdeel van een programma waarbij artsen voor een van hun patiënten speciale toestemming kunnen vragen het middel te mogen gebruiken voordat daarvoor een volledige vergunning is verkregen.\nDe werkzaamheid van Orfadin werd onderzocht met betrekking tot de overlevingskansen en de resultaten werden vergeleken met gegevens uit het verleden (verslag van een patiënt die overleefde dankzij alleen een dieet, zoals gepubliceerd in medische vakbladen).\nWelke voordelen bleek Orfadin tijdens de studies te hebben?\nHet belangrijkste voordeel van Orfadin dat tijdens de studies gebleken is, is een aanzienlijke verlenging van de levensduur.\nEen baby van minder dan 2 maanden met HT-1 zou bijvoorbeeld met enkel een dieet, normaal gesproken een kans van 28% hebben om de leeftijd van vijf jaar te bereiken.\nMet een aanvullende Orfadin-behandeling neemt de kans op overleving toe tot 82%.\nHoe vroeger de behandeling gestart wordt, hoe hoger het overlevingspercentage is.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Orfadin in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Orfadin zijn het gevolg van een hoge tyrosinespiegel bij patiënten die niet het juiste voedsel eten; er zijn ook zeldzame gevallen van verlaging van de aantallen bloedplaatjes en witte bloedcellen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Orfadin.\nOrfadin mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor nitisinone of enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Orfadin goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Orfadin een doelmatige behandeling van HT-1 blijkt te zijn, met name als met de therapie wordt aangevangen voordat de lever te zeer beschadigd is en dat Orfadin betere resultaten oplevert voor patiënten waarover in de literatuur bericht wordt dan een dieet alleen.\nHet CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van Orfadin groter zijn dan de risico's en dat een vergunning voor het in de handel brengen van Orfadin mag worden verleend.\nDe handelsvergunning voor Orfadin is verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDeze voorwaarde is toegevoegd aangezien het een zeldzame ziekte betreft en het niet mogelijk is gebleken volledige informatie over het middel te verkrijgen.\nElk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voorzover nodig aan.\nWelke informatie wordt nog verwacht voor Orfadin?\nDe firma die Orfadin produceert heeft een programma opgezet om het gebruik en de veiligheid van het middel voor de behandeling van HT-1 te kunnen bewaken nadat het eenmaal in de handel gebracht is.\nOverige informatie over Orfadin:\nDe Europese Commissie heeft op 21 februari 2005 voor Orfadin een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Swedish Orphan International AB.\nKlik hier voor de weesgeneesmiddelstatus van nitisinone.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Orfadin.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 8-2006.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/04/303/001 EU/1/04/303/002 EU/1/04/303/003\nOrfadin Orfadin Orfadin\n2 mg 5 mg 10 mg\nCapsule, hard Capsule, hard Capsule, hard\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE)\n60 capsules 60 capsules 60 capsules\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOrfadin 2 mg harde capsules.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 2 mg nitisinone.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nWit-opake capsules met de aanduiding â NTBC 2mgâ op een kant van de capsule.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van patiënten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNitisinonebehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van HT-1 patiënten.\nBehandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden.\nNaast de nitisinonebehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4 en 4.8).\nDe dosis nitisinone dient individueel te worden aangepast.\nDe aanbevolen startdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend.\nDe capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname.\nAanpassen van de dosering Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en alfa- fetoproteïne niveaus (zie rubriek 4.4) te controleren.\nAls urine succinylaceton een maand na de aanvang van de nitisinonebehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinonedosis worden verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses.\nEen dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters.\nDeze dosering moet worden beschouwd als de maximale dosering voor alle patiënten.\nAls de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het toegenomen lichaamsgewicht.\nTijdens de aanvang van de therapie of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen (PBG) - synthase activiteit).\n2 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMoeders die nitisinone nemen mogen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDieetbeperking met betrekking tot oogaandoeningen Geadviseerd wordt een spleetlamp onderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de nitisinonebehandeling.\nEen patiënt die zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinone moet onverwijld door een oogarts worden onderzocht.\nVastgesteld dient te worden dat de patiënt zich houdt aan zijn dieetvoorschrift en de plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten.\nEr dient een beperkter tyrosine en fenylalanine dieet te worden voorgeschreven als het plasma tyrosine niveau boven 500 micromol/l ligt.\nGeadviseerd wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van nitisinone, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van de patiënt.\nControle van de lever De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever beeldvorming.\nGeadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteïne concentratie te controleren.\nEen verhoging van de serum alfa-fetoproteïne concentratie kan een teken zijn van een inadequate behandeling.\nPatiënten met toenemende alfa-fetoproteïne of tekenen van knobbeltjes in de lever moeten altijd worden geëvalueerd op hepatische maligniteit.\nControle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC) Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en leucopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie.\nKlinische en biologische opvolging van de patiënten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden .In geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiëntenopvolging aanbevolen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen formele interactie onderzoeken uitgevoerd met andere geneesmiddelen.\nNitisinone wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn als nitisinone gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym.\nOp basis van in vitro onderzoeken, wordt niet verwacht dat nitisinone een remmende invloed heeft op de stofwisseling van CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4.\nEr zijn geen formele voedselinteracties onderzoeken uitgevoerd.\nNitisinone is echter gelijktijdig met voedsel toegediend tijdens het vergaren van gegevens over werking en veiligheid.\nVandaar dat wij adviseren, dat als de nitisinone behandeling begonnen wordt met voedsel dit wordt voortgezet als gebruikelijke procedure.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nitisinone bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nNitisinone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\n3 Borstvoeding Het is niet bekend of nitisinone wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.\nUit dierstudies zijn schadelijke postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinone in melk.\nDaarom mogen moeders die nitisinone gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgesomd, per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.\nFrequenties worden omschreven als vaak (⥠1/100, < 1/10) of soms (⥠1/1.000, < 1/100).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: trombocytopenie, leucopenie, granulocytopenie Soms: leucocytosis\nOogaandoeningen Vaak: conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn Soms: blepharitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms: dermatitis exfoliativa, erythemateuze exantheem, pruritus\nNitisinonebehandeling wordt in verband gebracht met verhoogde tyrosineniveaus.\nVerhoogde niveaus tyrosine zijn in verband gebracht met corneatroebeling en hyperkeratotische laesies.\nBeperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moeten de toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie (zie rubriek 4.4) beperken.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nAccidentele inname van nitisinone door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus.\nVerhoogde tyrosineniveaus zijn in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel.\nBeperking van tyrosine en fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken.\nEr is geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAndere voedings- en stofwisselingsproducten.\nATC code:\nA16A X04.\nHet biochemisch defect in erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaat hydrolyase, dat het eindenzym is van de tyrosine katabole weg.\nNitisinone is een competitieve remmer van 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, een enzym dat voorafgaat aan fumarylacetoacetaat hydrolase in de tyrosine katabole weg.\nDoor het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 te remmen, voorkomt nitisinone de accumulatie van de toxische metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat.\nBij patiënten met HT-1, worden deze 4 metabolieten omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat.\nSuccinylaceton remt de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat.\nNitisinonebehandeling leidt tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met normale erythrocyt PBG- synthase activiteit en urine 5-ALA, verminderde urine uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasma tyrosineconcentratie en verhoogde urine uitscheiding van fenolzuren.\nBeschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer dan 90% van de patiënten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van behandeling.\nSuccinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinone dosis op de juiste wijze is ingesteld.\nEffecten op algehele kans op overleving Vergeleken met gegevens voor historische cohorten, kan worden geconstateerd dat behandeling met nitisinone samen met dieetbeperking resulteert in een betere waarschijnlijke overlevingskans in alle HT-1 fenotypes.\nDit is te zien in de onderstaande tabel:\nLeeftijd aan het begin van\nWaarschijnlijke overlevingskans\nde behandeling of diagnose\nNitisinone\nbehandeling Controlegroep op dieetvoorschrift\n*\n< 2 maanden > 2-6 maanden > 6 maanden\n5 jaar 82 95 92\n10 jaar 5 jaar -- 28 95 51 86 93\n10\njaar -- 34 59\n* Van Afb.\n1,Van Spronsen et al., 1994.\nMen constateerde dat behandeling met nitisinone resulteerde in een verminderd risico op het ontwikkelen van hepatocellulaire carcinoom (2,3 tot 3,7-voudig) vergeleken met historische gegevens over behandeling met alleen dieetbeperking.\nGeconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (13,5-voudig indien hiermee wordt begonnen voor de leeftijd van 12 maanden).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nEr zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met nitisinone.\nNa toediening van een enkele dosis nitisinone capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinone in plasma 54 uur.\nPopulatie farmacokinetische analyse is uitgevoerd op een groep van 207 HT-1 patiënten.\nDe klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk 0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur.\nIn vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNitisinone heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante doseringsniveaus.\nBij het konijn, gaf nitisinone een dosis-gerelateerde toename te zien in misvormingen (hernia umbilicalis en fissura intestinalis) van een doseringsniveau van 2,5-voudig hoger dan de maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag).\n5 Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij doseringsniveaus van respectievelijk 125-en 25-voudig de maximum aanbevolen menselijke dosis, met een trendeffect op de overlevingskans van de jongen, dat begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag.\nBij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies.\nGeen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in vitro onderzoeken.\nEr werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever UDS-test).\nEr zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken verricht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud van de capsule Voorgelatineerd zetmeel (maïs)\nCapsule omhulsel gelatine titanium dioxide (E 171) opdruk: ijzeroxide zwart (E 172), schellak, propyleenglycol\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nTijdens de houdbaarheidsperiode kan de patiënt het eindproduct een enkele periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur niet hoger dan 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHD polyethyleen fles met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde LDPE dop met 60 capsules.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n6 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSwedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/303/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n21/02/2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n7 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOrfadin 5 mg harde capsules.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 5 mg nitisinone.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nWit-opake capsules met de aanduiding â NTBC 5mgâ op een kant van de capsule.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van patiënten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNitisinonebehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van HT-1 patiënten.\nBehandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden.\nNaast de nitisinonebehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4 en 4.8).\nDe dosis nitisinone dient individueel te worden aangepast.\nDe aanbevolen startdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend.\nDe capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname.\nAanpassen van de dosering Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en alfa- fetoproteïne niveaus (zie rubriek 4.4) te controleren.\nAls urine succinylaceton een maand na de aanvang van de nitisinonebehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinonedosis worden verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses.\nEen dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters.\nDeze dosering moet worden beschouwd als de maximale dosering voor alle patiënten.\nAls de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het toegenomen lichaamsgewicht.\nTijdens de aanvang van de therapie of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen (PBG) - synthase activiteit).\n8 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMoeders die nitisinone nemen mogen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDieetbeperking met betrekking tot oogaandoeningen Geadviseerd wordt een spleetlamp onderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de nitisinonebehandeling.\nEen patiënt die zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinone moet onverwijld door een oogarts worden onderzocht.\nVastgesteld dient te worden dat de patiënt zich houdt aan zijn dieetvoorschrift en de plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten.\nEr dient een beperkter tyrosine en fenylalanine dieet te worden voorgeschreven als het plasma tyrosine niveau boven 500 micromol/l ligt.\nGeadviseerd wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van nitisinone, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van de patiënt.\nControle van de lever De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever beeldvorming.\nGeadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteïne concentratie te controleren.\nEen verhoging van de serum alfa-fetoproteïne concentratie kan een teken zijn van een inadequate behandeling.\nPatiënten met toenemende alfa-fetoproteïne of tekenen van knobbeltjes in de lever moeten altijd worden geëvalueerd op hepatische maligniteit.\nControle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC) Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en leucopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie.\nKlinische en biologische opvolging van de patiënten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden .In geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiëntenopvolging aanbevolen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen formele interactie onderzoeken uitgevoerd met andere geneesmiddelen.\nNitisinone wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn als nitisinone gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym.\nOp basis van in vitro onderzoeken, wordt niet verwacht dat nitisinone een remmende invloed heeft op de stofwisseling van CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4.\nEr zijn geen formele voedselinteracties onderzoeken uitgevoerd.\nNitisinone is echter gelijktijdig met voedsel toegediend tijdens het vergaren van gegevens over werking en veiligheid.\nVandaar dat wij adviseren, dat als de nitisinone behandeling begonnen wordt met voedsel dit wordt voortgezet als gebruikelijke procedure.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nitisinone bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nNitisinone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\n9 Borstvoeding Het is niet bekend of nitisinone wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.\nUit dierstudies zijn schadelijke postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinone in melk.\nDaarom mogen moeders die nitisinone gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgesomd, per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.\nFrequenties worden omschreven als vaak (⥠1/100, < 1/10) of soms (⥠1/1.000, < 1/100).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: trombocytopenie, leucopenie, granulocytopenie Soms: leucocytosis\nOogaandoeningen Vaak: conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn Soms: blepharitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms: dermatitis exfoliativa, erythemateuze exantheem, pruritus\nNitisinonebehandeling wordt in verband gebracht met verhoogde tyrosineniveaus.\nVerhoogde niveaus tyrosine zijn in verband gebracht met corneatroebeling en hyperkeratotische laesies.\nBeperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moeten de toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie (zie rubriek 4.4) beperken.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nAccidentele inname van nitisinone door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus.\nVerhoogde tyrosineniveaus zijn in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel.\nBeperking van tyrosine en fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken.\nEr is geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAndere voedings- en stofwisselingsproducten.\nATC code:\nA16A X04.\nHet biochemisch defect in erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaat hydrolyase, dat het eindenzym is van de tyrosine katabole weg.\nNitisinone is een competitieve remmer van 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, een enzym dat voorafgaat aan fumarylacetoacetaat hydrolase in de tyrosine katabole weg.\nDoor het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 te remmen, voorkomt nitisinone de accumulatie van de toxische metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat.\nBij patiënten met HT-1, worden deze 10 metabolieten omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat.\nSuccinylaceton remt de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat.\nNitisinonebehandeling leidt tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met normale erythrocyt PBG- synthase activiteit en urine 5-ALA, verminderde urine uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasma tyrosineconcentratie en verhoogde urine uitscheiding van fenolzuren.\nBeschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer dan 90% van de patiënten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van behandeling.\nSuccinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinone dosis op de juiste wijze is ingesteld.\nEffecten op algehele kans op overleving Vergeleken met gegevens voor historische cohorten, kan worden geconstateerd dat behandeling met nitisinone samen met dieetbeperking resulteert in een betere waarschijnlijke overlevingskans in alle HT-1 fenotypes.\nDit is te zien in de onderstaande tabel:\nLeeftijd aan het begin van\nWaarschijnlijke overlevingskans\nde behandeling of diagnose\nNitisinone\nbehandeling Controlegroep op dieetvoorschrift\n*\n< 2 maanden > 2-6 maanden > 6 maanden\n5 jaar 82 95 92\n10 jaar 5 jaar -- 28 95 51 86 93\n10\njaar -- 34 59\n* Van Afb.\n1,Van Spronsen et al., 1994.\nMen constateerde dat behandeling met nitisinone resulteerde in een verminderd risico op het ontwikkelen van hepatocellulaire carcinoom (2,3 tot 3,7-voudig) vergeleken met historische gegevens over behandeling met alleen dieetbeperking.\nGeconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (13,5-voudig indien hiermee wordt begonnen voor de leeftijd van 12 maanden).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nEr zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met nitisinone.\nNa toediening van een enkele dosis nitisinone capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinone in plasma 54 uur.\nPopulatie farmacokinetische analyse is uitgevoerd op een groep van 207 HT-1 patiënten.\nDe klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk 0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur.\nIn vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNitisinone heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante doseringsniveaus.\nBij het konijn, gaf nitisinone een dosis-gerelateerde toename te zien in misvormingen (hernia umbilicalis en fissura intestinalis) van een doseringsniveau van 2,5-voudig hoger dan de maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag).\n11 Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij doseringsniveaus van respectievelijk 125-en 25-voudig de maximum aanbevolen menselijke dosis, met een trendeffect op de overlevingskans van de jongen, dat begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag.\nBij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies.\nGeen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in vitro onderzoeken.\nEr werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever UDS-test).\nEr zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken verricht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud van de capsule Voorgelatineerd zetmeel (maïs)\nCapsule omhulsel gelatine titanium dioxide (E 171) opdruk: ijzeroxide zwart (E 172), schellak, propyleenglycol\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nTijdens de houdbaarheidsperiode kan de patiënt het eindproduct een enkele periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur niet hoger dan 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHD polyethyleen fles met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde LDPE dop met 60 capsules.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n12 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSwedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/303/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n21/02/2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOrfadin 10 mg harde capsules.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 10 mg nitisinone.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nWit-opake capsules met de aanduiding â NTBC 10mgâ op een kant van de capsule.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van patiënten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nNitisinonebehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van HT-1 patiënten.\nBehandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden.\nNaast de nitisinonebehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4 en 4.8).\nDe dosis nitisinone dient individueel te worden aangepast.\nDe aanbevolen startdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend.\nDe capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname.\nAanpassen van de dosering Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en alfa- fetoproteïne niveaus (zie rubriek 4.4) te controleren.\nAls urine succinylaceton een maand na de aanvang van de nitisinonebehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinonedosis worden verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses.\nEen dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters.\nDeze dosering moet worden beschouwd als de maximale dosering voor alle patiënten.\nAls de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het toegenomen lichaamsgewicht.\nTijdens de aanvang van de therapie of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen (PBG) - synthase activiteit).\n14 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nMoeders die nitisinone nemen mogen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDieetbeperking met betrekking tot oogaandoeningen Geadviseerd wordt een spleetlamp onderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de nitisinonebehandeling.\nEen patiënt die zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinone moet onverwijld door een oogarts worden onderzocht.\nVastgesteld dient te worden dat de patiënt zich houdt aan zijn dieetvoorschrift en de plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten.\nEr dient een beperkter tyrosine en fenylalanine dieet te worden voorgeschreven als het plasma tyrosine niveau boven 500 micromol/l ligt.\nGeadviseerd wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van nitisinone, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van de patiënt.\nControle van de lever De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever beeldvorming.\nGeadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteïne concentratie te controleren.\nEen verhoging van de serum alfa-fetoproteïne concentratie kan een teken zijn van een inadequate behandeling.\nPatiënten met toenemende alfa-fetoproteïne of tekenen van knobbeltjes in de lever moeten altijd worden geëvalueerd op hepatische maligniteit.\nControle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC) Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en leucopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie.\nKlinische en biologische opvolging van de patiënten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden .In geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiëntenopvolging aanbevolen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen formele interactie onderzoeken uitgevoerd met andere geneesmiddelen.\nNitisinone wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn als nitisinone gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym.\nOp basis van in vitro onderzoeken, wordt niet verwacht dat nitisinone een remmende invloed heeft op de stofwisseling van CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4.\nEr zijn geen formele voedselinteracties onderzoeken uitgevoerd.\nNitisinone is echter gelijktijdig met voedsel toegediend tijdens het vergaren van gegevens over werking en veiligheid.\nVandaar dat wij adviseren, dat als de nitisinone behandeling begonnen wordt met voedsel dit wordt voortgezet als gebruikelijke procedure.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nitisinone bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nNitisinone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\n15 Borstvoeding Het is niet bekend of nitisinone wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.\nUit dierstudies zijn schadelijke postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinone in melk.\nDaarom mogen moeders die nitisinone gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgesomd, per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.\nFrequenties worden omschreven als vaak (⥠1/100, < 1/10) of soms (⥠1/1.000, < 1/100).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: trombocytopenie, leucopenie, granulocytopenie Soms: leucocytosis\nOogaandoeningen Vaak: conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn Soms: blepharitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms: dermatitis exfoliativa, erythemateuze exantheem, pruritus\nNitisinonebehandeling wordt in verband gebracht met verhoogde tyrosineniveaus.\nVerhoogde niveaus tyrosine zijn in verband gebracht met corneatroebeling en hyperkeratotische laesies.\nBeperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moeten de toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie (zie rubriek 4.4) beperken.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nAccidentele inname van nitisinone door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus.\nVerhoogde tyrosineniveaus zijn in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel.\nBeperking van tyrosine en fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken.\nEr is geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAndere voedings- en stofwisselingsproducten.\nATC code:\nA16A X04.\nHet biochemisch defect in erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaat hydrolyase, dat het eindenzym is van de tyrosine katabole weg.\nNitisinone is een competitieve remmer van 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, een enzym dat voorafgaat aan fumarylacetoacetaat hydrolase in de tyrosine katabole weg.\nDoor het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 te remmen, voorkomt nitisinone de accumulatie van de toxische metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat.\nBij patiënten met HT-1, worden deze 16 metabolieten omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat.\nSuccinylaceton remt de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat.\nNitisinonebehandeling leidt tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met normale erythrocyt PBG- synthase activiteit en urine 5-ALA, verminderde urine uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasma tyrosineconcentratie en verhoogde urine uitscheiding van fenolzuren.\nBeschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer dan 90% van de patiënten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van behandeling.\nSuccinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinone dosis op de juiste wijze is ingesteld.\nEffecten op algehele kans op overleving Vergeleken met gegevens voor historische cohorten, kan worden geconstateerd dat behandeling met nitisinone samen met dieetbeperking resulteert in een betere waarschijnlijke overlevingskans in alle HT-1 fenotypes.\nDit is te zien in de onderstaande tabel:\nLeeftijd aan het begin van\nWaarschijnlijke overlevingskans\nde behandeling of diagnose\nNitisinone\nbehandeling Controlegroep op dieetvoorschrift\n*\n< 2 maanden > 2-6 maanden > 6 maanden\n5 jaar 82 95 92\n10 jaar 5 jaar -- 28 95 51 86 93\n10\njaar -- 34 59\n* Van Afb.\n1,Van Spronsen et al., 1994.\nMen constateerde dat behandeling met nitisinone resulteerde in een verminderd risico op het ontwikkelen van hepatocellulaire carcinoom (2,3 tot 3,7-voudig) vergeleken met historische gegevens over behandeling met alleen dieetbeperking.\nGeconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (13,5-voudig indien hiermee wordt begonnen voor de leeftijd van 12 maanden).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nEr zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met nitisinone.\nNa toediening van een enkele dosis nitisinone capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinone in plasma 54 uur.\nPopulatie farmacokinetische analyse is uitgevoerd op een groep van 207 HT-1 patiënten.\nDe klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk 0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur.\nIn vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNitisinone heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante doseringsniveaus.\nBij het konijn, gaf nitisinone een dosis-gerelateerde toename te zien in misvormingen (hernia umbilicalis en fissura intestinalis) van een doseringsniveau van 2,5-voudig hoger dan de maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag).\n17 Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij doseringsniveaus van respectievelijk 125-en 25-voudig de maximum aanbevolen menselijke dosis, met een trendeffect op de overlevingskans van de jongen, dat begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag.\nBij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies.\nGeen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in vitro onderzoeken.\nEr werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever UDS-test).\nEr zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken verricht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud van de capsule Voorgelatineerd zetmeel (maïs)\nCapsule omhulsel gelatine titanium dioxide (E 171) opdruk: ijzeroxide zwart (E 172), schellak, propyleenglycol\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nTijdens de houdbaarheidsperiode kan de patiënt het eindproduct een enkele periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur niet hoger dan 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHD polyethyleen fles met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde LDPE dop met 60 capsules.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n18 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSwedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/303/003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n21/02/2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n19 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n20 A HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nApoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Zweden\nB VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\nC SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.\nDe resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.\nGebied1 Klinisch\nBeschrijving Het bedrijf moet een Post Marketing Surveillance Program (PMS) (toezichtprogramma na het in de handel brengen)\nVervaldatum2 Beschikbare gegevens worden\ninstellen voor het gebruik van nitisinone bij de behandeling geleverd in het\nvan hypertyrosinemie type 1, inclusief hepatische, renale, haematologische, neurologische en oftalmische status.\nHet\nPSUR volgens het normale\nPMS protocol is ontwikkeld en aangeboden aan de CHMP. rapportageschema Alle relevante gegevens verkregen uit dit programma worden samengevat en opgenomen in het PSUR.\n1.\nGebieden:\nKwaliteit, Niet-klinisch, Klinisch, Geneesmiddelenbewaking 2.\nVervaldatum voor de follow-up maatregel of voor het eerste interim rapport als men zich niet kan vastleggen op een exacte datum.\n21 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n22 A.\nETIKETTERING\n23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING/DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOrfadin 2 mg harde capsules Nitisinone\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke capsule bevat 2 mg nitisinone\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n24 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSwedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/303/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot {0000000}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOrfadin 2 mg\n25 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nPRIMAIRE VERPAKKING/FLESETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nOrfadin 2 mg harde capsules Nitisinone Oraal gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSwedish Orphan International AB\n4.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ)\n5.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in een koelkast.\nOrfadin capsules kunnen een enkele periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25°C, waarna het product moet worden weggeworpen.\nDatum van verwijdering uit koelkast: _______________\n6.\nPARTIJNUMMER\nLot{0000000}\n7.\nINHOUD UITGEDRUKT IN EENHEID\n60 capsules\n26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING/DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOrfadin 5 mg harde capsules Nitisinone\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke capsule bevat 5 mg nitisinone\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n27 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSwedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/303/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot {0000000}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOrfadin 5 mg\n28 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nPRIMAIRE VERPAKKING/FLESETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nOrfadin 5 mg harde capsules Nitisinone Oraal gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSwedish Orphan International AB\n4.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ)\n5.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in een koelkast.\nOrfadin capsules kunnen een enkele periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25°C, waarna het product moet worden weggeworpen.\nDatum van verwijdering uit koelkast: _______________\n6.\nPARTIJNUMMER\nLot {0000000}\n7.\nINHOUD UITGEDRUKT IN EENHEID\n60 capsules\n29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING/DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOrfadin 10 mg harde capsules Nitisinone\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke capsule bevat 10 mg nitisinone\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n30 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSwedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/303/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot {0000000}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nOrfadin 10 mg\n31 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nPRIMAIRE VERPAKKING/FLESETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nOrfadin 10 mg harde capsules Nitisinone Oraal gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSwedish Orphan International AB\n4.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ)\n5.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in een koelkast.\nOrfadin capsules kunnen een enkele periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25°C, waarna het product moet worden weggeworpen.\nDatum van verwijdering uit koelkast: _______________\n6.\nPARTIJNUMMER\nLot {0000000}\n7.\nINHOUD UITGEDRUKT IN EENHEID\n60 capsules\n32 B.\nBIJSLUITER\n33 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOrfadin 2 mg harde capsules Orfadin 5 mg harde capsules Orfadin 10 mg harde capsules nitisinone\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Orfadin en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Orfadin inneemt 3.\nHoe wordt Orfadin ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Orfadin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS ORFADIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOrfadin wordt gebruikt voor de behandeling van een ziekte met de naam erfelijke tyrosinemie type I.\nBij deze ziekte is het lichaam niet in staat om het aminozuur tyrosine volledig af te breken.\nEr worden schadelijke stoffen gevormd die zich in het lichaam verzamelen.\nOrfadin blokkeert de afbraak van tyrosine en hierdoor worden de schadelijke stoffen niet gevormd.\nTyrosine blijft echter in het lichaam en daarom moet een speciaal dieet (dat weinig tyrosine en fenylalanine bevat) worden gevolgd als Orfadin wordt gebruikt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U ORFADIN INNEEMT\nNeem Orfadin niet in:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor nitisinone of voor één van de andere bestanddelen van\nOrfadin.\nWees extra voorzichtig met Orfadin:\n- als u rode ogen krijgt of andere tekenen van effecten op de ogen.\nNeem onmiddellijk contact op\nmet uw arts voor een oogonderzoek.\nOogproblemen kunnen een teken zijn van onvoldoende dieetregeling.\nTijdens de behandeling worden bloedmonsters genomen, zodat uw arts kan controleren of de behandeling aanslaat en om te zorgen dat er geen eventuele bijwerkingen zijn die afwijkingen van het bloed veroorzaken\nUw lever wordt met regelmatige tussenpozen gecontroleerd omdat de ziekte de lever aantast.\nInname met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\n34 Zwangerschap De veiligheid van Orfadin is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nNeem contact op met uw arts als u van plan bent zwanger te worden.\nAls u zwanger wordt moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nBorstvoeding De veiligheid van Orfadin is niet onderzocht bij vrouwen die borstvoeding geven en daarom moet u geen borstvoeding geven zolang u Orfadin gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT ORFADIN INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Orfadin nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDe gebruikelijke totale dagelijkse dosering is 1 mg/kg lichaamsgewicht verdeeld over een toediening 's morgens en 's avonds.\nDe capsules moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt.\nAls u problemen heeft met het doorslikken van de capsules kunnen deze worden geopend en kan het poeder worden opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet vlak voor de inname.\nAls u de indruk heeft dat Orfadin niet naar behoren werkt, neem dan contact op met uw arts.\nDe dosering niet wijzigen of de behandeling stopzetten zonder eerst met uw arts gesproken te hebben.\nWat u moet doen als u meer van Orfadin heeft ingenomen dan u zou mogen:\nAls u meer heeft ingenomen dan u mag, moet u contact opnemen met uw arts of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Orfadin in te nemen:\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Orfadin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen die het vaakst (meer dan 1 op 100 patiënten en minder dan 1 op 10 patiënten) voorkomen zijn: verschillende oogklachten (ontsteking van het bindvlies, opaciteit in het hoornvlies, ontsteking van het hoornvlies, gevoeligheid voor licht, oogpijn) verminderd aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen, tekort aan bepaalde witte bloedcellen (granulocytopenie).\nBijwerkingen die soms (meer dan 1 op 1.000 patiënten en minder dan 1 op 100 patiënten) voorkomen zijn: ontsteking van het ooglid, toegenomen aantal witte bloedcellen, jeuk, huidontsteking (dermatitis exfoliativa), uitslag.\nAls u bijwerkingen constateert die verband houden met de ogen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts voor een oogonderzoek.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n35 5.\nHOE BEWAART U ORFADIN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Orfadin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nOrfadin capsules kunnen uit de koelkast gehaald worden voor 1 enkele periode van maximaal 3 maanden en bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25°C, waarna het product weggegooid moet worden.\nVergeet niet om de datum op de fles te vermelden, waarop deze uit de koelkast wordt gehaald.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n36 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Orfadin Het werkzame bestanddeel is nitisinone.\nElke capsule bevat 2 mg, 5 mg of 10 mg nitisinone.\nOverige bestanddelen Inhoud van de capsule: voorgelatineerd zetmeel (van maïs) Capsule omhulsel: gelatine en titanium dioxide (E 171) Drukinkt: ijzeroxide (E 172), schellak en propyleenglycol\nHoe ziet Orfadin er uit en de inhoud van de verpakking Orfadin capsules zijn wit opake harde gelatine capsules, met de opdruk â NTBCâ en de sterkte â 2 mgâ, â 5 mgâ of â 10 mgâ in zwart.\nDe capsule bevat een wit tot gebroken wit poeder.\nDe capsules zijn verpakt in plastic flessen met een kindveilige sluiting.\nElke fles bevat 60 capsules.\nRegistratiehouder SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden\nFabrikant Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Zweden\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n37\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Orfadin"}}},{"rowIdx":299,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/274\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nORGALUTRAN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Orgalutran?\nOrgalutran is een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\nElke spuit Orgalutran bevat 0,25 mg van de werkzame stof ganirelix per 0,5 ml.\nWanneer wordt Orgalutran voorgeschreven?\nOrgalutran wordt toegediend aan vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling krijgen en wier eierstokken worden gestimuleerd om meer eicellen te produceren.\nHet wordt gebruikt om een voortijdige ovulatie van onrijpe eicellen te voorkomen.\nOrgalutran is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Orgalutran gebruikt?\nEen behandeling met Orgalutran moet worden uitgevoerd door een dokter die ervaring heeft in dit soort vruchtbaarheidsbehandelingen.\nOrgalutran wordt eenmaal daags toegediend in een dosering van 0,25 mg.\nDe behandeling moet gestart worden op dag 6 van de ovariële stimulatie, d.w.z.\n6 dagen na het begin van de toediening van FSH (follikel stimulerend hormoon).\nDe dagelijkse behandeling met Orgalutran moet worden voortgezet tot aan de dag dat er voldoende grote follikels (kleine zakjes met eicellen) aanwezig zijn.\nOrgalutran wordt toegediend door onderhuidse injectie, bij voorkeur in het bovenbeen.\nDe patiënt of haar partner kan de Orgalutran-injecties zelf toedienen indien ze geleerd hebben hoe en toegang hebben tot deskundig advies.\nVoor meer informatie over het gebruik van Orgalutran, zie de bijsluiter.\nHoe werkt Orgalutran?\nDe werkzame stof van Orgalutran, ganirelix, remt de effecten van een natuurlijk hormoon, het godanotrofine-releasing hormoon (GnRH).\nGnRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het luteïniserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus.\nTijdens de vruchtbaarheidsbehandeling worden de eierstokken gewoonlijk gestimuleerd om meer dan één eicel te produceren.\nEen paar dagen later wordt een hormoon, bijvoorbeeld hCG (humaan choriongonadotrofine), toegediend om de eisprong in gang te zetten; de eicellen worden dan verzameld en gebruikt in technieken als in-vitrobevruchting.\nOrgalutran onderdrukt de productie van LH door het effect van GnRH te remmen, en voorkomt aldus voortijdige ovulatie, dat wil zeggen het vrijkomen van eicellen die nog onrijp en niet geschikt voor bevruchting kunnen zijn.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Orgalutran onderzocht?\nDe doeltreffendheid van Orgalutran als behandeling om een voortijdige ovulatie te voorkomen, is in drie grote studies onderzocht bij 1 335 vrouwen.\nOrgalutran werd vergeleken met busereline, leuproreline en triptoreline (dit zijn GnRH-agonisten: zij hebben een uitwerking op de uitscheiding van LH door de productie van GnRH dusdanig te stimuleren dat het lichaam geen LH meer aanmaakt).\nDe voornaamste maatstaven voor de doeltreffendheid waren het aantal eicellen dat verkregen kon worden en het percentage doorlopende zwangerschappen.\nWelke voordelen bleek Orgalutran tijdens de studies te hebben?\nNa behandeling met Orgalutran bedroeg het aantal eicellen dat kon worden verkregen tussen 7,9 en 11,6; het percentage doorlopende zwangerschappen per poging bedroeg tussen 20,3% en 31%.\nDe waarden voor de andere behandelingen waren enigszins hoger (busereline:\n9,7 en 25,7%, leuproreline:\n14,1 en 36,4%, triptoreline:\n8,6 en 35,1%).\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Orgalutran in?\nOrgalutran kan een lokale huidreactie veroorzaken op de plaats van injectie, voornamelijk roodheid als dan niet met zwelling (waargenomen bij 12% van de aan de studies deelnemende patiënten).\nDe overige bijwerkingen (waargenomen bij minder dan 1 op de 100 patiënten) zijn nausea (misselijkheid), hoofdpijn en malaise (zich beroerd voelen).\nOrgalutran mag niet worden voorgeschreven aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor ganirelix of voor een van de andere bestanddelen van Orgalutran, voor GnRH of voor GnRH- agonisten.\nHet mag niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, noch door vrouwen met een milde of ernstige nier- of leverziekte.\nZie de bijsluiter voor de volledige lijst van beperkende voorwaarden.\nIn sommige gevallen kunnen de eierstokken een excessieve respons op de behandeling vertonen (ovarieel hyperstimulatiesyndroom).\nDokters en patiënten dienen zich daarvan bewust te zijn.\nWaarom is Orgalutran goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Orgalutran heeft aangetoond doeltreffend te zijn en dat de tendens naar lagere resultaten in vergelijking met GnRH-agonisten aanvaardbaar was.\nHet heeft besloten dat de voordelen van Orgalutran groter zijn dan de risicoâ s voor het vermijden van voortijdige pieken van het luteïniserend hormoon (LH) bij vrouwen die een gecontroleerde ovariële stimulatie (COS) ondergaan met het oog op kunstmatige voortplantingstechnieken.\nHet bracht een positief advies uit voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen van Orgalutran.\nOverige informatie over Orgalutran:\nDe Europese Commissie heeft de firma N.V.\nOrganon op 17 mei 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Orgalutran verleend.\nDeze vergunning werd op 17 mei 2005 hernieuwd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Orgalutran.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2006.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-Nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkings- grootte\nEU/1/00/130/001\nOrgalutran\n0,25 mg / 0,5 ml\nOplossing voor injectie Subcutaan gebruik\nVoorgevulde spuit, (glas)\n0,5 ml (0,5 mg/ml)\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/00/130/002\nOrgalutran\n0,25 mg / 0,5 ml\nOplossing voor injectie Subcutaan gebruik\nVoorgevulde spuit, (glas)\n0,5 ml (0,5 mg/ml)\n5 voorgevulde spuiten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOrgalutran 0,25 mg/0,5 ml oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen voorgevulde spuit bevat 0,25 mg ganirelix in 0,5 ml waterige oplossing.\nDe actieve stof ganirelix (INN) is een synthetisch decapeptide met een sterke antagonistische werking tegen het natuurlijke gonadotrofine releasing hormoon (GnRH).\nGanirelix verschilt van het natuurlijke GnRH decapeptide doordat de aminozuren op posities 1, 2, 3, 6, 8 en 10 zijn vervangen, wat leidt tot [N-Ac-D-Nal (2)1,D- pClPhe2,D-Pal(3)3,D-hArg(Et2)6,L-hArg(Et2)8,D-Ala10]-GnRH.\nHet molecuulgewicht bedraagt 1570,4.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere en kleurloze waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nHet voorkomen van een voortijdige piek van het luteïniserend hormoon (LH) bij vrouwen die gecontroleerde ovariële hyperstimulatie (COH) ondergaan ten behoeve van kunstmatige voortplantingstechnieken.\nIn klinische studies is Orgalutran gebruikt in combinatie met recombinant humaan follikel stimulerend hormoon (FSH).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nOrgalutran mag alleen worden voorgeschreven door een specialist, die ervaring heeft in de behandeling van infertiliteit.\nDosering Orgalutran wordt toegepast om een voortijdige LH piek te voorkomen bij patiënten die COH ondergaan.\nGecontroleerde ovariële hyperstimulatie met FSH kan starten op dag 2 of 3 van de menstruatie.\nOrgalutran (0,25 mg) dient eenmaal per dag subcutaan te worden toegediend, beginnend op dag 6 van de FSH toediening.\nHet begin van de Orgalutran toediening kan worden uitgesteld bij afwezigheid van folliculaire groei, hoewel de klinische ervaring is gebaseerd op de start van Orgalutran op de zesde dag van de FSH behandeling.\nOrgalutran en FSH dienen ongeveer op hetzelfde tijdstip worden toegediend maar mogen niet worden gemengd en dienen te worden toegediend op een verschillende plaats.\nDe FSH dosis dient te worden aangepast op basis van het aantal en de grootte van de follikels en niet op basis van de hoeveelheid oestradiol (zie rubriek 5.1).\nDe dagelijkse behandeling met Orgalutran dient te worden voortgezet tot op de dag dat er genoeg follikels van voldoende grootte aanwezig zijn.\nDe laatste fase van de follikelrijping kan geïnduceerd worden door toediening van humaan chorion gonadotrofine (hCG).\nAls gevolg van de halfwaardetijd van ganirelix dient de tijd tussen de laatste Orgalutran injectie en de hCG injectie niet meer dan 30 uur te bedragen, omdat anders alsnog een voortijdige LH piek kan optreden.\nOok de tijd tussen twee Orgalutran injecties mag niet meer dan 30 uur bedragen.\nIndien Orgalutran 's morgens wordt toegediend, dient de behandeling (samen met de gonadotrofine-toediening) derhalve te worden voortgezet tot en met de dag dat de ovulatie wordt\n2 opgewekt.\nIndien Orgalutran in de namiddag wordt toegediend, dient de laatste behandeling met Orgalutran te worden gegeven in de namiddag voorafgaand aan de dag dat de ovulatie wordt opgewekt.\nOrgalutran is veilig en effectief in patiënten die meerdere behandelingscycli ondergaan.\nIn cycli waarbij Orgalutran is gebruikt is niet gekeken of ondersteuning van de luteale fase nodig is.\nIn klinische studies werd ondersteuning van de luteale fase gegeven overeenkomstig de praktijk van het medisch centrum.\nEr is geen ervaring met het gebruik van Orgalutran in personen met een verminderde nier- of leverfunctie.\nDaarom kan er voor deze personen geen specifiek doseringsadvies worden gegeven (zie rubriek 4.3).\nWijze van toediening Orgalutran moet subcutaan worden toegediend, bij voorkeur in het bovenbeen.\nDe injectieplaats moet worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen.\nDe injecties kunnen door de patiënte zelf of door haar partner worden toegediend, mits zij voldoende geïnstrueerd zijn en kunnen beschikken over deskundig advies.\n4.3 Contra-indicaties\nâ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. â Overgevoeligheid voor gonadotrofine releasing hormoon (GnRH) of een GnRH analoog. â Matig of ernstig verminderde nier- of leverfunctie. â Zwangerschap of lactatie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nExtra aandacht moet worden gegeven aan vrouwen met symptomen van een actieve allergische aandoening.\nDaar klinische ervaring ontbreekt, wordt geadviseerd om Orgalutran niet toe te dienen aan patiënten met een ernstige allergische aandoening.\nTijdens of na stimulatie van het ovarium kan het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) optreden, OHSS moet worden beschouwd als een risico dat inherent is aan stimulatie met gonadotrofines.\nOHSS dient symptomatisch te worden behandeld bijvoorbeeld met bedrust, intraveneuze toediening van een electrolytoplossing of colloïden en heparine.\nOmdat onvruchtbare vrouwen die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen.\nHet is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt.\nDe incidentie van aangeboren afwijkingen na geassisteerde voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties.\nHieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen.\nIn klinische studies waarbij ruim 1000 pasgeborenen zijn onderzocht, is aangetoond dat de incidentie van aangeboren afwijkingen na gecontroleerde ovariële hyperstimulatie met Orgalutran vergelijkbaar is met de incidentie na COH met een GnRH agonist.\nDe veiligheid en effectiviteit van Orgalutran zijn niet vastgesteld in vrouwen die minder dan 50 kg of meer dan 90 kg wegen (zie ook rubriek 5.1 en 5.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen interactiestudies uitgevoerd.\n3 Het kan niet worden uitgesloten dat er een interactie optreedt met andere geneesmiddelen, waaronder middelen die histamine vrijmaken.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ganirelix bij zwangere vrouwen.\nIn dieren, die waren blootgesteld aan ganirelix tijdens de implantatie, is resorptie van embryo's waargenomen (zie rubriek 5.3).\nDe relevantie van deze gegevens voor de mens is niet bekend.\nHet is niet bekend of ganirelix in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nOrgalutran mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap of lactatie (zie rubriek 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Orgalutran kan een lokale huidreactie op de plaats van de injectie veroorzaken (voornamelijk roodheid, met of zonder zwelling).\nIn klinische studies was de incidentie van een matige of ernstige lokale huidreactie een uur na de injectie, zoals gerapporteerd door patiënten, 12% in Orgalutran behandelde patiënten en 25% in patiënten die subcutaan met een GnRH agonist waren behandeld.\nDe lokale huidreacties verdwijnen meestal weer binnen 4 uur na toediening.\nMalaise werd gerapporteerd in 0,3% van de patiënten.\nImmuunsysteemaandoeningen Daarnaast zijn er zeer zelden gevallen van overgevoeligheidsreacties, inclusief symptomen als uitslag, zwelling van het gezicht en kortademigheid, gerapporteerd bij patiënten behandeld met Orgalutran met FSH.\nIn één persoon is na de eerste toediening van Orgalutran een verergering van een reeds aanwezig eczeem gerapporteerd.\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (0,4%).\nMaagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (0,5%).\nAndere ongewenste effecten die zijn gerapporteerd zijn gerelateerd aan de gecontroleerde ovariële hyperstimulatie behandeling, welke in het kader van ART wordt toegepast, in het bijzonder pijn van het bekken, gezwollen buik, OHSS (zie ook rubriek 4.4), ectopische zwangerschap en spontane abortus.\n4.9 Overdosering\nOverdosering kan leiden tot een verlengde werkingsduur.\nIn geval van een overdosering, dient de Orgalutran behandeling (tijdelijk) te worden gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over acute toxische effecten bij de mens.\nIn klinische studies waarin éénmalig tot 12 mg subcutaan is toegediend, zijn geen systemische bijwerkingen waargenomen.\nIn acute toxiciteitsstudies in ratten en apen zijn symptomen van systemische toxiciteit, zoals hypotensie en bradycardie, alleen waargenomen na intraveneuze toediening van ganirelix in doseringen van respectievelijk meer dan 1 en 3 mg/kg.\n4 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-gonadotrofine releasing hormonen, ATC-code:\nH01CC01.\nOrgalutran is een GnRH antagonist die de hypothalamus-hypofyse-gonade as onderdrukt via een competitieve binding aan de GnRH receptoren in de hypofyse.\nDaardoor vindt een snelle, sterke en reversibele remming plaats van de afgifte van endogene gonadotrofines, zonder voorafgaande stimulatie zoals bij de GnRH agonisten.\nNa herhaalde toediening van 0,25 mg Orgalutran aan vrouwelijke vrijwilligers, waren de concentraties van LH, FSH en E2 maximaal respectievelijk 74%, 32% en 25% verlaagd na respectievelijk 4, 16 en 16 uur na de injectie.\nBinnen twee dagen na de laatste injectie waren de hormoonwaarden in het serum teruggekeerd naar de waarden vóór de behandeling.\nIn patiënten die een gecontroleerde ovariële hyperstimulatie ondergingen was de gemiddelde behandelingsduur met Orgalutran 5 dagen.\nGedurende de behandeling met Orgalutran was de gemiddelde incidentie van LH stijgingen (> 10 IU/l) met gelijktijdige progesteron stijgingen (> 1 ng/ml) 1,2% in vergelijking met 0,8% tijdens GnRH agonist behandeling.\nEr was een tendens naar een verhoogde incidentie van LH en progesteron stijgingen in vrouwen met een hoger lichaamsgewicht (> 80 kg), zonder aantoonbaar effect op het klinisch resultaat.\nEchter, gebaseerd op het geringe aantal patiënten dat tot nu toe werd behandeld, kan een effect niet worden uitgesloten.\nVroege LH stijgingen, vóór de start van de Orgalutran behandeling, traden met name op in de vrouwen met een sterke ovariumrespons maar dit had geen effect op het klinisch resultaat.\nIn deze patiënten werd de LH productie snel onderdrukt na de eerste injectie met Orgalutran.\nIn gecontroleerde studies met Orgalutran, waarbij als referentie een GnRH agonist in een lang protocol werd gebruikt, werd gedurende de eerste dagen van de FSH stimulatie een snellere follikelgroei waargenomen met het Orgalutran regime.\nAan het eind van de stimulatie werden met Orgalutran echter iets minder follikels en een lagere oestradiolspiegel waargenomen.\nDoor dit verschil in het patroon van follikelgroei dient de FSH dosis te worden aangepast op basis van het aantal en de grootte van de follikels en niet op basis van de hoeveelheid oestradiol.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa een éénmalige subcutane toediening van 0,25 mg Orgalutran wordt een maximale serumconcentratie van ganirelix bereikt van ongeveer 15 ng/ml (Cmax) na 1 à 2 uur (tmax).\nDe eliminatiehalfwaardetijd (t½) bedraagt ongeveer 13 uur en de klaring bedraagt ongeveer 2,4 l/uur.\nDe uitscheiding vindt plaats via de faeces (ongeveer 75%) en de urine (ongeveer 22%).\nDe absolute biobeschikbaarheid van Orgalutran na subcutane toediening bedraagt ongeveer 91%.\nNa herhaalde subcutane toediening van Orgalutran (dagelijkse injectie) waren de farmacokinetische parameters vergelijkbaar met die na een éénmalige toediening.\nNa herhaalde toediening van 0,25 mg/dag werden steady-state plasmaconcentratie van ongeveer 0,6 ng/ml bereikt binnen 2-3 dagen.\nFarmacokinetische analyse toont een omgekeerde relatie tussen lichaamsgewicht en Orgalutran concentraties in het serum.\nMetabolietenprofiel:\nDe belangrijkste component in het plasma is ganirelix.\nGanirelix is ook de belangrijkste component in de urine, maar de feces bevatten alleen metabolieten.\nDe metabolieten zijn kleine peptidefragmenten die worden gevormd door enzymatische hydrolyse van ganirelix op bepaalde plaatsen.\nHet metabolietenprofiel van Orgalutran in de mens is vergelijkbaar met dat in dieren.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n5 Gegevens afkomstig uit preklinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nVoortplantingsstudies met ganirelix, uitgevoerd bij doseringen van 0,1 tot 10 μ g/kg/dag subcutaan in de rat en van 0,1 tot 50 μ g/kg/dag subcutaan in het konijn, laten een toename in de resorptie van de embryo's bij de hoogste doseringen zien.\nEr zijn geen teratogene effecten waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nAzijnzuur; Mannitol; Water voor injecties.\nNatriumhydroxide en azijnzuur kunnen zijn gebruikt om de pH bij te stellen.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheid, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuit (gesiliconiseerd Type I glas) voor éénmalig gebruik.\nDe voorgevulde spuit bevat 0,5 ml steriele waterige oplossing die klaar is voor gebruik en is afgesloten met een rubberen zuiger.\nElke voorgevulde spuit is voorzien van een naald met een kapje van natuurlijk rubber.\nVerpakt in dozen die 1 of 5 voorgevulde spuiten bevatten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBekijk de voorgevulde spuit voor gebruik.\nGebruik alleen spuiten met een heldere oplossing, zonder deeltjes, van onbeschadigde verpakkingen.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n6 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nN.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/130/001, 1 voorgevulde spuit EU/1/00/130/002, 5 voorgevulde spuiten\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 mei 2000 Datum van hernieuwing van de vergunning:\n17 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n7 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n8 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nOrganon (Ireland) Ltd, P.O.\nBox 2857, Drynam Road, Swords, Co.\nDublin, Ierland.\nN.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6 Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland.\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n9 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n10 A.\nETIKETTERING\n11 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nTEKST BUITENVERPAKKING Orgalutran 1 / 5 voorgevulde spuiten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nOrgalutran 0,25 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Ganirelix\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nEen voorgevulde spuit bevat 0,25 mg ganirelix in 0,5 ml waterige oplossing\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe oplossing bevat ook: azijnzuur en mannitol in water voor injecties en natriumhydroxide en / of azijnzuur voor het bijstellen van de pH\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, 1 voorgevulde spuit met 0,5 ml Oplossing voor injectie, 5 voorgevulde spuiten met elk 0,5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n12 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nN.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/130/001, 1 voorgevulde spuit EU/1/00/130/002, 5 voorgevulde spuiten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nU.R.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n13 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST VOORGEVULDE SPUIT Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nOrgalutran 0,25 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Ganirelix Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n14 B.\nBIJSLUITER\n15 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nOrgalutran 0,25 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Ganirelix\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Orgalutran en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Orgalutran gebruikt 3.\nHoe wordt Orgalutran gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Orgalutran 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS ORGALUTRAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nOrgalutran bevat ganirelix, dat de werking van het natuurlijke gonadotrofine releasing hormoon (GnRH) tegengaat.\nGnRH is betrokken bij de afgifte van gonadotrofines (luteïniserend hormoon (LH) en follikel stimulerend hormoon (FSH)).\nGonadotrofines spelen een belangrijke rol bij menselijke vruchtbaarheid en voortplanting.\nBij vrouwen is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels in de eierstokken.\nFollikels zijn kleine ronde blaasjes waarin zich de eicellen bevinden.\nLH is nodig voor het laten vrijkomen van de rijpe eicellen uit de follikels en eierstokken (ovulatie).\nOrgalutran remt de werking van GnRH waardoor de afgifte van met name LH wordt geremd.\nTherapeutische indicatie:\nBij kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF) en andere methodes, kan de ovulatie soms te vroeg plaatsvinden, waardoor de kans op zwangerschap significant wordt verkleind.\nOrgalutran wordt gebruikt om een vroegtijdige LH piek, waardoor eicellen voortijdig kunnen vrijkomen, te voorkomen.\nIn klinische studies is Orgalutran gebruikt in combinatie met recombinant follikel stimulerend hormoon (FSH).\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U ORGALUTRAN GEBRUIKT\nGebruik Orgalutran niet â als u allergisch (overgevoelig) bent voor ganirelix of voor één van de andere bestanddelen van Orgalutran; â als u overgevoelig bent voor het gonadotrofine releasing hormoon (GnRH) of een eiwit verwant aan GnRH; â als u een lever- of nieraandoening hebt in een matige of ernstige vorm; â als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\n16 Wees extra voorzichtig met Orgalutran Als u een allergie hebt.\nAls u last heeft van een allergie, meld dit aan uw dokter.\nHij zal, afhankelijk van de ernst, besluiten of extra aandacht nodig is tijdens de behandeling.\nTijdens of na een hormonale stimulatie van het ovarium kunt u last krijgen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS).\nDit syndroom heeft te maken met de stimulatieprocedure met gonadotrofinen; zie hiervoor de bijsluitertekst van het gonadotrofinepreparaat dat aan u is voorgeschreven.\nAangeboren afwijkingen komen iets vaker voor na geassisteerde voortplantingstechnieken dan na spontane bevruchtingen.\nMen vermoedt dat deze licht verhoogde frequentie te maken heeft met sommige eigenschappen van de patiënten die vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijvoorbeeld de leeftijd van de vrouw of eigenschappen van het sperma) en het vaker voorkomen van meerlingzwangerschappen na geassisteerde voortplantingstechnieken.\nDe frequentie van aangeboren afwijkingen na gebruik van Orgalutran tijdens geassisteerde voortplantingstechnieken is niet anders dan na gebruik van andere GnRH analogen tijdens een vruchtbaarheidsbehandeling.\nBij vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd.\nDe werkzaamheid en veiligheid van Orgalutran zijn niet vastgesteld in vrouwen die minder wegen dan 50 kg of meer dan 90 kg.\nVraag uw dokter om meer informatie.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Orgalutran is bestemd voor gecontroleerde ovariële stimulatie tijdens kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in-vitro-fertilisatie (IVF).\nHet moet niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en tijdens de periode waarin u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT ORGALUTRAN GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Orgalutran nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nOrgalutran wordt gebruikt als een onderdeel van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in-vitro- fertilisatie (IVF).\nOp dag 2 of 3 van de cyclus kan worden gestart met de FSH behandeling voor ovariële stimulatie.\nOrgalutran (0,25 mg) moet iedere dag onderhuids worden toegediend, te beginnen op de zesde dag van de FSH behandeling.\nAfhankelijk van uw reactie op FSH kan uw dokter echter beslissen om op een andere dag van de FSH behandeling te starten.\nOrgalutran en FSH mogen niet worden gemengd maar dienen bij voorkeur kort na elkaar te worden toegediend op een verschillende plaats.\nDe dagelijkse behandeling met Orgalutran dient te worden voortgezet tot op de dag dat er genoeg follikels van voldoende grootte aanwezig zijn en humaan chorionic gonadotrofine (hCG) wordt toegediend voor het doen ingaan van de laatste fase van de rijping van follikels en van de eicellen in de follikels.\nDe tijd tussen de laatste Orgalutran injectie en de hCG injectie mag niet meer dan 30 uur zijn, omdat anders alsnog een voortijdige LH piek (en dus eisprong) kan optreden.\nOok de tijd tussen twee Orgalutran injecties mag niet meer dan 30 uur zijn.\nDaarom geldt dat als u Orgalutran 's morgens toedient, u daarmee door moet gaan gedurende de FSH behandeling tot en met de dag dat de eisprong wordt opgewekt.\nAls u Orgalutran in de namiddag toedient, moet u de laatste injectie met Orgalutran geven in de namiddag die voorafgaat aan de dag dat de eisprong wordt opgewekt.\n17 Orgalutran wordt geleverd in een voorgevulde spuit en moet langzaam onderhuids worden toegediend, bij voorkeur in het bovenbeen.\nBekijk de oplossing voor gebruik.\nGebruik de oplossing niet indien deze deeltjes bevat of niet helder is.\nAls u de injecties zelf toedient, of dit door uw partner laat doen, volg dan de hieronder gegeven instructies precies op.\nMeng Orgalutran niet met een ander geneesmiddel.\nInstructies voor gebruik\nVoorbehandeling van de injectieplaats Was uw handen goed met water en zeep.\nMaak de injectieplaats schoon met een gaasje met een desinfecterend middel (bijvoorbeeld alcohol) om bacteriën van het huidoppervlak te verwijderen.\nMaak een gebied van ongeveer 5 centimeter rond de injectieplaats schoon en laat het desinfecterend middel minimaal 1 minuut drogen voordat u verder gaat.\nHet inbrengen van de naald Verwijder de beschermhuls van de naald.\nNeem een dikke huidplooi tussen duim en wijsvinger.\nSteek de naald in aan de basis van de opgenomen huidplooi onder een hoek van 45 ° ten opzichte van het huidoppervlak.\nKies voor iedere injectie steeds een iets andere plaats.\nControle van de juiste positie van de naald Trek de zuiger van de spuit voorzichtig iets op om te controleren of de naald op de juiste plaats zit.\nAls er bloed wordt opgezogen in de spuit betekent dit dat er een bloedvat is aangeprikt.\nInjecteer in dat geval geen Orgalutran maar trek de naald uit de huid en druk de injectieplaats dicht met een gaasje met een desinfecterend middel; de bloeding houdt na ongeveer 2 minuten op.\nGebruik de met bloed verontreinigde oplossing niet; gooi de spuit weg.\nBegin opnieuw met een nieuwe spuit.\nHet injecteren van de oplossing Als de naald goed geplaatst is, druk dan de zuiger langzaam en gelijkmatig in.\nHierdoor wordt de oplossing op de juiste manier ingespoten zonder dat het onderhuidse weefsel wordt beschadigd.\nHet verwijderen van de spuit Trek de naald met een snelle beweging uit de huid en druk de injectieplaats dicht met een gaasje met een desinfecterend middel.\nGebruik elke spuit slechts éénmaal.\nWat u moet doen als u meer van Orgalutran heeft gebruikt dan u zou mogen Neem contact op met uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Orgalutran te gebruiken Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u merkt dat u een injectie bent vergeten, dien deze dan zo snel mogelijk toe.\nAls u meer dan 6 uur te laat bent en dus de tijd tussen twee injecties langer is dan 30 uur, dien deze injectie dan zo snel mogelijk toe en neem contact op met uw arts voor nader advies.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Orgalutran bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBij ongeveer 1 op de 10 patiënten kan Orgalutran een lokale huidreactie op de plaats van de injectie veroorzaken (voornamelijk roodheid, met of zonder zwelling), die meestal binnen 4 uur na toediening weer verdwijnt.\nZeer zelden, bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten, worden meer verspreide, mogelijk allergische reacties waargenomen.\n18 Bijwerkingen die op zouden kunnen treden zijn hoofdpijn, misselijkheid en malaise.\nDeze bijwerkingen komen voor bij minder dan 1 op de 100 patiënten.\nDaarnaast werden ongewenste effecten gerapporteerd, die bekend zijn van gecontroleerde ovariële hyperstimulatie zoals bijvoorbeeld pijn in de buik, ongewenste hyperstimulatie (ovariële hyperstimulatie syndroom (OHSS)), buitenbaarmoederlijke zwangerschap en een miskraam; zie de bijsluitertekst van het FSH preparaat dat u gebruikt.\nIn één patiënt werd na de eerste toediening van Orgalutran een verergering van een reeds aanwezig eczeem gerapporteerd.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U ORGALUTRAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Orgalutran niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na â EXP :â.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.\nBekijk de voorgevulde spuit voor gebruik.\nGebruik alleen spuiten met een heldere oplossing, zonder deeltjes, van onbeschadigde verpakkingen.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Orgalutran\n- Het werkzame bestanddeel is ganirelix (0,25 mg in 0,5 ml oplossing).\n- De andere bestanddelen zijn azijnzuur en mannitol in water voor injecties.\nDe pH kan zijn\nbijgesteld met natriumhydroxide en azijnzuur\nHoe ziet Orgalutran er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nOrgalutran is een heldere en kleurloze waterige oplossing voor injectie.\nDe oplossing is steriel en klaar voor gebruik en is bedoeld voor onderhuidse toediening.\nOrgalutran is beschikbaar in dozen met 1 of 5 voorgevulde spuiten.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikanten\nRegistratiehouder:\nN.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland\nFabrikanten:\nOrganon (Ireland) Ltd, P.O.\nBox 2857, Drynam Road, Swords, Co.\nDublin, Ierland N.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland\n19 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nBij correspondentie is het gewenst het chargenummer te vermelden.\n20\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"orgalutran"}}}],"truncated":false,"partial":false},"paginationData":{"pageIndex":2,"numItemsPerPage":100,"numTotalItems":583,"offset":200,"length":100}},"jwt":"eyJhbGciOiJFZERTQSJ9.eyJyZWFkIjp0cnVlLCJwZXJtaXNzaW9ucyI6eyJyZXBvLmNvbnRlbnQucmVhZCI6dHJ1ZX0sImlhdCI6MTc3NjUyNjQ3Miwic3ViIjoiL2RhdGFzZXRzL1VNQ1UvZW1lYV9kdXRjaCIsImV4cCI6MTc3NjUzMDA3MiwiaXNzIjoiaHR0cHM6Ly9odWdnaW5nZmFjZS5jbyJ9.vQgWs4ya9eG9apHZxQa-vC1XchLUEanGzMZHxKRXhyZ-Vn1pQMFazpqRRDpSju_gHB_RI02j5PQZC26RkisvAg","displayUrls":true,"splitSizeSummaries":[{"config":"default","split":"train","numRows":583,"numBytesParquet":30862125}]},"discussionsStats":{"closed":0,"open":0,"total":0},"fullWidth":true,"hasGatedAccess":true,"hasFullAccess":true,"isEmbedded":false,"savedQueries":{"community":[],"user":[]}}">
text stringlengths 4k 1.91M | category stringclasses 2
values | medication stringlengths 4 37 |
|---|---|---|
European Medicines Agency
EMEA/H/C/784
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menseli... | human medication | irbesartanhydrochlorothiazidebms |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/783
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor me... | human medication | irbesartanhydrochlorothiazidewinthrop |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/785
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IRBESARTAN WINTHROP
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHM... | human medication | irbesartanwinthrop |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/962
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IRBESARTAN KRKA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) b... | human medication | Irbesartan_Krka |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/175
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ISCOVER
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | Iscover |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/860
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ISENTRESS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de ... | human medication | isentress |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/743
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IVEMEND
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | ivemend |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/1048
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
JALRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | jalra |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/861
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
JANUMET
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | janumet |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/722
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
JANUVIA EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | januvia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/368
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KALETRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | kaletra |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/142
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KARVEA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | Karvea |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/221
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KARVEZIDE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de ... | human medication | Karvezide |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/532
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KENTERA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | Kentera |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/609
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KEPIVANCE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | kepivance |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/277
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KEPPRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen v... | human medication | keppra |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/354
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KETEK
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen vo... | human medication | ketek |
European Medicines Agency
Londen, 19 maart 2008 Doc. ref.
EMEA/180144/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van KIACTA
Algemene internationale benaming (INN): eprodisatenatrium
Op 13 maart 2008 heeft de firma Neurochem Luxco II SARL het Comité voo... | human medication | kiacta |
EU-nummer EU/1/02/203/001
Fantasienaam Kineret
Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg 100 mg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Verpakking Voorgevulde spuit (glas)
Inhoud (concentratie) 0,67 ml (150 mg/ml)
Verpakkingsgrootte 1 voorgevulde spuit
EU/1/02/203/002
Kineret
100 mg Oplossing voor injectie Subcutaa... | human medication | kineret |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/415
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KINZALKOMB
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de... | human medication | kinzalkomb |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/211
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KINZALMONO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de... | human medication | kinzalmono |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/628
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KIOVIG
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | kiovig |
Europees Geneesmiddelenbureau
EMEA/H/C/581
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KIVEXA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddel... | human medication | Kivexa |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/275
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KOGENATE BAYER
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmi... | human medication | Kogenatebayer |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/943
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KUVAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoo... | human medication | kuvan |
European Medicines Agency
Londen, 23 oktober 2008 Doc. ref.
EMEA/605938/2008
Vragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Lacosamide Pain UCB Pharma
Algemene internationale benaming (INN): lacosamide
Op 25 september 2008 heeft de firma UCB Pharma S.A. het ... | human medication | lacosamidepain |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/284
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LANTUS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen v... | human medication | Lantus |
European Medicines Agency
Londen, 26 juni 2008 Doc. ref.
EMEA/391205/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van LENALIDOMIDE CELGENE EUROPE
Algemene internationale benaming (INN):
Lenalidomide
Op 30 mei 2008 bracht de firma Celgene Europe Limited he... | human medication | lenalidomide |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/111
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LEUKOSCAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | leukoscan |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/528
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LEVEMIR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | levemir |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/475
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LEVITRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | levitra |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/355
rd COMITÃ VOOR GENEESMIDDELEN VOOR MENSELIJK GEBRUIK EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ree LEVVIAX Algemene internationale benaming (INN):
Telithromycine
ist Samenvatting
reg
Actief bestanddeel:
Telithromycine
Farmacotherapeutische categorie (ATC Code):
Antibioticum v... | human medication | levviax |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/393
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LIPROLOG LIPROLOG BASAL LIPROLOG MIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor mense... | human medication | liprolog |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/504
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LITAK
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen vo... | human medication | litak |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/630
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LIVENSA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | livensa |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN T... | human medication | lucentis |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/391
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LUMIGAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | lumigan |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/654
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LUMINITY
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | luminity |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/292
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LUVERIS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | Luveris |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/546
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LYRICA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen v... | human medication | lyrica |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/521
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LYSODREN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | lysodren |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/353
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MABCAMPATH
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de... | human medication | mabcampath |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/165
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MABTHERA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | Mabthera |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEIMPLEMENTEERD
1 ⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEIMPLE... | human medication | macugen |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/306
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
METALYSE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | metalyse |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings grootte
EU/1/98/090/001 EU/1/98/090/002 EU/1/98/090/003 EU/1/98/090/004 EU/1/98/090/005 EU/1/98/090/006 EU/1/98/090/007 EU/1/98/090/008 EU/1/98/090/009 EU/1/98/090/010 EU/1/98/090/011 EU/1/98/090/012 EU/1/98/090/013 EU/1/98/090/01... | human medication | Micardis |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/413
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MICARDISPLUS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij ... | human medication | micardisplus |
Farmaceutische EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/292/001
Mimpara
30 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
14 tabletten
EU/1/04/292/002
Mimpara
30 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
28 tabletten
EU/1/04/2... | human medication | mimpara |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/134
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MIRAPEXIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de ... | human medication | Mirapexin |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE IMPLEMENTEREN DOOR DE LIDSTATEN
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE IMPLEMENTEREN DOOR DE LIDSTATEN
De lidstaten dienen ervoor zorg te ... | human medication | mircera |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/428
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MIXTARD 10 MIXTARD 20 MIXTARD 30 MIXTARD 40 MIXTARD 50
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde b... | human medication | mixtard |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/604
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
M-M-RVAXPRO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmidde... | human medication | mmrvaxpro |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/440
rd EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ree MONOTARD
EPAR-samenvatting voor het publiek
ist Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel
reg ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor... | human medication | monotard |
European Medicines Agency
Londen, 21 september 2006 Doc.ref.
EMEA/361489/2006
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van MULTAQ
Algemene Internationale Benaming (INN): dronedaron
Op 6 september 2006 bracht de firma Sanofi-Aventis het Comité voor geneesm... | human medication | multaq |
ANNEX
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEïMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEïMPLEMENTEERD
D... | human medication | mycamine |
European Medicines Agency
Londen, 20 maart 2007 Doc.ref.
EMEA/129723/2007
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van MYCOGRAB
Algemene Internationale Benaming (INN): efungumab
Op 16 november 2006 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk geb... | human medication | mycograb |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/882
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MYCOFENOLAATMOFETIL TEVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik... | human medication | mycophenolatemofetilteva |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/884
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MYFENAX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | myfenax |
European Medicines Agency
Londen, 24 januari 2008 Doc.
Ref.
EMEA/186680/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van MYLOTARG
Algemene Internationale Benaming (INN): gemtuzumab ozogamicine
Op 20 september 2007 bracht het Comité voor geneesmiddelen v... | human medication | mylotarg |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/297
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MYOCET
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen v... | human medication | Myocet |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/636
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MYOZYME
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | myozyme |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/640
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NAGLAZYME
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de ... | human medication | naglazyme |
European Medicines Agency
Londen, 15 november 2007 Doc. ref.
EMEA/560499/2007
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NATALIZUMAB ELAN PHARMA
Algemene internationale benaming (INN): natalizumab
Op 19 juli 2007 bracht het Comité voor geneesmiddelen v... | human medication | natalizumab |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/314
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEOCLARITYN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij d... | human medication | neoclarityn |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/116
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEORECORMON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmidde... | human medication | Neorecormon |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/263
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEOSPECT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | Neospect |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/333
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NESPO
d EPAR-samenvatting voor het publiek
er tre Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor
is genee... | human medication | nespo |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/420
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEULASTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | neulasta |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/422
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEUPOPEG
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP)
d bij de... | human medication | neupopeg |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/626
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEUPRO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | neupro |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/301
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEUROBLOC
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de ... | human medication | neurobloc |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/818
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEVANAC
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | nevanac |
Europees Geneesmiddelenbureau
EMEA/H/C/690
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEXAVAR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmidde... | human medication | nexavar |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/348
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NONAFACT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | nonafact |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/96/016/001
Norvir
80 mg/ml
Orale oplossing
Oraal gebruik
Flacon (PET)
450 ml
5 flacons à 90 ml + 1 maatbeker
EU/1/96/016/003
Norvir
100 mg
Zachte capsule
Oraal gebruik
Flacon (HDPE)
336 zachte capsules
4 flac... | human medication | Norvir |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/308
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NOVOMIX 30 NOVOMIX 50 NOVOMIX 70
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Com... | human medication | Novomix |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/98/076/004 EU/1/98/076/005 EU/1/98/076/006 EU/1/98/076/007 EU/1/98/076/011 EU/1/98/076/012 EU/1/98/076/013 EU/1/98/076/014 EU/1/98/076/018 EU/1/98/076/019 EU/1/98/076/020 EU/1/98/076/021 EU/1/98/076/022 EU/1/98/076/023... | human medication | Novonorm |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/258
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NOVORAPID
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | Novorapid |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/74
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NOVOSEVEN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | Novoseven |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/05/320/001
Noxafil
40 mg/ml
Suspensie voor oraal gebruik
Oraal gebruik
Fles (glas)
105 ml
1 fles
European Medicines Agency
EMEA/H/C/610
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NOXAFIL
EPAR-sa... | human medication | noxafil |
ANNEX
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD
De lidstaten moet... | human medication | nplate |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/315
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NUTROPINAQ
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddel... | human medication | nutropinaq |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/793
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OLANZAPINE NEOPHARMA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CH... | human medication | olanzapineneopharma |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/810
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OLANZAPINE TEVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) b... | human medication | olanzapineteva |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/961
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OLANZAPINE MYLAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) ... | human medication | olanzapine_mylan |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/607
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OMNITROPE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | Omnitrope |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/466
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ONSENAL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | onsenal |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/407
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OPATANOL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | opatanol |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL OM GEÃMPLEMENTEERD TE WORDEN DOOR DE DEELSTATEN LIDSTATEN?
1/2 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL OM GEÃMPLEMENTEERD TE WORDEN DOOR DE LIDST... | human medication | opgenra |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/941
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OPRYMEA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | oprymea |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/758
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OPTAFLU
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | optaflu |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/745
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OPTIMARK
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | optimark |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/166
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OPTISON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | Optison |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/309
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OPTISULIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | Optisulin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/185
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OPTRUMA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | optruma |
European Medicines Agency
Londen, 26 januari 2006 Doc.ref.
EMEA/604218/2007
VRAGEN EN ANTWOORDEN OVER HET INTREKKEN VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van Orathecin
Algemene Internationale Benaming (INN):
Rubitecan
Op 19 januari 2006 bracht EuroGen Pharmaceuticals Ltd het Comité voor gen... | human medication | orathecin |
European Medicines Agency
Londen, 30 mei 2008 Doc.
Ref.
EMEA/304449/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van ORBEC
Algemene Internationale Benaming (INN): beclometasondipropionaat
Op 22 mei 2008 heeft DOR BIOPHARMA UK Ltd het Comité voor geneesmiddelen voor mense... | human medication | orbec |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/701
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ORENCIA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | orencia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/555
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ORFADIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | Orfadin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/274
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ORGALUTRAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddel... | human medication | orgalutran |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.