text
stringlengths 145
2.03k
| source
stringclasses 1
value |
|---|---|
210 ГЛАВА 8 ЦИСТИН И ЦИСТЕИН БАЧИНСКИЙ РУСЛАН ОРЕ СТОВИЧ кандидат биологических наук ассистент кафедры м едицинской и биоорганической химии ХНМУ
|
ЦИСТИН.pdf
|
211 СПИСОК С ОКРАЩЕНИЙ а. е. м.-атомные единицы массы; АТФ-аденозинтрифосфорная кислота; ПОЛ-перекисное окисление липидов; ФАФС-фосфоаденозинфосфосерная кислота; ЭПР-электронно-парамагнитный резонанс; ЯМР-ядерный магнитный резонанс; GSH -глутатион; p K a-показатель константы диссоциации кислоты; p I-показатель изоэлектрической точки; NAD+-никотинамидадениндинуклеотид, окисленная форма ; NADH -никотинамидадениндинуклеотид, восстановленная форма; SAГ-S-аденозилгомоцистеин; SAM -S-аденозилметионин.
|
ЦИСТИН.pdf
|
212 Цистин (3,3'-дитио-бис-2-аминопропионовая кислота, дицистеин)- алифатическая, заменимая, серосодержащая аминокислота. Цистин содержит две аминогруппы и две карбоксильных группы и относится к двухосновным диаминокислотам (рис. 1). В организме находится в основном в составе белков [1]. S SCH2 CH2CH CHCOOH COOHNH2 NH2 Рис. 1. Цистин (3,3'-дитио-бис-2-аминопропионовая кислота) Цистин-некодируемая аминокислота, представляющая собой продукт окислительной димеризации цистеина, в ходе которой две тиольные группы цистеина образуют дисульфидную связь цистина (рис. 2). CH2 CHNH2 COOHSH CH2 CHNH2 COOHHSCH2 CHNH2 COOHCH2 CHNH2 COOHS +NAD NADH + H+ ЦистеинредуктазаS Цистеин ЦистеинЦистин+ Рис. 2. Образование цистина Цистин выделен впервые в 1810 году из нерастворимого в моче осадка- мочевого песка (отмытый мочевой песок состоит из цистина), и только лишь в 1899 году он был получен К. Мѐрнером из рога [2, 3]. Биологическая роль цистина. Дисульфидные цистиновые мостики, образуемые цистеиновыми остатками в ходе посттрансляционной модификации белков, играют крайне важную роль в формировании и поддержании третичной структуры белков и пептидов и, соответственно, их биологической активности. Так, например, такие гормоны, как вазопрессин, окситоцин (рис. 3) и соматостатин приобретают биологическую активность
|
ЦИСТИН.pdf
|
213 после образования внутримолекулярных дисульфидных мостиков, инсулин предст авляет собой две пептидные цепи, соединенные дисульфидными мостиками (рис. 4). Рис. 3. Структура вазопрессина и окситоцина. Каждый нонапептид содержит остатки цистеина в положениях 1 и 6, связанные дисульфидными связями Рис. 4. Структура инсулина чело века А. Первичная структура инсулина. Б. Модель третичной структуры инсулина (мономер): 1-А-цепь; 2- В-цепь; 3- участок связывания с рецептором.
|
ЦИСТИН.pdf
|
214 Образование многочисленных остатков цистина, соединяющих дисульфидными связями пептидные цепи в кератинах, обуславливает их высокую жесткость, так, в кератине волос содержание цистина (с цистеином) составляет ~18%. Цистин встречается в большинстве белк ов, но в особенно больших количествах-в белках покровных тканей (рог, шерсть, волос, перья). Из рога можно выделить 6-7% цистина, из человеческого волоса 13-14%. Цистин очень трудно растворим в воде [3]. Химические свойства цистина. Молекулярная масс а цистина составляет 240,24 а. е. м. L-Цистин-бесцветные кристаллы; -223,4° (1 г в 100 мл 1 н. НС1); раств. в воде; при 35°С рК а 1,0 и 2,1 (СООН), 8,02 и 8,71 (NH 2). Для D-Цистина- +223° (1 г в 100 мл 1 н. НС1) [4]. Подобно в инной кислоте существует мезоформа -аминокислоты цистина (рис. 5). При двух центрах хиральности число стереоизомеров цистина равно трѐм, вследствие того, что молекула внутренне симметрична [5]. Рис. 5. Стереоизомеры цистина Дисульфидная группа цистин а легко восстанавливается до сульфгидрильной группы (например, действием цинковой пыли в кислой среде или гидрированием водородом на палладии) (рис. 6).
|
ЦИСТИН.pdf
|
215 При этом цистин превращается в цистеин (β-меркапто-α-аминопропионовая кислота), который окислением може т быть вновь превращен в цистин: Окисление цистеина в цистин идет очень легко, даже под действием кислорода воздуха (лучше всего в слабощелочной среде в присутствии следов солей железа или меди), [6, 7]. HOOCCH(NH2)CH2S HOOCCH(NH2)CH2S[H] [O]HSCH2CH NH2COOH 2 Цистин Цистеин Рис. 6. Обратимая окислит ельно восстановительная реакция Применение цистина. Основной ролью аминокислоты цистина является ее использование в медицинских целях. Соединение включают в состав большого количества лекарственных средств, необходимых для комплексной терапии всевозможных бо лезней. Лекарственные средства на основе цистина обладают гепатотропным, антиоксидантным, детоксикационным, репаративным, иммуномодулирующим, ранозаживляющим, муколитическим и отхаркивающим эффектом. При регулярном применении цистин улучшает состояние кожн ых покровов, активизирует процессы регенерации в ногтевых пластинках, волосах, а также снижает риск развития катаракты и рака. Медицинские препараты с цистином участвуют в обменных клеточных и тканевых процессах, активизируют биохимические реакции, укрепляют организм в целом, повышая устойчивость к стрессовым ситуациям и инфекциям. Цистин способствует уменьшению болевых ощущений при различных воспалениях, ускоряет процессы заживления и стимулирует деятел ьность лейкоцитов [8]. Препараты на основе цистина назначаются при заболевании Альцгеймера, анемиях различного происхождения, болезнях дыхательной системы (бронхитах и пневмониях), а также при алкоголизме, цистите, при
|
ЦИСТИН.pdf
|
216 белковом голодании и тяжелых инфекционных болезнях. При эмфиземе, атеросклерозе, ревматоидном артрите, болезнях кожи, ломкости волос, алопециях. В пищевой промышленности добавка Е921 пр именяется для улучшения качества муки и хлебобулочных изделий. Цистин стабилизирует цвет пищевого продукта, а также улучшает его внешний вид [8]. Совместное применение цистина и витаминов В 1 и С снижает эффективность инсулина. Поэтому при сахарном диабете данное соединение следует принимать только по назначению врача. Применение аминокислоты противопоказано при цистинурии. Во время беременности и в период грудного вскармливания вещество следует употреблять с осторожностью. Цистин и цистеин-ортомолекулярны е комплексы [9] Гепатон-2 Глазорол Глютатион Форму ла / Glutation Formula Детокс Плюс / Detox Plus Ливер Райт (Гепатопротектор) / Liver Right Максимол Солюшнз / Maximol Solutions НейроБрайт / Neuro Bright Пептовит с L-карнитином и магнием / Peptovit with L-Carnitine & Мagnesium Перфект Айз / Perfect Eyes Спириоклинз / Spiriocle anse Формула для Мужчин (Мужская формула) Формула женщины Энсил Цистин присутствует в птице, кисломолочных продуктах, овсе, зародышах пшеницы и в содержащих серу продуктах, таких, как яичный желток, чеснок, лук и брокколи [10].
|
ЦИСТИН.pdf
|
217 Цистин может синтезироваться организмом из метионина, а так же замещать метионин в пищевых белках; совместный прием обеих аминокислот усиливает липотропные свойства последнего. Цистеин (2-амино-3-меркаптопропановая кислота; -амино-β-тиопропионовая кислота )-алифатическая серосодержащая аминокислота (рис. 7). HS CH2CH NH2CO OH Рис. 7. Цистеин (2-амин о-3-меркаптопропановая кислота) Оптически активна, существует в виде L-и D-изомеров (рис. 8). COOH CNH2H CH2 SHCOOH CH CH2 SHH2N D-Цистеин L-Цистеин Рис. 8. Оптические изомеры цистеина L-Цистеин входит в состав белков и пептидов, играет важную роль в процессах формирования тканей кожи [11]. Имеет значение для дезинтоксикационных процессов. Цистеин впервые выделен в виде цистина К. Мѐрнером в 1899 из рога [2, 12]. Цистеин-условно заменимая -аминокислота, так как для еѐ синтеза необходим атом серы, источником которого служит незаменимая аминокислота метиони н (рис. 9). Так же для синтеза цистеина в организме млекопитающих необходима ещѐ одна аминокислота-серин (источник углеродного скелета), а также АТФ и витамин В 6 [13].
|
ЦИСТИН.pdf
|
218 Метионин SAM SAГH2O АденозинГомоцистеинМетионин Цистеин Рис. 9. Схема си нтеза гомоцистеина из метионина Синтез цистеин а из гомоцистеина происходит в 2 стадии под действием пиридоксальзависимых ферментов цистатионинсинтазы и цистатионинлиазы. Биосинтез цистеина начинается с аминокислоты серина. Сера является производным метионина, который превращается в гомоцистеин через промежуточное вещество S-аденозилметионин ( SAM ) и S-аденозилгомоцистеин ( SАГ), (см. рис. 9). Затем под действием фермента цистатионин -синтазы гомоцистеин и серин объединяются, образуя асимметричный тиоэфирный цистатионин. Фермент цистатионин -лиаза преоб разует цистатионин в цистеин и -кетобутират [14], (рис. 10). При нарушении использования гомоцистеина в организме из него образуется гомоцистин (рис. 11). Гомоцистин может накапливаться в крови и тканях, а так же выделяться с мочой, вызывая гомоцистинурию [15]. CH2 CH2 CHNH2 COOHSH HOCH2 CHNH2 COOHCH2 CH2 CHNH2 COOHSCH2 CHNH2 COOHNH3HS CH2 CHNH2 COOH+H2O Цистатионин- синтаза ПФH2OКетобутират Цистатионин- лиаза ПФ Цистатитонин ГомоцистеинСерин Цистеин Рис. 10. Схема биосинтеза ци стеина из гомоцистеина и серина
|
ЦИСТИН.pdf
|
219 CH2 CHNH2 COOHCH2SH CH2 CHNH2 COOHCH2SS CH2 CHNH2 COOHCH2 2 Гомоцистеин Гомоцистин Рис. 11. Образование гомоцистина Возможной причиной гомоцистеинурии является наследственное нарушение обмена гомоцистеина либо гиповитаминоз ф олиевой кислоты, а также витаминов В 12 и В 6. Из других биохимических нарушений можно отметить цистатионинурию, также часто возникающую при недостато чности витаминов группы В [15]. Тиоловая группа цистеина является нуклеофильной и легко окисляется. Еѐ реакт ивность усиливается при ионизации тиола, и остатки цистеина в белках имеют значения рКа, близкие к нейтральным. Из-за своей высокой реакционной способности тиоловая группа цистеина осуществляет многочисленные биологические функции [16]. Благодаря способнос ти тиолов вступать в окислительно-восстановительные реакции, цистеин обладает антиоксидантными свойствами. Антиоксидантные свойства цистеина, как правило, выражаются в трипептиде глутатионе, который встречается у человека. Системная доступность пероральног о глутатиона (GSH) незначительна, поэтому он должен быть синтезирован из составляющих его аминокислот-цистеина, глицина и -глутаминовой кислоты. Глутаминовая кислота и глицин содержатся в большинстве продуктов, составляющих рацион человека, но несмотря на это, человек все же может ощущать некоторый дефицит цистеина. Цистеин является важным источником сульфида в метаболизме человека. Кластеры сульфида железа и серы в нитрогеназе извлекаются из цистеина, который в ходе этого п роцесса преобразуется в аланин. Кроме железо-серных белков, в ферментах существует множество других кофакторов металла, связанных с тиолатным заместителем остатков цистеинила.
|
ЦИСТИН.pdf
|
220 Примерами являются цинк в «цинковых пальцах» и алкогольдегидрогеназе, медь в синих белках меди, железо в цитох роме Р-450 и никель в [Ni Fe] гидрогеназе. Тиольная группа также имеет высокое сродство к тяжелым металлам, поэтому белки, содержащие цистеин, такие как металлотионеин, способны связывать такие металлы, как ртуть, свинец и кадмий [16]. Способность цистеина образовывать дисульфидные связи играет важную роль в фолдинге и стабильности некоторых белков, особенно белков, секретируемых во внеклеточной среде. Дисульфидные мостики между остатками цистеина в полипептиде поддерживают третичную структуру белка [17]. Цистеин входит в состав альфа-кератина, основного белка ногтей, кожи и волос. Он способствует формированию коллагена и улучшает эластичность и текстуру кожи. Цистеин растворяется лучше, чем цистин, и быстрее утилизируется в организме, поэтому его чаще исполь зуют в комплексном лечении различных заболеваний [18]. Ещѐ одним важным путѐм использования цистеина можно считать синтез таурина в животных тканях, который происходит путѐм декарбоксилирования производных цистеина-цистеиновой и цистеинсульфиновой кислот (рис. 12). CH2 CHNH2 COOHSO3H SO2H CH2 CHNH2 COOH CO2 CO2 O2CH2 NH2SO2H CH2CH2 NH2 CH2SO3HO2 Цистеин-сульфиновая я я я я кислотаЦистеиновая кислота 1/2 Гипотаурин Таурин1/2 Рис. 12. Синтез таурина
|
ЦИСТИН.pdf
|
221 Таурин необходим для синтеза парных жѐлчных кислот в печени. Кроме того, он очень важен в клетках как антиоксидант и используется для снижения ПОЛ и связывания гипохлоританиона (в форме хлораминов ого комплекса) [14]. Пути метаболизма цистеина Цистеин является чрезвычайно важной аминокислотой в связи с тем, что это единственный источник органической серы для клеток организма. В результате реакций метаболизма эта сера переходит в состав других серус одержащих веществ-фосфоаденозинфосфосерная кислота (ФАФС), коэнзим А, глутатион, сульфированные производные углеводов (хондроитинсульфат, кератансульфат, дерматансульфат ) [19], (рис. 13). Рис. 13. Место цистеина в о бмене серусодержащих соединений
|
ЦИСТИН.pdf
|
222 Катаболизм цистеина происходит окислительным путѐм (рис. 14). O2 CH2 CHNH2 COOHSH CH2 CHNH2 COOHSO2H CH2 COOHSO2H CO SO3 SO4COOHCOCH3 ЦистеинЦистеин-диоксигеназа Цистеин-сульфинатКГ Глу ПФ 2-2-Сульфинил- пируватПируват Рис. 14. Катаболизм цистеина Сульфит, который получается в реакции, превращается в сульфат и выводится с мочой, либо превращается в эфиро-серные кислоты, которые также экск ретируются почками. Цистеин-практически единственный источник сульфатов мочи [14]. Цистеин в продуктах питания. Хотя цистеин классифицируется как заменимая аминокислота, в редких случаях он может быть жизненно важен для младенцев, пожилых людей и лиц с определенными метаболическими заболеваниями или людей, страдающими от синдрома мальабсорбции- клинический симптомокомплекс, который возникает вследствие нарушения пищеварительно-транспортной функции тонкой кишки, что приводит к метаболическим расcтройства м [20]. Основными проявлениями синдрома являются: диарея, стеаторея, снижение веса, признаки поливитаминной недостаточности [21]. В нормальных физиологических условиях, при наличии достаточного количества доступного метионина, цистеин может быть синтезиров ан в организме человека. Цистеин катаболизируется в желудочно-кишечном тракте и плазме крови. Цистеин содержится в большинстве продуктов с высоким содержанием белка. Животные источники: свинина, колбаса, курица, индейка, утка, мясо, яйца, молоко, сыворото чный протеин, рикотта, творог, йогурт. Растительные источники: красный перец, чеснок, лук, брокколи, брюссельская капуста, овес, мюсли, зародыши пшеницы, проросшая чечевица [16].
|
ЦИСТИН.pdf
|
223 Химическая характеристика цистеина. Эмпирическая формула: HSCH 2CH(NH 2)COOH, м олекулярная масса составляет 121,16 а. е. м. L-Цистеин-бесцветные кристаллы, температура плавления гидрохлорида 178 °С; удельное вращение в ледяной уксусной кислоте [ ]+130; легко растворим в воде ; при 25°С рК а = 1,71 (СООН), 8,33 (NH 2), 10,78 (SH); рI = 5,07. В щелочной среде цистеин неустойчив и разлагается на H 2S, NH 3 и пировиноград ную кислоту. Цистеин легко окисляется на воздухе, образуя цистин, дает комплекс ы с ионами металлов. При окислении цистеина может также образовываться цистеиновая кислота HO 3SCH 2CH(NH 2)COOH, декарбоксилирование цистеина приводит к цистами ну HSCH 2CH 2NH 2. Цистеин легко ацилируется и алкилируется по группе SH, но S-ацильные производные неустойчивы, особенно в щелочной среде, и претерпевают S,N-ацильную перегруппировку. В синтезе пептидов, содержащих цистеин, для защиты его меркаптогруппы применяют ацетамидометильную, трет-бутильную, трет-бутилтионильную группы, а также различные замещенные бензильной группы. Цистеин дает характерные реакции на меркаптогру ппу (с нитропруссидом Na и др. ), с водным Fe Cl 3 образует соединение, окрашивающие раствор в голубой цвет; с реактивом Эллмана образует соединение, обладающее при рН = 8 сильным УФ поглощением ( =412 нм). Количественно цистеин определяют колориметрическим методом или потенциометрическим титрованием с помощью Ag NO 3 или Hg Cl 2. Характерная особенность цистеина-его способность подвергаться в составе молекулы белка самопроизвольному окислению с образованием остатков цистина. Цистеин может быть получен восстановлением цистина, взаимодействием фталимидомалонового эфира с хлорметил ( бензил ) сульфидом (с последующим гидрол изом и восстановлением ) и др. [22]. В промышленности L-цистеин получают в основном с помощью гидролиза птичьих перьев или человеческого волоса. Кроме того, производится более дорогой синтетический L-цистеин. В ходе синтетического производства L-цистеина осуществляется ферментация с использованием
|
ЦИСТИН.pdf
|
224 мутантов E. coli. Дегусса предложил способ производства, в котором используются замещенные тиазолины. L-цистеин получают путем гидролиза рацемического 2-амино-дельта-2-тиазолин-4-карбоновой кислоты с использованием Pseudomonas thiazolinophilum [22]. Применение цистеина. Цистеин, в основном L-энантиомер, является исходным сырьем в пищевой, фармацевтической и медицинской промышленн ости. Очень часто цистеин используется для создания запахов. Например, в результате взаимодействия цистеина с сахаром в ходе реакции Майяра можно ощутить ярко выраженный запах мяса. L-цистеин также используется в качестве технологической добавки в кулинари и для выпечки. В качестве пищевой добавки цистеин обозначается как Е920. Цистеин используется как средство для перманентной завивки волос, так как он способен разрушать дисульфидные связи кератина волос. Цистеин очень широко используется в исследованиях ст руктуры и динамики биомолекул. Цистеин также широко используется в спиновых метках ЭПР (электронно-парамагнитного резонанса) или парамагнитной релаксации расширенного ЯМР (ядерного магнитного резонанса). В докладе, опубликованном в 1994 пятью ведущими сига ретными компаниями, цистеин был описан как «одна из 599 сигаретных добавок». Как и в случае большинства сигаретных добавок, конкретная цель его включения неизвестна. Его можно объяснить, например, тем, что он действует в качестве отхаркивающего средства, т ак как курение увеличивает выработку слизи в легких, а также может увеличивать уровень полезного антиоксиданта глутатиона (который у курильщиков уменьшается) [16]. Цистеин растворяется лучше, чем цистин, и быстрее утилизируется в организме, поэтому его чаще используют в комплексном лечении различных заболеваний. Дополнительный прием цистеина необходим при ревматоидном артрите, заболеваниях артерий, раке. Он ускоряет выздоровление после операций, ожогов, связывает тяжелые металлы и растворимое железо. Эта аминокислота также ускоряет сжигание жиров и образование мышечной
|
ЦИСТИН.pdf
|
225 ткани. L-цистеин обладает способностью разрушать слизь в дыхательных путях, благодаря этому его часто применяют при бронхитах и эмфиземе легких. Он ускоряет процессы выздоровления при заболеваниях органов дыхания и играет важную роль в активизации лейкоцитов и лимфоцитов. При цистинурии, редком генетическом состоянии, при водящем к образованию цистиновых камней, принимать цистеин нельзя. Сахарный диабет также является против опоказанием для назначения цистеина [18]. Цистеин помогает обезвреживать некоторые токсические вещества и защищает организм от повреждающего действия радиации. Он представляет собой один из самых мощных антиоксидантов, при этом его антиоксидантное действи е усиливается при одновременном приеме витамина С и селена. Цистеин был предложен в качестве профилактического средства негативным эффектам алкоголя, в том числе повреждений печени и похмелья. Он противодействует ядовитому воздействию ацетальдегида, основ ного побочного продукта метаболизма алкоголя и отвечает за большинство отрицательных последствий и долгосрочных повреждений, связанных с употреблением алкоголя (но не отменяет непосредственного эффекта опьянения). Цистеин поддерживает следующий шаг в метаб олизме, в ходе которого ацетальдегид превращается в относительно безвредную уксусную кислоту. В исследовании на крысах, тестовым животным давали полулетальную дозу ацетальдегида. 80% крыс, получивших цистеин, выжили. Животные, получившие цистеин вместе с т иамином, выжили все до одного [16]. Имеются данные, что цистеин участвует в обмене веществ хрусталика глаза. Изменения, происходящие при катаракте, связаны с нарушением содержания в хрусталике этой аминокислоты. По этой причине предложено применять цистеин для задержки развития катаракты и просветления хрусталика, при начальных формах возрастной, миопатической, лучевой и контузионной катаракты. При задней чашеобразной катаракте эффекта не наблюдается. Отмечено сильное противовирусное, противоопухолевое
|
ЦИСТИН.pdf
|
226 (цитотоксическое) и противовоспалительное действие цистеина. Молекулу аминокислоты включают во многие противовирусные препараты для усиления выработки эндогенного интерферона. Также цистеин помогает уменьшить отрицательные последствия химио-и лучевой терапии [23]. ЛИТЕРАТУРА 1. http://ru. wikipedia. org/wiki/Цистин. 2. Фердман Д. Л. Биохимия / Д. Л. Фердман.-М. : Высшая школа.-1962.- 615с. 3. Северин Е. С. Биохимия : учеб. для вузов / Под ред. Е. С. Северина.-М. : ГЭОТАР-Медиа, 2004.-784 с. 4. http://www. xumuk. ru/encyklopedia /2/5221. html. 5. Тюкавкина Н. А., Бауков Ю. И., Зурабян С. Э. Биоорганическая химия: учебник / Н. А. Тюкавкина, Ю. И. Бауков, С. Э. Зарубян.-М. : ГЭОТАР-МЕД, 2012.-416 с. 6. http://www. xumuk. ru/organika/416. html. 7. http://www. xumuk. ru/encyklopedia/2/5221. html. 8. http://www. ortho. ru/1_Aminokislot /zistein. htm. 9. http://www. ortho. ru/1_Aminokislot /zistein. htm. 10. http://antioxbio. ru/2013/10/cistin/. 11. http://mostitsky _universal. academic. ru/52/( L-)Цистеин. 12. http://ru. wikipedia. org/wiki/Цистеин. 13. Страйлер Л. Биохимия. Том 2 / Л. Страйлер.-М. : Мир.-1985.-312 с. 14. Северин Е. С. Биохимия : учеб. для вузов / Под ред. Е. С. Северина.-М. : ГЭОТАР-Медиа, 2003.-779 с. 15. http://www. clingenetic. com. ua/papers /Homocystinuria. 16. http://lifebio. ru/Цистеин. 17. Торчинский Ю. М. Сульфгид рильные и дисульфидные группы белков / Ю. М. Торчинский.-М. : Мир.-1971.-230 с. 18. http://us-in. net/amino_cistein. php.
|
ЦИСТИН.pdf
|
227 19. Биологический энциклопедический словарь / Гл. ред. М. С. Гиляров ; Редкол. : А. А. Баев, Г. Г. Винберг, Г. А. Заварзин и др.-М. : Сов. энциклопедия, 1986.-831 с. 20. Василенко В. Х. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / В. Х. Василенко.-М. : Медицина.-1987.-228 с. 21. Минушкин О. Н. Синдром раздраженного кишечника / О. Н. Минушкин // Терапевтический архив.-2006.-№ 1.-С. 71-72. 22. http://www. xumuk. ru/farmacevt/1115. html. 23. http://dic. academic. ru/dic. nsf/meditem/2654.
|
ЦИСТИН.pdf
|
README.md exists but content is empty.
- Downloads last month
- 1