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|---|---|---|
La perforation pleuro-pulmonaire ; notes sur douze observations | WMT16 | Scientific |
Quelques données statistiques sur le cancer du sein chez la femme ; a propos de 800 observations du Centre Anticancéreux de Lorraine | WMT16 | Scientific |
Valeur de l'échographie dans l'étude des adénopathies cervicales métastatiques. Corrélation clinique et anatomo-pathologique à propos de 266 évidements ganglionnaires | WMT16 | Scientific |
Hépatite/ augmentation des enzymes hépatiques Des cas d' atteinte hépatique, incluant des augmentations sévères des enzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), des hépatites et des ictères, ont été rapportés avec la duloxétine (voir rubrique 4. 8). | EMEA_V3 | Medicinal |
Génétique des affections extrapyramidales | WMT16 | Scientific |
< {Nom (de fantaisie) et noms associés (voir Annexe 1) dosage forme pharmaceutique} > < [Voir annexe I - A compléter au niveau national] > | EMEA_V3 | Medicinal |
MISE EN 'EVIDENCE DE TR'ES FAIBLES QUANTIT'ES D'ANATOXINES | WMT16 | Scientific |
PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion Paracétamol Encadré Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien Ce médicament vous a été personnellement prescrit Ne le donnez pas à d'autres personnes Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou à votre pharmacien Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice Voir rubrique 4 Que contient cette notice ? 1 Qu'est-ce que PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ? 2 Quelles sont les informations à connatre avant d'utiliser PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion ? 3 Comment utiliser PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion ? 4 Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5 Comment conserver PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion ? 6 Contenu de l'emballage et autres informations QU'EST-CE QUE PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES, Code ATC : N02BE01 Ce médicament est un antalgique (il calme la douleur) et un antipyrétique (il fait baisser la fièvre) La poche de 100 ml est réservée à l'adulte, à l'adolescent et à l'enfant pesant plus de 33 kg (environ 11 ans) La poche de 50 ml est réservée aux nouveau-nés à terme, aux nourrissons et à l'enfant de moins de 33 kg La poche de 10 ml est réservée aux nouveau-nés à terme, aux nourrissons et à l'enfant de moins de 10 kg Il est indiqué dans le traitement de courte durée des douleurs modérées, en particulier en période post-opératoire, et dans le traitement de courte durée de la fièvre QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion ? N'utilisez jamais PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion : Si vous êtes allergique (hypersensible) au paracétamol ou à l'un des autres composants contenus dans PARACETAMOL MACOPHARMA Si vous êtes allergique (hypersensible) au propacétamol (un autre analgésique pour perfusion, précurseur du paracétamol) Si vous êtes atteint d'une maladie grave du foie Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion utilisez un traitement antalgique adapté par voie orale dès que cette voie d'administration est possible, en cas de maladie du foie ou des reins, ou d'abus d'alcool, si vous prenez d'autres médicaments contenant du paracétamol, en cas de problème de nutrition (malnutrition) ou de déshydratation si vous pesez moins de 50 kg Avant le début du traitement informez votre médecin si vous êtes concerné par un des cas mentionnés ci-dessus Autres médicaments et PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion Ce médicament contient du paracétamol : il est nécessaire d'en tenir compte en cas de prise d'autres médicaments à base de paracétamol, afin de ne pas dépasser la dose quotidienne recommandée (voir rubrique suivante) Informez votre médecin si vous prenez d'autres médicaments contenant du paracétamol En cas de traitement concomitant avec le probénécide, il faut envisager une diminution de dose de PARACETAMOL MACOPHARMA Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez des anticoagulants oraux Une surveillance plus étroite de l'effet de l'anticoagulant pourrait être nécessaire Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion avec des aliments et, boissons et de l'alcool Sans objet Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament Au besoin, PARACETAMOL MACOPHARMA peut être utilisé pendant la grossesse, mais le médecin doit alors évaluer l'opportunité du traitement PARACETAMOL MACOPHARMA peut être utilisé pendant l'allaitement Conduite de véhicules et utilisation de machines Sans objet PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion contient du sodium Ce médicament contient 1, 1 mmol (ou 25, 2 mg) de sodium pour 10 ml, 5, 5 mmol (ou 126 mg) de sodium pour 50 ml ou 11 mmol (ou 252 mg) de sodium pour 100 ml A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium COMMENT UTILISER PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion ? La solution de paracétamol vous sera administrée par un professionnel de santé Posologie La dose dépend de votre poids et de votre état général Votre médecin calculera votre poids et déterminera la dose que vous devez recevoir (voir le tableau de doses ci-dessous) Poids du patient Dose par prise Volume par prise Volume maximal de PARACETAMOL MACOPHARMA (10 mg/ml) par prise, basé sur les limites du poids supérieur du groupe (ml)* Dose journalière maximale* 10 kg* 7, 5 mg/kg 0, 75 ml/kg 7, 5 ml 30 mg/kg > 10 kg à 33 kg 15 mg/kg 1, 5 ml/kg 49, 5 ml 60 mg/kg Sans dépasser 2 g > 33 kg à 50 kg 15 mg/kg 1, 5 ml/kg 75 ml 60 mg/kg Sans dépasser 3 g > 50 kg Avec facteurs de risque additionnels d'hépatotoxicité 1 g 100 ml 100 ml 3 g > 50 kg Sans facteurs de risque additionnels d'hépatotoxicité 1 g 100 ml 100 ml 4 g * Nouveau-nés prématurés : Il n'y a pas de données d'efficacité et de tolérance disponibles chez les nouveau-nés prématurés * Dose journalière maximale : La dose journalière maximale présentée dans le tableau ci-dessus s'entend pour des patients ne recevant pas d'autres produits contenant du paracétamol et doit en conséquence être ajustée en tenant compte de ces produits * Des volumes plus petits seront administrés aux patients avec un poids inférieur L'intervalle minimal entre deux prises doit être au moins de 4 heures L'intervalle minimal entre deux prises chez les patients insuffisants rénaux sévères doit être au moins de 6 heures Ne pas administrer plus de 4 doses par 24 heures Mode d'administration RISQUE D'ERREURS MEDICAMENTEUSES Faites attention pour éviter les erreurs de dose dues à une confusion entre milligramme (mg) et millilitre (ml), qui pourraient conduire à un surdosage accidentel pouvant être fatal Voie intraveineuse La solution de paracétamol est administrée par perfusion intraveineuse La perfusion dure approximativement 15 minutes Elle peut être diluée dans du chlorure de sodium 0, 9 % ou du glucose 5 % jusqu'à 1/10 ème (un volume de PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion dans 9 volumes de diluant) Si vous avez l'impression que l'effet de PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin En cas de surdosage, les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures et comprennent : nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales et un risque d'atteinte du foie Un avis médical immédiat est à demander en cas de surdosage, même si vous vous sentez bien, du fait du risque d'atteinte hépatique retardée et grave Consultez votre médecin si vous remarquez un de ces symptômes Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien Si vous oubliez d'utiliser PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion Sans objet Si vous arrêtez d'utiliser PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion Sans objet QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde Dans de rares cas (plus de 1 personne sur 10 000 et moins d'une personne sur 1000), il est possible que survienne un malaise, une baisse de la tension artérielle ou des modifications biologiques : taux anormalement élevé des enzymes hépatiques, retrouvé lors d'un bilan sanguin Dans ce cas, prévenez votre médecin car cela peut nécessiter un contrôle ultérieur du bilan sanguin De très rares cas de réactions cutanées graves ont été rapportés Dans des cas très rares (moins de 1 personne sur 10 000, dont des cas isolés), il est possible que survienne une éruption cutanée ou une réaction allergique grave Il faut immédiatement arrêter le traitement et avertir votre médecin De très rares cas de douleur et sensation de brûlure au site d'injection voire diffuse ont aussi été rapportés Dans des cas isolés, d'autres modifications biologiques nécessitant un contrôle du bilan sanguin ont pu être observées : taux anormalement bas de certains éléments du sang (plaquettes, globules blancs) pouvant se traduire par des saignements de nez ou des gencives Dans ce cas, prévenez votre médecin Des cas de rougeur de la peau, de bouffées de chaleur, de démangeaisons, d'augmentation anormale du rythme cardiaque ont été rapportés Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament COMMENT CONSERVER PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion ? Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants Ne pas utiliser PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion après la date de péremption mentionnée sur l'emballage après EXP La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois Ne pas mettre au réfrigérateur Ne pas congeler Après ouverture du suremballage : une utilisation immédiate est recommandée Toutefois, la stabilité du produit en dehors du suremballage a été démontrée pendant 24 heures Après dilution dans du chlorure de sodium à 0, 9 % ou du glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution diluée à été démontrée pendant 2 heures Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement Avant toute administration, le produit doit être visuellement contrôlé Ne pas utiliser PARACETAMOL MACOPHARMA si vous constatez des particules ou un jaunissement Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés Ces mesures permettront de protéger l'environnement CONTENU DE L'EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Ce que contient PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion La substance active est : Paracétamol . 10, 00 mg Pour 1 ml de solution pour perfusion Une poche de 100 ml contient 1 000 mg de paracétamol Une poche de 50 ml contient 500 mg de paracétamol Une poche de 10 ml contient 100 mg de paracétamol Les autres composants sont : Acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial et hydroxyde de sodium 1N (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables Qu'est-ce que PARACETAMOL MACOPHARMA 10 mg/ml, solution pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur Ce médicament se présente sous forme d'une solution pour perfusion Poches de 10 ml en polyoléfine suremballées, munies d'un site de prélèvement Poches de 50 et 100 ml en polyoléfine suremballées, munies d'un site de perfusion Poches de 50 et 100 ml en polyoléfine suremballées, munies d'un site de prélèvement et d'un site de perfusion Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché CARELIDE RUE MICHEL RAILLARD 59420 MOUVAUX Exploitant de l'autorisation de mise sur le marché CARELIDE RUE MICHEL RAILLARD 59420 MOUVAUX Fabricant CARELIDE RUE MICHEL RAILLARD 59420 MOUVAUX Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur [À compléter ultérieurement par le titulaire] La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est : [à compléter ultérieurement par le titulaire] < {MM/AAAA}>< {mois AAAA}. > Autres Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'ANSM (France). | E3C | Clinical |
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Le signalement des maltraitances à enfants par les médecins généralistes Hasna El Hanaoui-Atif To cite this version : Hasna El Hanaoui-Atif. Le signalement des maltraitances à enfants par les médecins généralistes. Médecine humaine et pathologie. 2012. dumas-00708587 HAL Id : dumas-00708587 Submitted on 15 Jun 2012 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Année : 2012 UNIVERSITE JOSEPH FOURIER FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE LE SIGNALEMENT DES MALTRAITANCES A ENFANTS PAR LES MEDECINS GENERALISTES THESE Présentée Pour l'obtention Du Doctorat En Médecine DIPLOME D'ETAT Hasna EL HANAOUI-ATIF Née le 18 juin 1975 à Casablanca (Maroc) THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE* Le 11 juin 2012 Devant le jury composé de : Président du jury : M. Le Professeur Jacques GRIFFET Membres du jury : M. Le Professeur Philippe MERLOZ M. Le Professeur Alexandre KRAINIK Mme Le Docteur Anne-Pascale MICHARD-LENOIR M. Le Docteur Moustapha SOUSSI (directeur de thèse) *La Faculté de Médecine de Grenoble n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs. ALBALADEJO ARVIEUX- BARTHELEMY BACONNIER BAGUET BALOSSO BARRET BAUDAIN BEANI BENHAMOU BERGER BLIN BOLLA BONAZ BOSSON BOUGEROL BRAMBILLA BRAMBILLA BRICAULT BRICHON BRIX CAHN CARPENTIER CARPENTIER CESBRON CHABARDES CHABRE CHAFFANJON CHAVANON CHIQUET CHIROSSEL CINQUIN COHEN Olivier COUTURIER CRACOWSKI Pascal Jean-Luc Liste des Professeurs des Universités-Praticiens Hospitaliers Faculté de Médecine de Grenoble Pierre Catherine Pierre Jean-Philippe Jacques Luc Philippe Jean-Claude Anesthésie-réanimation Chirurgie générale Biostatistiques, informatique Médicale et technologie de la communication Cardiologie Radiothérapie Médecine Légale et Droit de la Santé Radiologie Et Imagerie Médicale Dermatologie-Vénéréologie Pierre Yves François Dominique Michel Bruno Jean-Luc Thierry Elisabeth Christian Ivan Pierre-Yves Muriel Jean-Yves Françoise Patrick Jean-Yves Stephan Olivier Philippe Olivier Christophe Jean-Paul Philippe Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques Biologie Cellulaire Chirurgie Thoracique et Cardio-vasculaire Cancérologie et radiothérapie Gastroentérologie, hépatologie, addictologie Biostatistiques, informatique Médicale et technologie de la communication Psychiatrie D'adultes Anatomie et Cytologie Pathologiques Pneumologie Radiologie et Imagerie Médicale Chirurgie Thoracique et Cardio-vasculaire Chirurgie Maxillo-faciale et stomatologie Hématologie Thérapeutique, médecine d'Urgence Chirurgie vasculaire, Médecine Vasculaire Immunologie Neurochirurgie Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques Anatomie Chirurgie Thoracique et Cardio-vasculaire Ophtalmologie Anatomie Biostatistiques, informatique Médicale et technologie de la communication Biostatistiques, informatique Médicale et technologie de la communication Gériatrie et biologie du vieillissement Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique - 1 - DE GAUDEMARIS DEBILLON DEMATTEIS DEMONGEOT Régis Thierry Maurice Jacques DESCOTES ESTEVE FAGRET FAUCHERON FERRETTI FEUERSTEIN FONTAINE FRANCOIS GARBAN GAUDIN GAVAZZI GAY GRIFFET HALIMI HOMMEL JOUK JUVIN KAHANE KRACK KRAINIK LANTUEJOUL LE BAS LEBEAU LECCIA LEROUX LEROY LETOUBLON LEVY LUNARDI MACHECOURT MAGNE MAITRE MAURIN MERLOZ MORAND MORO-SIBILOT Jean-Luc François Daniel Jean-Luc Gilbert Claude Eric Patrice Frédéric Philippe Gatan Emmanuel Jacques Serge Marc Pierre-Simon Robert Philippe Paul Alexandre Sylvie Jean-François Jacques Marie-Thérèse Dominique Vincent Christian Patrick Jol Jacques Jean-Luc Anne Max Philippe Patrice Denis Médecine et Santé Du Travail Pédiatrie Addictologie Biostatistiques, informatique Médicale et technologie de la communication Urologie Biophysique et médecine nucléaire Biophysique et médecine nucléaire Chirurgie Générale Radiologie et Imagerie Médicale Physiologie Nutrition Epidémiologie, économie de la santé et prévention Hématologie, transfusion Rhumatologie Gériatrie et biologie du vieillissement Neurochirurgie Chirurgie Infantile Nutrition Neurologie Génétique Rhumatologie Physiologie Neurologie Radiologie et imagerie médicale Anatomie Et Cytologie Pathologiques Biophysique et médecine nucléaire Chirurgie Maxillo-faciale et stomatologie Dermatologie Vénéréologie Génétique Gastroentérologie, hépatologie, addictologie Chirurgie générale Physiologie Biochimie et biologie moléculaire Cardiologie Chirurgie Vasculaire Médecine et santé du Travail Bactériologie- virologie Chirurgie Orthopédique et Traumatologique Bactériologie- virologie Pneumologie - 2 - MOUSSEAU MOUTET PALOMBI PASSAGIA PAYEN DE LA GARANDERIE PELLOUX PEPIN PERENNOU PERNOD PIOLAT PISON PLANTAZ POLACK PONS RAMBEAUD REYT RIGHINI ROMANET SARAGAGLIA SCHMERBER SELE SERGENT SESSA STAHL STANKE TIMSIT TONETTI TOUSSAINT VANZETTO VUILLEZ WEIL ZAOUI ZARSKI Mireille François Olivier Jean-Guy Jean-François Hervé Jean-Louis Dominique Gilles Christian Christophe Dominique Benot Jean-Claude J. Jacques Emile Christian J. Paul Dominique Sébastien Bernard Fabrice Carmine Jean-Paul Françoise Jean-François Jérôme Bertrand Gérald Jean-Philippe Georges Philippe Jean-Pierre Cancérologie Chirurgie Plastique, reconstructrice, esthétique, brûlogie Anatomie Anatomie Anesthésie-Réanimation Parasitologie Et Mycologie Physiologie Médecine Physique et de réadaptation Médecine Vasculaire Chirurgie Infantile Pneumologie Pédiatrie Hématologie Gynécologie Obstétrique Urologie Oto-rhino-laryngologie Oto-rhino-laryngologie Ophtalmologique Clinique Orthopédique Et Traumatologique Oto-rhino-laryngologie Biologie et médecine du développement et de la Reproduction Gynécologie obstétrique Chirurgie Vasculaire Maladies infectieuses, maladies tropicales Pharmacologie fondamentale Réanimation Chirurgie Orthopédique et Traumatologique Biochimie Et Biologie Moléculaire Cardiologie Biophysique Et médecine nucléaire Epidémiologie, économie de la santé et prévention Néphrologie Gastroentérologie, hépatologie, addictologie - 3 - Liste des Maitres de Conférence des Universités - Praticiens Hospitaliers Faculté de Médecine de Grenoble Vincent Serge Jean BONNETERRE BOTTARI BOUTONNAT BRENIER-PINCHART M. Pierre BRIOT Raphal CALLANAN-WILSON Mary Jacques CROIZE DERANSART Colin DETANTE Olivier DUMESTRE-PERARD Chantal Hélène EYSSERIC FAURE Julien Pierre GILLOIS GRAND HENNEBICQ Sylvie Sylviane Pascale José François Bernard Sylvie HOFFMANN LABARERE LAPORTE LARDY LARRAT LAUNOIS-ROLLINAT Sandrine MALLARET MC LEER (FLORIN) MOREAU-GAUDRY Marie-Reine Anne Alexandre MOUCHET PACLET PASQUIER PAYSANT PELLETIER RAY RIALLE SATRE STASIA TAMISIER Patrick Marie-Hélène Dominique François Laurent Pierre Vincent Véronique Marie-Josée Renaud Médecine et santé du travail Biologie cellulaire Cytologie et Histologie Parasitologie et mycologie Thérapeutique, médecine d'urgence Hématologie, transfusion Bactériologie, virologie Physiologie Neurologie Immunologie Médecine Légale et droit de la santé Biochimie et biologie moléculaire Biostatistiques, informatique Médicale et technologie de la communication Radiologie et Imagerie Médicale Biologie et médecine du développement et de la reproduction Gynécologie Obstétrique Epidémiologie, économie de la santé et prévention Biochimie et biologie moléculaire Biochimie et biologie moléculaire Bactériologie, virologie Physiologie Epidémiologie, économie de la santé et prévention Cytologie et Histologie Biostatistiques, informatique Médicale et technologie de la communication Physiologie Biochimie et biologie moléculaire Anatomie Et Cytologie Pathologiques Médecine Légale et droit de la santé Biologie cellulaire Génétique Biostatistiques, informatique Médicale et technologie de la communication Génétique Biochimie et biologie moléculaire Physiologie - 4 - REMERCIEMENTS Au Professeur Jacques GRIFFET, Vous me faites l'honneur de présider cette thèse. Veuillez trouver ici l'expression de ma respectueuse considération. Au Professeur Philippe MERLOZ, Vous avez accepté de faire partie des membres de ce jury. Recevez ici l'expression de mes remerciements sincères. Au Professeur Alexandre KRAINIK, Vous avez accepté de participer à ce jury, Soyez assuré de mon profond respect. Au Docteur Anne-Pascale MICHARD-LENOIR, Vous avez accepté de juger mon travail, Soyez assurée de ma profonde gratitude. Au Docteur Moustapha SOUSSI, Tu as accepté de diriger mon travail et tu l'as orienté avec une très grande disponibilité. Je ne pourrais te remercier assez pour tes encouragements, ton aide et tes conseils. Un grand merci pour ton enthousiasme tout au long de ce travail. C'était un réel plaisir de travailler avec toi. Sois assuré de mon amitié sincère. A tous les médecins généralistes qui ont gentiment acceptés de répondre à mon questionnaire en prenant sur leur temps si précieux, et qui m'ont ainsi permis de réaliser ce travail. - 5 - À mes parents, Brahim et Mahjouba, qui m'ont toujours soutenue pendant ces longues années d'étude et sans qui je n'aurais pu concrétiser ce rêve de devenir médecin. Merci de m'avoir encouragé dans ma vocation. Je vous serai éternellement reconnaissante de ce que vous avez fait pour moi. Pour la chaleur de votre foyer, votre soutien inébranlable quelque soit la distance et les difficultés, pour tout ce que vous donnez à tous sans rien attendre en retour, pour tout ce que vous m'avez transmis et sans qui je ne serai pas là aujourd'hui Merci d'être toujours aussi présents. Je vous aime. A mon grand-père Bouzkri HMAMDI qui, alors que je commençais à peine à marcher, m'a prédit la voie que j'ai choisie aujourd'hui. Je suis heureuse d'avoir pu t'accompagner dans tes derniers instants. Je pense à toi et je prie pour la paix de ton âme. A mes grands-parents, Mohamed et Maghnia EL HANAOUI, qui ne sont plus là aujourd'hui mais qui, je l'espère, seraient fiers de leur petite-fille. Paix à vos âmes. A ma grand-mère Fatna HMAMDI, pour qui je serais toujours zarkat el ainine . Je t'aime. A mes frères, merci de m'avoir supportée et soutenue. J'espère être là aussi pour vous. À mes oncles, tantes, cousines et cousins, ainsi que ma belle-famille pour tous les moments partagés ensemble et pleins de joie. A mes amis de Grenoble et d'ailleurs, merci d'être présents et de rendre la vie plus douce. - 6 - Au Docteur Richard MORATI, mon médecin de famille, dont la gentillesse et l'humanité m'ont sans aucun doute donné envie de faire de la médecine générale. En espérant un jour vous égaler. Et enfin A Abdelghani, mon amour avec qui je partage tant. Merci de m'avoir épaulée lors de mes moments de doutes au cours de ce travail. Merci pour ton soutien et ta complicité au quotidien. Et merci pour Inès-Rim, Yacine et Aya. Ils sont nos plus belles réussites. - 7 - Secouer peut tuer ou handicaper à vie - 8 - TABLE DES MATIERES INTRODUCTION 11 RAPPELS 14 16 16 18 20 A LES MALTRAITANCES a- Rappel historique b- Définition c- Clinique 1) Pathologies traumatiques 22 22 23 24 26 28 28 a- Les lésions cutanées b- Les brulures c- Les fractures d- Les lésions cranio-cérébrales e- Les lésions otologiques f- Les lésions viscérales 2) Pathologies carentielles et sévices psychologiques 3) Abus et sévices sexuels 4) Violences institutionnelles 5) Formes particulières de maltraitance 6) Le décès 34 a- Le Syndrome de Mnchhausen par procuration 34 b- L'inceste 35 30 32 33 35 36 37 38 40 d- Facteurs de risque 1) Liés aux enfants 2) Liés aux parents 3) Circonstances favorisantes B LE SIGNALEMENT a- Définition 41 41 b- Législation c- Le signalement : une faculté ou une obligation ? 41 42 - 9 - 44 44 45 46 46 47 50 50 50 50 53 71 76 85 88 94 d- Comment faire un bon signalement ? 1) Que signaler ? 2) Comment signaler ? 3) A qui signaler ? a- Information préoccupante b- Signalement judiciaire A LA POPULATION ETUDIEE B LE QUESTIONNAIRE C RECUEIL DES DONNEES MATERIEL ET METHODES RESULTATS ETUDE D'UN CAS CLINIQUE DISCUSSION CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE ANNEXES - 10 - INTRODUCTION - 11 - La maltraitance est un fléau qui touche un très grand nombre d'enfants chaque année. Malheureusement, un nombre important de ces enfants décède des suites de ces sévices. Ainsi, selon le rapport de l'ODAS, en 2006, il y a eu 98000 signalements d'enfants en danger. Enfants maltraités, enfants en danger, enfants à risque de maltraitance : il existe différentes catégories d'importance comme il existe différents type de maltraitance. La maltraitance peut prendre de très nombreuses formes, toucher tous les âges et toutes les catégories socio-économiques. Depuis des dizaines d'années, plusieurs médecins et leurs équipes ont tenté de décrire les manifestations physiques, psychologiques et radiologiques pouvant aider à s'orienter vers le diagnostic de maltraitance. Le plus dur dans la prise en charge de ces enfants est leur détection. Savoir si un enfant est maltraité physiquement ou encore psychologiquement, voir si l'attitude qu'ont ses parents vis-à-vis de lui n'est pas néfaste à son développement psychomoteur, moral ou social est l'étape la plus importante. Elle peut être faite par n'importe lequel d'entre nous mais il existe des catégories de personnes qui semblent peut être plus à même de découvrir ces maltraitances : enseignants, acteurs sociaux, personnels de santé. Le médecin traitant, médecin de famille, a une place à la fois privilégiée et ambigu vis-à-vis de ses patients. En effet, il est souvent le confident de la famille, celui vers qui l'on se tourne en cas de problème, qui est là pour écouter sans juger. Mais justement, cette relation de confiance peut être en conflit avec le sentiment de devoir, de protection qu'il peut ressentir face à des enfants en souffrance. Un sentiment de trahison peut alors apparatre chez certains praticiens, s'ils se retrouvent face à une situation qui pourrait nécessiter un signalement (1). Même si chaque année beaucoup d'enfants maltraités ou à risque sont signalés, ce n'est que rarement le fait de médecins. (2) Comment les médecins généralistes se situent-ils face à la maltraitance ? Hésitent-ils à signaler les situations auxquelles ils seraient confrontés ? Et si c'est le cas, quelles sont les raisons pour qu'ils signalent si peu ? Signalent-ils peu car ils ne rencontrent pas tant de maltraitances que ça ou parce qu'ils ne savent pas quelle attitude choisir ? - 12 - Arriver à discerner les obstacles que rencontrent les médecins dans leur pratique quotidienne, face au signalement et à la prise en charge des maltraitances nous permettra dessayer de comprendre et de trouver des solutions pour y remédier. - 13 - RAPPELS - 14 - écouter. Les adultes veulent comprendre les enfants et les dominer : ils devraient les Françoise DOLTO, La cause des enfants Quel que soit le sein que j'ai mordu, je ne me rappelle pas une caresse du temps o j'étais petit, je n'ai pas été dorloté, tapoté, baisoté ; j'ai été beaucoup fouetté. Jules Vallès, L'enfant - 15 - A LES MALTRAITANCES a- Rappel historique La maltraitance à enfants n'est pas un problème nouveau. Le mot maltraitance n'est apparu que récemment, Le Robert, dictionnaire historique de la langue française, indiquant la date de 1987 (3). Pourtant, les actes de violences sur les enfants ont toujours existé. Ainsi, dès 200 avant J. -C, SORANUS, médecin grec à Ephèse décrit dans un traité destiné aux sages femmes, les signes permettant de reconnatre les nouveau-nés valant la peine d'être élevés, les autres pouvant donc être tués. SORANUS encourageait donc l'infanticide, forme extrême des maltraitances. Jusqu'au 3ème siècle, le père, le matre de la maison [] dispose du droit de vie ou de mort sur les membres de la maison : c'était le Pater Familias (4). Pendant le Moyen Âge, les infanticides dans les classes populaires restent monnaie courante, moyen simple mais barbare de lutter contre la misère. L'enfant n'est considéré que comme un adulte miniature , qui n'a pas de place propre dans la société. Il est très tôt sollicité pour travailler et contribuer à l'entretien du foyer. [Il] participe à la guerre, aux mêmes travaux et aux mêmes jeux que les adultes. (5) Au 17ème siècle, un sentiment nouveau apparat et la place de l'enfant grandit enfin au sein de la famille. En 1638, saint Vincent de Paul fonde à Paris l'hôpital des enfants trouvés et la communauté des filles de la charité, permettant une meilleure prise en charge des enfants abandonnés. Le 18ème siècle sera un siècle de bouleversement à bien des niveaux. Jean Jacques Rousseau est un des premiers à regarder l'enfant comme une personne ayant sa valeur propre et comme un être plein de potentialité, dont il faut s'efforcer de connatre la nature et les besoins. (5) En 1790, les lettres de cachet du roi , qui donnaient aux pères tout pouvoir sur leurs enfants, même majeurs, sont abolies. La loi du 28 juin 1793 charge la nation de l'éducation physique et morale des enfants abandonnés, mais elle ne sera malheureusement pas appliquée. - 16 - Au 19ème siècle, l'infanticide reste fréquent dans la société. BROCHARD, dans son livre de la mortalité des nourrissons en France, Paris 1866 , avance que trop souvent les matrones donneuses de vie deviennent des faiseuses d'ange , qui cachent leurs meurtres sous la dénomination d'enfants mort-nés. En 1841, la première loi réglementant le travail des enfants est votée. Elle interdit l'emploi des moins de 8 ans, limite la journée à 8 heures pour les 8-12 ans, 12 heures pour les 12-16 ans et interdit le travail de nuit au moins de 13 ans. (Voir Annexe 1) En 1874, la loi du 23 décembre instaure le contrôle médical des enfants placés et la protection sanitaire des enfants de moins de deux ans placés en nourrice, faisant diminuer considérablement la mortalité des enfants abandonnés et confiés à l'Assistance publique. Les châtiments corporels étaient très largement admis, tout comme la brutalité des méthodes disciplinaires dans l'éducation. Ne dit-on pas qui aime bien châtie bien ? Les coups ont été autorisés dans les établissements scolaires jusqu'en 1886, date de la création de l'école publique. Il faudra attendre 1889, pour que la première mesure de protection des enfants maltraités et moralement abandonnés soit mise en place avec le vote de la première loi qui, dans notre pays, a voulu réprimer les abus de l'exercice de la puissance paternelle (6) avec l'apparition de la déchéance des droits de l'autorité parentale. L'expression d'enfants maltraités figurait dans l'intitulé de la loi du 24 juillet 1889 (7). C'est cette loi qui fait avancer les choses sur le plan légal car elle introduit des sanctions pénales contre les parents coupables de sévices ou de violences sur leurs enfants mineurs. (5) La loi de 1898 promulgue, elle, la répression des violences, voies de fait, actes de cruauté et attentats commis envers des enfants (art. 312 du Code Pénal). Ce n'est qu'au 19ème siècle que des médecins vont se pencher sur le problème, faisant prendre conscience que les châtiments corporels et la cruauté mentale, loin d'être des modes d'éducation, sont des vrais actes de violence pouvant avoir des conséquences graves sur l'adulte en devenir. Ainsi en 1860, Ambroise TARDIEU, médecin français, dans une étude médico-légale sur les sévices et attentats aux mœurs, fait la première description clinique des sévices corporels (8). Il décrit 32 cas d'enfants maltraités dont 18 étaient morts, et 339 cas de sévices sexuels sur des enfants de moins de 11 ans. Il y décrit également le contexte social et psychologique, insistant sur le fait que les bourreaux sont le plus souvent ceux-là même qui leur ont donné le jour . Il y observe également que les liens du sang, loin d'opposer une barrière à ces coupables entranements, ne servent trop souvent qu'à les favoriser : des - 17 - pères abusent de leurs filles, des frères abusent de leurs sœurs Ce plaidoyer en faveur des enfants maltraités est resté lettre morte pendant près d'un siècle. En 1939, un neurochirurgien américain, le Dr Franc D. INGRAHAM, établit la relation entre le traumatisme provoqué et les hématomes sous-duraux retrouvés, posant la première pierre de ce qui deviendra le Syndrome de l'enfant secoué. En 1946, Le Dr CAFFEY, radio-pédiatre de son état, y ajoute la seconde pierre en insistant sur l'association qui existe entre fractures des membres et hématomes sous- duraux, dans les cas de traumatisme provoqué (9). C'est en 1953, que le Dr SILVERMAN, met en évidence l'aspect radiologique particulier de certaines fractures multiples, se trouvant être d'âge différent, plus ou moins bien consolidées, faisant évoquer une maltraitance (10). Ses travaux aboutissent finalement par la publication en 1962, avec la collaboration du Dr KEMPE, pédiatre et du Dr STEELE, pédopsychiatre, d'un article intitulé le syndrome de l'enfant battu qui développe les aspects cliniques, psychologiques et radiologiques des maltraitances à enfants (11). Cet article représentera la prise de conscience de la communauté médicale mondiale ainsi que du reste de la population, entranant dans sa suite de nombreuses études et publications sur le sujet tant en matière clinique, psychopathologie, prise en charge, prévention qu'en matière de justice et de lois. En France, c'est à deux pédiatres, le Pr. NEIMANN à Nancy et le Dr STRAUS à Paris, que l'on doit le travail de sensibilisation des médecins, professionnels de santé et travailleurs sociaux. En effet, Pierre STRAUS crée en 1979, l'Association Française pour l'Information et la Recherche sur l'Enfance Maltraitée (AFIREM). b- Définition (12) Jusqu'au jour d'aujourd'hui, aucune définition officielle des maltraitances ou mauvais traitements à enfants n'a été avancée, mais plusieurs tentatives pour les définir ont été faites. Ainsi, au début le terme le plus utilisé était celui d' enfant battu , ne retenant que l'idée de violences physiques. Mais dans les années 80, apparat le concept plus large d' enfant maltraité . Pour le Dr Philippe MACQUET, dans son mémoire, l'enfant maltraité est tout enfant de 0 à 15 ans subissant des violences physiques, morales, psychologiques ou affectives que ce soit de façon active ou passives (omissions, carences) qui retentissent de façon grave sur son état de santé et quel qu'en soit l'auteur présumé, familial ou institutionnel. (13) - 18 - Pour la commission Jacques Barrot de décembre 1988, on désigne communément sous le vocable d'enfants maltraités, les enfants victimes, de la part de leurs parents ou d'adultes en ayant la garde, soit des brutalités volontaires, soit d'une absence intentionnelle de soins entranant des lésions physiques ou des troubles de l'état général. On y inclut également les enfants victimes de comportements plus difficiles à mettre en évidence car ne laissant aucune trace physique : brutalités mieux contrôlées, comportements sadiques, manifestations de rejet, de mépris, d'abandon affectif, exigences éducatives disproportionnées et bien évidemment les abus sexuels. Leur retentissement sur le développement psychoaffectif de l'enfant peut être aussi grave que celui des sévices corporels. Pour l'observatoire national de l'action sociale décentralisée (ODAS) l'enfant maltraité est celui qui est victime de violences physiques, de cruauté mentale, abus sexuels, négligences lourdes ayant des conséquences graves sur son développement physique et psychologique (14). Dans son sens élargi, la maltraitance correspond au terme américain d'abuse , et est très clairement connoté négativement. (7) En français, l'élément important de la définition est le préfixe mal qui permet de recouvrir toutes les formes de mauvais traitements et toutes les victimes possibles. Deux notions ont été à ce jour clairement définies, permettant une meilleure reconnaissance : les enfants maltraités et les enfants en risque, l'ensemble constituant les enfants en danger. - Enfant maltraité : enfant victime de violences physiques, cruauté mentale, abus sexuels, négligences lourdes, ayant des conséquences graves sur son développement physique et psychologique. - Enfant en risque : enfant qui connat des conditions d'existence risquant de mettre en danger sa santé, sa sécurité, sa moralité, son éducation ou son entretien, mais qui n'est pas maltraité pour autant. - Enfants en danger : ensemble des enfants maltraités et des enfants en risque pris en charge par l'Aide Sociale à l'Enfance ou par la Justice. Ces dernières années, leur nombre, qui était stable, a de nouveau augmenté (Fig. 1). C'est surtout le nombre d'enfants à risque qui augmente, le nombre d'enfants maltraités ne variant que peu, autour de 20000 enfants signalés par an (Fig. 2) - 19 - Fig. 1 Fig. 2 c- Clinique (15) Tous les lieux et les personnes accueillant des enfants peuvent être amenés, un jour ou l'autre, à faire le diagnostic de maltraitance sur un enfant qu'ils prennent en charge. Il est donc très important de savoir détecter et évaluer la gravité de la situation dans laquelle se trouve l'enfant. - 20 - Les professionnels de santé rencontrent des difficultés dans l'établissement d'un diagnostic de maltraitance car il n'existe pas de critère clinique pathognomonique de maltraitance. (16) Les violences sont rarement verbalisées par l'enfant ; il exprime souvent ce qu'il a subi à travers des plaintes somatiques et des troubles du comportement qu'il est important de savoir décoder. (17) Il existe différents types de sévices, soit par action, soit par omission (privation de soins élémentaires et de nourriture). En règle générale, les maltraitances sont rangées en 4 catégories : - Pathologies traumatiques - Pathologies carentielles et sévices psychologiques - Abus et sévices sexuels - Violences institutionnelles Pendant très longtemps, le risque principalement évoqué était le risque physique mais l'on sait dorénavant qu'il est loin d'être le plus important (Fig. 3), largement devancer par les risques éducatifs et psychologiques. Fig. 3 - 21 - 1) Pathologies traumatiques (17) Les lésions traumatiques sont nombreuses et variées. C'est leur multiplicité et/ou leur localisation inhabituelle qui doit attirer notre attention. Les sévices physiques se répartissent en plusieurs catégories, d'importance différente : - les lésions cutanées (40 à 80%) - les brûlures (8 à 16%) - les fractures (10 à 45%) - les atteintes cranio-cérébrales (3 à 18%) - les lésions viscérales (3%) a- Les lésions cutanées (Fig. 4) Ce sont les lésions les plus fréquemment retrouvées dans les cas de maltraitances. Elles sont souvent négligées, surinfectées. On a différents types de lésions qui sont représentées par : * les ecchymoses et hématomes qui sont consécutifs aux coups, gifles, manœuvres de pincement ou de strangulation, de contentions forcées. Il est important d'éliminer en premier lieu une cause hématologique à ces symptômes * les plaies qui sont dues, elles, aux griffures, morsures, lacérations * les plaies endobuccales avec atteinte du palais, de la luette qui sont évocatrices d'un forçage alimentaire * l'alopécie qui résulte d'arrachements brutaux Ces lésions ne sont évocatrices que par leur multiplicité, leur forme et certaines localisations. Avant l'âge des déplacements, c'est-à-dire 9 mois, les ecchymoses sont extrêmement rares. La moindre contusion sur le corps d'un nourrisson qui ne marche pas est toujours hautement suspecte et doit conduire à une évaluation. (17) Des lésions multiples d'âges différents doivent faire penser à la possibilité d'une maltraitance. Il faut également garder à l'esprit qu'une chute dans les escaliers, explication souvent avancée par les parents, donne rarement des lésions à plus d'un endroit. Elle ne peut expliquer qu'un enfant soit couvert de bleus. - 22 - Fig. 4 b- Les brûlures Il existe différents types de brûlures : * brûlures par immersion, dont les limites sont nettes et la profondeur uniforme. On retrouve un aspect de brûlure en chaussette (Fig. 5) si elle touche un membre inférieur ou en en gant (Fig. 6) si elle touche le membre supérieur. * brûlures par contact direct, qui sont très suspectes si elles intéressent le dos de la main ou la paume car un enfant se brûlant seul sur un objet brûlant retirerait immédiatement sa main, ce qui n'entranerait qu'une atteinte des parties charnues. * brûlures de cigarettes qui sont circulaires, nettes mais qu'on peut facilement confondre avec un impétigo si elles sont surinfectées. * brûlures par objet porté au rouge, qui peuvent donc prendre des formes très diverses, mais auxquelles il faut penser. - 23 - Fig. 5 Fig. 6 c- Les fractures Il s'agit de la deuxième forme de lésions les plus fréquentes des sévices physiques. Une fracture seule peut difficilement être imputable à une maltraitance. C'est le grand nombre de fractures, souvent d'âge différent qui doit faire suspecter des sévices. Les zones les plus fréquemment en cause sont : les cotes (Fig. 7), le crâne (Fig. 8) et les os propres du nez. Toute fracture chez un enfant de moins d'un an doit faire l'objet d'une attention toute particulière avec interrogatoire spécifique et évaluation du risque encouru par l'enfant. Avant l'âge de 2 ans, la symptomatologie est souvent fruste et les radiographies du squelette complet doivent être systématiques. (17) - 24 - Fig. 7 Fig. 8 Le syndrome de Silverman ne se voit que chez le nourrisson. Il comprend des fractures multiples d'âges différents qui associent des arrachements métaphysaires, des décollements périostés avec des hématomes sous-périostés plus ou moins volumineux et parfois d'autres fractures diaphysaires (Fig. 9 et Fig. 10) ou des os plats. Elles sont secondaires à des manœuvres d'étirement, de torsion, de striction. Devant la latence clinique possible de ce syndrome ou la pauvreté des symptômes (gonflement modéré d'un membre, nourrisson algique) il est de règle de faire une radiographie systématique du squelette entier chez tout nourrisson soupçonné d'avoir été maltraité (Fig. 11). Le diagnostic différentiel des fractures multiples du très jeune enfant est l'ostéogenèse imparfaite dont il existe des formes [] discrètes qui peuvent plus facilement être ignorées. (18) Fig. 9 Fig. 10 - 25 - Fig. 11 d- Les lésions cranio-cérébrales Elles représentent la première cause de décès chez le nourrisson maltraité. (17) La présence d'un hématome sous dural, d'une contusion cérébrale (Fig. 12) chez un nourrisson ou un petit enfant doit faire suspecter une cause traumatique volontaire (Syndrome du bébé secoué). Ces lésions doivent être recherchées et suspectées devant un tableau de détresse vitale neurologique pour la forme aigu avec des convulsions non fébriles, un déficit neurologique focalisé, une perte de conscience avec troubles de la vigilance. La forme chronique est plus difficile à appréhender. Le médecin se doit d'y penser devant une augmentation de la vitesse de croissance du périmètre crânien, des troubles du comportement, une régression psychomotrice, des troubles digestifs à type de vomissements ou un arrêt de la croissance pondérale (17). - 26 - Fig. 12 L'hématome sous dural peut mettre en cause le pronostic vital de l'enfant (Fig. 13). Il est la cause de la majorité des décès consécutifs aux mauvais traitements. Et dans le cas o la conséquence ne serait pas la mort, il laisse des séquelles neurologiques définitives aussi bien motrices que sensorielles. Fig. 13 Lorsqu'un examen ophtalmologique est réalisé devant une suspicion de maltraitance, et que l'on retrouve un décollement de rétine, une hémorragie rétinienne (Fig. 14) ou sous- conjonctivale, un œdème prérétinien, on doit penser au syndrome du bébé secoué. - 27 - Fig. 14 e- Les lésions otologiques Les lésions qui sont généralement retrouvées sont : la rupture du tympan par coups violents portés à la tête créant un effet blast la nécrose du pavillon de l'oreille suite à des torsions répétées aboutissant à une déformation en oreille de boxeur f- Les lésions viscérales (17, 19, 20) Elles sont très rares et dénotent d'une très importante violence. Elles sont majoritairement retrouvées chez les enfants de moins de 5 ans (Fig. 15). Fig. 15 La plus fréquente est l'hématome intramural du duodénum ou du jéjunum, qui est consécutive à l'écrasement de l'iléon sur la colonne vertébrale après des coups violents - 28 - portés à l'abdomen. On peut également retrouver un hémothorax ou pneumothorax par contusion thoracique. Tous les organes internes peuvent être touchés de façon plus ou moins importante. En général, ces lésions évoluent à bas bruit et ne sont révélées que par une symptomatologie aigu, d'o leur fréquente gravité (Fig. 16). Malgré leur extrême rareté (1 à 2% des cas de maltraitances), les lésions viscérales représentent la deuxième cause de décès chez l'enfant maltraité. (17, 19) Fig. 16 Il existe 3 signes d'alerte importants qui doivent faire penser au médecin que les symptômes ou blessures présentés par l'enfant sont probablement le fait d'une maltraitance : - retard existant entre le moment de l'apparition des blessures et le moment de la consultation de l'enfant chez le médecin ; - la non-concordance entre les constatations cliniques et les explications de l'entourage qui sont confuses, évasives et variables dans le temps ; - la tendance des auteurs de sévices à présenter l'enfant à des médecins différents pour égarer les soupçons. (16) - 29 - 2) Pathologies carentielles et sévices psychologiques (12) En 2006, les maltraitances psychologiques et les négligences lourdes représentent 44% des situations recensées (21). Comme le montre la fig. 17, ce chiffre est en nette progression. Fig. 17 La mise en évidence de tels traumatismes est très difficile même s'ils sont très fréquents. Il est donc important de les garder en tête lors de tout examen. De plus, il important de savoir que ce type de maltraitance a des conséquences sur le long terme au moins aussi dévastatrices que les violences physiques ou les abus sexuels. La cruauté mentale consiste en une exposition répétée d'un enfant à des situations dont l'impact émotionnel dépasse ses capacités d'intégration psychologique : humiliation, menaces verbales répétées, marginalisation systématique, dévalorisation systématique, exigences excessives ou disproportionnées pour l'âge de l'enfant, consignes et injonctions éducatives contradictoires ou impossibles à respecter. Même si elle n'est que rarement décrite comme une maltraitance principale, la cruauté mentale est fréquemment citée en complément des abus sexuels ou à des violences physiques. (13) - 30 - La négligence lourde se manifeste souvent par une dénutrition, un retard staturo- pondéral ou dans le développement psychomoteur de l'enfant, qui s'améliore en général très nettement lors d'une hospitalisation pour bilan de cassure de courbe de poids, bilan d'encéphalite ou de débilité. Le nanisme d'origine psychosociale est un tableau clinique particulier, regroupant les caractéristiques suivantes : - enfant âgé de 2 à 10 ans, avec un poids insuffisant pour sa taille - présence de troubles du comportement tels que potomanie, troubles alimentaires, accès de colère, troubles du sommeil graves - conditions familiales pathologiques Il peut s'agir de carences de soins avec lésions dermatologiques dues à une hygiène défectueuse. Il peut aussi s'agir d'intoxications soit : - accidentelles par manque de surveillance (médicaments, produits toxiques) - volontaires pour rire du comportement de l'enfant sous l'effet de l'alcool ou pour avoir le calme en donnant des doses massives de tranquillisants Les sévices psychologiques sont souvent à l'origine de troubles du comportement très contradictoires allant de l'apathie, la tristesse, la terreur à un comportement auto voire hétéro-agressif. C'est le changement du caractère habituel de l'enfant qui signale la problématique. L'enfant peut être très agité, instable, agressif, violent, perturbateur, cherchant à se faire frapper ou se mettant toujours en situation de danger, sujet aux accidents. Il peut présenter des troubles des conduites sociales : isolement volontaire, évitement des contacts ou à l'opposé, être trop facile, affectueux, s'attachant indistinctement à toute personne entrant en contact avec lui. On peut également retrouver des troubles psychosomatiques tels que les troubles des conduites alimentaires, troubles du sommeil, énurésie, encoprésie. Il est important de noter que le poids des violences psychologiques a doublé entre 1998 et 2006 (21) (Fig. 18) - 31 - Fig. 18 3) Abus et sévices sexuels (22) On définit d'abus ou sévices sexuel, toute participation d'un enfant ou d'un adolescent mineur à des activités sexuelles qu'il n'est pas capable de comprendre, qui sont inappropriées à son âge et à son développement psychosexuel, qu'il subit sous la contrainte par violence ou séduction, qui transgressent les tabous sociaux , de la part de ses parents ou de tout adulte ayant autorité sur lui (17). Pendant de très longues années, cet aspect des maltraitances a été occulté, restant un sujet tabou dans l'inconscient collectif. L'enfant victime de maltraitance doit faire face à ce qu'on appelle le syndrome d'adaptation , qui est constitué par un ensemble de sentiments très complexes : notion de secret, sentiment d'isolement et de désorientation (l'enfant étant méfiant des étrangers mais pas de sa famille), sentiment de piège. Face à toute l'énergie que doit développer l'enfant pour combattre ces sentiments afin de révéler son secret , l'adulte confident doit tout mettre en œuvre pour recevoir, accompagner, guider et soutenir cet enfant. Les sévices sexuels peuvent être à l'origine de lésions traumatiques des organes génitaux, de l'anus, parfois associées à d'autres signes de violences physiques (traces de strangulation, de contention, ecchymoses. ). Ils peuvent être à l'origine de maladies sexuellement transmissibles (Gonococcie, chlamydia, syphilis, condylomes vénériens, H. I. V. ) qu'il faudra rechercher par l'examen - 32 - clinique, les prélèvements bactériologiques des organes génitaux externes, de l'anus, de la bouche, et des prélèvements sérologiques qu'il faudra penser à répéter à distance de l'agression. Les sévices sexuels devront aussi être recherchés devant des symptômes beaucoup moins spécifiques tels que des douleurs abdominales ou des infections urinaires récidivantes, des troubles du comportement : masturbation compulsive, rituels de lavage des organes génitaux, préoccupation sexuelle et connaissance inappropriée au jeune âge de l'enfant. On peut également retrouver des troubles psychosomatiques tels que : énurésie, encoprésie, constipation, anorexie, obésité, terreurs nocturnes. Il existe aussi parfois des troubles psychiatriques comme la dépression, les tentatives de suicide, le mutisme, le repli, les automutilations. Mais, beaucoup plus souvent, c'est l'apparition de troubles du comportement chez un enfant antérieurement sain qui doivent alerter : - changement récent et massif de l'humeur avec pleurs, tristesse - désinvestissement scolaire brutal, chute des résultats scolaires - peur brutale des hommes - refus de renter au domicile - refus de se coucher, de se déshabiller avant d'aller se coucher La survenue d'une grossesse chez une très jeune adolescente ou la demande d'une IVG faite par une jeune fille accompagnée de son père ou de celui qui joue ce rôle doit supposer l'éventualité d'un abus sexuel. 4) Violences institutionnelles On qualifie de violences institutionnelles, les violences et négligences graves qui ont lieu au sein des institutions qui sont le relais de la famille pour la garde, les soins ou l'éducation des enfants (établissements sanitaires et sociaux, familles d'accueil, hôpital . ). Le genre de violence et le type de sévices sont très divers. Ce sont celles que subissent les usagers dans les institutions spécialisées, sociales et médico-sociales. Elles ne sont pas - 33 - exercées seulement par des professionnels, mais aussi par des usagers de l'institution entre eux. (3) C'est en 1982, que Stanislas Tomkiewicz met en lumière la notion de violence institutionnelle, comme étant toute action commise dans et par une institution, ou toute absence d'action, qui cause à l'enfant une souffrance physique ou psychologique inutile et/ou qui entrave son évolution ultérieure. (3) 5) Formes particulières de maltraitance a- Le Syndrome de Mnchhausen par procuration Le syndrome de Mnchhausen par procuration est une forme de maltraitance o le parent maltraitant, malade psychologiquement, déclare de façon mensongère que son enfant présente des symptômes qui induisent soit des prescriptions médicamenteuses, soit des actes médicaux invasifs à visée diagnostique ou thérapeutique. Le parent maltraitant peut également provoquer des symptômes réels par l'administration de médicaments, de façon à attirer sur son enfant, donc sur lui l'attention des soignants. Les falsifications sont très diverses, variant de l'histoire purement verbale adressée au médecin, à la mise en acte agressive directe dans le corps de l'enfant, proche des sévices physiques. La violence physique est donc soit totalement déléguée aux soignants par l'intermédiaire des actes médicaux (dans 25 % des cas), soit déjà agie par l'adulte responsable des troubles factices, et plus ou moins accompagnée d'autres falsifications. Les symptômes les plus fréquemment retrouvés sont les convulsions, les malaises, les troubles de la conscience, les apnées, la fièvre, la diarrhée, les vomissements, les saignements d'origine diverses, les éruptions cutanées ou manifestations allergiques, recouvrant ainsi la plupart des situations décrites en pathologie pédiatrique. Cependant, un enfant souvent hospitalisé ou conduit chez le médecin devrait toujours attirer l'attention du pédiatre et certains signes doivent plus particulièrement l'alerter : une maladie prolongée inexplicable ; des signes incongrus et inhabituels dans le tableau initial ou n'apparaissant qu'en présence du parent maltraitant, qui est le plus souvent la mère ; un enfant souffrant d'allergies innombrables aux médicaments et aux aliments ; des traitements inefficaces ou mal tolérés ; une mère ne quittant pas son enfant à l'hôpital, demandant toujours plus de soins mais peu inquiète de la lourdeur des procédures médicales ; - 34 - décès dans la fratrie ; nombreuses sorties contre avis médical dans les antécédents du patient. b- L'inceste L'inceste est défini comme une relation à caractère sexuel entre un enfant ou un adolescent et un adulte qui occupe une position d'autorité parentale vis-à-vis de lui, que cet adulte soit son parent biologique ou un substitut parental. L'inceste représente près de la moitié des situations d'abus sexuels (17). Il est retrouvé dans des conditions de vie très différentes : - familles très défavorisées avec conduites addictives multiples, maltraitances variées - familles de statut socioculturel normal, o l'enfant est abusé sexuellement mais aussi affectivement, souvent sans violence mais au prix de menaces ou de marchandages. Le silence ou voir même la complicité du conjoint pose le problème de la responsabilité parentale. - familles au fonctionnement pathologique o l'abus de l'enfant se fait dans un contexte de déséquilibre psychiatrique patent. Ce que l'on retrouve le plus souvent chez les victimes d'inceste est le sentiment de honte, de culpabilité qui les empêche de se confier et les pousser à se sacrifier pour éviter les conséquences sur le fonctionnement familial. C'est dans ce cas particulier d'abus sexuel que la notion de secret du dévoilement demandé par l'enfant lui-même prend tout son sens. Le médecin devra tout mettre en œuvre afin de protéger la jeune victime. 6) Le décès (1, 12) C'est la conséquence ultime des maltraitances. Et son importance est non négligeable et très certainement sous-estimée. Selon L'OMS, chaque année dans le monde environ 155000 décès d'enfants de moins de 15 ans sont dus à des maltraitances ou des négligences. Les décès de nourrissons, consécutifs à des sévices, représentent, et c'est probablement vrai pour beaucoup de pays européens, la deuxième cause de mortalité infantile passée la première semaine de vie. (13) - 35 - Les chiffres de la maltraitance sont éloquents quand on sait que chaque jour en France deux enfants en meurent . (23) Chaque année, 5 à 10% des décès chez les enfants sont dus à des mauvais traitements. Overpeck, dans son étude, a montré que ce chiffre est encore plus important et effrayant quand on regarde la population des enfants de moins d'un an. En effet dans cette tranche d'âge, 80% des décès enregistrés sont dus à des actes de maltraitance (24). Le décès est l'occasion de mettre en évidence soit par constatation directe, soit par autopsie, une situation de maltraitance jusque là méconnue (sévices physiques, carences de soins, négligences coupables) (1). Après autopsie, 3 à 6% des morts subites du nourrisson se révèlent être des morts secondaires à des mauvais traitements. En cas de décès d'enfant, le signalement prend un caractère légal incontournable. (25) Il est en effet nécessaire pour comprendre et savoir ce qui s'est passé, afin que les parents puissent faire leur travail de deuil. d- Facteurs de risque (12) (26) Plusieurs études ont montré que plus de 80% des maltraitances ont été perpétrées par les parents ou par les représentants de l'autorité parentale. Il n'existe pas réellement de profil de parent maltraitant, ni d'enfant victime. Mais on a noté que des éléments étaient associés avec une incidence plus élevée de mauvais traitement. La présence de ces éléments doit éveiller l'attention sans pour autant faire poser le diagnostic à elle seule. Mais leur absence ne peut faire éliminer la possibilité d'une maltraitance. La violence intrafamiliale est un facteur de risque élevé. Aux Etats Unis, le risque de maltraitance infantile est 15 fois plus élevé dans les familles o il y a des actes de violences conjugales (27). En France, Le SNATEM a mené une étude de 2003 à 2004, qui a démontré le lien entre violences conjugales et maltraitance infantile. En effet, 80% des enfants victimes de mauvais traitement étaient témoins de violences conjugales (28) - 36 - 1) Liés aux enfants Ce sont habituellement des enfants jeunes, qui ont moins de 10 ans (Fig. 19) et dans la plupart des cas des garçons (Fig. 20). Fig. 19 Fig. 20 Il s'agit souvent d'enfant cible , les autres membres de la fratrie étant normalement traités. Il s'agit très souvent d'enfants qui sont plus difficiles à accepter pour les parents ou avec qui la relation n'a pas pu être bien établie : - 37 - - enfant handicapé : le handicap étant un facteur de risque supplémentaire de maltraitances physiques et de négligence (29) - enfant prématuré - enfant adultérin, né d'un premier mariage ou non désiré - jumeau - enfant de remplacement d'un ané décédé - enfant qui incarne l'abandon du conjoint ou un deuil concomitant à sa naissance - enfant ayant séjourné en néonatologie - enfant ayant souvent été absent à la suite d'hospitalisations répétées, de placements en nourrice ou pouponnière. Si les liens ne sont pas maintenus, si le retour n'est pas préparé, l'enfant peut manifester des troubles du comportement (anorexie, énurésie, encoprésie, troubles du sommeil, agitation, hostilité) auxquels les parents répondent par une incompréhension qui peut prendre le masque d'un rejet ou de manifestations agressives. 2) Liés aux parents (30) (Fig. 21) Les difficultés intrafamiliales se trouvent trois fois sur quatre à l'origine du signalement. (21) Il peut s'agir de malades mentaux connus : schizophrènes, paranoïaques, déséquilibrés agressifs. Les parents aux antécédents psychiatriques ont un taux de maltraitance 3 fois plus élevé que la moyenne (31). Il peut s'agir de psychopathes dont l'excellente insertion sociale et la normalité apparente rendent le diagnostic et la prise en charge de leur pathologie psychiatrique extrêmement difficiles. Les conduites addictives telles que l'alcoolisme ou la toxicomanie sont très souvent retrouvées au sein du couple, chez un ou les deux parents. Une intoxication occasionnelle sera responsable d'un acte impulsif qui peut ne pas se reproduire, alors qu'une intoxication chronique sera responsable de négligences pouvant aller jusqu'à l'abandon de l'enfant (32, 33). Bien des études ont démontrés le fait que les enfants sont affectés directement ou du fait de la pathologie sociale et/ou mentale dont souffrent leurs parents . (34) - 38 - Mais dans la majorité des cas il s'agit de parents qui ont en commun une froideur ou une immaturité affective, une mauvaise image d'eux-mêmes s'accompagnant d'une intolérance à la frustration, d'une incapacité à supporter les servitudes occasionnées par la présence de leur enfant et à percevoir les besoins de celui-ci. Or, on retrouve pratiquement toujours dans leur propre enfance des perturbations graves. Ils ont eux-mêmes été l'objet de frustrations affectives précoces (carence massive, dissociation familiale, placements multiples), de sévices physiques ou psychologiques. Ils sont à la fois incapables de donner ce qu'ils n'ont jamais reçu et attendent de leur enfant qu'il les guérisse de ce passé douloureux. La relation parents-enfants n'est pas normale par un manque complet de compétences parentales (méconnaissance du développement normal d'un enfant, attentes irréalistes, discipline excessive ou inconstante). Fig. 21 - 39 - 3) Circonstances favorisantes (12, 35, 36, 37, 38) (cf. Fig. 21) Ce sont toutes les circonstances de la vie qui engendrent chez l'adulte des frustrations ou une tension abaissant le seuil de tolérance à l'enfant. Ce n'est donc pas très étonnant que statistiquement la majorité des enfants maltraités appartienne à des milieux défavorisés, o les facteurs de stress, de dévalorisation sociale, l'isolement sont fréquemment retrouvés : pauvreté, chômage, surpeuplement, insalubrité, transplantation récente, mères seules, concubinages successifs, enfants de plusieurs lits, placements multiples des enfants en institutions ou chez des nourrices. De plus, lorsque la pauvreté culturelle interdit de décharger son agressivité sur un mode symbolique ou verbal, la violence devient un mode d'expression privilégié. A l'opposé, il existe des manifestations de rejet affectif grave, de brimades, d'humiliations, d'exigences éducatives aberrantes, de sévices sexuels ou d'authentiques sévices physiques dans des milieux tout à fait normaux socialement mais qui savent mieux se défendre et se protéger de toute intrusion médico-sociale ou psychologique. En effet, Roussey et al. ont avancé le fait que la surreprésentation des familles défavorisées est certainement due à un biais d'étude, ces familles étant soumises à une plus grande attention des services sociaux que les familles de milieux plus favorisés (39). Il est donc fondamental d'analyser les situations, les individus, les interactions, au-delà des apparences sociales et de se défendre des préjugés que nous pourrions avoir ; cela ne fait que renforcer la nécessité d'une évaluation pluridisciplinaire en ayant recours au médecin traitant, à la Protection Maternelle et Infantile, au service social, à l'école. Aujourd'hui, plus que les familles à risque élevé, on recherche à dépister les périodes ou situations critiques : - modification de statut matrimonial - survenue d'une grossesse ou d'une naissance non désirée - changement de domicile fréquent - retour en famille d'un ou plusieurs enfants placés - perte d'emploi - dépression, problème psychiatrique aigu Les médecins de PMI sont des intervenants privilégiés dans la prévention de l'enfance en danger. Ils exercent une action préventive de la grossesse et évaluent les situations familiales à risque de maltraitance. (40) Ils peuvent mettre en place des actions - 40 - médico-sociales comme le passage de puéricultrices à domicile afin de favoriser l'élaboration des liens entre la mère et l'enfant. (40) Il est important, quand des familles sont suspectées ou détectées comme étant à risque, de mettre en place différents moyens de prévention de la maltraitance comme les programmes d'éducation parentale, le suivi à domicile, ce qui permettra de désamorcer les situations délicates avant que la maltraitance ne se manifeste. B LE SIGNALEMENT a- Définition Le juge des enfants Philippe CHAILLOU, définit le signalement comme l'acte professionnel par lequel un tiers dénonce une situation à une autorité qu'il estime compétente . Le signalement des maltraitances à enfants est donc le fait de porter à la connaissance de l'autorité judiciaire un certain nombre d'informations relatives à un mineur, laissant présumé l'existence d'une situation de nature à compromettre sa sécurité physique et morale. (41) Il est important de noter que pour les médecins, o quiconque réalisant un signalement, l'objectif n'est pas de dénoncer l'auteur des fait, mais de signaler une situation de danger vis-à-vis d'un enfant, basé sur des faits établis et non de simples soupçons. (30) b- Législation Selon l'article 62, alinéa 2 du Code Pénal, il est fait obligation à quiconque a eu connaissance de sévices ou de privations infligés à des mineurs de moins de 15 ans, d'en informer les autorités administratives ou judiciaires . Le non-respect de cet article peut être sanctionné par une peine de quatre ans de prison. La levée des sanctions à l'encontre des médecins et autres professionnels de santé qui signalent les sévices à enfants aux autorités administratives ou judiciaires, est prévue par l'article 378 du Code Pénal, alinéa 3. - 41 - La loi du 23 décembre 1989 précise la levée du secret professionnel : N'encourt pas les peines prévues, tout médecin qui, avec l'accord de la victime, porte à la connaissance du procureur de la République, les sévices qu'il a constatés dans l'exercice de sa profession [. ] L'article 44 du code de déontologie médical rappelle que lorsqu'un médecin discerne qu'un mineur, auprès duquel il est appelé, est victime de sévices ou de privations, il doit mettre en œuvre les moyens les plus adéquats pour le protéger, en faisant preuve de prudence et de circonspection, mais en n'hésitant pas si cela est nécessaire à alerter les autorités compétentes s'il s'agit d'un mineur de moins de 15 ans. (42) c- Le signalement : une faculté ou une obligation ? La position du médecin généraliste vis à vis des dispositions légales et réglementaires est délicate. En effet, le médecin généraliste a une obligation générale de ne pas violer le secret professionnel mais également une obligation de signaler les mauvais traitements. La fonction de médecin généraliste suppose une obligation de respect du secret professionnel. Son non-respect engage la responsabilité disciplinaire mais également la responsabilité pénale du médecin. La violation du secret professionnel entrane une infraction pénale pouvant être punie de 1 an d'emprisonnement et 15000 Euros d'amende selon l'art 226-13 du code pénal. Mais il n'y a pas de sanction quand la loi impose ou autorise la révélation du secret professionnel. En effet, l'art 226-14 du Code Pénal prévoit une dérogation à l'art 226-13. L'art 226-13 (qui est relatif au secret professionnel et à la sanction de sa violation) n'est pas applicable dans les cas o la loi impose ou autorise la révélation du secret. En outre il n'est pas applicable : - À celui qui informe les autorités judiciaires, médicales ou administratives de privations ou de sévices, y compris lorsqu'il s'agit d'atteintes ou mutilations sexuelles, dont il a eu connaissance et qui ont été infligées à un mineur de 15 ans ou à une personne qui n'est pas en mesure de se protéger en raison de son âge ou de son incapacité physique ou psychique. - 42 - - Au médecin qui, avec l'accord de la victime, porte à la connaissance du procureur de la République les sévices ou privations qu'il a constatés, sur le plan physique ou psychique, dans l'exercice de sa profession et qui lui permettent de présumer que des violences physiques, sexuelles ou psychiques de toute nature ont été commises. Lorsque la victime est mineure, son accord n'est pas nécessaire. [] Le signalement aux autorités compétentes effectué dans les conditions prévues au présent ne peut faire l'objet d'aucune sanction disciplinaire. L'avant-dernier alinéa de l'article L. 4124-6 du code de la santé publique est supprimé (43), La suppression de cet alinéa a permis de renforcer la protection des médecins en cas de signalement d'actes de maltraitance par la suppression de la possibilité de sanctions par le conseil de l'Ordre pour ce motif (43) car jusque là, quand des poursuites pour violation du secret professionnel suite à un signalement étaient engagées contre le médecin, le code de la santé publique indiquait seulement que l'instance disciplinaire devait sursoir à son action, jusqu'à la décision de l'instance pénale. Si le signalement n'était pas retenu, le médecin pouvait donc être poursuivi. Grace à cette modification ca n'est plus le cas. Les art 434-1 et 434-3 du code pénal sanctionnent toute personne ne signalant pas un crime dont il est possible de prévenir ou limiter les effets, des privations, des mauvais traitements ou des atteintes sexuelles infligés à un mineur de 15 ans ou à une personne qui n'est pas en mesure de se protéger en raison de son âge, d'une maladie, d'une infirmité, d'une déficience physique ou psychique ou d'un état de grossesse. Mais le dernier alinéa de ces articles de loi les rend inapplicables aux personnes astreintes au secret dans les conditions prévues par l'article 226-13. Ces différents articles de loi font en sorte qu'un médecin qui signale ne soit pas poursuivi mais cela n'entrane pas pour lui une obligation de signalement. Selon l'art 44 du code de déontologie médicale, lorsqu'un médecin discerne qu'une personne auprès de laquelle il est appelé est victime de sévices ou de privations, il doit mettre en œuvre les moyens les plus adéquats pour la protéger en faisant preuve de prudence et de circonspection. S'il s'agit d'un mineur de quinze ans ou d'une personne qui n'est pas en mesure de se protéger en raison de son âge ou de son état physique ou - 43 - psychique il doit, sauf circonstances particulières qu'il apprécie en conscience, alerter les autorités judiciaires, médicales ou administratives. De plus, l'art 223-6 du code pénal punit de cinq ans d'emprisonnement et de 75000 euros d'amende, Quiconque pouvant empêcher par son action immédiate, sans risque pour lui ou pour les tiers, soit un crime, soit un délit contre l'intégrité corporelle de la personne s'abstient volontairement de le faire. Sera puni des mêmes peines quiconque s'abstient volontairement de porter à une personne en péril l'assistance que, sans risque pour lui ou pour les tiers, il pouvait lui prêter soit par son action personnelle, soit en provoquant un secours. Le médecin généraliste, bien que dépositaire du secret professionnel, ne peut se soustraire à l'obligation légale et déontologique de porter secours et assistance, entre autres aux mineurs de moins de 15 ans. Même si la faculté de dénoncer n'est pas ériger en obligation, il n'a pas pour autant le droit à l'indifférence et à l'inaction car le Code Pénal contient en son sein des obligations de secours qui pèsent sur tout citoyen et donc sur lui- même et pour lesquelles une attitude de Ponce Pilate pourrait lui valoir de rendre des comptes à la justice pénale. (44) Le soignant n'est donc pas tenu de dénoncer : c'est une faculté qu'il apprécie en conscience. (23) d- Comment faire un bon signalement ? (45, 44) 1) Que signaler ? Le médecin généraliste qui est en présence d'un mineur de moins de 15 ans ou d'une personne n'étant pas en mesure de se protéger, qu'il suspecte d'être victime de maltraitance de quelque type que ce soit, doit en fonction du danger encouru et du degré d'urgence, faire un signalement à l'instance adéquate. Le signalement se fera sous la forme d'un certificat respectant les principes habituels. (44) Le certificat ne doit jamais être délivré sans avoir vu et examiné l'enfant et il doit toujours être rédigé même s'il n'a pas été requis. (30) - 44 - Son contenu doit être parfaitement objectif. Le médecin généraliste se doit de signaler tout élément pouvant constituer une présomption ou une constatation de sévices, privations ou délaissement. Il est un écrit objectif comprenant une évaluation de la situation d'un mineur présumé en risque de danger ou en danger nécessitant une mesure de protection administrative ou judiciaire. (23) Après avoir entendu et examiné la personne en question, le médecin généraliste doit rédiger un certificat médical descriptif en bonne et due forme (voir Annexe 2). Le certificat devra comporter : - l'identité du médecin - la date de l'examen - l'identité et les renseignements concernant la victime (nom, prénom, âge, adresse . ) - un exposé de la situation ayant motivé le signalement (dates, faits rapportés, faits constatés. ) - les propos de l'enfant et/ou de l'adulte accompagnant entre guillemets ( l'enfant dit que. , l'enfant a déclaré que. , l'accompagnateur a déclaré que. ) - les constations de l'examen clinique, précises et détaillées - la signature du médecin Le médecin ne devra en aucun cas cité d'auteur des faits, même présumé. En aucun cas il ne devra mettre en cause de tiers (44). Et, comme le dit Michel Manciaux, le médecin généraliste lorsqu' [il] rédige un signalement à propos d'un enfant maltraité, [doit s'astreindre] à passer autant de temps, à laisser autant de place pour décrire ce qui ne va pas et justifie le signalement, que pour lister ce qui parait, au moins potentiellement, positif et sur quoi on va pouvoir s'appuyer pour tenter d'améliorer la situation. (46) 2) Comment signaler ? Toutes les formes de signalement sont possibles : courrier, téléphone, télécopie ou démarche personnelle, en ayant toujours en tête le principe de prudence et circonspection . - 45 - Il est important de garder en mémoire que le signalement est un document dont le destinataire n'est ni le patient, ni un membre de sa famille, mais une autorité administrative ou judiciaire (42) que le médecin aura jugé apte à venir en aide à la victime. Par écrit, le médecin enverra un courrier en recommandé avec accusé de réception, contenant le certificat médical rédigé lors de l'examen et dont il aura gardé un double dans le dossier médical. Si, en cas d'urgence, le médecin fait un signalement par téléphone, il devra le confirmer dans les délais les plus brefs par un écrit signé, mentionnant ses coordonnées. 3) A qui signaler ? Selon l'art 226-14-1 du code pénal, le signalement peut être fait aux autorités judiciaires, médicales ou administratives . Le choix, pour le médecin, de l'autorité compétente à contacter va dépendre du degré de gravité et d'urgence de la situation face à laquelle il se trouve. a- Information préoccupante (47) (Annexe 3) S'il n'existe pas de critères d'urgence ou de danger pour l'enfant, le médecin peut faire ce que l'on appelle une information préoccupante, terme qui remplace celui de signalement administratif, qui est l'aboutissement logique d'une évaluation pluridisciplinaire (48) Pour cela, il peut s'adresser aux autorités médicales et administratives, qui comprennent : - le président du conseil Général et ses services, qui ont la charge de missions d'aide à la famille et à l'enfant (49) - le médecin responsable du service de Protection maternelle et infantile (PMI) qui, depuis la loi du 18 décembre 1989, doit dès qu'il constate que la santé ou le développement de l'enfant est compromis ou menacé par des mauvais traitements [] provoquer d'urgence toutes mesures appropriées . (49) - 46 - - l'inspecteur du service d'aide sociale à l'enfance (ASE) qui peut apporter un soutien matériel, éducatif et psychologique aux mineurs, à leur famille [] confrontés à de graves difficultés sociales susceptibles de compromettre leur équilibre. (49) - l'assistant(e)-chef du service social départemental Ce type de démarche permet d'évaluer une situation et de prendre les mesures adéquates avec l'accord des parents : - observation de l'évolution de l'état de l'enfant dans le cadre d'une hospitalisation - enquête sociale - rencontre avec l'institution scolaire (enseignants, médecin scolaire) - réunion de circonscription afin d'évaluer, à partir de l'enquête, les risques encourus par l'enfant - aides aux familles en difficultés (aides à domicile, aides financières, placement d'un ou plusieurs enfants, assistances éducatives. ) - signalement au Procureur de la république en cas de danger réel pour l'enfant b- Signalement judiciaire (Annexe 4) Lorsque le médecin juge se trouver dans une situation d'urgence évidente, de danger pour l'enfant, d'abus sexuel ou de refus des parents de coopérer à une mesure administrative, il est en droit de prévenir les autorités judiciaires. Pour cela, il peut contacter soit : - le Procureur de la république au TGI (permanence 24h/24 par l'intermédiaire des services de police la nuit) ou au substitut chargé des mineurs du lieu de résidence habituel de l'enfant - le Juge des Enfants qui ne peut intervenir que si l'enfant est en danger dans sa santé, sa sécurité, sa moralité ou si les conditions de son éducation sont gravement compromises. (49) - la brigade des mineurs - 47 - - la police ou la gendarmerie La transmission judiciaire du signalement représente un peu plus de la moitié de l'ensemble des signalements, pourcentage qui reste stable malgré l'augmentation des signalements d'enfants en danger (Fig. 22) Fig. 22 La différence qu'il existe entre le Procureur et le Juge des Enfants est que le Procureur prend la décision en urgence et après c'est au juge qu'il incombe d'agir longtemps et en profondeur (50) Le mieux est de faire hospitaliser l'enfant afin de : - le soustraire à son agresseur - de le mettre immédiatement à l'abri d'un éventuel péril imminent, - de prendre le temps d'évaluer dans le détail une situation familiale et sociale par essence complexe, - d'effectuer l'ensemble des examens nécessaires à l'appréciation du retentissement physique des sévices, et d'assurer, le cas échéant, les soins somatiques qui s'imposent, - 48 - - d'envisager une première approche des répercussions psychologiques des mauvais traitements infligés à l'enfant. En règle générale, les parents ne s'opposent pas à une hospitalisation. Le Procureur décide seul de la suite à donner au signalement : - enquête confiée à un service de police ou de gendarmerie - poursuite du ou des présumés auteurs d'infractions délictuelles ou criminelles commises au préjudice d'un mineur en ouvrant une information judiciaire, acte qui a pour conséquence de saisir un juge d'instruction - saisie d'un juge des enfants dans le cadre de l'assistance éducative - ne pas donner suite au signalement si les éléments ne lui paraissent pas suffisants. Dans ce cas, il avise le service signalant. - 49 - MATERIEL ET METHODES - 50 - Le questionnaire (voir Annexe 5) est composé de 34 questions majoritairement à - pratique médicale - sexe - nombre d'années d'exercice - type de cabinet La première partie, appelée VOTRE PROFIL, contient des questions d'ordre général : A LA POPULATION ETUDIEE La population qui a été choisie dans cette étude concerne les médecins généralistes des départements de l'Isère, de la Savoie et de la Haute-Savoie, qui sont matres de stage. Il s'agit de médecins généralistes accueillant au sein de leur cabinet médical des étudiants en 3ème cycle d'études médicales, effectuant leur stage chez le praticien. Il s'agit de médecins ayant une activité soit urbaine, soit rurale, soit mixte. Les médecins ont été inclus quel que soit leur âge, leur sexe, leur année de thèse, leur type d'installation (en groupe ou seul) ou leurs pratiques particulières (homéopathie, ostéopathie. ) B LE QUESTIONNAIRE choix simple, avec quelques questions à choix multiple. Il peut être divisé en 4 parties. La seconde partie, appelée VOTRE FORMATION, se compose de 3 questions permettant aux médecins de qualifier leur formation initiale et continue, ainsi que son utilité dans leur pratique quotidienne. La troisième partie, appelée VOS CONNAISSANCES, se compose de 8 questions qui permet d'avoir une idée de ce que les médecins pensent de leurs connaissances en matière de maltraitance, de reconnaissance de signes, de législation, de secret professionnel et de dérogation au secret. La quatrième partie, qui est aussi la plus importante, appelée VOTRE PRATIQUE, se compose de 19 questions. Cette partie nous permet de mettre en lumière les actions et réactions qu'auraient ou qu'ont eu les médecins face à des situations de suspicion de maltraitances. C RECUEIL DES DONNEES Le questionnaire a été pris en charge par le Centre d'Investigation Clinique du CHU de Grenoble. Il a été mis sous forme d'interview, ce qui a permis aux personnes interrogées de répondre en ligne au questionnaire. Le questionnaire a été adressé à l'ensemble des médecins généralistes matres de stage de l'Académie de Grenoble, par courrier électronique. Chaque courrier électronique envoyé contenait : données étaient aussitôt saisies et cela grâce au logiciel 123interview. - un courrier explicatif de notre part - le lien électronique pour accéder au questionnaire A chaque fois qu'un médecin cliquait sur le lien et répondait au questionnaire, les - 51 - Pour ce qui est de la réalisation des calculs statistiques, ils ont été réalisés grâce au logiciel StatView. - 52 - RESULTATS - 53 - A TAUX DE REPONSE Le questionnaire que nous avons établi a été adressé à 150 médecins-matres de stage. Nous avons alors obtenu 55 réponses exploitables, ce qui nous donne un taux de réponse pour notre enquête de 36. 6%. B RESULTATS 1) VOTRE PROFIL - Pratique médicale 40. 7% des personnes ayant répondues ont une activité mixte semi-rurale, 38. 9% une activité purement urbaine et 20. 4% une activité rurale. Pratique Médicale Activité Semi- rurale Activité Urbaine Activité Rurale - Sexe La population ayant renvoyée son questionnaire est fortement masculine puisque 82. 7% des personnes ayant répondues sont des hommes et 17. 3% des femmes. - 54 - Sexe 100 80 60 40 20 0 Hommes Femmes - Nombre d'années d'exercice La moyenne d'années d'activité est de 21ans avec une activité la plus récente de 6ans et la plus ancienne de 32ans. - Type de cabinet 77. 8% des médecins ayant répondus travaillent au sein d'un cabinet de groupe, ce qui fait une grande majorité. Seulement 22. 2% travaillent de façon individuelle. Type de Cabinet 100 80 60 40 20 0 Cabinet de Groupe Cabinet Individuel - 55 - 2) VOTRE FORMATION - Enseignement sur le signalement et les maltraitances lors de la formation initiale Seul 13. 2% signalent avoir reçu un enseignement de bonne qualité lors de leur formation initiale. 47. 2% eux déclarent n'avoir reçu aucun enseignement, 17% un enseignement mauvais, voire très mauvais pour 22. 6% des médecins ayant répondus. Enseignement sur le signalement et les maltraitances lors de la formation initiale Aucun Bon Mauvais Très mauvais - Informations sur le signalement et les maltraitances lors de formations continues Près de 38. 9% jugent l'enseignement de bonne qualité lors des formations continues et 33. 3% déclarent ne pas avoir reçu d'enseignement sur ce sujet. 16. 7% jugent les formations mauvaises et même très mauvaises pour 9. 6% des médecins. Seul 1. 9% des médecins interrogés ont été pleinement satisfaits de leur formation sur le signalement et les maltraitances. Informations sur le signalement et les maltraitances lors de formations continues Aucune Bonnes Très bonnes Mauvaises Tres Mauvaises - 56 - - Informations obtenues adaptées à la pratique en médecine générale Quand elles ont été obtenues, les informations sur le signalement et les maltraitances sont très bonnes pour 1. 9% des médecins, bonnes pour 34% des médecins ayant répondus, mauvaises pour 30. 2% d'entre eux, très mauvaises pour 13. 2%. 20, 7% déclarent qu'elles ne sont aucunement adaptées Informations obtenues adaptées à Votre pratique en médecine générale Bonne Tres bonne Mauvaise Tres mauvaise Aucune 3) VOS CONNAISSANCES - reconnaissance des signes cliniques de maltraitance 52. 2% de la population ayant répondu dit avoir une mauvaise connaissance des signes permettant de reconnatre ou suspecter une maltraitance. 41. 3% pensent qu'en même avoir une bonne connaissance des ces signes. 2. 2% pensent avoir une très bonne connaissance et 4. 3% une très mauvaise connaissance de ces signes. Reconnaissance des signes cliniques de maltraitance Très Bonne Bonne Mauvaise Très mauvaise - 57 - - que qualifieriez-vous de maltraitances ? 94. 5% des médecins ayant répondus au questionnaire jugent que la violence physique est une maltraitance. Pour 76. 4% d'entre eux la violence verbale est aussi une forme de maltraitance. Pour 67. 3% le défaut de soins et d'attention est une maltraitance. On note que seulement 27. 3% des médecins répondeurs qualifient les fessées et tout autre châtiment corporel comme une forme de maltraitance. Que qualifieriez-vous de maltraitances 100 80 60 40 20 0 Violences physiques Violences verbales Défaut de soins et d'attention Fessées et chatiments corporels - connaissance de la législation en matière de maltraitance à enfants 73. 3% pensent avoir une bonne connaissance de cette législation. 22. 2% pensent avoir une mauvaise connaissance et 4. 5% une très mauvaise connaissance de cette législation. Connaissance de la législation en matière de maltraitance à enfants Bonne Mauvaise Très mauvaise - 58 - - Connaissance du numéro d'appel 119, enfance maltraitée 52. 8% disent ne pas connatre ce numéro. 47. 2% disent le connatre. Connaissance du numéro d'appel 119, enfance maltraitée 54 52 50 48 46 44 Ne pas connaitre Connaitre - connaissance des différents organismes de protection des enfants 51. 9% des médecins ayant répondus pensent que leur connaissance des organismes de protection infantile est mal adaptée, 38. 5% qu'elle est adaptée, 7. 7% qu'elle n'est pas adaptée du tout et 1. 9% pensent que cette connaissance est parfaitement adaptée. Connaissance des différents organismes de protection des enfants Parfaitement Adaptée Adaptée Mal adaptée Pas adaptée - 59 - - connaissances sur le secret médical 64. 8% des médecins pensent avoir de bonnes connaissances sur le secret médical, 18. 5% pensent avoir de mauvaises connaissances et 16. 7% de très bonnes connaissances. Connaissances sur le secret médical Très bonnes Bonnes Mauvaises - Etes-vous suffisamment formé sur le secret médical ? 57. 4% pensent être assez bien formés sur le secret médical, 27. 8% pensent être insuffisamment formés, 13% très bien formés et 1. 8% pas du tout formés. Etes-vous suffisamment formé sur le secret médical Très bien formé Assez bien formé Insuffisamment formé pas du tout formé ? - 60 - - Connaissances des dérogations légales au secret médical 40. 7% pensent assez bien connatre les dérogations, 37% pensent bien connatre les dérogations légales au secret médical, 13% très bien et 9. 3% pas du tout. Connaissances des dérogationq légales au secret médical Très bonnes Bonnes Assez Bonnes Pas du tout 4) VOTRE PRATIQUE - Place de la pédiatrie dans la pratique au cabinet 62. 3% des médecins font moins de 25% de pédiatrie dans leur pratique médicale. Pour 34% d'entre eux, la pédiatrie occupe de 25 à 50% de leur pratique. 3. 7% des médecins font de 50 à 75% de pédiatrie. Place de la pédiatrie dans la pratique au cabinet Moins de 25% De 25 à 50% De 50 à 75% - 61 - - Premier contact en cas de signalement 47% contacteraient en premier lieu le Procureur de la République, 25. 5% le médecin de PMI, 21. 6% l'assistante sociale et 5. 9% le juge pour enfants. Premier contact en cas de signalement Procureur de la République Médecin de PMI Assistante sociale Juge des Enfants - Les acteurs sociaux, partenaires dans la prise en charge des enfants et familles en difficultés ? 38. 5% pensent que les acteurs sociaux sont souvent des partenaires dans la prise en charge des enfants et familles en difficultés, 36. 5% pensent qu'ils sont toujours des partenaires, et 25% parfois. Acteurs socaiux, partenaires dans la prise en charge des enfants et familles en difficultés ? Toujours Souvent Parfois - 62 - - Place du médecin de famille dans la détection et la prise en charge des cas de maltraitance Pour 65. 4% des médecins, la place du médecin est importante dans la détection et la prise en charge de cas de maltraitance. 19. 2% pensent qu'elle est primordiale et pour 15. 4% pensent qu'elle est peu importante. Place du médecin de famille dans la détection et la prise en charge des cas de maltraitance Primordiale Importante Peu importante - Suspicion ou confrontation a un cas de maltraitance dans les 12 derniers mois de pratique 78. 8% des médecins n'ont pas soupçonné ou été confronté à un réel cas de maltraitance lors des 12 derniers mois. Par contre, 21. 2% ont soupçonné ou été confronté à un réel cas de maltraitance. Suspicion ou confrontation à un cas de maltraitance dans les 12 derniers mois de pratique 100 80 60 40 20 0 Oui Non - 63 - - De quel type de catégorie d'enfants s'agissait-il ? Pour 63% des médecins, il s'agit d'enfants à risque de maltraitance. Pour 30% d'entre eux, il s'agit d'enfants en danger et pour 39. 5% d'enfants maltraités. De quel type de catégorie d'enfants s'agissait-il ? 80 60 40 20 0 A risque de maltraitance En danger Maltraités - Type de maltraitance suspectée Le défaut de soins a été suspecté dans 48% des cas, les violences physiques dans 45. 5% des cas, les abus sexuels dans 54% des cas, les violences psychologiques dans 35% des cas, le défaut d'éducation dans 19. 5% des cas. Dans 2% des cas, il s'agissait d'un autre type. 60 50 40 30 20 10 0 Type de maltraitance suspectée - 64 - - Nature de l'alerte Dans 41. 8% des cas, c'est les propos ou l'attitude de l'enfant qui ont donné l'alerte. Dans 51% des cas, c'est les propos ou l'attitude des parents qui ont été suspects. Dans 25. 5% des cas, c'est l'intervention d'un proche, le service de PMI dans 5. 5% des cas et dans 1. 8% des cas l'appel du médecin scolaire qui ont alerté le médecin généraliste sur la possibilité d'une maltraitance. 60 50 40 30 20 10 0 Nature de l'alerte Propos ou attitude Propos ou attitude Intervention d'un Service de PMI Médecin scolaire de l 'enfant des parents proche - Attitude du médecin généraliste face à cette suspicion Dans 36% des cas le médecin a essayé de parlé avec les parents du problème. Dans 31% des cas, le médecin a fait hospitaliser l'enfant pour le soustraire au danger. Dans 27% des cas, un signalement judiciaire a été fait. Dans 25% des cas, c'est un signalement administratif qui a été fait. Dans 18% des cas, le médecin a pris l'avis d'un confrère. Dans 1. 8% des cas, le médecin a appelé l'Ordre et dans 3. 6% il n'a rien fait. - 65 - Attitude du médecin généraliste face à cette suspicion 40 35 30 25 20 15 10 5 0 - Raisons de l'absence de signalement Quand aucun signalement n'a été fait, dans 93% des cas c'est parce que le médecin n'était pas sûr de lui et dans 7% des cas parce que le médecin ne voulez pas créer de problème à la famille. Raisons de l'absence de signalement Médecin pas sûr de lui Ne pas créer de problème à la famille - 66 - - Utilisation du numéro 119 25 médecins sur 55 ont répondu à cette question en disant n'avoir jamais utilisé le 119, soit 45. 5% des médecins. - Raisons de l'appel au 119 Quand le numéro 119 a été utilisé, c'était pour : avoir des renseignements dans 5. 3% des cas discuter d'un cas en cours dans 26. 3% des cas être dirigé vers quelqu'un de compétent dans 15. 8% des cas faire un signalement dans 52. 6% des cas Raisons de l'appel au 119 Avoir des renseignements Discuter d'un cas Etre dirigé vers quelqu'un de compétent Faire un signalement - Se sentir démuni face à un cas de maltraitance 68. 8% des médecins avouent se sentir parfois démuni face à un cas de maltraitance, 12. 5% se sentent souvent démuni. Le même pourcentage par contre, ne se sent jamais démuni. Seul un faible pourcentage se sent toujours démuni face à un cas de maltraitance soit 6. 2%. Se sentir démuni face à un cas de maltraitance Toujours Souvent Parfois Jamais - 67 - - Secret médical et pratique médicale 72% des médecins jugent que le secret médical est toujours essentiel à leur pratique médicale. 18% le jugent souvent essentiel et 10% parfois essentiel. Personne ne juge le secret médical inutile. Secret médical et pratique médicale Toujours essentiel Souvent essentiel Parfois essentiel - Secret médical et maltraitance 56. 9% pensent que le secret médical n'est jamais un frein à la prise en charge de maltraitance. Pour 37. 3% des médecins, le secret médical est parfois un frein à cette prise en charge et pour 5. 8% c'est souvent un frein. Secret médical et maltraitance Jamais un frein Parfois un frein Souvent un frein - 68 - - Peur des poursuites par non-respect du secret médical 37. 2% disent ne jamais avoir peur des poursuites s'ils ne respectent pas le secret médical. 31. 4% avouent avoir parfois peur, 11. 8% souvent peur et 19. 6% disent avoir toujours peur des poursuites en cas de non-respect du secret médical. 70 60 50 40 30 20 10 0 Peur des poursuites par non-respect du secret médical Jamais peur Parfois peur Souvent peur Toujours peur - Ce qui aiderait les médecins à signaler Un circuit clair pour un bon déroulement du signalement dans 65. 5% des cas Une meilleure information sur le sujet dans 43. 6% des cas Des interlocuteurs avec qui un dialogue est possible dans 41. 8% des cas Une meilleure formation sur le sujet dans 36. 4% des cas L'assurance d'agir sans risquer d'avoir eux-mêmes des problèmes dans 21. 8% des cas Ce qui aiderait les medecins à signaler Circuit clair Meilleure Interlocuteurs information Meilleur formation Assurance d'agir sans risque - 69 - plus ? - Si vous étiez sûr de ne pas risquer de poursuite, signaleriez vous 86. 4% avouent que l'absence de risque de poursuite ne les ferait pas faire plus de signalement. Pour 13. 6%, ce serait un élément favorable au signalement. Si vous étiez sûr de ne pas risquer de poursuite, signaleriez vous plus ? Non Oui - Si vous étiez mieux formé et mieux informé, pensez-vous que cela jouerait sur votre capacité à faire des signalements ? Pour 68. 7% des médecins ayant répondus au questionnaire le fait d'être mieux former et informer jouerait parfois sur leur capacité à signaler. Pour 22. 9% d'entre eux ce serait souvent le cas, ce serait toujours le cas pour 4. 2% d'entre eux mais également jamais le cas pour 4. 2%. Si vous étiez mieux formé, pensez-vous que cela jouerait sur votre capacité à faire des signalements ? Toujours Souvent Parfois Jamais - 70 - ETUDE D'UN CAS CLINIQUE - 71 - Nous allons vous présenter le cas clinique d'une petite fille victime de sévices de la part de ses parents. Nous verrons comment une succession d'éléments a permis de faire la lumière sur une réalité bien tragique et de sortir cette enfant du calvaire qu'elle vivait. Le 22 septembre 2006, la petite Maeva B. , âgée de 13 mois, est amenée par sa maman en consultation au Centre Hospitalier de La Mure, devant l'apparition d'ecchymoses et d'hématomes multiples de la face, du cou et des membres. La mère de Maeva raconte qu'elle se cognerait seule dans son lit. La petite Maeva est d'abord vue par le médecin du service des urgences du centre hospitalier de La Mure, qui retrouve à l'examen clinique des ecchymoses et hématomes multiples de la face, du cou et des membres, datant de plusieurs jours au vu de la couleur jaune des lésions. L'examen clinique est normal, ne retrouvant aucun signe de déficit neurologique. L'ensemble des éléments de l'anamnèse et de l'examen clinique font alors réaliser des radiographies du crâne Face et Profil, des radiographies du grill costal de Face et des radiographies du Bassin. Il est retrouvé une image suspecte au niveau du crâne qui semble être une fracture. La petite Maeva est donc adressée aux Urgences du centre hospitalo-universitaire de Grenoble afin que soit réalisé un scanner cérébral et qu'on puisse éliminer la possibilité d'un syndrome de Silverman. A son arrivée aux urgences du CHU de Grenoble, la petite fille est de nouveau examinée. Au premier abord, on retrouve une enfant vive, ayant un bon contact, qui quitte facilement les bras de sa mère. La mère de l'enfant rapporte qu'elle l'a laissé à la garde de ses grands-parents en Charente durant 2 jours, le 15 et le 16 septembre, et qu'elle a noté à son retour des marques circulaires au niveau du cou et un changement de comportement. Les grands- parents n'auraient donné aucune explication à propos de ces marques. Il n'y avait pas encore d'ecchymose ou d'hématome, mais le comportement de Maeva n'était plus le même : elle ne parlait plus, jouait moins, était très craintive ne voulant plus quitter sa mère. Elle n'avait plus d'appétit, et elle qui commençait à dire quelques mots, s'était complètement refermée sur elle-même. La mère de Maeva raconte également que la petite se cognait volontairement dans son lit, qu'elle s'arrachait les cheveux et qu'elle avait présenté des épisodes de peur panique en la voyant entrer sa chambre avec son compagnon. Mme B. n'a aucune explication pour la - 72 - fracture pariétale droite. De plus, elle ne trouve pas que l'ensemble des lésions soit inhabituel ou très anormal. A l'examen clinique, il est retrouvé : - Hémorragie sous-conjonctivale temporale gauche - Hématomes périorbitaires bilatéraux, en lunette d'allure récents, avec présence de multiples ecchymoses d'âges différents recouvrant le visage - Hématomes bilatéraux des pôles supérieurs des pavillons des oreilles - Lésions érythémateuses et dermabrasées de la nuque et du cou - 3 Plaques d'alopécie traumatique en temporal droit accompagnées d'un hématome étendu du cuir chevelu - Hématomes ponctiformes anciens de la face dorsale du bras gauche - Lésions dermabrasées latéro-thoraciques supérieures droites et ecchymoses d'allure ancienne au niveau de la partie médio-dorsale inférieure - Ecchymoses arciformes au niveau de la racine des 2 cuisses d'âges différents - Absence de douleurs à la palpation des membres, du thorax, des épaules - Auscultation cardio-pulmonaire normale - Palpation abdominale normale - Examen neurologique apparemment normal : enfant se présentant avec un développement psychomoteur qui semble en accord avec son âge, se tient debout avec aide mais ne marche pas. Pupilles symétriques et normo- réactives. - Auscultation otologique normale : absence d'otorragie, tympans normaux - Examen gynécologique : absence de lésion Une consultation d'ophtalmologie est demandée. Il est retrouvé une hémorragie sous-conjonctivale temporale gauche. Le fond d'œil réalisé est normal. Le contexte familial est important et révélateur. La mère de Maeva est originaire de Charente. C'est une toute jeune maman de 19 ans qui est séparée du père de Maeva car il aurait frappé son enfant alors qu'elle n'avait que quelques mois. Elle est en couple depuis 6 mois avec un homme qui n'est pas le père de Maeva et dont elle est enceinte de 2 mois. Et elle est sans profession. - 73 - Depuis une semaine, le couple et Maeva vivent au domicile des parents du conjoint en attendant l'attribution d'un logement. Chez les beaux-parents vit également le fils de la sœur du conjoint, qui a été placé chez ses grands-parents avec la mise en place d'une Aide à Domicile en Milieu Rurale (ADMR), sa mère n'en ayant plus la garde. C'est d'ailleurs l'ADMR qui a poussé la maman de Maeva à consulter devant la présence d'une hémorragie conjonctivale. Après l'examen clinique, on explique à la mère de Maeva que l'enfant va être hospitalisée pour plusieurs jours afin de réaliser un bilan complet de ces hématomes. On lui explique également que l'on pense soit à une maladie hématologique, soit à une maladie psychiatrique (automutilation), soit à une maltraitance. La mère répète à plusieurs reprises que ni elle, ni son conjoint n'ont fait de mal à Maeva. En fin d'après-midi, devant le risque de fuite, un signalement est adressé par le Dr DUPUIS au vice-procureur de la république, Mme BOUVIER. Une ordonnance de placement provisoire (OPP) est faite. On en informe la mère qui refuse de coopérer. La police est donc prévenue et c'est elle qui indique à la maman de Maeva que toute visite de sa part ou de son conjoint est désormais interdite. Maeva est vue pendant son hospitalisation par le Dr Catherine Stahl, médecin légiste, pour la rédaction d'un certificat médical descriptif. Un appel à la puéricultrice de PMI du département de la Charente nous apprend que Maeva et sa mère avaient été vues à deux reprises, après sa naissance et à 9 mois, à la demande de la maman qui vivait alors chez son frère et sa belle-sœur. Elle aurait par la suite bénéficié d'un logement propre mais la puéricultrice n'a pas réussi à la joindre par la suite, la jeune femme ayant quitté le département. L'examen du carnet de santé permet de découvrir : - Un antécédent d'hospitalisation à l'hôpital d'Angoulême pour traumatisme crânien sans perte de connaissance le 3 juin 2006. Aucun bilan radiologique n'avait été alors réalisé - Des signes de négligence : un seul rappel de vaccin réalisé, pas de signature de médecin pour les examens du 4ème et du 9ème mois. (suivi réalisé ? ) Maeva est donc transférée le 24 septembre 2006 dans le service d'hospitalisation afin de compléter le bilan et la soustraire à ses parents. - 74 - Les bilans sanguins sont normaux, le scanner cérébral réalisé montre une absence d'anomalie du parenchyme cérébral et la présence d'une fracture temporo-pariétale gauche non déplacée retrouvée sur les reconstructions coronales. La radiographie du squelette entier réalisée retrouve la fracture temporo-pariétale gauche sans autre lésion osseuse traumatique décelable. Dans le service, l'évolution de l'état de Maeva est simple. L'enfant va bien, les lésions cutanées constatées à l'admission régressent progressivement tout comme l'hémorragie sous-conjonctivale. L'enfant ne présente aucun trouble du comportement. L'état clinique de Maeva ne nécessitant pas la poursuite de l'hospitalisation, il est décidé après audience le 28 septembre 2006 avec Mme le Juge NIVOLLET, de son transfert à la pouponnière de Meylan. Il est prévu une IRM de contrôle le 6 octobre 2006 qui s'avérera normale. Elle sort avec pour seul traitement une supplémentation en fer avec FERROSTRANE sirop : 2cuilleres à café le matin. Le 28 septembre 2006, suite au signalement qui avait été effectué par le Dr DUPUIS, La mère de Maeva est entendue par le Juge d'instruction et elle reconnait avoir frappé sa fille plus fort que d'habitude car elle était énervée. Elle pense que sa fille n'est pas malheureuse avec elle et ajoute qu'elle n'est pas celle qui exerce les violences les plus graves. Devant l'ensemble des éléments qui démontrent que la mineure Maeva est en danger, sa mère est placée en détention provisoire et Maeva confiée à l'aide sociale à l'enfance de l'Isère. - 75 - DISCUSSION - 76 - Les maltraitances à enfants sont un réel problème. Rares sont les mois o l'on n'entend pas parler d'enfants morts des suites des sévices qu'ils subissaient. Souvent, le voisinage, l'école et même les structures sociales semblaient tout ignorer du calvaire que vivait l'enfant. Il est aussi important de savoir que le signalement d'un enfant en danger est souvent, pour la personne qui en est à l'origine, l'aboutissement d'une longue réflexion déchirée entre le devoir et le doute. (51) Nous avons donc tenté par le biais de notre enquête de savoir o se situent les médecins généralistes dans le cadre complexe du signalement des maltraitances. Le médecin type de notre étude est un homme exerçant en milieu urbain depuis une vingtaine d'années au sein d'un cabinet de groupe, la pédiatrie n'étant pas une grande part de son activité. Il s'agit donc d'un médecin expérimenté, entouré, ayant un accès rapide aux différentes structures médicales et sociales. Ce qui peut être très utile vue que la sensibilisation des futurs médecins à un sujet aussi délicat semble bien insuffisante durant leurs années d'études médicales. Peu d'heures de cours sont consacrées à l'abord de cette problématique. Du fait du caractère particulier de ce sujet, qui touche plusieurs domaines différents (médical, social, judiciaire), il est difficile de trouver le bon endroit pour le traiter de façon globale et cohérente. Au sein du Corpus Médical de Grenoble pour le Deuxième cycle d'études médicales, on ne retrouve que deux cours ayant trait au sujet des maltraitances, un en médecine légale et un en pédiatrie. La formation reste en faculté de médecine très insuffisante, ne donnant pas aux médecins les bases nécessaires pour réfléchir et agir avec d'autres professionnels, souvent mieux documentés qu'eux. (52) Pourtant, selon l'article L. 542-1 de l'ordonnance n 2000-549 du 15 juin 2000 du Code de l'éducation, Les médecins, ainsi que l'ensemble des personnels médicaux et paramédicaux, les travailleurs sociaux, les magistrats, les enseignants et les personnels de la police nationale et de la gendarmerie reçoivent une formation initiale et continue propre à leur permettre de répondre aux cas d'enfants maltraités et de prendre les mesures nécessaires de prévention et de protection qu'ils appellent. Cette formation est dispensée dans les conditions fixées par voie réglementaire. Donc, normalement, tout médecin devrait bénéficier de formations continues sur le sujet, qui l'aideraient à gérer des situations délicates et ainsi prendre en charge de façon adéquate des enfants maltraités. La formation initiale et continue des personnes chargées de la protection de l'enfance en danger, rendue obligatoire par la loi de 1998, est loin d'être systématique pour les futurs - 77 - médecins (6, 53). La maltraitance à enfants est devenue un sujet très médiatisé qui n'en reste pas moins complexe, mettant souvent mal à l'aise. Les médecins ont donc besoin de rappels fréquents pour pouvoir faire de la prévention autant que de la prise en charge. Selon notre enquête, il semblerait que ce qui manque aux médecins, ce n'est pas tant des formations sur la maltraitance et sa prise en charge, que des informations réellement adaptées au sujet, allant de la prévention jusqu'au suivi des enfants et de leur famille après un signalement, quelque ait été sa nature. Les informations peuvent ainsi leur parvenir selon différents modes, la formation médicale continue restant probablement la plus pratique. Mais la création de réseau de prise en charge, comme il en existe pour les toxicomanies, peut être très utile aux praticiens de ville, la prise en charge par les intervenants en santé publique de la violence intrafamiliale [devant] être professionnelle, multidisciplinaire et se faire au sein d'un réseau coordonné, expérimenté et compétent. (53, 54) On doit malheureusement constater que les médecins qui ont été les premiers à se mobiliser par rapport au problème de la maltraitance, et dont les travaux se sont développés et ont intéressé tous les professionnels de l'enfance et du milieu judiciaire sont peut-être actuellement, les plus mal formés à la reconnaissance et à la prise en charge de ces enfants en souffrance. Il reste cependant rassurant de voir que la quasi-totalité des médecins considère la violence physique comme une maltraitance, les attitudes vis-à-vis de la discipline corporelle ne [variant] pas selon le sexe (55). Il est vrai qu'au tout début c'était là même le synonyme de maltraitance car on ne parlait que de l'enfant battu . La violence physique était la seule idée retenue dans le concept de maltraitance. La violence verbale est aujourd'hui également reconnue comme une maltraitance, et les insultes et les brimades ne sont plus considérées comme une façon de forger le caractère. Le défaut de soins et d'attention est aussi une maltraitance, la négligence lourde pouvant mettre en danger la santé physique, mentale et aussi morale de l'enfant. On sait aujourd'hui que les conséquences du défaut de soins et d'attention peuvent être aussi graves que les autres types de maltraitance, si ce n'est pire. (12) Ce qui est étonnant, c'est qu'une grande majorité des médecins et de la population ne considèrent toujours pas les fessées ou tout autre châtiment corporel comme une forme de maltraitance (15). Il est important de savoir o se trouve la limite entre la fessée éducative et la violence physique, savoir si la punition ne serait pas délétère au développement de l'enfant. Nous pensons que la volonté de signaler ou non du médecin généraliste va aussi dépendre de sa sensibilité et de ce que lui-même jugerait comme une - 78 - maltraitance. Plusieurs études ont en effet prouvé qu'un médecin qui ne jugerait pas certaines violences comme des maltraitances serait moins enclin à réaliser un signalement devant la présence de lésions, s'il pense qu'elles ne sont que le fruit de mesures éducatives. Si les châtiments corporels sont considérés comme des méthodes acceptables pour discipliner les enfants alors il n'y aura pas de signalement ou de prise en charge. L'attitude vis-à-vis des châtiments corporels, comme l'ont montré dans leurs études respectives Jackson et Ziegler (56, 57) est un bon élément prédicateur de la tendance à signaler. Plus une société considère la punition corporelle comme normale, plus le risque de maltraitance est grand. Il apparat que l'attitude vis à vis des châtiments corporels a un effet direct sur la perception de la maltraitance ; et la perception de la maltraitance a alors un effet sur la décision de signaler une incident. (58) Fesser son enfant pour le punir est dans certains pays considéré comme une maltraitance manifeste. Bien que banale dans notre pays, la correction éducative apparait de plus en plus contestée notamment à cause des conséquences à long terme des punitions corporelles sur le développement des enfants, en matière de reproduction de cette pratique et, enfin, du fait de ses liens avec la violence conjugale. (7) Il est étonnant de voir que les médecins semblent mieux connatre les textes de lois que la clinique se rapportant à la maltraitance. Il est vrai que la maltraitance est un sujet très médiatisé et de nombreux articles ont été écrits et publiés. De plus, chaque nouveauté dans les textes de loi bénéficie d'une publication dans les revues de l'Ordre des Médecins, que reçoivent tous les praticiens. On peut également penser que les médecins, voulant toujours rester dans le cadre légal de leur pratique, prennent soins de se tenir au cours afin de ne pas commettre d'erreurs. Les affaires de médecins condamnés par l'Ordre pour la rédaction de certificats dits de complaisance ou de certificats accusateurs ont eu tendance à se multiplier, même si elles ne sont ni très nombreuses, ni très médiatisées. On peut quand même penser que les médecins se documentent sur la législation pour en éviter les écueils. Comme le dit le Dr Kahn-Bensaude un généraliste qui n'a pas la certitude absolue de la maltraitance doit chercher à s'entourer d'autres professionnels, plus habitués que lui à traiter ces problèmes [] Il ne doit pas rester seul face à cette incertitude et cette responsabilité. (6) D'o l'importance de créer des réseaux (53). En effet, le médecin devrait connatre les partenaires avec qui il va communiquer pour protéger l'enfant (circonscription de - 79 - service social, PMI, services sociaux à qui il peut adresser une information préoccupante, Procureur ou Substitut des mineurs pour le signalement judiciaire), ainsi que ceux à qui il peut adresser l'enfant pour l'accompagner, le soigner (personnel de l'hôpital, pôle de référence d'accueil des victimes d'abus sexuels et enfants maltraités) (52). Ainsi entouré de ce réseau qu'il aura préalablement constitué, il sera moins difficile au médecin d'aborder le sujet des maltraitances à enfants. Le médecin sait que seul il n'arrivera rarement voire jamais à sortir l'enfant de sa maltraitance. C'est surtout l'importance du partenariat qui varie. Selon le passé d'entraide qu'ont pu connatre les médecins, l'idée de la relation de travail avec les services sociaux change. Malheureusement, les signaleurs ont souvent le sentiment de ne pas être suivis. (59) Avec la loi du 5 mars 2007 apparait une notion nouvelle de secret partagé , facilitant le travail de tous par le partage de l'information préoccupante qu'il pourrait connaitre. (72) Il est important que les médecins se sentent suivis dans leur travail, et qu'ils aient le sentiment que leur avis est pris en compte. Lorsque le judiciaire prend une position différente de celle des professionnels, il s'ensuit une incapacité pour eux de travailler en aval. (25) Il arrive malheureusement bien souvent que les médecins qui ont fait un signalement ne sachent pas ce qui est arrivé à leur patient bien que La loi [ait] prévu qu'ils soient informés de la suite donnée (48) Le médecin de PMI peut être d'une grande aide pour le médecin généraliste. Il peut lui permettre de garder de la distance, comme le dit le Dr PIETTE : il m'est souvent arrivé de faire un signalement à la place d'un confrère exerçant en cabinet qui préférait garder l'anonymat. (60) La relation de confiance qui se noue entre le médecin et ses patients est un élément important dans la détection des enfants qui souffrent. Le médecin connat souvent la famille depuis très longtemps, souvent avant même la naissance des enfants. Il est dans un champ d'exploration très intime, pouvant jouer un rôle d'observateur privilégié (61). Les consultations et le suivi des enfants au cabinet sont autant d'occasion d'observer et donc de détecter toute anomalie chez l'enfant, quelle soit physique ou comportementale. Derrière les diverses demandes médicales des parents, le médecin devra essayer de découvrir si ne se cache pas plutôt un sentiment de désarroi, d'incapacité à être de bons parents, de désillusions devant un enfant difficile ou non conforme aux attentes. Savoir être à l'écoute de ses patients, petits ou grands, permet au médecin d'éviter que les choses n'empirent et que la situation devient inextricable. Les visites à domicile sont d'autant d'occasions de rencontrer la famille et l'enfant dans leur cadre de vie. Ces visites sont riches en renseignements sur les conditions de vie de l'enfant. Le médecin ne devra pas se - 80 - laisser abuser par des parents normaux ou séducteurs , des parents faussement détendus et rassurants, des parents paraissant vigilants et attentionnés, des conditions sociales confortables. (62) Les médecins qui durant leur pratique ont été amenés à suspecter ou prendre un enfant victime de maltraitance, ont le plus souvent suspecté un abus sexuel, des violences physiques, des violences psychologiques ou des négligences lourdes (soins ou éducations. ) Les violences physiques ainsi que les négligences lourdes sont plus faciles à suspecter car elles présentent le plus souvent des signes évidents. Pour les violences physiques, les lésions les plus fréquentes sont des lésions tégumentaires et muqueuses qui sont très facilement visibles (39) Pour les négligences lourdes, c'est l'aspect de l'enfant qui va être évocateur : aspect négligé, hygiène déplorable, retard dans les apprentissages, pouvant aller jusqu'au tableau de nanisme psychoaffectif. La suspicion d'abus sexuel peut être liée à la répétition de mycose ou d'infection urinaire chez une petite fille. On peut suspecter de tels sévices devant une masturbation compulsive, l'apparition de rituels de lavage des organes génitaux, une préoccupation sexuelle et une connaissance inappropriées au jeune âge de l'enfant. Mais, le plus souvent, le diagnostic repose sur le récit de l'enfant, dont il va falloir tenir compte tout en faisant bien attention à ne pas tirer des conclusions trop hâtives. La violence psychologique est beaucoup plus difficile à appréhender. Il faudra toute l'écoute et la connaissance de l'enfant pour que le médecin puisse arriver à déceler les répercussions de tels sévices. Les médecins ont l'habitude de côtoyer la souffrance des enfants, mais là, c'est l'origine de cette souffrance qui les touche et les perturbe. En effet, c'est contre un autre individu, plus ou moins proche de l'enfant, qu'ils doivent lutter. Le plus dur est de ne pas se dire que ces atrocités ont été commises par un autre humain, comme soi et que de tels gestes pourraient aussi avoir été commis par lui[le médecin] (52). Dans plus d'un tiers des cas, le médecin généraliste a tenté d'aborder le problème avec la famille (1), essayant ainsi d'éviter de devoir faire un signalement. Le médecin généraliste entretient avec la famille une relation de confiance mutuelle qu'il doit essayer de préserver dans les situations délicates. Si cette relation est solide, et que les parents ne se sentent pas accuser ou juger, cette discussion sera à même de faire comprendre aux parents l'importance d'une prise charge et la possibilité d'être suivis et soutenus dans les situations de détresse. (2) - 81 - L'hospitalisation de l'enfant permet au médecin de le mettre à l'abri si le danger est présent ou mal évaluer. Elle permet également de réaliser dans de meilleures conditions les examens cliniques et paracliniques qui serviront à poser un diagnostic souvent difficile, à ne pas porter à la légère. L'hospitalisation permet également au médecin traitant d'assurer son rôle auprès de la famille pour lui venir en aide sans la dénoncer puisque le passage à l'acte d'une mère ou d'un père reste malgré tout un signe d'appel. Le séjour à l'hôpital permet de se donner le temps de réfléchir, de rassembler les informations nécessaires à la prise de décision, de voir évoluer la situation sans engager l'enfant et sa famille dans une voie déterminée. (39). Dans notre enquête, il a été mis en évidence que, lorsque le besoin s'en fait sentir, les médecins n'hésitent pas à prendre la décision qui s'impose et faire le signalement. Pourtant, ce n'est jamais le cœur léger qu'un professionnel engagé auprès d'un enfant ou d'un adolescent se résout à faire un signalement. (63) Le doute étant très souvent présent, le médecin préfère ne pas rester seul face à ce problème, se tournant soit vers un confrère, soit vers l'Ordre, afin probablement d'obtenir des conseils éclairés et de connatre la marche à suivre afin de rester déontologiquement correct. Comme l'a montré l'étude de Jones et al. (53, 64), il arrive cependant que des médecins ne fassent rien, l'acte de signalement et ses répercussions n'étant pas anodins. La crainte de porter un diagnostic aux conséquences très lourdes explique sans doute la rareté des signalements de la part des médecins (1, 61, 64). Il est des cas o le praticien doute de la réalité des faits, en ayant tendance à privilégier la thèse de l'accident. Il est parfois très difficile pour le médecin de famille d'admettre l'existence d'une violence de la part de parents qu'il connat depuis très longtemps. Il faut donc être vigilant car le risque est de banaliser la situation et de ne pas reconnatre le caractère de gravité parfois sous-jacent. En effet, le corps médical est souvent réticent à s'introduire dans l'intimité des familles. Le non-signalement est aussi dû au poids de l'héritage culturel reposant sur l'autorité paternelle et d'un certain nombre de mythes considérant les parents comme naturellement bons et l'amour maternel comme obligatoire et inné. (52) Pour les médecins, le signalement est souvent une démarche qui va bouleverser la vie de plusieurs individus en mettant en route une machinerie administrative et/ou judiciaire qu'il sera par la suite difficile à contrôler ou arrêter. Signaler une suspicion de maltraitance n'est en général pas vu comme ce qu'elle est, c'est à dire la mise en place d'une enquête sociale, administrative, mais le plus souvent comme l'accusation à tort ou à raison d'un individu. Le médecin qui ne se trouve pas dans le cadre clinique de sa pratique, peut se - 82 - sentir délateur. Evoquer la maltraitance et les sévices en consultation fait prendre le risque, si on se trompe, de se voir retirer la confiance acquise et se voir accuser de se mêler de la vie privée d'autrui. Ce malaise est souvent entretenu par le principe de précaution et circonspection notifié par l'art 44 du code de Déontologie médicale. Souvent, la famille se sent montrée du doigt, dénigrée. L'enfant voit son ou ses parents accusés et peut se sentir coupable de la situation o il pense les avoir mis. Il est heureux de constater dans notre enquête que ce n'est ni la crainte de perdre de la patientèle, ni la possibilité d'avoir soi-même des problèmes qui empêche le médecin de signaler. Un amendement a été adopté en première lecture par la Commission des Affaires Culturelles, Familiales et Sociales de l'Assemblée Nationale du 2 janvier 2004. Cet amendement vise à interdire la prononciation de sanctions disciplinaires contre les médecins qui auraient dénoncé des maltraitances à enfants, apportant un peu de sécurité aux médecins dans l'exercice de leur métier (65). Quand la décision de signaler est prise, le médecin aurait tendance à faire appel à la justice plutôt qu'à essayer de mettre en place une enquête administrative car le signalement apparaitrait plus comme une mesure radicale pour une protection immédiate de l'enfant. Il serait bon de mettre en avant que toute maltraitance n'a pas vocation à être prise en charge par la justice. Dans 30% des cas, de simples mesures d'ordre social sont bien plus adaptées. (60) Lors de la formation initiale et tout le long d'une carrière, il nous est souvent rappeler l'importance du secret médical et de son respect. Le sujet du secret médical est très bien abordé dans son ensemble et il n'y a pas ou peu de zone d'ombre en ce qui le concerne. En effet, le secret médical est un élément important de la pratique médicale, même si son respect peut entrer en compétition avec la nécessité de signaler une maltraitance. En effet, les peurs de poursuites pour non-respect du secret médical peuvent s'avérer être un frein au signalement. Beaucoup de médecins semblent ne pas connatre le numéro 119, enfance maltraitée, créé par la loi votée à l'unanimité par le parlement et promulguée le 10 juillet 1989 (5). Ceci est très étonnant quand on sait que l'accès au service est facilité par un numéro d'urgence, le 119, dont l'affichage est obligatoire dans tous les lieux accueillant habituellement des mineurs. (66) (voir Annexe 6) En toute logique, tous les médecins - 83 - devraient donc avoir dans leur salle d'attente une affiche avec les informations concernant le numéro d'appel gratuit enfance maltraitée . La méconnaissance de ce numéro par des professionnels de santé est troublante étant donné le grand soutien médiatique qu'a connu ce service, étant relayé par la télévision, la radio, la presse écrite et Internet avec la création d'un site allo119. gouv. fr. En 2004, le médecin de famille représentait seulement 0. 1% des appelants au 119. Cela est très faible et semblerait s'expliquer par la méconnaissance de l'existence de ce numéro par les médecins. Quand ils appellent, les médecins le font aussi bien pour les sévices physiques, psychologiques que sexuels. Le numéro d'appel 119 est important. La vocation du Service National d'Accueil Téléphonique pour l'Enfance Maltraitée est d'assurer une veille sociale afin d'apporter immédiatement aide et conseil aux citoyens confrontés à une situation de mauvais traitements à enfant, d'aider au dépistage des situations de maltraitance, de faciliter la protection des mineurs en danger. Il peut être un outil ou une aide importante dans la prise en charge d'un problème de maltraitance. Il faudrait pour cela étendre la connaissance de ce numéro. Ce numéro vert national (119 ou 08 00 05 41 41) peut être utilisé par le médecin mais aussi par tout enfant ou adulte, pour demander conseil et faire transmettre un signalement à l'institution adéquate. (30) On se rend compte que lorsque les médecins se tournent vers d'autres personnes, c'est le plus souvent pour tirer la sonnette d'alerte. Mais le numéro 119, leur apporte également une aide pour le bon déroulement de la prise en charge de l'enfant qu'il juge en danger, comme c'est le rôle du SNATEM. Les médecins généralistes sont bien conscients de la réalité et de l'importance du problème des maltraitances à enfants. Ils sont bien conscients de la place qu'ils occupent ou doivent occuper au sein de la procédure complexe qu'est le signalement. Ils ne demandent pas mieux que de pouvoir agir, mais avec les bons outils, les bons partenaires et dans les conditions les meilleures possibles pour l'enfant, les familles et eux-mêmes. Mais il ne faut pas oublier que le fait de signaler ne va pas de soit, ne se fait pas de gaieté de cœur : les mouvements affectifs déclenchés par la découverte de la maltraitance renvoient à des fantasmes archaïques et suscitent des défenses personnelles et des mouvements institutionnels complexes. (59) A Grenoble, les difficultés rencontrées par les professionnels avec les mineurs dénonçant des faits de maltraitance ont permis la rédaction d'un guide de bonnes pratiques qui rappelle à chacun le cadre et les modalités de son intervention. (72) - 84 - CONCLUSION - 85 - - 86 - - 87 - BIBLIOGRAPHIE - 88 - faite aux enfants. [En 1) Gilbert R, Kemp A, Thoburn J and al. Recognising and responding to child maltreatment. The Lancet. Jan 10, 2009 ; Vol. 373 No. 9658 pp 167-180 2) Flaherty E, Sege R, Griffith J and al. From suspicion of physical child abuse to reporting : primary care clinician decision-making. [En ligne]. Disponible sur : (consulté le 04. 04. 2010) 3) Corbet E. Les concepts de violence et de maltraitance. Actualité et dossier en santé publique. Juin 2000 ; 31 : 20-25. 4) Ponte C. Les mesures de protection de l'enfance. Soins Pédiatrie-Puériculture. Février- mars 2006 ; 228 : 44-45. 5) Gabel M. La maltraitance (consulté le 20. 02. 2010) 6) Chabrol A. 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Salut. Article Premier. Les enfants ne pourront être employés que sous les conditions déterminées par la présente loi, 1Dans les manufactures, usines et ateliers à moteur mécanique ou à feu continu, et dans leurs dépendances ; 2 Dans toute fabrique occupant plus de vingt ouvriers réunis en atelier. Art. II. Les enfants devront, pour être admis, avoir an moins huit ans. De huit à douze ans, ils ne pourront être employés au travail effectif plus de huit heures sur vingt quatre, divisées par un repos. De douze à seize ans, ils ne pourront être employés au travail effectif plus de douze heures sur vingt quatre, divisées par des repos. Ce travail ne pourra avoir lieu que de cinq heures du matin à neuf heures du soir Art. III. Tout travail entre neuf heures du soir et cinq heures du matin est considéré comme travail de nuit. Tout travail de nuit est interdit pour les enfants au dessous de treize ans. Si la conséquence du chômage d'un moteur hydraulique ou des réparations urgentes l'exigent, les enfants au dessus de treize ans pourront travailler la nuit, en comptant deux heures pour trois, entre neuf heures du soir et cinq heures du matin. - 95 - Un travail de nuit des enfants ayant plus de treize ans, pareillement supputé, sera toléré, s'il est reconnu indispensable, dans les établissements à feu continu dont la marche ne peut pas être suspendue pendant le cours des vingt quatre heures. Art. IV. Les enfants au dessous de seize ans ne pourront être employés les dimanches et jours de fêtes reconnus par la loi. Art. V. Nul enfant âgé de moins de douze ans ne pourra être admis qu'autant que ses parents ou tuteur justifieront qu'il fréquente actuellement une des écoles publiques ou privées existant dans la localité. Tout enfant admis devra, jusqu'à l'âge de douze ans, suivre une école. Les enfants âgés de plus de douze ans seront dispensés de suivre une école, lorsqu'un certificat, donné par le maire de leur résidence, attestera qu'ils ont reçu l'instruction primaire élémentaire. Art. VII. Des règlements d'administration publique pourront : 1 Étendre à des manufactures, usines ou ateliers, autres que ceux qui sont mentionnés dans l'article premier, l'application des dispositions de la présente loi ; 2 Élever le minimum de l'âge et réduire la durée du travail déterminés dans les articles deuxième et troisième, à l'égard des genres d'industrie o le labeur des enfants excéderait leurs forces et compromettrait leur santé ; 3 Déterminer les fabriques o, pour cause de danger ou d'insalubrité, les enfants au dessous de seize ans ne pourront point être employés ; 4 Interdire aux enfants, dans les ateliers o ils sont admis, certains genres de travaux dangereux ou nuisibles ; 5 Statuer sur les travaux indispensables à tolérer de la part des enfants, les dimanches et fêtes, dans les usines à feu continu ; 6 Statuer sur les cas de travail de nuit prévus par l'article troisième. Art. XII. En cas de contraventions à loi ou aux règlements d'administration publique rendus pour son exécution, les propriétaires ou la présente - 96 - exploitants des établissements seront traduits devant le juge de paix du canton et punis d'une amende de simple police qui ne pourra excéder quinze francs. Les contraventions qui résulteront, soit de l'admission d'enfants au dessous de l'âge, soit de l'excès de travail, donneront lieu à autant d'amendes qu'il y aura d'enfants indûment admis ou employés, sans que ces amendes réunies puissent s'élever au dessus de deux cents francs. S'il y a récidive, les propriétaires ou exploitants des établissements seront traduits devant le tribunal de police correctionnelle et condamnés à une amende de seize à cent francs. Dans les cas prévus par le paragraphe second du présent article, les amendes réunies ne pourront jamais excéder cinq cents francs. - 97 - Annexe 2 Sévices à mineur : modèle type de signalement L'article 44 du code de déontologie médicale impose au médecin de protéger le mineur et de signaler les sévices dont il est victime. L'article 226-14 du code pénal délie le médecin du secret professionnel et l'autorise à alerter le procureur de la République. Afin d'aider le médecin dans cette démarche, un modèle de signalement a été élaboré en concertation entre le Ministère de la justice, le Ministère de la santé de la famille et des personnes handicapées, le Ministère délégué à la famille, le Conseil national de l'Ordre des médecins et les associations de protection de l'enfance. Le signalement doit être adressé directement par le médecin au procureur de la République. Si, dans l'urgence, le signalement est effectué par téléphone ou télécopie, il sera confirmé par un document écrit, daté et signé. Le médecin s'assurera de sa réception et en conservera un double. - 98 - Cachet du médecin SIGNALEMENT (Veuillez écrire en lettres d'imprimerie) Je certifie avoir examiné ce jour (en toutes lettres) : - date (jour de la semaine et chiffre du mois) : - année : - heure : L'enfant : - nom : - prénom : - date de naissance (en toutes lettres) : - sexe : - adresse : - nationalité : Accompagné de (noter s'il s'agit d'une personne majeure ou mineure, indiquer si possible les coordonnées de la personne et les liens de parenté éventuels avec l'enfant) : - la personne accompagnatrice nous a dit que : - l'enfant nous a dit que : - 99 - Cachet du médecin Examen clinique fait en présence de la personne accompagnatrice : Oui Non (Rayer la mention inutile) - description du comportement de l'enfant pendant la consultation : - description des lésions sil y a lieu (noter le siège et les caractéristiques sans en préjuger l'origine) - - - - - - - Compte-tenu de ce qui précède et conformément à la loi, je vous adresse ce signalement. Signalement adressé au procureur de la République Fait à , le Signature du médecin ayant examiné l'enfant : - 100 - Annexe 3 - 101 - Annexe 4 - 102 - Annexe 5 Questionnaire VOTRE PROFIL Pratique médicale o Urbaine o Semi rurale o Rurale Sexe o Masculin o Féminin Nombre d'années d'exercice Type de cabinet o Cabinet de groupe o Cabinet individuel VOTRE FORMATION Avez-vous reçu un enseignement sur le signalement et les maltraitances lors de votre formation initiale ? o Très bon o Bon o Mauvais o Très mauvais o Aucun Avez-vous reçu, lors de formations continues, des informations sur le signalement et les maltraitances ? o Très bonnes o Bonnes o Mauvaises o Très mauvaises o Aucune - 103 - Ces informations vous semblent-elle adaptées à votre pratique en médecine générale ? o Très bonnes o Bonnes o Mauvaises o Très mauvaise o Aucune VOS CONNAISSANCES Votre reconnaissance des signes cliniques de maltraitance vous semble-t-elle : o Très bonne o Bonne o Mauvaises o Très mauvaise Pour vous, que qualifieriez vous de maltraitances ? Plusieurs choix possibles o Les fessées et tout autre châtiment corporel o La violence physique o La violence verbale, les brimades, les insultes o Le défaut de soins et d'attention Votre connaissance de la législation en matière de maltraitance à enfants vous parait o Très bonne o Bonne o Mauvaise o Très mauvaise Connaissez-vous le numéro d'appel 119, enfance maltraitée ? o Oui o Non Votre connaissance des différents organismes de protection des enfants vous parait o Très adaptée o Adaptée o Mal adaptée o Pas adaptée - 104 - Vos connaissances sur le secret médical vous paraissent-elles : o Très bonnes o Bonnes o Mauvaises o Très mauvaises Pensez-vous avoir été suffisamment formé sur le secret médical ? o Très bien o Assez bien o Insuffisamment o Pas du tout Connaissez-vous les dérogations légales au secret médical ? o Très bien o Bien o Assez Bien o Pas du tout VOTRE PRATIQUE Quelle part la pédiatrie occupe-t-elle dans votre pratique au cabinet ? o Moins de 25% o De 25 a 50% o De 50 a 75% o Plus de 75% En cas de signalement, qui contacteriez-vous en premier lieu ? o Le juge pour enfants o Le procureur o Le médecin de PMI o L'assistante sociale Pensez-vous que les acteurs sociaux puissent être des partenaires dans la prise en charge d'enfants ou de familles en difficultés ? (assistante sociale, puéricultrice et directeur de PMI, médecin et infirmière scolaires) o Jamais o Parfois o Souvent o Toujours - 105 - Dans la détection et la prise en charge des cas de maltraitance, considérez- vous la place du médecin de famille comme : o Primordiale o Importante o Peu importante o Inutile Ces 12 derniers mois, avez-vous déjà soupçonné ou été confronté à un réel cas de maltraitance ? o Oui o Non Avez-vous déjà été amené à prendre en charge un enfant que vous jugiez ? Plusieurs choix possibles o Maltraité o À risque de maltraitance o En danger Quel type de maltraitance suspectiez-vous ? Plusieurs choix possibles o Violences physiques o Violences psychologiques o Défaut de soins o Défaut d'éducation o Abus sexuel o Autres Qu'est ce qui vous a alerté ? Plusieurs choix possibles o Les propos ou l'attitude de l'enfant o Les propos ou l'attitude des parents o Le service de PMI o L'intervention d'un proche o L'appel du médecin scolaire Quelle a été votre attitude vis-à-vis de ce problème ? Plusieurs choix possibles o Dialogue avec les parents o Hospitalisation pour soustraire l'enfant au risque o Demande de l'avis d'un autre confrère o Signalement administratif (Assistante sociale, PMI) o Appel à l'Ordre des Médecins o Signalement judiciaire (Juge des enfants, Procureur) o Rien - 106 - Si vous n'avez pas fait de signalement, c'est parce que : o Vous ne saviez pas quoi faire o Vous ne vouliez pas avoir de problème o Vous ne vouliez pas perdre de patients o Vous n'étiez pas sûr de vous o Vous ne vouliez pas créer de problème à la famille Avez-vous déjà utilisé le numéro d'appel 119, enfance maltraitée ? o Oui o Non Si oui, pour quelle raison avez-vous appelé ? o Pour faire un signalement o Pour avoir des renseignements o Pour discuter du cas présent o Pour être dirigé vers quelqu'un de compétent Vous vous êtes vous déjà senti perdu, démuni face à des enfants qui vous semblaient en danger ? o Jamais o Parfois o Souvent o Toujours Estimez-vous que le secret médical soit essentiel à votre pratique médicale ? o Jamais o Parfois o Souvent o Toujours Face à un problème de maltraitance, pensez-vous que le secret médical pourrait être un frein au signalement ? o Jamais o Parfois o Souvent o Toujours Avez-vous peur de poursuites judiciaires si vous ne respectez pas le secret médical ? o Jamais o Parfois o Souvent o Toujours - 107 - Ce qui pourrait vous aider à mieux signaler, ce serait o Un circuit clair pour un bon déroulement du signalement o Une meilleure formation o Des interlocuteurs avec qui un dialogue est possible o Une meilleure information o L'assurance d'agir sans risquer d'avoir vous-même des problèmes Si vous étiez sûr de ne pas risquer de poursuites, signaleriez vous plus ? o Oui o Non Si vous étiez mieux formé et mieux informé, pensez vous que cela jouerait sur votre capacité à faire des signalements ? o Jamais o Parfois o Souvent o Toujours - 108 - Annexe 6 Affiche du 119, allo enfance en danger - 109 - SERMENT D'HIPPOCRATE En présence des matres de cette faculté, de mes chers condisciples, je promets et je jure au nom de l'être suprême, d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité dans l'exercice de la médecine. Je donnerai mes soins gratuitement à l'indigent, et n'exigerai jamais un salaire au- dessus de mon travail. Je ne participerai à aucun partage clandestin d'honoraires. Admise dans l'intimité des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés, et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni favoriser le crime. Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation, de race, de parti ou de classe sociale viennent s'interposer entre mon devoir et mon patient. Je garderai le respect absolu de la vie humaine. Même sous la menace, je n'admettrai pas de faire usage de mes connaissances médicales contre les lois de l'humanité. Respectueuse et reconnaissante envers mes Matres, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ! Que je sois couverte d'opprobre et méprisée de mes confrères si j'y manque - 110 - | HAL | Scientific |
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Introduction Les traumatismes du poignet sont de plus en plus fréquents, et la prise en charge n'est pas toujours adaptée Les entorses graves du carpe et plus particulièrement les instabilités scapholunaires sont découvertes au stade de la chronicité La prise en charge devient plus complexe avec un résultat plus aléatoire Différentes techniques ont été proposées de la simple dénervation aux ligamentoplasties souvent complexes Après avoir utilisé différentes techniques avec plus ou moins de succès, nous avons réalisé des arthrodèses scaphocapitales comme le préconise Saffar Le but de cette étude rétrospective était d'apprécier les résultats clinique et radiographique de cette technique pour des entorses scopholunaires chroniques dynamiques Patients et méthode Entre 1997 et 2001, nous avons réalisé 13 arthrodèses scaphocapitatum chez 13 patients Il s'agissait de neuf hommes et de quatre femmes, l'âge moyen au recul était de 40 ans (2858) Le recul moyen était de 26 mois (2436) La main dominante était atteinte dans 11 cas sur 13 Le délai entre la prise en charge chirurgicale et le traumatisme initial était de 15 mois (620) Le traumatisme initial était : huit accidents de sport (haute énergie), cinq accidents de travail (chute de sa hauteur) L'ensemble des patients avait été pris en charge initialement pour entorse simple du poignet et traité par immobilisation simple Les motifs de consultation étaient la douleur à l'effort, un ressaut et sensation d'instabilité À l'inspection, nous avons retrouvé pour chaque sujet un ressaut audible, reproductible à l'examen clinique selon le test de Watson Les mobilités actives étaient diminuées , et douloureuses en mobilité passive dans les mouvements extrêmes La force n'a pas été évaluée avant l'intervention Les radiographies de face et de profil, ainsi qu'une incidence poing fermé, permettaient de faire le diagnostic Nous avons réalisé de façon systématique un arthroscanner pour compléter le bilan Nous avons recherché, une entorse lunotriquétrale associée (2 cas), d'autres lésions ligamentaires et l'état des interlignes Aucun cliché dynamique n'était réalisé devant le diagnostic évident du diastasis scapholunaire sur les radiographies standards L'ensemble des interventions a été réalisé par voie postérieure, le scaphoïde a été réduit et verticalisé à l'aide d'une broche fixée dans son tubercule Un avivement de l'interligne scaphocapital était effectué jusqu'à l'os spongieux sur toute la hauteur des deux surfaces Dans 11 cas, nous avons réalisé un vissage scaphocapital par deux vis à double filetage Le vissage était facilité par une contre-incision dans la tabatière anatomique en respectant les branches sensitives du nerf radial Dans un cas, la fixation a été faite par trois agrafes Pour un patient, l'arthrodèse a été montée par une vis et une agrafe Dans tous les cas nous avons complété l'arthrodèse par une greffe osseuse corticospongieuse autologue prélevée au dépens de l'épiphyse radiale Aucune dénervation du poignet n'a été associée au geste initial Les patients ont été immobilisés dans une manchette pendant six semaines L'immobilisation a été retirée après consolidation radiographique de l'arthrodèse appréciée par l'opérateur Une rééducation a été entreprise à l'ablation de la manchette Nous n'avons pas réalisé de geste sur l'articulation lunotriquétrale car elle était asymptomatique (2 cas) À la révision, nous avons apprécié la mobilité du poignet opéré ainsi que le poignet controlatéral La force de la poigne ( Grasp ) et la force de la pince-index ( Pinch ) ont été mesurées au dynamomètre de Jamar (kg/force) La douleur a été évaluée selon quatre stades (pas de douleur, douleur climatique, douleur à l'effort, douleur permanente) La satisfaction des patients a été classée en quatre stades Au recul, le bilan radiographique comportait un cliché de face et de profil strict sur planchette Nous avons mesuré la hauteur du carpe selon l'indice de Mac-Murtry La mesure de l'angle radiolunaire permettait d'apprécier la correction du DISI L'arthroscanner nous a permis de rechercher une arthrose dégénérative radiocarpienne et intracarpienne Il a confirmé l'instabilité scapholunaire et il a permis de diagnostiquer deux instabilités lunotriquétrales asymptomatiques Ces lésions ligamentaires associées n'ont pas modifié notre attitude thérapeutique Les différents scanners n'avaient pas montré d'arthrose radiocarpienne et intracarpienne Résultats À la révision, un seul patient ne présentait pas de douleur Six patients gardaient des douleurs climatiques étant peu gênantes pour le quotidien Dans trois cas, ils avaient des douleurs aux gestes de force et trois patients gardaient des douleurs permanentes non calmées par les analgésiques courants Paradoxalement les orthèses de repos statiques ne calmaient pas les douleurs Nous n'avons pas retrouvé de lésion névromateuse au niveau des cicatrices pouvant expliquer la gêne continue Aucun syndrome algoneurodystrophique n'a été diagnostiqué ou confirmé par une scintigraphie osseuse Parmi les patients les plus douloureux, trois n'avaient pas consolidé de première intention et malgré une reprise avec consolidation finale, le résultat n'a pas été modifié Le tableau clinique des douleurs résiduelles ne correspondait pas aux entorses lunotriquétrales (2 cas) négligées Nous n'avons pas constaté de tiroir ou de douleur à l'examen de l'interligne lunotriquétrale L'évaluation de la mobilité par rapport à la mobilité préopératoire, avait montré une diminution globale de 20 à 40 % en fonction des secteurs étudiés Malgré cette altération des secteurs de mobilité, la mobilité globale était fonctionnelle La force a été améliorée par le geste chirurgical Le Grasp moyen était passé de 11 à 14 kg/force au recul (soit une augmentation de 123 %) Le Pinch moyen était passé de 2, 4 à 3 kg/force au recul (soit une augmentation de 125 %) Seulement six patients étaient satisfaits ou très satisfaits Quatre patients étaient déçus à cause des douleurs résiduelles Pour les trois mécontents, aucun ne désirait une nouvelle intervention (dénervation ou arthrodèse) La douleur résiduelle était le seul reproche de ces patients À la révision, sept patients avaient pu reprendre leur activité professionnelle, trois avaient bénéficié d'un reclassement professionnel Parmi les patients qui n'avaient pas repris d'activité, un était en invalidité, un a été mis en retraite et un était toujours en longue maladie L'indice de Mac-Murtry moyen a été rétabli par l'arthrodèse scaphocapitatum La valeur moyenne en préopératoire était de 0, 47 (0, 440, 50) et à la révision il était de 0, 54 (0, 520, 54) Ainsi, le scaphoïde était de nouveau verticalisé avec pour effet de rétablir la hauteur du carpe et de le replacer en face la fossette scaphoïdienne du radius Le DISI moyen en préopératoire avait été mesuré par l'angle radiolunaire Il était de 33, 25 (2445) pour une valeur normale de 10 à 25 Au recul, la valeur moyenne de l'angle radiolunaire était de 11 (1014) Un seul patient gardait un DISI, avec un angle radiolunaire de 30 Les trois reprises pour non-consolidation avaient un angle normal au final Nous n'avons pas constaté d'arthrose dans les différents interlignes, mais notre recul semble insuffisant pour conclure Il faudra revoir ce même groupe avec un recul minimum supérieur à cinq ans Nous déplorons trois pseudarthrodèses, qui avaient nécessité une reprise avec changement de matériel (double vissage) et greffe itérative À ce jour, l'ensemble des patients a consolidé Nous n'utilisons plus un simple agrafage pour réaliser ce type d'arthrodèse Discussion La prise en charge de l'instabilité scapholunaire chronique reste très discutée Les techniques chirurgicales ligamentaires sont souvent complexes Certains auteurs proposent de simple dénervation du poignet à visée analgésique, mais ils ne règlent pas le problème du ressaut et de l'évolution arthrosique Dans tous les cas de figure, les résultats sont souvent décevants Après avoir fait, notre propre expérience sur les traitements conservateurs, nous avons décidé de réaliser des arthrodèses partielles du carpe L'arthrodèse scapholunaire permet de rétablir une cohésion entre les deux os et elle semble être le plus logique Le taux de pseudarthrose de cette technique est souvent proche de 30 % Il n'existe pas de série récente utilisant de nouveau matériel comme les vis à double filetage ou les agrafes à mémoire Peut-être cette amélioration technique réduira le taux de non-consolidation L'arthrodèse scaphotrapézotrapézoïdienne est peu utilisée dans les séries récentes Elle permet de rétablir la hauteur du scaphoïde, mais la colonne du pouce est enraidie L'arthrodèse scaphocapitatum permet de rétablir la hauteur du scaphoïde et de le repositionner en face de la fossette radiale La surface de contact entre le scaphoïde et le capitatum permet de faciliter la fusion de l'interligne Dans notre étude nous avons constaté un enraidissement dans tous les secteurs de mobilité malgré une rééducation bien conduite La mobilité est souvent diminuée dans les différentes techniques d'arthrodèse partielle La flexion palmaire était une des plus altérées Cette constatation est fréquente dans la chirurgie dorsale du poignet L'inclinaison radiale est aussi diminuée par l'arthrodèse du scaphoïde et des os avoisinants Le scaphoïde reste en position verticale lors de l'inclinaison radiale, alors que normalement celui-ci s'horizontalise lors de ce mouvement En revanche nous avons constaté dans notre série une faible diminution de l'inclinaison ulnaire Nous n'avons pas constaté de conflit entre le scaphoïde et la styloïde radiale pouvant expliquer cette limitation latérale Le conflit scaphostyloïdien apparat pour des stades arthrosiques évolués, ceci n'était pas le cas de nos patients Mais ce conflit ne contre-indique pas ce traitement si on réalise une styloïdectomie partielle pour libérer l'inclinaison radiale Nous n'avons pas constaté de facteur aggravant comme l'algoneurodystrophie ou dans les reprises pour non-consolidation Nos résultats sur la douleur ont été décevants Dans 49 % de cas le soulagement n'était pas total Pisano retrouvait 41 % de douleurs modérées lors de geste de force pour la même technique Pour les autres types d'arthrodèses partielles le pourcentage était comparable, avec un net avantage pour l'arthrodèse des quatre os internes Nous n'avons pas constaté de corrélation avec la mobilité, car les poignets étaient globalement bien mobiles malgré des douleurs invalidantes Le ressaut avait disparu Nous n'avons pas constaté de conflit postérieur ou d'arthrose dégénérative sur le bilan radiographique Aucun syndrome algoneurodystrophique post-opératoire ne pouvait expliquer les douleurs résiduelles Nous n'avons, dans aucun cas, associé dans la procédure chirurgicale une dénervation partielle ou totale du poignet Depuis cette série, nous associons de façon systématique une dénervation complète du poignet Notre étude est trop récente pour constater si le syndrome douloureux s'amoindrit avec le recul Il faudra être vigilant pour l'apparition de l'arthrose qui pourra interférer avec les douleurs résiduelles Des lésions névromateuses n'ont pas été retrouvées en regard des cicatrices Souvent, elles ne sont pas calmées par une simple immobilisation en position de fonction Les orthèses antalgiques n'avaient pas d'efficacité La douleur n'était pas une raison suffisante pour les patients pour accepter une reprise chirurgicale Il faut rappeler malheureusement que nous avions cinq accidents de travail dans notre étude et ils restaient les plus douloureux à ce jour Nous avons constaté une amélioration de la force de la pince pouceindex et de la poigne malgré la présence de douleur Le gain de force est comparable à la littérature, mais il reste nettement inférieur au côté sain Le rétablissement de la hauteur du carpe n'explique pas à lui seul le gain de force D'autres facteurs peuvent expliquer ce manque de force comme la douleur, la baisse d'activité musculaire Seules les radiographies nous ont encouragé à continuer cette arthrodèse partielle Nous avons pu redonner la hauteur du carpe et repositionner le scaphoïde sous sa fossette radiale Le diastasis scapholunaire était partiellement corrigé, seul un patient gardait un DISI L'arthrodèse scaphocapitatum peut être considérée comme une intervention fiable pour la restitution de la hauteur du carpe et la correction du DISI L'écueil de cette arthrodèse partielle reste la non-consolidation Plus fréquente pour les arthrodèses scapholunaires (30 %), le scaphoïde et le capitatum offrent une surface de contact plus importante Il ne faut pas hésiter à réaliser un avivement jusqu'à l'os spongieux Le matériel de fixation doit être suffisamment rigide pour donner une stabilité primaire Les vis à double filetage permettent une compression suffisante de l'interligne Pour cette technique de vissage, une contre-incision est obligatoire Nous n'utilisons plus des agrafes standards, seules les agrafes à mémoire peuvent permettre une compression suffisante La greffe corticospongieuse permet de combler le défect laissé par l'avivement et elle favorise la fusion de l'interligne Ce type de montage plus stable et en compression permet de raccourcir le délai d'immobilisation Par cette étude, nous ne pouvons pas conclure sur l'arthrose évolutive du carpe après cette procédure car notre recul est trop court Il faut au moins un recul de cinq à dix ans pour apprécier les résultats Pisano dont l'étude a été réalisée avec un recul maximum de 57 mois, déplore une sclérose sous-chondrale avec diminution de la hauteur de l'articulation radiocarpienne dans deux cas Une autre étude comme celle de Ishida, confirme qu'il n'y a pas plus d'arthrose pour les arthrodèses scaphocapitatum que pour les arthrodèses scaphotrapézotrapézoïdiennes L'arthrodèse partielle du carpe reste une solution pour prendre en charge le difficile problème des entorses 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Bonjour Madame. Vous êtes Madame ? Bonjour. Je suis Madame Marguerite. Vous avez quel âge ? J'ai 42 ans. Et vous venez parce que vous avez mal au ventre. Alors racontez-moi quand est-ce que ça a commencé. Bah, j'ai mal au ventre, et ça a commencé hier soir. Là ça a commencé d'un seul coup, alors que j'étais en train de regarder la télé. Ca a commencé hier soir ? Ca a commencé hier soir, et puis c'était très fort d'emblée. C'est venu d'un seul coup. Est-ce que vous aviez mal autre part ? Est-ce que la douleur, elle partait dans un sens ou dans un autre ? Moi j'avais mal en fait là, en haut, juste sous le sternum, en haut du ventre. Et puis ça allait un peu sur le côté-là. Et un peu vers le haut, vers l'épaule. Que à droite ? Bah, dans le ventre, c'est plutôt au milieu. Mais effectivement, ça allait plutôt un peu à droite. Peut-être un peu dans le dos aussi. D'accord. Est-ce que vous avez vomi ? Non, j'ai pas vomi. Mais c'est vrai que là quand la douleur était très forte, j'avais des nausées. Là, ça va un peu mieux. Mais au début j'avais des nausées. Et vous avez essayé de prendre quelque chose pour soulager la douleur ? Bah oui justement. Parce que ça me faisait tellement mal que j'arrivais pas à dormir donc j'ai pris 2 Doliprane. Et bon là, la douleur est toujours présente, mais ça va un peu mieux quand même. D'accord. Est-ce que vous avez déjà eu la même douleur auparavant ? Est-ce que vous avez déjà été malade et ça vous a fait la même chose ? Eh ben, j'ai déjà eu un peu la même chose. Mais c'était beaucoup moins fort. Et puis ça durait moins longtemps. C'était quand ? Ben, il y a 3 mois, là, je me souviens, j'étais chez ma sœur, j'ai eu une douleur comme ça mais c'est passé très vite. D'accord. Et là c'est resté ? Bah maintenant, elle est moins forte. Mais là, la douleur est toujours présente. Vous avez eu de la fièvre ? Bah je sais pas. Mais je me suis sentie un peu fiévreuse, oui. J'ai pas pris la température, mais je me sentais un peu fiévreuse. Est-ce que la douleur, ça vous a empêché de manger ? Bah hier soir, en fait, j'avais déjà mangé. Et là ce matin, j'avais moins mal, donc j'ai pu manger, quand même. D'accord. Est-ce que vous prenez des traitements tous les jours ? Des médicaments ? Euh non, je prends pas de médicament. Bah, des fois, quand j'ai mal, je prends du paracetamol. Mais sinon, j'ai pas de traitement. Même pas même la pilule ? Non, j'ai un stérilet. OK. Est-ce que vous avez des pathologies comme de la tension, du diabète ? Euh non, j'ai pas de problème particulier de santé. J'ai été opéré des dents de sagesse. J'ai 2 enfants et j'ai fait une fausse couche. Césarienne ou ? Bah, le premier était par voie basse et la deuxième, c'était une césarienne. Et dans votre famille, il y a des problèmes de santé ? Euh non. Bah, j'ai pas trop de contact avec ma famille. Mais rien de particulier. Ah si ! Il y a ma grand-mère qui a fait un infarctus. A quel âge ? 87 ans. | MQC | Dialogue |
COMMISSION NATIONALE D'EVALUATION DES DISPOSITIFS MEDICAUX ET DES TECHNOLOGIES DE SANTE AVIS DE LA COMMISSION 24 janvier 2012 CONCLUSIONS Nom : 3C100 C-LEG, genou mono-axial, articulation commandée par microprocesseur Ceux proposés par le demandeur (cf. page 4) Modèles et références : Ces références se substituent à celles actuellement définies sur la LPPR. Fabricant : OTTO BOCK Healthcare (Autriche) Demandeur : OTTO BOCK France - Avis de la commission du 7 janvier 2004, du 7 février 2007 et du 24 novembre 2009. - Aucune nouvelle donnée clinique spécifique au genou 3C100 C-LEG n'est disponible. Données disponibles : Le genou prothétique 3C100 C-LEG est soumis à des évolutions technologiques concernant les articulations de genou, les adaptateurs tubulaires sans unité de torsion et le capot de protection des fiches de recharge. Suffisant, en raison de : - l'intérêt de 3C100 C-LEG en matière de compensation du handicap engendré par Service Rendu (SR) : une amputation du membre inférieur ; - l'intérêt de santé publique compte tenu du handicap et de la dégradation de la qualité de vie engendrés par une amputation du membre inférieur. Amputations proximales du membre inférieur, à partir de la désarticulation du genou comprise. Indications : 3C 100 C-LEG est réservé aux sujets amputés actifs qui ont une vitesse de marche supérieure ou égale à 3 km/h et un périmètre de marche en continu supérieur à 500 m. Eléments conditionnant le SR : - Spécifications Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques techniques : proposées par le fabricant. Les genoux prothétiques sont garantis six ans avec des révisions biennales (excepté ceux fabriqués avant le 1er juillet 2006 qui sont garantis cinq ans avec des révisions annuelles). Le renouvellement ne sera autorisé qu'après expiration de la garantie. 3C100 C-LEG doit être adapté avec un pied à restitution d'énergie de classe II ou III. 3C100 C-LEG est réservé à la prothèse principale et ne doit pas concerner la prothèse de secours. - Modalités de La prescription doit être faite par un médecin de médecine physique et de prescription et réadaptation. d'utilisation : L'adaptation prothétique ne pourra être réalisée que par un orthoprothésiste confirmé ayant subi une formation par le fabricant et capable de procéder aux réglages du dispositif. Le choix de la prothèse 3C100 C-LEG se fera à l'issue d'une période d'essai minimale de 15 jours. A l'issue de la période d'essai, la prothèse 3C100 C-LEG sera effectivement prescrite si les performances suivantes sont vérifiées par le médecin lui-même : -1- - périmètre de marche en continu supérieur à 2 km ; - vitesse de marche supérieure ou égale à 4 km / h ; - descente d'un plan incliné d'au moins 15 % ; - descente d'escaliers à pas alternés. L'appareillage sera suivi d'un protocole de rééducation adapté au genou 3C100 C- LEG. Les articulations de genou C-LEG et les adaptateurs tubulaires sans unité de torsion ont un poids limite de patient de 136 kg (excepté pour celui de 110 mm qui reste limité à 100 kg). Les adaptateurs tubulaires avec unité de torsion ont un poids limite de patient de 125 kg. ASR de niveau IV par rapport aux autres genoux prothétiques munis d'un système Amélioration du SR : électronique embarqué pour le contrôle de la phase pendulaire (codes VI4ZE20, VI4ZE21 et VI4ZE24). Type d'inscription : Nom de marque Jusqu'à la fin de prise en charge actuelle du genou mono-axial, articulation Durée d'inscription : commandée par microprocesseur 3C100 C-LEG (02/01/2015) Un suivi de cohorte des sujets appareillés par 3C100 C-LEG devra être mis en place. Il portera, notamment, sur la mesure des paramètres suivants : - la capacité locomotrice (périmètre et vitesse de marche, par exemple) ; Conditions du - l'activité locomotrice au travers du fonctionnement du genou prothétique renouvellement : (nombre de pas ou de cycles effectués par année, par exemple) ; - la satisfaction de l'usager et l'évaluation de sa qualité de vie. Les données recueillies devront être fournies lors de la demande de renouvellement d'inscription sur la liste des produits et prestations remboursables. Population cible : Entre 1000 et 1200. -2- ARGUMENTAIRE Nature de la demande Demande de modification des conditions d'inscription sur la liste des produits et prestations mentionnés à l'article L. 165-1 du code de la Sécurité Sociale. Modèles et références Le genou 3C100 C-LEG mono-axial, doté d'une articulation commandée par microprocesseur, est composé de l'articulation de genou C-LEG et de l'adaptateur tubulaire. Deux variantes d'articulation de genou C-Leg sont disponibles : - avec pyramide de réglage : 3C98-2 - avec raccord fileté : 3C88-2 Deux variantes d'adaptateurs tubulaires en différentes longueurs sont disponibles : Tubes disponibles (mm) 2R82 (sans unité de torsion) 110 120 160 200 240 2R81 (avec unité de torsion) 160 200 240 Conditionnement Le genou 3C100 C-LEG, comprenant l'articulation de genou C-LEG et l'adaptateur tubulaire, est livré avec le botier de programmation 4X150-2, le système de charge (chargeur avec indicateur de niveau de batterie et bloc d'alimentation), la notice d'utilisation destinée à l'orthoprothésiste et celle destinée au patient. Applications La demande de modification des conditions d'inscription concerne l'indication actuellement définie à la LPPR : Amputations proximales du membre inférieur, à partir de la désarticulation du genou comprise. 3C 100 C-LEG est réservé aux sujets amputés actifs qui ont une vitesse de marche supérieure ou égale à 3 km/h et un périmètre de marche en continu supérieur à 500 m. Historique du remboursement Par arrêté du 3 février 2005 (JO du 16 mars 2005) et suite à l'avis de la commission du 7 janvier 2004, le genou mono-axial 3C100 C-LEG est inscrit, sous nom de marque, sur la Liste des Produits et Prestations Remboursables (LPPR), pour une durée de 5 ans. La date de fin de prise en charge est le 2 janvier 2010. Par arrêté du 5 mai 2008 (JO du 15 mai 2008) modifié le 23 juin 2008 (JO du 1er juillet 2008), et suite à l'avis de la commission du 7 février 2007, l'indication de 3C100 C-LEG a été modifiée. Par arrêté du 11 octobre 2010 (JO du 19 octobre 2010) et suite à l'avis de la commission du 24 novembre 2009, le 1er renouvellement d'inscription sur la LPPR a été prononcé pour une durée de 5 ans (date de fin de prise en charge : 2 janvier 2015). -3- Caractéristiques du produit et de la prestation associée Marquage CE Classe I, déclaration CE de conformité par le fabricant. Description Le genou 3C100 C-LEG est une articulation de genou de prothèse externe à contrôle de la phase d'appui et de la phase pendulaire asservi par microprocesseur. Il est composé de : - l'articulation du genou C-LEG, revêtue d'un châssis en carbone, munie d'un capteur d'angle permettant la mesure de l'angle de flexion et de la vitesse angulaire de l'articulation. - l'adaptateur tubulaire, doté d'un capteur de couple permettant la mesure des couples de flexion dans la région de la cheville, de la pose du talon jusqu'au décollement des orteils du pied prothétique du sol. Il est disponible sous plusieurs variantes : 110 mm, 120 mm, 160 mm, 200 mm, 240 mm pour celui sans unité de torsion et 160 mm, 200 mm et 240 mm pour celui avec unité de torsion. L'adaptation et les réglages s'effectuent avec un programme fonctionnant sous un environnement Windows. Un botier de programmation est couplé à chaque articulation de genou C-LEG et ne peut fonctionner qu'avec celui-ci. Une batterie est intégrée dans l'axe du genou (autonomie 30 heures). Fonctions assurées Remplacement de l'articulation du genou et suppléance de l'absence de musculature résultant d'une amputation transfémorale courte ou longue. Le système 3C100 C-LEG permet au patient de retrouver une marche avec des amplitudes articulaires physiologiques, de marcher confortablement et en toute sécurité tout en évitant le phénomène de compensation physique permanente. Deux modes de fonctionnement sont possibles : marche quotidienne (mode 1), et une activité spécifique, professionnelle ou de loisir (mode 2). Avec le botier de programmation, le patient peut adapter son genou à son activité. Le botier permet d'assurer trois fonctions : - passage du mode 1 à 2 et inversement ; - blocage à un angle de flexion choisi par le patient (pour des activités spécifiques ou repos musculaire) ; - programmer une marche plus sûre, plus confortable ou plus dynamique en fonction de ses activités socioprofessionnelles et selon son état de fatigue. Service rendu 1. Intérêt du produit ou de la prestation 1. 1 Analyse des données : évaluation de l'effet thérapeutique, diagnostique, de compensation du handicap / effets indésirables, risques liés à l'utilisation 1. 1. 1 Données antérieures Avis de la Commission du 7 janvier 2004 : La Commission avait rendu un avis favorable pour l'inscription sous nom de marque de 3C100 C- LEG avec une Amélioration du Service Rendu (ASR) de niveau III par rapport aux autres genoux prothétiques munis d'un système électronique embarqué pour le contrôle de la phase pendulaire. Les indications prises en charge étaient les suivantes : Amputations au-dessus du genou. La prise en charge est réservée aux sujets amputés actifs en renouvellement de la première mise qui ont une vitesse de marche supérieure ou égale à 3 km/h et un périmètre de marche en continu supérieur à 500 m . -4- Avis de la Commission du 07 février 2007 : La Commission avait rendu un avis favorable pour la modification de l'indication de 3C100 C-LEG suivante Amputations proximales du membre inférieur, à partir de la désarticulation du genou comprise. 3C100 C-LEG est réservé aux sujets amputés actifs qui ont une vitesse de marche supérieure ou égale à 3 km/h et un périmètre de marche en continu supérieur à 500 m . L'ASR n'avait pas été modifiée par rapport à l'avis de la commission du 07 janvier 2004 (de niveau III). Le renouvellement d'inscription était conditionné par la réalisation d'un suivi de cohorte des sujets appareillés par 3C100 C-LEG. Le suivi porte, notamment, sur les paramètres suivants : - la mesure indirecte la consommation énergétique ; - la fréquence cardiaque et la tension artérielle au repos et après effort ; - le périmètre et la vitesse de marche ; - l'évaluation de la qualité de vie. Avis de la Commission du 24 novembre 2009 : La commission avait rendu un avis favorable pour le renouvellement d'inscription sur la liste des produits et prestations mentionnés à l'article L 165-1 du code de la Sécurité Sociale avec une Amélioration du Service Rendu (ASR) de niveau IV par rapport aux autres genoux prothétiques munis d'un système électronique embarqué pour le contrôle de la phase pendulaire. Cette évaluation s'appuyait sur deux rapports non publiés de faible qualité méthodologique. Ils indiquaient un bon niveau de satisfaction ainsi qu'un nombre de pas et un périmètre de marche quotidien, sans aucune précision sur la population évaluée. Le suivi de cohorte demandé par la Commission pour le renouvellement d'inscription de 3C100 C-LEG n'avait pas été fourni. 1. 1. 2 Nouvelles données La demande ne repose sur aucune étude nouvelle. Par rapport aux éléments de la génération antérieure de la prothèse, les nouvelles références proposées ont été modifiées : l'adaptateur tubulaire sans unité de torsion : 2R82 La paroi de l'adaptateur tubulaire a été augmentée de 1 mm (épaisseur précédente 1 mm, nouvelle épaisseur 2 mm) dans la zone o sont positionnées les jauges de contraintes pour mesurer le moment de la cheville. Les adaptateurs tubulaires de longueur 120, 160, 200 et 240 mm ont été testés selon les normes de résistance ISO10328 : 2006 relatives aux prothèses externes de membres inférieurs et les résultats autorisent l'appareillage de patients dont le poids peut atteindre 136 kg au lieu de 125 kg auparavant. L'adaptateur tubulaire de longueur 110 mm reste limité à 100 kg. l'articulation de genou : 3C88-2 et 3C98-2 Le profil de la structure carbone a été modifié au niveau de la butée de flexion complète. Les couches de carbone de la structure du corps ont été optimisées pour une meilleure résistance. Les articulations de genou ont été testées selon les normes de résistance ISO10328 : 2006 relatives aux prothèses externes de membres inférieurs et les résultats autorisent l'appareillage de patients dont le poids peut atteindre 136 kg. Le changement de référence et de couleur des articulations de genou a été décidé par le fabricant pour répondre à une obligation de traçabilité et de matériovigilance. le botier de programmation : 4X150-2 Les évolutions apportées ne concernent que la couleur des touches. Il n'y a aucun changement de poids, de dimensions, de forme, ni de fonctions, entre les botiers de programmation 4X150-1 et 4X150-2. Le changement de référence des botiers de programmation a été décidé par le fabricant pour répondre à une obligation de traçabilité et de matériovigilance. Depuis le 1er juillet 2011, le capot de protection des fiches de recharge est désormais en silicone pour garantir une meilleure étanchéité. -5- Matière du capot des anciennes versions : PDPE LUPOLEN 1800H Matière du capot des nouvelles versions : TEEE/TPE Hytrel G5544 55Shore Remarque : La référence des adaptateurs tubulaires avec unité de torsion 2R81 reste inchangée avec un poids limite de patient de 125 kg. La Commission estime que les évolutions technologiques apportées au genou prothétique 3C100 C-LEG permettent une compensation du handicap au moins identique à celle apportée par la gamme antérieure du dispositif. 1. 2 Place dans la stratégie de compensation du handicap L'appareillage prothétique est aujourd'hui la seule alternative pour les amputés du membre inférieur. Le choix de l'appareillage est fonction de l'activité du sujet amputé et des caractéristiques du moignon (sa longueur, sa forme, sa qualité, son ancienneté). La Commission Nationale d'Evaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé confirme l'intérêt de 3C100 C-LEG dans les indications et conditions d'utilisation retenues. 2. Intérêt de santé publique 2. 1 Gravité de la pathologie Le dispositif 3C100 C-LEG est destiné aux amputations du membre inférieur au-dessus du genou d'étiologies multiples. L'absence d'un ou des deux membres inférieurs place l'amputé dans une situation de handicap locomoteur relationnel, professionnel et de loisir. L'amputation du membre inférieur est à l'origine d'un handicap définitif et d'une dégradation marquée de la qualité de vie. 2. 2 Epidémiologie de la pathologie Aucune donnée récente relative à la prévalence des amputés du membre inférieur n'est disponible. A titre indicatif, en 1990, l'incidence des amputés majeurs du membre inférieur était estimée à environ 8300 nouveaux cas / an et la prévalence à 90 000. L'incidence est sensiblement la même actuellement (selon les données PMSI) : 8203 cas comptabilisés en 2001, 7825 en 2005 et 7850 en 2010. Ensemble des Ensemble des ACTE établissements établissements PMSI 2001 PMSI 2010 Amputation interilio-abdominale (NZFA008) 12 9 Désarticulations de la hanche (NZFA001) 60 49 Amputation transfémorale (NZFA007) 4364 4000 Amputation transtibiale (NZFA002) 3767 3608 Désarticulation de genou (NZFA 003) - 184 Total 8203 7850 -6- 2. 3 Impact 3C100 C-LEG répond à un besoin de compensation du handicap couvert. Le genou prothétique 3C100 C-LEG présente un intérêt pour la santé publique compte tenu du handicap et de la dégradation de la qualité de vie engendrés par une amputation du membre inférieur. En conclusion, la Commission Nationale d'Evaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé estime que le service rendu de 3C100 C-LEG est suffisant pour l'inscription sur la liste des produits et prestations remboursables prévue à l'article L. 165-1 du code de la sécurité sociale dans les indications et les conditions de prise en charge retenues. Eléments conditionnant le Service Rendu Spécifications techniques minimales Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques proposées par le fabricant. Modalités d'utilisation et de prescription Les genoux prothétiques sont garantis six ans avec des révisions biennales (excepté ceux fabriqués avant le 1er juillet 2006 qui sont garantis cinq ans avec des révisions annuelles). Le renouvellement ne sera autorisé qu'après expiration de la garantie. 3C100 C-LEG doit être adapté avec un pied à restitution d'énergie de classe II ou III. 3C100 C-LEG est réservé à la prothèse principale et ne doit pas concerner la prothèse de secours. La prescription doit être faite par un médecin de médecine physique et de réadaptation. L'adaptation prothétique ne pourra être réalisée que par un orthoprothésiste confirmé ayant subi une formation par le fabricant et capable de procéder aux réglages du dispositif. Le choix de la prothèse 3C100 C-LEG se fera à l'issue d'une période d'essai minimale de 15 jours. A l'issue de la période d'essai, la prothèse 3C100 C-LEG sera effectivement prescrite si les performances suivantes sont vérifiées par le médecin lui-même : - périmètre de marche en continu supérieur à 2 km ; - vitesse de marche supérieure ou égale à 4 km / h ; - descente d'un plan incliné d'au moins 15 % ; - descente d'escaliers à pas alternés. L'appareillage sera suivi d'un protocole de rééducation adapté au genou 3C100 C-LEG. Les articulations de genou C-LEG et les adaptateurs tubulaires sans unité de torsion ont un poids limite de patient de 136 kg (excepté pour celui de 110 mm qui reste limité à 100 kg). Les adaptateurs tubulaires avec unité de torsion ont un poids limite de patient de 125 kg. Amélioration du Service Rendu La Commission s'est prononcée pour une Amélioration du Service Rendu de niveau IV de 3C100 C-LEG, par rapport aux autres genoux prothétiques munis d'un système électronique embarqué pour le contrôle de la phase pendulaire (codes VI4ZE20, VI4ZE21 et VI4ZE24). -7- Conditions de renouvellement et durée d'inscription Conditions de renouvellement : Identiques à celles retenues par les dispositifs de la gamme antérieure à savoir : Un suivi de cohorte des sujets appareillés par 3C100 C-LEG devra être mis en place. Il portera, notamment, sur la mesure des paramètres suivants : - la capacité locomotrice (périmètre et vitesse de marche, par exemple) ; - l'activité locomotrice au travers du fonctionnement du genou prothétique (nombre de pas ou de cycles effectués par année, par exemple) ; - la satisfaction de l'usager et l'évaluation de sa qualité de vie. Les données recueillies devront être fournies lors de la demande de renouvellement d'inscription sur la liste des produits et prestations remboursables. Durée d'inscription proposée : Jusqu'à la fin de prise en charge actuelle du genou mono-axial, articulation commandée par microprocesseur 3C100 C-LEG (02/01/2015) Population cible D'après les avis antérieurs et en l'absence de nouvelles données, la population cible de C-LEG peut être estimée entre 1000 et 1200 patients par an. -8- | HAS | Scientific |
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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 3 février 2016 digluconate de chlorhexidine SEPTIVON 1, 5 %, solution pour application cutanée B/ 1 flacon de 250 ml (CIP : 34009 364 166 2 8) Laboratoire OMEGA PHARMA FRANCE Code ATC (2015) D08AC02 (Antiseptique et désinfectant) Motif de l'examen Renouvellement de l'inscription Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) Nettoyage et traitement d'appoint des affections de la peau Indication concernée primitivement bactériennes ou susceptibles de se surinfecter. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/4 Avis 1 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date initiale (procédure nationale) : 16/03/2004 Suite à une recommandation du PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) du 11 septembre 2014 (PRAC - AMM Recommendations on signals EMA/PRAC/490498/2014)1, concernant le risque de brûlure cutanée chez le prématuré avec les produits contenant de la chlorhexidine par voie cutanée, les chapitres du RCP 4. 4. Précautions d'emploi et 4. 8. Description des effets indésirables ont été modifiés (voir rubrique 04. 2 Tolérance de cet avis). Conditions de prescription et de Sans objet. délivrance / statut particulier D Médicament dermatologique D08 Antiseptique et désinfectant Classement ATC D08A Antiseptique et désinfectant D08AC Biguanides et amidines D08AC02 chlorhexidine 02 CONTEXTE Examen de la spécialité réinscrite sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 15/12/2010 (JO du 03/02/2011). Dans son dernier avis de renouvellement d'inscription du 1er décembre 2010, la Commission a considéré que le SMR de SEPTIVON restait faible dans l'indication de l'AMM. 03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 03. 1 Indications thérapeutiques Septivon 1. 5 %, solution pour application cutanée est indiqué pour le nettoyage et traitement d'appoint des affections de la peau primitivement bactériennes ou susceptibles de se surinfecter. Remarque : les agents à visée antiseptique ne sont pas stérilisants : ils réduisent temporairement le nombre des micro-organismes. 03. 2 Posologie Cf. RCP PRAC - Recommendations on signals EMA/PRAC/490498/2014. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/4 Avis 1 04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES 04. 1 Efficacité Le laboratoire n'a fourni aucune nouvelle donnée clinique d'efficacité. 04. 2 Tolérance/Effets indésirables Le laboratoire a fourni des nouvelles données de tolérance (PSUR couvrant la période du 01/09/2008 au 31/08/2011 et données de pharmacovigilance pour la France entre juin 2012 et avril 2015). Un signal de lésion d'origine chimique incluant des brûlures en cas d'utilisation pour une antisepsie cutanée chez des enfants prématurés a été identifié au Royaume-Uni sur la base de 13 cas graves dont certains ayant conduit à un décès. Le PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) a analysé les informations concernant les cas rapportés (ainsi que les cas recueillis dans la littérature) et relevé la sévérité des réactions allant d'un érythème sévère sans lésions cutanées à des brûlures chimiques sévères avec ou sans perte de peau. Les solutions aqueuses et alcooliques ont été impliquées, les cas les plus sévères sont survenus lorsque les solutions étaient utilisées autour du nombril ou lors d'une cathétérisation ombilicale. Une corrélation forte entre la grande prématurité et le risque de toxicité cutanée a été observée du fait que la barrière cutanée soit nettement moins développée chez les nouveau-nés prématurés en comparaison des enfants plus âgés. Le PRAC a reconnu que des changements concernant l'information sur les produits contenant de la chlorhexidine devaient être effectués afin d'informer sur ce risque auprès des professionnels de santé. Ainsi, suite à une recommandation du PRAC du 11 septembre 2014, concernant le risque de brûlure cutanée chez le prématuré avec les produits contenant de la chlorhexidine par voie cutanée, les rubriques du RCP suivantes ont été modifiées : - 4. 4. Précautions d'emploi : ajout d'une précaution d'emploi chez le nouveau-né prématuré en lien avec le risque de brûlure chimique ; - 4. 8. Effets indésirables : ajout de l'effet indésirable brûlures chimiques chez le nouveau-né (de fréquence indéterminée) . Le profil de tolérance connu de cette spécialité n'est pas modifié. La Commission insiste sur le respect des précautions d'emploi chez le nouveau-né, en particulier chez le prématuré. 04. 3 Données de prescription Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile annuel été 2015), SEPTIVON a fait l'objet de 122 913 prescriptions. SEPTIVON est majoritairement prescrit dans les varicelles (16 % des prescriptions), l'impétigo (9, 4 %) et les mycoses superficielles, sans précision (5, 5 %). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/4 Avis 1 04. 4 Stratégie thérapeutique Les données acquises de la science sur la prise en charge des infections cutanées ont également été prises en compte2. Quelle que soit l'étendue de l'infection cutanée bactérienne, les soins de toilette quotidiens à l'eau et au savon ordinaire s'imposent en préalable à un éventuel traitement par voie locale ou générale. En l'absence de preuve clinique de leur efficacité, il n'est pas recommandé d'utiliser des antiseptiques à visée thérapeutique dans les infections cutanées bactériennes primitives et secondaires ou à visée préventive de leur survenue, que la plaie soit propre ou souillée. En cas de choix d'utilisation d'un antiseptique dans ces indications, la polyvidone iodée aqueuse, les solutés chlorés (soluté de Dakin), la chlorhexidine aqueuse, l'association de chlorhexidine ammonium quaternaire (Biseptine) peuvent être utilisés. Aucun soluté alcoolique fortement dosé ne doit être utilisé sur peau ou muqueuses lésées. Depuis la dernière évaluation par la Commission du 1er décembre 2010, la place de SEPTIVON dans la stratégie thérapeutique n'a pas été modifiée. 05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de son avis précédent du 1er décembre 2010 n'ont pas à être modifiées. 05. 1 Service Médical Rendu Les affections de la peau et des muqueuses primitivement bactériennes ou susceptibles de se surinfecter ne sont pas graves ; elles entrainent rarement des complications infectieuses sévères. Cette spécialité entre dans le cadre d'un traitement symptomatique. Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité dans cette indication est modeste. Cette spécialité est un médicament d'appoint. Le traitement des infections cutanées primitives ou secondaires fait d'abord appel aux soins de toilette quotidiens à l'eau et au savon ordinaire. Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses ou non médicamenteuses à cette spécialité Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par SEPTIVON reste faible dans l'indication de l'AMM. 05. 2 Recommandations de la Commission La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l'indication de l'AMM. Taux de remboursement proposé : 15 % Conditionnement Il est adapté aux conditions de prescription selon l'indication, la posologie et la durée de traitement. Recommandations de l'Afssaps 2004 : Traitement des affections de la peau et des muqueuses Prescription des antibiotiques par voie locale dans les infections cutanées bactériennes primitives et secondaires . HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/4 Avis 1 | HAS | Scientific |
Une cause rare d'hémopéritoine traumatique. La désinsertion de l'isthme du pancréas | WMT16 | Scientific |
Vécu et attente dans la prise en charge des patients psychotiques vieillissants en EHPAD en Isère : regards pluridisciplinaires de soignants Boris Aloui To cite this version : Boris Aloui. Vécu et attente dans la prise en charge des patients psychotiques vieillissants en EHPAD en Isère : regards pluridisciplinaires de soignants. Médecine humaine et pathologie. 2018. dumas- 02420655 HAL Id : dumas-02420655 Submitted on 20 Dec 2019 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. LIENS LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335. 2- L 335. 10 AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il n'a pas été réévalué depuis la date de soutenance. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l'utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact au SID de Grenoble : bump-theses@univ-grenoble-alpes. fr UNIVERSITÉ GRENOBLE ALPES UFR DE MÉDECINE DE GRENOBLE Année : 2018 VECU ET ATTENTE DANS LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS PSYCHOTIQUES VIEILLISSANTS EN EHPAD EN ISERE : REGARDS PLURIDISCIPLINAIRES DE SOIGNANTS THÈSE PRÉSENTÉE POUR L'OBTENTION DU TITRE DE DOCTEUR EN MÉDECINE DIPLÔME D'ÉTAT Boris ALOUI THÈSE SOUTENUE PUBLIQUEMENT À LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE GRENOBLE Le : 15/11/2018 DEVANT LE JURY COMPOSÉ DE Président du jury : Monsieur le Professeur Thierry BOUGEROL Membres : Monsieur le Professeur Mircea POLOSAN Madame le Professeur Virginie SCOLAN Madame le Docteur Anne CLAUSTRE Madame le Docteur Lora COHEN (directrice de thèse) L'UFR de Médecine de Grenoble n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs. 1 [Données à caractère personnel] 2 3 4 5 REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur Thierry BOUGEROL, vous me faites l'honneur de présider le jury de cette thèse. Veuillez recevoir le témoignage de ma gratitude et de mon profond respect. A Monsieur le Professeur Mircea POLOSAN, je vous remercie de l'intérêt que vous portez à ce travail de thèse et d'avoir accepté de juger mon travail. A Madame le Professeur Virginie SCOLAN, je vous remercie d'avoir accepté de siéger dans ce jury et d'avoir pris le temps de lire mon travail. A Madame le Docteur Anne CLAUSTRE, je vous remercie pour tous les conseils prodigués durant ce travail de thèse et d'être juge à la soutenance de thèse. Je vous remercie également pour les connaissances apprises à vos côtés durant mon internat. Au plaisir de travailler à nouveau avec vous. A Madame le Docteur Lora COHEN, tu m'as fait l'honneur d'accepter d'encadrer ce travail. Je te remercie pour tes précieux conseils et ta disponibilité. Je te suis également reconnaissant pour ton partage du goût de la Psychiatrie du Sujet Âgé, je serai heureux de travailler à tes côtés durant l'assistanat. Aux professionnels ayant participé à cette étude, je vous remercie de l'intérêt que vous y avez porté. 6 A mes parents, sans lesquels je n'aurai jamais pu parcourir tout ce chemin, A ma mère ayant nourri ma curiosité d'enfant sans jamais défaillir, A mon père pour m'avoir transmis tes valeurs et pour ton soutien indéfectible. A la famille Ecalle, Ma seconde famille m'ayant accueilli si chaleureusement. Je vous remercie pour ces temps précieux passés à vos côtés. La distance nous éloigne mais les sentiments restent. A Marie-Pierre, Pour ton soutien permanent et ta bonté. Merci aussi pour ces WE reposants auprès d'un feu de bois d'été ou d'hiver. Aux Foossas, Petite teigne, Corsounet, Romanus, Mathilde, Claire la louche, René & The lezard. Que de bons moments passés ensemble ! Céline et Matt nous avons parcouru un bout de chemin depuis la seconde, Céline avec tes chaussette dépareillées, Matt avec ta virilité (. ), j'espère que cette belle amitié perdurera. Romanus, te résumer à un ami d'ébriété serait faux, bien que ce soit à travers ce talent que nous nous sommes initialement accordés ! Tu es toujours présent et plein d'énergie, c'est un plaisir de t'avoir comme ami. Mathilde, merci de canaliser ce cher Romanus ! Ton sourire n'a d'égal que ta gaucherie et nos instants passés ensemble ont toujours été géniaux. 7 Aux bro', la plus belle bande de dégénérés que la terre eut accordé, Quelle difficulté de vous écrire des remerciements dans un langage courtois et châtié ! Némo, très cher péquenaud à la bonne mine, puissions-nous encore partager quelques pintes, parler de politique et taper du pied encore de longues années. Coma, vieille crapule, tu m'auras appris à surveiller mes arrières et j'espère devoir le faire encore longtemps. Badoux, grand hippie, j'adore ta philosophie de vie, avec toi un échange de regard suffit à de longs discours ! A celui dont la bienséance fait taire le nom, nodocéphale orchidoclaste ! A Dhondt, Nos entrevues sont souvent courtes mais intenses, nul besoin de mesurer l'amitié au temps passé ensemble ! A Eve et Cécile, merci pour m'avoir supporté durant l'externat et surtout pendant les sous-confs. Vos interminables monologues me manquent A Gaston et Laura, avec vous le mot chill prend tout son sens (oui je sais Gaston tu vas me mépriser) A quand un nouveau WE ? A Solène et Sophie, Jess a de la chance de vous avoir comme amies, et par extension moi aussi ! 8 Aux BB psy, Une superbe promotion d'internes, je vous souhaite à tous la réussite et bien que l'internat se termine, il n'est pas question de se perdre de vue. A Jessica & Vicomte De la Fente, Mylène & Jean-Seb, Lady La Poire et Nath', merci de m'avoir accueilli dans votre belle bande de potes. A Agathe (la blatte), Aline, Bibitte, Lison (tu skin ? ), Justin, Maxime (la palme de la plus belle crasse de l'internat), Basset, Pierre et Cécile, A toutes les équipes professionnelles m'ayant si bien accueilli, toléré ma grande ponctualité et transmis leurs connaissances, Et à tous ceux que j'ai pu oublier et qui passent sur ce drôle de chemin Mention spéciale : A GroKosto, Si je devais définir notre collaboration je dirais qu'elle fut soyeuse et nacrée Je ne te remercierai jamais assez pour ton aide, tu sais que tu peux compter sur moi autant pour ta thèse qu'en tant qu'ami. A Jess, Pour ta présence inconditionnelle à mes côtés, d'autres diront sûrement aussi pour ta patience ! Tant de choses se sont passées en 5 ans et ce ne sont pas les projets qui manquent, les mots sont inutiles pour t'exprimer mes sentiments 9 Boris ALOUI VECU ET ATTENTE DANS LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS PSYCHOTIQUES VIEILLISSANTS EN EHPAD EN ISERE : REGARDS PLURIDISCIPLINAIRES DE SOIGNANTS INTRODUCTION : Depuis plusieurs années les résidents psychotiques vieillissants sont accueillis en EHPAD. Différents professionnels, certains non formés à la psychiatrie interviennent dans leur prise en charge. L'objectif de cette étude était d'explorer le vécu et les attentes de ces professionnels intervenant auprès de ces résidents en Isère. MATERIELS ET METHODES : Cette étude qualitative par entretiens individuels semi- dirigés a été menée auprès d'un échantillon raisonné de différentes catégories professionnelles entre juillet et aout 2018. L'analyse des résultats préliminaires est inspirée de la théorisation ancrée. RESULTATS : L'analyse des six premiers entretiens (2 médecins coordonnateurs, 2 psychiatres et 2 infirmiers) a mis en évidence deux pistes de réflexion. Les professionnels ont majoritairement un vécu négatif (manque de temps, de personnel, de formation, et mauvaise articulation avec la psychiatrie de secteur). Des solutions sont cependant déjà mises en place ou envisagées principalement via un travail de réseau efficient. CONCLUSION : La poursuite de ce travail permettra de mieux déterminer l'expérience actuelle de ces professionnels grâce notamment au point de vue des catégories professionnelles non encore étudiées (médecin traitant, psychologue et aide- soignant). MOTS CLÉS : [Psychotique vieillissant ; EHPAD ; Prise en charge ; Vécu] FILIÈRE : Psychiatrie 10 Boris ALOUI EXPERIENCE AND EXPECTATIONS IN THE MANAGEMENT OF ELDERLY PSYCHOTIC PATIENTS IN EHPAD IN ISERE : MULTIDISCIPLINARY VIEW OF CAREGIVERS INTRODUCTION : For several years, elderly psychotic residents have been received in EHPAD. Various professionals, not all trained in psychiatric cares, are involved in their care. The main objective of this study was to explore experiences and expectations of these professionals in Isère. MATERIALS AND METHODS : This qualitative study, consisting in individual semi- directed interviews, was conducted with a sample of different professional categories between July and August 2018. The analysis of the preliminary results is inspired by the grounded theory method . RESULTS : The analysis of the first six interviews (two coordinator doctors, two psychiatrists and two nurses) highlighted two types of considerations. The professionals have mainly a negative experience about taking care of elderly psychotic residents (due to a lack of time, staff and training, and a poor cooperation with public mental health system). However, some solutions have already been developed or planned thanks to an efficient working network. CONCLUSION : The rest of this work, with especially the point of view of other professional categories not yet studied (general practitioner, psychologist and auxiliary nurse), will help to improve the knowledge about the experience in taking care of elderly psychotic resident. KEYWORDS : [Elderly psychotic, EHPAD, care, experience] PATHWAY : Psychiatry 11 LISTE DES SIGLES ET ACRONYMES CMP : Centre Médico-Psychologique EHPAD : Etablissement d'Hébergement pour Personnes Âgées Dépendantes EMPSA : Equipe Mobile de Psychiatrie du Sujet Âgé IDE : Infirmière Diplômée d'Etat MC : Médecin Coordonnateur PDTV : Pôle Drac-Trièves-Vercors PGG : Pôle Grenoble-Grésivaudan Psy : Psychiatre PV : Psychotique Vieillissant UNAFAM : Union Nationale de Familles et Amis de Personnes Malades et/ou Handicapés Psychiques VAD : Visite à domicile 12 SOMMAIRE 1 INTRODUCTION. 15 1. 1 1. 2 1. 3 1. 4 Cadre historique et législatif . 15 Handicap psychique et vieillissement . 17 Les psychotiques vieillissants . 18 Schizophrénie et avancée en âge . 20 1. 4. 1 1. 4. 2 1. 4. 3 1. 4. 4 1. 4. 5 1. 4. 6 Epidémiologie . 20 Lieux de vie . 22 Modalités évolutives du processus psychotique . 22 Troubles cognitifs et maladie neurodégénérative . 23 Vieillissement et comorbidités . 25 Prise en charge de la schizophrénie vieillissante . 27 1. 5 Offre de soins en Psychiatrie de la personne âgée . 30 1. 5. 1 1. 5. 2 Théorique en France . 30 Actuelle en Isère . 31 1. 6 Conclusion . 33 2 MATERIELS ET METHODES . 34 2. 1 2. 2 2. 3 2. 4 2. 5 Equipe de recherche . 34 Choix de la méthode . 34 Inclusion et recrutement . 36 Déroulement de l'étude . 37 Analyse . 38 2. 5. 1 2. 5. 2 2. 5. 3 Codification . 38 Catégorisation . 39 Mise en relation, théorisation et intégration . 39 2. 6 2. 7 Ethique . 39 Validité de l'enquête . 40 3 RESULTATS . 41 3. 1 3. 2 Caractéristiques et analyse de la population étudiée . 41 Analyse qualitative . 43 3. 2. 1 3. 2. 2 Un ressenti général négatif des soignants concernant la prise en charge . 43 Des solutions déjà mises en place ou envisagées dans certains EHPAD . 61 4 DISCUSSION . 72 13 4. 1 4. 2 Synthèse et critique des résultats qualitatifs . 72 Forces et limites de l'étude . 76 4. 2. 1 4. 2. 2 4. 2. 3 4. 2. 4 Méthode . 76 Echantillon . 77 Recueil de données . 78 Analyse . 79 4. 3 Implications pratiques . 79 5 CONCLUSION . 81 6 BIBLIOGRAPHIE . 82 7 ANNEXES . 91 7. 1 7. 2 7. 3 7. 4 7. 5 7. 6 Guide d'entretien . 91 Guide d'entretien n2 . 93 Courriel d'invitation . 95 Formulaire d'information et d'opposition . 97 Liste des catégories . 100 Déclaration de conformité à la méthodologie de référence MR003 . 107 14 1 INTRODUCTION 1. 1 Cadre historique et législatif La circulaire ministérielle du 15 mars 19601 instaura la mise en place d'une politique de secteur en psychiatrie. Trois axes structuraient la sectorisation selon Eyraud et Velpry (1) : le souci de déployer la thérapeutique psychiatrique dans le milieu ordinaire des malades, celui d'intervenir non seulement sur la personne du malade mais aussi sur son environnement et sur les membres qui le composent ; enfin la volonté de limiter le rôle de l'hôpital à des temps limités pour gérer des temps de crise. . La sectorisation annonça le début d'un mouvement de désinstitutionalisation majeure en France. Entre 1970 et 1990 ce sont environ 88 000 lits de psychiatrie qui ont été fermés et la durée moyenne de séjour hospitalier passa de 250 à 57 jours (2). De plus ce mouvement s'accompagna d'une réorganisation du système de soins psychiatriques avec la création de structures d'accueil ou de séjour, dans une alternative à l'hospitalisation, voire de lieux de vie tels que les maisons de retraite (3). C'est ainsi que par la désinstitutionalisation, le réseau sanitaire et social devnt de plus en plus confronté aux personnes souffrant de troubles psychiatriques sévères, tels que les psychotiques dits chroniques . En 1993 Bergman et al. questionnaient déjà leurs confrères psychiatres, sur le sens de quitter l'hôpital pour une maison de retraite pour des patients schizophrènes hospitalisés depuis de nombreuses années, 1 Circulaire du 15 mars 1960 relative au programme d'organisation et d'équipement des départements en matière de lutte contre les maladies mentales non parue au journal officiel. 15 ou encore sur la continuité des soins psychiatriques aux psychotiques après cette sortie (4). A partir de 1993, les maisons de retraite ont fait place aux Etablissements d'Hébergement pour Personnes Âgées Dépendantes (EHPAD), ce changement de dénomination correspond à une restructuration des conditions d'hébergement définies comme lieu de vie et offre de soin destinée à des personnes âgées en perte d'autonomie (5). L'EHPAD est une structure pour personnes âgées dont l'objectif est de faire face à une autonomie fragilisée ou altérée, et qui propose une réponse à la dépendance. Ce type de structure est prévu pour accueillir des personnes à partir de soixante ans ayant besoin d'une aide ou d'une stimulation quotidienne pour les gestes usuels de la vie quotidienne et pouvant nécessiter des soins réguliers (6). Des dérogations pour entrer en EHPAD avant soixante ans sont possibles. Elles peuvent notamment être accordées aux personnes en situation de handicap par le Conseil départemental et avec l'accord de la Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH). Les EHPAD, privées ou publiques, ont des capacités d'accueil variables d'une structure à une autre, les moyens en personnel ou en activités sont également très différents. Ces EHPAD prennent en charge désormais de plus en plus de résidents dépendants physiquement et psychiquement avec un âge moyen d'entrée en institution s'élevant d'année en année. L'enquête française EHPA 2015 publiée en 2017 recensaient 585 560 résidents en EHPAD avec une moyenne d'âge de 85 ans (7). La vieillesse est un paramètre subjectif et il n'y a pas de consensus concernant son âge seuil, la gériatrie fixe cet âge à 75 ans2, l'Organisation Mondiale de la Santé 2 Selon le Conseil National Professionnel de Gériatrie. 16 à 65 ans. Cependant cet âge seuil est dépendant de la vulnérabilité des individus et de leur capacité d'adaptation (8), les patients présentant une pathologie psychiatrique chronique semblent alors plus sensibles que les sujets sains vis-à-vis de l'avancée en âge. Ainsi, l'âge de soixante ans est souvent retenu comme âge à partir duquel les patients psychotiques vieillissants seraient transférés ou accueillis en EHPAD (3, 9, 10). Ils seraient de ce fait victime d'une double stigmatisation (11). D'une part celle liée aux représentations sociales négatives concernant l'avancée en âge des psychotiques vieillissants et les handicaps s'accumulant. D'autre part cette discrimination concernerait les préjugés et le rejet liés à la psychose, c'est-à-dire à la folie avec un effet de discrimination sensible sur leur lieu de vie personnel ou en EHPAD, de la part des autres résidents, des familles, du personnel qui déclare : Nous ne sommes pas compétents, pas formés, nous n'entendons rien à la psychiatrie ! (3). 1. 2 Handicap psychique et vieillissement La loi pour l'égalité des droits et des chances, la participation et la citoyenneté des personnes handicapées du 11 février 2005 introduit la notion de handicap psychique (12). L'article 2 définit un handicap comme toute limitation d'activité ou restriction de participation à la vie en société subie dans son environnement par une personne en raison d'une altération substantielle, durable ou définitive d'une ou plusieurs fonctions physiques, sensorielles, mentales, cognitives ou psychiques, d'un polyhandicap ou d'un trouble de santé invalidant . De fait les patients psychotiques vieillissants en entrant en EHPAD acquièrent le statut de résidents handicapés psychiques vieillissants (9). Cependant, Jovelet rappelle que les différents rapports sur le vieillissement des personnes handicapées ne laissent que peu de place aux personnes handicapées 17 psychiques, il situe ainsi les psychotiques vieillissants dans une posture d'entre- deux , sortis de la psychiatrie et mal-intégré au secteur médico-social et au monde fermé du handicap (10). Ces propos peuvent être illustrés par le Rapport Gohet commandé par le ministre de la santé en 2013 et intitulé l'avancée en âge des personnes handicapées (13). Le handicap psychique ne représente qu'une portion infime de ce rapport et le rôle de la psychiatrie se cantonne à des soins en cas de difficultés aigus. Parmi les propositions, il est également préconisé la formation des professionnels notamment en EHPAD et la mise en place d'un partenariat entre la psychiatrie et la gériatrie à travers la coordination des équipes mobiles des deux secteurs. Enfin l'Union Nationale de Familles et Amis de Personnes Malades et/ou Handicapés Psychiques (UNAFAM), a déjà pu évoquer les craintes que pouvaient avoir les directions et personnels lors de l'accueil de cette population dans leurs structures, de peur de déstabiliser d'autres résidents déjà fragilisés par un handicap lié au vieillissement. Il était alors proposé de n'accueillir les personnes handicapées psychiques vieillissantes qu'en petit nombre (moins de 5%) ou encore de leur créer dans l'EHPAD un lieu propre (14). 1. 3 Les psychotiques vieillissants Il n'existe pas de définition consensuelle concernant les psychotiques vieillissants dans la littérature, il s'agit d'un groupe mal identifié, mal délimité. Le terme psychose est devenu un terme générique et non un diagnostic en soi. Afin de permettre une délimitation des pathologies à inclure dans la population des psychotiques vieillissants, il est intéressant d'opposer les délires chroniques vieillis aux délires d'apparition tardive (15). 18 De ce fait la schizophrénie et le trouble schizo-affectif sont au premier plan devant les délires chroniques non schizophréniques tels que les délires paranoïaques, la paraphrénie et la psychose hallucinatoire chronique, spécificité française plus connue chez les anglo-saxons sous le nom de schizophrénie tardive. Ces deux dernières pathologies apparaissent plus tardivement. De plus, et de manière ambigu, le trouble bipolaire est très souvent rapporté au sein des psychotiques vieillissants (16), à cause de son ancienne dénomination de psychose maniaco-dépressive. Ainsi dans les unités, le terme vieux psychotique est facilement utilisé lorsqu'on parle de schizophrènes, de délirants chroniques ou de maniaco-dépressifs (10). Enfin, dans les EHPAD, cette ambiguïté est probablement véhiculée aux médecins coordonnateurs par le modèle PATHOS. Ce modèle sert à évaluer à partir des situations cliniques observées les soins médico- techniques requis pour assumer la prise en charge de toutes les pathologies d'une population de personnes âgées, en établissement ou à domicile. En 2017, un nouveau guide d'utilisation du modèle PATHOS est publié, il regroupe dans une même catégorie les psychoses, délires et hallucinations. Les psychoses sont définies comme tous les états psychotiques (schizophrénie, paranoïas, psychose hallucinatoire chronique, psychose maniaco-dépressive) (17). Les articles scientifiques abordant la question de l'avancée en âge des différentes psychoses sont rares et concernent avant tout l'existence d'altérations cognitives au cours de l'évolution. La schizophrénie étant la plus fréquente et la plus étudiée des psychoses, elle illustrera un exemple de trajectoire dans le grand âge des psychoses selon une brève revue de la littérature. 19 1. 4 Schizophrénie et avancée en âge La schizophrénie est une pathologie psychiatrique chronique. Elle se déclare généralement à l'adolescence ou au début de l'âge adulte. En 2007, Vahia et al. s'étonnait qu'alors que près d'une personne sur sept atteint de schizophrénie aux USA était âgée de 65 ans ou plus, et que le nombre de sujets âgés avec une schizophrénie allait crotre considérablement dans les prochaines années, 1 % seulement de la littérature s'intéressant à la schizophrénie était dédiée aux questions en lien avec l'avancée en âge (18). En 2018, on ne dispose toujours que de très peu de données épidémiologiques et cliniques sur les patients âgés souffrant de schizophrénie bien qu'ils représentent une population de plus en plus importante (19). Elle présente des particularités cognitives et cliniques, tant psychiatriques que somatiques, nécessitant une adaptation des prises en charge. Cette population nécessite cependant une attention toute particulière, notamment en ce qui concerne les prescriptions médicamenteuses. 1. 4. 1 Epidémiologie 1. 4. 1. 1 Prévalence Après 65 ans, la prévalence de la schizophrénie en France est estimée entre 0, 1 et 0, 5% (20). Aucune donnée concernant la prévalence de la schizophrénie chez les personnes âgées n'a été produite depuis 2009. 1. 4. 1. 2 Espérance de vie L'espérance de vie d'un patient souffrant de schizophrénie est amputée en moyenne de 20% par rapport à la population générale (21), soit dix à vingt ans selon les études (22, 23). 20 Il existe une augmentation de la mortalité chez les patients atteints de schizophrénie, avec un risque trois fois supérieur à celui de la population générale. Ce risque concerne la mortalité non naturelle et la mortalité naturelle. La cause principale de mortalité non naturelle est le suicide, avec un risque douze fois supérieur à celui de la population générale. La mortalité par cause naturelle concerne notamment les maladies cardiovasculaires et respiratoires (24). En 2017, une étude française sur la mortalité des personnes souffrant de troubles mentaux est publiée. Une analyse sur les causes initiales et associées des décès en France entre 2000 et 2013 est réalisée à partir de la base de données du Centre d'épidémiologie sur les causes médicales de décès de l'Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (INSERM). Il est alors remarqué que pour les hommes comme pour les femmes, l'âge moyen au décès était particulièrement bas pour la schizophrénie (respectivement 55, 9 ans et 67, 6 ans) par rapport à la population générale (72, 4 ans pour les hommes et 80, 2 ans pour les femmes) (25). certificats de décès en France, 2000-2013. Bull Epidémiol Hebd. 2017 ; 9. Ha C. Mortalité des personnes souffrant de troubles mentaux. Analyse en causes multiples des 21 1. 4. 2 Lieux de vie Aux Etats-Unis 85% des personnes âgées souffrant de schizophrénie vivent dans la communauté, 13% en maison de retraite et 2% dans les hôpitaux (26). En France les données recueillies sont moins précises et s'intéressent à la psychose en général chez le sujet âgé et non à la schizophrénie seule. En 2011, Perrin-Hayne et al. établissent que 16% des résidents en EHPAD présenteraient psychose, délire ou hallucinations (27), selon la grille PATHOS dont les limites ont pu être décrites précédemment. En 2018, Jovelet estime à partir des données recueillies dans l'Aisne que 35000 à 40000 résidents psychotiques (trouble bipolaire inclus) séjourneraient aujourd'hui dans les EHPAD (28). Il constate alors qu'il y aurait plus de patients chroniques dans ces structures non spécialisées que dans nos hôpitaux . 1. 4. 3 Modalités évolutives du processus psychotique Avec l'avancée en âge, la symptomatologie de la schizophrénie évolue avec une tendance à la réduction des symptômes positifs (troubles du cours de la pensée, délires, hallucinations) et une persistance voire une aggravation des symptômes négatifs (émoussement affectif, indifférence émotionnelle, pauvreté relationnelle, passivité et apathie dans les comportements sociaux, difficultés de la pensée abstraite, perte de la spontanéité et de la capacité à discuter, pensée stéréotypée) (20). Cependant l'appréciation de cette évolution clinique généralement décrite peut être biaisée. Une dégradation de la fluence verbale, entranant un appauvrissement du langage peut amener certains sujets âgés à moins rapporter d'éléments hallucinatoires ou délirants, minimisant de fait la symptomatologie positive (29). De même la constatation d'une aggravation de la symptomatologie négative peut être 22 faussée. Il peut s'agir alors d'une diminution effective de la symptomatologie positive avec l'âge mettant en exergue des symptômes négatifs préexistants, d'éléments dépressifs s'ajoutant aux troubles qui renforcerait le retrait affectif et le ralentissement psychomoteur ou encore de symptômes d'une dégradation cognitive liée à l'âge et se confondant avec les symptômes négatifs (30). Trois profils d'évolutions cliniques peuvent être définis (31) : o La rémission, considérée comme le fait d'assumer ses rôles sociaux, de ne pas présenter de symptôme psychotique hormis quelques symptômes résiduels ou une bizarrerie (32), o La stabilisation avec troubles résiduels mineurs, o Les formes invalidantes chroniques caractérisées par une symptomatologie riche, de fréquentes hospitalisations voire un mode de vie institutionnel. La rémission concernerait jusqu'à 29% des patients souffrant de schizophrénie, une stabilisation avec troubles résiduels mineurs plus ou moins différenciés est décrite dans 24 à 33% des cas (33). Les formes invalidantes chroniques peuvent représenter jusqu'à un peu moins de la moitié des cas. Ce panel d'évolution clinique possible chez les patients souffrant de schizophrénie apparat logique au regard d'une pathologie dont l'évolution résulte d'une interaction entre des facteurs intrinsèques et un certain nombre de facteurs extrinsèques (psychosociaux, soutien de l'entourage. . . ). 1. 4. 4 Troubles cognitifs et maladie neurodégénérative Le caractère systématique ou non de la dégradation cognitive dans l'évolution de la schizophrénie est controversé depuis les premières descriptions cliniques au XIXème siècle. Le terme de démence vésanique a commencé à être utilisé après les 23 années 1840 et définissaient des états de dégradation cognitive majeure et générale dans l'évolution des troubles délirants chroniques. La démence vésanique a été remplacée par la pseudo-démence vers 1900 (troubles cognitifs réversibles dans divers troubles mentaux). Cependant la notion de démence vésanique est encore utilisée parfois pour désigner l'apparition de troubles cognitifs tardifs au cours d'une pathologie psychiatrique chronicisée (34). Ensuite, Emil Kraepelin synthétise les travaux de ses prédécesseurs en 1893 dans une quatrième édition de son Traité de psychiatrie et y introduit la classe des processus psychiques dégénératifs (35). La démence précoce est ainsi caractérisée par une évolution péjorative des patients souffrant de schizophrénie sur le plan clinique, social et cognitif. Cependant en 1911, Bleuler dans son traité d'Aschaffenburg délaisse le terme de démence précoce au profit de celui de schizophrénie, la notion de dissociation devient la caractéristique principale de la pathologie. Une évolution déficitaire est possible mais alors non obligatoire. Malgré une littérature abondante ces vingt dernières années sur les troubles cognitifs dans la schizophrénie, les études s'intéressant aux sujets âgés souffrant de schizophrénie restent rares (31). Différentes avancées ont néanmoins été faites. Il a été mis en évidence dans une revue de la littérature l'existence de troubles cognitifs précoces, et suite à cette phase prémorbide une dégradation des capacités cognitives s'observerait en phase prodromale et se prolongerait jusqu'au premier épisode psychotique (36). A la suite de la première décompensation de la maladie, plusieurs études démontrent que le déficit cognitif est constitué et qu'il ne s'aggravera pas pour une majorité de patient souffrant de schizophrénie (les fonctions cognitives suivront une courbe de dégradation parallèle à celle observable dans le vieillissement normal) (37, 38). 24 La Maladie d'Alzheimer peut survenir au cours de la schizophrénie, pourtant sa fréquence n'est pas plus élevée que celle dans la population générale. Les estimations varient entre 2% et 9% des cas. Il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les patients âgés souffrant de schizophrénie et les sujets sains dans la recherche d'éléments histopathologiques corrélés avec la maladie d'Alzheimer (39). De plus, les patients atteints de schizophrénie ont une évolution cognitive différente de celle des sujets présentant une maladie d'Alzheimer (30). Certes le fonctionnement cognitif est plus dégradé que chez les sujets âgés sains quelle que soit la fonction cognitive évaluée (langage, vitesse de traitement de l'information, mémoire de travail) (40). Cependant les capacités visuospatiales et la récupération de nouvelles informations apprises sont plus performantes que chez les patients atteints de Maladie d'Alzheimer (le rappel en mémoire verbale à court terme est même aussi performant que des sujets sans trouble cognitif) (41). L'évolution des déficits cognitifs chez les patients schizophrènes est hétérogène, modulée par le mode de vie, les symptômes présents dès le début de la maladie ou encore l'institutionnalisation ou le nombre d'hospitalisations. 1. 4. 5 Vieillissement et comorbidités 1. 4. 5. 1 Psychiatriques La principale comorbidité psychiatrique chez les patient âgés souffrant de schizophrénie est la dépression. Il faut cependant être attentif dans l'évaluation psychiatrique afin de bien distinguer les symptômes dépressifs des symptômes négatifs de la pathologie. Différentes études rapportent des taux élevés de syndrome dépressif, jusqu'à trois fois plus en comparaison avec des sujets du même âge appartenant à la population générale (42, 43). Des symptômes dépressifs sans 25 atteindre un diagnostic d'épisode dépressif caractérisé, appelé parfois dépression subsyndromique, peuvent être retrouvés chez plus de 50% de patients âgés atteints de schizophrénie (44). Il peut s'agir d'une humeur dépressive à prédominance matinale, une diminution des activités, de la culpabilité, une anergie, une insomnie initiale et une perte d'espoir. Ensuite, la dépression semble statistiquement corrélée chez ces patients âgés avec la présence de symptômes positifs, elle est également liée de manière statistiquement significative aux problèmes de santé physique et à des facteurs non cliniques (absence de support social, revenus faibles. . . ) (42). Cela a déjà été évoqué précédemment, le risque de suicide est douze fois supérieur pour un patient souffrant de schizophrénie par rapport à la population générale. L'avancée en âge n'exempte pas de ce risque. Ainsi dans une étude s'intéressant au suicide dans la schizophrénie, un tiers des décès par suicide concernait des patients de plus de 45 ans (45). Enfin, très peu de données sont disponibles quant à la prévalence des addictions chez les patients souffrant de schizophrénie devenus âgés. Une étude transversale réalisée en 2005 et incluant des patients atteints de schizophrénie, de trouble schizo-affectif et de trouble bipolaire a montré un taux d'abus de substances toutes confondues inférieur chez les patients âgés de plus de 60 ans par rapport à ceux plus jeunes (46). Une étude plus ancienne de 1996 comparant des patients schizophrènes devenus âgés à des sujets contrôles sains trouvait une prévalence pour l'abus ou la dépendance à l'alcool de 31 % comparée à 8 % chez les sujets témoins. La prévalence du tabagisme était de 40% chez ces mêmes patients (six fois plus élevée que les sujets témoins) (47). 26 1. 4. 5. 2 Somatiques Il existe un risque élevé de mortalité par pathologie cardio-vasculaire chez les patients âgés atteints de schizophrénie. Ainsi le risque de décès par pathologie cardiaque ou accident vasculaire cérébral serait multiplié par deux entre 50 et 75 ans, ce risque serait plus faible, mais significatif, pour les patients de plus de 75 ans (48). La prépondérance des pathologies cardiovasculaires s'explique par une augmentation des facteurs de risque liés à la maladie (sédentarité, tabagisme, alcoolisme, mauvaise hygiène alimentaire, surcharge pondérale). Un facteur de risque supplémentaire est représenté par les effets iatrogènes de certains traitements, c'est notamment le cas du syndrome métabolique induit par certains antipsychotiques (21). De manière générale les patients souffrant de schizophrénie ont un moindre accès aux soins somatiques, ces pathologies sont dépistées plus tardivement et bénéficient d'une prise en charge thérapeutique moins rigoureuse (49). Concernant les personnes âgées atteintes de schizophrénie, l'apparition et la prise en charge des pathologies organiques impliquent une vigilance accrue dans cette population, le retard de prise en charge restant probable pour de multiples raisons dont l'absence de signalement de la part des personnes ou encore la banalisation des symptômes mis sur le compte des problèmes psychiatriques (31). 1. 4. 6 Prise en charge de la schizophrénie vieillissante 1. 4. 6. 1 Suivi Les résidents en EHPAD souffrant de schizophrénie bénéficient de différents suivis. Le suivi psychiatrique peut être assuré par la psychiatrie publique de secteur. Il s'agit de l'une de ses prérogatives, définie lors de l'extension de la politique du secteur en 1972 : il est indispensable que les médecins psychiatres assurent des visites dans 27 les maisons de retraite ou de cure médicale, ou éventuellement dans les centres de géronto-psychiatrie tels qu'ils ont été promus par la circulaire de septembre 1971 3. Aucune donnée chiffrée concernant le suivi psychiatrique dans les EHPAD n'a pu être trouvée dans la littérature. La réalité est toute autre. Le suivi psychiatrique est délégué aux médecins traitants. les taux de suivis psychiatriques par les médecins traitants en EHPAD varierait entre 20 et 80% selon les établissements, les secteurs et la stabilisation des résidents (10). Les patients suivis sur le plan psychiatrique par les médecins traitants peuvent être ceux perdus de vue à l'occasion de l'intégration d'un EHPAD ou encore ceux ayant une stabilisation psychiatrique prolongée. L'accompagnement de ces patients peut être assuré de façon partagée entre le psychiatre et le généraliste, ce qui a l'avantage de préserver un lien avec le CMP en cas de décompensation. Les résidents peuvent aussi être suivis par des psychiatres libéraux, là encore aucune donnée n'est disponible à ce sujet. Enfin le suivi psychiatrique peut être assuré par une équipe mobile de psychiatrie du sujet âgé, dont la création date de 2005 initialement pour les sujets en grande précarité. Leurs missions sont entre autres de répondre à des situations de crise ou de faire le pont entre le sanitaire et le médico-social. Ainsi, près d'un quart de leur activité consiste à répondre aux demandes formulées par les EHPAD, entre autres lors de la déstabilisation d'un résident psychotique (10). 3 Circulaire n431 du 14 mars 1972 relative au règlement départemental de lutte contre les maladies mentales, l'alcoolisme et les toxicomanies. 28 1. 4. 6. 2 Approche thérapeutique Seule 2, 4% d'une littérature déjà peu abondante sur les personnes âgées souffrant de schizophrénie est consacrée à la prise en charge médicamenteuse dans cette population (50). Il n'existe à ce jour aucun consensus spécifique concernant les pratiques de prescriptions médicamenteuses chez les patients souffrant de schizophrénie devenus âgés. Les médecins peuvent néanmoins se référer à des recommandations pour la pratique clinique : un consensus d'experts sur la prescription des antipsychotiques atypiques chez le sujet âgé (51) et les recommandations professionnelles de l'American Psychiatric Association (APA) (52) et de la World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) (53, 54). Ainsi les antipsychotiques de seconde génération apparaissent comme molécules de choix dans le traitement de la schizophrénie chez le sujet âgé. Cependant les données de la littérature actuelle ne permettent pas de montrer une efficacité supérieure par rapport aux antipsychotiques de première génération (50). Le profil de tolérance neurologique étant bien meilleur concernant les antipsychotiques atypiques (moins de symptômes extra-pyramidaux et anticholinergiques), c'est pour cette raison qu'ils sont choisis en première intention (55). Les recommandations actuelles en termes de prise en charge sont d'associer prise en charge institutionnelle, soutien psychosocial et médicaments. Le traitement médicamenteux repose sur les antipsychotiques au long cours et la monothérapie à la dose minimale efficace peut être recommandée comme standard (19). Une étude parue en 2016 s'est intéressée aux pratiques des psychiatres concernant la prescription et la surveillance d'antipsychotiques chez les patients âgés souffrant de schizophrénie (56). Les auteurs retrouvent que : le choix de la molécule, 29 les posologies d'initiation de l'antipsychotique, le rythme de suivi des patients et la durée de maintien de l'antipsychotique semblent globalement en accord avec les recommandations de prise en charge. () La surveillance médicale clinique et paraclinique suit globalement les recommandations de prise en charge sauf en ce qui concerne les surveillances du périmètre abdominal, de la prolactinémie, cardiologique avec électrocardiogramme et ophtalmologique. . Cependant il est important de rappeler que dans la grande majorité des cas le suivi psychiatrique en EHPAD est délégué aux médecins généralistes qui n'ont pas de formation spécifique concernant l'usage des psychotropes. Aucune étude semblable à celle décrite précédemment n'a pu être retrouvée. Néanmoins l'étude de Desmidt et Camus datant de 2011 concernant la prescription de psychotropes dans la population âgée est alertante (55). Les auteurs relèvent l'importance des prescriptions inappropriées de psychotropes chez la personne âgée au -delà de 65 ans. Il existe une inadéquation entre diagnostic psychiatrique et traitement psychotrope, que ce soit dans le sens d'une absence de prescription en présence d'un trouble avéré ou au contraire d'un usage inapproprié en l'absence de trouble psychiatrique. Il apparat probable que les résidents souffrant de schizophrénie et plus largement d'une pathologie psychiatrique en EHPAD ne bénéficient pas d'une thérapeutique médicamenteuse adéquate. 1. 5 Offre de soins en Psychiatrie de la personne âgée 1. 5. 1 Théorique en France La circulaire DHOS/02/2007/176 du 30 avril 2007 a permis la création souvent locale de dispositifs de prise en charge psychiatrique de la personne âgée. En 2014, 30 une communication autour de l'offre de soins en Psychiatrie du sujet âgé a été réalisée et prônait un découpage territoriale de proximité (niveau 1), de recours (niveau 2), et de référence régionale (niveau 3) (57). Ainsi le niveau 1 de proximité aurait pour but d'améliorer le dépistage et de faciliter l'orientation des personnes âgées vers des soins spécialisés. Les actions menées pourraient être la sensibilisation des médecins traitants et des intervenants médico-sociaux au repérage des troubles mentaux chez la personne âgée, l'accueil spécifique de ces patients au sein des Services d'Accueil des Urgences ou encore la formation en Psychiatrie de la personne âgée de référents au sein d'un CMP et d'un psychiatre par secteur. Le niveau 2 de recours se situerait au niveau départemental et s'aménagerait autour d'une coordination territoriale, de la présence d'équipes mobiles intersectorielles dont les interventions seraient brèves et relayées à des médecins référents, d'hôpitaux de jour permettant une alternative à l'hospitalisation complète et enfin de lits d'hospitalisation identifiés Psychiatrie de la personne âgée . Pour finir le niveau 3 de référence serait régional et comprendrait des centres de référence d'enseignement et de formation, de recherche et d'expertise des cas complexes. 1. 5. 2 Actuelle en Isère L'offre de soin en Psychiatrie du sujet âgé s'est considérablement développée depuis six ans principalement au niveau 2 de recours. Une première équipe mobile de psychiatrie du sujet âgé (EMPSA) concernant le secteur Pôle Voironnais a été montée en 2012, une seconde sur le secteur Pôle Drac-Trièves-Vercors (PDTV) en 2014 dont le travail a été étendue à une partie de la métropole grenobloise en 2017. Le secteur Pole Grenoble- Grésivaudan (PGG) ne dispose pas à ce jour d'équipe mobile. Le PDTV dispose 31 d'un hôpital de jour dont cinq lits sont fléchés personnes âgées , l'hôpital de jour du Pôle Voironnais crée en 2017 a les mêmes capacités d'accueil concernant les personnes âgées mais est non opérationnel à ce jour. Un centre d'accueil thérapeutique à temps partiel dédié aux personnes âgées au sein du PDTV a été créé en 2017. Depuis mars 2016 trente lits d'hospitalisation en Psychiatrie de la personne âgée ont été créés à la clinique du Dauphiné. La psychiatrie publique devrait se doter quant à elle en 2019 de quatorze lits d'hospitalisation aigu en Psychiatrie du Sujet âgé et de onze lits dédiés aux patients psychiatriques vieillissants en perte d'autonomie et nécessitant une orientation en structure médico-sociale. De plus depuis 2012 l'EHPAD de Bévière à Grenoble, en collaboration avec le CHAI dispose d'une unité dédiée à la géronto-psychiatrie ayant une capacité de quatorze lits. Enfin des réunions cas complexe-filière sont réalisées entre les principaux acteurs de la filière géronto-psychiatrique en Isère. Concernant le niveau 1 de proximité, des formations sont proposées aux acteurs du médico-social au sein du Centre Hospitalier Alpes Isère et au sein même des EHPAD (il s'agit alors de micro-formations sur des thématiques précises). Le réseau s'établit peu à peu, par exemple l'association Isère Gérontologie s'associe aux Conseils Locaux de Santé Mentale de Grenoble et du Pays Voironnais ainsi qu'au Centre Hospitalier Alpes Isère pour mener une action régulière de sensibilisation et d'information sur le thème de la santé mentale chez le sujet âgé. Ces moments sont l'occasion pour les différents intervenants d'échanger au sein du réseau. Enfin, le niveau 3 de référence serait à Grenoble. Le Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes dispose depuis 2014 d'un poste de Praticien Hospitalier 32 en psychiatrie de liaison du sujet âgé. Une formation en psychiatrie du sujet âgé est par ailleurs réalisée auprès des internes. Lyon dispose d'une formation dédiée en psychiatrie du sujet âgé au travers d'un diplôme Inter-Universitaire. 1. 6 Conclusion Parler de psychotique vieillissants en EHPAD nécessite au préalable de remettre cette population dans un contexte, celui de l'évolution du système de soins général, psychiatrique et médico-social, mais aussi celui de l'évolution de la pathologie psychotique avec l'âge. La littérature bien que présentant des lacunes à ce sujet peut être assez péjorative concernant la prise en charge de ce type de population : la psychiatrie se défaussent des psychotiques dits chroniques vers des EHPAD dont les équipes ne savent pas s'occuper. Ils n'en ont ni les moyens ni la vocation ; ils ne sont pas formés ; n'ont pas de culture de la psychose mais de la maladie d'Alzheimer qui comporte des troubles psychotiques , ce qui aggrave la confusion. (10). Nous avons donc voulu réaliser un état des lieux de la prise en charge des psychotiques vieillissants en EHPAD en Isère en nous focalisant sur l'expérience des professionnels de santé intervenant après de cette population. L'objectif de cette étude est d'explorer le ressenti, les difficultés potentielles et les attentes des soignants travaillant auprès de résidents psychotiques vieillissants en EHPAD. 33 2 MATERIELS ET METHODES 2. 1 Equipe de recherche L'équipe de recherche était composée d'un interne en Psychiatrie et d'un interne en Médecine Générale. Nous nous connaissions avant la réalisation de l'étude. 2. 2 Choix de la méthode Le but de ce travail de recherche était d'explorer le vécu et les attentes de professionnels dans une prise en charge. L'analyse qualitative inspirée de la phénoménologie était donc la plus appropriée pour la réalisation de cette étude. En effet cette méthode permettait d'explorer les émotions, les comportements et les expériences personnelles (58). La nature même de la recherche qualitative est de donner à voir (description, narration) et d'analyser les acteurs pensant, éprouvant, agissant et interagissant. (59). Contrairement aux études quantitatives, en recherche qualitative la démarche est inductive, c'est-à-dire que la formulation de l'hypothèse de travail ne se fait qu'au fur et à mesure de la collecte des données (60). C'est ainsi que les modalités de la recherche pouvait évoluer durant l'étude. Dans le cadre de nos travaux, l'entretien individuel semi-dirigé fut utilisé comme méthode de recueil de l'information. L'entretien individuel, plus que tout autre dispositif, permet de saisir, au travers de l'interaction entre un chercheur et un sujet, le point de vue des individus, leur compréhension d'une expérience particulière, leur vision du monde, en vue de les rendre explicites (). (61). Les entretiens auraient pu aussi être réalisés via des focus-group mais les entretiens en face-à-face ont 34 été préférés, afin de faciliter la libre expression de chacun des participants notamment lorsqu'il s'agissait d'exprimer un ressenti personnel et intime. Après une recherche bibliographique sur le sujet d'étude, plusieurs thèmes d'intérêt ont été définis. Il s'agissait de : O Représentation du résident psychotique vieillissant en EHPAD, O Modalités d'accueil en EHPAD des patients psychotiques vieillissants, O Formation autour des psychoses vieillissantes, O Vécu personnel et professionnel par rapport aux patients psychotiques vieillissants et à leur prise en charge, O Réseau et communication entre professionnels au sujet des patients psychotiques vieillissants, O Attentes dans la prise en charge des résidents psychotiques vieillissants. Un guide d'entretien a donc été conçu (Annexe 1) comportant des questions ouvertes permettant d'obtenir des réponses individualisées, tout en s'assurant que les thèmes retenus étaient bien abordés. Chaque thème abordé par une question comportait des questions de relance afin d'encourager les participants à approfondir leurs réponses et à rebondir. Ce guide a été soumis et corrigé avant la réalisation des entretiens par plusieurs médecins exerçant en Psychiatrie du sujet âgé. Un entretien avec un professionnel fut réalisé pour tester et adapter le guide d'entretien initial (entretien 1). Arbitrairement, nous avions décidé que le premier participant disponible serait le participant testeur . Les propos recueillis ont été informatifs et les données ont été intégrées à l'analyse globale. 35 2. 3 Inclusion et recrutement Des critères d'inclusion ont été définis au préalable : Principaux professionnels prenant ou ayant pris en charge des patients psychotiques vieillissants en EHPAD, à savoir : infirmier, psychiatre, médecin traitant, médecin coordonnateur, psychologue et aide-soignant, Professionnels travaillant sur l'un des trois secteurs psychiatriques en Isère : PDTV, PGG et Pôle Voironnais, Professionnels acceptant l'entretien, sa retranscription et l'utilisation des données pour en réaliser l'analyse. Pour le recrutement, la méthode de proche en proche a été utilisée en sollicitant nos contacts personnels. Par ailleurs nous avons cherché à obtenir un échantillonnage raisonné en recherche de variation maximale par rapport au sexe, l'âge, la profession et le secteur psychiatrique d'exercice. Nous disposions initialement d'un répertoire de 71 EHPAD recensés sur trois secteurs psychiatriques, fourni par l'EMPSA. Un premier contact par téléphone aux médecins coordonnateurs des EHPAD était réalisé pour connaitre la présence de résidents psychotiques vieillissants dans leur EHPAD ou non. Après délivrance d'une information orale concernant notre étude et l'obtention d'un accord de principe de participation à l'étude, un courriel récapitulant les modalités de notre étude était envoyé (Annexe 3). Pour le recrutement des médecins traitants, il était systématiquement demandé au médecin coordonnateur les coordonnées du ou des médecins traitants prenant en charge la population désignée et le même procédé de prise de contact était alors réalisé. 36 Concernant les psychiatres, le même courriel d'information a été envoyé directement sur la mailing-list globale des médecins psychiatres du Centre Hospitalier Alpes Isère. Cause de refus Un EHPAD a directement refusé toute information concernant l'étude au motif d'un refus d'admission de psychotiques vieillissants dans son établissement. Nous sommes restés dans l'attente de réponse de 8 EHPAD, souvent en l'absence de médecin coordonnateur, nous étions alors renvoyés sur le psychologue ou le cadre de l'EHPAD. Par ailleurs l'étude ayant débuté pendant la période estivale, les médecins coordonnateurs étaient souvent absents et la décision de participation était alors reportée à leur retour. 2. 4 Déroulement de l'étude Les entretiens se sont déroulés sur les lieux d'exercice des professionnels dans une pièce leur garantissant une confidentialité des propos. Une nouvelle information orale était donnée concernant les modalités de l'étude, le respect de l'anonymat et la confidentialité des données recueillies. Avant l'entretien, les caractéristiques des participants étaient recueillies à l'aide d'un questionnaire socio-démographique (sexe, âge, profession, secteur psychiatrique d'activité, ancienneté). Un formulaire d'information et d'opposition (Annexe 4) concernant l'utilisation des données leur était remis. Après l'accord oral des participants, l'entretien était enregistré intégralement à l'aide d'un dictaphone placé au centre du bureau et le guide d'entretien était ensuite suivi. Au cours de l'entretien nous avons pris éventuellement quelques notes. Aucune limite de temps n'était définie pour la durée des entretiens. 37 2. 5 Analyse L'investigateur ayant réalisé l'entretien le retranscrivait ensuite intégralement au moyen du logiciel Microsoft Word, on parle alors de verbatim4(62). Les données étaient anonymisées. Une version anonymisée de cette retranscription était envoyée aux participants pour d'éventuelles modifications. Nous en avons réalisé une analyse transversale inspirée de la théorisation ancrée, cette méthode permet de théoriser un phénomène empirique à travers la codification, la catégorisation, la mise en relation, l'intégration, la modélisation et la théorisation. (63). 2. 5. 1 Codification Nous avons procédé à un codage axial du verbatim assistés par le logiciel QDA miner. Les trois premiers entretiens ont permis la construction de la grille de codage. Le verbatim était découpé en unités de sens (64) et chaque unité de sens avait un code. Nous codions chaque entretien séparément puis une mise en relation était réalisée. En cas de désaccord, les enquêteurs se reportaient au verbatim. 4 Verbatim : compte rendu intégral, mot à mot, d'un entretien. 38 2. 5. 2 Catégorisation Les codes ont été regroupés au sein de catégories. Ces catégories ont évolué au fur et à mesure des entretiens (Annexe 5). Voici un exemple : Adaptation de la prise en charge Adaptation de la prise de charge à la structure Adaptation de la prise en charge au contexte Retentissement de l'état de l'EHPAD sur la prise en charge Suivi extérieur à l'EHPAD, facteur d'inadéquation des décisions Adaptation de la prise en charge au Adaptation des professionnels d'EHPAD vieillissement des PV Adaptation de la prise en charge aux autres professionnels Confrontation des affirmations des PV au vécu/à par rapport au PV Consultation conjointe la réalité des soignants d'EHPAD lors des Hospitalisations de rupture consultations externes Manque de personnel : cause de sur-médication Moyens d'adaptation envisagés par l'EHPAD au PV Prise en charge externe adaptée au contexte de Retentissement de la prévention en l'EHPAD Prise en charge externe adaptée au contexte de l'EHPAD - début de décompensation Adaptation des soignants aux PV par rapport aux personnes âgées non PV 2. 5. 3 Mise en relation, théorisation et intégration Les catégories ont été mises en relation entre elles à travers les différents entretiens ce qui a permis progressivement de construire un schéma pour modéliser ces liens et de dégager des axes de réponse à l'étude. 2. 6 Ethique Cette étude relève d'une recherche dans la santé nécessitant une déclaration de conformité à une méthodologie de référence MR003 faite auprès de la CNIL via le 39 Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble (Annexe 6). Les médecins ont été informés par oral et par écrit de l'utilisation de leurs données et de leur droit d'opposition. L'accord d'un Comité de Protection des Personnes n'était pas requis selon le décret n 2017-884 du 9 mai 2017, modifiant l'article L. 1121-1 du Code de la Santé Publique. 2. 7 Validité de l'enquête Comme pour les études quantitatives il existe des critères de validité qui ont été définis par Mucchielli (65) : l'acceptation interne, la complétude et la saturation. L'acceptation interne correspond au degré de concordance et d'assentiment qui s'établit entre le sens que le chercheur attribue aux données recueillies et sa plausibilité telle que perçue par les participants à l'étude. Ainsi le participant approuve le thème de l'étude, sa méthode de réalisation et l'analyse effectuée à partir des données recueillies. La complétude de l'étude représente la qualité de l'interprétation finale des résultats d'une recherche. Cette interprétation doit être parfaitement crédible et compréhensible. Enfin la saturation est le phénomène qui apparat au fur et à mesure de l'analyse et qui aboutit à l'absence de données nouvelles issues des entretiens. Plus récemment, une grille internationale COREQ a été développée afin d'aider les chercheurs à rapporter les modalités de leur étude qualitative (66), ce qui constitue aussi un critère de validité des études qualitatives. Ce travail de recherche qualitative tend à remplir les critères de validité décrits précédemment. 40 3 RESULTATS Cette étude qualitative se poursuit actuellement et les résultats présentés ne soient pas définitifs, il s'agit de résultats préliminaires. Dix entretiens ont été réalisés entre juillet et aout 2018, 6 d'entre eux ont été analysés afin de ne pas limiter la surreprésentation d'une population (les autres entretiens ont été réalisés auprès de médecins coordonnateurs). 3. 1 Caractéristiques et analyse de la population étudiée Sexe Âge Profession Entretien 1 Entretien 2 Entretien 3 Entretien 4 Entretien 5 Entretien 6 F 26 Infirmière (IDE 1) Médecin F 58 coordonnateur M 49 M 34 (MC 1) Psychiatre (Psy 1) Psychiatre (Psy 2) Médecin M 66 coordonnateur F 27 (MC2) Infirmière (IDE 2) Ancienneté dans la structure (années) 5 7 9 4 3 2 Secteur psychiatrique Milieu Durée (min) d'activité Pôle Voironnais Pôle Voironnais Rural 31 Rural 43 PDTV Urbain 33 PDTV Urbain 22 PDTV Urbain 31 PDTV Urbain 20 L'analyse des entretiens a été faite pour trois hommes et trois femmes, la moyenne d'âge est de 43 ans. Les extrêmes d'âge sont la profession infirmière pour les plus jeunes, médecin coordonnateur pour les plus âgés ce qui correspond aux 41 données de la littérature concernant la profession médecin coordonnateur, profession représentée généralement par des médecins traitants en fin de carrière ou ayant déjà pris leur retraite. Les professions représentées sont infirmière, médecin coordonnateur et psychiatre. Le médecin coordonnateur et l'infirmière de l'entretien 1 et 2 travaillent dans le même EHPAD. Le médecin coordonnateur et l'infirmière de l'entretien 5 et 6 travaillent au sein du même EHPAD dans lequel intervient le psychiatre de l'entretien 4. Les professionnels ont en moyenne une ancienneté de 5 ans. Nous avons réalisé une part égale d'entretiens. La durée des entretiens a varié entre 20 et 43 minutes avec une moyenne de 30 minutes. Les médecins coordonnateurs étaient ceux dont les entretiens duraient le plus longtemps. 42 3. 2 Analyse qualitative L'exploration de l'expérience des soignants dans la prise en charge des psychotiques vieillissants a fait émerger deux grands axes : 1. Un ressenti général négatif des soignants concernant la prise en charge des psychotiques vieillissants, 2. Des solutions déjà mises en place ou envisagées au sein des EHPAD. 3. 2. 1 Un ressenti général négatif des soignants concernant la prise en charge 3. 2. 1. 1 Un ressenti négatif o Lors de l'abord du ressenti sur la prise en charge, émergent souvent des émotions négatives : IDE 1 : La prise en charge de personnes psychotiques c'est fatiguant ; donc ouais, c'est compliqué ; on est désemparée on se dit bah je ne vois pas comment je peux l'aider ; y a des jours ou ça clairement ça m'énerve, ça me gonfle ; Du coup c'est même pénible et désespérant MC1 : moi je ne suis pas contente Psy 1 : on était démuni hein ! MC2 : ça nous déplat à tous ; c'est odieux quoi ! Ce ressenti négatif semble être d'origine plurifactorielle s'expliquant par des obstacles dans la prise en charge, thématisés comme suit. 3. 2. 1. 2 Manque de temps et de personnel consacré aux soins o La plupart des soignants évoquent un manque de temps pour s'occuper des psychotiques vieillissants. 43 IDE 1 : C'est simple on a 20h d'infirmière par jour on a une vingtaine de pansements, on a des distributions de médicaments, on a 80 patients ; Ça parait compliqué surtout en EHPAD on n'a pas forcément le temps Psy 1 : On est complètement débordés les CMP MC 1 : c'est pas la compétence des psychiatres que je mets en cause c'est le fait qu'ils n'aient pas le temps de se poser sur les situations. o Un psychiatre évoque également un manque de personnel en EHPAD : Psy 1 : en EHPAD, ils ont pas beaucoup de moyen [], souvent il faut de l'humain, hey ben Euh on en a pas Psy 1 : on a fini par comprendre, qu'en fait elle a besoin de présence. Sauf qu'ils nous ont dit, ben dans notre EHPAD, on a une infirmière par étage, elle pourra pas veiller comme on le voudrait sur cette dame là o Une infirmière évoque également une perte de temps dans la prise en charge, en lien avec une difficulté pour le personnel d'EHPAD à planifier la durée de prise en charge de ces patients face à l'apparente autonomie physique des psychotiques en EHPAD : IDE 1 : pour elles 5, elles analysent ça comme une prise en charge rapide et efficace et en fait le temps que ça leur prend par rapport à leur capacité physique est en décalage du coup elles comprennent pas ; 5 Ses collègues de travail. 44 enfin parce qu'en plus souvent euh souvent c'est ressenti comme euh c'est quand même chronophage [] c'est pour elles c'est une prise en charge qui pourrait être très rapide ; Malheureusement [] je suis en EHPAD et il faut que je me prenne 2h pour convaincre quelqu'un d'un truc tout simple o Ce manque de temps et de personnel est vu comme responsable d'un défaut dans la prise en charge, d'abord l'impossibilité de l'écoute, vue comme partie intégrante du soin : IDE 1 : en fait rien que le soin à la base c'est d'écouter. Ici vous n'avez pas de soin qui s'appelle entretien , vous ne pouvez pas de toute façon on se dit il suffirait juste que je l'écoute, aller 20 minutes et ça se trouve sa journée elle se passerait bien mieux mais le problème [] vous n'allez pas pouvoir prendre le temps tous les jours MC 2 : Mais vous savez quand il y a eu ces grèves dans les EHPAD [] on avait des témoignages [] de gens qui disaient très bien qu'ils en avaient ras-le-bol de faire un travail de merde ! De jamais prendre le temps de discuter avec le résident, je ne parle même pas des psychotiques ! o Il est également perçu comme une cause de sur-médication : Psy 1 : Et aussi, en EHPAD, ils ont pas beaucoup de moyen, quand les gens s'agitent, souvent il faut de l'humain, hey benon en a pas On vous shoote [] Et on se retrouve dans des positions paradoxales à devoir prescrire, alors qu'on devrait C'est pas ça qu'il faut 45 MC 2 : L'attention, les lieux dédiés, enfin tout ce qu'on connat sur la question. Mais ça nécessite du temps et c'est parfois plus facile de balancer quelques gouttes. Et ça nous ça nous déplat à tous 3. 2. 1. 3 Manque de formation et incompréhension du soignant o Le manque de formation du personnel concernant la psychiatrie et en particulier la psychose est pointé du doigt unanimement par les professionnels interrogés : IDE 1 : on a un personnel soignant qui n'est pas forcément formé à la psychiatrie [] c'est souvent sujet à problème Psy 1 : Alors clairement, les personnels sont assez peu formés, voire sur un des EHPAD n'a pas été formé, pas du tout, ils ont eu zéro formation. IDE 2 : [] dont la pathologie est méconnue par la plupart des soignants notamment par les aides-soignantes et auxiliaires qui ont peu de formation en fait. Psy 2 : je reconnais que même dans ma pratique en CMP en dehors de ma visite à l'EHPAD, c'est vrai que ça serait intéressant d'avoir davantage de formation, donc il y a certainement une carence à ce niveau-là. o Ce manque de formation peut causer une incompréhension du comportement des psychotiques pour certains soignants : IDE 1 : ce sont des agents de soins ou des aides-soignants []. Ils sont incapables de comprendre leur comportement et du coup leurs réactions elles ne sont pas du tout adaptées c'est là o je le constate le manque de formation et c'est là o il fait du mal. 46 IDE 2 : après ben ce qui complique un peu la tâche [] c'est le manque de formation de certaines personnes qui du coup ne comprennent pas la pathologie du résident, pensent qu'ils font des chichis, pensent qu'ils font exprès pour les embêter, ce genre de choses. Et donc après c'est à nous de leur expliquer en fait pourquoi il réagit comme ça, qu'est-ce qui se passe, tout ça. o De même, il suscite une incompréhension de certains soignants concernant la prise en charge, voire même créé un sentiment d'injustice par rapport aux autres résidents : IDE 1 : c'est super compliqué parce que les gens ne les abordent pas correctement et c'est pas de leur faute hein ils ne peuvent pas euh hein le cadre pour eux quand on leur en parle c'est assez abstrait ils ne comprennent pas forcément MC1 : Et du coup pour les équipes qui différencient mal les gens ils ne comprennent pas pourquoi il y a deux poids-deux mesures, dans un esprit de justice on devrait avoir la même réponse pour des personnes qui disent la même chose. IDE 2 : on va vraiment, pour ce genre de patients là avoir pour rôle de réexpliquer à toutes nos équipes pourquoi ça se passe comme ça, pourquoi ils réagissent comme ça, pourquoi nous on fait certaines demandes, pourquoi on est plus laxiste sur certains points, pourquoi ce monsieur on accepte qu'il mange tout seul alors que pour un autre monsieur on a refusé. Euh, voilà, ce sera plutôt ça oui. 47 o Un des médecins coordonnateurs interrogé a d'ailleurs mis en relation le manque de temps et de personnel avec l'impossibilité de formation : MC 1 : Vous savez les EHPAD ne sont pas très riches, le temps imparti n'est pas très grand et si on peut éviter de le passer en formation je m'en excuse euh on va éviter ici le temps de présence en formation euh ça fait du bien à l'EHPAD. 3. 2. 1. 4 Une cohabitation parfois problématique avec les autres résidents o Les interactions entre résidents psychotiques et non psychotiques sont perçues comme néfastes par plusieurs des soignants interrogés : IDE 1 : le fait qu'ils soient mélangés avec les autres maladies de l'âge je trouve que ce n'est pas bénéfique pour eux ni pour les autres à certains moments. On en a enfin les personnes déambulantes ça les énerve les personnes qui crient ça les énerve donc forcément nous on a un monsieur qui a un lourd passé [] il est à côté d'une dame qui crie qui peut crier toute la nuit ; le matin on le retrouvait dans un état de nervosité et avec une tension au plafond euh parce qu'il ne supportait pas. IDE 2 : je pense par exemple à ce patient là parce que lui c'était surtout lui un monsieur qui ne supportait pas d'être au contact des autres résidents qui avaient des troubles du comportement. o Il est également signalé que les psychotiques vieillissants peuvent présenter des troubles du comportement à type d'hétéroagressivité verbale ou physique : IDE 1 : On a un monsieur il est ignoble, il nous insulte, il nous agresse, il est affreux c'est tous les c'est tous les jours. 48 MC 2 : Et il est mentionné que ce monsieur a tué dans sa jeunesse, probablement je sais pas, dans un accès schizophrénique, il a tué un homme, et il a fait 35 ans de taule. Panique à bord ! Personne ne voulait entrer dans sa chambre parce que ça s'est diffusé comme une tranée de poudre. [] Donc panique à bord, non seulement il est fou, mais en plus il tue les gens. Donc on avait un assassin tueur, enfin un tueur fou ! IDE 2 : Souvent ces patients-là qui vont avoir des propos euh racistes très bien ciblés ou désobligeants mais toujours sur la bonne personne, et le propos qu'il faut. o Une des craintes des soignants est que ce comportement hétéroagressif soit dirigé contre d'autres résidents de l'EHPAD : MC 1 : Une décompensation en établissement c'est très chaud, les gens ici paient, les familles, et les résidents. Ce n'est déjà pas terrible pour le prix que ça coute si en plus vous avez peur de votre voisin c'est pas possible et donc voilà. MC 1 : Le problème c'est qu'on ne peut pas se permettre de laisser bousculer des, les autres autour c'est des gens super fragiles o De même, une des médecins coordonnateurs évoque le risque d'erreurs graves de distribution de traitement dans la mesure o ces deux populations sont très différentes en termes de thérapeutique : MC 1 : Parce qu'ils ont des traitements très lourds et que quand on donne le traitement d'un grand monsieur jeune (enfin jeune pour un EHPAD) à une mémé parce qu'on s'est gourré on va tuer la mémé et que ne serait-ce que pour ça les traitement lourds avec pleins de choses compliquées on a un taux de consommation de neuroleptiques et de benzos ici quand même qui est plus 49 important qu'une moyenne d'EHPAD donc l'erreur de distribution de médicament [] si c'est euh mais euh voilà entre les 2 populations ça c'est une vraie angoisse 3. 2. 1. 5 Des activités inadaptées aux psychotiques vieillissants o Les activités proposées en EHPAD sont perçues par certains soignants comme peu adaptées aux psychotiques vieillissants : IDE 1 : tout ça (les activités) c'est sympa, le loto on a le cinéma on a des spectacles on a des sorties mais euh ils le verbalisent de toute façon ils s'ennuient MC 1 : Avec plus, ils auraient quand même besoin de plus d'activités pour les plus jeunes en particulier o La perte des activités de la vie quotidienne et la perte de liberté de mouvement en EPHAD ont également été abordées : IDE 1 : ils peuvent encore faire des trucs enfin alors qu'ici on leur fait tout. Ils n'ont plus besoin de mettre la table, enfin voilà ce genre de chose, ça leur fait du bien puis ça leur donne une mission un petit peu, un but Psy 1 : Vous avez vécu 40 ans chez vous euh [] puis vous arrivez là, il va falloir s'adapter, vous êtes hyper dépendant de tout le mondevous pouvez plus faire les choses par vous-même quasiment [] Et aussi ce qui est compliqué [] c'est qu'en fait il y a une restriction de liberté. C'est-à-dire que vous avez des patients qui vivaient chez eux, bon an mal an, mais ils sortaient dans la rue, ils allaient et venaient, arrivés dans un EHPAD, plus le droit de sortie. [] mais ils sont encore sur leurs jambes, ils sont encore valides, ils chutent pas, mais par mesure de précaution, il y a une espèce de mesure de protocole, pour tout le monde, bim ! Pas de sortie ! 50 o Les activités peu adaptées, les pertes des activités de vie quotidienne et de liberté de mouvement sont vues comme ayant des conséquences négatives : IDE 1 : Ils sont super alertes mais ils perdent, ils perdent en autonomie, ils perdent en fonction musculaire mais juste parce qu'ils sont ici ils le disent qu'ils s'ennuient Psy 1 : Donc on a des effets assez particuliers, de révolte, de tension, autour de cette question-là o Tandis que des activités adaptées sont perçues comme partie intégrante de la prise en charge et bénéfiques : IDE 1 : je suis sûre que c'est des gens qui pourraient partir je sais pas une journée au zoo, une journée euh faire des trucs quoi. Les occuper, parce qu'en plus ils s'ennuient et s'ennuyer quand on est pas bien dans sa tête je ne suis pas sûre que MC 1 : Bah c'est des gens j'aimerais bien que par exemple le matin à dix heures il y ait un petit peu de gymnastique, une demi-heure [] de telle heure à telle heure parce que quelque part c'est aussi un mode de relation c'est un mode d'existence. 3. 2. 1. 6 Un budget insuffisant en EHPAD et des effets délétères de la gestion administrative o Le budget des EHPAD est régulièrement évoqué comme une limite importante de l'EHPAD dans la prise en charge : Psy 1 : Et aussi, en EHPAD, ils ont pas beaucoup de moyens, quand les gens s'agitent, souvent il faut de l'humain, hey ben Euh on en a pas 51 o Un des médecins coordonnateurs décrit également un problème d'admission en EHPAD des résidents psychotiques vieillissants souvent limitée par les craintes du comité d'admission6 : MC 2 : Mais, je le répète, le problème, l'obstacle, c'est l'appréhension du décideur à l'entrée pour l'EHPAD. MC 2 : j'ai demandé à ce que ici on arrête de mettre un veto, dès qu'on voyait le mot psychose, on mettait un véto sur les dossiers d'admission, les demandes de dossier d'admission. o On retrouve également un manque de souplesse dans l'organisation du travail en EHPAD, perçu comme facteur limitant à l'adaptation aux situations problématiques : IDE 1 : []Si la personne est gênée par l'autre personne c'est à la personne gênée de déménager au pire Et c'est une personne bipolaire qui est dans sa chambre depuis plusieurs années et qui refuse de partir de sa chambre parce que pour lui c'est pas lui le soucis enfin voilà IDE 1 : Pareil l'hygiène moi quand j'étais en psychiatrie bah il voulait pas se laver le matin il se lavait l'après-midi, bah il se lavait pas tous les jours il se lavait une fois sur deux. Enfin, c'est quand même le rapport au corps est plus compliqué [] Ici c'est c'est une toilette le matin Donc en fait c'est c'est là o je me dis il faudrait [] Il n'y a pas de souplesse 6 Les comités d'admission en EHPAD sont de composition variable : directeur d'établissement, cadre administratif, cadre de santé, médecin coordonnateur, infirmier 52 3. 2. 1. 7 Un manque d'adaptation et de confrontation à la réalité du suivi externe o Le suivi psychiatrique organisé dans des structures extérieures à l'EHPAD est également pointé du doigt comme vecteur de problèmes. Certains professionnels déplorent le manque d'adaptation des équipes externes de soins psychiatriques aux EHPAD : IDE 1 : s'ils interviennent en EHPAD faut aussi qu'ils s'adaptent au fait qu'ils interviennent en EHPAD IDE 1 : ils sont mobiles quand même7 Donc ils sont censés venir dans l'établissement et s'adapter à notre façon de je ne sais pas de retranscrire le comportement là ils nous demandaient des trucs des fois o Ainsi que le manque de confrontation des dires des patients, lors des consultations au CMP, à la réalité du terrain : IDE 2 : Ils ne tenaient pas vraiment compte de ce que nous on notait, des problèmes que nous on rencontrait ici, enfin c'était l'impression qu'on a eu en tout cas IDE 1 : Non bah non c'est pas comme ça que ça marche en plus et puis si ils ne confrontent pas leur compte rendu à la réalité du terrain ça sert à rien IDE 1 : ils ne se fient que à ce que la personne va leur dire au cours de l'entretien mais jamais ils ne viennent vérifier chez nous. [] jamais ils ne confrontent ce que disent les patients à ce que nous on peut voir de leur vie parce qu'on est là quand même tout le temps et des fois ils racontent des choses 7 Au sujet de l'EMPSA. 53 3. 2. 1. 8 Un manque d'accès au suivi psychiatrique o Deux soignants interrogés ont évoqué une difficulté à trouver un suivi psychiatrique : IDE 1 : si vous voulez appeler le CMP bah de toute façon bah ils ne sont pas disponibles et puis voilà euh Quand ils vont au CMP ils rencontrent des infirmiers, ils ne voient même plus de psychiatre MC 1 Derrière ils ont eu un peu de toubibs et ça a eu fonctionné bien jusqu'à maintenant et maintenant (elles étaient deux je crois), l'une est en congés maternité et l'autre doit être mutée ailleurs je sais pas trop et elles nous disent bah écoutez on va pas les suivre . o De même, dans les situations de décompensation, ou lorsqu'une hospitalisation est nécessaire, il est rapporté un manque de moyens : IDE 1 : en plus quand elle va pas bien on n'a pas de relai enfin on ne peut pas aller lui dire tenez-vous allez passer 2 semaines là ça va vous faire du bien ou c'est pas[] Ou on a personne qu'on peut appeler par exemple ! MC 1 : Tant qu'on n'a pas besoin de lit les échanges sont très possibles, très gratifiants. Quand on a besoin de soins sur du moyen terme ou sur du long terme il vaut mieux faire autre chose o Une des médecins coordonnateurs a également rapporté un secteur trop important couvert par l'équipe mobile de psychiatrie du sujet âgé pour selon elle être efficace : MC 1 : L'équipe mobile de psychiatrie ? Pourquoi pas ! Si y en a mais s'ils ont un secteur raisonnable, il y a une équipe qui est venue nous voir y a pas euh il y 54 a quelques années. On est l'équipe mobile on va faire tout l'Isère, on est deux . Bah oui, moi à mi-temps ici 80 résidents et j'y arrive pas toi t'es deux tu vas faire tous les psychotiques du département, bah vas y mais n'attends pas que je t'appelle. C'est aberrant, enfin je veux pas non plus. Une équipe mobile, enfin faut avoir des limites. Soit les gens ils sont là, soit 3. 2. 1. 9 Un manque de communication en dehors de l'EHPAD o Une des infirmières évoque un manque d'échange entre le CMP et les équipes d'EHPAD : IDE 1 : Donc souvent c'est notre médecin co qui reçoit les CR des psychiatres quand elle voit pour les adaptations thérapeutiques et tout ça mais nous on n'a absolument rien. On n'a pas de trace écrite, on n'a pas d'échange même oral, enfin on n'a rien donc on sait qu'ils vont au CMP mais c'est tout ça s'arrête là parce que y a pas d'échange IDE 1 : Parce qu'ils voient des infirmiers en CMP qui sont quand même plus spécialisés que nous, ils voient des psychiatres mais c'est tout enfin je veux dire ça s'arrête là y a pas d'échange sur la prise en charge enfin ils pourraient nous faire des suggestions o Un des psychiatres évoque quant à lui un manque d'échange entre le généraliste et le psychiatre : Psy 2 : Oui ma petite frustration c'est sur la difficulté d'avoir les informations sur les problèmes somatiques. [] Autant nous on fait un retour avec les médecins traitants, autant nous parfois dans les dossiers c'est pas forcément bien détaillé euh ce qui a été entrepris au niveau somatique. Et parfois on est un peu, on dit voilà on touche à rien parce que finalement voilà on n'a pas assez d'information. 55 o Ce manque de communication est perçu comme responsable tout d'abord d'une incompréhension des soignants de l'EHPAD des missions du CMP : Psy 2 : Bah que c'est toujours délicat euh parfois ils nous sollicitent pour des trucs qui n'ont rien à voir qui ne sont pas dans les missions du CMP en fait. Nous assez souvent, surtout les premiers temps le travail en EHPAD ce qu'on a observé c'est que bon il y a eu un temps d'adaptation pour qu'ils comprennent quel était le rôle du CMP. o Et également d'une incompréhension de la prise en charge indiquée : IDE 2 : on a eu des difficultés, euh, pas forcément liées à nous en interne, plus liées à la communication avec le CMP. Ou c'était pas clair la prise en charge, enfin bon on s'est pas compris. 56 Manque de communication en dehors de l'EHPAD Entre CMP et équipes d'EHPAD et entre généraliste et psychiatre Incompréhension des soignant de l'EHPAD des missions du CMP Incompréhension de la prise en charge indiquée Accès au suivi psychiatrique Difficulté à trouver un suivi psychiatrique Manque de places d'hospitalisation Secteur de l'EMPSA trop large Suivi externe Manque d'adaptation des structures de suivi externe aux EHPAD Manque de confrontation à la réalité du terrain Manque de temps et de personnel consacré aux soins Perte de temps Difficulté à plannifier la durée de prise en charge Impossiblité de l'écoute Cause de sur-médication Un ressenti général négatif Budget et gestion administrative de l'EHPAD Budget insuffisant Admission des PV limitée par les craintes des décideurs Manque de souplesse dans l'organisation du travail Manque de formation Incompréhension des soignants du comportement des psychotiques Sentiment d'injustice par rapport aux autres résidents Cohabitation parfois problématique avec les autres résidents Interactions néfastes Hétéroagressivité verbale ou physique des psychotiques Risque d'erreur grave de distribution de traitement Activités inadaptées aux psychotiques vieillissants Pertes des activités de vie quotidienne et de la liberté de mouvement Perte d'autonomie Ennui, tension et révolte Schéma récapitulatif des différentes origines possibles au ressenti général négatif dans la prise en charge des résidents psychotiques vieillissants 57 Les soignants évoquent donc un vécu négatif dans la prise en charge des psychotiques vieillissants, en lien avec un manque de temps, de personnel et de budget, les conduisant à un manque d'écoute et une sur-médication. La formation est également décrite comme insuffisante et responsable d'incompréhension de certains soignants. L'EHPAD lui-même, par son organisation des soins, les activités qu'il propose et le cadre qu'il impose à ses résidents est parfois perçu comme insuffisamment adapté à cette population. De plus les recours externes d'aide à la prise en charge sont parfois perçus comme manquant de cohérence, autant dans la capacité à suivre des patients, que dans celle à s'adapter aux fonctionnements des EHPAD. Le manque de communication et de confrontation à la réalité du terrain lors des consultations en externe est également critiqué. Enfin, la cohabitation entre les résidents psychotiques vieillissants et les autres résidents de l'EHPAD peut être source d'inquiétudes. 58 3. 2. 1. 10 Un ressenti positif o La prise en charge des psychotiques vieillissants suscite également des émotions positives chez les soignants interrogés : IDE 1 : La prise en charge de gens psychotiques c'est intéressant Psy 1 : Ils ont vu aussi des choses d'une autre époque, et moi je suis toujours intéressé par euh, par cet échange de ce qu'ils ont pu surmonter [], ils ont des choses à nous dire quoi ! Donc euh ouais ouai, je suis toujours intéressé quoi. MC 2 : que je répète que le psychotique il est pas euh Je sais pas, il ne les agresse pas, il est plutôt, en général c'est plutôt des gens sympas o De plus, il est décrit un impact positif de certains soignants particulièrement investis dans leur travail : MC 1 : Là je vous le dis on a de la chance car les personnalités sont vraiment de qualité et que ils bossent Psy 2 : moi je suis agréablement surpris [] il y a une équipe qui est hyper investie, quand on arrive il y a toujours un tas d'activités, les patients le retour qu'on a c'est qu'ils se sentent bien là-bas, qu'ils sont entourés. Euh voilà nous on a plutôt de très bons retours et voilà donc une impression plutôt positive de ce lieu. MC 2 : la participation volontaire exceptionnelle de la jeune femme que vous avez rencontré 8, qui est quelqu'un d'exceptionnel, et qui mobilise l'équipe des infirmières, qui mobilise l'équipe des soignants, qui est un appui majeur pour nous tous, ça, ça fonctionne bien. 8 l'infirmière interviewée (IDE 2) juste avant le médecin coordonnateur. 59 o Un des médecins coordonnateurs déclare qu'après une confrontation avec la prise en charge des psychotiques vieillissants, dès lors qu'elle se passe bien, les craintes ressenties s'effacent : MC 2 : J'ai demandé à ce que ici on arrête de mettre un veto, dès qu'on voyait le mot psychose [] en ayant aussi bien sélectionné que possible les premiers on a pu enchaner sur quelques-uns. Progressivement. Et très honnêtement ça se passe plutôt bien. o Certains soignants évoquent également un système en amélioration : Psy 2 : Moi je pense qu'on vient de très loin et que le système actuel voilà il y a eu pas mal d'améliorations IDE 2 : Donc la prise en charge je pense au départ a été un peu compliquée, ce qui a bien changé maintenant. Mais c'était un patient qui faisait un petit peu peur Ainsi des ressentis positifs sont aussi décrits à l'évocation de la prise en charge de psychotiques vieillissants en EHPAD. Il s'agit principalement de l'impact positif de certaines personnalités impliquées dans la prise en charge. Également, et malgré les craintes ressenties à l'évocation de la prise en charge des psychotiques, il semble que ces craintes soient expliquées par la peur de l'inconnu parfois plus que par de réelles difficultés. Il semble enfin que malgré des problématiques encore d'actualité, le système de prise en charge est décrit comme en amélioration. 60 3. 2. 2 Des solutions déjà mises en place ou envisagées dans certains EHPAD Parmi tous les problèmes évoqués, il est intéressant de noter que dans certains EHPAD, des solutions ont été soit proposées, soit déjà mises en place. 3. 2. 2. 1 Avant l'admission une entente préalable entre la psychiatrie de secteur et l'EHPAD o Il a été mis en évidence la mise en place d'une entente préalable concernant tout d'abord la stabilité des patients : MC 2 : Nous essayons de bien travailler la question en amont. Oui je prendrai pas un psychotique de 66 ans en pleine forme, pas très bien stabilisé, ou qui a rechuté il y a six mois. Vous voyez ce que je veux dire ? Ou qui ne suit pas bien son traitement, oui, non, non je prendrai pas ce genre d'homme. Voilà, il y a une préparation en amont, et je le redis, de la qualité de la préparation en amont, dépend la réussite de l'intégration ici. o Et concernant également un engagement au suivi psychiatrique : IDE 2 : c'est un monsieur qui a été accueilli chez nous sous condition qu'il soit toujours suivi au CMP, enfin il y a eu pas mal de conditions avant son acceptation chez nous et qui a été pendant plusieurs mois, comment dire, beaucoup de collègues avaient peur de lui en fait MC 2 : C'est à l'issue de cette visite quand je vois que un lien a pu s'établir, il s'agit toujours de psychose stabilisée hein soyons bien clair, pas le mec qui est en pleine crise, c'est psychose stabilisé, et que l'on a établi avec l'équipe du CMP, ou le psychiatre traitant, ou la psychiatrie institutionnelle qu'en cas de pépin je peux les appeler voir qu'ils peuvent le reprendre 61 3. 2. 2. 2 Les hospitalisations, un moyen de soulager le personnel o Concernant les ressentis négatifs décrits par certains soignants, il est évoqué des moyens d'apaisement, notamment des hospitalisations de rupture et des hospitalisations séquentielles : IDE 1 : la dame dont je vous parle depuis le début celle à qui je pense le plus parce que c'est elle qui nous prend le plus de temps et qui est mal le plus souvent bah nous on la garde et puis euh Des fois on dit euh un petit séjour de rupture même pour nous euh ça fait 4 ans bientôt que je suis là il y a des mois o je ne peux plus la supporter [] Du coup c'est vrai qu'on se dit des fois un petit séjour de rupture là quelques semaines par ci par là avec des gens euh spécialisés ça éviterait ça lui ferait du bien et ça nous ferait du bien. Psy 1 : Donc voilà, c'est une hospitalisation pour que l'équipe souffle, puis ça va reprendre comme avant, parce qu'on sait très bien que ça changera pas ! Mais qu'au moins euh, l'équipe respire MC 1 : Il y avait un résident qui partaient tous les 2 mois je crois, il allait passer 4 jours à l'hôpital, pour éviter un peu des débordements et du coup on rencontrait les équipes on allait les voir on échangeait 3. 2. 2. 3 Pallier le manque de formation universitaire o Plusieurs soignants interrogés ont rapporté un complément de formation par la pratique : IDE 1 : J'étais en service fermé au pavillon Dominique Villard et après moi j'ai fait du CMP mais à la population psy en EHPAD je me suis formée en arrivant en EHPAD. Enfin voilà MC 2 : j'ai fait un stage d'externe en service fermé, ce qu'on appelait à l'époque pas le CHAI, mais ça s'appelait Saint Robert, [] j'avais des 62 correspondants psychiatres avec qui j'échangeais bien, la communication, non je n'ai pas eu de formation, mais au fil des années, formation sur le tas. o Et également une formation informelle par les pairs : IDE 2 : pour ce genre de patients là avoir pour rôle de réexpliquer à toutes nos équipes pourquoi ça se passe comme ça, pourquoi ils réagissent comme ça, pourquoi nous on fait certaines demandes, pourquoi on est plus laxiste sur certains points, pourquoi ce monsieur on accepte qu'il mange tout seul alors que pour un autre monsieur on a refusé Psy 1 : En termes de psychiatrie, ils n'y connaissent rialors ils ont une culture qui s'est développée, alors maintenant ça fait, il y a un des EHPAD avec lesquels on travail, oh on est quasiment a Ils sont à quoi 4 - 5 ans maintenant. Donc ils ont acquis une connaissance sur le terrain en travaillant avec les hospitalisations au CHAI, avec euh, nos interventions à nous, donc voilà, on leur transmet des choses, voilà o Un des établissements fait participer son personnel à des formations proposées en interne ou organisées sur le CHAI : IDE 2 : nous on a fait la demande d'ici d'avoir des formations en interne, et c'est ce qu'on va voir justement auprès d'un médecin au CHAI. Euh par rapport à tout ce qu'on peut trouver comme trouble en EHPAD, vraiment axé sur cette population-là. MC 2 : Alors, il y a deux types de formation qui sont proposées, soit sur place des micro-formations de deux heures dont les sujets sont ici exposés, soit à Saint-Egrève, alors à Saint-Egrève c'est plus institutionnalisé, c'est une journée de formation sur un thème précis. [Qui s'adresse à] tous les professionnels qui 63 travaillent ici. Donc vous voyez vous avez parlé de formation, nous organisons ça ! [] Parce qu'il y a une demande de la part des gens qui travaillent à l'UPG9, puis voilà moi ça me, ça m'intéresse o Un des psychiatres interrogés évoque également la concertation pour pallier le manque de formation : Psy 1 : mais non mais là pour moi c'est plus de la concertation, [] c'est pas une formation qu'il faut avoir, c'est se concerter avec lesvoilà 3. 2. 2. 4 Mise en place d'activités adaptées aux psychotiques o Certains soignants déclarent mettre ou évoquent la possibilité de mettre en place des activités plus adaptées aux patients psychotiques : IDE 1 : On en a on a un monsieur sa tutelle elle le fait partir en vacances toutes les années et ça c'est super mais il n'y a que lui qui le fait et à chaque fois ça se passe très bien, c'est par un organisme spécialisé donc voilà IDE 1 : je suis sûr que c'est des gens qui pourraient partir je sais pas une journée au zoo, une journée euh faire des trucs quoi. MC 1 : Bah c'est des gens j'aimerai bien que par exemple le matin à dix heures il y ait un petit peu de gymnastique, une demi-heure []c'est aussi un mode de relation c'est un mode d'existence. 9 Unité de psychogériatrie accueillant des personnes âgées atteintes de la Maladie d'Alzheimer ou autres maladies apparentées. 64 o Une infirmière évoque également la possibilité d'intégrer ces patients dans les activités de vie quotidienne de l'EHPAD : IDE 1 : Oui voilà ils peuvent encore faire des trucs enfin alors qu'ici on leur fait tout. Ils n'ont plus besoin de mettre la table, enfin voilà ce genre de chose, ça leur fait du bien puis ça leur donne une mission un petit peu, un but 3. 2. 2. 5 Adapter le suivi externe au contexte de l'EHPAD o Les deux psychiatres interrogés ont décrit la mise en place de consultations conjointes, ceci afin de pallier le manque de confrontation des dires des patients, lors des consultations au CMP, à la réalité du terrain : Psy 1 : Voilà, le travail pour moi c'est heu ça n'a pas de sens, quasiment pas de sens pour moi de voir un patient seul, sans intégrer quelqu'un de l'équipe, ou faire un retour régulier, ou d'intégrer voilà, puisqu'ils sont avant tout vu régulièrement par des gens de la structure, infirmière, aide-soignant, quelle que soit la structure. Psy 2 : c'est vrai que souvent on a une infirmière qui se libère là le temps des consultations, qui va nous amener chaque patient, nous faire un voilà nous tenir au courant de l'actualité etc. Parfois il y a le médecin coordonnateur qui est présent, parfois il y a la psychologue qui est présente mais c'est voilà o Dans la même dynamique, ils évoquent l'instauration des visites à domicile (VAD) en EHPAD : Psy 1 : On essayait d'inventer des formes, des formes de travail qui serait plus adaptées à un patient en EHPAD. Je pense que la consultation standard CMP ça fonctionne pas. D'ailleurs nous on les fait plus venir sur le CMP, par contre c'est 65 la seule exception o on fait des VAD. C'est-à-dire qu'on va en EHPAD. C'est les seuls patients pour lesquels on se déplace. Psy 2 : l'entretien n'était pas informatif et du coup je me retrouvais à renouveler des prescriptions sans savoir du tout ce qui était le quotidien de ces patients et c'est devant cette manière de travailler qui était quand même peu satisfaisante qu'on a réfléchi à une autre manière de faire et qu'on a instauré ces visites o Un des psychiatres interrogés a également parlé de l'importance de connaitre le fonctionnement de l'établissement afin de pouvoir s'y s'adapter : Psy 1 : On travaille avec trois EHPAD et ils fonctionnent tous d'une manière différente, il y des nuances forcément, et ce qui est important c'est de connaitre comment ça va fonctionner. A qui il faut s'adresser, comment les comptes rendus sont lus ou pas, s'il faut en faire quatre ou un seul, euhdes trucs tout bêtes, mais sinon ça passe pas. Psy 1 : Voilà, et aussi euh, il y a toute la connaissance de la structure qui va accueillir, ça c'est très important, euh de connaitre les intervenants, les équipes, comment ils fonctionnent, comment cet EHPAD accueille, fonctionne o Les deux psychiatres interrogés ont également évoqué l'importance d'expliquer le fonctionnement et les missions du CMP aux équipes des EHPAD : Psy 1 : J'essaie de voir le médecin coordonnateur. Donc on a des rencontres, euh, on fait des rencontres aussi euh Entre institutions. C'est-à-dire que, on a un EHPAD, [] on fait euh CMP, et l'équipe et on se fait une rencontre ben pour dire euh ben comment on fonctionne, y a des échanges directs euh, par 66 exemple voilà, qui fait quoi, quels moyens on met à disposition, comment on travaille. Psy 2 : Voilà ils ne comprenaient pas trop quel était euh la fonction du CMP et là aujourd'hui voilà on n'est plus sollicité pour des choses comme ça qui ne relèvent pas du tout de la psychiatrie o Un psychiatre interrogé a évoqué une adaptation réussie de l'EHPAD afin d'améliorer le travail des équipes de psychiatrie : Psy 2 : Au début quand on arrivait ils oubliaient la date, on arrivait personne ne nous voyait venir. On nous a tout fait : on nous a amené les personnes dans des bureaux pas adaptés, c'était à nous d'aller les chercher aux 4 coins Là aujourd'hui voilà ils font vraiment un effort, quand on arrive on est attendu, il y a une infirmière qui va rester avec nous tout le temps de notre visite, les patients sont prévenus à l'avance, ils sont déjà euh souvent il y en a 2-3 qui nous attendent déjà euh on est repéré par l'équipe euh par les patients. o Il a également été rapporté la mise en place d'une supervision du personnel10 d'EHPAD : Psy 1 : Voilà, on s'est dit on leur a proposé une autre façon de travailler, par ce que c'est plus pertinent avec le fait qu'ils aient pas de supervision. Donc c'est pas une supervision en tant que telle, mais serait, ils amènent des situations, on continue à suivre les gens, mais on en parle en équipe, plutôt que j'aille me 10 Supervision : La supervision s'adresse à des personnes, des groupes ou des équipes. En s'appuyant sur des situations concrètes et quotidiennes, elle offre la possibilité de réfléchir sur le fonctionnement professionnel afin d'en mieux gérer les exigences. L'objectif est d'améliorer les compétences professionnelles. 67 déplacer, voir les gens, en reparler, faire un compte rendu, voilà, ils ont besoin d'en parler en équipe, de se coordonner eux même IDE 2 : c'est une sorte d'analyse de la pratique mais pas vraiment mais c'est plus dans cette idée là en fait. Psy 2 : nous on reste disponible pour euh on fait voilà une espèce de supervision ou de peut-être voilà de formation euh des personnes euh qui encadrent le patient. o Enfin, l'importance d'établir une relation de confiance entre soignants de l'EHPAD et des équipes de psychiatries a été mise en évidence : MC 1 : Alors je reçois après les consultations CMP, la secrétaire a la bonté de me faire un mail concernant la consultation et de me dire ce que le docteur a dit. Je ne saurai même pas vous dire la tête des 2 docteurs du CMP mais je sais qu'on peut joindre la secrétaire qui est fidèle à son poste et qui transmet fidèlement. Si elle est là elle fait, voilà, elle est fiable. Voilà je sais que le Dr D je peux l'avoir au téléphone. Psy 2 : Après ce serait peut-être ouais voilà renforcer les liens. 3. 2. 2. 6 Vers des unités spécialisées en EHPAD ? o Certains soignants ont également proposé de mettre en place des unités spécialisés en psychiatrie au sein même des EHPAD, ceci permettant également de répondre à la problématique de la cohabitation entre résidents psychotiques et non psychotiques déjà évoqué : IDE 1 : Je pense qu'il faudrait faire des EHPAD Parce qu'effectivement ils ont, ils auront besoin d'EHPAD à partir d'un certain d'un certain âge mais le fait qu'ils 68 soient mélangés avec les autres maladies de l'âge je trouve que ce n'est pas bénéfique pour eux ni pour les autres à certains moments MC 1 : je voudrai une unité pour ces personnes psychotiques 69 Vers des unités spécialisées en EHPAD ? Adapter le suivi externe au contexte de l'EHPAD Consultations conjointes Visites à domicile en EHPAD Connaitre le fonctionnement de l'EHPAD Expliquer le fonctionnement du CMP Adaptation de l'EHPAD Supervision du personnel d'EHPAD Etablir une relation de confiance Entente préalable Stabilité des patients Engagement au suivi psychiatrique Des solutions déjà mises en place ou envisagées Des activités adaptées Mise en place d'activités adaptées Intergrer les patients dans les activités de vie quotidienne Hospitalisation, un moyen de soulager le personnel Hospitalisations de rupture Hospitalisation séquentielle Pallier le manque de formation Formation par la pratique Formation par les pairs Formation en interne ou organisée sur le CHAI Par la concertation Schéma récapitulant les solutions mises en place ou envisagées au sein des EHPAD 70 Il apparait que parmi les problèmes soulevés par les soignants interrogés, un certain nombre ont déjà été solutionnés : - L'admission de patients psychotiques vieillissants est réalisée désormais dans un EHPAD après entente préalable entre la psychiatrie de secteur et la structure. - En ce qui concerne le manque de formation universitaire décrit, les soignants ont pu accéder à des formations spécialisées en interne ou au CHAI. - A propos de l'adaptation des structures de recours externes, certaines d'entre elles, après avoir constaté des dysfonctionnements, ont d'elles même adapté leurs interventions. Notamment par la mise en place de consultations conjointes, de VAD, d'une supervision directe du personnel d'EHPAD, ou encore par des rencontres préalables afin de définir au mieux les rôles de chacun, et d'instaurer des relations de confiance. Par ailleurs, certaines propositions ont été évoquées : - L'EHPAD lui-même pourrait participer à l'amélioration de la prise en charge en organisant pour certains patients des activités adaptées, voire même une participation de ces patients à des activités de la vie quotidienne au sein de l'EHPAD. - Concernant les difficultés ressenties par les soignants, des hospitalisations de rupture pourraient permettre de soulager le personnel lors des situations de tension. Des hospitalisations séquentielles permettraient quant à elles de prévenir des décompensations et d'échanger régulièrement avec les équipes impliquées dans la prise en charge. - Enfin, les structures type EHPAD pourraient disposer d'unités spécialisées dédiées à la prise en charge de cette population de résidents. 71 4 DISCUSSION 4. 1 Synthèse et critique des résultats qualitatifs L'analyse des résultats préliminaires a permis de mettre en évidence quelques pistes de réponse concernant l'expérience des professionnels dans la prise en charge des psychotiques vieillissants en EHPAD en Isère. Les principaux résultats sont discutés ici. Le ressenti généralement négatif vis-à-vis de la prise en charge de cette population en EHPAD est à pondérer. En effet il s'agit principalement de données véhiculées par le médecin coordonnateur et l'infirmière travaillant dans un EHPAD en milieu rural (MC1 et IDE 1). Les difficultés d'accès au suivi psychiatrique renforcent le sentiment d'isolement dans les prises en charge pour des résidents se démarquant des autres résidents du fait de leur pathologie. De plus du fait d'une intervention de l'EMPSA auprès d'une situation compliquée qui a été mal vécue par le personnel de l'EHPAD, cet EHPAD ne fait plus appel à leur service ce qui accroit leur isolement dans la prise en charge de la population décrite. Par ailleurs l'EHPAD dans lequel travaillent ces deux professionnels accueille un nombre plus important de psychotiques vieillissants par rapport aux EHPAD traditionnels, le médecin coordonnateur en recensait douze lors de notre venue, sans formation dédiée ou moyen supplémentaire. Il existe une inadéquation, bien relevée par certains soignants, entre les moyens humains autrement dit le temps nécessaire à la prise en charge d'un résident psychotique vieillissant et ce qui est alloué en réalité par l'EHPAD. En fait le budget des EHPAD dépend en partie du degré de dépendance de ses résidents. Or comme cela a été évoqué précédemment, les résidents psychotiques vieillissants plus jeunes, 72 ont très souvent une autonomie physique préservée et de ce fait le temps nécessaire à leur prise en charge n'est pas comptabilisé dans les soins alors qu'ils nécessitent un encadrement important (16). Pour un infirmier ce temps a été évalué à deux heures et demi par jour de son exercice (10). Ce temps de parole, d'échange, de relation soignant-soigné n'est ni reconnu comme acte, ni pris en compte dans l'attribution des moyens. Un autre problème soulevé et déjà mis en évidence dans l'évaluation du Plan Psychiatrie et Santé Mentale 2011 2015 (67) est celui des activités occupationnelles en EHPAD, conçues initialement pour des personnes âgées et bien sûr plus dépendantes, donc inadaptées aux résidents psychotiques vieillissants. En vertu d'un principe de précaution imposant des normes d'hygiène et de sécurité strictes en EHPAD, quelques activités comme à risque (jardinage, cuisine) ne sont pas proposées dans certains établissements. Pour des résidents psychotiques vieillissants, ces activités de la vie quotidienne permettent de préserver une certaine autonomie et surtout leur confèrent une des rares fonctions sociales qui leur restent (16). Les Services d'Accompagnement Médico-Social pour Adultes Handicapés (SAMSAH) issus de la loi du 11 février 2006 valorisent ce genre d'activité mais ne s'adressent pas aux personnes âgées handicapées de plus de cinquante-huit ans si elles n'étaient pas prises en charge dans l'établissement avant cet âge (67). Les Pôles d'Activités et de Soins Adaptés (PASA) auraient pu eux aussi leur fournir un espace dédié en EHPAD s'ils ne leur étaient pas fermés, car intégrés uniquement par des résidents souffrant de Maladie d'Alzheimer et Apparentés Enfin un projet personnalisé de soins (prévu par la loi de janvier 2002-02) pourrait assurer une prise en charge adaptée en ce qui concerne les résidents psychotiques vieillissants. En effet, il comporterait des activités spécifiques valorisantes, pour des résidents plus 73 jeunes comme du sport adapté, l'organisation des sorties de l'établissement, etc (10). Ce projet personnalisé de soins, également appelé projet de vie, peut permettre de favoriser l'intégration et l'adaptation du patient schizophrène en EHPAD mais cela suppose une certaine adaptabilité de l'équipe de soins. (68). Etonnamment lors des différents entretiens réalisés, le sujet du projet personnalisé de soins n'a jamais été abordé malgré la quasi constance de plainte autour de l'absence d'activité adaptée. L'adaptabilité de l'équipe de soins en EHPAD mentionnée par Merceron est une donnée redondante dans les entretiens réalisés. L'adaptation de la prise en charge en général fait l'objet d'une catégorie et celle des professionnels d'EHPAD un code (Annexe 5). Cela nécessite souvent une formation, une sensibilisation au champ de la psychose. La plupart des professionnels interrogés sont intéressés par une telle formation, certains ne sont pas au courant de leur existence en Isère et d'autres ont déjà pu y participer. Mais les formations ne sont pas uniquement théoriques, il peut s'agir aussi d'un travail de supervision entre CMP et EHPAD ou de réflexion autour de certains résidents entre EMPSA et EHPAD. Et les avantages sont multiples tant pour les professionnels que pour ces résidents : vaincre les réticences à l'accueil de psychotiques vieillissants en EHPAD (9, 30), minimiser les conduites potentiellement inadaptées des membres d'une équipe soignante en réponse à des symptômes non ou mal compris (9), améliorer le vécu dans les prises en charge, faciliter la tolérance ou encore une moindre sur-médication (10). Les disparités territoriales en ce qui concerne l'offre de soins psychiatriques des CMP aux EHPAD et l'offre de soins en psychiatrie du sujet âgé ont déjà été évoqués dans la littérature (10, 57), les propos recueillis auprès des participants de l'étude en témoignent. Le vécu du personnel des EHPAD dans la prise en charge des psychotiques vieillissants est bien différent quand le CMP peut assurer sa mission de 74 secteur, de suivi de ces patients au mieux par des visites directement en EHPAD. En effet cette pratique permet de rencontrer le patient et l'équipe et de cerner la problématique en ne négligeant pas le contexte : les autres résidents, le discours des familles en cas de comportement perturbant, la nature des attentes. (10). Si la désinstitutionalisation est considérée comme un changement positif pour la plupart des acteurs du réseau socio-sanitaire (69), elle implique néanmoins une adaptation des pratiques de soins psychiatriques et une meilleure considération des attentes du réseau non psychiatrique. L'adaptation du travail des CMP avec ces nouvelles institutions médico-sociales (les EHPAD), par la supervision du personnel ou par des consultations conjointes, est bénéfique à tous : - les professionnels d'EHPAD profitent ainsi d'une formation informelle leur permettant une meilleure appréhension de la maladie psychotique vieillissante, ce qui assure une certaine cohérence et logique dans leur prise en charge, - le psychiatre en CMP obtient un confort de travail, une relation de confiance par le partenariat s'installe et les situations de crise peuvent être déjouées par une prévention préalable, - pour le patient lui-même une cohésion dans la prise en charge, un suivi psychiatrique régulier lui permettent d'obtenir une certaine stabilité (6, 10) et de s'affranchir d'un sentiment d'abandon. Actuellement la politique vis-à-vis de la psychiatrie du sujet âgé (et donc des psychotiques vieillissants) est laissée à l'initiative des responsables de secteur, l'organisation territoriale de son offre de soins en Isère ne fait pas exception. Néanmoins il est probable que ce système s'améliore, l'évaluation du plan psychiatrie et santé mentale 2011 2015 (67) préconise ainsi une formalisation pour créer une réponse de manière homogène au niveau territorial. . 75 4. 2 Forces et limites de l'étude 4. 2. 1 Méthode Une enquête observationnelle auprès de médecins coordonnateurs et de psychologues d'établissements médico-sociaux de l'Aisne non publiée a déjà été réalisée. Elle portait sur les modes des fonctionnement, les points de tension, les attentes, les représentations des sujets psychotiques et de la psychiatrie (10). Il s'agissait d'un questionnaire envoyé à des professionnels avec des questions fermées et des questions ouvertes dont les propos ont été retranscrits mais non analysés. Notre étude est à notre connaissance la seule réalisée de manière qualitative avec la méthode des entretiens semi-dirigés sur le sujet du vécu et des attentes des professionnels intervenant en EHPAD auprès de psychotiques vieillissants. Cette méthode avait un intérêt particulier pour la compréhension du vécu, parfois intime, des prises en charge des participants. L'entretien semi-dirigé apportait ainsi une richesse supplémentaire aux propos des participants. L'analyse rapportée ici est celle issue des résultats préliminaires et l'étude n'est pas terminée. Les critères de validité de Mucchielli ne sont pas atteints (65). Si l'acceptation interne est en partie respectée concernant l'approbation du thème de l'étude et sa méthode de réalisation par les participants, les critères de complétude et de saturation des données ne sont pas présents. La grille COREQ a été suivie pour la réalisation et la rédaction de cette étude (66). Les participants n'ont pour l'instant pas eu de retour de notre travail de recherche concernant les résultats. 76 4. 2. 2 Echantillon Cette étude comporte un biais de sélection car seuls les professionnels intéressés par le sujet ont accepté de participer. L'échantillon, à défaut d'être représentatif, est suffisamment varié en termes de profession, de lieux d'exercice, et d'âge pour couvrir au maximum le sujet de l'expérience des professionnels intervenant en EHPAD auprès de résidents psychotiques vieillissants. Cette population hétérogène en termes de profession ne permet pas d'obtenir des résultats spécifiques par sous-groupes. Cependant il paraitra intéressant de réaliser dans la suite de l'étude un appariement par secteur psychiatrique d'activité en raison de disparités territoriales d'offre de soins en psychiatrie du sujet âgé. En ce qui concerne l'échantillon de cette étude préliminaire, les professions ne sont pas aussi variées que définies dans le protocole de l'étude. Les médecins traitants, les psychologues et les aides-soignants manquent et chaque profession porte vraisemblablement un regard particulier et différent sur son expérience en EHPAD auprès des psychotiques vieillissants. Enfin principalement deux EHPAD sont représentés à travers les professionnels inclus dans l'étude, il peut s'agir là d'un biais de recrutement qui sera déjoué avec l'avancée de l'étude. Il est en effet intéressant d'avoir différents EHPAD car chaque EHPAD a son propre fonctionnement, son propre réseau local et ses propres difficultés (6, 10). Cependant au regard de l'hétérogénéité des données recueillies lors des entretiens, les deux EHPAD principalement décrites semblent avoir des fonctionnements déjà bien différents donc la crainte d'une homogénéité peut être écartée. L'une est en milieu rurale, accueille un nombre important de résidents 77 psychotiques vieillissants, dispose d'un personnel peu formé à la prise en charge de ce type de pathologie et est assez isolée du secteur psychiatrique. Tandis que l'autre est en milieu urbain, accueille moins de psychotiques vieillissants, dispose d'un accès facile au secteur psychiatrique qui est d'ailleurs impliqué au sein de l'EHPAD par des visites de consultation au sein de l'EHPAD et par un travail de supervision. Le personnel de l'EHPAD a pu accéder à des formations dédiées. Enfin, les professionnels interrogés ont tous une ancienneté inférieure à dix ans. Nous pouvons avancer l'hypothèse qu'il s'agit là d'un signe de l'importance du turn- over pour les professionnels travaillant directement en EHPAD. 4. 2. 3 Recueil de données Il s'agissait pour les deux investigateurs de la première réalisation d'une étude qualitative par entretiens. Ainsi l'inexpérience a pu entraner une perte d'informations durant les entretiens ou certains oublis. Ces erreurs pouvaient être la modification non pertinente de l'ordre d'une question ou encore une mauvaise compréhension de la réponse d'un participant. Un biais de désirabilité sociale ou biais de courtoisie a pu être présent durant les entretiens. Il s'agit d'un comportement consistant à se montrer sous une facette positive lorsque l'on est interrogé, observé. La diversité des entretiens et des participants permet d'atténuer ce biais. La triangulation est une démarche qui permet d'augmenter la validité et la qualité des résultats obtenus. Une triangulation des données a été réalisée par le recueil de données à différents moments, lieux et auprès de différentes personnes. Le premier canevas d'entretien sera remanié à l'issu du sixième entretien (Annexe 2), essentiellement sur la forme et non sur le fond. A l'issu de la première 78 question un bref rappel sur la définition d'une psychose vieillissante sera dorénavant réalisé afin que les propos recueillis correspondent au plus près à la population ciblée. En effet il a pu arriver lors des entretiens que certain professionnels nous parlent de résidents souffrant de psychose maniaco-dépressive ou vraisemblablement de trouble de l'usage lié à l'alcool, ces données n'ont pas été utilisées lors du codage du verbatim. Enfin la question 5 ne fournissait pas assez de réponse et était trop fermée, nous l'avons changée pour l'une des relances utilisées. 4. 2. 4 Analyse La triangulation des chercheurs (70), par une double lecture et analyse du verbatim est une force de cette étude. Cette triangulation permet de limiter le biais d'interprétation. Deux catégories mineures (Annexe 5) n'ont pas été abordées dans l'analyse préliminaire. En effet, elles ont été insuffisamment évoquées par les intervenants alors qu'elles paraissaient pertinentes. Il s'agit du PV dans sa prise en charge principalement dans son implication dans les choix de prise en charge et l'entourage du PV . La poursuite de l'étude permettra éventuellement d'étayer et de relier ces deux catégories à d'autres catégories. 4. 3 Implications pratiques La méthodologie utilisée pour la réalisation de cette étude a été la plus rigoureuse possible. Néanmoins bien que les résultats obtenus aient une validité externe importante, c'est-à-dire conformes aux données de la littérature, ils ne peuvent en tant que résultats préliminaires être utilisés comme moyens ou outils d'interprétation concernant le sujet traité. 79 Cependant, il est important de remarquer que les résultats obtenus sont disparates, le vécu des prises en charge des résidents psychotiques vieillissants est fortement influencé par l'implication de l'équipe psychiatrique de secteur au sein des EHPAD. Nous pouvons formuler l'hypothèse que la présence d'un médecin psychiatre par CMP, référent en psychiatrie du sujet âgé auprès des EHPAD de son secteur, pourrait en tout état de cause améliorer le ressenti et résoudre certaines difficultés des professionnels intervenant auprès de résidents psychotiques vieillissants en EHPAD. L'EHPAD, institution déjà en grande difficulté dans le quotidien ne peut à lui seul être un établissement de soins pour les résidents psychotiques vieillissants. La psychiatrie de secteur a en tout état de cause le devoir d'assurer sa mission de suivi de ses patients dans la limite de ses capacités 80 5 CONCLUSION 81 6 BIBLIOGRAPHIE 1. Eyraud B, Velpry L. De la critique de l'asile à la gestion de l'offre en santé mentale : une désinstitutionnalisation à la française de la psychiatrie ? Rev Fr Adm Publique. 2014 ; 149(1) : 207. 2. Ailam L, Rchidi M, Tortelli A, Skurnik N. Le processus de désinstitutionnalisation. Ann Méd-Psychol Rev Psychiatr. août 2009 ; 167(6) : 4558. 3. Jovelet G. Psychose et vieillissement. Inf Psychiatr. 2010 ; 86(1) : 39. 4. Bergman N, Weil A-M, Martin P, Vidon G. Les retraités de l'asile. Nervure. 1993 ; 6(5) : 5962. 5. Jovelet G. Penser l'Ehpad et son devenir Pas sans la psychiatrie ! Inf Psychiatr. 2018 ; 94 : 6. 6. Thubert B, Marcel E, Thubert C. 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Qu'est-ce qu'un psychotique vieillissant pour vous ? Racontez-moi une prise en charge d'un patient psychotique vieillissant dont vous vous souvenez ? Y a-t-il pour vous une différence entre un patient/résident psychotique et un patient/résident non psychotique ? Objectif : Représentation du psychotique vieillissant, idées reposant derrière le terme de psychotique vieillissant. J'aimerai vous apporter quelques précisions concernant la population des psychotiques vieillissants afin que nous soyons sûrs que l'on parle du même type de résident. Il s'agit de résidents présentant une psychose chronique ancienne. La schizophrénie, le trouble schizo-affectif, les délires chroniques non schizophréniques tels que les délires paranoïaques, la psychose hallucinatoire chronique et la paraphrénie en font partie. Les résidents présentant un trouble bipolaire (anciennement psychose maniaco-dépressive) n'en font pas partie. 2- Comment vous êtes-vous formé à la prise en charge de cette population ? Quels cours avez-vous reçu dans votre cursus universitaire ? Avez-vous eu une expérience préalable en psychiatrie (non psychiatre) ? Avez-vous eu des formations complémentaires ? Si oui par quel biais ? Si non comment ressentez-vous votre manque de formation ? Donnez-moi un exemple Objectif : Connatre le niveau de formation et les moyens de formation connus des soignants 3- Comment se passe l'accueil de ces patients dans cette structure ? En quoi pensez-vous que l'établissement est adapté à leur accueil, quelles sont les limites ? Mettez-vous en place des modalités d'accueil particulières, si oui lesquelles ? Objectif : Connaitre les moyens mis en place à l'accueil de cette population et évaluer la transmission des informations anamnestiques 93 4- Quel est votre ressenti global par rapport à ces patients ? Êtes-vous à l'aise lors des moments d'échange avec ces patients ? Développez. En quoi la prise en charge de ces patients vous parait-elle adaptée ou non ? Avez-vous eu des difficultés ? Si oui, racontez-moi une expérience o cela s'est mal passé Selon vous, quelle est votre place dans la prise en charge de ces patients ? Avez-vous des craintes lors de leur prise en charge ? Pourquoi ? Objectif : Appréhender le vécu personnel et professionnel des professionnels 5- Vers qui vous adressez-vous lorsque vous atteignez les limites dans la prise en charge ? Ces échanges répondent-ils à vos demandes ? Si non, pourquoi ? Comment communiquez-vous avec les autres intervenants ? Objectif : évaluer les échanges et leurs qualités entre les différents professionnels du réseau en situation d'échec 6- Quelles sont vos attentes actuellement pour améliorer la prise en charge ? Comment souhaiteriez-vous que soit organisée la prise en charge ? Comment améliorer les pratiques ? Concernant l'orientation des soins, en cas de difficulté par exemple ? Concernant votre formation ? Objectif : Connaitre les besoins et idées des soignants concernant la prise en charge de ce type de population 94 7. 3 Courriel d'invitation Madame, Monsieur, Comme convenu dans notre échange téléphonique, nous vous envoyons ce mail afin de vous préciser l'objectif et le contenu de notre travail. Tout d'abord, nous vous remercions de prendre le temps de lire ces quelques lignes et de donner de l'intérêt à notre travail. Nous sommes deux internes, l'un en Psychiatrie s'orientant vers la psychiatrie du sujet âgé, l'autre en Médecine Générale. Nous réalisons actuellement notre thèse de fin d'étude, qui comme vous le savez porte sur le Vécu et attentes dans la prise en charge des patients psychotiques vieillissants en EHPAD en Isère . Ce projet consiste en une étude qualitative visant faire à un état des lieux du ressenti, des difficultés potentielles et des attentes des soignants travaillant en EHPAD concernant la prise en charge des sujets psychotiques vieillissants. Pour se faire, nous allons réaliser des entretiens semi-dirigés, à l'aide d'un questionnaire, en interrogeant tous les professionnels de santé afférés aux soins de ces patients, cela va du médecin psychiatre, au psychologue, en passant par les infirmiers, médecin généraliste, aide-soignant et médecin coordonnnateur. Pour vous, cela consiste donc simplement à la réalisation d'un entretien, durant une trentaine minutes, dont le son sera enregistré (afin de nous permettre de retranscrire l'intégralité de vos propos), et dont le contenu restera bien sûr strictement anonyme. Dans notre projet final figureront uniquement votre sexe, votre âge, votre profession, votre zone géographique de travail, votre mode d'exercice et votre ancienneté. Pendant cet entretien, notre but sera exclusivement de récolter votre point de vue, votre vécu, vos attentes. Ce format d'étude ayant pour but de récolter un maximum de concepts, puis d'en déduire des hypothèses. Nous partons donc sans aucun a priori, il n'y a donc pas de mauvaise réponse . Pour nous, même des informations qui pourraient vous paraitre d'un intérêt modéré, sont importantes ! A quel patient nous intéressons-nous ? Pour notre thèse, nous nous intéresserons uniquement au patient ayant un diagnostic ou une notion de psychose chronique avant leur entrée en EHPAD. Pourquoi ces patients, pourquoi ce travail ? 95 Ce travail est motivé tout d'abord par le fait que dans notre pays avec une population vieillissante, on retrouve de plus en plus de patients psychotiques résidant en EHPAD, structure qui n'est initialement pas prévue pour l'accueil de ce type de patient. Il est motivé également par le fait que la géronto- psychiatrie est en France une discipline en construction. Des pistes de solution, souvent à l'échelle locale, sont mises en place afin d'améliorer la prise en charge de ces patients ainsi que le confort des professionnels. Notre but est donc de réaliser une évaluation des expériences des soignants dans la prise en charge des patients psychotiques vieillissants résidant en EHPAD en Isère. Par ailleurs nous souhaitons dessiner une ébauche de ce que pourraient être les solutions imaginées par vous afin d'améliorer cette organisation des soins. Ainsi si vous êtes intéressés, et que vous souhaitez partager ce que vous vivez concernant cette partie de votre travail, nous attendons vos disponibilités pour un entretien. Nous essayerons dans la mesure du possible de nous tenir à votre disposition afin de vous permettre de faire cet entretien au moment le plus opportun pour vous. Dans l'attente de votre réponse, nous vous remercions d'ores et déjà d'avoir pris le temps de nous répondre au téléphone et de lire ces quelques lignes. Si vous êtes intéressé par notre travail et que vous souhaitez plus d'information, nous nous tenons là encore à votre disposition. Boris Aloui Interne en Psychiatrie Très cordialement. Adrien Di Nola Interne en Médecine Général 96 7. 4 Formulaire d'information et d'opposition 97 [Données à caractère personnel][Données à caractère personnel] 98 99 [Données à caractère personnel][Données à caractère personnel] 7. 5 Liste des catégories Adaptation de la prise en charge Adaptation de la prise de charge à la structure Adaptation de la prise en charge au contexte Retentissement de l'état de l'EHPAD sur la prise en charge Suivi extérieur à l'EHPAD, facteur d'inadéquation des décisions Adaptation de la prise en charge au Adaptation des professionnels d'EHPAD vieillissement des PV Adaptation de la prise en charge aux autres professionnels Confrontation des affirmations des PV au vécu/à par rapport au PV Consultation conjointe la réalité des soignants d'EHPAD lors des Hospitalisations de rupture consultations externes Manque de personnel : cause de sur-médication Moyens d'adaptation envisagés par l'EHPAD au PV Prise en charge externe adaptée au contexte de Retentissement de la prévention en l'EHPAD Prise en charge externe adaptée au contexte de l'EHPAD - début de décompensation Adaptation des soignants aux PV par rapport aux personnes âgées non PV Activité du PV Activité des PV, partie intégrante de la prise en Maintenir les gestes de la vie charge Activité en EHPAD adaptée au PV quotidienne, facteur de stabilité du PV Perte des activités de vie quotidienne en EHPAD Sortir régulièrement du cadre de Activité en EHPAD adaptée au PV - l'EHPAD, un moyen d'apaisement pour les PV et soignants Activité extérieure à l'EHPAD des PV 100 Représentation des soignants concernant les PV Ressenti des professionnels par rapport à la prise en charge Psychose, une maladie à vie Apport du PV aux professionnels PV, une vie institutionnelle Autonomie physique du PV PV, un patient sujet au vieillissement Compréhension du soignant de la prise en Ressenti des professionnels par rapport charge aux PV Compréhension du soignant de la prise en Ressenti des professionnels par rapport charge - aux PV - Dépendance du PV à la structure Retentissement de la psychose sur le PV EHPAD : dernier lieu de vie, retentissement sur les patients Solitude du PV Le PV, un patient potentiellement dangereux Symptômes psychiatriques du PV Psychose vieillissante, un handicap Accueil du PV en EHPAD Accueil du PV non PV Age d'entrée en EHPAD Temps d'accueil temporaire Travail pour l'admission du PV Information à récupérer à l'admission Préadmission du PV hiérarchisée Préparation à l'entrée en EHPAD du PV par l'équipe psychiatrique Ressenti des professionnels à l'admission des PV Adaptation du PV à l'arrivée en EHPAD Suivi psychiatrique Absence de relais Accès au suivi psychiatrique Suivi psychiatrique des PV Suivi psychiatrique des PV avant l'EHPAD Accès au suivi psychiatrique - Suivi psychiatrique facteur de stabilité Disponibilité du psychiatre, facteur limitant la prise en charge Manque de temps des psychiatres Retentissement du manque de suivi Avant l'admission, un besoin psychiatrique sur l'EHPAD d'engagement au suivi psychiatrique 101 Attentes des professionnels Amélioration de la communication envisagée Attente de l'EHPAD des prises en charge Unité de gérontopsychiatrie en EHPAD Connaissance des réseaux de prise en externes charge des PV Cotation acte pour les médecins généralistes Connaissance des réseaux de prise en pour les PV charge des PV - Moyens professionnels envisagés pour les PV en Réorientation des PV vers structures EHPAD (autre type de professionnel) Ressenti des professionnels sur l'avenir spécifiques Cohabitation des PV avec les autres résidents Age PV en EHPAD inferieur aux personnes âgées non PV en EHPAD Différence d'autonomie des PV avec les autres résidents d'EHPAD Différence de droits des PV par rapport aux PA non PV, une injustice pour certains soignants Interaction PV vs résidents non PV Interaction PV vs résidents non PV - Interactions résidents non PV avec PV Différences PV vs résidents non PV Interactions résidents non PV avec PV - Durée de séjour PV vs résidents non PV Formation Connaissance de la psychose par les soignants Formation informelle par les pairs Connaissance des psychotropes par les médecins généralistes Facteurs limitants la formation Formation autodidacte Formation par la pratique Limites de la formation théorique Retentissement du manque de formation Utilité de la formation Utilité de la formation - Formation universitaire des soignants Expérience professionnelle du soignant 102 Organisation de la prise en charge Supervision du personnel d'EHPAD par le psychiatre Hiérarchisation des moyens de PEC Temps dédié à la prise en charge Hiérarchisation des moyens de PEC - Temps imparti à la connaissance du patient Hospitalisation séquentielle Retentissement de la T2A Délégation de tache en EHPAD Planification de la durée de prise en charge Organisation de la prise en charge des PV en EHPAD Retentissement du vécu des soignants sur la prise en charge Prise en charge pluridisciplinaire du PV Retentissement de l'individu dans la prise en Prise en charge pluridisciplinaire du PV charge - Cadre institutionnel, partie intégrante de la Place de l'écoute dans la prise en prise en charge Perte de temps charge Communication autour des PV Liaison avec le CMP Liaison avec le CMP - Communication externe autour du patient Communication externe autour du patient - Communication interne autour du patient Communication interne autour du patient - Liaison de l'EHPAD avec EMPSA Liaison de l'EHPAD avec EMPSA - Liaison entre CMP et médecin traitant Liaison entre psychiatre et les équipes d'EHPAD Rôles des soignants Place du psychologue en EHPAD Rôle du médecin coordonnateur pour lui-même Rôle du psychiatre pour lui-même 103 Le PV dans sa prise en charge Implication du PV dans le choix de la prise en charge Implication de l'entourage du PV dans le choix la prise en charge Finances des PV, facteur limitant la prise en charge Relation entre professionnels Relation entre médecins et autres Ressenti des professionnels par rapport professionnels à l'EMPSA Relation du psychiatre avec les autres Ressenti des professionnels par rapport professionnels Relation EHPAD Clinique psychiatrique Relation EHPAD médecin traitant Relation EHPAD par rapport aux autres intervenants non liés à la psychiatrie aux autres professionnels Ressenti des professionnels par rapport aux autres professionnels - Relation de confiance des soignants, facteur de bonne prise en charge Solitude du soignant Relation des professionnels de l'EHPAD avec Attitude des professionnels par rapport l'EMPSA aux autres professionnels Connaissance personnelle des Relation CMP EHPAD soignants, facteur de bonne prise en charge Relation CMP EHPAD - Traitements médicamenteux Adaptation du traitement au vieillissement du PV Compliance au traitement Conséquence somatique des psychotropes Effet cognitif des psychotropes sur les PV Iatrogénie des psychotropes Traitement médicamenteux des PV Traitement médicamenteux des PV - 104 Situation de crise Attitude des professionnels en situation de crise Causes d'hospitalisation du PV Conséquences hospitalisation du PV Conséquences hospitalisation du PV - EHPAD, un lieu inadapté au PV en décompensation Isolement de l'EHPAD en situation de crise Gestion de l'imprévue dans la prise en charge des PV en EHPAD Mauvaise adaptation du traitement, facteur de décompensation du PV Hospitalisation en psychiatrie en situation d'urgence Hospitalisation en psychiatrie en situation d'urgence - Relation de l'EHPAD avec les services d'urgences Savoir repérer les situations à risques Service d'urgences, dernier recours mais inadapté Relation soignant PV Confiance du PV vis-à-vis des soignants Attitude des professionnels par rapport aux PV Attitude des professionnels par rapport aux PV - Retentissement sur le PV de la familiarité avec les lieux de soins Les réseaux de soins Fonctionnement du CMP Fonctionnement EMSPA Fonctionnement EMSPA - Manque de personnel en CMP Recours d'aide à la prise en charge externe Recours d'aide à la prise en charge externe - Recours externe d'évaluation gériatrique Représentation du fonctionnement des CMP pour le personnel d'EHPAD Ressenti des professionnels par rapport aux hôpitaux psychiatriques Pertinence des réponses apportées - Pertinence des réponses apportées Isolement géographique de l'EHPAD, facteur limitant aux recours externes 105 EHPAD Fonctionnement EHPAD Fonctionnement EHPAD - Un cadre institutionnel en EHPAD Un cadre institutionnel en EHPAD - La psychiatrie en EHPAD vs milieu spécialisé Restriction de liberté en EHPAD Limite de l'EHPAD Manque de personnel en EHPAD Budget des EHPAD Budget des EHPAD - Turn-over des soignants en EHPAD Différence EHPAD vs hôpital Effet de la gestion administrative de l'EHPAD sur le PV EHPAD inadaptée au PV autonome EHPAD plus adaptée au PV déficitaire EHPAD, unique lieu d'accueil après 60 ans Similitudes des EHPAD avec les hôpitaux EHPAD, un lieu inadapté à l'accueil du psychiatriques PV Entourage du PV PV : une charge trop lourde pour la famille Relation de couple du PV Ressenti de la famille des PV par rapport à la prise en charge Retentissement de la psychose sur l'entourage du PV Effet de l'entourage sur les PV Famille des PV Famille des PV - 106 7. 6 Déclaration de conformité à la méthodologie de référence MR003 107 | HAL | Scientific |
Comportement de la cage thoracique pendant l'interruption brève et itérative du courant aérien | WMT16 | Scientific |
Dans une étude de phase 3 portant sur des patients atteints de GIST, des évènements thromboemboliques veineux sont survenus chez sept patients (3%) recevant SUTENT et aucun évènement n' a été observé chez les patients recevant le placebo ; cinq de ces sept patients ont eu des thromboses veineuses profondes (TVP) de grade 3, et deux de ces patients des TVP de grade 1 ou 2. | EMEA_V3 | Medicinal |
au 5. 1 Propriétés pharmacodynamiques | EMEA_V3 | Medicinal |
La coloscopie dans les cancers gynécologiques. Etude rétrospective de 192 examens | WMT16 | Scientific |
cartouche (verre) dans stylo prérempli (InnoLet) | EMEA_V3 | Medicinal |
Chirurgie rétino-vitréenne en ambulatoire : une expérience enrichissante, mais coûteuse | WMT16 | Scientific |
Etude comparative de l'évolution du chondriome, des enclaves virales et des caryotypes, dans trois souches cellulaires carcinogènes infectées par un virus " ; associé" ; (BHK 21-13, H 54 A, H 54 B) | WMT16 | Scientific |
Tirer légèrement sur le piston pour vérifier qu' aucun vaisseau n' a été atteint. | EMEA_V3 | Medicinal |
Le nombre d'or. Applications à l'analyse architecturale et structurale cranio-faciale | WMT16 | Scientific |
Études des propriétés fonctionnelles et du rôle de la protéine membranaire SLC5A8 Laurent Suissa To cite this version : Laurent Suissa. Études des propriétés fonctionnelles et du rôle de la protéine membranaire SLC5A8. Biochimie, Biologie Moléculaire. COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019), 2018. Français. NNT : 2018AZUR4034. tel-01907742 HAL Id : tel-01907742 Submitted on 29 Oct 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. THÈSE DE DOCTORAT Etudes des propriétés fonctionnelles et du rôle de la protéine membranaire SLC5A8 Laurent SUISSA Laboratoire TIRO UMRE 4320 - Faculté de Médecine Nice Présentée en vue de l'obtention du grade de docteur en Sciences de la vie de l'Université Côte d'Azur Dirigée par : Pr Jacques DARCOURT Soutenue le : 4 juin 2018 Devant le jury, composé de : Dr BELGHAZI Maya Pr DARCOURT Jacques Pr FAIVRE Anthony Dr LINDENTHAL Sabine Dr MAHAGNE Marie-Hélène Pr MOULIN Thierry Pr PAQUIS Philippe Pr PELLERIN Luc Pr THOMAS Pierre Emplacement logos co-financeurs Etudes des propriétés fonctionnelles et du rôle de la protéine membranaire SLC5A8 Jury : Président du jury Pr Philippe PAQUIS, Université Côte d'Azur Rapporteurs Pr Thierry MOULIN, Université de Franche-Comté Pr Luc PELLERIN, Université de Lausanne (Suisse) Examinateurs Dr Maya BELGHAZI, Université d'Aix-Marseille Pr Jacques DARCOURT, Université Côte d'Azur Pr Anthony FAIVRE, Université d'Aix-Marseille Dr Sabine LINDENTHAL, Université Côte d'Azur Pr Pierre THOMAS, Université Côte d'Azur Invité Dr Marie-Hélène MAHAGNE, Université Côte d'Azur 1 RESUMES Titre : Etudes des propriétés fonctionnelles et du rôle de la protéine membranaire SLC5A8 Résumé : Les propriétés fonctionnelles de la protéine membranaire SLC5A8 et son rôle physiologique ont été étudiées in vitro et in vivo en utilisant des souris slc5a8-/-. In vitro, des mesures d'accumulation de métabolites par LC-MS sur des cellules HEK transfectées par SLC5A8 ont permis d'étudier ses capacités de transport de monocarboxylates sodium- dépendant (pyruvate mais aussi corps cétoniques). L'étude par analyse métabolomique a permis de montrer que l'uptake de pyruvate médié par SLC5A8 avait pour conséquences, outre l'alimentation énergétique du cycle de Krebs, un effet inhibiteur d'une enzyme glycolytique (GAPDH). Son dérivé halogéné (bromopyruvate), agent anti-tumoral ciblant la GAPDH, génère la même accumulation du substrat de la GAPDH. Nos résultats indiquent que le rôle proposé dans la littérature de suppresseur tumeur de SLC5A8 soit associé à un effet anti-Warburg. In vivo, les souris slc5a8-/- âgées présentaient un œdème intramyélinique diffus sans démyélinisation témoignant de désordres hydro-ioniques dans l'espace périaxonal par carence énergétique. Si l'expression tubulaire rénale de SLC5A8 a été confirmée, l'expression neuronale ne l'a pas été faisant envisager une origine rénale à la leucoencéphalopathie décrite. Les souris slc5a8-/- présentaient une fuite urinaire massive de corps cétoniques à l'origine d'une insuffisance cérébrale en -hydroxybutyrate. Ce carburant est essentiel pour le cerveau, notamment en cas de dysfonction du métabolisme glucidique, comme l'insulinorésistance démontrée en deuxième partie de vie des souris slc5a8-/-. Cette étude illustre le rôle majeur des corps cétoniques en neuroénergétique. Mots clés : SLC5A8, monocarboxylates, corps cétoniques, leucoencéphalopathie, LC-MS, neuroénergétique. Title : Functional Properties and physiological role of the SLC5A8 membrane protein Abstract : The functional properties of the SLC5A8 membrane protein and its physiological role have been studied in vitro and in vivo using slc5a8-/- mice. In vitro, analysis of metabolite uptake by LC-MS with slc5a8 transfected HEK cells to study sodium-dependent transport of monocarboxylates, in particular pyruvate but also ketone bodies. Using a metabolomic approach, we showed that SLC5A8-mediated pyruvate uptake fuels the Krebs cycle and has an inhibitory effect on the glycolytic enzyme, GAPDH. Bromopyruvate, the halogen derivative of pyruvate, is a known anti-tumour agent targeting GAPDH and has a similar effect. We propose that the tumour suppressor function reported for SLC5A8 in the literature is associated with an anti-Warburg effect. In vivo, aged slc5a8-/- mice showed diffuse intramyelinic oedema without demyelination. This indicated a hydro-ionic disorder in the periaxonal space due to chronic energy deficiency. While expression of SLC5A8 was confirmed in renal tubular cells, the expression of the protein was not detected in brain suggesting a renal origin of the described leukoencephalopathy. Slc5a8-/- mice showed strong urinary loss of ketone bodies leading to cerebral insufficiency of -hydroxybutyrate. This ketone is an essential energy source for the brain, in particular when carbohydrate metabolism is dysfunctionning, like in the case of insulin resistance that was found in aged slc5a8-/- mice. This study highlights the major role of ketone bodies in neuroenergetics. Keywords : SLC5A8, monocarboxylates, ketone bodies, leukoencephalopathy, LC-MS, neuroenergetic. 2 A mes grands-parents 3 REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur Philippe PAQUIS, Je suis très honoré que vous ayez accepté de présider ce jury de thèse de science. Je profite pour remercier le Chef de Pôle des Neurosciences cliniques que vous êtes, pour votre bienveillance à mon égard concernant mes projets hospitalo-universitaires. A Monsieur le Professeur Jacques DARCOURT, Recevez toute ma gratitude et ma reconnaissance d'avoir accepté de diriger ce travail. J'ai pris beaucoup de plaisir à évoluer durant ces années dans le laboratoire dans lequel j'ai pu m'enrichir de votre expertise en imagerie nucléaire et de votre raisonnement scientifique. Que cette thèse vous témoigne de mon investissement scientifique et de ma volonté de poursuivre les travaux au laboratoire que vous codirigez. A Monsieur le Professeur Luc PELLERIN, Veuillez accepter tous mes sincères remerciements d'avoir accepté de juger ce travail. Votre grande expertise en neurophysiologie et en neuroénergétique a été une source d'inspiration durant ce travail au travers vos publications. Je suis ravi de pouvoir échanger avec vous prochainement sur ces passionnants sujets. 4 A Monsieur le Professeur Thierry MOULIN, Votre présence à ce jury m'honore. Merci d'avoir accepté de juger ce travail de thèse dont les conclusions et les perspectives nous amènerons à discuter de projets cliniques en pathologie neurovasculaire. Votre grande expertise et votre notoriété dans cette discipline neurologique honorent, par votre présence dans ce jury, le médecin neurovasculaire que je suis. Soyez également assuré de mon profond respect et de toute ma gratitude sur l'accompagnement de mon projet hospitalo-universitaire. A Monsieur le Professeur Pierre THOMAS, Je suis tout particulièrement honoré de votre présence dans ce jury. C'est l'occasion pour moi de vous remercier à nouveau de m'avoir permis d'intégrer la famille neurologique, et je vous en suis très reconnaissant. Que ce travaille illustre tout mon dévouement et la passion qui m'anime d'exercer en neurologie vasculaire. Votre bienveillance en qualité de Chef de la Neurologie durant toutes ces années a été et reste un atout pour moi. Soyez assuré de mon profond respect. A Monsieur le Professeur Anthony FAIVRE, Cher Anthony, quelle joie de t'avoir dans ce jury. Ton expertise en neurologie et tes connaissances en neurosciences forcent le respect et enrichissent toujours nos discussions. Je me ravie des différents projets de recherches cliniques et fondamentales discutés au sein de notre nouveau groupement des unités vasculaires expertes de Saint Anne et de la Timone. Soit assuré, Cher Anthony, de ma plus sincère amitié. 5 A Madame le Docteur Maya BELGHAZI, Je vous remercie très vivement de votre participation à ce jury. Merci d'avoir si gentiment accepté de juger ce travail et de l'enrichir de votre grande expertise en spectrométrie de masse. A Monsieur le Docteur Sabine LINDENTHAL, Chère Sabine, reçois mes remerciements les plus sincères pour avoir codirigé ce travail avec beaucoup d'implication et de dévouement durant toutes ces années. Evidemment, j'ai beaucoup appris à tes cotés et j'ai pu profiter de ton enseignement et de ton expertise dans l'expérimentation animale. Soit assurée de ma profonde gratitude. A Madame le Docteur Marie-Hélène MAHAGNE, Dans tes pas, me voilà à mon tour en position de soutenir ma thèse de science devant toi. Après ton travail sur la phase aige et la pénombre ischémique, étonnement ce travail m'amène à discuter de neuroprotection en total adéquation avec l'évolution de notre discipline clinique. Que cette thèse soit le témoignage sincère de mon investissement dans ton service dans lequel je suis fier d'évoluer au quotidien. Si tout cela a été possible, c'est grâce à toi, et parce que tu m'as accordé ta confiance il y a 12 ans et durant toutes ces années. Je te dois aussi de m'avoir enseigné, au-delà de la médecine neuro-vasculaire, un certain nombre de valeurs au cours de nos riches discussions, qui ont fait évoluer ma pratique médicale et mon jugement. Soit assuré Marie-Hélène, de mon immense respect et de ma profonde gratitude. 6 A Monsieur le Docteur Thierry POURCHER, Cher Thierry, Reçois tous mes remerciements et toute ma gratitude pour m'avoir si bien accueilli au sein du laboratoire TIRO. J'ai été très sensible à ton implication et ton investissement pour réaliser ce travail de thèse. Je te suis très reconnaissant d'avoir donné toute la souplesse nécessaire en réponse à mes contraintes hospitalières. J'ai beaucoup appris de nos discussions qui ont surement fait progresser mon raisonnement scientifique. Soit assuré de tous mes remerciements. Considérons que cette thèse n'est qu'une étape. A Monsieur GUIGONIS Jean-Marie, Cher Jean-Marie, depuis mon Master, tu as été mon Professeur en spectrométrie de masse, me permettant ainsi de rendre ce travail finalisé. Ton expertise et tes compétences dans le domaine ne sont pas discutées. L'élève n'ayant pas dépassé le Maitre, l'élève aura toujours besoin du Maitre. Merci pour ta gentillesse et ta patience durant ces années, nécessaires pour analyser les centaines d'échantillons préparés. C'est finalement ça la métabolomique, n'est-ce pas ? Soit assuré Jean-Marie de toute mon amitié. A Fanny, A Julien, A des moments différents de cette thèse, votre travail a été absolument indispensable à la finalisation de nos conclusions. Je voudrai souligner votre indéfectible gentillesse, patience et votre bienveillance à mon égard. Soyez assurés, tous les deux, de toute ma reconnaissance pour votre aide et de mon amitié. 7 A Lun et Maha, Je vous souhaite tout le succès professionnel que vous méritez. Bonne continuation à toutes les deux. A Lisa, Chère Lisa, même si nous n'avons pas directement travaillé ensemble au laboratoire, j'ai au moins appris de toi, et de nos discussions, le langage émoticône . Je te souhaite tout le succès professionnel que tu mérites tellementen espérant qu'un jour nous collaborerons ensemble sur un projet ! Que notre amitié dure le plus longtemps possibleVive la Martinique ! : -) A tous les membres du laboratoire TIRO avec qui les échanges durant ces dernières années n'a fait qu'enrichir ma culture scientifique. Mention spéciale à Colette pour son aide logistique. A la STROKE TEAM NICOISE, et particulièrement Gwendoline et Chiara avec qui je suis très fier de travailler tous les jours. A tous mes collègues hospitaliers avec qui j'ai plaisir à évoluer chaque jour, et dont certains ont trouvé les mots justes, apaisant et encourageant durant la réalisation de ce travail. 8 A mes parents, Sans vous, tout ce long et sinueux chemin médical et scientifique aurait été bien difficile à parcourir. Alors, quelques lignes de remerciements ne suffiront pas. Merci pour votre indéfectible soutien dans tout ce que j'ai entrepris malgré le fait qu'il est parfois difficile et obscure de comprendre pourquoi je fais tout ça. Je me pose moi-même la question quelque fois. Mais je poursuis mon fil, l'avenir nous dira le reste. A mon frère et ma sœur, Merci Nicolas et Julie pour le soutien sincère que vous accordez à votre grand frère depuis toutes ces années. A Christelle, Noah et Thao, Ces derniers mots sont pour vous et constituent les remerciements les plus importants à mes yeux. Vous avez vécu de l'intérieur la réalisation de cette thèse de science, et qui mieux que vous en avez mesuré le sacrifice. Merci mille fois d'avoir soutenu courageusement mon entreprise malgré les coups de blues et les moments de doute que je vous ai imposé. C'est justement dans ces moments que j'ai puisé en vous toute l'énergie et la motivation nécessaire. 9 PLAN Résumés Remerciements Introduction A- Identification de SLC5A8 B- SLC5A8, protéine suppresseur de tumeur a. Baisse d'expression de SLC5A8 par méthylation dans les cancers humains b. Hypothèses sur le rôle de tumeur suppresseur i. Suppresseur de tumeurs coliques ii. Suppresseur de tumeurs non coliques iii. SLC5A8 et effet Warburg C- SLC5A8, symporteur Na -dépendant de monocarboxylates a. Substrats de SLC5A8 identifiés b. Comparaison SLC5A8/MCTs (Monocarboxylate Transporters) i. Discrimination de l'effet MCTs/SLC5A8 par le pH ii. Discrimination de l'effet MCTs/SLC5A8 par les inhibiteurs c. Conclusions D- Expression de SLC5A8 chez la souris et rôle physiologique a. Expression dans la thyroïde, les glandes salivaires b. Expression dans le tube digestif c. Expression rénale d. Expression cérébrale et rétinienne 10 2 4 12 12 15 15 16 17 18 21 22 23 27 28 31 35 38 38 39 41 45 E- Objectifs du travail de thèse a. Résumé 1er article b. Résumé 2ème article Article 1 : The tumor suppressor SLC5A8 mediates pyruvate uptake in HEK cells and inhibits glycolysis via a possible anti-Warburg effect. Article 2 : Urinary ketone bodies loss is at the origin of brain white matter degeneration in elderly slc5a8-null mice. Conclusions A- Rôle biologique de SLC5A8 dans les cancers B- Rôle physiologique de SLC5A8 C- Perspectives Références bibliographiques 11 50 50 51 53 93 134 135 137 140 143 INTRODUCTION A- Identification de SLC5A8 En 2002, le laboratoire TIRO, équipe particulièrement impliquée dans l'étude du métabolisme de l'iode, a identifié SLC5A8 chez l'homme (1). SLC5A8 a été caractérisée comme participant potentiellement au transport passif d'iode. Elle a été nommée hAIT (human Apical Iodide Transporter) à la membrane apicale du thyrocyte (glande thyroïde). L'identification de SLC5A8 est fondée sur une stratégie de clonage PCR basée sur l'homologie des séquences du transporteur basal de l'iode sodium-dépendant NIS (Na Iodide Symporter ; SLC5A5). SLC5A8 est localisée sur le chromosome 12q23 et présente avec NIS une importante homologie avec 46% d'identité (74% de similarité) (Figure 1). Elle a été classée dans la famille 5 des SLC (Solute Linked Carrier) par son homologie au transporteur NIS (SLC5A5) et les autres membres de cette famille. Elle portera très brièvement le nom de SLC5A11 et sera définitivement nommé par Li et al. SLC5A8 (2, 3). 12 Figure 1 : Comparaison de l'alignement des acides aminés dans les proteines hAIT (hSLC5A8) et hNIS d'après Rodriguez et al. (1). En 2003, Li et ses collaborateurs ont proposé que SLC5A8 soit un suppresseur de tumeurs dans les cancers du côlon sur la base de la perte d'expression du gène par des mécanismes de méthylation et de l'effet antiprolifératif de son expression dans les cellules en culture (3). Cette même équipe a montré par immunofluorescence une accumulation sodique dans les ovocytes 13 de xénope exprimant la protéine. Sur la base d'études électrophysiologiques sur l'ovocyte de xénope (Xenopus laevis), les auteurs envisagent que la protéine soit responsable d'une entrée sodique évoquant la possibilité d'un transport couplé au sodium (Figure 2). Considérant cette dernière donnée et l'homologie au transporteur NIS (SLC5A5), son appartenance à la famille des transporteurs Na/Solutés (SLC5) fût établie. Figure 2 : Accumulation de sodium intracellulaire dans les ovocytes de xénopes exprimant SLC5A8 (injection intra-ovocytaire de cRNA SLC5A8) d'après Li et al. (3). La mesure du sodium intracellulaire est appréhendée par immunofluorescence (A) dans les ovocytes contrôles (A1) et dans les ovocytes exprimant SLC5A8 (A2). A3 et A4 correspondent à l'imagerie en phase respective. Mesure du sodium intracellulaire par électrodes à sodium (B). 14 Les études suivantes sur SLC5A8 vont étayer l'hypothèse d'un symporteur sodium-dépendant et identifier ses substrats. D'autres études vont conforter le rôle de suppresseur de tumeur de SLC5A8 en pathologie humaine. B- SLC5A8, protéine suppresseur de tumeur a. Baisse d'expression de SLC5A8 par méthylation dans les cancers humains En 2003, l'étude princeps de Li et al. a identifié pour la première fois SLC5A8 comme suppresseur de tumeur (3). Il a été mis en évidence que les cellules épithéliales coliques humaines normales ne présentaient pas de méthylation de l'exon 1 du gène slc5a8, le transcrit de la protéine était exprimé. En revanche, la plupart des lignées de cellules coliques cancéreuses ou tumeurs coliques primitives testées présente une méthylation aberrante de ce même exon. La protéine SLC5A8 est moins exprimée, mais peut l'être à nouveau en utilisant une drogue de dé-méthylation (5-azacytidine). Paroder et al. vont qualifier l'expression de SLC5A8 dans le cancer colique comme marqueur pronostique. Dans une étude clinique, l'expression de SLC5A8 est corrélée à la survie des patients (4). Par la suite, le silençage de slc5a8 a été confirmé pour le cancer colique mais a également été démontré dans d'autres cancers non coliques (523). Ueno et al. font la preuve d'une méthylation aberrante et d'un silençage de SLC5A8 dans le cancer de l'estomac (6). Hu et al. corrèlent l'expression de SLC5A8 avec l'espérance de vie des patients atteints d'un hépatocarcinome (14). Hong et al. font la même observation concernant des tumeurs cérébrales gliales (astrocytomes et oligodendrogliomes). Ils retrouvent l'effet antiprolifératifs in vitro par transfection de slc5a8 sur des lignées cellulaires de gliomes (7). Le cancer thyroïdien différencié papillaire, tumeur maligne épithéliale, fait également l'objet d'un silençage de SLC5A8 15 confirmé par d'autres équipes (8, 10, 17). Certains vont identifier dans le cancer de la prostate une down régulation de slc5a8 par hyper-méthylation suggérant l'utilisation de l'expression de SLC5A8 comme biomarqueur diagnostique et pronostique (9, 20). Park et al. vont décrire des mécanismes de méthylation et de silençage de SLC5A8 pour les cancers du pancréas et du poumon (11, 12). La perte de l'expression de SLC5A8 est associée à un mauvais pronostic de l'adenocarcinome ductale pancréatique (18). Concernant le cancer pulmonaire non à petites cellules, Guo et al. proposent un test diagnostic basé sur la bonne valeur prédictive de la méthylation de plusieurs gènes incluant slc5a8 (13). L'hyperméthylation est considérée par Ikedo et al. comme un facteur de mauvais pronostic de l'adénocarcinome pulmonaire (16). Le rôle de SLC5A8 est également discuté dans le cancer du sein ou encore dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (21, 23). Enfin, hyperméthylation et silençage de SLC5A8 ont également été incriminés dans des cancers hématologiques comme la leucémie myéloïde aigue (22). SLC5A8 n'est pas exprimée dans toutes les cellules citées et son rôle propre de tumeur suppresseur n'est en conséquence pas envisagé ici. La méthylation de son gène codant témoigne d'avantage d'une méthylation globale de l'ADN dans ces cellules tumorales. b. Hypothèses sur le rôle de tumeur suppresseur L'hyperméthylation à l'origine du silençage de SLC5A8 est associée à de nombreux cancers solides et liquides comme cela a été décrit plus haut. Ces observations ont pour le moment été à l'origine, en clinique, du développement d'outils diagnostiques et pronostiques. Dans l'étude de Li et ses collaborateurs, un effet antiprolifératif de SLC5A8 est mis en évidence in vitro sur des lignées de cellules cancéreuses coliques. La transfection de SLC5A8, dans ces cellules o la protéine n'est pas exprimée par une méthylation aberrante, bloque la prolifération cellulaire (3). Li et ses collaborateurs ont donc proposé que SLC5A8 soit un suppresseur de tumeur dans 16 le cancer du colon. La protéine exprimée dans les cellules normales inhibe la prolifération cellulaire. Si son expression est diminuée par méthylation de son gène codant, cette inhibition de la prolifération est levée et la cellule transformée peut former une tumeur. A la suite de cette publication, plusieurs équipes ont étudié le rôle potentiel de SLC5A8 comme suppresseur de tumeur. Toutefois, les mécanismes sous-jacents proposés à ce jour dans la littérature restent très spéculatifs. i. Suppresseur de tumeurs coliques La principale hypothèse sur les mécanismes du rôle suppresseur de tumeur est émise en adéquation avec la mise en évidence de la fonction de transport de SLC5A8. L'équipe de Ganapathy a mis en évidence que SLC5A8 catalyse un transport de monocarboxylates et notamment de butyrate. Les auteurs proposent alors que l'uptake de butyrate, inhibiteurs connus des histones désacétylase (HDAC), sous-tendraient la fonction tumeur suppresseur de SLC5A8 dans les tumeurs coliques (2428). Après les travaux de Li et al. montrant son rôle de suppresseur de tumeur colique, SLC5A8 a rapidement été caractérisée comme un symporteur sodium dépendant d'acide gras à chaines courte (AGCC) incluant le butyrate. Au niveau du colon, ces acides gras seraient produits dans la lumière colique par la flore digestive à partir de fibres et de carbohydrates non absorbés. Ces acides gras à chaine courte sont connus pour être absorbés par les cellules épithéliales coliques pour leurs propres besoins énergétiques. L'équipement enzymatique de ces cellules permet leur intégration au cycle de Krebs pour la production d'énergie. Des études existaient pour montrer que les acides gras à chaines courtes coliques avaient le potentiel de réduire l'incidence du cancer colique (2931). Certains auteurs ont proposé que les mécanismes de la fonction 17 suppresseur de tumeur colique de ces acides gras incluraient l'inhibition des histones désacétylases (HDAC), l'induction de l'apoptose, la modulation de l'expression de gènes ou encore l'arrêt du cycle cellulaire (3236). Parmi les acides gras à chaines courtes, le butyrate est particulièrement incriminé dans ce rôle de suppresseur de tumeurs coliques par sa forte inhibition sur les histones désacétylases (HDAC) (2427). Une cellule cancéreuse est caractérisée par une croissance incontrôlée, une perte de différenciation et une perte de contrôle du cycle cellulaire. Les anomalies dans l'expression ou la répression de gènes à l'origine de ces anomalies sont en partie liées à des modifications épigénétiques comme la modification post-traductionnelle des histones. Les histones peuvent être modifiées par méthylation ou acétylation modifiant ainsi la compaction de l'ADN autour duquel il est enroulé. L'état de compaction de l'ADN modifie l'interaction avec les protéines régulatrices de la transcription. Ces changements épigénétiques sont considérés aujourd'hui comme une marque des cancers (37). Des expériences in vitro ont été réalisées par l'équipe de Ganapathy sur des cellules coliques épithéliales et sur des cellules coliques malignes. Les premières expriment SLC5A8 alors que les cellules malignes présentent un silençage de la protéine par hyperméthylation. Seule la condition associant butyrate dans le milieu de culture et transfection de SLC5A8 dans les cellules malignes génère une apoptose massive confortant ainsi l'hypothèse de cette équipe (24). Cette même équipe a réalisé plus récemment une étude in vivo sur souris transgéniques slc5a8-/- renforçant le lien entre symporteur, butyrate et rôle de suppresseur de tumeur colique (38). Il sera démontré que la présence de SLC5A8 est nécessaire pour protéger d'une inflammation colique induite ou du cancer du côlon uniquement sous régime alimentaire pauvre en fibre (et non en régime normal). Les fibres sont à l'origine de la production d'acides gras à chaine courte incluant le butyrate produit par la flore bactérienne colique. Pour expliquer ce résultat lié au régime alimentaire des souris, les auteurs ont rappelé l'équipement membranaire 18 en transporteurs de butyrate et leurs caractéristiques. Les auteurs proposent que SLC5A8 soit un transporteur de haute affinité (Km M)/faible capacité à l'inverse des MCTs également présents à la membrane apicale du colonocyte. A haute concentration (régime riche en fibre), le butyrate produit diffuse au travers de la membrane apicale ou est absorbé par les MCTs, transporteur à faible affinité/forte capacité. Dans ces conditions, SLC5A8 serait dispensable. Inversement lorsque la diète est appauvrie en fibre, SLC5A8 deviendrait obligatoire pour l'uptake intracellulaire de butyrate. ii. Suppresseur de tumeurs non-coliques Si cette hypothèse a permis d'envisager des mécanismes du rôle suppresseur de tumeur colique de SLC5A8, l'implication des acides gras et notamment du butyrate, n'a pas permis d'emblée d'extrapoler ce mécanisme à des tumeurs non coliques non exposées à ces mêmes substrats. En effet, parmi les substrats de SLC5A8 envisagés, les acides gras à chaine courte incluant le butyrate ne se rencontrent qu'au contact de l'épithélium colique, dans la lumière digestive o ils sont produits par la flore bactérienne par dégradation de fibres et autres carbohydrates non digérés. On rappelle qu'initialement Li et al. avaient observés le rôle de suppresseur de tumeur de SLC5A8 par transfection de la protéine sur des cellules coliques cancéreuses (3). Les substrats de SLC5A8 n'étaient pas connus à l'époque. A postériori, il n'y avait pas de butyrate dans le milieu de culture. Malgré cela, l'effet antiprolifératif et l'entrée de sodium médiée par SLC5A8 avaient été décrits, discordant ainsi avec l'hypothèse de Ganapathy et al. discutée plus haut (24, 25). Ganapathy et al. , conservant leur hypothèse initiale, ont envisagé qu'un autre substrat puisse être à l'origine de l'effet antiprolifératif. Ce substrat devrait être présent dans le milieu de culture mais aussi dans le sang pour répondre à l'effet suppresseur de tumeur des tumeurs non coliques. Thangaraju et al. vont proposer une étude pour identifier le 19 mystérieux substrat (28). Pour le déterminer, ils utilisent une lignée de cellules cancéreuses du sein (MCF7) n'exprimant pas SLC5A8 par silençage. Ils font le constat que la transfection de SLC5A8 conduit inéluctablement à l'apoptose de ces cellules confortant ainsi leur idée de la présence du substrat dans le milieu. Ils soupçonnent le pyruvate, monocarboxylate substrat de SLC5A8, d'être à l'origine de cet effet. Quand ce dernier n'est pas ajouté à la culture, Thangarahu et al. génèrent une lignée stable de cellules MCF7 transfectées par SLC5A8. Il est également montré que le pyruvate a la faculté d'être un inhibiteur des HDACs aussi puissant que le butyrate (28). Le pyruvate présente une forte affinité au transport par SLC5A8 (Km 38743 M) (39). Ainsi, Ganapathy et al. considèrent que l'effet antiprolifératif médié par SLC5A8 réside dans le transport de substrats inhibiteurs d'HDACs (24, 38, 40). Cette hypothèse semble être cohérente avec les spécificités du métabolisme énergétique d'une cellule cancéreuse. On sait depuis longtemps que la cellule cancéreuse est souvent associée avec une diminution de la capacité d'oxydation mitochondriale par différents mécanismes (41, 42). L'ATP est alors produite par la glycolyse cytoplasmique dont le flux est majoré dans la cellule cancéreuse. Le produit final est le pyruvate rapidement métabolisé en L-lactate. Cette capacité à inhiber la phosphorylation oxydative et à majorer le flux glycolytique est une marque des cellules cancéreuses portant le nom de celui qui l'a mis en évidence en premier, Otto Warburg dans les années 30 (43). Pour Ganapathy et ses collaborateurs, en l'absence de SLC5A8, le pyruvate ne s'accumule pas dans la cellule cancéreuse. Il n'est donc pas préjudiciable pour cette dernière. De plus, la grande production de son métabolite, le L-lactate n'est pas préjudiciable non plus car le lactate n'a pas la propriété du pyruvate d'inhiber les HDACs (24, 40). 20 iii. SLC5A8 et effet Warburg Les liens unissant l'effet antiprolifératif de SLC5A8 et le métabolisme énergétique de la cellule cancéreuse ont paradoxalement été peu étudiés malgré le fait que la plupart des substrats de SLC5A8 soient des métabolites énergétiques. Les hypothèses émises ont particulièrement focalisées le rôle inhibiteur des HDACs du butyrate et du pyruvate incriminés respectivement dans l'effet suppresseur des tumeurs coliques et non coliques (24, 25, 38, 40). Depuis les années 30, Otto Warburg a décrit les modifications caractéristiques du métabolisme énergétique des cellules énergétiques (43). L'inhibition de la phosphorylation oxydative mitochondriale, caractéristique décrite par Warburg dans la cellule cancéreuse, a pour conséquence une majoration importante du flux glycolytiques pour la production d'ATP. Cette propriété est d'ailleurs utilisée en médecine pour le diagnostic et la surveillance tumorale en imagerie PET 18Fluoro-2-déoxy-D-glucose (FDG). On estime que le flux glycolytique, peu rentable en production d'ATP (2 ATP/glucose) comparé à la phosphorylation oxydative (36 ATP/glucose), est majoré d'environ 30 fois par rapport à une cellule normale. Le NAD (NAD oxydé), cofacteur nécessaire à la glycéraldehyde-3-phosphate déshydrogénase, enzyme glycolytique, est maintenu par la transformation du pyruvate en lactate produisant du NAD car la production de NAD par oxydation du NADH n'est plus assurée par la chaine mitochondriale. La réaction de transformation du pyruvate en L-lactate est médiée par l'enzyme lactate déshydrogénase (LDH) A. La forme B catalyse préférentiellement la réaction inverse. Dans les cellules cancéreuses la forme B de la LDH est peu exprimée par silençage favorisant ainsi la production de lactate et de NAD (4450). L'élimination cellulaire de la grande production de lactate, à la hauteur de la majoration du flux glycolytique, doit être assurée pour éviter l'acidification de la cellule et son apoptose. La surexpression de MCT4 dans les cellules tumorales, transporteur de lactate de faible affinité, pourrait être en rapport avec la fonction d'efflux nécessaire à la survie 21 de la cellule tumorale (51, 52). Le silençage de SLC5A8 dans les cellules tumorales, discuté précédemment, pourrait être en adéquation avec le métabolisme tumoral non enclin à une captation active de lactate intracellulaire (Figure 3). Figure 3 : Métabolisme énergétique d'une cellule normale comparée à une cellule tumorale d'après Ganapathy et al. (40). C- SLC5A8, symporteur Na -dépendant de monocarboxylates L'hypothèse d'un symporteur Na/Solutés, valant à la protéine sa classification SLC5, a été basée d'une part sur l'homologie de cette protéine aux transporteurs de cette famille, notamment hNIS (SLC5A5) et d'autre part sur des données électrophysiologiques montrant un uptake de sodium dans l'ovocyte de xénope exprimant SLC5A8 (cRNA) (3, 24, 53). 22 a. Substrats de SLC5A8 identifiés Les premiers substrats du symporteur Na/Solutés ont été identifiés par Miyauchi et al. dans les suites de l'identification du rôle de suppresseur de tumeur colique de SLC5A8 (54). Les acides gras à chaine courte et autres monocarboxylates (acide acétique, acide propionique et acide butyrique) ont initialement été incriminés comme substrats possible de SLC5A8. Les acides gras à chaine courte sont les produits de dégradation finale par fermentation des bactéries coliques à partir des fibres et autres carbohydrates non absorbés. Les cellules épithéliales coliques les réabsorbent pour leur propre fin énergétique (55). Il a été démontré que ces mêmes acides gras à chaine courte prévenaient la prolifération des cellules coliques et réduisaient l'incidence des cancers coliques par différents mécanismes développés plus haut (29). Ainsi l'expression épithéliale apicale abondante de SLC5A8 et son rôle suppresseur de tumeur a fait discuter la possibilité d'un transport d'acide gras à chaine courte par la protéine. Outre les acides gras à chaine courte, les monocarboxylates (pyruvate et L-lactate) ont été testés. Des uptakes radioactifs montrent une accumulation d'acetate (1, 8), de butyrate (4, 0), de propionate (15, 9), de L-lactate (44, 7) et de pyruvate (17, 4) dans les ovocytes de xénope (Xenopus laevis) exprimant hSLC5A8 (après injection de cRNA) uniquement en présence de sodium (54). Les études électrophysiologiques en voltage clamp montrent que seuls les ovocytes de xénope exprimant hSLCA58 induisent des courants sodiques uniquement en présence des substrats cités. L'intensité des courants générés varie en fonction des substrats. Pour les acides gras à chaines courtes, seuls les acides gras de 2 à 5 carbones génèrent un courant substantiel. L'affinité des substrats est définie par le calcul du Km : acide butyrique (8117 M) > acide propionique (12714 M) > Acide lactique (L) (23524 M) > acide acétique (2460 M). Le transport est qualifié d'électrogénique avec une stœchiométrie variable en fonction du substrat (acide propionique 4 : 1, L-lactate 2 : 1) (54). 23 Gopal et ses collaborateurs étudient pour la première fois la protéine de souris mSLC5A8 dans une lignée de cellules de mammifères (HRPE) après transfection transitoire (cDNA) ainsi que dans l'ovocyte de xénope (cRNA) (56). Cette étude confirme l'uptake d'acides gras à chaine courte (jusqu'à C7) et autres monocarboxylates (Pyruvate, L-lactate). Les courants sodiques induits ont les mêmes caractéristiques que pour hSLC5A8. Les intensités varient en fonction du substrat. Les courants sodiques induits par les acides gras à chaine courte ont une intensité inversement corrélée au nombre de carbone. L'octanoate (C8) ne génère plus aucun courant dans l'ovocyte exprimant mSLC5A8 (Figure 4). Les stœchiométries calculées pour le proprionate (4 : 1) et le L-Lactate (2 : 1) diffèrent mais sont similaires à celles publiées pour hSLC5A8 (54). Figure 4 : Courants sodiques induits par hSLC5A8 exprimée dans l'ovocyte de xénope en électrophysiologie d'après Gopal et al. (56). Les courants dépendent du substrat (A et B) et de la présence de sodium dans le milieu (C). 24 Il a été noté que l'uptake radioactif de monocarboxylates mesuré est relativement modeste dans le modèle de cellules transfectées (cDNA) contrastant avec celui enregistré dans les ovocytes de xénope exprimant mSLC5A8 souris. Figure 5 : Uptake de différents monocarboxylates dans des cellules mammifères (HRPE) transfectées par SLC5A8 (cDNA) d'après Gopal et al. (56). Cette étude permet de conclure également à la similitude des substrats pour mSLC5A8 et hSLC5A8. Les études suivantes viendront conforter ce résultat (24, 56, 57). Par analogie aux substrats des MCTs, d'autres substrats comme le nicotinate (Niacin, Vitamine B3) ont été envisagés comme potentiel substrat de SLC5A8 (58, 59). Gopal et al. démontrent en 2005 que l'acide nicotinique est un substrat de mSLC5A8 par uptake radioactif dans un système cellulaire HRPE transfecté (cDNA) et dans des ovocytes de xénope exprimant mSLC5A8 souris (après injection de cRNA) (57, 60). L'étude électrophysiologique en patch clamp démontre l'induction de courants sodiques par le nicotinate dans les ovocytes exprimant SLC5A8. La stœchiométrie de ce substrat par SLC5A8 (Na /nicotinate) est 2 : 1 et de 1 : 1 par MCT1 (H /nicotinate). D'autres équipes complètent la liste des substrats de SLC5A8 par les corps cétoniques incluant l'acide acéto-acétique, l'acide -hydroxybutyrique, l'acide -kétoisocaproïque, un céto-acide 25 dérivé d'acide aminé branché (Leucine) (4, 39). Miyauchi et al. font également la preuve d'un transport actif par SLC5A8 pour le pyroglutamate (5-oxoproline, pyrrolidone carboxylate) un intermédiaire du cycle -glutamyl associé au métabolisme du glutathion (61). Des substrats exogènes ont également fait la preuve d'un transport par SLC5A8 : benzoate, salicylate, 5- aminosalicylate et le -hydroxybutyrate (24, 60, 62). Les différentes affinités (Km) des substrats de SLC5A8 induisant un courant sodique dans l'ovocyte de xénope exprimant SLC5A8 (humain) sont reportés dans la table 1 (24). Monocarboxylates Km (M) Acetate 2460890 (54) Propionate 12714 (54), 1284 (53), 16226 (4) Butyrate 728 (53), 8117 (54) L-Lactate 15924 (53), 1848 (39), 23524 (54) D-Lactate 742330 (54), 108868 (39) Pyruvate 38743 (39) Nicotinate 23016 (60), 39036 (4) Acetoacetate 21339 (39) -D-Hydroxybutyrate 1442124 (39) -L-Hydroxybutyrate 2327169 (39) -Hydroxybutyrate 162086 (24) -Ketoisocaproate 20927 (39) Benzoate 1100200 (60) Salicylate 1500100 (60) 5-Aminosalicylate 65001000 (60) Table 1 : Différentes affinités des substrats de SLC5A8 induisant un courant sodique dans l'ovocyte de xénope exprimant SLC5A8 humain (cRNA) d'après Ganapathy et al. (24). 26 b. Comparaison SLC5A8/MCTs (Monocarboxylate Transporters) Les MCTs (Monocarboxylate Transporters) sont des transporteurs de monocarboxylates largement exprimés dans les cellules de mammifères dont les caractéristiques fonctionnelles ont largement été étudiées (6365). Les substrats candidats à un transport par SLC5A8 étant les mêmes que ceux connus pour les MCTs (Monocarboxylate Transporter), l'appellation SMCT1 (Sodium-coupled monocarboxylate transporter 1) a même été proposée par certains auteurs (54, 56, 63, 64). Cependant, il existe un certain nombre de différences entre ces deux types de transporteurs. Malgré la similitude des substrats, MCTs et SMCT1 ne partagent pas d'homologie et appartiennent à des familles différentes SLC16 et SLC5 respectivement. Leurs appellations soulignent leur différence de force motrice qui est protonique pour les MCTs et sodique pour SMCT1 (SLC5A8). Les MCTs sont responsables d'un transport électroneutre avec une stœchiométrie H /Monocarboxylate de 1 : 1 tandis que SLC5A8 transporte les même substrats par un mécanisme électrogénique avec une stœchiométrie variable en fonction du substrat (acide propionique 4 : 1, L-lactate 2 : 1) (54, 56). Il existe également des différences en termes d'expression discutées plus bas. Les MCTs et SLC5A8 présentent des substrats identiques. Du fait d'une expression ubiquitaire de MCT dans la plupart des cellules de mammifères, l'étude isolée de l'effet de SLC5A8 est en fait rendue difficile. Ainsi, la question de la modulation du transport par les MCTs ou SLC5A8 est déterminante pour statuer sur l'effet propre de ces transporteurs. Ce point n'a pas toujours été pleinement considéré dans la littérature. 27 i. Discrimination de l'effet MCTs/SLC5A8 par le pH Les MCTs ont pour force motrice le gradient protonique entre le milieu extra- et intracellulaire (6365). La modulation du pH extracellulaire est donc un moyen simple de moduler de l'uptake des monocarboxylates par ce type de transporteur. Ainsi, l'acidification du milieu extérieur est susceptible d'activer la fonction transport de monocarboxylate des MCTs. Gopal et al. vont étudier l'impact du pH extracellulaire sur l'uptake radioactif et sur les courants induits par les substrats identifiés de SLC5A8 (56). De manière intéressante, il va être noté que le pH influence l'uptake radioactif uniquement dans le modèle de cellules transfectées HPRE et non dans l'ovocyte de xénope. L'acidification du milieu extracellulaire (pH 6, 5) semble optimiser l'uptake de pyruvate et L-lactate dans les cellules HPRE transfectées (Figure 6). Cette influence du pH n'affecte ni l'uptake, ni les courants sodiques induits dans l'ovocyte de xénope exprimant SLC5A8. Ceci élimine l'hypothèse d'une force motrice supplémentaire proton-dépendant. L'importance de la forme ionisée du lactate en milieu extracellulaire acide est également discutée. Cependant, le pKa du lactate étant de 3, 8, dans la fenêtre de pH de 6, 5-7, 5 plus de 99% du lactate est sous forme ionisée. Parce que le pH acide extracellulaire devrait diminuer plutôt qu'augmenter la concentration de la forme ionisée, ces résultats ne peuvent pas être expliqués par des changements de la concentration de la forme transportable du lactate dépendante du pH pour SLC5A8. Des hypothèses ont été avancées par les auteurs pour expliquer ces différences avec notamment la possibilité d'un site de régulation de SLC5A8 sensible au pH. Le fait que l'acidification du milieu extérieur module à la hausse également l'uptake de monocarboxylates dans les cellules HPRE contrôles comme le montre la figure ci- dessous est en faveur d'un transport endogène dans les cellules HPRE protons-dépendant, probablement lié aux MCTs. Nous pouvons alors envisager une autre alternative aux hypothèses de Gopal et ses collaborateurs sur ce phénomène observé. Vu les données sur 28 l'ovocyte de xénope, l'absence d'impact du pH sur les courants sodiques n'est pas en faveur d'une modulation direct du pH sur l'activité SLC5A8. Le pH module l'influx et l'efflux de monocarboxylates par des transports protons dépendants endogènes à la cellule. Cette hypothèse, que nous allons étayer dans notre étude, introduit la notion de fuite de monocarboxylate par les MCTs ubiquitaires des cellules de mammifères. Ceci pourrait ainsi expliquer différentes observations comme le caractère modeste de l'uptake décrit par Gopal et al. à pH 7, ou encore la variation d'intensité des courants sodiques induits par SLC5A8 en fonction des substrats ou de l'hôte cellulaire (56). Figure 6 : Effet du pH sur l'uptake de lactate dans les cellules de mammifères HRPE transfectées par SLC5A8 (SMCT) d'après Gopal et al. (56). 29 Les différences méthodologiques entre les études électrophysiologiques sur l'ovocyte de xénope et les mesures d'uptakes radioactifs sur cellules de mammifères argumentent cette hypothèse. En effet, dans les manipulations sur l'ovocyte, les mesures sont effectuées en perfusion et sur des courants induits continus loin de l'état d'équilibre obtenu dans la cellule de mammifères en condition d'uptake. De plus, à la différence des ovocytes, les cellules en culture échangent avec le milieu extérieur alors que l'ovocyte vit sur sa réserve intracellulaire. Les travaux de Cui et al. étayent également cette discussion en étudiant l'uptake d'un substrat commun aux MCTs et SLC5A8, le -hydroxybutyrate (GHB) dans une lignée cellulaire exprimant SLC5A8, MCT1 et MCT2 (62) (Figure 7). En absence de sodium, l'acidification du milieu extérieur, fait apparatre un uptake de GHB proton-dépendant. En milieu sodique et à pH neutre, on observe un uptake de GHB attribuable à SLC5A8. Dans cette condition, l'acide -cyano-4-hydroxycinnamic (CHC), inhibiteur spécifique des MCTs, n'a aucun effet sur l'uptake de GHB argumentant aussi sur l'absence de rôle des MCTs sur l'uptake à pH neutre. Figure 7 : Effet des inhibiteurs sur l'uptake de GHB dans des cellules de mammifères (FRTL-5) exprimant naturellement SLC5A8, MCT1 et MCT2 au pH neutre (7, 4) et acide (6, 0) d'après Cui et al. (62). CHC : acide -cyano-4-hydroxycinnamic. Comparaison statistique par test t de Student aux contrôles (uptake en sodium sans inhibiteurs). * p ; * p ; * p 30 ii. Discrimination de l'effet MCTs/SLC5A8 par les inhibiteurs Une autre façon de discriminer l'effet des MCTs de celui de SLC5A8 est l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques. Concernant les MCTs, des inhibiteurs spécifiques sont communément admis comme l'acide -cyano-4-hydroxycinnamic (CHC) ou la luteoline (Flavonoïde) (6266). Gopal et al. montrent que l'uptake de pyruvate et L-lactate médié par SLC5A8 dans les cellules HPRE transfectée (cDNA) n'est pas sensible au CHC à pH 6, 5 (Figure 8) (56). Au contraire, ils observent une majoration de l'uptake pour le pyruvate ( 555%) et le L-lactate ( 1707%) par rapport à la condition contrôle sans inhibiteur spécifique des MCTs. Figure 8 : Uptake de L-Lactate et Pyruvate dans des cellules de mammifères (HPRE) transfectées par SLC5A8 (SMCT) à pH 6, 5 sans (A) et avec (B) acide -cyano-4- hydroxycinnamic (CHC) d'après Gopal et al. (56). 31 Concernant SLC5A8, la question de la détermination d'un inhibiteur spécifique de SLC5A8 reste beaucoup plus spéculative. L'ibuprofène, et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été avancés par plusieurs études comme potentiels inhibiteurs spécifiques de SLC5A8 (53, 62, 67). Comparé à d'autres AINS, l'ibuprofène s'avère particulièrement efficace dans l'inhibition de l'uptake de monocarboxylate par SLC5A8. Cette inhibition concerne aussi bien l'uptake radioactif d'un substrat comme montré dans la figure 9, comme l'inhibition des courants sodiques induits par un substrat (Figure 10). Itagaki et al. montrent de manière intéressante que l'ibuprofène et autres AINS ne sont pas transportés par SLC5A8 à la différence des MCTs (6769). Il s'agit là d'une remarquable différence dans les similitudes de substrats entre MCTs et SLC5A8. Figure 9 : Inhibition de l'uptake de [14C]-Nicotinate radioactif dans des cellules de mammifères (HRPE) transfectées par hSLC5A8 (hSMCT) en fonction de différents inhibiteurs anti-inflammatoires non-stéroïdiens d'après Itagaki et al. (67). 32 Figure 10 : Inhibition des courants sodique induits par du propionate sur des ovocytes de xénopes exprimant SLC5A8 en fonction de différents inhibiteurs d'après Coady et al. (53). SITS : 4-acetamido-4'-isothiocyanostilbene-2, 2'-disulphonic acid ; CHC : acide -cyano-4- hydroxycinnamic. Cependant, comme le rappelle Cui et al. , l'ibuprofène ou apparentés restent des inhibiteurs des MCTs et s'avèrent non spécifiques à SLC5A8 malgré la puissance de l'effet inhibiteur sur cette protéine (62). Ces auteurs montrent l'inhibition de l'uptake de GHB par l'ibuprofène et autres AINS dans des cellules FRTL-5 exprimant SLC5A8. Ils montrent aussi que ces mêmes AINS bloquent l'uptake de GHB dans des cellules MDA-MB231 transfectées par MCT1 (cDNA) (62). Ainsi, l'ibuprofen et autres AINS sont inhibiteurs non spécifiques de SLC5A8 mais également des MCTs. Le CHC et la lutéoline sont des inhibiteurs spécifiques aux MCT. 33 Le NMDG (N-Methyl-D-glucamine), utilisé pour se substituer au sodium, annule totalement l'uptake de monocarboxylate médié par SLC5A8 (39, 57). La plupart des substrats identifiés de SLC5A8 ont été testés comme inhibiteurs compétitifs non spécifiques de l'uptake de monocarboxylates (39, 56). Dans l'étude de Martin et al. l'upake de -hydroxybutyrate marqué dans une lignée cellulaire HRPE transfectées par SLC5A8 (cDNA) est partiellement inhibé par le substrat lui-même et d'autres substrat connus de SLC5A8 (Figure 11) (39). Le pyruvate, L- lactate, le nicotinate, le propionate et le butyrate génèrent une inhibition supérieure à 80% de l'uptake de -hydroxybutyrate. On réalise la même observation pour les transporteurs MCTs qui présentent les mêmes substrats (6265). Figure 11 : Uptake radioactif de [14C]-Hydroxybutyrate dans des cellules de mammifères (HRPE) transfectées SLC5A8 en fonction de la présence ou non de sodium (remplacé par du NMDG) (a) et en condition d'inhibition compétitive (b) d'après Martin et al. (39). 34 c. Conclusions Depuis les années 80, de nombreux rapports suggèrent déjà l'existence d'un transport de monocarboxylate Na-dépendant, notamment dans le tubule rénal proximal (7075). Depuis son clonage en 2002, les données plus récentes de la littérature semblent concordantes pour attribuer à SLC5A8 un rôle de symporteur Na/monocarboxylates. Selon les études électrophysiologiques sur ovocytes de xénope, la mise au contact d'un monocarboxylate génère un courant sodique entrant instantané s'annulant au retrait du substrat. Ce courant sodique est associé à uptake de monocarboxylates mesuré en radioactivité dans des cellules de mammifères transfectées (cDNA) ou dans des ovocytes de xénope exprimant SLC5A8 (cRNA) Les substrats endogènes identifiés sont des monocarboxylates (pyruvate, L-lactate), des acides gras à chaines courtes (acétate, butyrate, propionate), des cétones (-hydroxybutyrate, acétoacetate, - kétoisocaproate) et l'acide nicotinique. Les affinités (Km) à SLC5A8 varient selon les substrats et sont présentés sur la table 1. Du fait de la similitude des substrats transportés, des auteurs ont proposés l'appellation SMCT1 (Sodium-linked Monocarboxylate Transporter) par analogie aux MCTs (Monocarboxylate Transporter). SLC5A8 et MCTs (SLC16) diffèrent entre autre par la force motrice, sodique pour le premier, protonique pour le second. Le caractère ubiquitaire des MCTs dans les lignées cellulaires de mammifères rend l'étude du transport propre par SLC5A8 difficile. Pour discriminer l'effet de SLC5A8 par rapport aux MCTs, les différentes études présentées ont utilisées le caractère sodium dépendant de SLC5A8 (NMDG), le caractère proton dépendant des MCTS (acidification du milieu extérieur) ou encore des inhibiteurs spécifiques des MCT (CHC). Bien que l'ibuprofène ait été proposé comme inhibiteur spécifique de SLC5A8, il n'en reste pas moins inhibiteur des MCTs comme la plupart des AINS. 35 Cette dualité d'expression dans les modèles cellulaires étudiés est probablement à l'origine de la variabilité des paramètres caractérisant SLC5A8 en fonction de l'hôte cellulaire utilisé pour l'étude. Ce dernier élément a été conforté au laboratoire en comparant pour un même substrat la réponse en termes de courant sodique en fonction d'hôtes cellulaires différents (données non encore publiées) (Figure 12). La différence entre les mesures d'uptake entre les cellules de mammifères et l'ovocyte de xénope ayant déjà été citée précédemment. Nous faisons l'hypothèse que les flux cellulaires de monocarboxylates entrant et sortant soient sous contrôle des MCTs comme discuté plus haut. Ainsi, nous postulons sur le fait que les mesures réalisées dans ces modèles cellulaires dépendent de l'équipement MCT en présence. L'activation ou l'inhibition des MCTs en modulant le pH pourrait ainsi avoir des conséquences sur la perméabilité de la cellule aux monocarboxylates testés. Ceci pourrait être à l'origine d'une variabilité des mesures fonctionnelles (uptake, intensité des courants, stœchiométrie) en fonction du substrat ou même de l'hôte cellulaire. 36 Figure 12 : Variabilité des courants sodiques induits par les substrats de SLC5A8 en fonction de l'hôte cellulaire exprimant SLC5A8 (HEK, HeLa et ovocytes de xénope). Données de TIRO (non encore publiées). Normalisation aux courants induits par le butyrate. 37 D- Expression de SLC5A8 et rôle physiologique SLC5A8 est exprimée à la membrane apicale de différentes cellules épithéliales (56, 76). a. Expression dans la thyroïde, les glandes salivaires SLC5A8, de par son homologie à SLC5A5 (NIS) et sa localisation apicale a été pressentie pour assurer l'export d'iode vers le follicule pour y être oxydé et lié à la thyroglobuline (1). Dans l'étude de Frank et al. , différentes techniques sont utilisées pour localiser la protéine (hybridation in situ, southern blot, western blot, et immunohistochimie) (76). Cette étude a pour avantage de réaliser des comparaisons de tissus de souris contrôles wild-type avec des souris knockout slc5a8-/-. SLC5A8 est exprimée dans la membrane apicale des cellules folliculaires de la glande thyroïde. SLC5A5 (NIS), transporteur exprimé en basolatéral des cellules folliculaires thyroïdienne est impliqué dans la captation cytoplasmique de l'iode circulant. Une autre protéine avait été préalablement identifiée dans ce rôle, la Pendrine (SLC26A4). L'étude des souris SLC26A4-/-, n'a pas confirmé cette fonction dans la mesure o les souris KO ne présentaient pas de dysfonction thyroïdienne (77). L'étude du KO slc5a8-/- n'a pas montré également de modifications sur l'aspect macroscopique et histologique de la glande thyroïde pour des animaux de deux ans d'âge. Le double KO slc5a8-/- et slc24a4-/-, n'a pas non plus montré d'évidences de modifications histologiques thyroïdiennes. Aucune anomalie de fonction endocrinienne, appréhendée par le dosage de l'hormone thyroïdienne (T4), n'a été identifiée pour les souris slc5a8-/- dans les conditions expérimentales testées. Enfin, une mesure de l'organification thyroïdienne de l'iode radioactif 125I- n'a pas montrée de différence entre les WT et les KO. Les auteurs ont conclu à l'absence de fonction de la protéine au niveau thyroïdien (76). 38 SLC5A8 présente également une forte expression dans les glandes salivaires. L'immunohistochimie précise l'expression à la membrane apicale des cellules canalaires et acineuses des glandes parotides, et au niveau des membranes apicales des cellules acineuses des glandes sous-mandibulaires. Au niveau des glandes salivaires, l'expression de SLC5A8, se traduit chez les souris slc5a8-/- par une augmentation du lactate salivaire comparée aux souris WT (1, 5 fois). Les auteurs n'ont pas trouvé de différence du lactate sérique entre les WT et les KO (76). b. Expression dans le tube digestif Frank et al. retrouvent également une expression dans le tube digestif o une double coloration MCT1/SLC5A8 a été réalisée (76). SCL5A8 est exprimée à la membrane apicale quand MCT1 est exprimé sur la membrane basolatérale des cellules épithéliales. Il existe une gradation de l'intensité de l'expression SLC5A8 tout au long du tube digestif débutant au jéjunum o l'expression est modeste jusqu'au niveau de la partie distale du colon o elle est maximum. Cette étude ne révèle pas d'expression gastrique ou duodénale. MCT1 est essentiellement exprimé au niveau colique. Slc5a8 a été identifié comme un suppresseur de tumeur colique par la fréquence de son silençage dans les cancers coliques humains (3). L'étude des colons de souris slc5a8-/- n'a pas trouvé d'augmentation de l'incidence de tumeurs coliques suggérant l'absence d'effet préventif (76). Dans cette même étude, des agents carcinogènes par voie intra-péritonéale ont été utilisés générant une augmentation globale de l'incidence des tumeurs coliques sans différence significative entre les WT et les KO. L'étude du KO slc5a8-/- sur une lignée APCmin (modèle de souris développant des tumeurs intestinales) a conduit aux mêmes résultats confirmant 39 l'absence d'effet de la déficience en SLC5A8 sur la prévention et la croissance des tumeurs coliques. Les travaux de Gurav et al. en 2015 permettent de rediscuter l'échec de la démonstration in vivo du rôle suppresseur de tumeur dans l'étude du modèle murin slc5a8-/- (38). Ils vont démontrer, in vivo, que la présence de SLC5A8 est nécessaire pour protéger d'une inflammation colique induite ou du cancer du côlon uniquement sous régime alimentaire pauvre en fibre (et non en régime normal). La principale hypothèse du rôle suppresseur de tumeur de SLC5A8 dans le colon associe l'uptake de butyrate médié par SLC5A8 dans le colonocyte et la propriété du butyrate d'inhiber les HDAC (24, 25). Les fibres sont à l'origine de la production d'acides gras à chaine courte incluant le butyrate par la flore bactérienne colique. SLC5A8 est un transporteur de haute affinité (Km M) à l'inverse des MCTs également présent à la membrane apicale du colonocyte. A haute concentration (régime riche en fibre), le butyrate produit diffuse au travers de la membrane apicale ou est absorbé par les MCTs, transporteur à faible affinité/forte capacité. Gurav et al. font l'hypothèse que, dans ces conditions, SLC5A8 serait dispensable. Inversement lorsque la diète est appauvrie en fibre SLC5A8 deviendrait obligatoire pour l'uptake intracellulaire de butyrate (Figure 13). Figure 13 : Uptake d'acides gras à chaine courte (SCFA) dans le colonocyte sous régime riche et faible en fibre d'après Bhutia et al. (78). 40 c. Expression rénale C'est au niveau rénal qu'est observée l'expression de SLC5A8 la plus forte (Figure 14). L'expression de SLC5A8 est localisée au cortex rénal au niveau de la bordure en brosse du tubule proximal rénal (56, 76). Figure 14 : Identification de SLC5A8 par Western blot dans différents organes de souris WT comparées à des souris slc5a8-/- d'après Frank et al. (76) Un co-marquage avec la phalloïdine-Tetramethylrhodamine permet de préciser cette localisation tubulaire (76). Gopal et al. permettent de préciser l'expression de SLC5A8 dans les trois segments du tubule contourné proximal (S1, S2 et S3) (79). La protéine est exprimée en région S3 (Pars recta) et à un degré moindre en S2 au niveau de la bordure en brosse (membrane apicale) (Figure 15). Aucun marquage n'est retrouvé au niveau S1. Cette précision est importante dans la mesure o chaque section tubulaire a une fonctionnalité différente dans les mécanismes de réabsorption rénale. Ces données sont en adéquation avec la localisation corticale et médullaire externe observée en hybridation in situ dans de précédentes études (56, 76, 79). Dans cette même étude immunohistochimique, le transporteur SMCT2 (SLC5A12) 41 symporteur Na/monocarboxylate de faible affinité cloné en 2005 par Srinivas et al. est exprimé en revanche sur les trois segments du tubule contourné proximal (7981). Figure 15 : Immuno-localisation de SLC5A8 (SMCT1) et de SLC5A12 (SMCT2) au niveau rénal (souris) d'après Gopal et al. (79). SLC5A8 et SLC5A12 ont été marqués par un anticorps spécifique (rouge). L'immunolocalisation est aidée par un co-marquage CD98 spécifique aux segments S1 et S2 du tubule proximal (vert). Yanase et al. confirment cette localisation rénale de SLC5A8 et réalisent des co-marquages MCT1/MCT2. Ces deux transporteurs sont exprimés à la membrane basolatérale et ne coïncident pas avec l'expression SLC5A8. Dans le tubule proximal, seul MCT1 est exprimé dans le segment S1. L'absence de co-localisation tubulaire n'argumente pas sur un lien fonctionnel entre les deux transporteurs dans les mécanismes de réabsorption de monocarboxylates. 42 Becker et al. ont localisé SLC5A8 dans le tubule contourné proximal mais de manière plus surprenante dans les cellules intercalaires A et B du tube collecteur (co-marquages avec aquaporine 2 et AE1) (82). Cette étude confirme l'absence de co-localisation fonctionnelle de SLC5A8 et MCT1/2. Frank et al. ont décrit une perte de lactate dans les urines collectées sur 24 heures dans des cages métaboliques des souris slc5a8-/- comparées à des souris wild-type (76). La concentration urinaire en lactate des souris KO était 67 fois supérieure à celle des souris contrôle wild- type . D'autres métabolites urinaires ont été mesurés (Na , K , Mg2-, Ca2-, Cl-, phosphate inorganique, créatinine, glucose, urée et acide urique) sans qu'aucune différence de concentration urinaire ne soit retrouvée. Ces derniers éléments couplés à l'absence de modifications histologiques rénales suggèrent l'absence de dysfonction rénale consécutive à l'hyperlactaturie des souris slc5a8-/-. Cette hyperlactaturie n'était pas associée à des changements de concentration dans le secteur sanguin traduisant ainsi une compensation efficiente de la perte urinaire de lactate. Thangaraju et al. ont également confirmé la fonction de réabsorption rénale du lactate contenu dans l'urine primitive au niveau du tubule rénal proximal (81). Ils ont montré que les souris c/ebp-/-, présentaient une perte de l'expression rénale de SLC5A8 par perte de ce facteur de transcription (Figure 16). 43 Figure 16 : Perte de l'expression rénale de SLC5A8 pour les souris c/ebp-/- d'après Thangaraju et al. (81). Dans ce modèle murin, Thangaraju et al. ont montré que la perte d'expression rénale de SLC5A8 était associée à une hyperlacturie avec une augmentation de 29 fois la concentration urinaire de lactate (81). Celle-ci s'accompagnait d'une baisse de 90% du lactate sérique. De façon intéressante, la preuve du couplage du couplage de SLC5A8 et URAT1 transporteur de l'acide urique, a été faite. De façon concomitante à la perte de lactate urinaire, il a été observé une perte d'acide urique dans les urines des souris c/ebp-/- 6 fois supérieure à celles des souris contrôles. Il a été envisagé que l'influx de lactate dans les cellules tubulaires proximales servirait d'anion échange pour URAT1 facilitant ainsi la réabsorption de l'acide urique (Figure 17). 44 Figure 17 : Couplage de SLC5A8 et URAT1 pour la réabsorption rénale de l'acide urique d'après Thangaraju et al. (81). d. Expression cérébrale et rétinienne L'expression de SLC5A8 cérébrale fait l'objet de données contradictoires dans la littérature (39, 56, 76, 81). Dans le rapport de Gopal et al. en 2003, la recherche de transcrits ARN slc5a8 dans le cerveau par technique de Northern Blot s'est avérée négative (56). Par approches Western Blot et immunohistochimie (anti-mSMCT1), Frank et al. n'observent pas d'expression cérébrale de SLC5A8 (76). Ces deux équipent avaient pour contrôle positif l'expression rénale et colique intense. En 2006, pour la première fois, Martin et al. utilisant la technique d'hybridation in situ (sonde mARN SLC5A8) observent la présence de transcrits slc5a8 dans le cerveau murin (Figure 18) (39). Ils localisent ces transcrits au niveau du cortex, de l'hippocampe, du cervelet et de la glande pituitaire sur des coupes sagittales. A plus fort grossissement sur le cortex, l'expression est restreinte au corps cellulaire des neurones. 45 Figure 18 : Distribution de SLC5A8 (mRNA) par hybridation in situ sur coupes sagittales de cerveau de souris d'après Martin et al. (39). Une étude par immunofluorescence complète cette étude (anti-mSLC5A8) (Figure 19). Elle confirme les données de l'hybridation in situ et conforte l'expression neuronale et non gliale par co-marquage (NeuN : marqueur neuronal, GFAP : marqueur glial). La spécificité de l'anticorps est démontrée par marquage des cellules HRPE avec ou sans transfection (cADN mSLC5A8) (56). Cette démarche de contrôle de la spécificité de l'anticorps anti-SLC5A8 est d'autant plus importante qu'il n'y a pas dans cette étude de contrôle sur tissu cérébral de souris invalidées slc5a8-/-. On peut souligner que l'immunofluorescence SLC5A8 reste très modeste par rapport au marquage neuronal (NeuN) ou astrocytaire (GFAP) faisant supputer la faible expression au niveau cérébral. Ceci pourrait être une partie de l'explication de l'échec des premières tentatives de localiser SLC5A8 dans le cerveau murin. 46 Figure 19 : Immuno-localisation de SLC5A8 (SMCT1) (rouge) dans les cerveaux de souris d'après Martin et al. (39). Co-marquage neuronal (NeuN, vert) (a) et astrocytaire (GFAP, vert) (b). La spécificité de l'anticorps SLC5A8 a été testée sur des cellules de mammifères (HRPE) transfectées (c). 47 Pour argumenter la présence de SLC5A8 dans le cerveau murin, nous pouvons également citer le travail de Thangaraju et al. (81). Cette équipe a mis au point une souris transgénique c/ebpdelta Null. Elle a montré que l'invalidation de ce facteur de transcription est à l'origine d'une perte totale d'expression rénale de SLC5A8 et SLC5A12. Dans ce travail, les auteurs ont recherché les modifications d'expression de transcrits ARN slc5a8 induites par le knockout c/ebpdelta. L'ARN slc5a8 est retrouvé au niveau cérébral sans que l'invalidation c/ebpdelta n'en modifie les niveaux (Figure 20). Figure 20 : Expression de SLC5A8 par Southern blot dans différents organes de souris wild-type et c/ebpdelta-/- d'après Thangaraju et al. (81). Martin et al. suggèrent que de par l'expression neuronale de SLC5A8 et de sa capacité à transporter les substrats énergétiques majeurs (L-lactate et corps cétoniques) pour le cerveau, SLC5A8 jouerait un rôle dans le maintien énergétique cérébral (39). Ces auteurs vont souligner le rôle majeur des corps cétoniques, et notamment du -Hydroxybutyrate, comme substrat de SLC5A8 et substrat énergétique neuronal majeur en alternative du glucose. SLC5A8 pourrait 48 être un transporteur complémentaire aux MCT2 d'expression neuronal pour l'entrée de ces substrats par des forces motrices différentes respectivement sodiques et protoniques. Aucune confirmation de ces données n'a pour l'heure été publiée. Enfin, nous rapportons les résultats de l'étude de Martin et al. en 2007, mettant en évidence une expression de SLC5A8 dans la rétine par PCR (83). L'hybridation in situ et l'immunofluorescence permettent de localiser l'expression dans les couches des cellules ganglionnaires, bipolaires, plexiformes internes et externes et les couches des photorécepteurs et de l'épithélium rétinien (RPE). Martin et ses collaborateurs suggèrent, de la même façon qu'ils l'ont fait dans leur précédant rapport, un rôle hypothétique de SLC5A8 dans le maintien du métabolisme énergétique rétinien dû à sa fonction transport notamment pour le L-Lactate et les corps cétoniques. 49 E- Objectifs du travail de thèse Le travail de thèse a consisté à étudier notamment par des approches de métabolomique les propriétés fonctionnelles de la protéine membranaire SLC5A8, son rôle physiologique et son implication dans des pathologies au travers d'investigations in vitro sur des lignées cellulaires et in vivo en mettant à profit des souris transgéniques slc5a8-/-. Cette thèse sur article est composée de deux manuscrits. a. Résumé 1er article Dans une première partie, des mesures d'accumulation de métabolites in vitro sur un modèle de cellules mammifères (HEK-293) transfectées pour exprimer transitoirement SLC5A8 ont été réalisées en utilisant des analyses en métabolomique non ciblée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS). Nous avons pu caractériser par cette approche la fonction de transport de monocarboxylates sodium-dépendant (lactate, pyruvate, et corps cétoniques) catalysée par SLC5A8. L'utilisation de la LC-MS comparée à l'utilisation plus classique de substrats radioactifs a permis d'étudier de manière originale le devenir intracellulaire des substrats transportés par analyse métabolomique non ciblée du milieu intracellulaire. Par analyses conjointes des milieux extra- et intracellulaires et modulation du pH, nous avons pu observer que dans nos conditions expérimentales (utilisées pour les mesures d'uptake) les transporteurs de monocarboxylates ubiquitaires protons-dépendant (MCTs) entrainent des fuites cellulaires de monocarboxylates. Nous avons pu montrer que l'uptake ou la réentrée de pyruvate dû à l'expression de SLC5A8 avait pour conséquences, outre l'alimentation énergétique du cycle de Krebs, un effet inhibiteur de la glycolyse au niveau de son enzyme régulatrice la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPH). Ceci a été 50 déduit par l'observation de l'accumulation du substrat (glycéraldéhyde-3-phosphate) de la GAPDH comme le fait son dérivé halogéné le bromopyruvate, utilisé comme agent thérapeutique anti-tumoral ciblant l'effet Warburg. Cette étude nous a permis de proposer une nouvelle alternative (inhibition de la GAPDH induisant un effet anti-Warburg) quant au rôle actuellement décrit dans la littérature de tumeur suppresseur de SLC5A8. b. Résumé 2ème article Dans une deuxième partie, nous avons précisé le rôle de la protéine à l'aide d'un modèle de souris transgénique slc5a8-/-. Parce que SLC5A8 a pour substrats des métabolites énergétiques essentiels à la bioénergétique cérébrale et que son expression neuronale a été envisagée chez la souris, le phénotype histologique cérébral a spécifiquement été étudié. Nous avons mis en évidence chez les souris KO âgées comparées aux souris WT, des lésions d'œdème intra- myélinique sans démyélinisation avec activation microgliale étendues à l'ensemble de la substance blanche. Décrit dans la littérature, un phénotype similaire est associé à des désordres hydro-ioniques dans l'espace péri-axonal causés par des désordres énergétiques associés à une déficience des pompes Na/K ATP dépendantes. Parce que l'expression neuronale discutée de SLC5A8 n'a pas été confirmée dans notre étude, nous avons donc envisagé que la leucoencéphalopathie décrite soit plutôt liée à une conséquence systémique. En effet, de par l'importante expression tubulaire rénale de SLC5A8, les souris slc5a8-/- présentaient une fuite urinaire massive de monocarboxylates et corps cétoniques. Par approche métabolomique, il a été montré que les souris KO présentent une insuffisance en -hydroxybutyrate au niveau cérébral. Des analyses en transcriptomique cérébrale ont conforté la carence en - hydroxybutyrate par l'activation de voies de recours. Ce carburant est essentiel pour le cerveau, notamment en cas de dysfonction du métabolisme glucidique. Nous avons pu montrer en 51 l'occurrence, qu'en deuxième partie de vie, les souris transgéniques présentaient une intolérance au glucose sur fond d'insuffisance en corps cétonique par fuite rénale. Cette étude nous a donc conduits à montrer le rôle majeur des corps cétoniques en neuro-énergétique. 52 ARTICLE 1 The tumor suppressor SLC5A8 mediates pyruvate uptake in HEK-293 cells and inhibits glycolysis via a possible anti-Warburg effect. Abstract Fifteen years ago, SLC5A8 was proposed to be a putative tumor suppressor in human colon cancer. Later, the protein was suggested to mediate sodium-coupled monocarboxylate transport, and this uptake process promotes an antiproliferative effect by potentially inhibiting histone deacetylases. Based on findings from SLC5A8 mutant mice, SLC5A8 does not have any apparent role in preventing tumor formation. Despite the substantial number of authors reporting the silencing of the SCL5A8-encoding gene by methylation in cancers from various organs, the mechanism of the SLC5A8-induced antiproliferative effect and its physiological role in the kidney, colon and thyroid is unclear. We performed uptake assays using radioactive monocarboxylates and liquid chromatography-mass spectrometry analyses. As shown in the present study, SLC5A8 mediates sodium-coupled uptake of pyruvate added to the uptake buffer or secreted by cells. Under uptake assay conditions, pyruvate efflux is mediated by endogenous MCT. The SLC5A8-mediated increase in intracellular pyruvate levels sequentially inhibits GAPDH and glycolysis. We propose that SLC5A8 controls the metabolism of renal cells by switching from glucose use to monocarboxylate use. We also propose that the tumor suppressor effect of SLC5A8 is linked to glycolysis inhibition through an anti-Warburg effect. 53 Introduction SLC5A8 was first identified by our team in the thyroid as a membrane protein that is putatively involved in iodide metabolism (1). Subsequently, human SLC5A8 has been attributed a tumor suppressor function in colon cancer (2). SLC5A8 exon methylation is an early event during colon tumor formation and exogenous SLC5A8 expression inhibits colony growth. Later, SLC5A8 expression was shown to be silenced by methylation in many human cancers (39). In 2004, two groups reported the induction of sodium-dependent inward currents in SLC5A8- expressing Xenopus laevis oocytes by various monocarboxylates under voltage-clamp conditions (10, 11). Consequently, the physiological roles of SLC5A8 are mainly related to sodium-coupled lactate transport in the kidney and butyrate transport in the colon (1012). The main hypothesis explaining the tumor suppressor function of SLC5A8 is based on the putative antiproliferative effect of SLC5A8 substrates that accumulate in cells. According to Miyauchi and collaborators, the SLC5A8 substrate butyrate, a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, is responsible for the antiproliferative effect of slc5a8 on colon neoplasia (11). However, butyrate, a gut flora metabolite that is only found in the colon, does not explain the antiproliferative effect on non-colon cancer. Later, pyruvate, another SLC5A8 substrate, was associated with the in vitro antiproliferative effect on non-colon tumors (1315). As shown in the study by Thangaraju and collaborators, SLC5A8 expression in MCF7 breast tumor cells only induces cell apoptosis if the culture medium contains pyruvate (13, 16). Therefore, the antiproliferative effect of SLC5A8 was proposed to be due to HDAC inhibition mediated by pyruvate accumulation (13 15, 17). The reprogramming of energy metabolism is commonly considered a main cancer hallmark (18). The inhibition of mitochondrial oxidative phosphorylation in cancer cells described by Warburg in 1926 results in a significant increase in glycolytic flux (and ATP production) under 54 aerobic conditions (19). This so-called aerobic glycolysis promotes an increase in lactate production in these cells. Pyruvate must be transformed into lactate to allow the regeneration of NAD required for glycolysis. Lactate export is primarily mediated by the HIF1-regulated MCT4 protein, as well as by MCT1. SCL5A8-mediated lactate uptake is incompatible with its necessary elimination to maintain the viability of tumor cells (as discussed by Ganapathy et al (15). To our knowledge, the SLC5A8-induced antiproliferative effect has not been linked to energy metabolism reprogramming, although SLC5A8 was reported to mediate lactate, pyruvate, ketone and short-chain fatty acid (SFCA) uptake. Here, we studied the effects of SLC5A8 expression on HEK-293 cell metabolism. We combined radiolabeled-metabolite uptake assays and metabolomics (liquid chromatography- mass spectrometry LC-MS) approaches to study the consequences of SLC5A8-mediated accumulation of metabolites involved in energy metabolism. Our study provides new insights that may improve our understanding of the physiological function of SLC5A8. In addition, we propose that the SLC5A8-induced anti-tumor effect is linked to a putative anti-Warburg effect. 55 Materials and Methods Materials Radiolabeled metabolites were obtained from commercial sources : [14C]L-lactate, [14C]pyruvate and [14C]glucose were obtained from PerkinElmer (Villebon sur Yvette, France). L-Lactate, pyruvate, nicotinate, keto-isovalerate, methyl-keto-valerate, -hydroxybutyrate, and bromopyruvate were purchased from Sigma-Aldrich (St. Quentin, France). Plasmids The hSCL5A8 coding region was subcloned into the pcDNA3. 1 expression vector (Invitrogen, Cergy Pontoise, France) as described previously (1). From this construct, we derived a plasmid containing the enhanced green fluorescent protein (EGFP) fused to the C-terminus of the SLC5A8 cDNA. The plasmids used for hNIS expression were also described in a previous publication (20). Cell Culture Human embryonic kidney HEK-293 cells were grown in DMEM supplemented with 10 % fetal calf serum, 10 mM L-glutamine, and 0. 01 mg/ml gentamycin at 37 C in a humidified 5 % CO2 atmosphere. All cell culture media, supplements and reagents were obtained from Invitrogen. Transfections On the day before transfection, HEK-293 cells were seeded on plates coated with 10 mg/ml poly-L-lysine (Sigma-Aldrich, Saint Quentin Fallavier, France), at a density of 3 x 106 cells/75 cm. In general, transfection was performed in cells displaying a maximum 40 % confluence using the FuGENE 6 reagent (Roche, Meylan, France), according to the manufacturer's 56 recommendations. For each experiment, the transfection efficiency was estimated using a fluorescence assay with the EGFP protein. Usually, 40 to 70 % of the cells expressed the SLC5A8 protein. Uptake in transfected mammalian cells Uptake assays in transfected mammalian cells were performed 48 hours after cell transfection in wells containing 5. 105 cells. The pH 7. 4 uptake buffer comprised the following components : 137 mM NaCl, 5. 4 mM KCl, 2. 8 mM CaCl2, 1. 2 mM MgCl2, and 10 mM HEPES. The pH 6. 0 uptake buffer comprised the following components : 137 mM NaCl, 5. 4 mM KCl, 2. 8 mM CaCl2, 1. 2 mM MgCl2, and 10 mM MES. In sodium-free buffer, NaCl was substituted with an equimolar concentration of N-methyl-D-glucamine (NMDG). Cells were washed twice with the appropriate uptake buffer. For uptake assays using radioactive pyruvate, cells were incubated for the indicated periods (generally 30 minutes) at room temperature in uptake buffer containing 100 M [14C]-pyruvate (50 Ci/mol). Pyruvate uptake was stopped by adding ice- cold uptake buffer, followed by two washes with the same ice-cold buffer. Cells were then permeabilized with ethanol and the radioactivity was measured using an alpha-counter (Packard, PerkinElmer, Courtaboeuf, France). For the LC-MS analysis, after an appropriate incubation period (30 minutes in most experiments), an aliquot of the supernatant was collected to analyze the culture media. Then, cells were quickly rinsed twice with a cold sucrose solution (150 mM), and 1 mL of cold methanol (HPLC grade, Merck Millipore, Billerica, MA, USA) was added to each well. Plates were incubated overnight at -20 C and then centrifuged at 15 000 g for 15 minutes. Supernatants were removed and dried using a SpeedVac concentrator (SVC100H, SAVANT, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Lyophilized samples were resuspended in 80 L of a 20 : 80 acetonitrile-H2O mixture (HPLC grade, Merck Millipore) prior to LC-MS/MS analyses. 57 LC-MS/MS analysis Metabolic profiling was performed using LC-MS/MS. Liquid chromatography analyses were performed using the DIONEX Ultimate 3000 HPLC system (Thermo Fisher Scientific, Illkirch, France). Ten microliters of each sample were injected onto a Synergi 4 m Hydro-RP 80 A 250 x 3. 0 mm column (Phenomenex, Le Pecq, France). Mobile phases comprised 0. 1 % formic acid (Thermo Fisher Scientific) in water (A) and 0. 1 % formic acid in acetonitrile (B). The following gradient was established, with a flow rate of 0. 9 mL/min : 0 % mobile phase B from 0 to 5 min, 0 95 % B from 5 to 21 min, holding at 95 % B to 21. 5 min, 95 0 % B from 21. 5 to 22 min, and holding at 0 % B until 25 min for column equilibration. The mass spectrometry analysis was performed on a Q Exactive Plus Orbitrap mass spectrometer (Thermo Fisher Scientific) with a heated electrospray ionization source (HESI II) operating in both positive and negative mode. High-resolution accurate mass (HRAM) full-scan MS and the top 5 MS/MS spectra were collected in data-dependent mode at resolving powers of 70 000 and 35 000, respectively. A quality control (QC) sample was prepared from an equal mixture of all collected samples. The QC sample was injected at the beginning of the run and after every 9 samples to monitor the stability of the mass spectrometer performance. Metabolomic profiling Raw data files were converted to mzXML files using MSconvert (version 2. 1, ProteoWizard) [19]. The data obtained from positive and negative ionization modes were analyzed separately using MzMine (version 2. 29) [20]. Isolated chromatograms were generated for each mass, with a noise threshold of 105. A local minimum search algorithm was used to select the validated peaks. Peaks were then aligned by a random sample consensus (RANSAC) algorithm with a tolerance of 10 ppm for m/z and 1 min for the retention time. Missing values were added using the same m/z and RT ranges observed in detected samples, when possible. We only retained 58 peaks with no missing values after gap-filling. Peaks were then identified using the human metabolome database (HMDB, version 3. 0) with a 15 ppm mass tolerance. Only identified metabolites were retained for further analyses. The results obtained with each polarity were combined, and for metabolites that were identified in both modes, we retained the metabolites with the higher mean intensity values. Statistical analyses Statistical analyses of all experiments were performed using Microsoft Excel software. Student's t-tests were applied for all comparison, as appropriate. P was considered as significant. 59 Results Pyruvate uptake and content in SLC5A8-expressing HEK-293 cells We used transiently transfected HEK-293 cells to perform [14C]-pyruvate uptake assays. SLC5A8 expression induced an antiproliferative effect in HEK-293 cells. In addition, we were not able to establish cell lines that stably expressed SLC5A8. Furthermore, Thangaraju and collaborators reported that exogenous SLC5A8 expression induces pyruvate-dependent apoptosis in cultured cells (16). Therefore, our assays were performed in transiently transfected HEK-293 cells 48 hours after transfection. Transfected cells were grown in the presence of pyruvate for only 24 hours (a step required to increase the recovery of cells after transfection) to avoid any effects of apoptosis-induced pathways on our experiments. Cells were maintained in culture medium lacking pyruvate for another 24 hours before we performed our uptake experiments. Exogenous expression of membrane proteins may modify cell metabolism ; thus, we chose NIS-expressing cells for our control experiments. The sodium/iodide symporter NIS (or SLC5A5) is highly homologous to SLC5A8 but does not mediate monocarboxylate transport. For the radiolabeled pyruvate uptake assays, cells were incubated in uptake buffer at pH 7. 4 containing 100 M pyruvate and [14C]-pyruvate (Figure 1A) as radiotracer. We observed a small (1. 5-fold) but significant increase in pyruvate uptake in SLC5A8-expressing cells compared to NIS-expressing control cells. SLC5A8-induced pyruvate uptake depended on sodium, as shown by the inhibition of uptake with the sodium substitute N-methyl-D-glucamine (NMDG). Uptake assays were also performed at pH 6. 0. Under this condition, pyruvate uptake was increased in both NIS-expressing control cells and SLC5A8-expressing cells compared to uptake measured at pH 7. 4. The increase in pyruvate uptake at low pH in control cells was assumed to be mediated by members of the proton-coupled monocarboxylate transporter 60 (MCT) family. SLC5A8-expressing cells exhibited 2. 5-fold greater uptake than that of the control cells. In sodium-free uptake medium (supplemented with NMDG), no significant difference between control and SLC5A8-expressing cells was observed. In addition, we did not observe a decrease in pyruvate uptake in NIS-expressing control cells in sodium-free uptake medium. These results confirmed that SLC5A8 expression in HEK-293 cells mediates sodium- coupled pyruvate transport. Interestingly, the increase in the pyruvate transport in these cells at low pH was considerably higher than that of the uptake expected by the activation of H - coupled monocarboxylate transport alone. We then studied the total intracellular pyruvate content using a LC-MS approach under experimental conditions similar to those of the uptake experiments. The metabolomic analysis was performed after cells had been incubated in uptake buffer for 30 minutes in the presence 100 M of pyruvate (Figure 1B). At pH 7. 4, SLC5A8-expressing cells showed a 2. 3-fold higher pyruvate content than that of the NIS-expressing control cells. As expected, when endogenous proton-dependent monocarboxylate transporters are present (namely, MCT1 in HEK-293 cells, see the Human Protein Atlas available from and unpublished data using targeted proteomics), intracellular pyruvate levels were higher at pH 6. 0 in both SLC5A8-expressing and NIS-expressing control cells (24-fold and 14-fold, respectively). This finding was expected for MCT-mediated uptake (MCTs are involved in the proton-dependent symport system). At this lower pH, the intracellular pyruvate level was 3. 9- fold higher in SLC5A8-expressing cells than in the control cells. This increase did not occur in sodium-free uptake buffer, showing that the high intracellular pyruvate content in SLC5A8- expressing cells depended on Na and thus was mediated by SLC5A8. We also observed higher intracellular levels of several other monocarboxylates (lactate, keto- isovalerate, hydroxybutyrate and nicotinate) in SLC5A8-expressing cells than in the control cells when the metabolite was added to the uptake buffer (Supplementary Data Figure 1). 61 62 Pyruvate content in SLC5A8-expressing HEK-293 cells cultured in uptake solution without added pyruvate Next, we studied the intracellular pyruvate content in SLC5A8-expressing and NIS-expressing control cells at low pH after cells were incubated in uptake buffer without added pyruvate. In the absence of pyruvate in the extracellular uptake medium, the intracellular pyruvate content was approximately two-fold higher (1. 8-fold) in SLC5A8-transfected cells than in control cells (Figure 2A). This uptake process was sodium-dependent. We also observed a sodium- dependent increase in the intracellular levels of several other monocarboxylates (lactate, hydroxybutyrate, etc. ) in SLC5A8-expressing cells compared with those of control cells in monocarboxylate-free buffer (Supplementary Data Figure 2). Therefore, we assumed that these higher levels were associated with SLC5A8 function. In this case, the higher intracellular pyruvate level in SLC5A8-expressing cells in the absence of extracellular pyruvate should rely on pyruvate release through a monocarboxylate transporter and simultaneous SLC5A8- mediated re-uptake into cells. Pyruvate is converted into lactate in proliferating cells with high glycolytic activity and is then released from the cells through proton-dependent MCT transporters. This well-described mechanism is required to maintain a low intracellular lactate concentration and ensure the continuous function of glycolysis. Lactate and many other monocarboxylates, including pyruvate, are substrates of MCTs. Therefore, we postulated that endogenous MCT1 in HEK- 293 cells mediated continuous pyruvate production and efflux. SLC5A8 expression mediates pyruvate re-entry into cells. Thus, we determined the initial pyruvate content in the uptake buffer lacking added pyruvate after a 30 min incubation with SLC5A8-expressing cells and NIS-expressing control cells. The pyruvate content was determined by LC-MS at both pH 7. 4 and 6. 0 (Figure 2B). Notably, prior to the 30 min incubation, cells were grown in pyruvate-free culture medium for 24 hours and then washed 3 times with uptake buffer lacking added 63 pyruvate. We observed a significant increase in the release of endogenous pyruvate from the cells into the extracellular buffer (3-fold) at pH 7. 4 compared with pH 6. 0. This finding was expected for MCT-mediated efflux. 64 65 Metabolic changes in SLC5A8-expressing cells incubated in uptake buffer with or without added pyruvate. Based on our metabolomics results, we also studied the effect of SLC5A8 expression on cell metabolism. Our experimental metabolomics procedure allows the identification of more than one thousand molecules representing metabolites involved in nearly all metabolic pathways. Figure 3 summarizes the most significant SLC5A8-related intracellular metabolic changes observed using untargeted metabolomics at pH 6. 0 in the presence (A) and absence (B) of added pyruvate in the incubation medium (uptake buffer). The difference in the content of a given metabolite in both cell types is shown as a green/red color code. As expected, the main metabolic changes observed in SLC5A8-expressing cells compared to NIS-expressing cells were linked to glycolysis (neoglucogenesis) and the citric cycle. Pyruvate uptake (in the presence of added external pyruvate in the buffer) or re-entry (in the absence of added external pyruvate but with re-entry of the released pyruvate, see the results from the previous section) had the following consequences on these catabolism pathways : lactate production, replenishing the citric acid cycle and neoglucogenesis. A significant increase was observed in the levels of all intermediates of the citric acid cycle, suggesting that SLC5A8-mediated intracellular pyruvate entry might feed the citric acid cycle. According to this observation, the levels of NADH, which is mainly produced by the citric acid cycle, were significantly increased in SLC5A8-expressing cells. SLC5A8 expression induced an increase in the levels of branched- chain keto acids (KIC, MKV and KIV) that are linked to the increase in -ketoglutaric acid, an intermediate of the citric acid cycle and co-factor of BCKDH enzyme that catabolizes branched- chain amino acids (leucine, isoleucine and valine) into their corresponding keto acids. We also observed a decrease in aspartic acid levels in SLC5A8-expressing cells. Aspartic acid is an anaplerotic amino acid that is required to produce oxaloacetate, the last intermediate of the citric acid cycle that reacts with acetyl-CoA to form citrate when acetyl-CoA production increases. 66 The induction of neoglucogenesis from pyruvate was only observed when pyruvate was added to the uptake buffer, as indicated by the increased levels of the first intermediates in this metabolic pathway (phosphoenolpyruvate and phosphoglycerate). An analysis of energetic biomarkers suggested an increase in energy production by oxidative phosphorylation. The adenosine triphosphate (ATP) level was increased in SLC5A8-expressing cells and was inversely correlated with the significant decrease in adenosine monophosphate (AMP) levels. Interestedly, an unexpected metabolic change in SLCA58-expressing cells was observed in glycolysis. We observed a strong increase of the level of glyceraldehyde-3-phosphate (G3P), an intermediate of glycolysis, in SLC5A8-expressing cells. In contrast, no change in the levels of the downstream G3P substrates (glucose and glucose-6-phosphate or G6P) was evoked by SLC5A8 expression, suggesting that the increase in G3P levels is not due to increased glucose oxidation. Furthermore, no change in the levels of the upstream G3P substrates (3- phosphoglycerate and phosphoenolpyruvate) was observed in the absence of added pyruvate in the external buffer, suggesting that the accumulation of G3P is linked to the blockade of its catabolism by GAPDH. In support of this hypothesis, the activation of the neoglucogenesis pathway in response to the addition of pyruvate to the uptake buffer was not linked to increased G6P levels, suggesting that GAPDH inhibits this metabolic pathway. Very few significant changes in metabolite levels were observed in the sodium-free uptake buffer, suggesting that the metabolic effects are related to the SLC5A8-mediated pyruvate uptake (with added pyruvate in the buffer) or re-entry (without added pyruvate) during the 30- minute incubation (Supplementary data Figure 3). Among the examined metabolites, only a very slight decrease in phosphoglycerate levels was observed under the experimental conditions in which external pyruvate was not added. 67 68 Metabolic changes in SLC5A8-expressing cells incubated in uptake buffer with or without added glucose. According to our previous results, SLC5A8 substantially increases pyruvate uptake in cells incubated with uptake buffer containing added pyruvate and subsequently increases intracellular phosphoenolpyruvate (PEP) and phosphoglycerate (PG) levels (first step in the neoglucogenesis pathway). As described above, in the absence of pyruvate in the uptake buffer, both the control and SLC5A8-expressing cells released pyruvate, but SLC5A8 mediated the re- entry of pyruvate into SLC5A8-expressing cells. This re-entry of pyruvate increased the intracellular pyruvate levels but did not induce neoglucogenesis. Interestingly, the G3P level remains higher in SLC5A8-expressing cells under both conditions (with or without added pyruvate in the incubation buffer). The simplest hypothesis to explain these results is that GAPDH inhibits both metabolic pathways (glycolysis and neoglucogenesis). G3P synthesis is not affected by SLC5A8 expression in the presence or absence of pyruvate in the uptake buffer, but SLC5A8-mediated pyruvate uptake could inhibit GAPDH, which catalyzes the reaction of G3P to PG. We performed experiment in which glucose was added to the uptake buffer and on cells previously cultured without glucose for the last 24 hours before the uptake assay to investigate this hypothesis and because G3P is a glycolysis intermediate (Figure 4). In presence of glucose and absence of pyruvate in the uptake buffer, we observed a significant increase in G3P levels in the control or SLC5A8-expressing cells (13-fold and 4-fold, respectively) after 30 minutes, and we still obtained a similar ratio between the SLC5A8-expressing cells and control cells (more than 2-fold). This increase in G3P levels in SLCA58-expressing cells did not increase the levels of PG, the product of GAPDH. When glycolysis was inhibited by a 24- hour glucose deprivation, G3P and PG were not detected by LC-MS, indicating that G3P accumulation was not linked to another metabolic pathway. We also performed [14C]-glucose uptake assays. We did not observe any significant difference in SLC5A8-expressing cells 69 compared to that of the control cells (Supplementary Data Figure 4). Thus, the increase in G3P levels is not linked to an increase in glucose uptake. Based on these results, SLC5A8- mediated pyruvate uptake inhibits GAPDH through a pathway that is potentially mediated by intracellular pyruvate or its derivatives. 70 71 Metabolic changes in SLC5A8-expressing cells cultured in media with or without pyruvate. Our previous experiments were performed on cells cultured in the absence of pyruvate for 24 hours before the uptake experiment. Next, we studied the potential mechanism by which pyruvate deprivation modified G3P levels. If the metabolome analysis was performed immediately after the cells were washed (without a 30 minute incubation in uptake buffer), pyruvate levels were unchanged in SLC5A8-expressing cells compared to those in control cells (data not shown), suggesting that despite the SLC5A8-mediated pyruvate uptake, MCT- mediated efflux and pyruvate metabolism compensate for this uptake. Interestingly, lower PG levels were observed in SLC5A8-expressing cells incubated in the culture media supplemented with pyruvate compared to control cells (data not shown), suggesting an inhibition of PG production. Then, we compared G3P levels after cells had been incubated with uptake buffer lacking pyruvate for 30 minutes with cells that had previously been incubated with culture media supplemented with or without pyruvate (Figure 5). We observed a significant increase in G3P levels in SLC5A8-expressing cells compared to control cells under both conditions. Interestingly, after a 30 minute incubation with culture media containing pyruvate, intracellular G3P levels were significantly higher than in cells cultured without pyruvate (approximately 2- fold). In control cells, we did not observe significant differences in G3P levels in cells cultured with media containing or lacking pyruvate for 24 hours. Based on these observations, SLC5A8- mediated pyruvate uptake inhibited GAPDH in cultured cells. The culture media provides many metabolic substrates for cells, and our results indicate that the levels of most of the main metabolites are tightly controlled. 72 73 Metabolic changes in SLC5A8-expressing cells incubated in uptake buffer with or without added 3-bromopyruvate. SLC5A8-mediated pyruvate uptake inhibited GAPDH ; therefore, we studied SLC5A8- mediated uptake of 3-bromopyruvate, a halogenated pyruvate analogue that is a substrate of SLC5A98 and is not metabolized in the cell (Supplementary Data Figure 5). First, we analyzed whether SLC5A8-mediated bromopyruvate uptake was able to be measured using LC- MS. Cells were incubated with uptake buffer at pH 6 in the presence of 100 M bromopyruvate for 30 minutes. SLC5A8-expressing cells showed a higher intracellular level (approximately 5- fold) of this metabolite compared to that of the control cells (Figure 6A). This result confirmed that bromopyruvate is a SLC5A8 substrate. Then, we studied the metabolic changes evoked by bromopyruvate. For this purpose, the levels of G3P (substrate of GAPDH) and PG (product of GAPDH) were analyzed in the same bromopyruvate uptake experiments (Figure 6B). We observed a significant accumulation of G3P (10-fold) and strong decrease in PG levels (55- fold) when 3-bromopyruvate was added to the uptake buffer. Thus, similar to pyruvate, 3- bromopyruvate accumulates in cells through a process mediated by SCL5A8 and inhibits GADPH. 74 75 Discussion This study provides new insights into the physiological function of SLC5A8 and the molecular mechanisms underlying its antiproliferative effect. SLC5A8-mediated pyruvate uptake increased intracellular pyruvate levels and subsequently reprogrammed energy production in the cell. As expected, pyruvate uptake feeds and reinforces the citric acid cycle, but unexpectedly, it inhibits a key enzyme in glycolysis. We propose that this mechanism controls the metabolism of SLC5A8-expressing epithelial cells. We also propose that the tumor suppressor effect of SLC5A8 is related to the inhibition of the glycolysis. First, our uptake experiments using radiolabeled substrates and LC-MS analysis confirmed that SLC5A8 mediated sodium-dependent pyruvate transport (11, 12). Interestingly, during a typical uptake assay, the cells released a large amount of pyruvate in the uptake medium. Unexpectedly, after a 30 minute incubation in uptake media lacking added pyruvate, a sufficient amount of pyruvate was released from the cells, allowing SLC5A8 to mediate re-uptake. In uptake assays performed at pH 7. 4, an increase in intracellular pyruvate levels linked to SLC5A8 expression was observed : approximately 1. 5-fold in the radiolabeled pyruvate assay and 2-fold in the LC-MS assay of the total pyruvate content. In uptake assays performed at pH 6, we observed a substantial increase in pyruvate uptake evoked by the lower pH. This steady- state increase revealed a pyruvate efflux mechanism in control and SLC5A8-expressing cells mediated by endogenous MCT (mainly MCT1 in HEK-293 cells : see comments in the results section). In SLC5A8-expressing cells, a pH-induced increase in pyruvate levels was observed in transport assays using radiolabeled pyruvate (approximately 5-fold after 5 minutes and 3- fold after 30 minutes) and LC-MS analyses (24-fold after 30 minutes). Pyruvate uptake was also increased in the control cells at pH 6 compared to the same cells cultured at pH 7. 4 (approximately 2-fold for the radiolabeled pyruvate assays and 14-fold for the total pyruvate 76 contents). At pH 6, SLC5A8 expression evoked a sodium-dependent increase in levels of radiolabeled pyruvate (approximately 2-fold) and total pyruvate (4-fold). These ratios are slightly higher than those calculated at pH 7. 4, consistent with MCT-mediated efflux in the cells. Gopal and his collaborators (12) have already observed that an acidic pH (6. 5) increases monocarboxylate uptake in SLC5A8-expressing HRPE cells and to a lesser extent in control cells. The authors also used the Xenopus laevis oocyte expression system and studied the influence of low pH. Compared to pH 7. 4 conditions, an external pH of 6. 5 did not evoke an increase in the levels of the substrate-induced currents under voltage-clamp conditions. The authors proposed that a lower external pH might influence SLC5A8 function in the mammalian cell expression system but not in the Xenopus laevis oocyte expression system. They did not explain why this effect was only observed in HRPE cells. The data presented here could explain these previously reported results. We postulate that HRPE cells exhibit a similar behavior as HEK-293 cells. Our results obtained using SLC5A8-expressing HEK-293 cells indicated that steady-state measurements of uptake combine MCT-mediated and pH-sensitive pyruvate efflux with SLC5A8-mediated pyruvate (re)uptake. This finding could explain the increased pyruvate levels observed in both control and SLC5A8-expressing HRPE cells cultured at an acidic pH. The experimental conditions of the assays using Xenopus laevis oocytes are very different : oocytes are perfused (perfusion buffer without or with added pyruvate) and pyruvate-induced currents are continuously monitored (that do not correspond to a steady state). Consistent with our finding that MCT-mediated efflux cooperated with SLC5A8-mediated (re)uptake in HEK- 293 cells, the effect of pH on oocyte measurements linked to MCT-mediated transport is not expected with the pH-insensitive SLC5A8 protein. All these results stress the importance of performing uptake assays followed by an LC-MS analysis for transport studies of compounds that are produced or metabolized by a mammalian cell expression system and are potential substrates of endogenous transporters. More specifically for SCL5A8 studies, the importance 77 of endogenous transporters in monocarboxylate uptake assays of SLC5A8-expressing cells might explain the variability in the functional characteristics of SLC5A8 described in previous publications. Consistent with previous reports, SCL5A8 also mediated sodium-dependent uptake of L-lactate and nicotinic acid (B-vitamin) in uptake assays of radiolabeled compounds and LC-MS experiments in the present study (Supplementary Data Figure 1). Similarly, SLC5A8-mediated pyruvate uptake as also observed in HeLa cells (data not shown). An untargeted LC-MS metabolic approach for transport assays enables the semi-quantitative detection of many compounds in the same analysis. In a typical experiment, several thousands of compounds were detected, and approximately one thousand compounds were identified using the human metabolome database. Most of the key metabolites of the main pathways were analyzed and relative changes in their cellular concentrations were determined. SLC5A8- mediated pyruvate transport in HEK-293 cells was studied using several experimental conditions : after incubation in uptake buffer with or without sodium, at pH 7. 4 or pH 6, and with or without added pyruvate. Depending on the experimental conditions, the pyruvate efflux and uptake capacities were changed, and consequently, the intracellular pyruvate levels were increased or reduced. Interestedly, LC-MS analyses also allowed us to study the effects of these changes on many other metabolites. According to the LC-MS analyses, SLC5A8-mediated pyruvate uptake increased the intracellular contents of metabolites involved in energy production (Figure 3). SLC5A8-mediated pyruvate uptake was expected to feed the citric acid cycle. In pyruvate-free uptake buffer, we observed an increase in levels of glyceraldehyde 3-phosphate (G3P) without an increase in downstream intermediates of the glycolysis pathway, suggesting the inhibition of GAPDH, a key glycolytic enzyme regulator (Figure 3A). Interestingly, the reverse metabolic pathway of glycolysis, neoglucogenesis, was activated when pyruvate was 78 added to the uptake buffer. This metabolic pathway did not lead to glucose formation but was blocked by GAPDH, supporting the hypothesis that GAPDH was inhibited. Similar changes were also observed in SLC5A8-expressing HeLa cells (Supplementary Data Figure 6). Since 3-bromopyruvate (3BrPA) inhibits GAPDH (2124) and GAPDH is pyruvalated by 3BrPA (23), we performed uptake experiments with 3BrPA to determine whether this compound induced similar effects as pyruvate on SLC5A8-expressing cells. First, our results confirmed that bromopyruvate is a substrate for SLC5A8, consistent with previous reports (22). Interestedly, under our experimental conditions, the addition of bromopyruvate to the uptake buffer increased G3P levels (10-fold) and decreased PG levels (50-fold). Based on our results, the SLC5A8-mediated increase in intracellular pyruvate levels inhibited GAPDH. The simplest hypothesis is that pyruvate directly inhibits GAPDH, but we cannot exclude the possibility that pyruvate-derived products inhibit this enzyme. Additional experiments are required to confirm this hypothesis. SLC5A8-mediated pyruvate uptake-induced blockade of glycolysis by inhibiting GAPDH may explain the physiological function of SLC5A8 in proximal convoluted tubule. In polarized kidney cells, SLC5A8 mediates the reabsorption of monocarboxylates (lactate (25) and pyruvate (Suissa et al, in preparation) from the primary urine. When renal cells take up a sufficient amount of pyruvate through the apical membrane, glucose use is blocked by the inhibition of the glycolysis pathway, and pyruvate is metabolized. When pyruvate concentrations in the primary urine are too low, glycolysis is not inhibited, and glucose transported from the blood through the basolateral membrane will be metabolized. Indeed, SLC5A8-mediated transport combined with glycolysis regulation allow renal cells to shift from glucose to pyruvate use. For most cultured cells, glucose is a main metabolite required for energy production, and our finding might also explain the antiproliferative effect of SLC5A8 on cultured cells. This 79 antiproliferative effect was originally described by Li and his collaborators. The authors reported that in colon cancer cell lines that do not express SLC5A8, exogenous expression of SLC5A8 inhibits cell proliferation, but no significant antiproliferative effect was observed on cell lines that already expressed endogenous SLC5A8. Based on our results, we propose that the SLC5A8-evoked antiproliferative effect is related to increased intracellular pyruvate levels and subsequent inhibition of glycolysis. SLC5A8 expression should be tolerated in cells that are capable of a large monocarboxylate efflux or that readily use energetic metabolites other than glucose. Cell lines that endogenously express SLC5A8 could have acquired these features. Subsequently, Thangaraju and collaborators (16) reported that SLC5A8 expression induces apoptosis in MCF7 cells cultured in media supplemented with pyruvate. The authors proposed that SLC5A8 mediates pyruvate uptake and elevated intracellular pyruvate levels inhibit histone deacetylases (HDAC). HDAC inhibition alters the levels of several genes that induce apoptosis. As shown in the present study, SLC5A8 expression evokes a modest increase (2-fold at pH 7. 4) in pyruvate levels in HEK-293 cells. Thangaraju and collaborators also reported that the intracellular pyruvate concentration in SLC5A8-expressing cells is only five times higher than that of the control cells (22). We believe that the increase in the intracellular pyruvate levels might modulate HDAC activity. However, this modest increase in the intracellular pyruvate concentration might not be the main factor that controls cell proliferation. Furthermore, a decrease in the external pH substantially increased intracellular pyruvate levels in SLC5A8- expressing cells and control cells in the present study. Consequently, acidification of the culture media should evoke a much stronger inhibition of HDACs and apoptosis than SLC5A8 expression would. Based on our results, we propose that the antiproliferative effect of SLC5A8 is most likely related to glycolysis inhibition. Li and collaborators proposed that SLC5A8 is tumor suppressor in colon cancer. However, SLC5A8-deficient mice did not exhibit an increased probability of colon tumor formation (25). 80 Thus, SLC5A8 does not promote tumor formation in mice during the lifespan of the animal. Nevertheless, the number of authors reporting the silencing of the SCL5A8-encoding gene by methylation in cancers of various organs is puzzling (colon (2), colorectum (3), stomach (26), thyroid (6, 27), brain (5), prostate (28), pancreas (29), head and neck (30) and blood (31). Based on our results, we hypothesize that the tumor suppressor function of SLC5A8 is linked to the inhibition of glycolysis. More than 90 years ago, Otto Warburg described the enhanced glycolysis of cancer cells (19). Tumorigenesis depends on the reprograming of cellular metabolism. One of the most common features of cancer cells is increases in glucose uptake and the anaerobic production of energy via glycolysis. This capacity allows cancer cells to be resistant to hypoxia. Expression of SLC5A8 in cancer cells should impair the cell survival capacity by blocking glycolysis, particularly under hypoxic conditions. Low pH and high levels of monocarboxylates are associated with hypoxic conditions when cells require the anaerobic consumption of glucose. In SCL5A8-expressing cancer cells, glycolysis was blocked by GAPDH inhibition mediated by high intracellular pyruvate contents. The importance of GAPDH in cancer cells has been highlighted in the literature because its expression is substantially upregulated in some cancers and is proposed as a target for anticancer agents (such as 3-bromopyruvate) (32, 33). In contrast to the Warburg effect, our results indicate that SLC5A8 expression impairs tumor cell viability under hypoxic conditions. Therefore, we propose that pyruvate-induced GAPDH inhibition activates an anti-Warburg effect that is the main explanation for the frequent silencing of slc5a8 expression observed in human cancer cells. 81 Conclusions In summary, SLC5A8-mediated pyruvate uptake inhibits GAPDH. We propose that this mechanism controls the metabolism of proximal renal cells by switching from glucose to monocarboxylate use following transport through the apical membrane of the cell. SLC5A8- mediated pyruvate uptake inhibits glycolysis and subsequently impairs the viability of cultured or cancer cells. Therefore, we propose that the tumor suppressor effect of SLC5A8 is linked to GAPDH inhibition, leading to an anti-Warburg effect. 82 References 1. Rodriguez A-M, Perron B, Lacroix L, Caillou B, Leblanc G, Schlumberger M, et al. Identification and characterization of a putative human iodide transporter located at the apical membrane of thyrocytes. J Clin Endocrinol Metab. juill 2002 ; 87(7) : 35003. 2. 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We used slc5a8-null mice to study the effect of the lack of slc5a8 expression in order to understand the physiological role of this protein in mouse brain. We detected alterations of the cerebral energy metabolism in the white matter of elderly slc5a8-null mice by studying brain regional metabolism with SPECT HMPAO. Elderly slc5a8-null mice suffered diffuse leucoencephalopathy characterized by intramyelinic oedema without myelin loss suggesting chronic energetic failure. Since we did not detect SLC5A8 protein in mouse brain, we hypothesized that the white matter phenotype of aging slc5a8-null mice underlies metabolic disorders caused by the lack of slc5a8 expression in a peripheral organ, i. e. for example kidney where SLC5A8 is strongly expressed in renal proximal tubules. We found hyper-excretion of the ketone -hydroxybutyrate (BHB) in the urine of SLC5A8-null mice by LC-MS analyses and showed that slc5a8-null mice suffer BHB insufficiency in the brain specifically in the white matter. We assumed that the loss of energetic substrates in the urine of SLC5A8-null mice generate chronic energetic deficiency in the brain. This hypothesis 93 was strengthened by the finding that SLC5A8-null mice activate ketogenic amino-acid and lipid catabolism in the brain to compensate for urinary BHB loss. In addition, we found that elderly slc5a8-null mice are insulin-resistant and consequently, present altered glucose metabolism. This further challenges cerebral energy metabolism in SLC5A8-null mice because these animals can not counterbalance glucose deficit by an increased use of the brain's main alternative fuel, BHB. We here describe for the first time a mouse model for BHB insufficiency. The presented results, in particular the described alterations of the brain white matter found in SLC5A8-null animals underline the major roles of ketone bodies in neuroenergetics and in neuroprotection. 94 Introduction : SLC5A8 was first identified by our group as a protein putatively involved in iodide metabolism (1). The human gene slc5a8, has been associated, by Li et al. (2003), with a tumor suppressor function in colic cancer (2). In 2004, two groups reported sodium-dependent inward currents induced by various monocarboxylates under voltage-clamp conditions with SLC5A8- expressing Xenopus laevis oocytes (35). Later, it was proposed that the physiological roles of SLC5A8 are mainly those of sodium-coupled lactate absorption in the kidney and butyrate absorption in the colon (414). Expression of SLC5A8 was found in the apical membranes of different epithelial cell types (kidney, colon, thyroid and salivary glands). Frank et al. showed that slc5a8-null mice are viable, fertile and are lacking a morphological phenotype (10). The group demonstrated the role of slc5A8 in lactate-reabsorption in the kidney, salivary glands and colon. Despite its tumor suppressor function, SLC5A8-deficient mice did not show a higher incidence of colic tumor formation (10) than control animals. In the literature, expression of SLC5A8 in brain remains unclear. Frank et al. did not detect SLC5A8 in mouse brain whereas Martin et al. reported a neuron-specific expression and thus, proposed that SLC5A8 functions as a Na -coupled transporter responsible for the active uptake of L-lactate and ketone bodies in neurons (15). Recent advances in neuroenergetics demonstrated metabolic compartmentalization where astrocytes display more glycolytic activity while neurons mostly rely on oxidative pathways. Consequently, the utilization of glucose, the major energy source of the brain (16) is different in the two cell types. According to the astrocyte neuron lactate shuttle hypothesis (ANLS), glucose is mostly utilized by astrocytes that feed neurons through the release of L-lactate which is formed from the glycolysis end product pyruvate. Under normal physiological conditions, lactate is thought to be the preferred energy substrate of neurons (1618). Ketones are also capable of fulfilling the energy 95 requirements of the brain and become the primary energetic fuel when the entry of glucose is impaired (1925) as is the case in diabetes, during starvation and aging. Similar to the interaction between the astrocytes and neurons in L-lactate production and utilization, ketone bodies are also shuttled between astrocytes and neurons (26). In the neurovascular unit mainly composed of neurons, astrocytes and endothelial cells of the blood brain barrier, the transport of monocarboxylates and ketone bodies is mediated by monocarboxylate transporters (MCTs). The expression of different members of the MCT family in each cell type of the neurovascular unit allows the flux of energetic substrates not only through the blood brain barrier, but also among brain parenchyma cells (27, 28). Since previous reports demonstrated that SLC5A8 is a Na -dependant transporter of monocarboxylates and ketone bodies (35, 13, 15) and neuronal expression of the protein has been found, Martin et al. proposed a putative role of SLC5A8 in neuroenergetic contributing to the maintenance of the energy status and function of neurons (15). Here, we use slc5a8-null mice to study the effect of the lack of slc5a8 expression in order to understand the physiological role of the protein in the brain notably during aging. 96 Materials and Methods Generation of SLC5A8-deficient mice A neomycin-resistance cassette flanked by loxP sites upstream of the sixth exon and a loxP site downstream of the seventh exon was inserted into the slc5a8 locus. Embryonic stem (ES) cells (129Sv) were electroporated under standard conditions. Clones were selected for G418 resistance. We identified homologously recombined clones and mutant mice by Southern blot with a 3 probe and a 5 probe, and by PCR. Four independent ES clones carrying the recombined allele were injected into C57BL/6 blastocysts. Chimeric males derived from two independent ES clones were bred with C57BL/6 females, and their progeny was analyzed by Southern blot. Mice homozygous for the modified Slc5a8 locus were obtained. No obvious differences compared with parental mice were detected. Females carrying the floxed-SLC5A8 allele in a mixed C57BL6/129Sv background were next bred with a heterozygous Cre transgenic male (mixed 129Sv/FVB), leading to the deletion of the sixth and seventh exons. The progeny were genotyped and mice carrying both the Cre transgene and the slc5a8 mutant allele were selected. First, males and females were mated to obtain mice carrying the slc5a8 allele but lacking the Cre transgene. These males and females were then mated to obtain homozygous SLC5A8-deficient mice. All study protocols were approved by our local Committee for Animal Studies and were consistent with the National Institute of Health principles of animal laboratory care (NIH publication 86-23, revised 1995). Animals were fed a standard diet. Mice with the same mixed background were used as controls and called wild- type (WT). 97 In vivo SPECT 99mTc-dl-HMPAO (hexa-méthyl-propyl-amineoxime) imaging SPECT (Single photon emission computed tomography) was used for in vivo imaging of mouse brain with the 99mTc-dl-HMPAO (hexa-méthyl-propyl-amineoxime) perfusion tracer (CERESTABTM, GE Healthcare SAS, France). The 99mTc-HMPAO injection solutions for clinical use were prepared from a commercially available kit following the manufacturer's guidelines by the radio-pharmacy of the medical center for oncology Antoine Lacassagne (Nice). Technetium pertechnetate eluate (99mTcO4-) was produced by a 99mTc-generator at the radio-pharmacy. HMPAO is a lipophilic compound, and intravenous administration was required to obtain optimal cerebral capture of the tracer. For stability reasons, the HMPAO solution was prepared at the latest two hours prior to injection. 100 to 150 MBq in 0. 25ml 0. 9% NaCl was injected in the animal's caudal vein using a 29-gauge (13 0. 33 mm) needle. The activity truly injected was calculated from the measurement of the activity in the syringe before and after injection by a dosimeter calibrated at 99mTc. 30 minutes after injection, mice were anesthetized with 1. 5% Isoflurane* under respiratory monitoring before starting the imaging procedure. Imaging was performed with a semiconductor gamma camera and multi-pinholes coupled to a General Electric CT Scanner (eXplore speCZT CT120). The imaging procedure started with the tracking sequence (SCOUT) followed by the acquisition SPECT coupled to the CT scanner (Parameters of X-ray tube : 100 kV voltage, 50 mA current) for 30 minutes. Image analysis was performed using the Amide software (A Medical Image Data Examiner version 1. 0. 4) (29). Native values of SPECT imaging were expressed in a percentage of injected activity per volume of tissue. For this, the activity present in the animal at the time of imaging was calculated from the injected activity corrected for the period of imaging. This value was calculated with as follows : activity injected, the imaging timeframe, the decay formula radioactivity and the half-life of 99mTc (6. 005 hours). CT scanner imaging provides only bone information on the mouse cranial box, acquired images have been recaled with the anatomical 98 atlas digital brain of the adult mouse C56Bl/6 to perform measurement of radioactivity in different brain anatomical regions (30). All values obtained have been normalized and are given as a percentage of the average cerebral HMPAO uptake. Because blood flow in the brain is tightly coupled to local brain metabolism and energy used, was used to assess regional brain metabolism. Histology Mice were sacrificed by cervical dislocation. Brain and kidneys were rapidly removed and fixed in 3. 7% (v/v) paraformaldehyde for 24hours prior to paraffin embedding. Slices of 4 m were deparaffinized, rehydrated and pre-treated using automate PT link (Dako SA, Trappes, France). The slices were stained with HES (Hematoxylin 3min, Eosin 30s and Safran 15min). Luxol fast blue coloration (for 12h at 56C) was used to visualise myelin distribution. Image acquisitions were performed by light microscopy as described for immunohistological experiments below. Whole brains were rapidly removed from sacrificed animals and frozen in liquid nitrogen. Sections of 10 m were prepared from frozen brains with a cryostat. Slices were placed on glass slides and stored at -20C until used for LC-MS sample preparation. Chosen parts of the slices were carefully removed from the slide by scraping. Remaining parts were then detached from the slides with 70% methanol and collected in 1. 5 ml centrifuge tubes and incubated overnight at -20C. Samples were then centrifuged at 13 000xg for 15 min at 4C. Supernatants were removed and dried using a SpeedVac concentrator (SVC100H, SAVANT, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Lyophilized samples were resuspended in 80 L of a 20 : 80 acetonitrile-H2O mixture (HPLC grade, Merck Millipore) and stored at -20C until use for LC- MS analysis. 99 Immunohistochemistry Mouse brain sections and kidneys were fixed in 3. 7% formalin (in PBS for 24hours), embedded in paraffin, and sectioned at 4 m. Sections were deparaffinized, rehydrated and antigens retrieved (pH 6. 0, 10mM Na-citrate buffer) using a PT link (Dako SA, Trappes, France). Immunostaining was performed with the Dako Autostainer (Dako SA) following the manufacturer's standardized protocol for all steps. Antibodies : monoclonal anti-SLC5A8 antibody was obtained by immunizing mice with purified peptides corresponding to the C-terminus domain (starting from G544) of the human SLC5A8 and fusion of their splenocytes with a mouse myeloma cell line (ATCCCRL-1580) according to standard protocols (31). Anti-SLC5A8 antibody was used at 1 : 200. Brain cell- specific antibodies were NeuN (1 : 50 ; Abcam), Olig2 (1 : 100 ; Abcam), GFAP (1 : 4000 ; Abcam) and Iba1 (1 : 500 ; RayBioteck). The secondary antibodies were EnViosion reagents (Dako SA), and used following the manufacturer's instructions. All sections were couterstained with hematoxyline, rinsed in water, dehydrated and mounted with cover slips. Image acquisition was performed using ICS Framework software (TRIBVN, Chatillon, France) and a Nikon microscope (Nikon France Instruments, Champigny sur Marne, France) equipped with a Nikon Camera and motorized stage. Urine collection Male mouse littermates (three per cage) were housed collectively in a mouse metabolic cage (Techniplast, Germany) with free access to water and standard mouse chow. After adaptation to the cage for maximum 48 hours or until no weight loss was detected, urine was collected over a period of 24 hours and stored at -20C until use. 100 LC-MS analysis 24-hours urine samples were mixed with 3 volumes of methanol and incubated overnight at - 20C for protein precipitation. Samples were then centrifuged at 13 000xg for 15 min at 4C. Supernatants were removed and dried using a SpeedVac concentrator (SVC100H, SAVANT, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Lyophilized samples were resuspended in 80 L of a 20 : 80 acetonitrile-H2O mixture (HPLC grade, Merck Millipore) and stored at -20C until use for LC-MS analysis. HPLC (High Pressure Liquid Chromatography) Chromatographic analysis was performed with the DIONEX Ultimate 3000 HPLC system coupled to a chromatographic column (Phenomenex Synergi 4 u Hydro-RP 80A 250x3. 0 mm) set at 40C and a flow rate of 0. 9 mL/min. Gradients of mobile phases (Mobile phase A : 0. 1% formic acid in water and Mobile phase B : 0. 1% formic acid in acetonitrile) for 25 minutes of total analyse was as follow : 0 min (100% A ; 0% B), 5 min (100% A ; 0% B), 21 min (5% A ; 95% B), 21. 5 min (5% A ; 95% B), 22 min (0% A ; 100% B) and 25 min (0% A ; 100% B). Mass Spectrometry MS analysis was carried out on a Thermo Scientific Exactive Plus benchtop Orbitrap mass spectrometer. The Heated Electrospray Ionization source (HESI II) was used in positive (spray voltage at 3800 V) and negative ion modes (spray voltage at 2500 V). The vaporizer temperature was 350 C and the ion sweep gas was 1. 0 units. The temperature of the ion transfer tube temperature was 300 C. Sheath gas pressure (N2) was 60 units and the auxiliary gas pressure (N2) was 15 units. With the Exactive Plus benchtop Orbitrap mass spectrometer, generic conditions and an external mass calibration were applied. The instrument was operated in full scan mode from m/z 67 to m/z 1000. High-resolution accurate mass (HRAM) full-scans MS and top 5 MS/MS spectra were collected in a data-dependent fashion at a resolving power 101 of 70, 000 and 35, 000 at FWHM m/z 200, respectively. The Stepped NCE (Normalized Collision Energy) setting was 40. The post-treatment of data was performed using the MZmine 2 version 2. 31 (Boston, United States). Metabolites were identified using the Human Metabolome Database version 4. 0 (HMDB). Microarrays experiments and statistical analysis Microarrays with mouse 24109 oligonucleotides were obtained from the Service de Génomique fonctionnelle (CEA Evry, France) as described (32). RNA was isolated with a RNeasy kit (Qiagen, Courtaboeuf, France) from freshly removed mouse brain tissue according to the manufacturer's protocol. Total RNA (1g) was first amplified using the Amino Allyl MessageAmp II aRNA Kit (Applied Biosystems, Courtaboeuf, France) and then mouse aRNA (5 g) was reverse transcribed and indirectly labelled using the FairPlay Microarray Labelling Kit (Stratagene, Agilent Technologies, Massy, France) with amino reactive Cy3- and Cy5-dyes (CyTM Dye Post-Labelling Reactive Dye Pack, Amersham, GE Healtcare). Microarrays were scanned with GenePix 4000B (Axon Instrument Inc. , Forster City, CA, USA). Cy3 and Cy5 spot fluorescence intensities were quantified after local subtraction of background noise using Genepix Pro 4. 0 software (Axon Instrument Inc. ). For each examined condition, four raw fluorescence result data files with gpr extension (two biological replicates and, for each, two technical replicates) were submitted to GeneSpring software 6. 2 (Agilent Technologies) as follows. The data were converted to take into account the results of dyeswap reverse labelling, and then normalized using the Lowess method, applying robust locally-weighted regression to smooth the intensity-dependence of the log ratios. The normalized data were then filtered on a quality test basis. This involved selecting spots detected on a half of the microarrays with at least 70% pixels above threshold intensity (set to the median background plus two standard deviations). From these remaining spots, we selected those with fluorescence ratios 102 (representing condition 1 samples versus condition 2) above 1. 5-fold change with pvalue 0. 05 using a t-test statistical analysis on Genespring software and performing a Benjamini and Hochberg false discovery rate multiple testing corrections. Intra-peritoneal glucose and insulin tolerance tests For glucose tolerance test (GTT), mice were injected intraperitoneally with 2g glucose (Sigma) per kg of body weight in 0. 9% NaCl after an overnight fast (16h). For insulin tolerance tests (ITT), mice were starved for 6h and injected with 0. 75 IU/kg body weight of soluble insulin (Humulin Regular ; Eli Lilly & Co. , Indianapolis, Indiana, USA). Blood glucose levels were measured before (t 0) and after glucose/insulin injection at 15, 30, 60 and 120 minutes. Glycemia was measured on venous blood samples from the tail vein using a Glucometer OneTouch Verio (LifeScan Inc. , Canada). Statistical analyses Statistical analyses were performed using Microsoft Excel software for all experiments. Results were expressed as the means /- of the standard errors. Student's t-tests were used to compare different conditions. A p value of < 0. 05 was considered to be significant. 103 Results In vivo SPECT imaging with 99mTc-dl-HMPAO (hexa-méthyl-propyl-amineoxime) with slc5a8-null/WT mice brain Brain regional metabolism was analysed by in vivo SPECT imaging with slc5a8-null mice. Because blood flow in the brain is tightly coupled to local brain metabolism and energy consumption, we used the 99mTc-dl-HMPAO (hexa-méthyl-propyl-amineoxime) perfusion tracer to assess regional brain metabolism. It has to be noted that brain 18F-FDG (Fluorodeoxyglucose) PET imaging seems to be a possible alternative approach but would have allowed assessment of cerebral glucose metabolism alone. We thus analysed cerebral 99mTc-dl- HMPAO (CERESTAB*) uptake in slc5a8-null and wild-type mice aged 4 and 12 months, respectively by SPECT imaging. 99mTc-dl-HMPAO uptake was measured in the neo-cortex, caudo-putamen, thalamus and cerebellum and normalized to the mean brain uptake (Figure 1). No difference in HMPAO uptake in the gray matter, represented by the neo-cortex and thalamus regions, was detected between slc5a8-null and control mice at both ages. In contrast, mixed brain structures containing gray and white matter like caudo-putamen and cerebellum, presented significant hypoperfusion in elderly slc5a8-null mice when compared to control mice at the same age (Figure 1). Since hypoperfusion was only found in mixed brain structures, we concluded that alterations of the cerebral energy metabolism in elderly slc5a8-null mice are limited to the brain white matter. 104 105 Immunohistology of sl5a8-null/WT mice brain. We then investigated the histological phenotype our sl5a8-null mice. Hematoxylin and eosin (H&E) staining of sagittal brain slices revealed large vacuoles with spongiotic appearance throughout the white matter of arbor vitae of cerebellar of 18 months-old sl5a8-null mice. These vacuoles were not detected in brains of 18 months-old wild-type mice and both 4 months old mice, sl5a8-deficient and controls respectively (Figure 2A). Using luxol fast blue staining (FBL), no myelin loss was found in arbor vitae of cerebellar of all slc5a8-null mice compared to wild-type mice indicating normal myelination and myelin maintenance (Figure 2A). Because empty vacuoles, at high magnification, were crossed by fine luxol-stained tissue strands, we concluded that this vacuoles may be located within myelinic regions. Furthermore, myelin bundles of large fiber tracts in the brainstem of slc5a8-null mice were found to be distorted suggesting swelling in myelin sheaths (Figure 2B). Segmental intramyelinic oedema without myelin loss was detected in all other brain regions containing white matter (corpus callosum, internal capsule, pencils of Wilson, fiber bundles of caudoputamen and brainstem). According to the intramyelinic location of vacuoles, no vacuoles were observed in the gray matter (cortical or cerebellar cortex) of these animals (Figure 2C). In addition, no cytoplasmic vacuoles were revealed in oligodendrocytes and neurons by immunostaining with anti-Olig2 antibodies and with anti-NeuN antibodies (Figure 2C). Microglia was studied by immunostaining using anti-Iba1 antibodies. In 18-month old slc5a8-null mice, iba1 positive staining revealed the activation of microglial cells characterized by an amoeboid morphology and increased cell volume. In control mice and in young null-mice, iba1 staining revealed the resting phenotype of microglial cells with a relatively small cellular body and long branching extensions (Figure 2D). Iba1 immunostaining of coronal sections of caudal-diencephalon regions showed microglial activation of white matter areas only in 18-month old slc5a8-null mice. Therefore, we concluded that elderly slc5a8-null mice present diffuse 106 leucoencephalopathy characterized by segmental intramyelinic oedema without myelin loss and associated to microglial activation. 107 108 Expression of SLC5A8 in wild type mice To further analyse SLC5A8 expression in different brain regions in wild type mice we used immunohistochemistry with an anti-SLC5A8 antibody. In our hands, no difference in SLC5A8- specific staining was detected between the brains of 3 months and 18 months old wild type animals and slc5a8 null mice at the same ages. Thus, we did not detect SLC5A8 protein in mouse brain (Figure 3A). In contrast, strong SLC5A8-specific staining was revealed with the same anti-SLC5A8 antibody in the kidney of 3 months old wild type mice. Staining was not detected in the kidney of 3 months old slc5a8 null mice (Figure 3B). According to the literature, expression of SLC5A8 protein was localized in the brush border of proximal convoluted tubules in the kidney of wild type mice. 109 110 LC-MS analyses of 24 hours urine from slc5a8 null/WT mice. Since we did not detect SLC5A8 protein in the brain of wild-type mice, we hypothesized that the described cerebral phenotype of our slc5a8-null mice was associated to a systemic effect due to the loss of energetic fuel substrates during renal filtration. Frank et al. reported lactaturia in slc5a8-null mice but the authors found no alterations of the plasma L-lactate level in these mice compared to control animals (10). We analysed renal secretion and reabsorption of another SLC5A8 transporter substrate, the ketone body -hydroxybutyrate. Similar to L-lactate, ketones are considered as the brain's main alternative energy source to glucose (24). We studied the physiological role of the SLC5A8 protein in renal reabsorption through a comparison of the urinary metabolome of wild type mice to slc5a8 null mice. 24h-urines of null mice and control animals were collected and analysed by LC-MS. We found that - hydroxybutyrate was significantly increased in 24h-urines of slc5a8-null mice compared to wild type mice. KO/WT ratios of this ketone body were higher for 18-months old mice (approximately 12-fold) than for 3-months old mice (approximately 7-fold) (Figure 4A). No differences in the urinary levels between all animals were noted for creatinine (Supplementary Data Figure 1A) allowing the above comparison without normalization. As described by Frank et al. , we found lactaturia in slc5a8 null mice (3. 5 fold) and also an increased level of pyruvate in the urine of slc5a8 null mice compared to control animals (5. 7 fold) (Supplementary Data Figure 1B). Hydroxybutyryl-carnitine, the ester of hydroxybutyryl and carnitine is the activated form of - hydroxybutyrate. Because the level of this acyl carnitine was known correlated with systemic level of its derived short chain fatty acid, systemic consequence of -hydroxybutyrate loss in slc5a8-null mice urine was apprehended by analysis of -Hydroxybutyryl-carnitine. We found that the level of the acyl-carnitine form of -hydroxybutyrate was highly decreased in slc5a8 null mice versus control mice in 24-hours urines suggesting systemic impact due to ketone body 111 loss in urine of KO mice. No significant differences in the KO/WT ratio of hydroxybutyryl- carnitine between young mice (12-fold) and old mice (8-fold) (Figure 4B) were found. The level of two other ketones, i. e. acetoacetate and acetone that cannot be detected by LC-MS. Acetoacetate was assessed by a semi-quantitative urinalysis reagent test (Legall method). This colorimetric test gave positive staining for high levels of acetoacetate in the urine of slc5a8 null mice while the test was negative (no staining) was obtained with the urine of WT mice. In conclusion, slc5a8 null mice showed a defect in renal reabsorption of both main ketone bodies. 112 113 LC-MS of slc5a8 null/WT mice brain. Since slc5a8 null mice presented strong ketonuria, we compared cerebral -Hydroxybutyrate levels of slc5a8-null mice to WT mice using an LC-MS approach. First, we measured - Hydroxybutyrate levels in homogenized whole brains of 24 months old mice. We found that the slc5a8-null mice brain contained 28% less -Hydroxybutyrate than the brain of the control animals (Figure 5A). Second, we assessed the level of -Hydroxybutyrate in different cerebral areas. To exclude that the above described results are due to aging, we used 6 months old mice for these experiments. We choose rostral-mesencephalon brain sections including the occipital neo-cortex (grey matter) and the mesencephalon (white matter) (Figure 5B). The level of - Hydroxybutyrate was 27% lower in coronal mesencephalon sections of slc5a8-null mice than in the same brain sections of control animals. We concluded that SLC5A8 deficient mice suffer from low cerebral -Hydroxybutyrate levels particularly in the white matter most probably due to loss of ketone bodies in the urine. This phenomenon was not a consequence/result of aging. 114 115 Transcriptomic analyses of slc5a8-null/WT mice brain. In the brain, ketones are produced by ketogenic amino acid and fatty acid breakdown in astrocytes. We used transcriptomic analyses of whole brain homogenates from slc5a8 null and control mice at the age of 4 and 18 months to study the expression of genes encoding proteins that are involved in ketogenic amino-acid and lipid catabolism (3336). We found significant up regulation of BCAT2, Aass and Tdo2 in slc5a8 null mice at 4 and 18 months of age. These genes encode proteins involved in the degradation of the ketogenic amino acids Leucine, Lysine and Tryptophan. BCAT2 is encoding the mitochondrial enzyme branched chain amino acid transaminase 2 that catalyses the first step of the leucine degradation pathway leading to the production of acetyl-CoA, acetoacetate and - hydroxybutyrate. Aass stands for aminoadipate-semialdehyde synthase, a bifunctional enzyme responsible for the first two steps of the lysine degradation pathway. Tdo2 for tryptophan 2, 3- dioxygenase catalyses the first and rate-limiting step of tryptophan catabolism. The Pts gene product 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase is involved in the transformation of the ketogenic aminoacids phenylalanine, tyrosine and tryptophan into non-energetic degradation products. Pts was found to be down regulated in the slc5a8 null mice suggesting a metabolic reorientation that may allow the production of ketones from these amino acids instead of non-energetic molecules. In addition, we found up-regulation of the LAT4 (SLC43A2) expression in slc5a8- null mice but this finding was limited to 18 months old animals. Interestingly, the LAT4 gene encodes a member of the amino acid transporter-3 family (SLC43). The protein mediates transport of branched-chain amino-acid including leucine. Taken together, these results show enhanced transcription of genes encoding proteins that are involved in ketogenic amino-acid catabolism and transport in the brain of slc5a8 deficient mice. This finding suggests increased ketogenic amino acid catabolism and ketone production in the brain of these animals that may serve to compensate for urinary ketone loss. 116 Phospholipase A2 (Pla2g4e) gene transcripts were observed to be up-regulated in the brain of slc5a8-null mice of both ages when compared to the brain of the corresponding control mice. Phospholipase A2 found in brain was associated to the cPLA2-sphingomyelinase pathway in which brain lipids are utilized to generate fatty acids. In astrocytes fatty acids are converted into ketone bodies to fulfil energy needs of neurons (36). In 18 months old slc5a8-null mice the level of transcripts from two other genes encoding lipolytic enzymes, phospholipase C (Plcd4) and phospholipase D2 (Pld2) were also up regulated when compared to control mice. We thus concluded that slc5a8-null mice activated ketogenic amino-acid and lipid catabolism as an adaptive compensatory response to the -Hydroxybutyrate deficiency in brain. As would be expected, this compensatory mechanism intensified in the aging brain. In addition, we detected enhanced levels of Fxyd2 gene transcripts coding for an auxiliary subunit of Na -K -ATPase in slc5a8-null elderly mice. FXYD2 proteins regulate Na -K - ATPase activity by increasing the apparent affinity of the transporter for ATP while decreasing its Na -affinity. Increased expression of the Fxyd2 gene occurs to maintain the Na -K -gradient across the plasma membrane when ATP production is low (37). This finding is in accordance with our hypothesis that slc5a8-null mice are confronted with difficulties to meet energy demands of the brain particularly during aging. 117 Glucose and insulin tolerance tests (GTT/ITT) with young and elderly slc5a8-null/WT mice. We previously showed that slc5a8-null mice present white matter degeneration in the aging brain that is most probably linked to ketone body deficiency. The principal reason why ketone bodies become the primary energy source in the brain is an impaired entry of glucose into brain cells as is the case for example during prolonged starvation or diabetes. Our animals had free access to drinking water and food, and did not suffer starvation. We therefore assessed glucose metabolism performing glucose tolerance tests (GTT) with 3 months and 18 months old slc5a8- null and control mice. GTT with young slc5a8-null and control mice did not reveal any glucose metabolism disorder in these animals. On the contrary, aged slc5a8-null mice presented significantly higher (170. 311. 1 mg/dl) overnight fasting capillary glycaemia than control mice (139. 66. 1 mg/dl). GTT with aged slc5a8-null mice revealed that blood glucose level after intra-peritoneal glucose injection was significantly upper than control suggesting glucose intolerance (Figure 6A). We then performed ITT in slc5a8-null mice presenting glucose intolerance with the same animals. ITT is an appropriated method for quantifying insulin resistance that may be at the origin of the detected glucose intolerance in slc5a8-null mice. Our results showed that the decay rate of capillary glycaemia was significantly lower in elderly slc5a8-null mice leading us to the conclusion that these mice presented glucose intolerance due to insulin resistance (Figure 6B). 118 119 Discussion : We here report for the first time that slc5a8-null mice present ketone body deficiency due to a renal ketone reabsorption defect. Ketone bodies are an alternative energy source for the brain, particularly when glucose supply is impaired. Our studies showed that aging slc5a8-null mice present brain white matter lesions. This cerebral phenotype is most probably due to a chronic energy defect caused by ketone deficiency and glucose intolerance. This report also highlights the major role of ketones in the fields of neuroenergetics and neuroprotection. Elderly slc5a8-null mice show diffuse leucoencephalopathy characterized by intramyelinic oedema without myelin loss associated with microglial activation. According to Van Der Knaap's classification of myelin disorders, intramyelinic oedema without myelin loss but with a spongy aspect of myelin is associated to metabolic disorders or intoxication (38). Intramyelinic oedema is commonly refered to as a water/ion homeostasis disorder in peri- axonal regions or between lamellae, the so called panglial syncytium. Strong evidences revealed that alterations in the panglial syncytium could lead to myelin ultra-structural lesions with intramyelinic oedema in mice and human (39). For transgenic mouse knockout models for connexins 43/30, Kir 4. 1, ClC2 or GlialCAM (a ClC2 chaperone) an intramyelinic oedema phenotype in brain was reported (4044). In humans, loss-of-function mutations of ClC2, lead to megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts, a disease characterized by chronic brain white matter oedema with vacuoles predominantly located within myelin sheaths (45, 46). Interestingly, chronic brain hypoperfusion models also lead to segmental intramyelinic oedema in the white matter (42). In TgPAC-Notch3R169C mice, a pre-clinical mouse model of small vessel disease (SVD) named CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical infarctus and Leukoencephalopathy), early changes in white matter are 120 resumed to intramyelinic oedema with microglial activation (47). We observed similar changes in the white matter of our aging slc5a8-null mice to those described by Wakita et al. with a chronic hypoperfusion mice model obtained by permanent bilateral occlusion of common carotid arteries (48). Since brain hypoperfusion is associated to energy deficit, this finding suggests that the intramyelinic oedema and glial activation are associated to chronic energy deficiency. In a mouse model for maple syrup urinary disease (MSUD), an inherited disorder of branched-chain amino acid metabolism, vacuolisation and disruption of white matter was reported and attributed by the authors in part to cerebral long-term energy deprivation (49). For several groups, these histological lesions might be the consequences of a water/ion homeostasis defect in the panglial syncytium due to the failure of key ATP-dependant ion pumps (39, 47, 49). Our studies of brain regional metabolism by SPECT HMPAO also comforted the hypothesis that chronic energetic failure leads to intramyelinic oedema with glial activation in the white matter. In contrast to the results of Martin et al. but according to reports of Frank et al. (10, 15). , we did not detect expression of SLC5A8 in mouse brain. We therefore hypothesized that the white matter phenotype of aging slc5a8-null mice underlies metabolic disorders caused by the lack of slc5a8 expression in a peripheral organ. We assumed that brain chronic energetic failure shown by prototypic histological lesions and energetic metabolism disturbances with SPECT HMPAO in the white matter of elderly slc5a8-null mice were in fact the results of the loss of energetic substrates in the urine. According to the literature, we showed that SLC5A8 is strongly expressed in kidney proximal tubule that is the major resorptive segment of the nephron (5, 10). In addition, SLC5A8 is known to mediate sodium-dependant transport of monocarboxylates and ketone bodies leading us to the assumption that the renal reabsorption defect of these metabolites give rise to an energy deficiency in the brain of aging slc5a8-null mice (35, 13, 15). In vivo, LC-MS analyses of 24-hours urine confirmed lactaturia in slc5a8-null mice as 121 described by Frank et al. (10) and also revealed an increased urinary level of other monocarboxylates including pyruvate. But most interestingly, these studies showed strong hyper-excretion of the ketone body -hydroxybutyrate in the urine of SLC5A8-deficient mice. We then turned to investigate the systemic effects of this strong -hydroxybutyrate loss in particular in the brain. Interestingly, the serum levels of ketone bodies was not affected by the renal loss. However, the acyl-carnitine form of -Hydroxybutyrate (i. e. hydroxybutyryl- carnitine) was found to be highly decreased in 24-hours urine of slc5a8-null mice. It has to be noted that hydroxybutyryl-carnitine is the activated form of ketone bodies allowing their, entry into mitochondria and subsequent oxidation to acetyl-CoA. We therefore concluded that despite a constant serum level, the loss of -hydroxybutyrate through urine in slc5a8-null mice had significant effects on its use in the energy metabolism of these animals. Our data clearly showed that slc5a8-null mice suffer -hydroxybutyrate insufficiency in the white matter (mesenphalon) while normal levels were obtained for the grey matter. This may be due to a more efficient -hydroxybutyrate uptake across the blood brain barrier in cortical regions where monocarboxylate transporters (MCTs) are more abundant (35, 50, 51). It was shown with a human brain ischemic model that white matter is more vulnerable to energy crisis than grey matter (52). Whole-brain transcriptomic data showed that slc5a8-null mice activate degradation of ketogenic amino-acids, in particular leucine, and lipids most probably to compensate for -hydroxybutyrate deficiency caused by urinary ketone loss. According to our results, it has recently been proposed by Klosinski et al. that lipolysis of myelin lipids in the brain is an adaptive response generating ketone bodies to fulfil the energy needs of neurons (36). The authors presented evidence that the loss of myelin sheath integrity observed only with electronic microscopy is induced by activation of the cPLA2-sphingomyelinase pathway (36). Consistently, our slc5a8-null mice presented enhanced expression of phospholipase A2 in the brain indicating most likely increased lipolysis. 122 Despite of the permanent ketone body loss from an early age on, only aged slc5a8-null mice showed cerebral metabolism disturbances and light microscopy detectable histological lesions in the white matter. Slc5a8-null mice cannot rely on the neuroprotective function of ketone bodies in the brain. In younger animals neuroprotection may be one of the minor physiological functions of ketones and compensatory systems may account for the absence of metabolic disorders or histological alterations in the brain. During aging, the neuroprotective function of ketones becomes more important because cells are exposed to impaired glucose entry, increased oxidative stress and pro-inflammatory environment (35, 36, 53). Notably, we found that glucose metabolism was altered in elderly slc5a8-null mice when compared to control animals. We suggest that the glucose intolerance in elderly slc5a8-null mice in addition to permanent ketone body insufficiency leads to a chronic energy crisis in the brain of aging slc5a8-null mice. The elucidation of the molecular mechanisms underlying the glucose intolerance in elderly slc5a8- null mice needs further investigations. We propose that the insulin-resistance found in elderly slc5a8-null mice was the consequence of chronic ketogenesis induced by ketone body urinary loss as suggested in the literature (54). The neuroprotective effect of ketones was also attributed to a control of oxidative stress in brain injury mediated in part by the antioxidant glutathione (35, 53). Interestingly, we found a reduced GSH/GSSH ratio in whole brain homogenates from slc5a8-null mice (5, 10 and 15 months) compared to wild-type mice indicating a situation of oxidative stress (Supplementary Data Figure 2). To date we can only speculate that the permanent urinary ketone loss induces oxidative stress in the brain of slc5a8-null mice from an early age on. 123 Conclusions In summary, we describe for the first time a mouse model for ketone body insufficiency. The presented results, in particular the alterations of the brain white matter found in these animals underline the major roles of ketones as alternative energy substrates and in neuroprotection when glucose metabolism is impaired due to insulin resistance and aging. At present, studies of the physiological roles of ketones are limited to the use of animal injury models or to cases of human traumatic, ischemic or neurodegenerative diseases with the application of various ketone administration protocols or ketogenic diets (35). We here provide a new mouse model with permanent ketone deficiency that should be very useful for the development of neuroprotective agents in the case of brain injury or aging. 124 References 1. Rodriguez A-M, Perron B, Lacroix L, Caillou B, Leblanc G, Schlumberger M, et al. Identification and characterization of a putative human iodide transporter located at the apical membrane of thyrocytes. J Clin Endocrinol Metab. juill 2002 ; 87(7) : 35003. 2. Li H, Myeroff L, Smiraglia D, Romero MF, Pretlow TP, Kasturi L, et al. SLC5A8, a sodium transporter, is a tumor suppressor gene silenced by methylation in human colon aberrant crypt foci and cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 8 juill 2003 ; 100(14) : 84127. 3. 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L'originalité de ce travail réside dans l'utilisation de la métabolomique non ciblée ayant permis d'étudier de nombreux effets induit par l'expression de SLC5A8 dans son activité de transport de monocarboxylates. Cette technique, et notamment l'analyse post-traitement des données générées a fait l'objet d'une mise au point et d'un développement en début de thèse. L'utilisation de la métabolomique non ciblée par LC- MS a permis d'envisager les effets biologiques de l'absorption intracellulaire des substrats de SLC5A8. Cette protéine membranaire est à l'origine du transport intracellulaire de substrats ayant pour point commun de participer à la production d'énergie cellulaire. Le lactate et le pyruvate, produits finaux de la dégradation du glucose par la glycolyse, et les corps cétoniques sont susceptibles d'alimenter le cycle de Krebs au niveau du carrefour énergétique représenté par l'acétyl-coA shuntant ainsi la voie glycolytique. Nous avons pu également montrer qu'au- delà du shunt glycolytique, le pyruvate ou ses catabolites (lactates ou intermédiaires du cycle de Krebs) avaient pour conséquences un rétrocontrôle négatif sur la glycolyse par inhibition d'une enzyme la GAPDH (Glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase). Outre la fonction directe de symporteur sodium-dépendant de monocarboxylates et de corps cétoniques, l'expression membranaire de SLC5A8 a donc pour conséquence indirecte au travers des 134 substrats énergétiques qu'elle transporte, de shunter le métabolisme glucidique de l'hôte cellulaire. Ces résultats nous ont permis de proposer une nouvelle alternative (un effet anti- Warburg) aux mécanismes sous-jacents de la fonction de tumeur suppresseur de SLC5A8 décrits dans la littérature. L'étude in vivo mettant à profit la souris transgénique slc5a8-/- a mis en exergue la fonction biologique de l'expression rénale et a permis d'identifier la souris slc5a8-/- comme modèle pertinent de déficience chronique en corps cétonique par fuite rénale. Les perspectives inhérentes à la découverte de ce modèle sont discutées plus bas. A- Rôle biologique de SLC5A8 dans les cancers L'hyperméthylation à l'origine de la diminution d'expression de SLC5A8 dans le colon est associée à de nombreux cancer solides et liquides lui valant la qualification de tumeur suppresseur (3). Dans les cancers affectant des tissus n'exprimant pas la protéine, la méthylation de son gène codant témoigne d'avantage d'une méthylation globale de l'ADN dans les cellules tumorales. Ces observations ont pour le moment été à l'origine en clinique du développement d'outils diagnostiques et pronostiques (423). Les mécanismes du rôle suppresseur de tumeur de slc5a8 étaient spéculatifs. Le rôle antiprolifératif de SLC5A8 a été mis en évidence in vitro par transfection transitoire sur lignée cellulaires cancéreuse. Ce rôle antiprolifératif a été jusqu'à présent principalement associé au rôle propre des substrats de SLC5A8, et notamment le butyrate et le pyruvate. Certains auteurs ont proposé que l'entrée de ces substrats médiée par SLC5A8, inhibiteurs des histones déacetylases (HDAC), soit à l'origine de l'effet antiprolifératif (24, 25, 38, 40). Paradoxalement, les liens unissant l'effet antiprolifératif de SLC5A8 et le métabolisme énergétique de la cellule cancéreuse a paradoxalement été peu 135 étudié malgré le fait que la plupart des substrats de SLC5A8 soient des métabolites énergétiques. Depuis les années 30, Otto Warburg a décrit les modifications caractéristiques du métabolisme énergétique des cellules cancéreuses (43). L'inhibition de la phosphorylation oxydative mitochondriale, caractéristique décrite par Warburg dans la cellule cancéreuse, a pour conséquence une majoration importante du flux glycolytiques pour la production d'ATP. On estime que le flux glycolytique, peu rentable en production d'ATP (2 ATP/glucose) comparé à la phosphorylation oxydative (36 ATP/glucose), est majoré d'environ 30 fois celui d'une cellule normale. Nous avons pu ainsi montrer que l'uptake ou la réentrée de pyruvate dû à l'expression transitoire de SLC5A8 avait pour conséquences un effet inhibiteur de la glycolyse au niveau de son enzyme la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPH) déjà impliquée dans la régulation de la glycolyse. Ceci a été déduit par l'observation de l'accumulation du substrat (glycéraldéhyde-3-phosphate) de la GAPDH comme le fait son dérivé halogéné le bromopyruvate, utilisé comme agent thérapeutique anti-tumoral ciblant l'effet Warburg (84, 85). Cette étude nous a permis de proposer une nouvelle alternative (effet anti-Warburg) quant au rôle identifié dans la littérature de tumeur suppresseur de SLC5A8. D'autre part, nous pouvons rajouter que la baisse d'expression de SLC5A8 dans les cellules tumorales, pourrait être en adéquation avec le métabolisme tumoral non enclin à un influx de lactate intracellulaire. En effet, l'élimination cellulaire de la grande production de lactate, à la hauteur de la majoration du flux glycolytique, doit être assurée pour éviter l'acidification de la cellule tumorale et son apoptose. SLC5A8 catalyse une entrée forcée de lactate (couplage avec du sodium) peu compatible avec une sortie de lactate. 136 B- Rôle physiologique de SLC5A8 SLC5A8 est une protéine membranaire exprimée dans les cellules épithéliales rénales, coliques, thyroïdiennes et des glandes salivaires. Si les conclusions sur le rôle fonctionnel dans le métabolisme basal peuvent être aisément exportées aux principales cellules épithéliales exprimant la protéine, le rôle de l'expression de SLC5A8 dans le thyrocyte reste spéculatif et fait l'objet de travaux au laboratoire. SLC5A8 est fortement exprimée dans le rein sur la membrane apicale du tubule rénal proximal (segment S2-S3) siège de la majorité des réabsorptions de métabolites dans l'urine primitive. Les conclusions sur le rôle fonctionnel rénal de SLC5A8 ont été confortées et étendues par nos travaux. Hormis la perte urinaire de lactate dans le modèle slc5a8-/- décrit par Frank et ses collaborateurs, notre travail a permis d'étendre le défaut de réabsorption rénal dû à la déficience de SLC5A8 à d'autres substrats du symporteur (pyruvate et corps cétonique) (76). Les monocarboxylates et les corps cétoniques, métabolisables par les cellules rénales, constituent une source d'énergie pour les cellules tubulaires. L'absorption rénale est considérée comme source énergétique principale pour les cellules tubulaires rénales dont l'équipement enzymatique glycolytique est déficient. Le rétrocontrôle négatif sur l'activité glycolytique que nous avons décrit in vitro dans les cellules rénale HEK nous parait s'inscrire dans cette logique. La perte de l'expression tubulaire chez les souris slc5a8-/- n'engendre toutefois pas de conséquences fonctionnelles rénales et notamment pas de syndrome de Fanconi traduisant l'insuffisance tubulaire proximale. Nos travaux nous ont conduits à porter un intérêt particulier à la fuite urinaire des principaux corps cétoniques (-hydroxybutyrate et acétoacétate). Nous avons pu démontrer, qu'à la différence des monocarboxylates, le défaut de réabsorption de - hydroxybutyrate avait des conséquences systémiques. Nous avons mis en évidence une déficience en -hydroxybutyrate dans le cerveau, un des seuls organes avec le rein à pouvoir 137 utiliser ce fuel énergétique en alternative au glucose. Nous avons conclu que slc5a8-/- était un modèle murin pertinent de déficience en corps cétoniques par fuites rénales. L'exploitation ultérieure de ce modèle est discutée dans la partie perspective. Parce que SLC5A8 a pour substrats des métabolites énergétiques essentiels à la bioénergétique cérébrale et que son expression neuronale a été envisagée chez la souris, le phénotype histologique cérébral a spécifiquement été étudié. Nous avons mis en évidence chez les souris slc5a8-/- âgées comparées aux souris wild-type, des lésions d'œdème intra-myélinique sans démyélinisation avec activation microgliale étendues à l'ensemble de la substance blanche. Décrit dans la littérature, ce phénotype est associé à des désordres hydro-ioniques dans l'espace péri-axonal causés par des désordres énergétiques dûs à une déficience des pompes Na/K ATP dépendantes. Parce que l'expression neuronale discutée de SLC5A8 n'a pas été confirmée dans notre étude, nous avons donc envisagé que la leucoencéphalopathie décrite soit uniquement liée à une conséquence systémique. Mais nous ne pouvons pas complètement exclure un faible niveau d'expression dans le cerveau des rongeurs avec des effets plus directs sur le contrôle du métabolisme neuronal. La déficience cérébrale en corps cétonique décrite plus haut dans notre modèle a été confortée par la démonstration en transcriptomique cérébrale de l'activation des voies de recours (catabolisme des acides aminés cétogéniques et des lipides). Les corps cétoniques constituent un carburant essentiel pour le cerveau, notamment en cas de dysfonction du métabolisme glucidique. Nous avons pu montrer en l'occurrence, qu'en deuxième partie de vie, les souris transgéniques présentaient une intolérance au glucose par insulinorésistance dans ce contexte d'insuffisance en corps cétoniques par fuite rénale. Cette étude nous a donc conduits à considérer le rôle majeur des corps cétoniques en neuro-énergétique. Si l'expression de SLC5A8 n'a pas été retrouvée chez la souris, des immuno-marquages réalisés au laboratoire sur cerveau humain (Figure 21) ont mis en évidence une expression axonale de SLC5A8. Ceci permet d'envisager le rôle physiologique de l'expression axonale humaine dans 138 le métabolisme énergétique axonal. Parce que slc5a8 est la cible fréquente de la méthylation de l'ADN avec comme conséquence la perte de l'expression de SLC5A8, la protéine pourrait être impliquée dans les maladies du vieillissement cérébral (2). Cela ouvre la voie à de nouvelles perspectives dans la compréhension des lésions de la substance blanche associées aux maladies neurodégénératives et au vieillissement. Figure 21 : Immunomarquage SLC5A8 sur un cervelet humain (34 ans). 139 C- Perspectives Seules les perspectives entrant dans mon champ d'application clinique neurologique sont discutées ici. Toutefois en continuité avec le travail expérimental présenté dans ce manuscrit, plusieurs études plus fondamentales sont poursuivies notamment pour analyser les inhibitions de la GAPDH, l'effet du butyrate et le rôle physiologique de SLC5A8 au niveau de la thyroïde. Comme discuté plus haut, l'expression axonale humaine, son rôle de transporteur de substrats énergétiques (et neuroprotecteurs), et le silençage fréquent de son gène par méthylation font qualifier SLC5A8 comme un possible acteur des lésions chroniques de la substance blanche lors du vieillissement ou des maladies neurodénégératives. Cependant, l'absence d'expression cérébrale (ou sa très faible expression) chez la souris rend caduque les investigations de cette hypothèse dans ce modèle murin. Le modèle slc5a8-/- offre cependant des perspectives intéressantes en terme de translation clinique. Slc5a8-/- peut être qualifié de premier modèle murin viable de déficience chronique en corps cétoniques par fuite rénale. Nous envisageons de mettre à profit ce modèle murin dans l'optique d'améliorer la compréhension du rôle des corps cétoniques en neuro-énergétique et son implication potentielle en neuroprotection. Le rôle neuroprotecteur des corps cétoniques a été démontré dans la littérature sur des modèles animaux et en pathologie clinique (86). Les mécanismes de neuroprotection étudiés chez l'animal ne sont pas totalement définis. Les études chez l'animal pour démontrer le rôle neuroprotecteur des corps cétoniques et en étudier les mécanismes sous-jacents a nécessité l'administration directe de corps cétoniques ou la réalisation de diète cétogéniques chez des modèles animaux cérébro-lésés. Notre modèle offre la possibilité de démontrer un effet neuroprotecteur par le raisonnement inverse avec une déficience permanente et constante en 140 corps cétoniques. Cette propriété offre la possibilité d'étudier les différents mécanismes neuroprotecteurs des corps cétoniques. Les effets neuroprotecteurs des cétones sont principalement liés au contrôle du stress neuroénergétique, mais aussi à la protection contre le stress oxydatif, l'excitotoxicité glutamatergique et les dommages liés à l'inflammation dans les lésions cérébrales (32, 48). Ainsi, nous avons pu montrer que dans le contexte de vieillissement et d'insulinorésistance survenant chez les souris slc5a8-/- âgées, la carence en corps cétonique était à l'origine d'un phénotype histologique spécifique corollaire d'une altération du métabolisme énergétique dans la substance blanche. L'effet neuroprotecteur des corps cétoniques a également été attribué à un effet antioxydant médié par le métabolisme de la glutathione. Il était intéressant de mentionner que les souris slc5a8-/- présentaient quel que soit l'âge dans le cerveau entier une diminution du rapport GSH/GSSH en faveur d'un stress oxydatif cérébral dans le contexte de déficience en corps cétoniques. En pathologie humaine, le rôle neuroprotecteur des corps cétoniques a été envisagé par l'utilisation de diètes cétogènes facilement réalisable en clinique (87). Cependant, leur manipulation reste empirique. Le modèle animal s'avère particulièrement intéressant pour connaitre les cibles neuroprotectrices des corps cétoniques afin de mieux cibler leur utilisation en clinique. Par exemple, en pathologie neurovasculaire, le rôle neuroprotecteur des corps cétoniques dans l'accident vasculaire cérébral a été étudié chez l'animal (86, 8892). La translation de cette thérapeutique dans le modèle humain d'ischémie cérébrale reste très pertinente. En effet, dans l'ischémie cérébrale, les lésions cérébrales définitives sont liées à la privation sanguine de la zone vascularisée par l'artère occluse, aux conséquences liée à la cascade ischémique mais aussi aux conséquences inhérentes à la reperfusion de la zone ischémiée. Aujourd'hui les médecins neurovasculaires sont susceptibles de reperméabiliser précocement par voie chimique ou mécanique l'artère cervicale ou cérébrale occluse (93, 94). Cependant, même si la recanalisation 141 est nécessaire, elle n'est pas toujours suffisante pour obtenir un bénéfice clinique suffisant pour nos patients. La voie de la neuroprotection adjuvante aux techniques médicales de recanalisation artérielle doit être développée. A ce jour, aucune thérapeutique neuroprotectrice n'a montré un bénéfice clinique dans cette pathologie malgré les nombreux essais réalisés. Notre modèle animal pourrait être soumis à un modèle expérimental d'ischémie cérébral afin de conforter le rôle neuroprotecteur des corps cétoniques et le cas échéant d'en déterminer la ou les cibles biologiques. Ces études fondamentales pourraient ainsi nous renseigner sur le mécanisme neuroprotecteur à cibler en pathologie humaine et nous donner des informations sur la fenêtre d'utilisation de ces traitements. La poursuite des études du modèle murin slc5a8-/- est une opportunité réelle pour avancer dans le domaine très actuel de la neuro-énergétique et de son corollaire la neuroprotection. Elle donne la possibilité d'entrevoir des translations cliniques dans le domaine des neurosciences. 142 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Rodriguez A-M, Perron B, Lacroix L, Caillou B, Leblanc G, Schlumberger M, et al. Identification and characterization of a putative human iodide transporter located at the apical membrane of thyrocytes. J Clin Endocrinol Metab. juill 2002 ; 87(7) : 35003. 2. Wright EM, Turk E. The sodium/glucose cotransport family SLC5. Pflugers Arch. févr 2004 ; 447(5) : 5108. 3. Li H, Myeroff L, Smiraglia D, Romero MF, Pretlow TP, Kasturi L, et al. SLC5A8, a sodium transporter, is a tumor suppressor gene silenced by methylation in human colon aberrant crypt foci and cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 8 juill 2003 ; 100(14) : 84127. 4. 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Etude electromyographique du syndrome de Turner | WMT16 | Scientific |
decapeptyl 22, 5 milligrammes 1 injection intramusculaire intramusculaire tous les 6 mois pendant 1 ans | PXCORPUS | Dialogue |
Effets des corticostéroïdes sur l'immunité anti-infectieuse | WMT16 | Scientific |
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LE PROFESSEUR J. EDOUARD MORIN, 1896-1962 | WMT16 | Scientific |
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87 la seringue et de la tubulure. Le matériel de perfusion (tubulure et aiguille) doit être remplacé conformément aux instructions données dans la notice d' utilisation jointe au matériel de perfusion. | EMEA_V3 | Medicinal |
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 6 décembre 2017 divalproate de sodium/valpromide DEPAKOTE 250 mg, comprimé gastro-résistant B/30 (CIP : 34009 348 762 3 3) DEPAKOTE 500 mg, comprimé gastro-résistant B/90 (CIP : 34009 354 442 7 1) DEPAMIDE 300 mg, comprimé pelliculé gastro-résistant B/30 (CIP : 34009 320 706 1 9) Laboratoire SANOFI-AVENTIS FRANCE Code ATC N03AG01/N03AG02 (antiépileptiques) Motif de l'examen Modification des conditions d'inscription suite aux modifications du RCP Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) Listes concernées Collectivités (CSP L. 5123-2) Traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium. Indications La poursuite du traitement après l'épisode maniaque peut être envisagée concernées chez les patients ayant répondu au divalproate de sodium/valpromide lors de l'épisode aigu. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/11 Avis 2 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Dates initiales (procédure nationale) : DEPAKOTE : 22 juillet 1985 DEPAMIDE : 10 janvier 1977 AMM Rectificatifs d'AMM en date du 30 mars 2017 et du 23 juin 2017 concernant les rubriques 4. 2 Posologie et mode d'administration , 4. 3 Contre- indications , 4. 4 Mises en garde et précautions d'emploi , 4. 6 Grossesse et allaitement . Liste II Femmes en âge de procréer avec contraception efficace : prescription Conditions de initiale annuelle réservée aux psychiatres. prescription et de Renouvellement non restreint. délivrance / statut Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le particulier traitement : la prescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord de soins de la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli. Conditions actuelles Sécurité Sociale : taux 65 % de prise en charge Collectivités 02 CONTEXTE Depuis la dernière évaluation par la Commission1, 2, des modifications de RCP ont été réalisées pour les spécialités DEPAKOTE et DEPAMIDE et concernent notamment l'ajout d'une contre- indication chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace. Cet ajout a impacté d'autres rubriques du RCP (voir paragraphe 03 Modifications apportées ). Il s'agit de modifications supplémentaires à celles déjà prises en compte par la Commission de la Transparence suite à la réévaluation des spécialités à base de valproate et dérivés par l'EMA en 2014, en raison de la persistance de cas de malformations congénitales et de troubles neuro- développementaux chez les enfants exposés in utero à ces produits1, 2. Pour rappel, suite à cette réévaluation, plusieurs mesures de minimisation des risques ont été adoptées. Ces modifications de RCP sont accompagnées : - d'une brochure d'information à l'attention des patientes et/ou de leur représentant(e)3, - d'une lettre d'information et d'un guide à destination des médecins prescripteurs4, 5, Haute Autorité de Santé. Avis de la commission de la Transparence. 16 mars 2016. Renouvellement d'inscription de DEPAKOTE. Haute Autorité de Santé. Avis de la commission de la Transparence. 8 février 2017. Renouvellement d'inscription de DEPAMIDE. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé. Traitement par DEPAKOTE (divalproate de sodium) ou DEPAMIDE (valpromide). Brochure d'information à l'attention de la patiente et/ou de son représentant. 2017 2017. pdf [Accédé le 24/10/2017] Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé. Prise en charge des femmes en âge de procréer susceptibles d'être traitées par DEPAKOTE (divalproate de sodium) et DEPAMIDE (valpromide). Guide à destination des médecins prescripteurs. 2017. [Accédé le 24/10/2017] HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/11 Avis 2 - de la mise à jour du formulaire d'accord de soins à remplir dans le cadre d'un épisode maniaque du trouble bipolaire. 03 MODIFICATIONS DU RCP Les modifications de RCP en date du 30/03/2017 et du 23/06/2017 (cf. Annexe) concernent les rubriques suivantes : - 4. 2 Posologie et mode d'administration : Ajout d'une mention indiquant que ces spécialités ne sont pas indiquées chez les enfants et les adolescents ; Précision sur l'initiation et la surveillance du traitement qui doit être réalisée par un psychiatre ; - 4. 3 Contre-indications : Ajout de la contre-indication chez la femme enceinte et la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace ; - 4. 4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et 4. 6 Grossesse et allaitement : Chez la femme enceinte et la femme en âge de procréer sans contraception efficace : o rappel de la contre-indication de ces spécialités, o précision sur les mesures à prendre en cas de découverte d'une grossesse sous DEPAMIDE ou DEPAKOTE : interruption du traitement, information de la patiente sur les risques et surveillance prénatale spécifique, Chez la femme en âge de procréer utilisant une contraception efficace : o Rappel de la contre-indication de ces spécialités sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses o précision de la nécessité d'une réévaluation du rapport bénéfice-risque par un psychiatre o rappel de l'interruption du traitement dès qu'une grossesse est envisagée Ajout des conditions d'utilisation chez la femme en âge de procréer utilisant une contraception efficace Les conditions de prescription et de délivrance ont également été modifiées : celles-ci ne mentionnent plus que les femmes en âge de procréer avec contraception efficace, du fait de la contre-indication chez les enfants et adolescents, les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer sans contraception efficace. Le tableau comparatif des modifications du RCP de DEPAMIDE et DEPAKOTE est présenté en annexe de ce document. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé. Depakote et Depamide dans les troubles bipolaires : désormais contre-indiqués chez les femmes enceintes et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace - Lettre aux professionnels de santé. 2017. [Accédé le 24/10/2017] HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/11 Avis 2 04 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION La Commission prend acte de ces modifications qui ne sont pas de nature à modifier ses précédentes évaluations (avis du 16 mars 2016 pour DEPAKOTE et avis du 8 février 2017 pour DEPAMIDE). 05 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION La Commission alerte le prescripteur sur le risque important de malformations congénitales mais également de troubles neuro-développementaux et de syndromes apparentés à l'autisme chez les enfants exposés in utero au valproate et à ses dérivés. La Commission insiste sur la nécessité de respecter les conditions de l'AMM et notamment de ne pas prescrire DEPAKOTE et DEPAMIDE chez les enfants et adolescents, les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer sans contraception efficace. Afin d'éviter toute grossesse chez une femme traitée par valproate ou dérivés, les mesures de prévention de la survenue d'une grossesse doivent être respectées. DEPAKOTE et DEPAMIDE ne doivent être utilisés qu'en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium dans le traitement d'un épisode maniaque du trouble bipolaire. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/11 Avis 2 06 ANNEXE : TABLEAU COMPARATIF DES MODIFICATIONS DU RCP DE DEPAKOTE ET DEPAMIDE RCP au 01/12/2016 RCP au 23/06/2017 4. 2 Posologie et mode d'administration 4. 2 Posologie et mode d'administration Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes Femmes en âge de procréer utilisant une contraception efficace enceintes Le traitement par DEPAMIDE/DEPAKOTE doit être initié et surveillé par un Le traitement par DEPAMIDE/DEPAKOTE doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste du trouble bipolaire. psychiatre. Le traitement doit être instauré uniquement en cas d'inefficacité ou d'intolérance Le traitement doit être instauré uniquement en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements (voir rubriques 4. 3, 4. 4 et 4. 6) et le rapport bénéfice/risque aux autres traitements (voir rubriques 4. 3, 4. 4 et 4. 6) et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement. doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement. DEPAMIDE/DEPAKOTE doit être prescrit de préférence en monothérapie et à la DEPAMIDE doit être prescrit de préférence en monothérapie et à la dose dose minimale efficace. minimale efficace. La dose journalière peut être répartie en 2 prises minimum. La dose journalière peut être répartie en 2 prises minimum. () () Chez les enfants et les adolescents Chez les enfants et les adolescents La tolérance et l'efficacité de DEPAMIDE/DEPAKOTE dans le traitement des La tolérance et l'efficacité de DEPAMIDE /DEPAKOTE dans le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire n'ont pas été évaluées chez des patients épisodes maniaques du trouble bipolaire n'ont pas été évaluées chez des patients âgés de moins de 18 ans. âgés de moins de 18 ans. Ce médicament n'est donc pas indiqué chez les enfants et les adolescents. 4. 3 Contre-indications 4. 3 Contre-indications Femme enceinte et femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace (voir rubrique 4. 6) Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide, ou à Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide, ou à l'un des constituants du médicament. l'un des constituants du médicament. Hépatite aigu. Hépatite aigu. Hépatite chronique. Hépatite chronique. Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse. médicamenteuse. Porphyrie hépatique. Porphyrie hépatique. Patients ayant des troubles connus du cycle de l'urée (voir rubrique 4. 4) Patients ayant des troubles connus du cycle de l'urée (voir rubrique 4. 4) Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l'enzyme mitochondriale polymérase (POLG), par ex. le syndrome d'Alpers- l'enzyme mitochondriale polymérase (POLG), par ex. le syndrome d'Alpers- Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d'avoir un Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d'avoir un HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/11 Avis 2 trouble lié à la POLG (voir rubrique 4. 4). trouble lié à la POLG (voir rubrique 4. 4). Association à la méfloquine, au millepertuis (voir rubrique 4. 5). Association à la méfloquine, au millepertuis (voir rubrique 4. 5). 4. 4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi 4. 4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (. ) () Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes En raison de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles neuro- enceintes développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate, tout doit être mis en œuvre pour éviter les grossesses sous DEPAMIDE/DEPAKOTE. DEPAMIDE/DEPAKOTE ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en cas d'inefficacité Chez les femmes envisageant une grossesse, le traitement par ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses en raison de son potentiel DEPAMIDE/DEPAKOTE doit être interrompu avant le début de la grossesse, et tératogène élevé et du risque de troubles neuro-développementaux chez les toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour recourir à d'autres enfants exposés in utero au valproate. thérapeutiques (non médicamenteuses et/ou médicamenteuses) appropriées avant la conception (voir rubrique 4. 6). Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manière urgente lorsqu'une femme en En cas de découverte d'une grossesse le traitement doit être interrompu et il âge de procréer, traitée par DEPAMIDE/DEPAKOTE, envisage une grossesse ou conviendra d'informer pleinement la patiente sur les risques (cf. ci-dessous et en cas de grossesse. rubrique 4. 6) et d'instaurer une surveillance prénatale spécialisée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace malformations. pendant le traitement et être complètement informées des risques associés à l'utilisation de DPEPAMIDE/DEPAKOTE pendant la grossesse (voir rubrique 4. 6). Femmes enceintes et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace Le médecin doit s'assurer que la patiente a reçu une information complète sur les risques, à l'aide de documents tels que la brochure d'information patiente pour DEPAMIDE/DEPAKOTE est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez l'aider à comprendre les risques et a dûment complété et signé le formulaire les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception d'accord de soins. efficace (voir rubrique 4. 3). La nécessité d'un traitement thymorégulateur sera réévaluée au plus tôt après l'accouchement du fait du risque de décompensation dans le post-partum. Femmes en âge de procréer utilisant une contraception efficace Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par DEPAMIDE/DEPAKOTE est contre-indiqué chez les patientes présentant un accès maniaque du trouble bipolaire sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses, et ne peut être instauré qu'à condition : - qu'elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique négatif) ; - et qu'elles utilisent une contraception efficace. Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement et à intervalles réguliers au cours du traitement. Le traitement doit impérativement être interrompu dès qu'une grossesse est envisagée (ou en cas de découverte d'une grossesse). Le traitement par une spécialité à base de valproate ne peut être maintenu qu'après une réévaluation du rapport bénéfice / risque du traitement par un HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/11 Avis 2 psychiatre. Le médecin s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte (test plasmatique d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml) : à l'instauration du traitement ; et à intervalles réguliers pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et être complètement informées des risques associés à l'utilisation de DEPAMIDE/DEPAKOTE pendant la grossesse (voir Le médecin doit notamment s'assurer que la patiente a bien compris : rubrique 4. 6). la nature et l'importance des risques d'une exposition pendant la grossesse, en particulier des risques tératogènes et des risques de troubles Le médecin doit s'assurer que la patiente a reçu une information complète sur les neuro-développementaux ; risques, à l'aide de documents tels que la brochure d'information patiente pour la nécessité d'utiliser une contraception efficace ; l'aider à comprendre les risques, et qu'elle a dûment complété et signé le la nécessité de réévaluer régulièrement le traitement ; formulaire d'accord de soins. la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage une grossesse ou pense être enceinte. Le médecin doit notamment s'assurer que la patiente a bien compris : la nature et l'importance des risques d'une exposition pendant la grossesse, Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent être en particulier des risques tératogènes et des risques de troubles neuro- mises en œuvre pour recourir à un autre traitement approprié avant la conception, développementaux ; si possible (voir rubrique 4. 6). la nécessité d'utiliser une contraception efficace ; Le traitement par une spécialité à base de valproate ne peut être maintenu la nécessité de réévaluer régulièrement le traitement ; qu'après une réévaluation du rapport bénéfice / risque du traitement par un la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage une médecin spécialiste du trouble bipolaire. grossesse ou pense être enceinte. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/11 Avis 2 4. 6 Grossesse et allaitement 4. 6 Grossesse et allaitement Grossesse Grossesse DEPAMIDE/DEPAKOTE ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, Femmes enceintes et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d'inefficacité efficace ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de DEPAMIDE/DEPAKOTE est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures doivent être mises en œuvre (voir rubrique 4. 3). pour envisager le recours à d'autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. Femmes en âge de procréer utilisant une contraception efficace Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par DEPAMIDE/DEPAKOTE est contre indiqué chez les patientes présentant un accès maniaque du trouble bipolaire sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses, et ne peut être instauré qu'à condition : - qu'elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique négatif) ; - et qu'elles utilisent une contraception efficace. Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement et à intervalles réguliers au cours du traitement. Le traitement doit impérativement être interrompu dès qu'une grossesse est envisagée (ou en cas de découverte d'une grossesse). Le médecin s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte (tests plasmatique d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml) : à l'instauration du traitement ; et à intervalles réguliers pendant le traitement. Si une grossesse est envisagée, le traitement par DEPAMIDE/DEPAKOTE doit être interrompu avant le début de la grossesse, et toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour avoir recours à d'autres thérapeutiques (non médicamenteuses et/ou médicamenteuses) avant cette grossesse. Risques liés à l'exposition au valproate pendant la grossesse Risques liés à l'exposition au valproate pendant la grossesse L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu'une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée suggèrent qu'une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée à un risque de malformations congénitales plus élevé qu'une monothérapie par à un risque de malformations congénitales plus élevé qu'une monothérapie par valproate. valproate. Malformations congénitales Malformations congénitales Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/11 Avis 2 cohortes) montrent que l'incidence des malformations congénitales chez les cohortes) montrent que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10, 73 % (IC à 95 % : 8, 16-13, 29). Ce risque de pendant leur grossesse est de 10, 73 % (IC à 95 % : 8, 16-13, 29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque n'a pu être déterminée. n'a pu être déterminée. Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3%), des dysmorphies anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3%), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps. syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps. Troubles neuro-développementaux Troubles neuro-développementaux Les études mettent en évidence que le valproate entrane un risque accru des Les études mettent en évidence que le valproate entrane un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourrait concerner déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourrait concerner toute la grossesse. toute la grossesse. Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans l'acquisition de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans l'acquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire. mémoire. Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel. observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel. Les données sur l'évolution de ces troubles à long terme sont limitées. Les données sur l'évolution de ces troubles à long terme sont limitées. Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles envahissants du développement ont un risque accru de présenter des troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l'autisme) (environ 3 fois plus fréquent) et (syndromes appartenant au spectre de l'autisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins. populations témoins. Des données limitées suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate Des données limitées suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus susceptibles de développer des symptômes de trouble du déficit de sont plus susceptibles de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH). l'attention/hyperactivité (TDAH). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/11 Avis 2 Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer (voir ci- Si une grossesse est envisagée : dessus et rubrique 4. 4) DEPAMIDE/DEPAKOTE ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, le traitement par DEPAMIDE/DEPAKOTE doit être interrompu avant le début les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d'inefficacité de la grossesse, et toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de prévoir le recours à d'autres thérapeutiques (non médicamenteuses et/ou procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. médicamenteuses) avant cette grossesse ; la patiente devra être pleinement informée sur les risques en cas d'exposition Si une grossesse est envisagée ou en cas de grossesse : pendant la grossesse (voir rubrique 4. 4) ; le traitement par valproate doit être réévalué. une consultation pré-conceptionnelle est recommandée. Le traitement par DEPAMIDE/DEPAKOTE ne doit pas être interrompu sans avoir toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour envisager le recours à consulté un psychiatre. d'autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. une consultation pré-conceptionnelle est recommandée. En cas de découverte d'une grossesse : Le traitement par DEPAMIDE/DEPAKOTE doit être interrompu. En cas Le traitement par le valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation d'exposition pendant la grossesse, il conviendra d'informer pleinement la patiente du rapport bénéfice/risque du traitement pour la patiente, par un médecin sur les risques et d'instaurer une surveillance prénatale spécialisée en vue de spécialiste dans la prise en charge du trouble bipolaire. détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations. Si aucun traitement thymorégulateur alternatif n'est prescrit pendant la grossesse, le traitement par DEPAMIDE/DEPAKOTE pourra être rétabli au plus tôt après l'accouchement du fait du risque de décompensation dans le post-partum. Si après évaluation attentive des risques et des bénéfices le traitement par le valproate devait absolument être maintenu pendant la grossesse (absence d'alternative), il conviendrait : d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir les prises au cours de la journée. une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate. d'instaurer une surveillance prénatale spécialisée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations. Avant l'accouchement : Avant l'accouchement Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement. Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement. Risque chez le nouveau-né Risques chez le nouveau-né De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/11 Avis 2 nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne les inducteurs enzymatiques. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Par permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés. sera pratiqué chez les nouveau-nés. Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse. traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse. Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse. traitées avec du valproate pendant la grossesse. Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères troubles de l'alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse. traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste II. Liste II. Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes Enfants et adolescents de sexe féminin, Femmes en âge de procréer avec enceintes : prescription initiale annuelle réservée aux psychiatres. Renouvellement contraception efficace : prescription initiale annuelle réservée aux psychiatres. non restreint. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le Renouvellement non restreint. Médicament nécessitant une surveillance traitement : la prescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord particulière pendant le traitement : la prescription initiale nécessite préalablement de soins de la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que le recueil de l'accord de soins de la patiente ; la délivrance ne peut se faire cet accord de soins a été recueilli. qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/11 Avis 2 | HAS | Scientific |
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