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	제목: ‘확’ 달라진 KIA...그 이유는 9연패를 기록하며 최하위로 떨어졌던 KIA가 사령탑 교체 및 마운드의 안정이 우선되는 등의 효과로 7연승을 달리고 있다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 한아리 기자 ‘확’ 달라진 KIA…그 이유는 박흥식 사령탑 부임후 9경기서 8승1패 상승세 7연승도…마운드 안정·베테랑 책임감 등 효과 사진은 지난 19일 대전한화생명이글스파크에서 열린 KIA타이거즈아 한와이글스의 2019 신한은행 MY CAR KBO 리그 경기에서 박흥식감독의 모습. /KIA타이거즈 제공 반전의 KIA 타이거즈다. 9연패를 기록하며 최하위로 추락했던 KIA가 사령탑 교체후 7연승 신바람을 내고 있다. 팬들은 달라진 경기력에 “내가 알던 KIA가 맞느냐”고 입을 모은다. 일부는 “예전에는 선수들이 태업을 한 것 아니냐”는 목소리까지 낼 정도다. KIA는 박흥식 감독대행 체제 이후 9경기에서 8승 1패를 기록했다. 7연승도 달렸다. 팀 순위도 8위 KT와 승차 없이 승률에서 뒤진 9위다. 6위 한화이글스, 삼성라이온즈와는 2경기 차 밖에 나지 않는다. 향후 1~2주 경기 결과에 따라 중위권도 넘볼 수 있게 됐다. 이날 중순까지만 해도 꼴찌에서 허우적 거리던 모습과는 천양지차다. KIA가 사령탑 교체 후 상전벽해를 연상시키는 성적을 내고 있는 배경은 뭘까. 마운드의 안정이 우선됐다. 에이스 양현종은 5월을 기점으로 부활을 알렸다. 5월 한달간 치른 5경기에서 나서 35이닝 24피안타(1홈런) 5볼넷, 37탈삼진 4실점(3자책)을 기록했다. 평균자책점 0.77. 김윤동의 갑작스런 부상으로 임시마무리가 된 문경찬은 14경기 연속 무실점 행진을 이어왔다. 박 대행의 선수단 운영도 주효했다. 그는 먼저 베테랑들에게 책임감을 주문했다. 메시지 전달에 주저하지 않았고, 스스로 변화하도록 이끌었다. 베테랑의 응답이 이어졌다. 최형우는 지난 21일 한경기서 4안타를 시작으로 24일에는 멀티홈런을 때려내 해결사 면모를 과시했다. 김주찬과 나지완은 공수에서 팀을 뒷받침 하고 있으며 안치홍도 타선의 중심을 지키고 있다. 여기에 젊은 선수들의 기동력을 활용한 적극적인 주루플레이, 작전수행이 들어맞자 타선이 터졌다. 최원준, 박찬호로 이뤄진 테이블세터는 최고의 시너지를 발휘했고, 최형우는 해결사의 면모를 과시했다. 침체됐던 팀분위기도 자연스럽게 변화했고, 베테랑과 신인들의 조화를 통한 투타의 급격한 상승으로 이어졌다. 지난 26일 KT 전은 KIA의 달라진 점이 가장 잘 드러난 경기였다. 마운드는 안정적이었고, 타선의 플레이는 톱니바퀴처럼 순조롭게 흘러갔다. 1, 2번 테이블세터들은 출루해 과감한 주루플레이를 시도했다. 병살로 이어질 수 있는 타구를 희생플라이로 바꾸고, 진루에 그칠 안타에 홈을 밟았다. 박흥식 감독대행은 27일 남도일보와의 통화에서 “팀이 이기려면 제일 잘할 수 있는게 뭔지 생각했다. 치는거나, 던지는 건 슬럼프가 온다 하지만 뛰는 건 다르다. 기동력, 적극적인 주루플레이, 작전 수행이 뒷받침 돼야 한다. 그럼점이 주효했다”며 “앞으로도 위기가 많이 올거다. 우리가 할 수 있는건 최대한 연패를 줄이고 한계단 한계단 다시 올라가야 한다. 남은 91경기 동안 이런 분위기를 유지하려고 생각하고 있다”고 밝혔다. /한아리 기자 har@namdonews.com 한아리 기자 har@namdonews.com
	이스라엘에는 유대교의 식품 규정에 따라 '코셔'인 먹기에 합당한 음식만을 먹는 문화가 있습니다. 거기에 고기와 유제품을 함께 먹지 않는 유대교 규정이 합쳐져서 이스라엘에서는 고기와 치즈를 함께 얹은 피자나 버거를 먹을 수 없는 문화가 있습니다. 이것은 성경에 근거하며, 거룩한 음식만을 먹어야 한다는 레위기와 생명이 있는 음식과 없는 음식을 함께 먹으면 안 된다는 출애굽기 등과 관련해 이루어졌습니다. 유대인들은 이러한 규정에 따라 음식과 식기를 분리해서 사용하기도 하며, 두가지 종류의 식품을 먹을 때는 시간 차이를 두어야 합니다. 그래서 이스라엘에는 치즈버거와 같은 음식이 없다는 것입니다.	이스라엘에는 정말 치즈버거가 없는가요? 그 이유는 무엇인가요?
	계룡시에서는 오는 26, 27일 계룡시협회장기 야구대회, 파크골프대회 및 배드민턴 대회가 개최될 예정이며, 충청지역 야구팀 30곳과 골프동호회 10곳 등이 참전하여 승부를 겨룬다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 야구, 파크골프, 배드민턴 동호인들 참가, 선의경쟁 펼치며 우정 다져 이번 주말 계룡시에는 생활체육인들의 다양한 체육대회가 열려 지역사회에 활기가 넘친다. 시에 따르면 계룡시체육회가 주관하는 계룡시협회장기 야구대회 및 파크골프대회가 26일 개최하며, 이어 27일에는 배드민턴 대회가 열린다. 계룡대 야구장 A, C구장에서 열리는 2019 계룡시협회장기 야구대회에는 충남,북, 대전지역 30개 야구팀 300여명의 선수들이 참가해 토너먼트 형식으로 열띤 경쟁을 펼치고, 오는 11월 3일 결승전에서 최종 승자를 가릴 예정이다. 같은 날 열리는 제2회 계룡시협회장기 파크골프대회는 관내 10개 동호회 130여명의 선수가 참가하며, 남자부와 여자부로 나누어 개인전, 단체전으로 경기를 진행한다. 대회가 개최되는 계룡시 파크골프장은 지난해 11월 신도안면 정장리 일원에 2만9천㎡, 18홀의 충남도 내 최대 규모로 조성돼 지역 동호인들의 많은 호응을 얻으며 파크골프 활성화에 발판을 마련했다. 27일 계룡시민체육관에서 진행되는 2019 계룡시협회장기 배드민턴대회에는 관내 6개 동호회, 350여명의 선수가 참가해 실력을 겨룬다. 체육진흥팀 박선우주무관은 "대회를 통해 생활체육인들이 선의의 경쟁을 펼치고 우정과 화합을 다지는 시간이 될 것"이라며 "앞으로도 생활체육 저변확대와 지역민의 건강하고 활기찬 삶을 위한 다양한 체육사업을 펼쳐 나갈 것"이라고 말했다. 한편, 계룡시에서는 오는 11월 2일 계룡시협회장기 테니스대회와 족구대회, 충청남도지사기 바둑대회가 개최될 계획이며, 11월 10일 계룡시협회장기 축구, 볼링대회에 이어 11월 중 게이트볼 대회, 12월 8일 탁구대회 등 생활체육인의 열전의 장이 계속 펼쳐질 예정이다. koco747@
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	즉 차별화지연의 적용을 위한 방법론은 제시함과 아울러 각각의 서비스 유형별로 특유한 환경과 차이점에 주목하고 각 환경을 감안한 개념연구를 통해서 후속 경험연구를 위한 발판을 제공하려는 것이다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 기존의 서비스에 관한 개념모델과 경험연구는 서비스마케팅에 의해 주도되고 있으며 운영관리 측면은 큰 주목을 받지 못하고 있다. 그러나 Menor 등(2002)이 지적한 바와 같이 향후 서비스연구에서 운영관리 측면의 중요성은 더욱 비중이 확대될 것으로 보인다. 이러한 맥락에서 Hoek(2001)은 대량고객화(mass-customization)와 관련하여 유연성을 얻는 방법으로서 차별화지연은 가능성에 주목하고 있다. 이 개념은 유연성을 증가시키는 방법으로 큰 잠재력을 가지고 있지만 제조부문에서도 주로 상품설계 측면에서 그리고 유통의 효율성 측면에서 논의된 정도에 그치고 있다. 전체운영 프로세스 측면에서 실제응용 가능성의 큰 여지를 남겨 놓고 있는 것이다. 본 논문은 과연 각각 다른 서비스유형에서 어떻게 이 새로운 개념이 적용될 수 있는지, 응용측면에서 구체적인 기법 및 관행과의 연계성을 규명하려고 한다.
	이 논문은 현재 대학 교양교육에서 사고 수업이 어떻게 진행되고 있는지를 살펴보고, 현행 사고 수업의 문제점을 제시한다.	주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: 본 논문은 현재 대학 교양교육에서 사고 수업이 어떻게 진행되고 있는지를 살펴보고, 현행 사고 수업의 문제점을 제시한다. 그리고 이를 보완하기 위해 다차원적 사고력 함양 교육 모델을 제시·적용·평가한다. 이를 위해 제2절에서는 현재의 사고 수업이 비판적 사고 중에서도 형식논리학에 치중된 수업이 많다는 점을 분석한다. 그리고 비판적 사고를 곧 형식논리학으로 이해하여 형식논리학으로 치중된 수업이 사고 성향보다 사고력에 집중한다는 점을 비판하고, 창의적 사고와 비판적 사고를 모두 함양할 수 있는 수업이 필요하다고 주장한다. 제3절에서는 매튜 립맨의 구분에 따라 배려적 사고를 더한 다차원적 사고력 교육 모델을 제시한다. 그리고 탐구공동체를 적용한 다른 모델들을 살펴보며 구성주의에 충실한 나머지 다차원적 사고의 특징을 제대로 활용하지 못했다고 분석한다. 대안으로 제시된 구체적 모델로, 존 듀이의 반성적 사고 5단계를 탐구공동체로 풀어보는 과정을 통해 수업을 진행하는 수업모델을 제시한다. 제4절에서는 실제로 모델을 적용해보고 이에 대해 평가를 진행한다. 논자는 이 모델의 장점으로 동기 부여가 쉽고 사고 성향 함양에 용이하다는 점을, 한계점으로는 학생들에게 수업 형식이 익숙하지 않았다는 점과 창의성이 모호한 것이라는 인상을 주었다는 점을 제시한다.
	인간 c-Met 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 및/또는 상기 수용체의 타이로신 키나제 (tyrosine kinase) 활성을 특이적으로 저해할 수 있는 개선된 길항 활성 (antagonistic activity)을 가지는 항체이고, 상기 항체는 변형된 힌지 (modified hinge) 부위를 포함한다. 이러한 c-Met에 대한 항체 길항제를 포함하는 조성물 및 그의 암을 치료하는 약물로서의 용도이다.	주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 항-ｃＭｅｔ 항체 ANTI-cMET ANTIBODY [ 기술분야 ] 본 발명은 인간 c-Met 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 및/또는 상기 수용체의 타이로신 키나제 (tyrosine kinase) 활성을 특이적으로 저해할 수 있는 새로운 이가 항체 (divalent antibody), 또한 상기 항체를 코딩하는 아미노산 및 핵산 서열에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명에 따른 항체는 c-Met 이중합 (dimerization)를 저해할 수 있다. 본 발명은 마찬가지로 암 또는 상기 수용체의 과다-발현 (over-expression)과 관련된 병리학이라면 모두의 예방적 및/또는 치료적 처치 (therapeutic treatment)를 위한 약물로서, 또한 c-Met의 과다-발현과 관련된 질병을 진단하는 방법 또는 키트에서의 상기 항체의 용도를 포함한다. 마지막으로 본 발명은 종양 진행 (tumor progression) 또는 전이 (metastasis)에 관여하는 다른 성장인자에게로 유도되는 다른 항체들 및/또는 화학적 화합물과 조합된 이러한 항체 및/또는 화합물 및/또는 항-암 제제 또는 독소 (toxins)와 접합된 제제를 포함하는 산물 및/또는 조성물, 또한 소정의 암의 예방 및/또는 치료에 사용되는 그들의 용도에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 트라스투주 mab (trastuzumab), 세투시 mab (cetuximab), 베박시주 mab (bevacizumab), 이마티닙 (imatinib) 및 제피티닙 (gefitinib) 저해제와 같은 수용체 타이로신 키나제 (receptor tyrosine kinase, RTK)를 표적하는 제제 (agents)는 선택된 암을 치료하는 본 단백질 부류 (class)를 표적하는 장점을 기술하여 왔다.c-Met은 RON 및 SEA도 포함하는 RTKs 서브-패밀리의 프로토타입 구성원이다. c-Met RTK 패밀리는 구조적으로 다른 RTK 패밀리들과 다르고. 또한 스케이터 인자 (scater factor, SF)라고도 불리는 간세포 성장인자 (hepatocyte growth factor, HGF)에 대해 친화성이 높은 것으로 알려진 유일한 수용체이다 [D.P. Bottaro et al., Science 1991, 251: 802-804; L. Naldini et al., Eur. Mol. Biol. Org. J. 1991, 10:2867-2878]. c-Met 및 HGF는 다양한 조직에서 널리 발현되지만, 정상적으로 이들의 발현이 표피 (epithelial) 및 중간엽 (mesenchymal) 기원의 세포들에 각각 제한된다 [M.F. Di Renzo et al., Oncogene 1991, 6:1997-2003; E. Sonnenberg et al., J. Cell. Biol. 1993, 123:223-235]. 그들 모두는 정상적인 포유동물 발생에 필요하고, 성장 및 혈관형성 (angiogenesis) 뿐만 아니라 세포 이동 (cell migration), 형태적 분화 (morphogenic differentiation), 및 삼차원적 튜브 구조 (tubular structure)의 구성에 특히 중요한 것으로 관찰되어 왔다 [F. Baldt et al., Nature 1995, 376:768-771; C. Schmidt et al., Nature, 1995, 373:699-702; Tsarfaty et al., Science, 1994, 263:98-101]. c-Met 및 HGF의 통제된 조절이 포유동물 발생, 조직 유지 (tissue maintenance) 및 복원 (repair)에서 중요한 것으로 보여지는 한편 [Nagayama T, Nagayama M, Kohara S, Kamiguchi H, Shibuya M, Katoh Y, Itoh J, Shinohara Y., Brain Res. 2004, 5;999(2):155-66; Tahara Y, Ido A, Yamamoto S, Miyata Y, Uto H, Hori T, Hayashi K, Tsubouchi H., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(1):146-51], 그들의 이상 조절 (dysregulation)은 암들의 진행과 관련이 있다.c-Met의 부적절한 (inappropriate) 활성화에 의해 유발되는 비정상적 신호 전달 (aberrant signalling)은 인간 암들에서 관찰되는 가장 흔한 이상 중 하나이고, 종양 생성 (tumorigenesis) 및 전이 (metastasis)에 결정적인 역할을 한다 [Birchmeier et al., Nat. Mol. Cell Biol. 2003, 4:915-925; L. Trusolino and Comoglio P.M., Nat. Rev. Cancer, 2002, 2(4):289-300].부적절한 c-Met 활성화가 c-Met의 과다 발현 (overexpression) 및/또는 타가 (paracrine) 또는 자가 (autocrine) 활성화를 포함하는 리간드-의존성 및 비의존성 기작들에 의해 또는 기능 돌연변이 (function mutation)의 획득을 통해 유발될 수 있다 [J.G. Christensen, Burrows J. and Salgia R., Cancer Letters, 2005, 226:1-26]. 그러나. c-Met 수용체의 올리고머화 (oligomerization)는, 리간드 존재 시 또는 부재 시 ATP 및 타이로신-포함하는 펩타이드 기질들에 대한 키나제의 결합 친화도 (binding affinity) 및 결합 역학 (binding kinetics)을 조절하는 데 필요하다 [Hays JL, Watowich SJ, Biochemistry, 2004 Aug 17, 43: 10570-8]. 활성화된 c-Met은 세포질 도메인 (cytoplasm domain)에 위치하는 다중도킹 부위 (multidocking site)에 신호전달 효과기 (signalling effector)들을 채용하여, Ras-MAPK, PI3K, Src 및 Stat3를 포함하는 수 개의 중요한 신호전달 경로들의 활성화를 유발한다 [Gao CF, Vande Woude GF, Cell Res. 2005, 15(1):49-51; Furge KA, Zhang YW, Vande Woude GF, Oncogene, 2000,19(49):5582-9]. 이들 경로들은 종양 세포 증식, 침습 (invasion) 및 혈관형성 그리고 회피성 세포사멸 (evading apoptosis)에 필수적이다 [Furge KA, Zhang YW, Vande Woude GF, Oncogene, 2000, 19(49): 5582-9; Gu H, Neel BG, Trends Cell Biol. 2003 Mar 13(3):122-30; Fan S, Ma YX, Wang JA, Yuan RQ, Meng Q, Cao Y, Laterra JJ, Goldberg ID, Rosen EM, Oncogene, 2000 Apr 27, 19(18):2212-23]. 또한, 다른 RTK와 달리 c-Met 신호전달의 독특한 면은 α6β4 인테그린 (integrin)들 [Trusolino L, Bertotti A, Comoglio PM, Cell, 2001, 107:643-54], CD44v6 [Van der Voort R, Taher TE, Weilenga VJ, Spaargaren M, Prevo R, Smit L, David G, Hartmann G, Gherardi E, Pals ST, J. Biol. Chem.1999, 274(10):6499-506], 플렉신 B1 (plexin B1) 또는 세마포린 (semaphorin)들 [Giordano S, Corso S, Conrotto P, Artigiani S, Gilestro G, Barberis D, Tamagnone L, Comoglio PM, Nat Cell Biol. 2002, 4(9):720-4; Conrotto P, Valdembri D, Corso S, Serini G, Tamagnone L, Comoglio PM, Bussilino F, Giordano S, Blood, 2005, 105(11):4321-9; Conrotto P, Corso S, Gamberini S, Comoglio PM, Giordano S, Oncogene, 2004, 23:5131-7]과 같은 병소 부착 복합체 (focal adhesion complex)들 및 비-키나제 결합 파트너들과의 알려져 있는 상호작용이다. 이것은 더 나아가 이 수용체에 의한 세포 기능의 조절에서 복잡미묘한 점을 추가로 부여할 수 있다. 마지막으로, 최근 데이터는 EGFR 및 c-Met 양쪽에 표적하는 화합물의 조합은 상당한 장점이 될 수 있다고 제시하면서, c-Met 이 제피티닙 (gefitinib) 또는 에르로티닙 (erlotinib)에 대한 종양 저항성에 관여하는 것을 기술한다 [Engelman JA et al., Science, 2007, 316:1039-43]. 지난 몇 년 동안, 많은 서로 다른 전략들이 암 세포주들에서 c-Met 신호전달 (c-Met signalling)을 지연시키기 위해 개발되어 왔다. 이들 전략에는 i) c-Met 또는 HGF/SF [Cao B, Su Y, Oskarsson M, Zhao P, Kort EJ, Fisher RJ, Wang LM, Vande Woude GF, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(13):7443-8; Martens T, Schmidt NO, Eckerich C, Fillbrandt R, Merchant M, Schwall R, Westphal M, Lamszus K, Clin. Cancer Res. 2006, 12(20):6144-52]에 대한 중화 항체들의 사용 또는 c-Met에 결합하는 리간드 [Kuba K, Matsumoto K, Data K, Shimura H, Tanaka M, Nakamura T, Cancer Res., 2000, 60:6737-43]를 방해하는 HGF/SF 길항제 (antagonist) NK4의 사용, ii) 키나제 활성을 방해하는 c-Met에 대한 작은 ATP 결합 부위 저해제들 [Christensen JG, Schreck R, Burrows J, Kuruganti P, Chan E, Le P, Chen J, Wang X, Ruslim L, Blake R, Lipson KE, Ramphal J, Do S, Cui JJ, Cherrington JM, Mendel DB, Cancer Res. 2003, 63:7345-55], iii) 수용체 또는 리간드 발현을 감소시키는 다중도킹 부위 및 RNAi 또는 리보자임에 대한 접근을 방해하는 조작된 SH2 도메인 폴리펩타이드가 포함된다. 이들 접근법의 대부분은 종양 억제를 유도하는 c-Met의 선택적인 억제를 나타내고, c-Met이 암의 치료에 개입되d어 있는 것이 유리하다는 점을 보여준다.c-Met 표적화 (c-Met targeting)를 위해 생산된 분자들 안에서 일부는 항체들이다. 제넨테크사 [국제특허출원 제 WO 96/38557호]에서 생산된 항-c-Met 5D5 항체가 가장 많이 기술되어 있다. 이는 다양한 모델들에서 단독으로 첨가될 때도 강력한 작동제 (agonist)로서 작용하고, Fab 단편으로 사용될 때는 길항제 (antagonist)로서 작용한다. 하나의 팔을 가진 (one armed) 5D5 (OA5D5)로 기재되고 있고 대장균에서 재조합 단백질 형태로 생산되는 이 항체의 단가 조작된 (monovalent engineered) 형태도 역시 제넨테크사가 제출한 특허 출원 [국제출원번호 제 WO 2006/015371호]의 주제이다. 그러나, 이 분자는 특정한 스캐폴드 (scaffold) 때문에 항체로는 생각될 수 없지만, 인간에게 면역원성을 가질 수 있는 돌연변이들을 보여준다. 활성의 관점에서, 이 당화되지 않은 분자 (unglycosylated molecule)는 효과기 기능들이 결핍되어 있다. 결과적으로, OA5D5가 c-Met의 이중합을 억제하는 것을 명확한 데이터로 보여주지는 못한다. 더욱이, 생체내 (in vivo) 모델에서 G55로 테스트한 경우, 교모세포종 (glioblastoma) 세포주가 c-Met은 발현하지만 HGF mRNA 단백질은 발현하지 못하고 하나의 팔을 가진 항-c-Met 리간드와 독립적으로 성장하여, G55 종양 성장에 유의한 효과를 나타내지 못한다. 또한, OA5D5가 주로 HGF 결합을 블로킹하여 작용하고 HGF와 독립적으로 활성화된 종양들을 표적할 수 없는 것을 제시해준다 [Martens T. et al., Clin. Cancer Res., 2006, 12(20):6144-6152].c-Met을 표적하는 또 다른 항체로는 “압도적으로 c-Met 길항제로서 또한 몇 가지 경우에서 c-Met 작동제로서”작용하는 항체를 파이저사 (Pfizer)가 기술하고 있다 [국제특허출원 제 WO 2005/016382호]. 파이저사 항체는 c-Met 이중합에 미치는 효과가 해당 출원서에 데이터로 전혀 나타나 있지 않다. [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 본 발명의 혁신적인 관점의 하나는 내재적 작동제 (intrinsic agonist) 활성은 없이 c-Met 이중합 (c-Met dimerization)을 저해하는 키메라 (chimeric) 및/또는 인간화 (humanized) 모노클론 항체를 생성하는 것이다. 보다 상세하게, 본 발명의 혁신적인 관점은 길항제 활성을 가지는 c-Met 이중합을 저해하는 키메라 및/또는 인간화 모노클론 항체를 생성하는 것이다.리간드-의존성 종양을 표적하는 것과 더불어, 본 접근법도 역시 신호전달을 위한 올리고머화 (oligomerization)에 의존적으로 남아있는 세포내 도메인의 과다발현 또는 돌연변이로 인한 c-Met의 리간드-비의존성 활성화를 손상시킬 것이다. 본 항체 활성의 또 다른 관점은 c-Met 기능의 손상을 유발할 수 있는 파트너와의 c-Met 상호반응에 대항하는 입체적 장애 (steric hindrance)일 수 있다. 본 항체는 c-Met 수용체의 특이적 제한 (specific blockade)과 연관된 기능과 더불어 이에 제한되는 것은 아니지만 ADCC 및 CDC와 같은 효과기 기능을 얻도록 인간 IgG1로 인간화되거나 바람직하게 조작될 수 있다.놀랍게도 맨 처음에 본 발명자들은 c-Met에 부착하면서 c-Met 이중합도 저해할 수 있는 모노클론 길항제 항체를 생산하였다. 상기 모노클론 항체는 c-Met에게로 유도되는 기존의 길항제 항체와는 대조적으로 이가 (divalnent)였다. 이것이 진실이라면, 선행 기술에서 c-Met의 이중합을 저해할 수 있는 항체가 그의 파트너들과 함께 흥미로운 것이 될 수 있음을 제시해준다. 이렇게 작용할 수 있는 항체는 전혀 기재되어 있지 않거나 명확히 제시되어 있지 못했다. 더구나 항체 특이성 (antibody specificity)과 관련하여, 이러한 활성 항체의 생산에 성공하는 것도 전혀 예상할 수 없었다. [ 과제의 해결 수단 ] 이전에 설명된 바와 같이, c-Met 이중합의 저해는 이러한 항체가 더욱 큰 환자 집단에게 진정한 유익을 제공할 것이기 때문에 본 발명의 주요한 관점이다. 본 발명에 이르기까지의 경우에서와 같이, 리간드-의존성 활성화된 c-Met 암뿐만 아니라 리간드-비의존성 활성화된 c-Met 암도 본 발명의 방법에 의해 생산된 항체로 치료될 수 있다.항체는 c-Met-RLuc/c-Met-YFP 모두를 발현하는 세포 상에서 BRET 분석법에 의해 평가되고, BRET 신호의 적어도 40%, 바람직하게는 45%, 50%, 55% 또한 가장 바람직하게는 60%를 저해할 수 있는 그들의 능력에 의해 선별되었다.BRET 기술은 단백질 이중합 (protein dimerization)의 대표적인 것이라고 알려져 있다 [Angers et al., PNAS, 2000, 97:3684-89].BRET 기술은 당업자라면 잘 숙지하고 있고 하기 실시예들에서 상세히 기술될 것이다. 보다 상세하게는, BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer)은 생물발광 공여자 (레닐라 루시퍼라제 (Rluc))와 형광 수여자, GFP (green fluorescent protein) 또는 YFP (yellow fluorescent protein)의 돌연변이체 간에 일어나는 비-방사성 에너지 전이이다. 본 경우에서는 EYFP (enhanced yellow fluorescent protein)를 사용하였다. 전이 효능 (efficacy of transfer)은 공여자와 수여자 간의 방향 (orientation)과 거리 (distance)에 의존한다. 그 다음, 에너지 전이는 두 개 분자들이 매우 근접하는 경우 (1-10 nm)에만 일어날 수 있다. 이 특성은 단백질-단백질 상호반응 분석법을 개발하는 데 사용된다. 따라서, 두 개 파트너들 간 상호반응을 연구하기 위해, 첫 번째 것은 레닐라 루시퍼라제 (renilla luciferase)에 유전적으로 융합되고 두 번째 것은 GFP 돌연변이에 융합된다. 융합 단백질들은 반드시는 아니더라도 포유동물 세포들에서 유전적으로 발현된다. 막 투과성 기질 (실렌터라진 (coelenterazine))이 존재하는 경우, Rluc은 푸른색 빛을 발산한다. GFP 돌연변이가 Rluc로부터 10 nm 보다 더 근접하는 경우, 에너지 전이가 일어날 수 있고 추가적인 노란색 신호가 감지될 수 있다. BRET 신호는 수여자에 의해 발산되는 빛과 공여자에 의해 발산되는 빛 간의 비율로 측정된다. 따라서 BRET 신호는 두 개의 융합 단백질들이 서로 근접하거나 입체구조적 (conformational) 변화가 Rluc와 GFP 돌연변이를 보다 근접시킬수록 증가한다.BRET 분석법이 바람직한 구현예에 포함되는 경우, 당업자라면 잘 숙지하고 있는 방법 모두가 c-Met 이중합을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 이에 제한되지는 않지만, 하기 기술: FRET (fluorescence resonance energy transfer), HTRF (homologous time resolved fluorescence), FLIM (fluorescence lifetime imaging microscopy) 또는 SW-FCCS (single wavelength fluorescence cross-correction spectroscopy)들이 언급될 수 있다.또한, 공-면역침전 (co-precipitation), 알파 검색 (alpha screen), 화학적 교차-연결 (chemical cross-linking), 더블-하이브리드 (double-hybrid), 친화 크로마토그래피 (affinity chromatography), 엘라이자 (ELISA) 또는 파 웨스턴 블럿 (Far western blot)과 같은 다른 고전적인 기술들도 사용될 수 있다.용어 표현 "항체 (antibody)", "항체들 (antibodies)" 또는 "면역글로불린 (immunoglobilin)"은 가장 광범위한 의미에서 상호교환적으로 사용되고, 모노클론 항체 [예로, 전장 (full-length) 또는 자연 그대로의 (intact) 모노클론 항체], 폴리클론 항체, 다가 (multivalent) 항체 또는 다중특이적 (multispecific) 항체 [예로, 원하는 생물학적 활성을 나타내면서도 이중특이적 (bispecific)인 항체]를 포함한다.보다 상세하게, 이러한 분자는 디설파이드 결합에 의해 상호-연결된 적어도 두 개의 중쇄 (H, heavy chains) 및 두 개의 경쇄 (L, light chains)를 포함하는 당단백질 (glycoprotein)로 이루어진다. 각 중쇄는 중쇄 가변 부위 (또는 도메인)(본 명세서에서는 HCVR 또는 VH 라고 약칭됨) 및 중쇄 불변 부위를 포함한다. 중쇄 불변 부위 (heavy chain constant region)는 세 가지 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 부위 (본 명세서에서 LCVR 또는 VL 이라고 약칭됨) 및 경쇄 불변 부위를 포함한다. 경쇄 불변 부위 (light chain constant region)는 한 가지 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 부위는 더 나아가 구조틀 부위 (framework regions, FR)이라고 명명되는 더욱 보존되는 부위로 서로 나뉘어진 (interspersed) 상보성 결정 부위 (complementarity determining regions, CDR)라고 명명되는 과다가변 부위 (region of hypervariability)로 다시 분류될 수 있다. 각 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 하기 순서로 배열된 세 가지의 CDRs 및 네 가지의 FRs로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 부위는 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 포함한다. 항체의 불변 부위는 면역글로불린이 면역 시스템의 다양한 세포 (예로, 효과기 세포) 및 고전적인 보체 시스템의 첫 번째 성분 (Clq)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자 (factors)에 결합하는 것을 매개할 수 있다.면역글로불린의 중쇄는 세 가지 기능적 부위로 나뉠 수 있다: Fd 부위, 힌지 부위, 유연한 (flexible) 힌지 부위에 의해 연결된 Fc 부위 (결정화 가능한 단편). Fc 부위는 VH 및 CH1 도메인을 포함하고 경쇄와 조합하여 Fab - 항원-결합 단편을 형성한다. Fc 단편은 면역글로불린의 효과기 기능을 부여하고, 이는 예를 들어 보체 고정 및 효과기 세포의 인지체 (cognate) Fc 수용체에 대한 결합을 포함한다. IgG, IgA, 및 IgD 면역글로불린 부류에서 발견되는 힌지 부위는 Fab 부분 (portion)이 Fc 부위와는 달리 공간에서 자유롭게 움직이도록 하는 유연한 간격자 (spacer)로서 작용한다. 불변 부위와는 대조적으로 힌지 도메인은 구조적으로 다양하여, 면역글로불린 부류 (class) 및 소부류 (subclass) 중에서 서열 및 길이 둘 다가 변화된다.결정화분석 연구 (crystallographic studies)에 따르면, 면역글로불린의 힌지 부위는 더 나아가 구조적으로 또한 기능적으로 세 가지 부위로 다시 나뉠 수 있다: 상부 힌지 (upper hinge), 중심 (core), 및 하부 힌지 (lower hinge) (Shin et al., Immunological Reviews 130: 87, 1992). 상부 힌지는 CH1의 카복시 말단으로부터 운동을 제한하는 힌지에서 첫 번째 잔기, 일반적으로 두 개의 중쇄 사이에 사슬간 (interchain) 디설파이드 결합을 형성하는 첫 번째 시스테인 잔기까지의 아미노산을 포함한다. 상부 힌지 부위의 길이는 항체의 분절적 유연성 (segmental flexibility)과 상호관련이 있다. 중심 힌지 부위는 중쇄 상호간 (inter-heavy chain) 디설파이드 연결을 포함한다. 하부 힌지 부위는 아미노 말단 끝을 연결시키고 CH2 도메인에서의 잔기를 포함한다. 인간 IgG1의 중심 힌지 부위는 디설파이드 결합의 형성에 의해 이중합 될 때, 축 (pivot)으로 작용하여 유연성을 부여하는 것으로 여겨지는 환상의 옥타펩타이드 (cyclic octapeptide)를 유도하는 Cys-Pro-Pro-Cys 서열을 포함한다. 면역글로불린 힌지 부위의 폴리펩타이드 서열의 구조 및 유연성에 의해 허용되는 입체형태적 변화는 항체의 Fc 부분의 효과기 기능에 영향을 줄 수 있다.용어 표현 "모노클론 항체 (monoclonal antibody)"는 그의 통상적인 의미에 따라 실질적으로 균질한 (substantially homogeneous) 항체의 집단으로부터 획득된 항체를 말하는 것으로 사용되고, 예로서 집단을 이루는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 자연적으로 일어나는 가능한 돌연변이를 제외하고는 일치한다. 다른 말로 하면, 모노클론 항체는 단 하나의 세포 클론 (예로, 하이브리도마 세포, 균질한 항체를 코딩하는 DNA 분자로 형질전환된 진핵성 숙주세포, 균질한 항체를 코딩하는 DNA 분자로 형질전환된 원핵성 숙주세포 등등)의 증식으로부터 나오는 균질한 항체로 구성되고, 이는 일반적으로 단일한 부류와 소부류의 중쇄 및 단일한 유형의 경쇄에 의해 특성이 결정된다. 모노클론 항체는 매우 특이적이고 단일 항원에게로 유도된다. 또한, 통상적으로 서로 다른 결정기 (determinants) 또는 에피토프 (epitopes)에게로 유도되는 서로 다른 항체들을 포함하는 폴리클론 항체의 조제물과는 대조적으로, 각 모노클론 항체는 항원의 단일 에피토프에게로 유도된다.본 기술내용에서, 용어 표현 폴리펩타이드 (polypeptides), 폴리펩타이드 서열 (polypeptide sequences), 아미노산 서열 (amino acid sequences), 펩타이드 (peptides) 및 항체 화합물에 또는 그들의 서열에 부착된 단백질은 상호교환이 가능하다.본 발명은 각각 서열번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열 또는 서열번호 1, 2 또는 3의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 가지는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 중쇄 (heavy chain); 및 각각 서열번호 5, 6 및 7의 아미노산 서열 또는 서열번호 5, 6 또는 7의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 가지는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 경쇄 (light chain)를 포함하고, 더 나아가 상기 항체는 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위 (hinge region)도 역시 포함하는 것을 특징으로 하는, c-Met 이중합 (dimerization)을 저해할 수 있는 모노클론 항체, 또는 그의 이가 (divalent) 기능적 단편 또는 유도체에 관한 것이다.보다 상세하게, 본 발명은 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위도 역시 포함하는 것을 특징으로 하는 상기에서 기술된 바와 같은 모노클론 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체에 관한 것이다.다른 말로 하면, 본 발명은 각각 서열번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열 또는 서열번호 1, 2 또는 3의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 가지는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 중쇄; 및 각각 서열번호 5, 6 및 7의 아미노산 서열 또는 서열번호 5, 6 또는 7의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 가지는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 경쇄를 포함하고, 더 나아가 상기 항체는 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위도 역시 포함하는 것을 특징으로 하는, c-Met 이중합을 저해할 수 있는 모노클론 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체에 관한 것이다.보다 상세하게, 본 발명은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위도 역시 포함하는 것을 특징으로 하는 상기에서 기술된 바와 같은 모노클론 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체에 관한 것이다.다른 말로 하면, 본 발명은 또한 각각 서열번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열 또는 서열번호 1, 2 또는 3의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 가지는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 중쇄; 및 각각 서열번호 5, 6 및 7의 아미노산 서열 또는 서열번호 5, 6 또는 7의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 가지는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 경쇄를 포함하고, 더 나아가 상기 항체는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위도 역시 포함하는 것을 특징으로 하는, c-Met 이중합을 저해할 수 있는 모노클론 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체에 관한 것이다.당업자에게 자명하게 여겨질 바와 같이, 서열번호 57 및 21의 공통 서열 (consensus sequences)은 서열번호 56의 공통 서열에 포함된다.표 1서열번호 56의 경우용어 표현 "기능적 단편 및 유도체 (functional fragments and derivatives)"는 이후 본 명세서에서 상세하게 정의될 것이다.CDR 부위 또는 CDR(s)에 의하여, IMGT에 의해 정의된 바와 같이 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 과다가변 부위를 가르키도록 의도한다.독특한 IMGT 번호매김 시스템 (IMGT unique numbering system)은 어떤 항원 수용체, 사슬 유형 또는 종이라도 가변 도메인을 비교할 수 있도록 정의되어 왔다 [Lefranc M.-P., Immunology Today 18, 509 (1997); Lefranc M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999); Lefranc, M. P., Pommie C., Ruiz, M., Giudicelli, V., Foulquier, E., Truong, L., Thouvenin-Contet, V. and Lefranc, Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003)]. 이 번호매김 시스템에서, 보존되는 아미노산은 항상 23번 시스테인 (1st-CYS), 41번 트립토판 (보존되는 TRP), 89번 소수성 아미노산, 104번 시스테인 (2nd-CYS), 118번 페닐알라닌 또는 트립토판 (J-PHE 또는 TRP)과 같이 동일한 위치를 보유한다. 독특한 IMGT 번호매김 시스템은 구조틀 부위 (FR1-IMGT: 1 내지 26번 위치, FR2-IMGT: 39 내지 55번 위치, FR3-IMGT: 66 내지 104번 위치 및 FR4-IMGT: 118 내지 128번 위치) 또한 상보성 결정 부위 (CDR1-IMGT: 27 내지 38번 위치, CDR2-IMGT: 56 내지 65번 위치 및 CDR3-IMGT: 105 내지 117번 위치)의 표준화된 구획 (standardized delimitation)을 제공한다. 공간 (gaps)은 채워지지 않은 위치를 나타내기 때문에, CDR-IMGT 길이 (괄호들 사이에 나타나고 점으로 분리됨)는 결정적인 정보가 된다. IMGT 시스템은 IMGT 진주목걸이 (IMGT pearl necklace)라고도 명명되는 [Ruiz, M. and Lefranc, M. P., Immunogenetics, 53, 857-883 (2002); Kaas, Q. and Lefranc, M. P., Current Bioinformatics, 2, 21-30 (2007)] 2차원 그래픽 전시 또한 IMGT/3D 구조-DB 라고 언급되는 3차원 구조 [Kaas, Q., Ruiz, M. and Lefranc, M. P., T cell receptor and MHC structural data. Nucl. Acids. Res., 32, D208-D210 (2004)]에서 사용된다.세 가지의 중쇄 CDRs 및 세 가지의 경쇄 CDRs가 존재한다. 본 명세서에서, 용어 표현 "CDR" 및 "CDRs"는 경우에 따라 항체가 인식하는 항원 또는 에피토프에 대한 항체의 친화도에 의한 결합을 부여할 수 있는 대다수의 아미노산 잔기를 포함하는 이들 부위의 하나 또는 여럿, 또는 심지어 이들 부위 전체를 가르키는 데 사용된다.본 발명의 의미에서, 두 개의 핵산 또는 아미노산 서열들 간 "일치도 퍼센트 (percentage identity)"는 최고의 정렬 (최적의 정렬) 이후에 획득되어 비교되는 두 개의 서열들 간에 일치하는 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 퍼센트를 가르키도록 의도하고, 이 퍼센트는 순수하게 통계적이고 이 두 서열들 간의 차이는 그들 서열 전체를 통하여 무작위적으로 분포한다. 두 개의 핵산 또는 아미노산 서열들 간 서열 비교는 통상적으로 그들을 최적으로 정렬시킨 이후 서열들을 비교하여 수행되고, 상기 비교는 분절마다 또는 "비교창 (comparison window)"에 의해 수행될 수 있다. 비교를 위한 서열의 최적의 정렬은 수동적으로 수행되는 것과 더불러 스미스 및 워터맨 (Smith and Waterman) (1981)의 로칼 상동성 알고리즘 [local homology algorithm; Ad. App. Math. 2:482]에 의해, 네들만 및 운쉬 (Neddleman and Wunsch) (1970)의 로칼 상동성 알고리즘 [J. Mol. Biol. 48:443]에 의해, 피어슨 및 립만 (Pearson and Lipman) (1988)의 유사도 조사 방법 (similarity search method)[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444]에 의해, 또는 이들 알고리즘을 사용하는 컴퓨터 소프트웨어 (위스콘신 유전학 소프트웨어 패키지, 유전학 컴퓨터 그룹, 575 Science Dr., Madison, WI 에서의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA, 또는 그 밖에 비교 소프트웨어 BLAST N 또는 BLAST P 에 의해)에 의해 수행될 수 있다.두 개의 핵산 또는 아미노산 서열들 간 일치도 퍼센트는 비교되는 핵산 또는 아미노산 서열이 이들 두 서열들 간 최적의 정렬을 위한 기준 서열 (reference sequence)에 비해 부가 (addition) 또는 결실 (deletion)을 포함할 수 있는 두 개의 최적으로 정렬된 서열을 비교하여 결정된다. 일치도 퍼센트는 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기가 두 개 서열들 간에 일치하는 동일한 위치의 숫자를 결정하고, 동일한 위치의 숫자를 비교 창에서의 전체 위치 숫자로 나눈 다음 획득된 결과를 두 개 서열들 간 일치도 퍼센트를 얻기 위하여 100으로 곱하여 계산된다.예를 들어, 웹 사이트 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gorf/bl2.html 상에서 입수가능한 BLAST 프로그램 "BLAST 2 서열" (Tatusova et al., "Blast 2 서열- 단백질 및 뉴클레오타이드 서열을 비교하기 위한 새로운 도구", FEMS Microbiol., 1999, Lett. 174: 247-250)을 사용하는 것이 가능하고, 사용되는 매개변수는 디폴트 (상세하게는, 매개변수 "오픈 갭 페널티 (open gap penalty)"의 경우: 5, 및 "연장 갭 페널티 (extension gap penalty)": 2; 선택된 매트릭스는 예를 들어 프로그램에 의해 제시되는 "BLOSUM 62" 매트릭스일 수 있음)에 의해 주어지는 것들일 수 있으며, 비교되는 두 개 서열들 간 일치도 퍼센트는 프로그램에 의해 직접 계산될 수 있다.기준 아미노산 서열과 적어도 80%, 바람직하게는 85%, 90%, 95% 및 98%의 일치도를 가지는 아미노산 서열에 의하여, 이들은 기준 서열에 대하여, 소정의 변형 (modifications), 상세하게는 적어도 하나의 아미노산의 결실 (deletion), 부가 (addition) 또는 치환 (substituiton), 절단 (truncation) 또는 연장 (extension)을 가지는 것이 바람직하다. 하나 이상의 연속적 (consecutive) 또는 비-연속적 (non-consecutive) 아미노산(들)의 치환의 경우에서, 치환된 아미노산이 "동등한 (equivalent)" 아미노산에 의해 대체되는 치환이 바람직하다. 본 명세서에서 용어 표현 "동등한 아미노산 (equivalent amino acids)"은 해당하는 항체 및 하기 정의된 바와 같이 특히 실시예에서의 항체의 생물학적 활성을 근본적으로 변형시키지 않지만, 구조적 아미노산의 하나가 치환될 수 있는 아미노산이라면 모두를 표시하려고 한다. 이들 동등한 아미노산은 그들이 치환되어진 아미노산과의 구조적 상동성 (structural homology)을 기초로 하거나 생산될 수 있는 서로 다른 항체들 간의 생물학적 활성의 비교 테스트 결과를 기초로 하여 결정될 수 있다.예로서, 해당 변형된 항체의 생물학적 활성의 심오한 변형을 야기하지 않고도 수행될 수 있는 치환의 가능성이 언급된다. 비-제한적인 예로서, 하기 표 2는 변형된 항체의 생물학적 활성의 보존으로 예상할 수 있는 치환의 가능성을 보여주고 있다. 당연히, 역 치환 (inverse substituiton)도 역시 동일한 조건에서 가능하다.표 2본 발명은 천연 그대로 형태의 항체에 관한 것이 아니고, 다시 말해 그들은 그들의 자연 환경에서는 존재하지 않지만 자연적 출처로부터 분리되었거나 획득되었거나, 또는 유전적 재조합에 의해, 또는 화학적 합성에 의해 획득될 수 있었으며, 또한 상세하게 계속 기술될 바와 같이 그들은 비자연적인 아미노산을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.이전에 언급된 바와 같이, 본 발명은 보다 상세하게 길항 활성을 가진 키메라 및/또는 인간화 이가 항체, 또는 이가 기능적 단편 또는 유도체라면 모두에 관한 것이라고 이해되어야 한다. 선행 기술의 이가 항체는 작동제 또는 부분적 작동제이다. 본 발명의 모노클론 항체는 이전에 기술된 바와 같이 변형된 힌지를 포함하는, 예로 서열번호 56, 57 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함하는 새로운 것이고, 하기 실시예로부터 자명해질 바와 같이 이러한 변형된 힌지가 없는 키메라 또는 인간화 항체 224G11과 비교하여 개선된 길항 활성을 가지는 특성을 나타낸다.선행 기술과는 정반대로, 본 발명자들은 항체의 포맷 (format)을 변형시키지 않고 개선된 길항 활성을 획득하였다. 실제로, 항체 5D5로 표현되는 가장 근접된 선행 기술에서는, 길항 활성을 생성하기 위하여 항체의 단가 (monovalent) 단편을 개발하는 것이 필요하였다. 본 출원에서는, 처음으로 본 발명의 힌지를 사용하여 증가된 길항 활성을 가지는 완전한 이가 항체를 획득하는 것이 가능하고, 이것은 일반적인 지식과는 정반대가 되는 것이다.바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체는 서열번호 22 내지 28 및 58 내지 72, 또는 서열번호 22 내지 28 및 58 내지 72의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.보다 명확하게 하기 위하여, 하기 표 3 및 표 4는 본 발명의 서로 다른 바람직한 힌지의 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열을 재그룹화하고 있다.표 3표 4첫 번째 접근법에 따르면, 본 항체는 그의 중쇄 서열에 의해 정의될 것이다. 보다 상세하게, 본 발명의 항체, 또는 그의 기능적 단편들 또는 유도체들의 하나는 서열번호 1 내지 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDRs로부터 선택되는 적어도 하나의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 것을 특징으로 한다.언급된 서열은 하기의 것이다.서열번호 1: 서열번호 2:서열번호 3:바람직한 관점에 따르면, 본 발명의 항체, 또는 그의 기능적 단편들 또는 유도체들의 하나는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3로부터 선택되는 적어도 하나, 바람직하게는 두 개, 가장 바람직하게는 세 개의 CDR(s)를 포함하는 중쇄를 포함하고, 여기에서:- CDR-H1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고,- CDR-H2은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하며,- CDR-H3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함한다.두 번째 접근법에서, 본 항체는 지금 그의 경쇄 서열에 의해 정의될 것이다. 보다 상세하게 본 발명의 두 번째 상세한 관점에 따르면, 본 항체, 또는 그의 기능적 단편들 또는 유도체들의 하나는 서열번호 5 내지 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDRs로부터 선택되는 적어도 하나의 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하는 것을 특징으로 한다.언급된 서열은 하기의 것이다.서열번호 5:서열번호 6:서열번호 7:또 다른 바람직한 관점에 따르면, 본 발명의 항체, 또는 그의 기능적 단편들 또는 유도체들의 하나는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3로부터 선택되는 적어도 하나, 바람직하게는 두 개, 가장 바람직하게는 세 개의 CDR(s)를 포함하는 경쇄를 포함하고, 여기에서:- CDR-L1은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고,- CDR-L2은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하며,- CDR-L3은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함한다.본 발명에 따른 모노클론 항체를 분비할 수 있는 마우스 하이브리도마, 특히 마우스 기원의 하이브리도마는 CNCM (프랑스 파리 파스퇴르 연구소)에 2007년 03월 14일자로 수탁번호 제 CNCM I-3731호 하에 기탁되었다.본 출원에서, IgG1은 효과기 기능을 얻는 데 바람직하고, 가장 바람직하게는 ADCC 및 CDC 기능이다.당업자라면 효과기 기능이 예를 들어 Clq 결합; 보체 의존성 세포독성 (complement dependent cytotoxicity, CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개성 세포독성 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC); 포식작용 (phagocytosis); 및 세포 표면 수용체의 저하 조절 (down regulation) (예로, B 세포 수용체; BCR)를 포함하는 것을 잘 인식할 것이다.본 발명에 따른 항체는 바람직하게 특이적 모노클론 항체이고, 특히 마우스, 키메라 또는 인간화 기원의 것이며, 이는 당업자가 잘 숙지하고 있는 표준 방법에 따라 획득될 수 있다.일반적으로, 모노클론 항체 또는 그들의 기능적 단편 또는 유도체, 특히 마우스 기원의 것을 제조하기 위해, 상세하게는 매뉴얼 "항체들"에 기술되어 있는 기법 [할로우 및 레인 (Harlow and Lane), 항체들 (Antibodies): 실험실 매뉴얼, 콜드 스프링 하버 연구소, 콜드 스피링 하버 NY, pp. 726, 1988] 또는 코흘러 및 밀스타인 (Kohler and Milstein)에 의해 기술된 하이브리도마로부터 제조의 기법 (Nature, 256: 495-497, 1975)을 참조하는 것이 가능하다.본 발명에 따른 모노클론 항체는, 예를 들어 c-Met, 또는 본 발명에 따른 상기 모노클론 항체에 의해 특이적으로 인식되는 에피토프를 포함하는 그의 단편들의 하나에 대해 면역화된 (immunized against) 동물 세포로부터 획득될 수 있다. 상기 c-Met, 또는 그의 상기 단편들의 하나는, 특히 보통의 작동 방법에 따라 c-Met을 코딩하는 cDNA 서열에 포함된 핵산 서열을 사용하여 시작하는 유전적 재조합 (genetic recombination)에 의해 또는 c-Met의 펩타이드 서열에 포함되는 아미노산의 서열로부터 시작하는 펩타이드 합성 (peptide synthesis)에 의해 생산될 수 있다.본 발명에 따른 모노클론 항체는, 예를 들어 c-Met 또는 본 발명에 따른 상기 모노클론 항체에 의해 특이적으로 인식되는 에피토프를 포함하는 그의 단편들의 하나가 미리 고정되어 있었던 친화 컬럼 상에서 정제될 수 있다. 보다 상세하게, 상기 모노클론 항체는 프로테인 A 및/또는 G 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있거나, 이어서 잔존하는 단백질 오염물뿐만 아니라 DNA 및 LPS를 제거할 목적으로 이온-교환 크로마토그래피 (ion-exchange chromatography)가 시행될 수도 있으며, 다시 그 자체에서 이중머 (dimers) 또는 기타 다중머 (multimers)의 존재로 인한 잠재적인 응집물을 제거하기 위하여 세파로스 (SepharoseTM) 젤 상에서 배제 크로마토그래피 (exclusion chromatography)로 이어질 수도 있다. 훨씬 더 바람직한 방식으로는, 이들 기법 전체가 동시적으로 또는 연속적으로 사용될 수 있다.본 발명의 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 바람직하게 키메라 항체 (chimeric antibody)로 구성된다.키메라 항체에 의하여, 주어진 종의 항체로부터 유래한 자연적 가변 부위 (경쇄 및 중쇄)를 상기 주어진 종과 이종유래 (heterologous) 종 (예로, 마우스, 말, 토끼, 개, 소, 닭, 등)의 항체 경쇄 및 중쇄의 불변 부위와 조합하여 포함하는 항체를 가르키도록 의도한다.본 발명에 따른 키메라 유형의 항체, 또는 그들의 단편은 유전적 재조합의 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체는 프로모터 또한 비-인간, 특히 마우스의 본 발명에 따른 모노클론 항체의 가변 부위를 코딩하는 서열, 및 인간 항체의 불변 부위를 코딩하는 서열을 포함하는 재조합 DNA를 클로닝하는 것에 의해 생산될 수 있다. 이러한 재조합 유전자에 의해 인코드되는 본 발명의 키메라 항체는, 예를 들어 마우스-사람 키메라 (chimera)일 것이고, 이 항체의 특이성은 마우스 DNA로부터 유래한 가변 부위에 의해 결정되며 그의 이소형 (isotype)은 인간 DNA로부터 유래한 불변 부위에 의해 결정된다. 키메라 항체를 제조하는 방법을 위해, 예를 들어 버호인 등 (Verhoeyn et al., BioEssays, 8: 74, 1988), 모리슨 등 (Morrison et al., Proc. natl. Acad. Sci. USA 82: 6851-6855, 1984) 또는 미국특허 제 4,816,567호의 문헌들을 참조하는 것이 가능하다.보다 상세하게, 상기 항체, 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열 또는 서열번호 46의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 서열의 키메라 중쇄 가변 도메인을 포함한다.서열번호 46:보다 상세하게, 상기 항체, 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 47의 아미노산 서열 또는 서열번호 47의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 서열의 키메라 경쇄 가변 도메인을 포함한다.서열번호 47:보다 상세하게, 본 발명에 따라 [224G11][IgG2 킴]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.본 출원에서 네모 괄호의 사용은 필요하지 않고, 예를 들어 기준 항체 [224G11][IgG2 킴]은 224G11IgG2킴과 일치하는 것으로 생각되어야 한다. 동일한 방식으로, 항체가 마우스 항체인 것을 표시하기 위하여, 용어 표현 마우스 (뮤린, murine) 또는 문자 m이 첨가될 수 있고; 항체가 키메라 항체인 것을 표시하기 위하여, 용어 표현 킴 (chim) 또는 문자 c가 첨가될 수 있으며; 항체가 인간화 항체인 것을 표시하기 위하여, 용어 표현 흄 (hum), hz, Hz 또는 문자 h가 첨가될 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체 224G11IgG2는 c224G11IgG2, c224G11[IgG2], c[224G11][IgG2], 224G11IgG2킴, 224G11[IgG2킴], [224G11]IgG2킴 또는 [224G11][IgG2킴]이라고 언급될 수 있다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][TH7 킴]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.본 출원에서, 기준 TH7은 C7△6-9 또는 TH7C7△6-9와 일치하는 것으로 생각되어야 한다. 기호 △는 결실을 의미한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][MH 킴]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][MUP9H 킴]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][MMCH 킴]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C1]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C2]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C3]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C5]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C6]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C7]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C9]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][△1-3]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C7△6]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C6△9]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C2△5-7]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C5△2-6]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][C9△2-7]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][△5-6-7-8]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][IgG1/IgG2]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.본 발명의 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 바람직하게 인간 항체 (human antibody)로 구성된다.용어 표현 "인간 항체"는 인간 면역글로불린 서열로부터 유래한 하나 이상의 가변 및 불변 부위를 가지는 항체라면 모두를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 모든 가변 및 불변 도메인 (또는 부위)은 인간 면역글로불린 서열 (완전한 인간 항체)로부터 유래한다. 다른 말로 하면, 그것은 인간 배아유래 (germline) 면역글로불린 서열로부터 유래한 가변 및 불변 부위 (존재하는 경우)를 가지는 항체라면 모두, 예로 인간에 의해 생산된 항체의 것에 해당하는 아미노산 서열을 소유하고 및/또는 당업자가 알고 있는 인간 항체를 만드는 방법이라면 모두를 사용하여 만들어졌던 것을 포함한다.한 가지 구현예에서, 인간 모노클론 항체는 형질전환 (transgenic) 비-인간 동물, 예로 형질전환 마우스로부터 획득된 B 세포를 포함하고, 불멸화된 세포 (immortalized cell)에 융합된 인간 중쇄 트랜스유전자 (transgene) 및 경쇄 트랜스유전자를 포함하는 게놈을 가지는 하이브리도마에 의해 생산된다.이러한 형질전환 마우스의 예로는, 인간 면역글로불린 좌위 (loci)의 큰 단편을 포함하고 마우스 항체 생산이 결여된 조작된 마우스 품종 (engineered mouse strain)인 제노마우스TM (XENOMOUSETM)가 언급될 수 있다 (Green et al., 1994, Nature Genetics, 7: 13-21). 제노마우스TM는 어른과 유사한 (adult-like) 완전한 인간 항체의 인간 유전자목록 (repertoire)를 생산하고, 항원-특이적 인간 모노클론 항체를 생성한다. 두 번째 세대 제노마우스TM는 인간 항체 유전자목록의 대략 80%를 포함한다 (Green 0026# Jakobovits, 1998, J. Exp. Med., 188: 483-495).파지 디스플레이 기법 (pharge display technique)과 같은 당업자가 알고 있는 기타 다른 기법도 역시 본 발명에 따른 인간 항체를 생산하는 데 사용될 수 있다.본 발명의 항체, 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 바람직하게 인간화 항체 (humanized antibody)로 구성된다.용어 표현 "인간화 항체"에 의하여, 비-인간 기원의 항체로부터 유래한 CDR 부위, 하나의 (또는 몇 가지의) 인간 항체 또는 배아유래 서열로부터 유래한 항체 분자의 기타 다른 부분을 포함하는 항체를 가르키도록 의도한다. 더우기, 골격 분절의 (segments of skeleton) 잔기의 일부분 (FR이라고 명명됨)은 결합 친화도를 보존하기 위하여 변형될 수 있다 (Jones et al., Nature, 321: 522-525, 1986; Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536, 1988; Riechmann et al., Nature, 332: 323-327, 1988).본 발명에 따른 인간화 항체 또는 그의 단편은 당업자가 숙지하고 있는 기법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, Singer et al., J. Immun. 150:2844-2857, 1992; Mountain et al., Biotechnol. Genet. Eng. Rev., 10:1-142, 1992; 또는 Bebbington et al., Bio/Technology, 10:169-175, 1992의 문헌들에 기술되어 있는 것과 같음). 기타 인간화 방법도 역시, 예를 들어 유럽특허출원 제 EP 0 451 261호, 제 EP　0　682 040호, 제 EP 0 939 127호, 제 EP 0 566 647호 또는 미국특허 제 US 5,530,101호, 제 US 6,180,370호, 제 US 5,585,089호 및 제 US 5,693,761호에 단백질 디자인 랩 (PDL)에 의해 기술된 "CDR 이식 (CDR Grafting)"과 같은 선행기술로 당업자라면 잘 숙지하고 있다. 또한 하기 특허 출원도 언급될 수 있다: 미국특허 제 US 5,639,641호, 제 US 6,054,297호, 제 US 5,886,152호 및 제 US 5,877,293호.보다 상세하게, 상기 항체, 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 4의 아미노산 서열 또는 서열번호 4의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 서열의 인간화된 중쇄 가변 도메인을 포함한다.서열번호 4:보다 상세하게, 상기 항체, 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 8, 9 또는 10의 아미노산 서열 또는 서열번호 8, 9 또는 10의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 서열들의 그룹으로부터 선택되는 인간화된 중쇄 가변 도메인을 포함한다.서열번호 8:서열번호 9:서열번호 10:보다 상세하게, 본 발명에 따라 [224G11][IgG2Hz1]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][IgG2Hz2]라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][IgG2Hz3]라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][TH7Hz1]이라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][TH7Hz2]라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 [224G11][TH7Hz3]라고 명명되는 바람직한 항체, 또는 그의 이가 기능적 단편 또는 유도체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 부위를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명의 항체는 그들의 중쇄 및 경쇄 전체에 의해 각각 기술될 수 있다.예로서, 본 발명의 항체 [224G11][IgG2 킴]은 서열번호 50의 아미노산 서열, 또는 서열번호 50의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][TH7 킴]은 서열번호 51의 아미노산 서열, 또는 서열번호 51의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C1]은 서열번호 88의 아미노산 서열, 또는 서열번호 88의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C2]는 서열번호 89의 아미노산 서열, 또는 서열번호 89의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C3]는 서열번호 90의 아미노산 서열, 또는 서열번호 90의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C5]는 서열번호 91의 아미노산 서열, 또는 서열번호 91의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C6]는 서열번호 92의 아미노산 서열, 또는 서열번호 92의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C7]은 서열번호 93의 아미노산 서열, 또는 서열번호 93의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C9]은 서열번호 94의 아미노산 서열, 또는 서열번호 94의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][△1-3]은 서열번호 95의 아미노산 서열, 또는 서열번호 95의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C7△6]은 서열번호 96의 아미노산 서열, 또는 서열번호 96의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C6△9]은 서열번호 97의 아미노산 서열, 또는 서열번호 97의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C2△5-7]은 서열번호 98의 아미노산 서열, 또는 서열번호 98의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C5△2-6]은 서열번호 99의 아미노산 서열, 또는 서열번호 99의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][C9△2-7]는 서열번호 100의 아미노산 서열, 또는 서열번호 100의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][△5-6-7-8]은 서열번호 101의 아미노산 서열, 또는 서열번호 101의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][IgG1/IgG2]는 서열번호 102의 아미노산 서열, 또는 서열번호 102의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 52의 아미노산 서열, 또는 서열번호 52의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][IgG2Hz1]은 서열번호 36의 아미노산 서열, 또는 서열번호 36의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열, 또는 서열번호 38의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][IgG2Hz2]는 서열번호 36의 아미노산 서열, 또는 서열번호 36의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 39의 아미노산 서열, 또는 서열번호 39의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][IgG2Hz3]은 서열번호 36의 아미노산 서열, 또는 서열번호 36의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 40의 아미노산 서열, 또는 서열번호 40의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][TH7Hz1]은 서열번호 37의 아미노산 서열, 또는 서열번호 37의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열, 또는 서열번호 38의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][TH7Hz2]는 서열번호 37의 아미노산 서열, 또는 서열번호 37의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 39의 아미노산 서열, 또는 서열번호 39의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.또 다른 예로서, 본 발명의 항체 [224G11][TH7Hz3]은 서열번호 37의 아미노산 서열, 또는 서열번호 37의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 중쇄, 및 서열번호 40의 아미노산 서열, 또는 서열번호 40의 서열과 최적의 정렬 이후에 적어도 80% 일치도를 가지는 서열을 포함하는 완전한 경쇄를 포함한다.본 발명에 따른 항체, 또는 그의 유도체의 다른 예들은 서열번호 88 내지 102 (이에 해당하는 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 103 내지 117이다)로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 완전한 중쇄를 포함한다.본 발명에 따른 항체의 "기능적 단편"에 의하여, Fv, scFv [단일 사슬 (single chain)에 대한 sc], Fab, F(ab')2, Fab', scFv-Fc 단편 또는 다이아바디 (diabodies), 또는 폴리(에틸렌)글리콜 ["PEG화 (PEGylation)"] (Fv-PEG, scFv-PEG, Fab-PEG, F(ab')2-PEG, Fab'-PEG 라고 불리는 PEG화된 단편)과 같은 폴리(알킬렌)글리콜의 첨가와 같은 화학적 변형에 의해, 또는 리포좀 내 도입에 의해 반감기가 연장되었던 단편이라면 모두를 가르키도록 의도하고, 상기 단편들은 본 발명에 따른 서열번호 1 내지 3 및 5 내지 7 서열의 특징적인 CDRs의 적어도 하나를 가지고, 특히 일반적인 방식으로는 상세하게 c-Met을 인지하거나 이에 결합하며, 필요한 경우 c-Met의 활성을 저해하는 능력과 같은 이 항체가 나온 (descended) 항체의 심지어 부분적 활성도 나타낼 수 있는 것을 특징으로 한다.바람직하게 상기 기능적 단편은 그들이 유래한 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 사슬의 부분적 서열로 구성되거나 이를 포함할 것이고, 상기 부분적 서열은 그것이 나온 항체와 동일한 결합 특이성을 유지하기에 충분하며, 충분한 친화도는 바람직하게는 항체 단편이 나온 항체와 c-Met에 대해 적어도 1/100 정도, 더욱 바람직한 방식으로는 적어도 1/10 정도이다. 이러한 기능적 단편은 그것이 나온 항체 서열의 최소 5개 아미노산들, 바람직하게는 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 12개, 15개, 25개, 50개 및 100개의 연속적 아미노산들을 포함할 수 있다.바람직하게는, 이들 기능적 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 유형 또는 다이아바디 (diabodies)의 단편이 될 것이고, 이는 일반적으로 항체가 나온 항체와 동일한 결합 특이성을 가진다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 이들 단편은 F(ab')2 단편들과 같은 이가 단편 (divalent fragments) 중에서 선택된다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 상기에 언급된 바와 같은 항체들로부터 시작하여 펩신 (pepsin) 또는 파파인 (papain)과 같은 효소들에 의한 소화 및/또는 화학적 환원에 의한 디설파이드 연결 (disulfide bridge)의 절단과 같은 방법들에 의해 획득될 수 있다. 또 다른 방식으로, 본 발명에 포함되는 항체 단편은 마찬가지로 당업자가 잘 숙지하고 있는 유전자 재조합의 기법에 의해 또는 기타 예를 들어 어플라이드 바이오시스템사 (Applied Biosystems) 등이 공급하는 것과 같은 자동 펩타이드 합성기 (automatic peptide synthesizers)를 이용한 펩타이드 합성에 의해 획득될 수 있다."이가 단편 (divalent fragment)"에 의하여, 이것은 두 개의 팔, 보다 상세하게는 F(ab')2 단편을 포함하는 항체 단편이라면 모두인 것으로 이해되어야 한다.본 발명에 따른 항체의 "유도체 (derivatives)"에 의하여, 이것은 결합 능력을 유지하기 위해 단백질 스캐폴드 (scaffold) 및 고유의 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 CDRs를 포함하는 결합 단백질 (binding protein)을 의미한다. 이러한 화합물들은 당업자라면 잘 숙지하고 있고 하기 본 명세서에서 보다 상세하게 기술될 것이다.보다 상세하게는, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 기능적 단편들 또는 유도체들의 하나는 상기 유도체가 적어도 하나의 CDR이 고유의 항체의 파라토프 인지 (paratopic recognizing) 특성을 유지하기 위해 이식되어진 스캐폴드를 포함하는 결합 단백질로 구성되는 것을 특징으로 한다.하나 또는 여러 개의 서열이 본 발명에서 기술된 6개 CDR 서열을 통해 단백질 스캐폴드 상에 표현될 수 있다. 이 경우, 단백질 스캐폴드는 이식된 CDR(s)의 적절한 접힘 (folding)을 가지는 단백질 골격 (protein backbone)을 재생시키고, 따라서 그것 (또는 그것들)이 항원 파라토프 인지 특성을 유지하게 한다.당업자라면 고유 항체로부터 선택된 적어도 하나의 CDR가 이식될 수 있는 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법을 잘 숙지하고 있다. 보다 상세하게, 이러한 스캐폴드는 선택되기 위해 하기와 같은 여러 가지 특징들을 나타내야 한다고 알려져 있다 (Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187):- 계통유전학적으로 (phylogenetically) 좋은 보존,- (예를 들어, 결정학 (crystallography) 또는 NMR과 같은) 잘 알려진 삼차원 분자 구조를 가진 건강한 골격 구조, - 작은 크기,- 없거나 단지 매우 낮은 정도의 해독후 (post-translational) 변형들- 생산, 발현 및 정제의 용이성이러한 단백질 스캐폴드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 피브로넥틴 (fibronectin) 바람직하게는 10번째 피브로넥틴 유형 III 도메인 (FNfn10), 리포칼린 (lipocalin), 안티칼린 (anticalin) (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), 스태필로코커스 단백질 (staphylococcal protein) A의 B 도메인으로부터 나온 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A (thioredoxin A) 또는 "안킬린 반복서열 (ankyrin repeat)" (Kohl et al., PNAS, 2003, Vol. 100, No. 4, 1700-1705), "아마딜로 반복서열 (amadillo repeat)", "루이신-풍부 반복서열 (leucin-rich repeat)" 또는 "테트라트리코펩타이드 반복서열 (tetratricopeptide repeat)"과 같은 반복되는 도메인을 가지는 단백질이라면 모두로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조일 수 있다.또한, 독소 (예를 들어, 전갈, 곤충, 식물 또는 연체류 독소와 같은) 또는 신경성 니트릭 옥사이드 합성효소 (PIN)의 단백질 저해제로부터 나온 스캐폴드 유도체도 언급될 수 있다.이러한 하이브리드 작제물 (constructions)의 제한되지 않는 예로서, 항-CD4 항체, 예로 13B8.2 항체의 CDR-H1 (중쇄)를 PIN의 노출된 루프 하나 내로 삽입하는 것이 언급될 수 있다. 획득된 결합 단백질의 결합 특성은 고유의 항체와 유사하게 유지된다 (Bes et al., BBRC 343, 2006, 334-344). 또한, 항-리소자임 (lyzozyme) VHH 항체의 CDR-H3 (중쇄)를 네오카지노스타틴 (neocarzinostatine) 루프 상에 이식하는 것이 언급될 수 있다 (Nicaise et al., 2004).상기에 언급된 바와 같이, 이러한 단백질 스캐폴드는 고유의 항체로부터 나온 1개 내지 6개의 CDR(s)을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서 이에 제한되지는 것은 아니지만, 당업자라면 중쇄 특히 항체 특이성과 연관된 것으로 알려져 있는 중쇄로부터 적어도 하나의 CDR을 선택할 수 있을 것이다. 흥미있는 CDR(s)의 선별은 당업자에게 기지의 방법으로 자명해질 것이다 (BES et al., FEBS Letters 508, 2001, 67-74).명백히 이들 예들은 제한되지 않고 기타 다른 알려지거나 기재되어 있는 스캐폴드는 본 명세서에 포함되어야 한다.새로운 관점에 따르면, 본 발명은 하기 핵산a) 본 발명에 따른 항체, 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체를 코딩하는 핵산, DNA 또는 RNA;b) 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13의 서열, 및 서열번호 15, 서열번호 16 및 서열번호 17의 서열을 포함하는 핵산 서열;c) 서열번호 14 및 서열번호 18, 19 또는 20의 서열을 포함하는 핵산 서열;d) b) 또는 c)에서 정의된 바와 같은 핵산의 해당되는 RNA 핵산;e) a), b) 및 c)에서 정의된 바와 같은 핵산의 상보적인 핵산;f) 서열번호 11 내지 13 및 15 내지 17 서열의 CDRs의 적어도 하나와 높은 엄격도 (high stringency) 조건 하에서 혼성화할 수 있는 적어도 18개 뉴클레오타이드의 핵산: 으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 분리된 핵산에 관한 것이다.보다 또 다른 관점에 따르면, 본 발명은 하기 핵산- 상기 항체의 힌지 부위를 코딩하는 핵산 서열이 서열번호 29 내지 35 및 서열번호 73 내지 87의 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 가지고, 본 발명에 따른 항체, 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체를 코딩하는 핵산, DNA 또는 RNA:로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 분리된 핵산에 관한 것이다.본 발명에서 구별되지 않고 사용되게 될 용어 표현들, 핵산, 핵의 (nucleic) 또는 핵산 (nucleic acid) 서열, 폴리뉴클레오타이드 (polynucleotide), 올리고뉴클레오타이드 (oligonucleotide), 폴리뉴클레오타이드 서열, 뉴클레오타이드 서열에 의하여, 변형이 있거나 없이 핵산의 단편 또는 부위가 정의되게 하고 비자연적인 뉴클레오타이드를 포함하기도 하며 또한 이중가닥 DNA에, 상기 DNAs의 전사 산물들에 대해서는 단일가닥 DNA에만 해당될 수 있는 뉴클레오타이드의 명확한 연결을 가르키도록 의도한다. 또한 본 발명은 자연적 염색체 환경 하에서의, 다시 말하면 자연 상태의, 뉴클레오타이드 서열에 관한 것이 아니라고 이해되어야 한다. 이것은 분리되었던 및/또는 정제되었던, 다시 말하면 직접적으로 또는 간접적으로 예를 들어 복사에 의해 선택되었던 서열이고, 그들의 환경은 적어도 부분적으로는 변형되었던 것에 관한 것이다. 따라서 본 명세서에서, 이것은 마찬가지로 예를 들어 숙주세포를 사용한 유전적 재조합에 의해 획득되거나 화학적 합성에 의해 획득된 분리된 핵산을 가르키도록 의도한다.높은 엄격도 조건들 하에서의 혼성화는 그들이 온도 조건 및 이온 강도 조건이 상보적인 DNA의 두 개 단편들 간 혼성화를 유지하도록 하는 방식으로 선택되는 것을 의미한다. 기재에 의하여, 상기 기술된 폴리뉴클레오타이드 단편을 정의할 목적으로의 혼성화 단계의 높은 엄격도 조건은 유리하게는 하기와 같다.DNA-DNA 또는 DNA-RNA 혼성화는 두 단계로 수행된다: (1) 5x SSC (1x SSC는 0.15 M NaCl + 0.015 M 소듐 사이트레이트 용액에 해당한다), 50%의 포름아마이드, 7%의 소듐 도데실 설페이트 (SDS), 10 x 덴하르트 용액 (Denhardt's), 5%의 덱스트란 설페이트 및 1%의 연어 정자 DNA를 포함하는 인산 완충용액 (phosphate buffer, 20 mM, pH 7.5)을 사용하여 42℃에서 3시간 동안 전혼성화 (prehybridization); (2) 프로브의 크기에 따른 온도에서 실제적인 혼성화 (예로, 프로브 크기 003e# 100개 뉴클레오타이드인 경우 42℃), 이어서 2 x SSC + 2%의 SDS를 사용하여 20℃에서 20분 동안 두 번 세척, 0.1 x SSC + 0.1%의 SDS를 사용하여 20℃에서 20분 동안 한 번 세척. 마지막 세척 과정은 0.1x SSC + 0.1%의 SDS를 사용하여 프로브 크기 003e# 100개 뉴클레오타이드의 경우 60℃에서 30분 동안 수행된다. 정해진 크기의 폴리뉴클레오타이드에 대한 상기 기술된 높은 엄격도의 혼성화 조건은 당업자라면 샘브룩 등의 지침에 따라 (Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: a laboratory manual, 2nd Ed. Cold Spring Harbor), 더 크거나 더 작은 올리고뉴클레오타이드에 적용할 수 있다.본 발명은 마찬가지로 본 발명에 따른 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.본 발명은 본 발명에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 클로닝 및/또는 발현 벡터를 특별히 목적으로 한다.본 발명에 따른 벡터는 정해진 숙주세포에서 뉴클레오타이드 서열의 발현 및/또는 분비를 가능하게 하는 요소를 포함하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 벡터는 전사 조절을 위한 적절한 부위들뿐만 아니라 프로모터, 해독의 시작 및 종결 신호를 포함해야 한다. 이것은 안정한 방식으로 숙주세포에서 유지될 수 있어야 하고 임의적으로 (optionally) 해독된 단백질의 분비를 특정하는 특정한 신호를 가질 수 있다. 이들 서로 다른 요소는 사용되는 숙주세포의 기능으로서 당업자라면 선택하고 최적화할 수 있다. 이 효과를 내기 위해, 본 발명에 따른 뉴클레오타이드 서열들은 선택된 숙주에서 자가 복제 벡터 (autonomous replication vector) 내로 삽입되거나 선택된 숙주의 삽입 벡터 (integrative vector)가 될 수 있다.이러한 벡터들은 당업자가 최근에 사용하는 방법들을 이용하여 제조되고, 이로부터 얻은 클론들은 리포펙션 (lipofection), 전기천공 (electroporation), 열 쇼크 (thermal shock), 또는 화학적 방법들과 같은 표준 방법들에 의해 적절한 숙주 내로 도입될 수 있다.본 발명에 따른 벡터들은 예를 들어 플라스미드 또는 바이러스 기원의 벡터들이다. 그들은 본 발명에 따른 뉴클레오타이드 서열들을 클론하거나 발현시키기 위해 숙주세포들을 형질전환 하는 데 유용하다. 본 발명은 마찬가지로 본 발명에 따른 벡터에 의해 형질전환되거나 이를 포함하는 숙주세포들을 포함한다.본 숙주세포는 원핵성 또는 진핵성 시스템, 예를 들어 박테리아 세포, 효모 세포 또는 동물 세포, 상세하게는 포유동물 세포로부터 선택될 수 있다.본 발명은 마찬가지로 본 발명에 따라 형질전환된 적어도 하나의 세포를 포함하는 사람을 제외한 동물에 관한 것이다.또 다른 관점에 따르면, 본 발명의 주제는 하기 단계a) 본 발명에 따른 숙주세포의 배지 내에서 및 적절한 배양 조건에서의 배양; 및 b) 배양 배지 또는 상기 배양된 세포들로부터 시작하여 이로부터 생산된 항체 또는 그들의 기능적 단편들 하나의 회수:로 이루어지는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 항체, 또는 그의 기능적 단편들의 하나를 생산하는 방법이다.본 발명에 따라 형질전환된 세포는 본 발명에 따른 재조합 폴리펩타이드를 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 폴리펩타이드를 재조합 형태로 제조하는 방법은 본 발명에 따른 벡터 및/또는 벡터에 의해 형질전환된 세포를 사용하는 것을 특징으로 하고, 이들은 본 발명에 포함된다. 바람직하게, 본 발명에 따른 벡터에 의해 형질전환된 세포는 상기 폴리펩타이드의 발현을 가능하게 하는 조건 하에서 배양되고 상기 재조합 펩타이드는 회수된다.상기에서 말한 바와 같이, 숙주세포는 원핵성 또는 진핵성 시스템으로부터 선택될 수 있다. 상세하게는, 이러한 원핵성 또는 진핵성 시스템에서 분비를 용이하게 하는 본 발명에 따른 뉴클레오타이드 서열을 확인하는 것이 가능하다. 따라서 이러한 서열을 가지는 본 발명의 벡터는 분비되어야 하는 재조합 단백질들의 생산에 유리하게 사용될 수 있다. 효과 면에서, 이들 흥미있는 재조합 단백질의 정제는 그들이 숙주세포의 내부가 아닌 세포 배양 상청액에 존재하는 사실로 인하여 용이해질 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에 따른 폴리펩타이드를 화학적 합성에 의해 제조하는 것이 가능하다. 이러한 제조방법도 마찬가지로 본 발명의 주제이다. 당업자라면 화합적 합성의 방법을 숙지하고 있고, 예를 들어 단편의 응축 (condensation)에 의해 또는 용액에서의 고전적인 합성에 의해 고체상을 사용하는 기법 [Steward et al., 1984, Solid phase peptide synthesis, Pierce Chem. Company, Rockford, 111, 제 2 개정판, (1984)] 또는 부분적 고체상을 사용하는 기법이다. 화학적 합성에 의해 얻어지고 이에 해당하는 비자연적인 아미노산을 포함할 수 있는 폴리펩타이드도 마찬가지로 본 발명에 포함된다.본 발명에 따른 제조방법에 의해 획득될 수 있는 항체, 또는 그들의 기능적 단편들 또는 유도체들의 하나도 마찬가지로 본 발명에 포함된다.또한, 본 발명은 약물로서의 본 발명의 항체에 관한 것이다.본 발명은 마찬가지로 본 발명에 따른 항체 또는 그의 기능적 단편들의 하나로 구성되는 화합물을 활성성분으로 포함하는, 바람직하게는 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 약제학적 조성물에 관한 것이다.더우기, 본 발명의 또 다른 보완적인 구현예는 상기에 기술된 바와 같은 동시적 (simutaneous), 개별적 (separate) 또는 연속적 (sequential) 사용을 위한 조합 산물로서 항-종양 항체를 포함하는 조성물로 이루어진다.더욱 바람직하게는, 상기 두 번째 항-종양 항체는 항-IGF-IR, 항-EGFR, 항-HER2/neu, 항-VEGFR, 항-VEGF 등의 항체 또는 당업자가 숙지하고 있는 기타 다른 항-종양 항체로부터 선택될 수 있다. 두 번째 항체로서 상기에 언급된 항체의 기능적 단편 또는 유도체의 용도도 본 발명의 일부인 것은 자명하다.가장 바람직한 항체로서 예를 들어 항체 C225 (Erbitux)와 같은 항-EGFR 항체가 선택된다."동시적 사용 (simutaneous use)"은 본 발명에 따른 조성물의 두 개 화합물의 단일하고도 동일한 약제학적 형태로 투여를 의미하는 것으로 해석된다."개별적 사용 (separate use)"은 본 발명에 따른 조성물의 두 개 화합물의 별도의 약제학적 형태로 동시 투여를 의미하는 것으로 해석된다."연속적 사용 (sequential sue)"은 본 발명에 따른 조성물의 두 개 화합물의 각각의 약제학적 형태로 연속적인 투여를 의미하는 것으로 해석된다.일반적인 경향으로, 본 발명에 따른 조성물은 암 치료의 효능을 상당히 증가시킨다. 다시 말하면, 본 발명에 따른 항-c-Met 항체들의 치료 효과는 세포 독성 제제 (cytotoxic agent)의 투여에 의해 예상되지 못한 방식으로 강화된다. 본 발명에 따른 조성물에 의해 생성되는 또 다른 주요한 관련 장점은 활성성분의 더 낮은 유효량 (efficacious dose)을 사용할 가능성에 관한 것이고, 이는 이차적인 효과, 상세하게는 세포 독성 제제의 효과의 발생 위험성을 회피하거나 감소시키도록 한다.또한, 본 발명에 따른 본 조성물은 기대되는 치료 효과가 더욱 신속하게 달성되도록 할 것이다.더우기, 본 발명의 조성물도 역시 동시적, 개별적 또는 연속적 사용을 위한 조합 산물로서 세포독성/세포증식 억제성 제제를 포함하는 것을 특징으로 한다."항암 치료제 (anti-cancer therapeutic agents)" 또는 "세포독성/세포증식 억제성 제제 (cytotoxic/cytostatic agents)"에 의하여, 그것은 개체에게 투여될 때 개체의 몸에서 암의 발생을 치료하거나 예방하는 물질을 말하려고 한다. 이러한 제제의 비제한적 예로서, 알킬화 제제 (alkylating agents), 항-대사물질 (anti-metabolites), 항-종양 항생제 (anti-tumor antibiotics), 세포분열 저해제 (mitotic inhibitors), 크로마틴 기능 저해제 (chromatin function inhibitors), 항-혈관형성 제제 (anti-angiogenesis agents), 항-에스트로겐 (anti-estrogens), 항-안드로겐 (anti-androgens) 또는 면역조절제 (immunomodulators)가 언급될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 비달 (VIDAL)의 2001년 개정판에 암종학 (cancerology) 및 혈액학 (hematology) 컬럼 "세포독성학 (cytotoxics)"에 첨부된 화합물에 할애된 페이지 상에 인용되고 있고, 본 문헌에서 참조로 인용되는 이들 세포 독성 화합물은 본 명세서에서 바람직한 세포 독성 제제로서 인용된다.보다 상세하게는, 본 발명에 따르면 하기 제제들이 바람직하다."알킬화 제제 (alkylating agents)"는 바람직하게 핵산 (예로, DNA)을 세포 내에서 교차-연결 (corss-link)하거나 알킬화할 수 있는 물질이라면 모두를 말한다. 알킬화 제제의 예로는 메크롤에타민 (mechlorethamine), 클로암부콜 (chlorambucol), 멜팔렌 (melphalen), 클로리드레이트 (chlorydrate), 피포브로멘 (pipobromen), 프레드니무스틴 (prednimustin), 디소딕-포스페이트 (disodic-phosphate) 또는 에스트라무스틴 (estramustin)과 같은 질소 머스타드 (nitrogen mustard); 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide), 알트레타민 (altretamine), 트로포스파마이드 (trofosfamide), 설포포스파마이드 (sulfofosfamide) 또는 이포스파마이드 (ifosfamide)와 같은 옥사조포린 (oxazophorin)들; 티오테파 (thiotepa), 트리에틸렌아민 (triethylenamine) 또는 알테트라민 (altetramine)과 같은 아지리딘 (aziridines) 또는 이민-에틸렌 (imine-ethylenes); 카무스틴 (carmustine), 스트렙토조신 (streptozocin), 포테무스틴 (fotemustin) 또는 로무스틴 (lomustin)과 같은 나이트로소우레아 (nitrosourea); 부설판 (busulfan), 트레오설판 (treosulfan) 또는 임프로설판 (improsulfan)과 같은 알킬-설포네이트 (alkyle-sulfonates); 다카바진 (dacarbazine)과 같은 트리아젠 (triazenes); 또는 시스-백금 (cis-platinum), 옥사리플라틴 (oxaliplatin) 및 카보플라틴 (carboplatin)과 같은 백금 복합체 (platinum complexes)가 포함된다."항-대사물 (anti-metabolites)"은 소정의 활성, 보통 DNA 합성을 방해하여 세포 성장 및/또는 대사를 간섭하는 물질을 말한다. 항-대사물의 예로는 메토트렉세이트 (methotrexate), 5-플루오르우라실 (5-fluorouracil), 플록소우리딘 (floxuridine), 5-플루오르데옥시우리딘 (5-fluorodeoxyuridine), 카페시타빈 (capecitabine), 사이타라빈 (cytarabine), 플루다라빈 (fludarabine), 사이토신 아라비노사이드 (cytosine arabinoside), 6-머캅토퓨린 (6-mercaptopurine, 6-MP), 6-티오구아닌 (6-thioguanine, 6-TG), 클로로데스옥시아데노신 (chlorodesoxyadenosine), 5-아자사이티딘 (5-azacytidine), 젬시타빈 (gemcitabine), 클라드리빈 (cladribine), 데옥시코포르마이신 (deoxycoformycin) 및 펜토스타틴 (pentostatin)을 들 수 있다."항-종양 항생제 (anti-tumor antibiotics)"는 DNA, RNA 및/또는 단백질 합성을 방해하거나 저해할 수 있는 화합물을 말한다. 항-종양 항생제의 예들로는 독소루비신 (doxorubicin), 다우노루비신 (daunorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 발루비신 (valrubicin), 미토크산트론 (mitoxanthrone), 닥티노마이신 (dactinomycin), 미트라마이신 (mithramycin), 플리카마이신 (plicmycin), 미토마이신 C (mitomycin C), 블레오마이신 (bleomycin), 및 프로카바진 (procarbazine)을 들 수 있다."세포분열 저해제 (mitotic inhibitors)"는 세포 주기 (cell cycle) 및 세포 분열 (mitosis)의 정상적인 진행을 방해한다. 일반적으로, 미세소관 저해제 (microtubule inhibitors) 또는 파크리탁셀 (paclitaxel) 및 도세탁셀 (docetaxel)과 같은 택소이드 (taxoides)는 세포 분열을 저해할 수 있다. 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine) 및 비노렐빈 (vinorelbine)과 같은 빈카 알칼로이드 (vinka alkaloid)도 역시 세포 분열을 저해할 수 있다."크로마틴 기능 저해제 (chromatic function inhibitors)" 또는 "토포이소머라제 저해제 (topoisomerase inhibitors)"는 토포이소머라제 I 또는 토포이소머라제 II와 같은 크로마틴 모델링 단백질의 정상적인 기능을 저해하는 물질을 말한다. 크로마틴 기능 저해제의 예로는 토포이소머라제 I의 경우 토포테칸 (topotecan) 또는 이리노테칸 (irinotecan)과 같은 캄프토테신 (camptothecine) 및 그의 유도체 또한 토포이소머라제 II의 경우, 에토포사이드 포스페이트 (etoposide phosphate) 및 테니포사이드 (teniposide)를 들 수 있다."항-혈관형성 제제 (anti-angiogensis agents)"는 혈관의 성장을 저해하는 약제 (drug), 화합물 (compound), 물질 (substance) 또는 제제 (agent)라면 모두를 말한다. 대표적인 항-혈관형성 제제로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 라조신 (razoxin), 매리마스태드 (marimastat), 바티마스태드 (batimastat), 프리노마스태드 (prinomastat), 태노마스태드 (tanomastat), 일로마스태드 (ilomastat), CGS-27023A, 할로푸지논 (halofuginon), COL-3, 네오바스태드 (neovastat), BMS-275291, 탈리도마이드 (talidomide), CDC 501, DMXAA, L-651582, 스퀄라민 (squalamine), SU5416, SU6668, 인터페론-알파, EMD121974, 인터루킨-12, IM862, 앤지오스타틴 (angiostatin) 및 비탁신 (vitaxin)를 들 수 있다."항-에스트로겐 (anti-estrogens)" 또는 "항-에스트로겐 제제 (anti-estrogen agents)"는 에스트로겐의 작용을 감소시키거나 길항하거나 저해하는 물질이라면 모두를 말한다. 항-에스트로겐 제제의 예로는 탐옥시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄옥시펜 (raloxifene), 드롤옥시펜 (droloxifene), 이오도옥시펜 (iodoxifene), 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 및 엑제메스탄 (exemestane)을 들 수 있다."항-안드로겐 (anti-androgens)" 또는 "항-에스트로겐 제제 (anti-androgen agents)"는 안드로겐의 작용을 감소시키거나 길항하거나 저해하는 물질이라면 모두를 말한다. 항-안드로겐의 예로는 플루타마이드 (flutamide), 닐루타마이드 (nilutamide), 비칼루타마이드 (bicalutamide), 스프리로노락톤 (sprironolactone), 사이프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate), 피나스테라이드 (finasteride) 및 시미티딘 (cimitidine)을 들 수 있다. "면역조절제 (immunomodulators)"은 면역 시스템을 자극하는 물질이다.면역조절제의 예로는 인터페론 (interferon), 알데스루킨 (aldesleukine), OCT-43, 데니루킨 디플리톡스 (denileukine diflitox) 및 인터루킨-2와 같은 인터루킨, 태소너민 (tasonermine)과 같은 종양 괴사인자 또는 렌티난 (lentinan), 시조피란 (sizofiran), 로퀴니멕스 (roquinimex), 피도티모드 (pidotimod), 페가데마스 (pegademase), 티모펜틴 (thymopentine), 폴리 I:C 또는 5-플루오르우라실과 결합한 레바미졸 (levamisole)과 같은 기타 면역조절제를 들 수 있다. 상세한 설명을 위해, 당업자라면 "프랑스 화학 치료제 교육협회 (Association Francaise des Enseignants de Chimie Therapeutique)"에 의해 편집되고 "화학 치료제의 특성, Vol. 6, 항종양 치료제 및 암 치료에 대한 전망 (Medicaments antitumoraux et perspectives dans le traitement des cancers), TEC 0026# DOC 개정판, 2003년"으로 제목을 붙인 매뉴얼을 참조할 수 있을 것이다.또한 화학적 제제 또는 세포독성 제제로는, 예를 들어 제피티닙 (gefitinib) 또는 에르로티닙 (erlotinib)과 같은 모든 키나제 저해제 (kinase inhibitors)가 언급될 수 있다. 상세한 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 본 발명에 따른 조합 산물로서 상기 세포독성 제제가 동시적 사용을 위해 상기 항체에 결합되어 있는 (coupled) 것을 특징으로 한다.본 발명에 따른 상기 세포독성 제제 및 상기 항체 간의 결합 (coupling)을 용이하게 하기 위하여, 결합된 두 화합물들 간에 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리(알킬렌)글리콜, 또는 그 외 아미노산과 같은 공간 분자 (spacer molecules)를 도입하는 것이 특히 가능하다. 또는 다른 구현예에서는, 본 발명에 따른 상기 항체와 반응할 수 있는 기능을 내부에 도입할 수 있었던 상기 세포독성 제제의 활성 유도체를 사용하는 것이 가능하다. 이들 결합 기법은 당업자가 잘 숙지하고 있고 본 발명의 기술내용을 벗어나지 않을 것이다.본 발명은 또 다른 관점에서 상기 항체들의 적어도 하나 또는 그들의 기능적 단편들 또는 유도체들의 하나가 세포 독소 및/또는 방사성요소 (radioelement)와 결합하는 것을 특징으로 하는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 독소 또는 상기 방사성요소는 c-Met을 발현하는 세포의 세포 활성의 적어도 하나를 저해할 수 있고, 더욱 바람직한 방식으로, 상기 세포의 성장 또는 증식을 방해할 수 있고 특히 상기 세포를 완전히 불활성화시킬 수 있다.또한, 상기 독소는 엔테로박테리아 독소 (enterobacterial toxin), 특히 슈도모나스 (Pseudomonas) 엑소톡신 A (exotoxin A)인 것이 바람직하다. 치료법 (therapy)에 사용되는 항체와 결합한 방사성요소 [또는 방사성 동위원소 (radioisotopes)]는 감마선을 방출하는 방사성 동위원소인 것이 바람직하고 요오드 (iodine)131, 이트리움 (yttrium)90, 금 (gold)199, 팔라디움 (palladium)100, 구리 (copper)67, 비스무스 (bismuth)217 및 안티몬 (antimony)211인 것은 더욱 바람직하다. 베타선 및 알파선을 방출하는 방사성 동위원소도 마찬가지로 치료법에 사용될 수 있다.본 발명에 따른 적어도 하나의 항체, 또는 그의 기능적 단편들의 하나와 결합하는 독소 또는 방사성요소에 의하여, 특히 두 개 화합물들 간 공유 결합에 의해 상기 독소 또는 상기 방사성요소가 상기 적어도 하나의 항체에 연결 분자의 도입이 있거나 없이 결합하게 하는 수단이라면 모두를 가르키려고 의도한다.접합체의 성분들의 모두 또는 일부의 화학적 (공유적), 정전기적 또는 비공유적 방식으로 결합하게 하는 제제들 중에는, 상세하게 벤조퀴논 (benzoquinone), 카보디이미드 (carbodiimide), 또한 보다 상세하게는 EDC (1-에틸-3-[3-디메틸-아미노프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드), 디말레이미드 (dimaleimide), 디티오비스-니트로벤조산 (DTNB), N-숙시니미딜 S-아세틸 티오-아세테이드 (SATA), 자외선 (U.V.)와 반응하는 하나 이상의 페닐아자이드 그룹을 가지는 연결 제제가 언급될 수 있고, 바람직하게는 N-[-4-(아지도살리실아미노)부틸]-3'-(2'-피리딜티오)-프로피온아마이드 (APDP), N-숙시니미딜-일 3-(2-피리딜티오)프로피오네이트 (SPDP), 6-하이드라지노-니코틴아마이드 (HYNIC)를 들 수 있다.특히 방사성요소를 위한 커플링의 또 다른 형태로는 이중기능적 (bifuctional) 이온 킬레이터 (ion chelator)의 사용을 포함할 수 있다.이러한 킬레이트들 중에서는 EDTA (에틸렌디아미노테트라아세트산)으로부터 또는 DTPA (디에틸렌트리아민펜타아세트산)로부터 유래한 킬레이트를 언급하는 것이 가능하고, 이는 금속 특히 방사성 금속 및 면역글로불린을 결합시키기 위해 개발되었다. 따라서, DTPA 및 그의 유도체는 리간드-금속 복합체의 안정성 (stability) 및 강성도 (rigidity)를 증가시키기 위해 탄소 사슬 상에서 서로 다른 그룹으로 치환될 수 있다 (Krejcarek et al., (1977); Brechbiel et al., (1991); Gansow (1991); 미국특허 제 US 4,831,175호).예를 들어 디에틸렌드리아미노펜타아세트산 (DTPA) 및 그의 유도체는 의약 (medicine)에서 또한 생물학에서 오랜동안 자유 형태로 또는 금속성 이온과의 복합체 형태로 널리 사용되어 왔으며, 금속성 이온과 안정한 킬레이트를 형성하고 암 치료법에서 방사성 면역결합체 (radioimmunoconjugate)의 개발에 사용되는 항체와 같은 치료적 또는 진단적 이익이 있는 단백질과 결합하는 탁월한 특징을 가진다 (Meases et al., 1984; Gansow et al. 1990).마찬가지로, 본 발명에 따른 상기 결합체를 형성하는 적어도 하나의 상기 항체는 그의 기능적 단편 특히 scFv 단편과 같은 그들의 Fc 성분이 변형된 단편으로부터 선택되는 것이 바람직하다.이미 언급한 바와 같이 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 세포독성/세포 증식 억제성 제제 또는 상기 독소 및/또는 방사성요소는 동시적 사용을 위해 상기 조성물의 적어도 하나의 요소와 화학적으로 결합된다.본 발명은 약물로서 상기 기술된 조성물을 포함한다.본 발명은 더우기 약물의 제조에 사용하는 조성물의 용도를 포함한다.또 다른 관점에서, 본 발명은 상기 기술한 바와 같이 종양 세포들의 성장 및/또는 증식을 저해하려는 약물의 제조에 사용하는 항체, 또는 그의 기능적 단편들 또는 유도체들의 하나의 용도 및/또는 조성물의 용도를 다룬다.본 발명이 또 다른 관점은, 상기 언급한 바 또는 상기 용도와 같이, 암을 예방하거나 치료하려는 약물의 제조에 사용하는 항체, 또는 그의 기능적 단편들 또는 유도체들의 용도 및/또는 조성물의 용도로 구성된다.또한, 본 발명은 본 발명에 본 발명에 따른 항체 또는 그의 기능적 단편들 또는 유도체들의 하나, 본 발명에 따른 하이브리도마에 의해 생산되는 항체 또는 본 발명에 따른 조성물을 그의 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 종양세포의 성장 및/또는 증식을 저해하려는 방법을 포함한다.본 발명은 더 나아가 본 발명에 따른 항체 또는 그의 기능적 단편들 또는 유도체들의 하나, 본 발명에 따른 하이브리도마에 의해 생산되는 항체 또는 본 발명에 따른 조성물을 그의 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 예방하거나 치료하는 방법을 포함한다.상세한 바람직한 관점에서, 상기 암은 전립선암 (prostate cancer), 골육종 (osteosarcoma), 폐암 (lung cancer), 유방암 (breast cancer), 자궁내막암 (endometrial cancer), 교모세포종 (glioblastoma) 또는 결장암 (colon cancer)으로부터 선택된다.상기에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 장점은 HGF 의존성 및 비의존성 Met-활성화와 관련된 암을 치료 가능하게 하는 것이다.본 발명은 보다 또 다른 관점에서 c-Met 수용체의 비정상적인 존재가 의심되는 생물학적 시료를 본 발명의 항체와 접촉시키고, 필요한 경우 상기 항체를 표지하는 것이 가능한 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 생물학적 시료로부터 시작하여 c-Met 수용체의 과다 발현 (overexpression) 또는 과소 발현 (undeexpression)에 의해 유도되는 질병을 시험관내 (in vitro) 진단하는 방법을 포괄한다.바람직하게, 상기 진단 방법에서 c-Met 수용체의 비정상적인 존재와 관련 있는 상기 질병은 암이 될 것이다.상기 항체, 또는 그의 기능적 단편들의 하나는 검출 가능한 (detectable) 및/또는 정량 가능한 (quantifiable) 신호를 획득하기 위하여 면역결합체 (immunoconjugate) 또는 표지된 항체의 형태로 존재할 수 있다.본 발명에 따라 표지되는 항체 또는 그들의 기능적 단편은, 예를 들어 퍼옥시다제 (peroxidase), 알칼라인 포스파타제 (alkaline phosphatase), 베타-D-갈락토시다제 (beta-D-galactosidase), 글루코스 옥시다제 (glucose oxydase), 글루코스 아밀라제 (glucose amylase), 카보닉 안하이드라제 (carbonic anhydrase), 아세틸콜린에스터라제 (acetylcholinesterase), 라이소자임 (lysozyme), 말레이트 디하이드로게나제 (malate dehydrogenase) 또는 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제 (glucose 6-phosphate dehydrogenase)와 같은 효소를 사용하여, 또는 바이오틴 (biotin), 디옥시게닌 (dioxygenin) 또는 5-브로모데옥시우리딘 (5-bromodeoxyuridine)과 같은 분자에 의해 결합될 수 있는 면역결합체라고 불리는 항체를 포함한다. 형광 표지는 마찬가지로 본 발명에 따른 항체 또는 그들의 기능적 단편에 결합될 수 있고, 특히 이는 플루오레신 (fluorescein) 및 그의 유도체, 플루오로크롬 (fluorochrome), 로다민 (rhodamine) 및 그의 유도체, GFP ("녹색 형광 단백질 (green fluorescent protein)"), 단실 (dansyl), 엄벨리페론 (umbelliferone) 등을 포함한다. 이러한 결합체에서, 본 발명의 항체 또는 그들의 기능적 단편은 당업자가 숙지하고 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 그들은 효소 또는 형광 표지에 직접 또는 공간 그룹 (spacer group) 또는 글루타르알데하이드 (glutaraldehyde)와 같은 폴레알데하이드 (polyaldehyde), 에틸렌디아민테트라아세트산 (ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), 디에틸렌-트리아민펜타아세트산 (diethylene-triaminepentaacetic acid, DPTA)와 같은 연결 그룹의 매개에 의해, 또는 치료적 결합체에 사용되는 상기에 언급된 바와 같은 결합제 (coupling agnet)의 존재 하에 결합될 수 있다. 플루오레신 유형의 표지를 포함하는 결합체는 이소티오시아네이트 (isothiocyanate)와 반응시켜 제조될 수 있다.다른 결합체로는 마찬가지로 루미놀 (luminol)과 디옥세탄 (dioxetanes)과 같은 화학발광 표지 (chemiluminescent labels), 루시페라제 (luciferase) 및 루시페린 (luciferin)과 같은 생물-발광 표지 (bio-luminescent labels) 또는 요오드 (iodine)123, 요오드125, 요오드126, 요오드133, 브로민 (bromine)77, 테크네티움 (technetium)99m, 인디움 (indium)111, 인디움113m, 갈륨 (gallium)67, 갈륨68, 루테니움 (rhuthenium)95, 루테니움97, 루테니움103, 루테니움105, 수은 (mercury)107, 수은203, 루테니움99m, 루테니움101, 루테니움105, 스칸디움 (scadium)47, 텔리움 (tellium)121m, 텔리움122m, 텔리움125m, 튤리움 (thulium)165, 튤리움167, 튤리움168, 불소 (fluorine)18, 이트리움199, 요오드131와 같은 기타 방사성 표지를 들 수 있다. 치료적 방사성 동위원소를 직접적으로 또는 상기 언급된 EDTA, DTPA와 같은 킬레이팅 제제를 사용하여 항체에 조합하는 데 사용하는 당업자가 알고 있는 방법은 진단에 사용될 수 있는 방사성요소에도 사용될 수 있다. 마찬가지로, 클로라민 T 방법에 의한 Na[I125]를 사용한 표지 [Hunter W. M. and Greenwood F.C. (1962) Nature 194:495] 또는 크록포드 등 (Crockford et al.)의 기법에 의한 테크네티움을 사용한 표지 (미국특허 제 US 4,424,200호) 또는 히나토위치 (Hnatowich)에 의해 기술된 바와 같은 (미국특허 제 US 4,479,930호) DTPA를 통해 부착된 표지가 언급될 수 있다.따라서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 기능적 단편은 하기 단계a) 본 발명에 따른 항체 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체와 생물학적 시료의 접촉; 또한b) 형성 가능한 c-Met/항체 복합체의 전시:를 포함하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 시료 내에 c-Met 수용체의 과다 발현 또는 과소 발현, 바람직하게는 과다 발현을 검출하고 및/또는 정량하는 방법에 적용될 수 있다.상세한 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체는 c-Met-의존성 암의 예방적 및/또는 치료적 처치의 효능을 감시하기 위해 생물학적 시료 내에 c-Met 수용체를 검출하고 및/또는 정량하는 방법에 적용될 수 있다.보다 일반적으로, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체는 c-Met 수용체의 발현이 정성적 (qualitative) 및/정량적 (quantitative) 방식으로 관찰되어야 하는 상황이라면 모두에서 유리하게 적용될 수 있다.바람직하게는, 생물학적 시료는 혈청, 전혈 (whole blood)와 같은 생물학적 유체 (fluid), 세포, 조직 시료 또는 인간 기원의 생검물 (biopsies)에 의해 만들어진다.이러한 검출 및/또는 용량 투여 (dosage)를 수행하기 위해 방법 (procedure) 또는 통상적인 테스트라면 모두가 적용될 수 있다. 상기 테스트는 경쟁 (competition) 또는 샌드위치 테스트 (sandwich test), 또는 당업자가 알고 있는 항체-항원 유형의 면역 복합체의 형성에 의존하는 테스트라면 모두가 될 수 있다. 본 발명에 따른 출원에 이어서, 항체 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체가 고정되거나 (immobilized) 또는 표지될 수 있다. 이 고정 방법은 당업자가 숙지하고 있는 많은 지지체 (supports) 상에서 수행될 수 있다. 이들 지지체는 특히 유리 (glass), 폴리스티렌 (polystyrene), 폴리프로필렌 (polypropylene), 폴리에틸렌 (polyethylene), 덱스트란 (dextran), 나일론 (nylon) 또는 자연적이거나 변형된 세포 (natural or modified cells)를 포함할 수 있다. 이들 지지체는 수용성일 수도 불용성일 수도 있다.예로서, 바람직한 방법은 면역형광 (immunofluorescence), 또는 방사성 면역분석 (radioimmunoassay, RIA) 기법 또는 그의 동등물에 의해 엘라이자 기법에 따른 면역효소적 방법 (immunoenzymatic processes)을 시행하도록 유도한다.따라서, 본 발명은 마찬가지로 하기 요소a) 본 발명에 따른 항체, 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체;b) 임의적으로, 면역학적 반응을 선호하는 배지를 제조하기 위한 시약 (reagents);c) 임의적으로, 면역학적 반응에 의해 생산되는 c-Met/항체 복합체들의 전시를 가능하게 하는 시약:을 포함하는 것을 특징으로 하는, c-Met 수용체의 과다 발현 또는 과소 발현에 의해 유도되는 질병을 진단하는 방법을 수행하는 데, 또는 생물학적 시료 내에 c-Met 수용체의 과다 발현 또는 과소 발현, 바람직하게는 상기 수용체의 과다 발현을 검출하고 및/또는 정량하는 방법을 수행하는 데 필요한 키트 (kits) 또는 세트 (sets)를 포함한다.본 발명의 주제는 마찬가지로 생물학적으로 활성을 가진 (biologically active) 화합물을 c-Met 수용체를 발현하거나 과다 발현하는 세포에 특이적으로 표적하려는 약물을 제조하는 데 사용하는 본 발명에 따른 항체 또는 조성물의 용도이다.본 명세서에서 생물학적 활성을 가진 화합물은 세포 활성, 상세하게는 그들의 성장, 증식, 전사 또는 유전자 해독을 조절할 수 있는, 특히 저해할 수 있는 화합물이라면 모두를 가르키려고 의도한다.또한 본 발명의 주제는 본 발명에 따른 항체 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체, 바람직하게는 표지된 특히 방사성 표지된 것을 포함하는 생체내 (in vivo) 진단 시약 및 그의 의학적 영상에서의 용도, 상세하게는 c-Met 수용체의 세포에 의한 발현 또는 과다 발현과 관련된 암의 검출에 사용하는 용도이다.본 발명은 마찬가지로 조합 산물로서의 조성물 또는 약물로서의 본 발명에 따른 항-c-Met 결합체 또는 방사성요소에 관한 것이다.바람직하게는, 상기 조합 산물로서의 조성물 또는 상기 본 발명에 따른 결합체는 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합될 것이다.본 발명의 기술내용에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 이차적인 반응을 유발하지 않는 약제학적 조성물이 되려는 화합물 또는 화합물의 조합을 가르키려고 의도하고, 이는 예를 들어 활성 화합물(들)의 투여를 용이하게 하거나 몸 안에서 그의 수명 및/또는 효능을 증가시키거나 용액에서 그의 수용성을 증가시키거나 기타 그의 보존성 (conservation)을 개선시키도록 한다. 이들 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업자라면 잘 알고 있고 성질과 선택된 활성 화합물(들)의 투여 방식의 함수로서 당업자에 의해 적용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 화합물은 전신적 경로 (systemic route)에 의해 상세하게는 정맥내 (intravenous) 경로에 의해, 근육내 (intramuscular), 피부내 (intradermal), 복강내 (intraperitoneal) 또는 피하 (subcutaneous) 경로에 의해 투여될 것이다. 더욱 바람직한 방식으로는, 본 발명에 따른 항체를 포함하는 조성물은 여러 번 연속적인 방식으로 투여될 것이다.투여, 용량 및 최적의 약제학적 형태의 이들 방식은 환자에게 적용되는 치료법을 확립하는 데 일반적으로 고려되는 판정기준 (criteria), 예를 들어 환자의 연령 또는 체중, 남여 환자 일반 조건의 증증도, 치료에 대한 내성 및 주목할만한 이차적 효과에 따라 결정될 수 있다. [ 도면의 간단한 설명 ] 이하, 본 발명의 기타 특징들 및 장점들은 실시예들 및 도면들을 참고하여 상세히 기술될 것이다.도 1은 A549 세포 상의 c-Met 수용체 인산화에 미치는 마우스 및 인간 기원으로부터 나온 부적절한 IgG1 Mabs 및 PBS의 효과를 나타낸 것이다.도 2A 및 도 2B는 A549 세포 상의 c-Met 수용체 인산화에 미치는 인간 IgG1/카파 이소형으로 생산된 마우스 및 인간화 22411 Mabs의 효과를 나타낸 것이다.도 2A는 HGF [100 ng/ml]에 의한 c-Met 인산화의 최대 자극에 대비한 퍼센트로서 계산되는 작동제 효과를 나타낸 것이다.도 2B는 HGF [100 ng/ml]에 의한 c-Met 인산화의 최대 자극의 저해 퍼센트 (percentage of inhibition)로서 계산되는 길항제 효과를 나타낸 것이다.도 3A 및 도 3B는 A549 세포 상의 c-Met 수용체 인산화에 관하여 마우스 224G11 Mab 및 다양한 조작된 힌지 부위를 포함하는 키메라 224G11 Mabs 간을 비교하여 나타낸 것이다.도 3A는 HGF [100 ng/ml]에 의한 c-Met 인산화의 최대 자극에 대비한 퍼센트로서 계산되는 작동제 효과를 나타낸 것이다.도 3B는 HGF [100 ng/ml]에 의한 c-Met 인산화의 최대 자극의 저해 퍼센트로서 계산되는 길항제 효과를 나타낸 것이다.도 4A 및 도 4B는 A549 세포 상의 c-Met 수용체 인산화에 관하여 마우스 224G11 Mab 및 인간 IgG2/카파 이소형으로 생산된 인간화 224G11 Mabs 간을 비교하여 나타낸 것이다.도 4A는 HGF [100 ng/ml]에 의한 c-Met 인산화의 최대 자극에 대비한 퍼센트로서 계산되는 작동제 효과를 나타낸 것이다.도 4B는 HGF [100 ng/ml]에 의한 c-Met 인산화의 최대 자극의 저해 퍼센트로서 계산되는 길항제 효과를 나타낸 것이다.도 5A 및 도 5B는 A549 세포 상의 c-Met 수용체 인산화에 관하여 마우스 224G11 Mab 및 조작된 힌지 돌연변이 TH7IgG1/카파로 생산된 인간화 224G11 Mabs 간을 비교하여 나타낸 것이다.도 5A는 HGF [100 ng/ml]에 의한 c-Met 인산화의 최대 자극에 대비한 퍼센트로서 계산되는 작동제 효과를 나타낸 것이다.도 5B는 HGF [100 ng/ml]에 의한 c-Met 인산화의 최대 자극의 저해 퍼센트로서 계산되는 길항제 효과를 나타낸 것이다.도 6A 및 도 6B, 도 7A 및 도 7B, 도 8A 및 도 8B, 도 9A 및 도 9B, 도 10A 및 도 10B는 도면 A가 c-Met 이중합 모델이고, 도면 B는 c-Met 활성화 모델인 BRET 모델을 나타낸 것이다.도 11은 키메라 및 인간화 224G11 형태에 의한 c-Met 인식 (c-Met recognition)을 나타낸 것이다.도 12는 시험관내 NCI-H441 세포의 HGF-유도성 증식에 미치는 마우스 및 키메라 항체의 효과를 나타낸 것이다. NCI-H441 세포는 무혈청 배지에 도말되었다. 도말하고 24시간 이후에, m224G11 및 [224G11]킴 항체가 HGF 부재 시 또는 존재 시에 첨가되었다. 검은색 화살표는 HGF 부재 시 ↙ 또는 존재 시 ↘ 세포 단독으로 도말된 웰을 가르킨다. 마우스 IgG1 (mIgG1)이 이소형 대조군으로서 도입되었다.도 13은 NCI-H441 이종이식 모델 상에서 마우스 및 IgG1 키메라 224G11 Mabs를 생체내에서 비교하여 나타낸 것이다.도 14A 및 도 14B는 시험관내 NCI-H441 세포의 HGF-유도성 증식에 미치는 마우스 224G11 Mab 및 이 항체의 다양한 키메라 및 인간화 버전의 효과를 나타낸 것이다. NCI-H441 세포는 무혈청 배지에 도말되었다. 도말하고 24시간 이후에, 테스트될 항체가 HGF 부재 시 또는 존재 시에 첨가되었다. 패널 (도 14A)에서는, 마우스 m224g11, 키메라 IgG1 [224G11]킴, 인간화 IgG1 [224G11][Hz1], [224G11][Hz2], [224G11][Hz3] 버전을 나타내었다. 패널 (도 14B)에서는, 마우스 m224G11, 다양한 키메라 IgG1 형태 ([224G11] 킴, [224G11][MH 킴], [224G11][MUP9H 킴], [224G11][MMCH 킴], [224G11][TH7 킴])를 나타내었다. 검은색 화살표는 HGF 부재 시 ↙ 또는 존재 시 ↘ 세포 단독으로 도말된 웰을 가르킨다. 마우스 IgG1이 작동제 활성에 대한 음성 대조군으로서 도입되었다. m5D5가 용량-의존적 완전한 작동제 대조군으로서 사용되었다.도 15는 시험관내 NCI-H441 세포의 HGF-유도성 증식에 미치는 마우스 224G11 Mab 및 이 항체의 다양한 키메라 및 인간화 버전의 효과를 나타낸 것이다. NCI-H441 세포는 무혈청 배지에 도말되었다. 도말하고 24시간 이후에, 테스트될 항체가 HGF 부재 시 또는 존재 시에 첨가되었다. 마우스 m224g11, [224G11] 킴, [224G11][TH7 킴] IgG1 키메라 형태 및 [224G11][TH7 Hz1], [224G11][TH7 Hz3]를 나타내었다. 검은색 화살표는 HGF 부재 시 ↙ 또는 존재 시 ↘ 세포 단독으로 도말된 웰을 가르킨다. 마우스 IgG1이 작동제 활성에 대한 음성 대조군으로서 도입되었다. m5D5가 용량-의존적 완전한 작동제 대조군으로서 사용되었다.도 16은 NCI-H441 이종이식 모델 상에서 마우스, 키메라 및 인간화 224G11 Mabs를 생체내에서 비교하여 나타낸 것이다.도 17A는 HGF [100 ng/ml]에 의한 c-Met 인산화의 최대 자극에 대비한 퍼센트로서 계산되는 작동제 효과를 나타낸 것이다.도 17B는 HGF [100 ng/ml]에 의한 c-Met 인산화의 최대 자극의 저해 퍼센트로서 계산되는 길항제 효과를 나타낸 것이다.도 18은 c-Met 활성화 모델로 BRET 모델을 나타낸 것이다.도 19는 A549 세포 상의 c-Met 분해에 미치는 m224G11 및 h224G11의 효과를 나타낸 것이다. A) 4가지 독립적 실험의 평균값 +/- s.e.m. B) 수행된 4가지 독립적 실험의 대표적인 웨스턴 블럿 영상.도 20은 NCI-H441 세포 상의 c-Met 분해에 미치는 m224G11 및 h224G11의 효과를 나타낸 것이다. A) 4가지 독립적 실험의 평균값 +/- s.e.m. B) 수행된 4가지 독립적 실험의 대표적인 웨스턴 블럿 영상. 도 21은 c-Met 흘림 (shedding)을 평가하기 위한 엘라이자 설정조건 (set-up)을 나타낸 것이다.도 22는 m224G11 항체로 5일 동안 처리된 NCI-H441 세포 상에서 C-Met 흘림의 시험관내 평가를 나타낸 것이다. mIgG1은 이소형 대조군으로서 사용되는 부절적한 항체이다.도 23은 m224G11 항체로 5일 동안 처리된 증폭된 Hs746T, MKN45 및 EBC-1 세포주 상에서 C-Met 흘림의 시험관내 평가를 나타낸 것이다. mIgG1은 이소형 대조군으로서 사용되는 부절적한 항체이다. PMA는 양성 대조군으로서 사용되는 흘림 유도인자 (shedding inducer)이다.도 24는 m224G11 항체로 5일 동안 처리된 NCI-H441, 증폭된 Hs746T, MKN45 및 EBC-1 세포주 상에서 C-Met 흘림의 시험관내 평가를 나타낸 것이다. mIgG1은 이소형 대조군으로서 사용되는 부절적한 항체이다. PMA는 양성 대조군으로서 사용되는 흘림 유도인자이다.도 25는 Hs746T 세포주 상에서 h224G11 항체의 내재적 인산화 연구를 나타낸 것이다.도 26은 NCI-H441 세포주 상에서 h224G11 항체의 내재적 인산화 연구를 나타낸 것이다. A) 포스포-엘라이자 및 B) 웨스턴 분석법.도 27은 Hs578T 세포주 상에서 h224G11 항체의 내재적 인산화 연구를 나타낸 것이다. A) 포스포-엘라이자 및 B) 웨스턴 분석법.도 28은 NCI-H125 세포주 상에서 h224G11 항체의 내재적 인산화 연구를 나타낸 것이다. A) 포스포-엘라이자 및 B) 웨스턴 분석법.도 29는 T98G 세포주 상에서 h224G11 항체의 내재적 인산화 연구를 나타낸 것이다. A) 포스포-엘라이자 및 B) 웨스턴 분석법.도 30은 MDA-MB-231 세포주 상에서 h224G11 항체의 내재적 인산화 연구를 나타낸 것이다. A) 포스포-엘라이자 및 B) 웨스턴 분석법.도 31은 PC3 세포주 상에서 h224G11 항체의 내재적 인산화 연구를 나타낸 것이다. A) 포스포-엘라이자 및 B) 웨스턴 분석법.도 32는 HUVEC 세포 상에서 h224G11 항체의 내재적 인산화 연구를 나타낸 것이다.도 33은 NCI-H441 이종이식 모델 (xenograft model) 상에서 키메라 힌지-조작된 224G11[C2D5-7] Mabs와 야생형 마우스 224G11 항체를 생체내에서 비교하여 나타낸 것이다.도 34는 Hs746T 세포 및 NCI-H441 세포 둘 다에서 h224G11 항체에 의한 ADCC 유도를 나타낸 것이다. h224G1 항체로 처리되거나 (굵은 네모) 처리되지 않은 (빈 네모) 51Cr-표지된 Hs746T (A) 또는 NCI-H441 (B)이 서로 다른 비율의 인간 NK 세포와 혼합되어 4시간 동안 배양되었다. 세포가 수확되었고 용해에 의해 방출된 51Cr의 cpm 값이 계수되었다. 그 결과가 효과기/표적 세포 비율에 대한 용해의 퍼센트로서 표시되었다. 비처리된 세포의 경우 NL.도 35는 다양한 수준의 c-Met을 발현하였던 종양 이종이식 (tumor xenograft)에서 h224G11 항체 염색을 나타낸 것이다. (A: c-Met에 대해 증폭된 세포주 Hs746T, B: 높은 수준의 c-Met 발현 NCI-H441 및 C: 낮은 수준의 c-Met MCF-7). [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 실시예 1: c-Met에 대한 항체의 생산항-c-Met 항체를 생산하기 위하여, 8주령 된 BALB/c 마우스가 c-Met을 세포질 막 (plasma membrane) 상에 발현하는 형질전환된 CHO 세포주를 사용하여 (20 x 106 세포/용량/마우스) 3 내지 5회 면역화되고, c-Met 세포외 도메인 융합 단백질 (10-15 μg/용량/마우스) (R 0026# D 시스템사, 카탈로그 #358MT) 또는 이 재조합 단백질의 단편이 첫 번째 면역화를 위한 완전 프런드 아주반트 (complete Freund adjuvant) 또한 이후 면역화를 위한 비완전 프런드 아쥬반트와 혼합되어 2 내지 3회 피하로 면역화되었다. 마우스가 CHO-c-Met 세포 및 재조합 단백질 둘 다를 받는 혼합된 프로토콜도 역시 수행되었다. 세포 융합 3일 이전에 마우스는 재조합 단백질 또는 단편을 사용하여 복강내 (i.p.)로 또는 정맥내 (i.v.)로 추가자극 (boost)되었다. 그 다음 마우스의 비장이 채취되었고 SP2/0-Ag14 마이엘로마 세포 (ATCC)에 융합되었으며 HAT 선별이 착수되었다. 4번의 융합이 실시되었다. 일반적으로, 모노클론 항체 또는 그들의 기능적 단편, 특히 마우스 기원의 것을 제조하기 위해, "항체들 (Antibodies)" 매뉴얼에 상세하게 기술되어 있는 기법 (Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor NY, pp.726, 1988) 또는 코흘러 및 밀스타인에 의해 기술된 하이브리도마 제조의 기법 (Kohler and Milstein, Nature, 256:495-497, 1975)을 참조하는 것이 가능하다.생산된 항체가 종양 세포주 상에서 천연 그대로의 (native) 수용체도 역시 인식할 수 있는 것인지 확인하기 위하여, 획득된 하이브리도마가 처음에는 c-Met 재조합 단백질을 사용하여 ELISA에 의해 검색된 다음 A549, NSCLC, BxPC3 췌장성 (pancreatic) 및 U87-MG 교모세포종 (glioblastoma) 세포주를 사용하여 FACS 분석에 의해 검색되었다. 이들 2가지 테스트에서 양성 반응물은 증폭되었고 클론되었으며, 또한 하이브리도마 세트가 회수되어 정제되었으며 BxPC3 모델에서 시험관내 세포 증식을 저해하는 능력에 대해 검색되었다.이 목적을 위해, 50,000개의 BxPC3 세포가 SVF 없이 2 mM L. 글루타민을 포함하는 RPMI 배지를 넣어 96-웰 플레이트에 도말되었다. 접종 24시간 이후에, 조사될 항체가 최종 농도 0.0097 내지 40μg/ml 범위로 100 ng/ml의 hHGF를 첨가하기 60분 이전에 첨가되었다. 3일 이후에, 세포는 0.5μCi의 [3H]티미딘을 사용하여 16시간 동안 순간표지 (pulse)되었다. 트리클로로아세트산-불용성 DNA 내로 삽입된 [3H]티미딘의 크기는 액체 신틸레이션 계수법 (liquid scintillation counting)에 의해 정량되었다. 그 결과는 각 Mab의 내재적 작동 효과 (agonistic effect)를 실제로 평가하기 위해 가공하지 않은 데이타 값으로서 표현되었다.그 다음 적어도 50%로 세포 증식을 저해하는 항체가 형질전환된 세포 상에서 c-Met 이중합 및 활성화 BRET 분석법에 미치는 그들의 활성에 대하여 평가되었다. c-Met 수용체 활성은 활성화된 c-Met 상에서 Gab1 신호전달 분자 채용을 측정하여 정량되었다. 이 목적을 위해, c-Met 이중합의 경우 c-Met-Rluc 또는 c-Met-Rluc 및 c-Met-K1100A-YFP를, 또는 c-Met 활성화의 경우 c-Met-Rluc 또는 YFP에 융합된 Gab1의 돌연변이 된 형태 [Maroun et al., Mol. Cell Biol., 1999, 19: 1784-1799]를 발현하는 안정한 CHO 세포주가 제작되었다. 세포는 DMEM-F12/5% FBS 배양 배지를 사용하여 화이트 96-웰 마이크로플레이트 상에 BRET 실험 하루 또는 이틀 이전 배분되었다. 먼저 세포가 플레이트 위에 부착되게 하기 위해 세포는 37°C에서 5% CO2 조건에서 배양되었다. 그 다음 세포는 200μl DMEM/웰 배지를 사용하여 하룻밤 동안 굶겼다. 실험 바로 직전에 DMEM을 제거하고 세포를 PBS를 사용하여 신속하게 세척하였다. 세포는 테스트될 항체 또는 기준 화합물 (reference compound)의 존재 시 또는 부재 시에 HGF가 있거나 없이 최종 부피 50μl로 실렌터라진 (coelenterazine)을 첨가하기 이전에 37℃에서 10분 동안 PBS를 사용하여 배양되었다. 10분 더 37℃에서 배양한 이후에, 485 nm 및 530 nm에서 빛-방출 획득 (light-emission acquisition)이 미스라스 루미노미터 (Mithras luminometer)(베르톨드사)를 사용하여 개시되었다 (1s/파장/웰이 15회 반복됨).BRET 비율은 이전에 하기와 같이 정의되었다 (Angers et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97:3684-3689]: [(530 nm에서의 방출)-(485 nm에서의 방출) X Cf]/(485 nm에서의 방출), 여기에서 Cf는 동일한 실험 조건 하에서 Rluc 융합 단백질을 단독으로 발현하는 세포의 경우 (530nm에서의 방출) / (485 nm에서의 방출)에 해당한다. 이 수학식을 단순화하면, BRET 비율은 두 개 파트너들이 존재할 때 획득되는 530/485 nm 비율에 해당하고, R. 레니포르미스 루시퍼라제 (R. reniformis luciferase)와 융합된 단지 하나의 파트너가 분석법에 존재하였을 때 동일한 실험 조건 하에서 획득되는 530/485 nm 비율에 의해 교정된다. 결과가 해독되기 위해, 결과는 밀리BRET 유닛 (milliBRET units, mBU)으로 표현되고; mBU는 1,000을 곱한 BRET 비율에 해당한다.이 두 번째 생체외 테스트 이후에, i) 증식의 기능 시험에서 분자 전체로서의 내재적 활성이 없고, ii) BxPC3 증식을 유의하게 저해하며 또한 iii) c-Met 이중합을 저해하는 항체 224G11이 선별되었다. 이 시험에서는, 제넨테크사에 의해 생산되고 ATCC로부터 입수가능한 5D5 Mab가 내재적 길항 활성을 가지는 대조군으로서 추가되었다.실시예 2: CDR-이식에 의한 마우스 224G11 항체의 인간화 방법1°)경쇄 가변 도메인 (VL)의 인간화예비적인 단계로서, 224G11 VL의 뉴클레오타이드 서열이 IMGT 데이타베이스의 마우스 배아계열 유전자 서열과 비교되었다 (http://imgt.cines.fr). V 부위와 99.31% 및 J 부위와 94.28%의 서열 일치도를 보여주는 마우스 IGKV3-501 및 IGKJ401 배아계열 유전자가 확인되었다. 이들 높은 상동성을 고려하여, 224G11VL 뉴클레오타이드 서열이 이에 해당하는 마우스 배아계열 대신에 인간 상동성 (human homology)을 찾는 데 직접적으로 사용되었다.두 번째 단계에서, CDR 이식을 위한 최고의 인간 후보를 확인하기 위해, 224G11VL과 최고의 일치도를 나타내는 인간 배아계열 유전자가 검색되었다. 선별의 최적화를 위해, 아미노산 서열들 간 정렬이 수행되었다. 인간 IGKV4-101 배아계열 유전자는 67.30%의 서열 일치도를 획득하였지만, CDR1에 대해 서로 다른 길이를 보여주었다 (224G11 VL의 경우 10개의 아미노산; 또한 IGKV402의 경우 12개의 아미노산). J 부위의 경우, 인간 IGKJ402 배아계열 유전자 (77.14%의 서열 일치도)가 선별되었다.다음 단계에서는, 마우스 224G11 VL CDR 부위가 상기에서 선별된 인간 구조틀 서열 내로 이식되었다. 각 아미노산 위치는 VH/VL 경계 부분 (interface)에서, 항원 결합에서 또는 CDR 구조에서의 관여 (participation), 가변 도메인의 3D 구조에서 잔기의 정착 위치 (localization), CDR 부착 (anchors), 버니어 존 (Vernier zone)에 속하는 잔기와 같은 몇 가지 판정기준에 대하여 분석되었다. 서열번호 8, 서열번호 9 및 서열번호 10에 해당하는 세 가지 인간화 버전이 제작되었고, 각각은 그들의 FR 부위와 마우스 224G11 VL에 해당하는 CDRs에서 네 개 (4, 39, 40, 84), 두 개 (39, 40) 또는 하나 (40)의 마우스 잔기를 포함하였다.2°)중쇄 가변 도메인 (VH)의 인간화예비적인 단계로서, 224G11 VH의 뉴클레오타이드 서열이 IMGT 데이타베이스에 포함된 마우스 배아계열 유전자 서열과 비교되었다 (http://imgt.cines.fr).V 부위와 92.70%, D 부위와 75.00% 및 J 부위와 89.36%의 서열 일치도를 각각 가지는 마우스 IGHV1-1801, IGHD2-401 및 IGHJ201 배아계열 유전자가 확인되었다. 이들 높은 상동성을 고려하여, 이에 해당하는 마우스 배아계열 대신에 224G11VH 뉴클레오타이드 서열을 직접적으로 사용하여 인간 상동성을 조사하기로 결정되었다. 두 번째 단계에서, CDR 이식을 위한 최고의 인간 후보를 확인하기 위해, 224G11 VH와 최고의 일치도를 나타내는 인간 배아계열 유전자가 검색되었다. 이 목적을 위해, 224G11 VH의 뉴클레오타이드 서열이 IMGT 데이타베이스에 속하는 인간 배아계열 유전자 서열과 함께 정렬되었다. 인간 IGHV1-202 V 서열은 뉴클레오타이드 수준에서 75.00%의 서열 일치도를, 아미노산 수준에서 64.30%를 나타내었다. J 부위의 경우 상동성을 조사하는 것이 78.72%의 서열 일치도를 가지는 인간 IGHJ404 배아계열 유전자 (77.14%의 서열 일치도)의 확인을 가져왔다.다음 단계에서는, 마우스 224G11 VH CDR 부위가 상기에서 선별된 인간 구조틀 서열 내로 이식되었다. 각 아미노산 위치는 VH/VL 경계 부분에서, 항원 결합에서 또는 CDR 구조에서의 관여, 가변 도메인의 3D 구조에서 잔기의 정착 위치, CDR 부착, 버니어 존에 속하는 잔기와 같은 몇 가지 판정기준에 대하여 분석되었다. 서열번호 4에 해당하는 전체 인간화 형태 하나가 제작되었고; 이것은 그의 FR 부위와 마우스 224G11 VH에 해당하는 CDRs에서 인간 잔기를 배타적으로 포함한다. 실시예 3: 개선된 힌지 돌연변이의 조작당업자라면 힌지 부위가 면역글로불린의 가변 도메인의 유연성에 강력하게 관여하는 것을 잘 알고 있다 (Brekke et al., 1995; Roux et al., 1997 참조하라). 224G11 Mab의 키메라화 (chimerization) 과정 동안, 마우스 불변 도메인 IGHG1은 인간 기원의 동등한 IGHG1 부분에 의해 대체된다. 힌지 부위의 아미노산 서열은 매우 다양하기 (divergent) 때문에, 힌지 부위의 "마우스화 (murinization)"가 그의 길이와 강성 (rigidity)을 유지하기 위해 수행되었다. 인간 IGHG2 힌지 부위는 마우스 IGHG1 힌지와 가장 근접한 상동체 (homologue)에 해당하기 때문에, 이 서열이 당연하게 고려되었다. 일련의 7가지 서로 다른 힌지 서열이 마우스 IGHG1 및 인간 IGHG2 힌지의 부분을 인간 IGHG1 힌지 부분 내로 삽입하여 제작되었다 (서열번호 22 내지 28).추가적인 시스테인과 힌지 도메인을 따른 그의 위치, 힌지 도메인을 따라 1, 2, 3 또는 4 아미노산의 결실 및 이들 두 가지 매개변수의 조합 (시스테인 부가 및 아미노산 결실)의 영향을 평가하기 위하여, 또 다른 일련의 힌지 돌연변이가 설계되어 제작되었다 (서열번호 59 내지 72).실시예 4: 인간화 224G11 Mab 및 조작된 힌지 Mab 포맷의 생산키메라, 인간화 및/또는 조작된 힌지 부위를 포함하는 상기 기술된 Mab 형태 모두는 일시적 형질전환 (transient transfection)으로 pCEP4 발현 벡터 (인비트로겐사, 미국)를 가지는 HEK293/EBNA 시스템을 사용하여 생산되었다.224G11 Mab 경쇄 (서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20) 및 중쇄 (서열번호 14)의 가변 도메인의 인간화 버전에 해당하는 전체 뉴클레오타이드 서열이 광범위 유전자 합성법 (global gene synthesis)(진큐스트사, 룩셈부르그)에 의해 합성되었다. 그들은 인간 IgG1 또는 IgG2 면역글로불린의 불변 도메인 [CH1-힌지-CH2-CH3]의 전체 코딩 서열을 보유하는 pCEP4 벡터 내로 서브클론 되었다 (인비트로겐사, 미국). 힌지 부위의 변형은 원하는 변형을 보유하는 동등한 부분으로 Nhe1-Bcl1 제한효소 단편을 교환시킴에 의해 수행되었고, 각각의 개별 Nhe1-Bcl1 제한효소 단편은 광범위 유전자 합성법 (진큐스트사, LU)에 의해 합성되었다. 모든 클로닝 단계는 실험실 매뉴얼 (Sambrook and Russel, 2001)에 기술된 바와 같이 통상적인 분자생물학 기법에 따라 또는 제조사의 지침서에 따라 수행되었다. 각 유전적 작제물 (genetic construct)은 빅 다이 터미네이터 사이클 서열결정 키트 (Big Dye terminator cycle sequencing kit) (어플라이드 바이오시스템사, 미국)를 사용하는 뉴클레오타이드 서열결정법에 의해 완전히 확인되었고 3100 유전적 분석기기 (어플라이드 바이오시스템사, 미국)를 사용하여 분석되었다.현탁 배양-적응성 HEK293 EBNA 세포 (인비트로겐사, 미국)는 250 ml 플라스크에 담긴 50 ml의 6 mM 글루타민이 보충된 무혈청 배지 Excell 293 (SAFC 바이오사이언스사)를 사용하여 일상적으로 배양하였다. 일시적 형질전환은 혼합된 플라스미드 DNA의 1 mg/ml 최종 농도 (중쇄와 경쇄 플라스미드가 1 : 1 비율인 경우, 1.25 μg/ml의 최종 농도)에서 물에 녹인 직선상 25 kDa의 폴리에틸렌이민 (PEI)(폴리사이언스사)를 사용하여 2.106 세포/ml로 수행되었다. 형질전환하고 4시간 이후에, 배양액은 동일한 부피의 신선한 배양 배지로 희석시켜 106 세포/ml의 최종 세포 농도를 만들었다. 배양 과정은 세포 생존율 및 Mab 생산을 근거로 하여 감시되었다. 전형적으로, 배양액은 4 내지 5일 동안 유지되었다. Mabs는 통상적인 크로마토그래피 접근법을 사용하여 프로테인 A 레진 (GE 헬스케어사, 미국) 상에서 정제되었다.서로 다른 형태의 Mabs 모두는 기능적 평가에 적합한 수준으로 생산되었다. 생산 수준은 전형적으로 정제된 Mabs의 15 내지 30 mg/l 범위 사이에 분포하고 있다.실시예 5: 포스포-c-Met-특이적 엘라이자 분석법에 의한 c-Met 인산화 상태의 평가본 기능적 분석법은 Mabs 단독에 의해 또는 HFG의 공존재 시 이에 의해 c-Met 인산화 상태 조절을 감시하게 한다.A549 세포는 완전 배양 배지 [F12K + 10% FCS]에 담겨 12 다중웰 (MW) 플레이트에 접종되었다. 세포는 HGF [100 ng/ml]로 자극하기 이전에 16시간 동안 굶겼고, 테스트될 각 Mab는 리간드 자극하기 15분 이전에 30μg/ml의 최종 농도로 첨가되었다. 얼음에 차갑게 한 용해 완충용액이 HGF 첨가하기 15분 이후에 첨가되어 인산화 반응을 정지시켰다. 세포에는 기계적으로 상처를 주었고, 세포 용출액은 13,000 rpm에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하여 상청액 상 (phase)에 해당하는 것을 수집하였다. 단백질 함량은 BCA 키트 (피어스사)를 사용하여 정량되었고 사용하기 전 -20℃에 저장되었다. c-Met의 인산화 상태는 엘라이자에 의해 정량되었다. 염소 항-c-Met Mab (R 0026# D사, 참조번호 AF276)가 포집 항체 (4℃에서 하룻밤 동안 코팅됨)로서 사용되었고, 5% TBS-BSA 완충용액을 사용한 포화 단계 이후에 (상온 (RT)에서 1시간 동안), 25μg의 단백질 용출액이 코팅된 96 MW 플레이트의 각 웰에 첨가되었다. RT에서 90분 배양한 이후에, 플레이트는 네 번 세척되었고 검출 항체가 첨가되었다 (1230, 1234 및 1235 위치에서 인산화된 Tyr 잔기에게로 유도되는 항-포스포-c-Met Mab). 추가적인 1시간 배양하고 4번 세척한 이후에, HRP (바이오소스사)에 결합된 항-토끼 항체가 RT에서 1시간 동안 첨가되었고, 발광 검출 (luminescence detection)이 루미놀 (Luminol)을 첨가하여 수행되었다. 발광 해독이 미스라스 LB920 다중방식 플레이트 리더 (베르톨드사) 상에서 이루어졌다.기저 (basal) 수준 및 HGF [100 ng/ml]-유도성 c-Met 수용체 인산화 수준 둘 다는 PBS 처리에 의해서도 인간 c-Met 수용체를 표적하지 않는 마우스 또는 인간 Mabs의 첨가에 의해서도 영향을 받지 않았다 (도 1). 한편, 마우스 (m) 224G11은 HGF [100 ng/ml]-유도성 c-Met 수용체 인산화 (도 2B)를 그의 수용체 인산화에 의해 변화되지 않고도 (도 2A) 강하게 저해시켰다. 놀랍게도, 인간 불변 도메인 IgG1/카파와 결합된 m224G11으로부터 나온 가변 도메인 (VH + VL)을 의미하는, 키메라 형태의 m224G11 Mab (224G11킴/IgG1)은 감소된 길항제 효능 (HGF 최대 효과의 75% 저해를 수득하는 m224G11에 비하여 HGF 최대 효과의 54% 저해, 도 2B)과 연관된 강한 작동제 활성 (최대 HGF 효과의 17%, 도 2A)을 수득하였다. 224G11 Mab의 인간화 형태, [224G11]Hz1/IgG1, [224G11]Hz2/IgG1 및 [224G11]Hz3/IgG3도 역시 인간 IgG1/카파 골격 상에 제작되었으며, 마우스 224G11과 비교된 바와 같이 감소된 길항제 효능 및 유의한 작동제 활성 (최대 HGF 수준의 11 내지 24%)도 역시 수득하였다 (도 2A 및 도 2B). 중쇄 힌지 도메인의 일련의 조작된 버전이 제작되었고 c-Met 수용체 인산화 분석법으로 분석되었다. 도 3A에서 나타난 바와 같이, hIgG1/카파 이소형과 관련된 작동제 효과의 중요한 감소가 IgG2-기초한 작제물 및 일부 조작된 IgG1/카파 작제물 [MH, MUP9H 및 TH7] 둘 다의 경우에서 관찰되었다. 길항제 효능에서 동시적인 증가도 마찬가지로 획득되었다. hIgG1/카파-기초한 TH7 힌지 돌연변이는 가장 유사한 인간 서열을 가지는 인간화 방법을 완성하기 위하여 선택되었다. 다음 단계에서, 224G11 Mab 가변 도메인의 세 가지 인간화 버전이 인간 IgG2/카파 또는 IgG1/카파-기초한 TH7 조작된 힌지 불변 도메인의 둘 중 하나와 조합하여 생성되었다. hIgG2/카파 인간화 작제물의 경우, 인간화 버전 Hz3가 강한 작동기작 (agonism) (도 4A)을 수득하였고, 세 가지 인간화 버전 모두는 길항 활성이 마우스 224G11 Mab로 관찰된 것 미만이었고 키메라 hIgG1-기초한 Mab와 비교가능한 것이었다 (HGF 효과의 56-57% 저해, 도 4B). 한편, 세 가지 인간화 버전 Hz1, Hz2 또는 Hz3을 조작된 IgG1/TH7 돌연변이에 조합한 것은 약한 작동제 활성 (HGF 효과의 5-6%) 및 c-Met 수용체 인산화의 강한 길항제 효능 (HGF 효과의 68 내지 72% 저해)의 측면에서 거의 완전히 마우스 224G11 Mab의 특성을 회복시켰다 (도 5A 및 도 5B). 이들 변형체는 키메라 IgG1-기초한 224G11 Mab뿐만 아니라 IgG2-기초한 인간화 형태에 비하여 높게 개선되어 있었다. 중쇄 힌지 도메인의 두 번째 일련의 조작된 버전이 제작되었고 c-Met 수용체 인산화 분석법으로 분석되었다. 도 17A에서 나타난 바와 같이, 이들 새로운 버전은 (c224G11[C2], c224G11[C3], c224G11[C5], c224G11[C6], c224G11[C7], c224G11[△1-3], c224G11[C7△6], c224G11[C6△9], c224G11[C2△5-7], c224G11[C5△2-6] 및 c224G11[C9△2-7])은 그들의 작동기작 활성이 c224G11의 경우 23%와 비교하여 HGF 효과의 5 및 14% 사이에 포함되기 때문에 c224G11 보다 더 약한 작동제 활성을 나타내었다. c224G11[TH7]과 같이, 이들 새로운 버전 모두는 길항제 효능에서 동시적인 증가를 나타내었다 (도 17B). 이들 결과는 점 돌연변이 (point mutation) 및/또는 결실에 의한 중쇄 도메인의 조작이 항체의 작동/길항 특성을 변화시킬 수 있는 것을 보여주었다.실시예 6: BRET 분석법첫 번째 실험 세트에서, 부적절한 마우스 IgG1, 인간 IgG1 및 인간 IgG2는 BRET 모델 둘 다에서 HGF 유도성 BRET 신호의 효과를 전혀 보유하지 않도록 통제되었다 (12가지의 독립적 실험 중에서 대표적인 실험, 도 6). 이들 Mabs는 더 나아가 대조군으로서 인용되었다.마우스 224G11 Mab ([224G11] 킴)의 IgG1 키메라 형태가 c-Met 이중화 및 c-Met 활성화에 미치는 효과가 평가되었다. 마우스 224G11 Mab는 c-Met 이중화 모델 상에서 HGF 유도성 BRET 신호의 59%를 저해하였던 반면, [224G11] 킴 Mab는 단지 28.9%만을 저해하였다 (도 7A). [224G11] 킴 및 m224G11 항체가 각각 HGF 유도성 BRET 신호의 34.5% 및 56.4%를 저해하였기 때문에 [224G11] 킴 항체도 역시 HGF 유도성 c-Met 활성화를 저해하는 데 덜 효과적이었다 (도 7B). 더우기, [224G11]킴이 HGF 유도성 신호의 32.9%에 해당하는 c-Met 활성화에 미치는 부분적 작동제 효과를 가지는 한편, m224G11 단독으로는 c-Met 활성에 미치는 효과가 전혀 없었다. 또한 [224G11]킴 단독으로는 m224g11의 경우의 21.3% 대비 46.6%의 HGF-유도성 신호에 해당하는 BRET 증가를 유도하였기 때문에 이러한 [224G11]킴의 부분적 작동제 효과는 c-Met 이중화 BRET 모델 상에서도 관찰되었다 (도 7A).도 8A 및 도 8B에서, 224G11 항체의 힌지 돌연변이된 키메라 형태는 [224G11][MH 킴], [224G11][MUP9H 킴], [224G11][MMCH 킴] 및 [224G11][TH7 킴]의 경우에서 각각 HGF 유도성 활성화 BRET 신호의 59.7%, 64,4%, 53.2% 및 73,8% 저해 (도 8B) 또한 HGF 유도성 c-Met 이중합 BRET 신호의 61.8%, 64.4%, 52.5% 및 64.4% 저해 (도 8A)를 나타내었기 때문에, 그들은 [224G11]킴보다 더 큰 HGF 유도성 BRET 신호에 미치는 저해 효과를 보여주었다. c-Met 활성화에 미치는 부분적 작동제 효과를 가지는 [224G11]과는 대조적으로, 224g11 항체의 힌지 돌연변이된 키메라 형태는 m224G11의 경우에서 관찰되는 바와 같이 c-Met 활성화 단독에는 유의한 효과를 나타내지 않았다 (각각 5.1%, 7.6%, -2.0% 및 -6.9%).도 9B에서 [224G11][TH7 킴]과 같이, TH7 힌지를 가지는 224G11 IgG1 항체의 3가지 인간화 버전은 활성화 모델에서 단독으로 테스트될 때 BRET 신호의 유의한 증가를 전혀 유도하지 않았고 HGF 유도성 BRET 신호의 강한 저해를 보여주었다: Hz1, Hz2 및 Hz3 형태 각각의 경우 59.9%, 41.8% 및 57.9%. 더우기, [224G11][TH7 Hz1], [224G11][TH7 Hz2] 및 [224G11][TH7 Hz3]는 이중합에 미치는 HGF 유도성 BRET 신호를 각각 52.2%, 35.8% 및 49.4% 저해하였다 (도 9A).[224G11]킴과는 반대로, 224G11 IgG2 항체 ([224G11][IgG2])의 키메라 형태는 단독으로 부분적 작동제 효과를 전혀 나타내지 않았고 c-Met 활성화 모델에 미치는 HGF 효과의 66.3%를 저해하였다 (도 10B). c-Met 이중합 모델에서, [224G11][IgG2 킴]은 HGF 유도성 BRET 신호의 62.4%를 저해하였다 (도 10A).중쇄 힌지 도메인의 두 번째 일련의 조작된 버전의 작동제 효능이 c-Met 활성화 BRET 모델에서 평가되었다 (도 18). c-Met 활성화에 부분적 작동제 효과를 가지는 224G11와는 대조적으로, c224G11[C2], c224G11[C3], c224G11[C5], c224G11[C6], c224G11[C7], c224G11[△1-3], c224G11[C7△6], c224G11[C6△9], c224G11[C2△5-7], c224G11[C5△2-6], c224G11[C9△2-7] 및 c224G11[△5-6-7-8] 224G11 항체의 힌지 돌연변이된 키메라 형태는 c-Met 활성화 단독에는 유의한 효과를 전혀 보이지 않았다.실시예 7: 키메라 및 인간화 224G11 형태의 c-Met 인식재조합 c-Met 상에서 다양한 키메라 및 인간화 형태의 결합 능력을 결정하기 위하여, 직접 엘라이자 (direct ELISA)가 획립되었다. 간략하게 R 0026# D 시스템사로부터 나온 재조합 이중머 c-Met는 96-웰 이뮤론 II (Immunlon II) 플레이트 상에 1.25 μg/ml 농도로 코팅되었다. 4℃에서 하룻밤 동안 배양한 이후에, 웰을 0.5% 젤라틴/PBS 용액으로 포화시켰다. 그 다음 플레이트는 테스트될 항체의 2배 희석액을 첨가하기 이전에 37℃에서 1시간 동안 배양되었다. 플레이트는 마우스 항체를 검출하기 위한 염소 항-마우스 IgG HRP 또한 키메라 및 인간화 항체의 인식을 위한 염소 항-인간 카파 경쇄 HRP를 첨가하기 이전에 추가 시간 동안 배양되었다. 플레이트는 한 시간 동안 배양되었고 퍼옥시다제 기질 TMB 웁티마 (TMB Uptima)가 1 M H2SO4로 중화시키기 전에 5분 동안 첨가되었다. 도 11에 나타난 결과는 모든 테스트된 형태가 c-Met 인식에 대해 비교가능하였던 것을 보여주었다.실시예 8: 시험관내 NCI-H441 세포의 HGF-유도성 증식에 미치는 마우스 및 키메라 항체의 효과ATCC로부터 구입한 NCI-H441 세포는 10% FCS (인비트로겐사), 1% L-글루타민 (인비트로겐사)이 보충된 RPMI 1640 배지 (인비트로겐사, 영국 스코틀랜드)에서 일상적으로 배양되었다. 증식 분석법을 위해, 세포는 사용하기 3일 전에 분주되어 도말하기 전에 성장이 충만한 단계 (confluent phase)에 있었다. NCI-H441 세포는 200μl의 무혈청 배지 (1% L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지)를 사용하여 3.75 x 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 조직배양 플레이트에 도말되었다. 도말하고 24시간 이후에 테스트될 항체가 NCI-H441 세포에 첨가되었고 HGF를 400 ng/ml (5 nM)의 최종 농도로 추가 142 시간 동안 첨가하기 이전에 37℃에서 30분 동안 배양되었다. 각 항체의 경우에 테스트되는 용량 범위는 10으로부터 0.0097 μg/ml (각 웰의 최종 농도)까지이다. 이 실험에서, 마우스 IgG1 Mab는 마우스 이소형 대조군으로서 첨가되었고 테스트된 항체는 하기의 것이었다: m224G11 및 [224G1] 킴으로 확인된 그의 인간 IgG1 키메라 형태. HGF가 있거나 없이 (+/-) 세포 단독으로 도말된 웰도 역시 포함되었다. 그 다음, 세포는 0.25 μCi의 [3H] 티미딘 (에머샴 바이오사이언스 AB사, 스웨덴 웁살라)로 7시간 30분 동안 순간표지되었다. 트리클로로아세트산-불용성 DNA에 도입된 [3H] 티미딘의 크기는 액체 신틸레이션 계수법 (liquid scintillation counting)에 의해 정량되었다. 결과는 항-c-Met Mabs가 단독으로 종양세포에 첨가되었을 때 일어날 수 있는 잠재적인 내재적 작동제 활성을 더 잘 평가하기 위하여 변환되지 않은 cpm 데이타로서 표현된다.도 12에 나타난 결과는, 예상된 바와 같이 마우스 항체 m224G11은 테스트 용량이 어떠하든지 단독으로 종양세포에 첨가되었을 때 작동제 효과를 전혀 나타내지 않는 것을 보여주었다. 이 실험에서 본 이소형 대조군의 경우에 관찰된 높은 cpm 변화를 고려하여, HGF-유도성 증식의 유의한 저해가 이소형 대조군에서는 전혀 관찰되지 않았다. 단독으로 첨가되었을 때, m224g11 항체는 mIgG1 이소형 대조군 Mab 또는 세포 단독과 비교하여 작동제 효과를 전혀 나타내지 않았다. 78%에 달하는 용량 의존성 항-증식 활성이 m224G11의 경우에서 관찰되었다 (% 저해 계산법: 100 - [(테스트될 세포 + Mab cpm - 기저값 mIgG1의 평균 cpm) x 100 / (세포 + HGF의 평균 cpm + 세포 단독의 평균 cpm)]). 놀랍게도, 224G11 Mabs의 키메라 형태는 단독으로 첨가되었을 때 유의하고도 용량 의존적 작동제 효과를 유도하였다. 이러한 작동제 효과는 마우스 224G11의 경우 78%로부터 그의 키메라 형태의 50%까지 변하면서 시험관내 HGF-유도성 증식 저해에 영향을 주었다. 이러한 "더 낮은 (lower)" 시험관내 내재적 작동제 활성이 변화되지 않은 생체내 효과와 양립가능한지 여부를 조사하기 위하여, m224G11 및 [224G11]킴 둘 다가 생체내 테스트를 위해 생산되었다. 이전의 연구에서, 30 μg/마우스 용량이 유의한 생체내 활성을 나타내었기 때문에, 이 용량이 생체내 평가를 위해 선택되었다.실시예 9: NCI-H441 이종이식 모델 상에서 마우스 및 키메라 224G11 Mabs의 생체내 비교NCI-H441은 유두모양 폐 샘암종 (papillary lung adenocarcinoma)로부터 유래되고 c-Met을 높은 수준으로 발현하며 c-Met RTK의 전신적 인산화 (constitutive phosphorylation)를 나타낸다.NCI-H441 이종이식 모델 상에서 항체의 생체내 효과를 평가하기 위하여, 6주 내지 8주령 된 올드 누드 마우스를 멸균된 필터-뚜껑이 있는 사육상자에 넣어두었고 무균 조건에서 유지시켰으며 프랑스 및 유럽 지침에 따라 조작하였다. 마우스에는 9 x 106개의 세포가 피하적으로 주사되었다. 그 다음 세포 이식을 하고 6일 이후에 종양은 측정 가능하였고 (대략 100 mm3), 동물은 비교가능한 종양 크기를 가지는 6마리 마우스 그룹으로 나뉘었다. 이것은 먼저 60 μg 항체/마우스의 로딩 용량으로 그 다음 주당 두 번씩 1 mg/용량의 각 테스트될 항체로 처리되었다. 마우스는 이어서 이종이식 성장율이 관찰되었다. 종양 부피는 공식 π(Pi)/6 x 길이 x 너비 x 높이:에 의해 계산되었다. 도 13에 기술된 결과는 생체내 작동제 활성이 결여된 마우스 Mab가 예측된 바와 같이 심지어 낮은 테스트 용량에서도 길항제로서 행동하는 것을 보여주고 있다. 마우스 Mab를 사용하여 관찰된 것과는 대조적으로, 키메라인 것은 매우 일시적인 생체내 활성을 나타내었고 종양은 세포 주입 이후 D20일에서의 처리까지 완전히 사라졌다. 이 실험은 길항제 활성의 감소를 가져왔던 시험관내 작동제 효과의 증가가 역시 길항제 활성의 유의한 생체내 소실을 부여하였던 것을 분명하게 보여주었다. 실시예 10: 시험관내 NCI-H441 세포의 HGF-유도성 증식에 미치는 마우스 224G11 Mab 또한 이 항체의 다양한 키메라 및 인간화 버전의 효과ATCC로부터 구입한 NCI-H441 세포는 10% FCS (인비트로겐사), 1% L-글루타민 (인비트로겐사)이 보충된 RPMI 1640 배지 (인비트로겐사, 영국 스코틀랜드)에서 일상적으로 배양되었다. 증식 분석법을 위해, 세포는 사용하기 3일 전에 분주되어 도말하기 전에 성장이 충만한 단계에 있었다. NCI-H441 세포는 200μl의 무혈청 배지 (1% L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지)를 사용하여 3.75 x 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 조직배양 플레이트에 도말되었다. 도말하고 24시간 이후에 테스트될 항체가 NCI-H441 세포에 첨가되었으며 HGF를 400 ng/ml (5 nM)의 최종 농도로 추가 142시간 동안 첨가하기 이전에 37℃에서 30분 동안 배양되었다. 각 항체의 경우에 테스트되는 용량 범위는 10으로부터 0.0097 μg/ml (각 웰의 최종 농도)까지이다. 이 실험에서, 마우스 IgG1 Mab는 마우스 이소형 대조군으로서 또한 작동제 음성 대조군으로서 첨가되었다. 테스트된 항체는 하기의 것이었다: i) m224G11, ii) [224G11]킴, [224G11] [MH 킴], [224G11][MUP9H 킴], [224G11][MMCH 킴], [224G11][TH7 킴][Hz2]으로서 각각 확인된 그의 인간 IgG1 키메라 형태, iii) [224G11][Hz1], [224G11][Hz2], [224G11][Hz3]로서 각각 기술되는 그의 인간화 IgG1 형태. HGF가 있거나 없이 (+/-) 세포 단독으로 도말된 웰도 역시 포함되었다. 하이브리도마 세포주로서 ATCC에서 시판되고 제넨테크사로부터 얻은 5D5 전체 항체가 완전한 작동제 양성 대조군으로서 도입되었고 이후에 m5D5라고 명명되었다. 그 다음, 세포는 0.25 μCi의 [3H] 티미딘 (에머샴 바이오사이언스 AB사, 스웨덴 웁살라)로 7시간 30분 동안 순간표지되었다. 트리클로로아세트산-불용성 DNA에 도입된 [3H] 티미딘의 크기는 액체 신틸레이션 계수법에 의해 정량되었다. 결과는 항-c-Met Mabs가 단독으로 종양세포에 첨가되었을 때 일어날 수 있는 잠재적인 내재적 작동제 활성을 더 잘 평가하기 위하여 변환되지 않은 cpm 데이타로서 표현된다.도 14A에 기술된 결과는, 예측된 바와 같이 이소형 대조군 또는 m224G11 어느 것도 NCI-H441 증식에 전혀 작동제 활성을 나타내지 않았다. 이소형 대조군은 HGF-유도성 세포 증식에 효과가 없었던 반면, m224G11은 10μg/ml의 최종 농도로 첨가되었을 때 66% 저해를 보여주었다. 작동제 대조군으로서 사용된 m5D5는, 예측된 바와 같이 단독으로 세포에 첨가되었을 때 완전한 용량 의존적 작동제 효과를 보여주었다. 이미 관찰된 바와 같이, [224G11]킴 Mab는 유의한 용량-의존적 작동제 효과를 나타내었고, 이 키메라 형태의 감소된 저해 활성이 관찰되었다: 마우스 형태의 경우 66% 대신에 19%. 3가지 IgG1 인간화 Mabs는 단독으로 첨가되었을 때, m224G11 형태에 비하여 용량 의존적 작동제 효과를 나타내었다. [224G11][Hz1], [224G11][Hz2] 및 [224G11][Hz3]은 약 46, 30 및 35%로 비교가능한 길항 활성을 가졌다. 이들 활성은 m224g11의 경우에서 관찰되는 것보다 유의하게 더 낮은 것이었다. 도 9B에서, 다양한 IgG1 키메라 형태가 테스트되었다. 단독으로 NCI-H441 세포에 첨가되었을 때 용량-의존적 작동제 효과를 나타내었던 [224G11킴에 비하여, [224G11][MH 킴], [224G11][MUP9H 킴], [224G11][MMCH 킴], [224G11][TH7 킴] 형태는 유의한 내재적 작동제 효과가 없었다. 그들의 길항제 활성은 m224G11 Mab의 경우에 관찰되는 것 (57%)보다 더 높고, 저해는 [224G11][MH 킴], [224G11][MUP9H 킴], [224G11][MMCH 킴] 및 [224G11][TH7 킴]의 경우에서 각각 79, 78, 84 및 83%에 이르렀다.실시예 11: 224G11 Mab의 다양한 IgG1 인간화 형태의 시험관내 효과ATCC로부터 구입한 NCI-H441 세포는 10% FCS (인비트로겐사), 1% L-글루타민 (인비트로겐사)이 보충된 RPMI 1640 배지 (인비트로겐사, 영국 스코틀랜드)에서 일상적으로 배양되었다. 증식 분석법을 위해, 세포는 사용하기 3일 전에 분주되어 도말하기 전에 성장이 충만한 단계에 있었다. NCI-H441 세포는 200μl의 무혈청 배지 (1% L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지)를 사용하여 3.75 x 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 조직배양 플레이트에 도말되었다. 도말하고 24시간 이후에 테스트될 항체가 NCI-H441 세포에 첨가되었으며 HGF가 400 ng/ml (5 nM)의 최종 농도로 추가로 142 시간 동안 첨가되기 이전에 37℃에서 30분 동안 배양되었다. 각 항체의 경우에 테스트되는 용량 범위는 10으로부터 0.0097 μg/ml (각 웰의 최종 농도)까지이다. 이 실험에서, 마우스 IgG1 Mab는 작동제 활성을 위한 기저값 (background) 음성 대조군으로서 첨가되었고 테스트된 항체는 하기의 것이었다: i) m224G11, ii) [224G11]킴, [224G11][TH7 킴]으로서 각각 확인된 그의 인간 IgG1 키메라 형태, iii) [224G11][TH7 Hz1], [224G11][TH7 Hz3]로서 각각 기술되는 그의 인간화 IgG1 형태. -/+ HGF의 세포 단독으로 도말된 웰도 역시 포함되었다. 하이브리도마 세포주로서 ATCC에서 시판되고 제넨테크사로부터 얻은 5D5 전체 항체가 완전한 작동제 양성 대조군으로서 도입되었고 이후에 m5D5라고 명명되었다. 그 다음, 세포는 0.25 μCi의 [3H] 티미딘 (에머샴 바이오사이언스 AB사, 스웨덴 웁살라)로 7시간 30분 동안 순간표지되었다. 트리클로로아세트산-불용성 DNA에 도입된 [3H] 티미딘의 크기는 액체 신틸레이션 계수법에 의해 정량되었다. 결과는 항-c-Met Mabs가 단독으로 종양세포에 첨가되었을 때 일어날 수 있는 잠재적인 내재적 작동제 활성을 더 잘 평가하기 위하여 변환되지 않은 cpm 데이타로서 표현된다.도 15는 m224G11 Mab가 보통의 저해 효과 (74% 저해)를 나타내는 것을 보여주었다. 키메라 IgG1 형태 [224G11]킴은 예측된 바와 같이 용량 의존적 내재적 작동제 효과를 또한 마우스 형태에 비하여 더 낮은 길항제 효과를 가졌다: 33% 대비 74% 저해. [224G11][TH7 킴]은 이 실험에서 매우 낮은 작동제 활성을 가졌다. 또한, 그것은 마우스 Mab의 경우에 관찰되는 것과 근접한 높은 저해 효과 (81%)를 나타내었다. 2가지 인간화 형태는 내재적 작동제 효과가 전혀 없었고 마우스 Mab 또는 [224G11][TH7 킴]의 경우에서 관찰되는 것과 근접하게 [224G11][TH7 Hz1] 및 [224G11][TH7 Hz3]의 경우 각각 67 및 76%의 저해로 나타내는 길항제 활성을 보유하였다.실시예 12: 야생형 또는 TH7-조작된 힌지를 보유하는 마우스, 키메라 및 인간화 224G11 Mabs의 생체내 비교 (NCI-H441 이종이식 모델)NCI-H441 세포는 유두모양 폐 샘암종으로부터 유래되고, c-Met을 높은 수준으로 발현하며 c-Met RTK의 전신적 인산화를 나타낸다.224G11 마우스 항체의 생체내 효과를 돕는 힌지 조작의 필요성을 평가하기 위하여, 6주 내지 8주령 된 올드 누드 마우스를 멸균된 필터-뚜껑이 있는 사육상자에 넣어두었고 무균 조건에서 유지시켰으며 프랑스 및 유럽 지침에 따라 조작하였다. 마우스에는 9 x 106개의 NCI-H441 세포가 피하적으로 주사되었다. 그 다음 세포 이식을 하고 6일 이후에 종양은 측정 가능하였고 (대략 100 mm3), 동물은 비교가능한 종양 크기를 가지는 6마리 마우스 그룹으로 나뉘었고 먼저 60 μg 항체/마우스의 로딩 용량으로 그 다음 주당 두 번씩 1 mg/용량의 각 테스트될 항체로 처리되었다. m224G11, 야생형 힌지를 전시하는 키메라 형태 (c224G11), TH7-조작된 키메라 형태 (224G11[TH7 킴]), 야생형 힌지를 보유하는 세 가지 인간화 형태 (224G11[IgG1 Hz1], 224G11[IgG1 Hz2] 및 224G11[IgG1 Hz3]) 또한 이에 해당하는 세 가지 TH7-조작된 형태 (224G11[TH7 Hz1], 224G11[TH7 Hz2] 및 224G11[TH7 Hz1])을 포함하는 열 가지 항체가 본 실험에서 평가되었다. 마우스는 이어서 이종이식 성장율이 관찰되었다. 종양 부피는 공식 π(Pi)/6 x 길이 x 너비 x 높이:에 의해 계산되었다. 도 16에 기술된 결과는 생체내 작동제 활성이 결여된 마우스 Mab가 예측된 바와 같이 생체내 길항제로서 행동하는 것을 보여주고 있다. 마우스 Mab를 사용하여 관찰된 것과는 대조적으로, 야생형 힌지를 보유하는 키메라 및 인간화 형태 둘 다는 매우 일시적인 생체내 활성을 나타내었다. 어떤 경우에서도, 야생형 힌지의 TH7-조작된 것으로 치환은 마우스 항체를 사용하여 관찰된 생체내 활성의 완전한 회복을 유도하였다. 이 실험은 길항제 활성의 감소를 가져왔던 시험관내 작동제 효과의 증가도 역시 길항제 활성의 유의한 생체내 소실을 부여하였던 것을 분명하게 보여주었다. 또한 야생형 부위 대신에 TH7-조작된 부위의 사용이 마우스 Mab의 생체내 특성을 유지하는 데 필요한 것도 보여주었다.실시예 13: 시험관내 c-Met 저하조절에 미치는 m224G11 및 그의 인간화 형태 h224G11 의 효과하기 실시예에서 의혹을 피하기 위해, 용어 표현 h224G11은 본 발명의 항체의 인간화 형태 224G11[TH7 Hz3]을 말한다.c-Met 수용체 분해에 미치는 항-c-Met 항체의 활성을 조사하기 위해 두 가지 세포주가 선발되었다. A549 (#HTB-174] 및 NCI-H441 (#CCL-185)가 ATCC 콜렉션으로부터 수집한 두 가지 NSCLC 세포주이다. NCI-H441 세포는 RPMI 1640 + 1% L-글루타민 + 10% 열-불활성화된 FBS 배지에 3 x 104 세포/cm2 농도로 6-웰 플레이트 상에 접종되어 24시간 동안 37℃에서 5% CO2 환경 하에서 배양되었다. A549 세포는 F13K + 10% 열-불활성화된 FBS 배지에 2 x 104 세포/cm2 농도로 6-웰 플레이트 상에 접종하여 24시간 동안 37℃에서 5% CO2 환경 하에서 배양되었다.그 다음 세포는 혈청을 24시간 동안 굶기기 이전에 인산 완충용액 식염수 (PBS)를 사용하여 두 번 세척되었다. 항-c-Met 항체 (10μg/ml), 부적절한 mIgG1 (10μg/ml), 또는 HGF (400 ng/ml)가 37℃에서 무혈청 DMEM 배지에 첨가되었다. 배양 4시간 또는 24시간 이후에, 배지는 가만히 제거되었고 세포는 차가운 PBS를 사용하여 두 번 세척되었다. 세포는 500 μl의 얼음에 차갑게 한 용해 완충용액 [ 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5); 150 mM NaCl; 1% 노니뎃 P40; 0.5% 데옥시콜레이트; 또한 1% 항포스파타제 (antiphosphatase)를 더한 완전한 프로테아제 저해제 칵테일 정제 (cocktail tablet) 1개]에 용해시켰다. 세포 용출액은 90분 동안 4℃에서 교반되었고 15,000 rpm에서 10분 동안 맑게 가라앉혔다. 이 단계에서, 세포 용출액은 웨스턴 블럿 분석법에 필요할 때까지 -20℃에서 저장될 수 있다. 단백질 농도는 BCA를 사용하여 정량되었다. 전체 세포 용출액 (20μl에서 5μg)은 SDS-PAGE를 사용하여 분리되었고 나이트로셀룰로스 막 (nitrocellulose membrane)에 이동시켰다 (transfer). 막은 상온에서 1시간 동안 PBS-트윈 20 0.1% (TBST); 5% 무지방 건조 밀크를 사용하여 포화되었고 TBST-5% 무지방 건조 밀크에 녹인 항-c-Met 항체 (1/1000 희석)를 사용하여 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다 (probed). 그 다음 막은 TBST를 사용하여 세척되었고 퍼옥시다제-결합된 이차 항체 (1 : 1000 희석)와 상온에서 1시간 동안 배양되었다. 면역반응성 단백질은 ECL (피어스사 #32209)를 사용하여 영상화되었다. c-Met 영상화 이후에, 막은 다시 TBST를 사용하여 한 번 세척되었고 TBST-5% 무지방 건조 밀크에 녹인 마우스 항-GAPDH 항체 (1/200,000 희석)를 사용하여 4℃에서 1시간 동안 배양되었다. 그 다음 막은 TBST를 사용하여 세척되었고 퍼옥시다제-결합된 이차 항체와 상온에서 1시간 동안 배양되었다. 막은 세척되었으며 GAPDH는 ECL을 사용하여 표시되었다. 밴드 강도는 밀도측정법 (densitometry)에 의해 정량되었다.도 19A 및 도 20A에 나타난 결과는 m224G11 및 h224G11 둘 다가 A549 및 NCI-H441 세포주 둘 다에서 용량-의존적 방식으로 c-Met을 유의하게 저하조절할 수 있는 것을 보여주었다. 저하조절 (downregulation)은 4시간 배양 시간 이후에 이미 유의한 것으로 나타나고 24시간에도 여전히 증가하였다. 도 19A 및 도 20A에 나타난 히스토그램은 평균값에 해당하고 각각 4번 및 3번의 독립적 실험의 결과이다. 유의한 시험 하나에 해당하는 웨스턴 블럿 영상이 도 19B 및 도 20B에 포함되었다.실시예 14: 시험관내 c-Met 흘림에 미치는 m224G11 및 그의 인간화 형태 h224G11의 효과c-Met 수용체의 수용성 흘림 형태 (shedded form)는 인간 종양으로 이종이식된 마우스의 혈청에서 또는 c-Met을 발현하는 종양을 보유하는 인간 환자의 혈청에서 자연적으로 생긴다. 더우기, DN30 Mab과 같은 c-Met에게로 유도되는 항체가 시험관내 실험에서 c-Met의 흘림 유도인자 (shedding inducers)라고 기술되어 있다. m224G11의 이러한 특성 여부를 결정하기 위하여, 세포가 10% FCS 배지를 넣은 6-웰 플레이트에 접종되었다. 세포가 대략 80% 충만도에 도달하였을 때, 배지가 제거되고 테스트될 화합물이 있거나 없는 (+/-) 신선한 완전한 배양 배지가 첨가되었다. 세포는 추가 72시간 동안 m224G11, 이소형 대조군 mIgG1 또는 PBS 어느 하나와 함께 배양되었다. PMA (phobol meristate acetate)가 흘림 유도인자로서 도입되었다. 또한 HGF도 자연적으로 생기는 흘림에 미치는 c-Met의 영향을 조사하기 위하여 세포 상에서 테스트되었다. 그 다음 상청액이 수집되었고, c-Met의 수용성 형태가 m224G11 또는 c11E1와 동일한 에피토프를 인식하지 못하는 항-c-Met 항체로 포획되는 엘라이자 테스트에 사용되기 이전에 0.2μ 상에서 여과되었다 (도 21). 더우기, 각 웰로부터 나온 세포는 PBS를 사용하여 한 번 세척되었고 단백질 농도를 결정하기 위하여 용해되었다. 엘라이자를 위해, 224D10이 포획 항체로서 사용되었고 플레이트를 포화한 이후에 6-웰 플레이트로부터 나온 여과된 상청액이 엘라이자 테스트에 추가되었다. 모노머 (monomeric) c-Met 형태가 양성 대조군으로서 사용되었다. 상청액 배양 이후에, 플레이트를 세척하여 결합되지 않은 c-Met을 제거하였고 c11E1을 224G11 Mab에 의해 포획된 c-Met을 검출하는 데 사용하였다. 테스트 결과 보기는 마지막으로 HRP-결합된 항-hFc 폴리클론 항체의 첨가에 의해 수행되었다.도 22에 나타난 결과는 c-Met의 자연적 흘림이 세포가 시험관내에서 72시간 동안 배양될 때 발생되었던 것을 표시하고 있다. mIgG1의 효과는 전혀 관찰되지 않았다. 그러나, m224G11의 첨가는 c-Met 흘림을 저해하는 것으로 여겨졌다. 이들 결과는 도 23에서 3가지 다른 세포주 (Hs746T, EBC1 및 MKN45)에 대해 검증되었다. 이 두 번째 실험에서, 양성 흘림 유도인자로서 첨가된 PMA는 예상된 바와 같이 적어도 2가지 세포주 (Hs746T 및 MKN45)에서 c-Met 흘림을 유의하게 증가시켰다. 마지막으로 세 번째 실험에서 (도 24), HGF는 대조군으로서 도입되었다. 세포 단독 또는 세포 + mIgG1과 비교하여 HGF에 의한 추가적인 흘림은 전혀 유도되지 않았다. 다시 한 번 c-Met 흘림의 유의한 저해가 m224G11을 사용하여 관찰되었다.실시예 15: 다양한 세포주에 미치는 h224G11의 내재적 효과본 특허에서 기술된 이전 실험에서 5D5, m224G11 및 그의 인간화 형태와 같은 다른 항체로 관찰된 것과는 대조적으로, h224G11은 종양 세포주에서 유의한 내재적 활성을 보여주지 않는 것을 알 수 있었다. 다른 세포주에 이 특성을 확장하기 위해, 웨스턴 블럿 및 포스포-엘라이자 실험이 다양한 시간 간격에 첨가된 단독 항체와, Hs746T, NCI-H441, Hs578T, NCI-H125, T98G, MDA-MB-231, PC3를 포함하는 다양한 수준의 c-Met 발현을 가지는 암 세포주의 세트 상에서 수행되었다. 동일한 테스트는 정상 세포주에서도 역시 수행되었다: HUVEC.포스포 c-Met 엘라이자 분석하는 방법은 이미 본 특허출원의 실시예 5에 기술되었다. 웨스턴 분석을 위해, 단백질 용출액이 펠렛이 된 세포로부터 프로테아제 및 포스파타제 저해제를 가진 용출 완충용액 [10 nM 트리스 (pH 7.4), 150 nM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0.5% 노니뎃 P40, 100 mM 소듐 플루오라이드, 10 mM 소듐 피로포스페이트 (sodium pyrophosphate), 2 mM 소듐 오소바나데이트 (sodium orthovanadate), 2 mM PMSF, 10 mg/ml 류펩틴 (leupeptin), 10 mg/ml 아프로티닌 (aprotinin)]으로 4℃에서 배양하여 만들어졌다. 단백질 용출액은 원심분리에 의해 세포 찌꺼기가 제거되었고 8% SDS-PAGE 젤로 전기영동에 의해 분해되었으며 나이트로셀룰로스 막 상에 전기이동시켰다 . c-Met 실험을 위해, 용출액은 전기영동 및 전기이동 이전에 흥미있는 특이적 단백질에 대해 면역침전이 시행되었다.도 25 내지 32에서 나타난 결과는 h224G11 항체의 내재적 활성이 테스트된 세포에서 전혀 관찰되지 않았던 것을 다시 한 번 보여주고 있다.실시예 16: 224G11[C2D5-7]로서 기술되는 키메라 힌지-조작된 224G11과 마우스 야생형 224G11의 생체내 비교 (NCI-H441 이종이식 모델)NCI-H441 세포는 유두모양 폐 샘암종으로부터 유래되고, c-Met을 높은 수준으로 발현하며 c-Met RTK의 전신적 인산화를 나타낸다.224G11 마우스 항체의 생체내 효과를 돕는 힌지 조작의 필요성을 평가하기 위하여, 6주 내지 8주령 된 올드 누드 마우스를 멸균된 필터-뚜껑이 있는 사육상자에 넣어두었고 무균 조건에서 유지시켰으며 프랑스 및 유럽 지침에 따라 조작하였다. 마우스에는 9 x 106개의 NCI-H441 세포가 피하적으로 주사되었다. 그 다음 세포 이식을 하고 6일 이후에 종양은 측정 가능하였고 (대략 100 mm3), 동물은 비교가능한 종양 크기를 가지는 6마리 마우스 그룹으로 나뉘었으며 먼저 2 mg 항체/마우스의 로딩 용량으로 그 다음 주당 두 번씩 1 mg/용량의 각 테스트될 항체로 처리되었다. 마우스는 이어서 이종이식 성장율이 관찰되었다. 종양 부피는 공식 π(Pi)/6 x 길이 x 너비 x 높이:에 의해 계산되었다. 도 33에 기술된 결과는 생체내 작동제 활성이 결여된 마우스 Mab는 예상된 바와 같이 생체내 길항제로서 행동하는 것을 보여주고 있다. 인산화 분석법에서 생체내 획득된 결과에 의해 제시된 바와 같이, 유의한 작동제 효과를 나타내지 않았던 c224G11[C2D5-7] 힌지-조작된 항체는 NCI-H441 이종이식 모델에서 m224G11의 것과 비교가능한 강한 생체내 활성을 보여주고 있다.실시예 17: ADCC 테스트에서의 h224G11의 평가h224G11이 IgG1 이소형이기 때문에, 인간에서 ADCC는 그의 생체내 효능의 일부가 될 수 있다. 시험관내 [51Cr] 방출 세포독성 분석법이 표적세포로서 Hs746T 또는 NCI-H441 세포 또한 인간 말초혈액 단핵 림프구로부터 정제된 NK 세포를 사용하여 수행되었다.간략하게, 100만개의 Hs746T 또는 NCI-H441 표적 세포는 20μg의 h224G11 Ab가 있거나 없이 100μCi의 51크롬 (퍼킨 엘머사)의 존재 하에서 1시간 동안 배양되었다. 그 다음 4 x 106개의 세포가 말초혈액 단핵 세포 (peripheral blood mononuclear cells, PBMC)로부터 음성 선별법 (negative selection)(스템셀 테크놀로지사)을 사용하여 분리된 많은 증가하는 수의 인간 자연킬러 (NK) 세포와 함께 도말되었다. 세포는 추가 4시간 동안 37℃에서 함께 배양되었다. 세포 용해의 퍼센트는 하기 공식 [(실험적인 51Cr 방출 - 자발적인 51Cr 방출)/(전체 51Cr 방출 - 자발적인 51`Cr 방출)] x 100:에 의해 계산되었다. 자발적인 방출은 표적세포가 자연킬러 세포의 부재 하에서 배양되었을 때 획득된 계수값를 나타낸다. 전체 방출은 표적세포가 1% 트리톤 X-100으로 용해되었을 때 획득되는 계수값를 나타낸다. h224G11은 NK/표적세포의 비율 100에서 Hs746T (도 34a) 및 NCI-H441 (도 34b) 세포 둘 다의 용해를 각각 62.9% 및 63.2%로 유의하게 증진시켰다.실시예 18: 면역조직화학 연구 (IHC)파라핀 매몰 종양 IHC 염색의 방법: 냉동된 종양의 8 내지 12μM 절단편 (sections)은 즉시 -20℃로 미리 식혀둔 아세톤에서 3분 동안 고정되었다. 그 다음 슬라이드는 상온으로 30분 내지 1시간 동안 식혔다. PBS로 2번 세척한 이후에 내인성 (endogenous) 퍼옥시다제 활성이 퍼옥시다제 블록킹 시약 (peroxidase blocking reagent, Dako K4007)을 사용하여 5분 동안 억제되었다. 절단편은 PBS를 사용하여 세척되었고, 상온에서 30분 동안 PBS-BSA 4%로 비특이적 부위를 포화시키기 바로 직전에 아비딘/바이오틴 블록킹 시약 (avidin/biotin blocking reagent, Dako X0590)에서 배양되었다. 그 다음, 슬라이드는 음성 대조군으로서 바이오틴화 h224G11 (50 내지 10 μg/ml) 또는 인간 바이오틴화 IgG1/카파 (50 내지 10 μg/ml, 결합 부위)와 함께 상온에서 2시간 동안 배양되었다.절단편은 PBS를 사용하여 세척되었고 보편적 스트렙트아비딘-퍼옥시다제 복합체 (streptavidin-peroxidase complex universal, Dako K0679)와 함께 30분 내지 45분 동안 배양되었다. 3-아미노-9-에틸카바졸 (3-amino-9-ethylcarbazole)이 적색 반응 산물 (red reaction product, 시그마사)의 발색에 사용되었다. 슬라이드는 헤마톡실린에 4분 동안 담구어 반대염색 (counterstain)을 실시하였다 (Dako S3309).결과는 도 35에 나타내었다.h224G11은 다양한 종양 타입의 세포막을 차별적으로 염색한다. 본 면역조직화학 방법에서, 적색 반응 산물은 세포막의 양성 염색과 상호관련이 있고 적색 반응 산물의 결여는 음성 염색 및 세포막의 무-영상화와 상호관련이 있다. IgG 대조군, 인간 IgG1/카파는 이소형을 맞춘 대조군이다. [ 수탁번호 ] COLLECTION NATIONALE DE CULTURES DE MICROORGANISMESCNCM0373120070314
	칼 더글러스(Carl Douglas)는 자메이카 출신의 대중 음악 가수로, 'Kung Fu Fighting'이라는 노래로 유명합니다. 이 노래는 디스코 곡 중 불후의 명곡으로 알려져 있으며, 1974년 미국과 영국 차트 1위를 기록했습니다. 이 곡은 무술 영화에 경의를 표하는 느낌의 노래로 발표되어 큰 명성을 얻었고, 이후 그의 경력은 비교적 무색해졌습니다. 그러나 그는 두 개의 히트 싱글인 'Dance The Kung Fu'와 'Blue Eyed Soul'을 발표했습니다. 현재 그는 독일에서 살고 있으며, 영화, 다큐멘터리, 광고와 관련된 출판 회사를 경영하고 있습니다. 'Kung Fu Fighting'은 1974년 싱글 음반으로 발매되었으며, 무술 영화 붐이 일던 때였습니다. 이 곡은 아시아 문화를 상징하는 짧은 마디와 함께 5음계의 아시아식 리프로 유명합니다. 이 곡은 원 히트 원더로 기억되며, VH1의 "100 Greatest One-hit Wonders" 중 100위를 기록했습니다. 영국 Channel 4의 프로그램에서도 순위에 올랐고, 1998년 버스 스톱이 리메이크한 버전이 영국 차트 8위에 올랐습니다. 이 곡은 여러 영화와 TV 드라마에 삽입되었으며, 쿵푸 흉내를 내던 런던의 아이들을 보고 영감을 받았다는 설도 있습니다.	칼 더글러스의 대표적인 노래는 무엇인가요?
	제목: [여적] 천사표 음이온의 가면 음이온은 음이온 제품의 절대 다수에 쓰이는 물질이 바로 모자나이트 분말인대 이는 음이온을 방출한다는 회토류 광석이지만 미량 함유된 우라늄과 토륨 등이 1급 발암물질인 방사성 기체를 발생시킨다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 음이온은 중성의 입자가 전자를 얻어 만들어지는 음전하를 띠는 물질이다. 물론 반대는 양이온이다. 그런데 언제부터인지 시중에서 '유익한 음이온', '해로운 양이온'이라는 딱지가 붙었다. 즉 양이온이 체내에 들어가면 혈액 흐름이 나빠지며 신진대사가 둔화되어 질병에 잘 노출되고, 노화도 빨라진다는 것이다. 반면 음이온이 들어가면 혈액을 맑게 해줌으로써 상쾌한 느낌을 안기고, 질병 억제력도 생긴다는 것이다. 따라서 음이온이 풍부한 산림·폭포 부근에서 기분이 상쾌해지고 마음도 안정되지만, 양이온이 많은 대도시에서는 기분도 나빠지고 쉬이 피곤해진다는 것이다. 그 때문인지 음이온을 뿜어낸다고 선전하는 공기청정기와 건강팔찌, 목걸이, 매트, 침대, 벽지는 물론 속옷과 생리대, 소금, 마스크, 모자까지 인기리에 팔렸다. 이중 특허를 받은 음이온 제품만 무려 18만개에 이른다. 음이온은 과연 천사표의 얼굴을 하고 있을까. 화학자들은 "헛된 맹신을 걷어치우라"면서 '천사표 음이온'의 가면을 벗긴다. 일단 음이온의 효과가 과학적으로 입증한 연구논문도 보이지 않는다. 또 상온에서 1㎤의 부피에 들어있는 공기 분자의 수는 무려 3000경개나 된다. 그런데 공기 1㎤당 2000개를 방출하는 음이온 제품이 있다면 이게 무슨 의미가 있을까. '3000경분의 2000'이라면 음이온 숫자가 공기분자 1경개 중 하나에도 미치지 못한다는 이야기다. 이를 공기 1몰(22.4ℓ)로 환산한다면 '6×10의 23승'의 분자(6000만경개) 중에 2000개의 음이온이 어떤 의미를 갖느냐는 것이다. 게다가 공기 중에 방출된 음이은은 매우 불안정해서 곧바로 음전기를 잃어버린다. 겨울철 정전기를 연상하면 된다. 이덕환 서강대 교수(화학과)는 "음이온이 지고지순하다는 것도 거짓"이라고 말한다. 서울시민 1000만명이 모두 착하다고 주장하는 것과 같다는 것이다. 예를 들어 사람은 수소양이온과 염소음이온이 들어있는 염산용액을 먹으면 죽지만, 반대로 나트륨양이온과 염소음이온이 함유된 소금물을 먹지 않으면 죽는다. 사람의 기준으로 친다면 같은 음이온(예컨대 염소음이온)이라도 누구를 짝으로 만나느냐에 따라 착한 음이온이 될 수도 있지만 악한 음이온이 될 수도 있다는 뜻이다. 무엇보다 음이온 제품의 절대 다수에 쓰이는 물질이 바로 모자나이트 분말이다. 음이온을 방출한다는 회토류 광석이지만 미량 함유된 우라늄과 토륨 등이 1급 발암물질인 방사성 기체를 발생시킨다. 진지하게 따져볼 때다.
	서기호는 1970년 3월 9일 전라남도 목포에서 태어난 변호사이자 정치인입니다. 그는 서울대학교 법대를 졸업하고 판사로 임명되었으며 제주지법, 서울북부지법 등에서 재직했습니다. 그러나 2012년에 표현의 자유에 대한 논란이 발생하여 판사 재임용에서 탈락했습니다. 그 후 통합진보당에 입당하여 통합진보당 사법개혁위원장으로 활동했습니다. 2012년 7월에 통합진보당 비례대표직을 승계했으나 당내 경선 파문으로 탈당하고 진보정의당에 입당하였습니다. 그는 제20대 총선에서 전라남도 목포시에서 지역구 출마를 준비하다가 테러방지법 반대 필리버스터에 참여하여 발언을 마친 직후 기자회견을 열어 제20대 총선의 불출마를 선언했습니다. 그는 법제사법위원회 위원이자 사법제도개혁특별위원회 위원으로 활동하고 있습니다.	서기호는 무슨 일을 하나?
	제목: 손해배상(기) 의사는 사람의 생명, 신체, 건강을 관리하는 업무의 성질에 비추어 환자의 증상이나 상황에 따라 위험을 방지하기 위하여 요구되는 충분한 최의 조치를 행하여야 할 주의의무가 있으므로 환자의 상복부에 위암을 의심할 수 있는 종괴가 있음을 발견할 수 있었음에도 불구하고 2년여 동안 25회에 걸쳐 그 환자를 치료해 온 산부인과 의사가그 증상을 막연히 입덧으로 취급하여 산부인과적인 치료만 계속한 데 대하여 위암과 관련한 치료를 받아 볼 기회를 상실하게 한 과실이 있다는 이유로 위자료 배상의무를 인정하였다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: [1] 의사는 진찰·치료 등의 의료행위를 함에 있어서 반드시 병을 완치시켜야 하는 의무를 부담하는 것은 아니라 할지라도, 사람의 생명, 신체, 건강을 관리하는 업무의 성질에 비추어 환자의 구체적인 증상이나 상황에 따라 위험을 방지하기 위하여 요구되는 충분한 최의 조치를 행하여야 할 주의의무가 있다. [2] 위암 환자가 위암의 대표적인 증세에 해당하는 심한 구토와 체중 감소를 호소하였고 약간의 주의를 기울였으면 환자의 상복부에 위암을 의심할 수 있는 종괴가 있음을 발견할 수 있었음에도 불구하고, 2년여 동안 25회에 걸쳐 그 환자를 치료해 왔고 의사로서 전문 이외의 분야에 대해서도 기본지식을 갖추고 있는 산부인과 의사가 그 증상을 막연히 입덧으로 취급하여 산부인과적인 치료만 계속한 데 대하여, 위암과 관련한 적절한 치료를 받아 볼 기회를 상실하게 한 과실이 있다는 이유로 위자료 배상의무를 인정한 사례.
	예를 들어 행정자치부에 통합담당 차관 소속의 통합과제 집중형 태스크 포스팀으로 편성하였을 경우를 가정하여 조직설계를 자세히 알아보자. 행정자치부는 남북 체제통합과정에서 행정통합과 관련하여 어느 부처보다도 통합과제가 많을 것으로 예상된다. 만약 차관급을 통합업무책임자로 하고 여기에 과제집중형 태스크포스팀으로 조직을 편성한다면, 기존의 제 1, 2차관과 별도로 통합담당 제3차관을 두고 여기에 조직 및 인사를 포함하는 행정관리통합팀, 정보화통합팀, 지방행정통합팀, 지방재정통합팀 등을 구성하여 각 팀의 팀장은 국장급으로 하고, 세분화된 부문별 파트장을 과장급으로 하여 <그림 6-2>에서 나타나는 바와 같이 설계할 수 있을 것이다.	주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 통일한국의 정부조직체계 구축방안 요약문: 행정자치부는 통합과제가 많을 것으로 예상되므로 통합담당 제3차관을 두고 여러 팀을 구성한 후 팀장은 국장급으로 하고, 세분화된 파트장을 과장급으로 설계하면 된다.
	가평군은 지난 7월 개관한 친환경 아토피 힐링센터인 ‘숲의 약속’이 눈높이에 맞는 다양한 행사로 방문객들의 만족도를 높여 큰 호응을 얻고 있다고 19일 밝혔다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 엄건섭 기자 가평군은 지난 7월 개관한 환경성질환예방관리센터 ‘숲의 약속’이 전문화·차별화된 다양한 맞춤형 프로그램으로 참여자들에게 큰 호응을 얻고 있다고 19일 밝혔다. 울창한 산림으로 이뤄진 축령산과 서리산 자락 해발 450~600m에 위치하고 수령 80년 이상 잣나무가 많은 상면 행현리 일원에 위치한 ‘숲의 약속’은 수도권에서 가장 근거리에 위치한 친환경 아토피 힐링센터이다. 그간 아토피 예방·관리 및 식품안전교육, 산림치유 프로그램 등 환경성질환 예방교육 및 체험활동을 실시해 왔다. 각각의 대상자에게 맞춤형으로 진행된 프로그램에는 개관 후 4개월간 4천305명이 참여했으며, 유형별로는 교육 1천812명, 진단 305명, 체험 1천594명, 숙박 255명, 특수 프로그램 참여 339명에 이른다. 면역력 향상을 위한 숲속 노래교실과 아토피 피부 관리를 위한 촉촉한 교실, 삶의 활력을 충전하는 활기찬 교실 등 눈높이에 맞는 다양한 행사는 방문객들의 만족도를 높였다는 평가다. 지난달에는 성인 및 가족을 대상으로 ‘시월의 어느 멋진 숲에’와 ‘스마일 아토피’를 진행했으며, 이달부터는 매주 목요일 노인과 하는 ‘林과 함께’, 아토피 극복 프로젝트 ‘1박 2일 가족캠프 2차’가 진행됨으로써 아토피 질환을 가진 가족들의 건강 및 스트레스 해소에 기여하게 된다. 또 아토피 환자의 검사 및 치료비 지원도 이뤄지는 등 다양한 대상자들에게 맞춤 프로그램이 제공된다. 참여자들은 "환경성질환 예방·관리법부터 다채로운 활동에 숲 치유까지 너무나 행복한 시간이었고, 가장 좋았던 점은 나의 수준에 맞는 전문화된 교육이었다"며 "앞으로도 종종 찾아오고 싶은 곳"이라고 호평했다. 군 관계자는 "환경성질환에 대해 바로 알고 예방할 수 있는 계기가 되도록 전문 프로그램을 지속적으로 확대해 나가겠다"고 말했다. 한편, 가평군은 전체 면적의 83%가 산으로 이뤄져 환경성질환 치유에 최적의 자연환경을 지녔다. 정서적 안정감은 물론 높은 치료 순응도를 기대할 수 있고 힐링 효과도 얻을 수 있는 곳으로, 우수한 자연환경을 기반으로 지역주민뿐만 아니라 수도권 시민들의 건강을 증진시키며 현대인들이 진정한 치유를 누릴 수 있는 공간이다. 가평=엄건섭 기자 gsuim@kihoilbo.co.kr
	아시아에서 가장 높은 마천루 목록입니다. 현재 부르즈 할리파이가 유네스코 세계문화유산으로 지정되었으며, 세계 최고층 마천루로 기록을 보유하고 있습니다. 미래에는 아제르바이잔 타워와 지다 타워 같은 새로운 마천루들이 완공될 예정입니다. 아제르바이잔 타워는 현재 1050m의 높이를 가지고 있으며, 2018년에 완공된 지다 타워는 1007m의 높이를 가집니다. 또한, 펑황 타워, 스카이 시티, 우한 리버프론트 게다가 타워, 치안 하이 타워, KL118, 시그니쳐 타워, 우한 그린랜드 센터, 슈퍼타워, 란코 힐스 서명 타워, 알베이트 타워, 킹키 징다우 선전, 바이스죠 재개발 타워, 핑안 파이낸스 센터, 골딘 파이낸스, 현대차 글로벌 비즈니스 센터, 바오넝 선양 국제금융센터, 알 누르 타워, CTF 광저우, CTF 톈진, 중국존 베이징, 다롄 그린랜드 센터, 타이베이 101, 헝친 본부 타워, 상하이 세계금융센터, 국제상업센터 1, 광동 빌딩, 리버뷰 플라자, 창사 IFS 타워 T1, 페트로나스 타워 1과 2, 난징 그린랜드 금융센터, 쑤저우 IFS, 월드 원 뭄바이, 중국 리소스 센터 난닝 등이 있습니다.	가장 높은 마천루는 어디에 있나?
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.	일본군이	이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 제주도에는 태평양 전쟁 말기 일본군들이 미군과의 전쟁을 준비하면서 조성해 놓은 많은 군사시설이 아직도 그대로 남아 있다. 그 형태도 비행장, 격납고, 토치카, 각종 지하 터널 등 다양하다. 많이 파괴되어 흔적도 없이 사라졌지만, 아직도 상당한 부분이 남아서 우리에게 당시의 역사를 말해주고 있다. 그렇지만 그동안 <MASK> 남기고 떠난 전쟁의 흔적은 제주도민들의 관심 밖에 있었고, 보존해야 할 이유도 없었다. 아니 오히려 망각의 대상이었다. 일본군은 각종 군사시설을 조성하면서 수많은 제주도민들을 강제로 동원하였다. 때문에 그 시절을 경험했던 제주도민들에게 <MASK> 남긴 군사시설은 동료들이 다치고 죽은 노동 현장이었으며, 저마다 고통에 시달렸던 괴로운 기억을 떠올리게 만드는 현장이었다. 최근에 그중 일부가 근대문화유산으로 지정되었다. 2002년 5월 31일에 모슬포 알뜨르 비행장 비행기격납고가, 2006년 12월 4일에는 알뜨르 비행장 지하벙커를 비롯한 12군데의 일본군 전쟁유적이 근대문화유산이 되었다(조성윤 편, 2008a).
	이 보고서는 한편으로 실질적으로 이루어진 변화에 관한 시민들의 평가를 보여주고 있고, 다른 한편으로는 삶의 환경을 규정하는 중요한 지표들, 즉 취업가능성, 근로소득, 가용(可用) 가계소득, 주거상황, 기타 등등과 같은 중요한 지표들에서 동서독 간에 실제로 차이가 존재하고 있으며, 더 이상 지난 과거를 통해서는 설명할 수 없는 차이가 존재하고 있음을 보여준다. 서독에서 나타나는 더 높은 만족도와 경제적 상황에 대한 긍정적인 평가는, 모든 경우에 정당화할 수 없는 서독의 삶의 여건이 더 낫다는 점을 반영한다. 이와 같은 사실은 동독의 “질투심”을 유발하는 것이 아니라 오히려 -통일 20년이 지난 이후- 예를 들어 교육시장과 노동시장에서, 임금 및 노동정책에서 그리고 연금에 대한 권리에서 동등한 상황을 만들어야 한다는, 타당성이 있는 압력을 강화시킨다. 동서 간의 삶의 상황의 동등성은 현재의 경제적 차이, 사회간접자본의 차이 그리고 법률의 차이가 바탕에 있는 한 주어지지는 않는다. 구동독지역 출신 시민들 중에 무의미하지 않은 비율의 시민들이 지난 여러 해 동안 이러한 차등 상황을, 역사적으로 전례없이 이루어졌던 개인의 직업 이동[역주: 전직(轉職)] 그리고 지역의 이동[역주: 이주(移住)]을 통해 해소했다. 현재 40대 시민들 중에 과반수를 훨씬 넘는 시민들이 직업을 바꿈으로써 변화된 경제구조에 적응하였다. 젊은 사람들은 과거 서독지역으로 떠나갔다. 그렇다고 거기에 그들의 미래가 놓여 있지 않다. (동독의 전체인구에 이르는) 1,400만 명이 서쪽으로 이주할 수는 없다. 더욱이 이들은 독일연방공화국의 일원이 됨으로써 동독에서 서독으로 이미 “옮겨 왔기” 때문이다.	주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 독일통일 이후 동서독 주민 의식변화 분석 1990~2010 요약문: 이 보고서는 변화에 관한 시민들의 평가와 동독과 서독간에 삶의 환경을 규정하는 중요한 지표들의 차이가 존재함을 보여준다. 동서 간의 삶의 상황의 동등성은 경제적 차이, 사회간접자본의 차이, 법률의 차이가 바탕에 있는 한 불가능하다. 젊은 사람들이 서독으로 떠나가지만 서독에 그들의 미래가 놓여 있지는 않다.
	2일 토요일 방송되는 '팔아야 귀국 in 베트남'에서는 팔아야 귀국 막내 멤버 허영지가 팝업스토어에 방문한 베트남 소녀와 대화하는 동시에 소녀 팬의 질문에 답을 하며 자연스럽게 멘토링을 하는 막내답지 않은 어른스러운 모습을 보여주었으며 이후에도 두 사람은 마음을 터놓고 대화를 나누다 포옹과 웃음으로 만남을 마무리한다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 디지털뉴스팀 스틸 = 채널A '팔아야 귀국 in 베트남' 22일 토요일 방송되는 '팔아야 귀국 in 베트남'에서는 팔아야 귀국 막내 멤버 허영지가 팝업스토어에 방문한 베트남 소녀의 멘토링을 자처하며 막내답지 않은 어른스러운 모습을 보여줄 예정이다. 이날 팝업스토어를 홀로 방문한 허영지의 팬이라는 베트남 소녀. 이를 본 허영지가 먼저 다정하게 다가가 말을 걸며 신경을 써준다. 이에 베트남 소녀는 행복한 표정으로 허영지와 대화를 나누고 동시에 허영지는 소녀 팬의 질문에 답을 하며 자연스러운 멘토링이 시작된다. 베트남 소녀 팬은 허영지에게 가수로서의 삶이 어떤지 물으며 사실 본인도 가수가 꿈이라 밝힌다. 그러던 중 소녀 팬이 "나도 가수가 꿈이긴 하지만 예쁘지 않고 피부도 하얗지 않아 안 될 것 같다"는 말을 하며 눈물을 보인다. 이에 허영지는 소녀를 달래며 "너는 그 누구보다 예쁘고 네 나이라면 뭐든 도전해서 이룰 수 있다"고 격려하는 것은 물론 "꿈을 위해 계속 노력하고 그 꿈을 계속 생각해라"는 조언도 덧붙인다. 이후에도 두 사람은 마음을 터놓고 진정성 있는 대화를 계속해서 나누다 따뜻한 포옹과 웃음으로 만남을 마무리 짓고 헤어진다. 촬영 내내 명랑하고 귀엽기만 했던 막내 허영지의 예상치 못했던 이런 진지하고 어른스러운 모습에 팔아야 귀국 멤버들 모두 놀랐다는 후문이다. 평소 볼 수 없었던 팔아야 귀국 막내 허영지의 어른스러운 모습과 베트남 소녀 팬과의 속 깊은 대화는 22일 토요일 오후 5시 50분 채널A '팔아야 귀국'에서 공개된다. 더위와 언어 장벽을 극복하고 베트남 호치민에 팝업스토어를 오픈해 우리 상품을 홍보하고 판매하는 영업 에피소드 '팔아야 귀국 in 베트남' 편은 오는 매주 토요일 오후 5시 50분 채널A에서 방송된다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	이 중에서 학문 내 통합은 한 학문 내에서의 이론과 실제의 통합을 말하는데 기독교인들에게 있어서는 그들의 학문적/전문적 삶에서 믿음이 이론을 선택하게 하고 연구의 방향을 인도하게 하는 작업을 말한다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 신학과 심리학의 통합 노력은 단일한 차원의 작업이 아닌 다양한 측면을 가지고 있다. 김용태(2006)는 신학과 심리학의 통합을 그 의미에 따라 4가지로 구분하였다. 즉, 학문적 통합, 실제적 통합, 개인적 통합, 그리고 내용적 통합이다. 학문적 통합은 심리학과 신학 두 학문의 통합 또는 과학과 심리학의 통합을 통한 새로운 학문인 기독교 상담학을 체계화하는 작업을 말하며, 실제적 통합은 임상장면에서 어떻게 기독교적인 자원을 효과적으로 접목할 것인가를 연구하는 것이다. 개인적 통합이란 상담자의 개인적 믿음이 어떻게 임상 현장에 영향을 미치는가를 연구하는 것이며, 마지막 내용적 통합은 심리학의 기본 전제를 비판하는 것에서부터 성경에 있는 내용만을 이용하여 상담을 진행하는 경우, 심리학의 내용 중에서 기독교의 사상과 일치되는 부분을 받아들이는 경우 등을 말한다. 한편, 통합의 개념에 대하여 광범위한 조사를 한 Steve Bouma-Prediger(1990)는 4가지 유형의 통합의 방식을 제시하였다. 즉, 학문 간 통합(interdisciplinary integration), 학문 내 통합(intradisciplinary integration), 믿음과 실제의 통합(faith-praxis integration), 그리고 경험적 통합(experiential integration)이다.
	제목: 여야 5당, ‘日수출규제 민관정 협의회’ 내일 출범 여야 5당은 일본의 경제보복 조치에 대응하는 초당적 비상협력기구인 '일본수출규제대책 민관정협의회'를 31일 출범하기로 하고, 더불어민주당 윤호중 사무총장은 실무 지원 및 첫 회의 의제는 기획재정부에서 준비하기로 했다고 밝혔다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 여야 5당은 29일 일본의 경제보복 조치에 대응하기 위해 정부와 국회, 민간이 참여하는 초당적 비상협력기구인 ‘일본수출규제대책 민관정협의회’를 31일 출범하기로 합의했다. 더불어민주당 윤호중·자유한국당 박맹우·바른미래당 임재훈·민주평화당 김광수·정의당 권태홍 등 여야 5당 사무총장은 이날 국회에서 비공개 회의를 갖고 이같이 의견을 모았다. 민관정 협의회에는 박용만 대한상공회의소 회장, 김영주 한국무역협회 회장, 손경식 한국경영자총협회 회장, 박성택 중소기업협동조합중앙회 회장, 강호갑 한국중견기업연합회 회장 등 5명이 민간 경제단체로 참여키로 했다. 다만 전국경제인연합회(전경련)는 제외됐다. 노동단체에선 김주영 한국노동조합총연맹 위원장, 김명환 민주노동조합총연맹 위원장 등 이 참여한다. 민간 참여의 확대 여부에 대해선 추후 논의키로 했다. 정부에서는 홍남기 경제부총리겸기획재정부장관, 강경화 외교부장관, 성윤모 산업통상자원부장관, 김상조 대통령비서실 정책실장 등 4명이 참여한다. 정치권에선 각 당의 정책위의장 또는 관련 대책위원장 중에서 여야5당이 각각 추천하는 5명이 참여한다. 민주당에는 조정식 정책위의장, 한국당은 정진섭 일본수출규제특위위원장, 바른미래당은 채이배 정책위의장, 정의당은 박원석 정책위의장이 참여한다. 민주평화당은 아직 미정이다. 첫 회의는 31일 국회에서 열리며 기획재정부가 실무를 지원키로 했다. 윤호중 사무총장은 “첫 회의 의제는 기획재정부에서 준비하기로 했고 기구의 운영과 기본적인 보고가 있을 것”이라고 말했다. 윤 사무총장은 민간단체에 전경련이 제외된 이유에 대해선, “전경련 사정을 확인해보니 회원사가 하나도 없는 상태라서 경제단체로서 기능을 하지 못한다고 판단해 포함하지 않았다”고 설명했다. 서울=김선욱 기자
	따라서 자신의 이해여부와는 상관없이 학습하고 평가받는 일반적인 평가 상황에서 벗어날 수 있으므로 학습 흥미 등과 같은 학습동기 향상에 기여할 수 있을 것으로 기대된다	주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 둘째는 형성평가 시스템이 학생들의 학습동기 향상을 지향한다는 목표 하에서 유사문항 생성 시스템이 학생들의 학습흥미를 증진할 수 있을지를 검토하는 것이다. 학생들은 형성평가 결과를 통해 자신의 학습 도달도를 한눈에 파악하는 것이 가능하다. 따라서 자신이 무엇을 알고 있는지 확인함으로써 자가학습진단이 가능하고, 자신이 미처 알지 못하는 것에 대해서는 유사문항을 통해 자기주도적 반복학습이 가능하다.
	본 발명은 에틸렌계 불포화 단량체의 원치 않는 중합을 억제하기 위한 조성물 및 이 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 조성물은 니트록시드 안정 유리 라디칼을 디알킬/아릴 하이드록실아민과의 반응을 통해 상응하는 하이드록실아민으로 환원한 후, 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 하는 페놀계 항산화제, 페닐렌디아민 및 페닐렌디아민 유도체, 또는 페노티아진 및 페노티아진 유도체로부터 선택되는 중합 방지 성분을 첨가함으로써 제조된다. 디알킬/아릴 하이드록실아민에 의한 니트록시드의 전환은, 이 니트록시드 또는 중합 방지 성분이, 이들 성분 상호 간, 불순물 또는 임의의 기타 다른 병용할 수 없는성분들과의 반응에 의해 "소모"되지 않도록 하기 위한것이다. 이에 따라 이전에는 병용할 수 없던 조합물이 이제 효과적으로 작용할 수 있게 된다. 실제로, 이러한 조합물은 다양한 중합 방지 시약들의 존재로 인하여 상승 효과를 나타내므로, 이러한 조합물은 더 효과적이다. 이러한 조성물은 에틸렌계 불포화 단량체의 원치 않는 중합을 억제하기 위한, 다양한 중합 억제 화합물의 상승 조합물이다.	주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 에틸렌계 불포화 단량체용 다성분 중합 억제제MULTI-COMPONENT POLYMERIZATION INHIBITORS FOR ETHYLENICALLY UNSATURATED MONOMERS [ 기술분야 ] 관련 출원에 대한 상호 참고 문헌없음연방 지원을 받은 연구 또는 개발에 관한 진술적용사항 없음기술분야본 발명은 에틸렌계 불포화 단량체의 원치 않는 중합 반응을 억제하는 물질의 조성물과 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 중합 억제제는 화학 공정의 여러 단계에서 처리되는 에틸렌계 불포화 단량체의 그 제조 및 사용 중의 원치 않는 중합을 방지하거나 혹은 감소시키는데 유용한 것으로 알려져 있다. 특히, 본 발명은 에틸렌계 불포화 단량체를 처리하는 중의 원치 않는 중합을 억제하는데 사용되는 억제제 및 지연제의 조성물과 그 용도를 기술하고 있다. [ 배경기술 ] 원치 않는 중합 반응을 방지하기 위해 개발된 화합물에는 2가지 종류, 즉 억제제와 지연제가 있다. 억제제는 중합 반응이 일어나는 것을 방지한다. 그러나, 억제제는 빨리 소모된다. 기계적 이유 또는 기타 다른 이유로 인하여 억제제를 더 많이 첨가할 수 없는 응급 상황에서, 사전에 첨가된 억제제는 급속히 소모될 것이며 그런 다음에는 원치 않는 중합 반응이 신속하게 재개될 것이다. 지연제는 중합 반응의 속도를 늦추지만 억제제만큼 효과적이지 않다. 그러나, 지연제는 일반적으로 그다지 급속히 소모되지는 않기 때문에, 응급 상황의 경우에는 더 신뢰적이다. 에틸렌계 불포화 단량체는 본질적으로 반응성이 있으며, 라디칼 중합 기작을 통하여 중합되는 경향이 있다. 중합체가 형성되면 작업 장비가 오염되고 잠재적으로는 정지될 수도 있기 때문에, 에틸렌계 불포화 단량체를 처리하는 도중의 원치 않는 중합 반응으로 인해 종종 작업상의 문제 또는 어려움이 야기된다. 단량체의 제조, 운반 및 보관의 경우에 그러하다. 에틸렌계 불포화 단량체의 제조 및 회수시 증류 작업이 수반되면 작업상 특히 심각한 문제가 되는데, 이는 작업 온도가 높으면 단량체의 중합 반응이 가속화되기 때문이다. 에틸렌계 불포화 단량체의 처리를 예시하는 일례로서 아크릴로니트릴이 사용되는데, 반드시 이에 한정되지는 않으며, 그 제조 공정을 하기에서 설명한다.아크릴로니트릴의 제조는 통상적으로 반응 단계, 회수 단계 및 정제 단계의 3 단계를 포함한다. 반응 단계에서, 프로필렌과, 산소 또는 공기와 암모니아가 유동 촉매 반응기에 공급된다. 반응기 내에서 프로필렌은 촉매 암모산화 반응을 겪게 되고, 고온에서 암모니아 및 산소와 반응하는 것에 의해 아크릴로니트릴을 형성한다. 이후, 생성된 아크릴로니트릴을 함유하는 반응기 배출액은 수성 급랭 컬럼(aqueous quench column)에서 냉각된다. 상기 급랭 컬럼에서, 미반응 암모니아는 황산을 이용한 중화에 의해 황산 암모늄으로서 제거된다. 회수 단계에서는, 급랭 칼럼에서 급랭 칼럼 상층부의 아크릴로니트릴 함유 배출액에 대해 수분 흡수 과정을 진행하여, 아크릴로니트릴을 포집하고 휘발 성분은 스트림으로 방출한다. 그런 다음, 배출액은 회수 컬럼에 들어가게 되는데, 여기서 아크릴로니트릴은 회수 컬럼의 상층부를 통해 시안화수소와 물을 함유하는 공비 증류물로서 회수된다. 이 상층부 증류물은 정제 단계로 넘어간다.정제 단계에서는 3가지 종류의 장비가 사용되는데, 이들은 통상적으로 다음과 같은 순서로 사용된다. 첫 번째로, 헤드 컬럼(Head Column)은 공급물(feed)로부터 시안화수소를 회수하는데 사용된다. 두 번째로, 건조 컬럼(Drying Column)은 아크릴로니트릴을 탈수시킨다. 세 번째로, 생성물 컬럼(Product Column)은 아크릴로니트릴 생성물을 생산한다. 상기 헤드 컬럼에서, 시안화수소는 통상의 증류 작업을 통하여 상층부 증류물로서 분리된다. 헤드 컬럼의 침전물은 수분 제거를 위해 디캔터(decanter)로 보내어진다. 이 디캔터의 유기상은 등비 증류 작업을 통한 추가 탈수를 위해 건조 컬럼으로 보내어진다. 건조 컬럼의 상층부 증류물은 다시 헤드 컬럼으로 되돌아가 재순환되고, 건조 컬럼의 침전물은 생성물 컬럼으로 운반된다. 생성물 컬럼에서 중 불순물(heavy impurity) 및 경 불순물(light impurity)이 제거되고, 상용 등급의 아크릴로니트릴이 생성물로서 수득된다. 통상의 증류 작업과 마찬가지로, 헤드 컬럼, 건조 컬럼 및 생산 컬럼의 작동에는 가열과 고온이 수반된다.에틸렌계 불포화 단량체 중 한 가지로서, 아크릴로니트릴은 중합되는 경향이 있으며, 중합 반응은 고온에서 격렬해진다. 아크릴로니트릴의 제조시에 아크릴로니트릴이 중합되는 것은 바람직하지 않은데, 이는 생성되는 중합체가 공정 스트림 밖으로 침전되어 공정 장비의 표면에 침착되고, 또한 장비의 작동을 손상시키기 때문이다. 아크릴로니트릴의 중합과 관련된 오염은 종종 아크릴로니트릴의 제조 및 가공시에 작업상 문제가 되며, 특히 아크릴로니트릴 제조시의 회수 단계와 정제 단계에서 심각한 문제가 된다. 중합에 의해 야기되는 공정 장비의 오염을 줄이거나 운반 및 보관 도중에 아크릴로니트릴을 안정화시키기 위해서, 아크릴로니트릴 제조자들은 통상적으로 중합 억제제를 사용하여 왔다. 이러한 중합과 관련된 문제를 해결하기 위해서 니트록시드 안정 유리 라디칼과 하이드로퀴논(HQ)이 사용되어 왔다.HQ 자체는 원치 않는 중합에 대한 차선의 해결책이다. 중합 억제제로서 HQ는 이러한 중합 반응을 억제함에 있어 단지 부분적으로만 효과를 발휘한다. 뿐만 아니라, HQ는 환경적인 문제가 있는 독성 화학 물질이다.니트록시드 안정 유리 라디칼, 니트록시드 하이드록실아민, N,N'-디알킬/아릴 치환 하이드록실아민, 페놀 항산화제, 페닐렌디아민 및 페노티아진은 에틸렌계 불포화 단량체의 원치 않는 중합을 방지하는 것으로 널리 알려진 시약이다. 에틸렌계 불포화 단량체에 대한 중합 억제제로서 니트록시드 안정 라디칼을 사용하는 것은, 예를 들어 아크릴로니트릴 제조 중의 원치 않는 중합 및 이에 따른 오염의 억제에 니트록시드, 예컨대 HTMPO를 사용하는 것을 논의한 미국 특허 제3,744,988호에 언급되어 있다. 미국 특허 제4,670,131호는 올레핀계 화합물의 중합을 억제하기 위하여 안정 유리 라디칼, 예컨대 니트록시드를 사용하는 것에 대해 개시한다.니트록시드는 일반적으로 우수한 억제능력으로 인해 가장 효과적인 억제제인 것으로 알려져 있다. 역학적으로, 니트록시드는 탄소 중심 유리 라디칼을, 페놀계 화합물보다 몇 자릿수 더 빠른, 거의 확산 제어 속도(diffusion-controlled rate)로 제거(scavenging)할 수 있다. 그러나, 어떤 상황에서는 니트록시드의 역학적 우수성이 항상 유리한 것은 아니다. 그 중 한 가지는 니트록시드가 억제제로서는 매우 빠른 속도로 소모된다는 것이다. 다른 문제점들은 니트록시드가 중합을 억제하지 않고 소모된다는 것과 또 공정 스트립 성분이나 다른 억제제 첨가물과 원치 않는 반응을 일으킨다는 것이다. 그 결과, 정해진 억제 효능에 대해 니트록시드 억제제를 고용량으로 투여할 필요가 있고, 이에 따라 니트록시드를 사용하는 것이 경제적으로 덜 매력적이게 되거나 혹은 불가능해질 수도 있다. 설상 가상으로, 다른 억제제와의 간섭으로 인해 종종 길항작용과 억제제로서의 효과가 완전히 없어지는 결과를 초래한다. 미국 특허 제5,290,888호는, 에틸렌계 불포화 단량체 또는 올리고머를 조기 중합되지 않도록 안정화시키는 데에 N-하이드록시 치환 장애 아민, 예를 들어 1,4-디하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 사용하는 것을 개시한다. N-하이드록시 치환 장애 아민은 일반적으로, 그에 상응하는 니트록시드 안정 유리 라디칼을 환원제로 환원시킴으로써 제조된다. N-하이드록시 치환 장애 아민은 이 화합물 내의 약한 NO-H 결합으로 인하여 우수한 수소 공여체이며, 따라서 효율적인 항산화제이다. 항산화제로서 N-하이드록시 치환 장애 아민은 퍼옥시드 라디칼과 쉽게 반응하는 한편, 그에 상응하는 니트록시드로 전환된다.본질적으로, 퍼옥실 라디칼과 탄소 중심 라디칼이 공존하는 경우에, 각각의 N-하이드록시 치환 장애 아민은 하나의 수소 공여체 및 하나의 니트록시드 억제제에 상응하는데, 이는 N-하이드록시 치환 장애 아민에 의해 제공되는 매력적인 강점이다. 그러나, N-하이드록시 치환 장애 아민은, 쉽게 그리고 점진적으로 다시 산화되어 상응하는 니트록시드 라디칼로 되돌아가기 때문에, 공기에 노출된 채 보관하는 경우와 같이 산소 함유 환경에 노출되는 경우에 안정적이지 않다.다른 첨가제와 조합함으로써 니트록시드 억제제를 개선하고자 하는 시도가 있었다. 효과적인 경우에, 이러한 조합은 일반적으로 탄소 중심 라디칼을 제거함에 있어서의 니트록시드의 빠른 반응 속도(fast kinetics)와탄소 중심 및/또는 퍼옥실 라디칼을 급랭시킴에 있어서의 다른 억제제 또는 지연제의 지속적인 작용의 조합에 기인한다. 중국 특허 출원 제86-1-03840호는, 메타크릴산과 이소부티르산 및 그 에스테르들의 조기 중합을 억제하는 데에 HTMPO와 MEHQ를 조합하여 사용하는 것을 개시하지만, 이를 위해서는 산소의 존재가 필요하다. 미국 특허 제5,728,872호는, 산소의 존재 또는 부재 하에서의 증류 공정 도중의 아크릴산의 조기 중합을 억제하기 위해 니트록시드 안정 유리 라디칼, 예를 들어 HTMPO와, 1개 이상의 이동 가능한 수소를 가지는 디헤테로 치환 벤젠, 예를 들어 MEHQ를 조합하는 것에 대해 개시한다. 미국 특허 제5,955,643호는, 비닐 방향족 단량체, 예를 들어 스티렌의 조기 중합을 억제하기 위해 니트록시드와 페닐렌디아민의 조합을 사용하는 것에 대해 논의한다. 미국 특허 제6,337,426호는, 반응성 경 올레핀, 예를 들어 부타디엔의 조기 중합을 억제하기 위해 페닐렌디아민과 니트록시드의 조합을 사용하는 것을 개시한다. 미국 특허 6,447,649호는, 공정 조건과 보관 조건 둘 다의 하에서 비닐 단량체의 조기 중합을 억제하기 위해 니트록시드와 지방족 아민을 조합하여 사용하는 것을 교시한다. 지방족 아민의 예로서는 에틸렌디아민, 부탄-1,4-디아민 및 프로필아민이 있다.국제 공개 번호 WO1998014416A1은, 비닐 방향족 단량체, 예를 들어 스티렌의 조기 중합을 억제하기 위해 옥심 화합물과 니트록시드를 조합하여 사용하는 것을 교시한다. 미국 특허 제6,525,146호는, 디엔 화합물, 예를 들어 부타디엔의 조기 중합을 억제하기 위해, 장애 또는 비 장애 페놀과, 니트록시드, 하이드록실아민 또는 앞서의 것과 상이한 제2의 장애 또는 비 장애 페놀로부터 선택되는 부가 성분을 조합하여 사용하는 것을 교시한다. 미국 특허 출원 공개 제2004/0132930호에는, 염화 비닐로 된 수성 현탁 중합 중의 또는 다른 비닐 단량체와 혼합된 단 스토퍼(short stopper)로서니트록시드와 디알킬하이드록실아민을 조합하여 사용하는 것을 논의한다. 미국 특허 제5,322,960호는, (메트)아크릴산 및 그 에스테르의 조기 중합을 억제하는 데에 니트록시드, 페놀 및 페노티아진 화합물을 조합하여 사용하는 것을 개시한다. 미국 특허 제6,300,513호는, 비닐 화합물의 운반과 보관 도중에 이 화합물을 안정화시키는 데에 N-옥실 화합물, N-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 조합하여 사용하는 것을 개시한다. N-옥실 화합물은 비닐 화합물에 대해서는 효과적인 안정화제이지만, 비닐 화합물 중에서 시간이 경과함에 따라서 소실된다. 비닐 화합물 중에 이들 3가지 화합물 전부가 함께 존재하면 시간의 경과에 따른 비닐 화합물 중에서의 N-옥실 화합물의 소실이 감소된다. 결과적으로, 선행 기술들은 니트록시드가 어떤 경우에는 다른 억제제나 지연제와 조합될 수 있다고 교시하고 있지만, 이러한 조합은 종종 병용 가능성의 문제 및 보관상 문제를 겪게 되며, 단지 제한된 수의 환경 조건 하에서만 유용할 뿐이다.적어도 이러한 이유 때문에, 원치 않는 중합을 억제하기 위해 니트록시드 및 다른 중합 방지 시약을 사용하는 다른 효과적인 방법 및 조성물에도 유용성과 신규성은 분명히 존재한다. 본 항목에서 설명한 기술들은, 그렇다고 명시하지 않은 한, 본 명세서에서 언급한 임의의 특허, 간행물 또는 기타 정보를 본 발명과 관련된 "선행 기술"로서 인정하고자 하는 것이 아니다. 뿐만 아니라, 본 항목을 37 C.F.R §1.56(a)에 규정된 바와 같이 검색이 행하여졌다거나 다른 어떤 관련 정보도 존재하지 않음을 의미하는 것으로 해석해서는 안된다. 본 출원 명세서에서 인용한 임의의 모든 특허, 특허 출원 및 기타 참고 문헌은 그 내용 전부를 원용하여 본 발명의 명세서에 포함시킨다. [ 발명의 개요 ] [ 과제의 해결 수단 ] 본 발명의 하나 이상의 구체예는 중합되는 경향이 있는 에틸렌계 불포화 단량체의 원치 않는 중합을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 a) 용매를 포함하는 니트록시드 안정 유리 라디칼 용액을 제공하는 단계, b) 상기 용액에 니트록시드를 니트록시드 하이드록실아민으로 환원시키는데 충분한 양의 디알킬/아릴 하이드록실아민을 첨가하는 단계, c) 상기 용액에 중합 방지 성분을 첨가하여 억제 조성물을 형성하는 단계, 및 d) 상기 조성물을 에틸렌계 불포화 단량체를 포함하는 유체에 첨가하는 단계를 포함한다. 상기 중합 방지 성분은, 페놀계 항산화제, 페닐렌디아민 유도체, 페노티아진 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 목록으로부터 선택되는 하나이다. 상기 중합 방지 성분은 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 한다. 상기 중합 방지 성분은 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 하지 않을 경우에는 니트록시드를 니트록시드 하이드록실아민으로 전환하는 데 사용되지 않은 니트록시드 안정 유리 라디칼과 반응하는 물질이다.니트록시드 안정 유리 라디칼은 TMPO의 유도체일 수 있다. 디알킬/아릴 하이드록실아민은 디알킬 하이드록실아민일 수 있으며, DEHA일 수 있다. 페놀계 항산화제는 HQ일 수 있다. 만일 항산화제가 니트록시드와 반응을 하는 경우에는, 항산화제 또는 니트록시드 중 하나 이상은 그 억제 능이 상기 항산화제와 니트록시드가 반응을 하지 않는 경우보다 낮을 수 있다. 페놀계 항산화제는 MEHQ, BHT, TBC 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 목록으로부터 선택되는 하나일 수 있다. 페닐렌디아민 유도체는 페닐렌디아민, N-치환 페닐렌디아민 및 N,N'-치환 페닐렌디아민으로 이루어진 목록으로부터 선택되는 하나일 수 있다. 페노티아진 유도체는 페노티아진 및 치환된 페노티아진으로부터 선택될 수 있다. 니트록시드 안정 유리 라디칼은 HTMPO일 수 있고, 디알킬/아릴 하이드록실아민은 DEHA일 수 있으며, 페놀계 항산화제는 HQ일 수 있다. 에틸렌계 불포화 단량체는 아크릴로니트릴, (메트)아크롤레인, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴레이트 에스테르, 예를 들어 부틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트, 에틸렌, 프로필렌, 스티렌, 디비닐벤젠, 부타디엔, 이소프렌, 아세트산 비닐, 비닐 알코올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다.본 발명의 하나 이상의 구체예는, 중합되는 경향이 있는 에틸렌계 불포화 단량체의 원치 않는 중합을 억제하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 a) 용매를 포함하는 니트록시드 안정 유리 라디칼 용액을 제공하는 단계, b) 상기 용액에 니트록시드를 니트록시드 하이드록실아민으로 환원시키는데 충분한 양의 디알킬/아릴 하이드록실아민을 첨가하는 단계, 및 c) 상기 용액에 중합 방지 성분을 첨가하여, 억제 조성물을 형성하는 단계에 의해 제조된다. 상기 중합 방지 성분은 페놀계 항산화제, 페닐렌디아민 유도체, 페노티아진 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 목록으로부터 선택되는 하나이다. 중합 방지 성분은 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 한다. 상기 중합 방지 성분은 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 하지 않을 경우에는 니트록시드를 니트록시드 하이드록실아민으로 전환하는 데 사용되지 않은 니트록시드 안정 유리 라디칼과 반응하는 물질이다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 순수한 아크릴로니트릴의 중합을 억제함에 있어서 본 발명의 효능을 예시하는 그래프이다.도 2는 물, 아세트산 및 공기의 존재 하에서 아크릴로니트릴의 중합을 억제함에 있어서 본 발명의 효능을 예시하는 그래프이다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 이하의 정의들은 본 출원 명세서 내에서 사용된 용어들을, 그리고 특히 특허청구범위를 해석하는 방법을 정하기 위해 제공된다. 정의의 체계화는 단지 편의를 위한 것으로서 정의들 중 임의의 것을 임의의 특정 카테고리로 한정하고자 하는 것은 아니다."아크릴레이트 에스테르"란, (메트)아크릴산의 에스테르화 생성물을 의미한다."BHI"란, 부틸화된 하이드록시톨루엔을 의미한다."DEHA"란, 디에틸하이드록실아민을 의미한다."HQ"란, 하이드로퀴논을 의미한다."HTMPO"란, 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실을 의미한다."유도 시간"이란, 이상적인 폐쇄 시스템에서 소정의 반응이 진행되는 동안 물질의 조성물이 특정 중합체의 형성을 완전히 방지하는 기간을 의미한다."억제제"란, 물질의 조성물을 의미하는데, 유도 시간 동안에는 특정 중합체의 형성을 억제하지만, 유도 시간이 경과한 후에는 물질의 조성물이 존재하지 않을 때 특정 중합체가 형성될 속도와 실질적으로 동일한 속도로 특정 중합에의 형성이 일어나는 물질의 조성물을 의미한다."MEHQ"란, 4-메톡시페놀을 의미한다."(메트)아크롤레인"이란, 아크롤레인 및 메타크롤레인 둘다를 의미한다."(메트)아크릴산"이란, 아크릴산과 메타크릴산 둘다를 의미한다."PDA"란, 페닐렌디아민을 의미한다."PTZ"란, 페노티아진을 의미한다."지연제"란, 물질의 조성물을 의미하는데, 유도 시간이 없는 대신에 일단 소정의 반응에 첨가되면 특정 중합체의 형성이 일어나는 속도를 물질의 조성물이 존재하지 않을 때 특정 중합체가 형성될 속도에 비하여 감소시키는 물질의 조성물을 의미한다."TBC"란, 4-tert-부틸 카테콜을 의미한다."TMPO"란, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디날-1-옥실을 의미한다.위와 같은 정의 또는 본 발명의 명세서의 다른 부분에서 명시된 기재 내용이 일반적으로 사용되는 사전적인 (명시적인 또는 묵시적인) 의미 또는 원용에 의해 그 내용이 본 발명의 명세서 내에 포함된 원전에 명시된 의미와 불일치하는 경우에는, 본 발명의 명세서, 특히 특허청구범위에서 사용된 용어들은 일반적인 정의, 사전적 정의 또는 원용에 의해 포함된 원전에 정의된 대로가 아닌 본 발명의 명세서에서 정의되거나 혹은 기재된 대로 이해해야 한다. 이를 감안하여, 어떤 용어를 사전적인의미로 해석해야만 이해할 수 있는 경우에는, 만일 그 용어가 커크-오스머 화학기술 백과사전(Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology) 제5판(2005년, 윌리, 존 앤드 선 인코포레이티드(Wiley, john 0026# Sons Inc.)에서 발행)에 의해 정의된 것이라면, 이러한 정의를 바탕으로 특허청구범위에서 용어를 정의해야 한다.하나 이상의 구체예에서, 에틸렌계 불포화 단량체의 원치 않는 중합 반응은, 유효량의 억제 조성물의 존재에 의해 에틸렌계 불포화 단량체의 처리 단계에서 방지된다. 상기 조성물은, 1) 니트록시드 안정 유리 라디칼 용액;2) 니트록시드 전부를 니트록시드 하이드록실아민으로 효과적으로 전환하는데 충분한 양의 디알킬/아릴 하이드록실아민; 및3) 페놀계 항산화제, 페닐렌디아민 유도체, 페노티아진 유도체로부터 선택되고, 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 하고, 만일 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 하지 않을 경우에는 니트록시드를 니트록시드 하이드록실아민으로 전환하는 데 사용되지 않은 니트록시드 안정 유리 라디칼과 반응하는 중합 방지 성분을 포함한다.억제제로서의 조성물은 에틸렌계 불포화 단량체에 첨가될 수 있으며, 이 에틸렌계 불포화 단량체의 원치 않는 중합은 효과적으로 억제된다.하나 이상의 구체예에서, 니트록시드 안정 유리 라디칼은 TMPO의 유도체이다. HTMPO는 TMPO 유도체의 일례이다. 다른 TMPO 유도체로서는 4-옥소-TMPO, 4-아미노-TMPO, 4-아세테이트-TMPO, 비스-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실) 세바케이트 및 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나 이상의 구체예에서, 디알킬/아릴 하이드록실아민은 디알킬 또는 디아릴 하이드록실아민이다. 그 예로는 디에틸 하이드록실아민(DEHA), 디프로필 하이드록실아민, 디부틸 하이드록실아민, 비스-(하이드록시프로필)하이드록실아민(HPHA) 및 디벤질 하이드록실아민이 있다.하나 이상의 구체예에서, 페놀계 항산화제는 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 하는 장애 및 비 장애 페놀로부터 선택된다. 이와 같은 페놀계 항산화제의 예로서는 HQ, BHT, TBC 및 MEHQ가 있다.하나 이상의 구체예에서, 페닐렌디아민 유도체는, 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 하는 비치환 페닐렌디아민, N-치환 페닐렌디아민 또는 N,N'-치환 페닐렌디아민, 그리고 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 페닐렌디아민 유도체의 예로서는 1,4-페닐렌디아민, N,N'-디메틸-p-페닐렌디아민, N,N'-디-sec-부틸-p-페닐렌디아민, N-페닐-N'-디부틸-p-페닐렌디아민, N-페닐-N'-(1,4-디메틸페닐)-p-페닐렌디아민, N-페닐-N'-(1,3-디메틸부틸)-p-페닐렌디아민 및 이들의 임의의 조합이 있다.하나 이상의 구체예에서, 페노티아진 유도체는 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 하는 PTZ 및 치환 PTZ로부터 선택된다. 치환 PTZ의 예로서는 알킬화된 PTZ를 포함한다.하나 이상의 구체예에서, 에틸렌계 불포화 단량체는 아크릴로니트릴, (메트)아크롤레인, (메트)아크릴산, 아크릴레이트 에스테르, 에틸렌, 프로필렌, 스티렌, 디비닐벤젠, 부타디엔, 이소프렌, 아세트산 비닐, 비닐 알코올 및 이들의 임의의 조합의 목록으로부터 선택된다. 아크릴레이트 에스테르의 예로서는 아크릴산 부틸, 아크릴산 에틸 및 메타크릴산 메틸이 있다.하나 이상의 구체예에서, 니트록시드 안정 유리 라디칼 용액의 용매는 물, 알코올, 에테르, 케톤, 에스테르, 글리콜, 지방족 및 방향족 탄화수소, 에틸렌계 불포화 단량체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 목록으로부터 선택되나, 이에 한정되는 것은 아니다.하나 이상의 구체예에서, 중합 방지 성분은 HQ이고, 표적화된 에틸렌계 불포화 단량체는 아크릴로니트릴, (메트)아크롤레인 또는 (메트)아크릴산이다.하나 이상의 구체예에서, 중합 방지 성분은 TBC이고, 에틸렌계 불포화 단량체는 부타디엔, 이소프렌, 스티렌, 디비닐벤젠 및/또는 아크릴로니트릴이다.하나 이상의 구체예에서, 중합 방지 성분은 PTZ이고, 에틸렌계 불포화 단량체는 (메트)아크릴산 또는 아크릴레이트 에스테르이다.하나 이상의 구체예에서, 중합 방지 성분은 PDA이고, 에틸렌계 불포화 단량체는 부타디엔, 이소프렌, 아크릴로니트릴, 스티렌, 디비닐벤젠, (메트)아크릴산 및/또는 아크릴레이트 에스테르이다.하나 이상의 구체예에서, 중합 방지 성분은 BHT이고, 에틸렌계 불포화 단량체는 에틸렌, 프로필렌, 스티렌, 디비닐벤젠 및/또는 아크릴로니트릴이다.하나 이상의 구체예에서, 중합 방지 성분은 MEHQ이고, 에틸렌계 불포화 단량체는 아크릴로니트릴 또는 (메트)아크롤레인 또는 (메트)아크릴산 또는 아크릴레이트 에스테르, 예를 들어 부틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트이다.하나 이상의 구체예에서, 니트록시드는 HTMPO이고, 디알킬 하이드록실아민은 DEHA이며, 중합 방지 성분은 HQ이고, 에틸렌계 불포화 단량체는 아크릴로니트릴이다.이론에 의해 제한되지 않고, 특히 특허청구범위의 해석에 제한되지 않을 때, 니트록시드 기 또는 이에 상응하는 니트록시드 하이드록실아민, 디알킬/아릴 하이드록실아민 또는 이의 상응하는 니트론과, 에틸렌계 불포화 단량체를 표적으로 하는 페놀계 항산화제, 페닐렌디아민 또는 페노티아진으로부터 선택되는 성분의 존재는, 단지 구성 성분들의 효능들을 합한 것보다 더 효과적인 상승 조합(synergistic combination)을 생성하는 것으로 여겨진다. 이러한 상승 조합은, 중합 방지제(antipolymerant)(탄소 중심 라디칼의 중합 억제제)로서 작용하는 니트록시드 기, 항산화제(퍼옥실 라디칼의 억제제)로서의 그리고 니트록시드 중합 방지제의 인 시투(in situ) 공급원으로서의 니트록시드 하이드록실아민, 항산화제로서의 디알킬/아릴 하이드록실아민, 중합 방지제 또는 항산화제 또는 페놀계 항산화제로서의 니트론, 및 억제제 또는 지연제로서 소정의 에틸렌계 불포화 단량체에 대해 표적화되는 페닐렌디아민 또는 페노티아진을 포함한다. 이러한 상승 조합은 상승된 억제 작용 기작(항산화제 대 중합 방제제, 또는 억제제 대 지연제)을 제공할 뿐만 아니라, 억제 반응 속도(inhibition kinetics)의 관점에서 영향력 있으면서 포괄적인 작용 범위도 제공하는데, 이는 탄소 중심 유리 라디칼 및 산소 중심 유리 라디칼 둘다의 즉각적이고도 장기 지속적인 급랭을 보장한다. 본 조성물의 또 다른 이점은, 억제제 패키지가 에틸렌계 불포화 단량체 처리 시스템에 용이하게 전달된다는 점이다. 본 조성물을 예비 제형화�c으로써, 현장에서 배합할 필요가 없어지고, 이와 관련한 안전과 환경에 대한 문제를 피할 수 있다. 이와 같은 다성분 배합물은 다수의 생성물에 대한 부가적 주입 시점과 관련된 비용을 줄여준다.비록 선행 기술이 안정적인 유리 라디칼 중합 방지제와 항산화제/억제제/지연제의 동시 사용을 교시하고 있지만, 이들은 본 발명만큼 효과적이거나 효율적이지 않다. 니트록시드, 예를 들어 HTMPO는 공정 성분 또는 불순물 또는 항산화제/억제제/지연제와 반응하여, 비 효과적인 억제제를 형성하는 경향이 있으므로, 중합 방지제로서의 자체의 효능을 급속하게 잃게 된다. 그러나, 본 발명에 있어서, 디알킬/아릴 하이드록실아민과의 반응은 둘다 중합 방지제의 효능을 보존하고, 다른 화학 물질과의 반응을 통해 소모된 니트록시드와 중합 방지제가 반응하는 것을 방지한다. 이에 따라, 니트록시드 안정 유리 라디칼이 본 발명에 의하지 않으면 병용될 수 없을 항산화제/억제제/지연제와 함께 제형화되고 사용될 수 있게 된다.실시예전술한 사항들은 이하 실시예들을 참고로 함으로써 더욱 잘 이해할 수 있을 것인데, 이하의 실시예들은 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니고 단지 예시의 목적으로 제시된것들이다. 실시예 1. 억제제 조성물의 제조예시적인 억제제 조성물을 제조하였다. HTMPO를 물, 에테르 및 글리콜로 이루어진 용매 중에 용해하였다. 그 다음, DEHA를 상기 용액에 첨가하였다. HTMPO와 DEHA 사이의 반응이 진행됨에 따라서 탈색 현상이 관찰되었다. 이 반응의 말미에, 조성물의 분석하여, HTMPO이 HTMPO 하이드록실아민으로 전환된 것과 DEHA로부터 니트론이의 형성된 것을 확인하였다. 그 다음, HQ를 첨가하고 교반하면서 용해하였다. 이 조성물은 억제제 생성물로서 사용될 준비가 되었다.실시예 2: 억제되지 않은 아크릴로니트릴을 사용하는 억제제 성능 테스트실험실 규모의 연속 흐름 증류 컬럼을 사용하여 상술한 바와 같이 생산된 억제제 조성물의 성능을 평가하였다. 이와 같은 실험실 설비에 있어서, 컬럼은 컬럼 배출물 수집통 및 리보일러에 해당하는 3목 플라스크, 증류 컬럼 트레이 구획에 해당하는, 구멍 뚫린 금속 평판을 가지는 삽입 조립체, 그리고 증류 환류를 제공하는 상층부 응축기에 해당하는 응축기로 이루어져 있다. 공급 펌프는 컬럼 공급물을 제공하였으며, 배출구 퍼지 펌프는 수집통에 담긴 액체의 수위를 유지하였다. 가열 맨틀(heating mantle)을 통해 플라스크 내용물을 가열하였다.상업용 아크릴로니트릴(순도 99% 이상이며, 35ppm 내지 45ppm MEHQ로 억제된 것)은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다. 억제되지 않은 아크릴로니트릴은 MEHQ를 제거함으로써 수득하였다. 과산화 벤조일(BPO)(알드리치, 97%)은 실험용 중합 개시제로서 사용하였다.개별적으로 처리된 전개 물질 4개를 중합체 농도 대 전개 시간의 관점에서 도 1에서 비교하였다. 수집통 내의 중합체 농도는 중합체 형성의 결과로서 경시적으로 증가하였다. 효과적인 억제제라면 증류 컬럼 내의 중합체 형성을 감소시켜 수집통 내에서의 중합체 농도 증가율을 서서히 감소시킬 것으로 예상되었다. 도 1은, 실시예 1에서 제조된 억제제 조성물이 유의미한 투여 반응으로 순수한 아크릴로니트릴 중의 중합체 형성을 효과적으로 억제하는 반면, 2개의 HQ 처리 전개물은 억제 효과를 거의 나타내지 않는다는 것을 보여준다. 실시예 3: 비 억제 아크릴로니트릴 중에 아세트산, 물 및 공기가 존재하는 경우의 억제제 성능 테스트도 2에 나타낸 데이터는, 증류 컬럼에 아세트산, 물 및 공기를 도입하여 산업용 아크릴로니트릴 제조 공정의 헤드 또는 건조 컬럼 내에서의 증류 작업을 모의 실험한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 장치를 사용하여 수집하였다. 도 2는, 물, 아세트산 및 공기의 존재 하에서 HQ가 아크릴로니트릴 중합을 지연시키는 반면 실시예 1의 조성물은 최대 40분까지 중합을 억제하였으며, 대부분의 경우 85분이 경과한 후에도 효과가 있다는 점을 보여준다.본 발명은 다수의 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본 발명의 바람직한 특정 구체예도 본 출원에 상세히 기술되어 있다. 본 개시 내용은 본 발명의 원리를 예시한 것으로서, 본 발명을 예시된 특정 구체예들에 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 과학 논문 그리고 임의의 기타 다른 참고 자료는 전체가 참조로 포함되어 있다. 뿐만 아니라, 본 발명은 본원에 기술 및 포함된 다양한 구체예들 중 일부 또는 전부의 임의의 가능한 조합을 포함한다.상기 개시 내용은 예시를 위한 것이지 총망라한 것은 아니다. 본 발명의 상세한 설명은 당업자에게 다수의 변형예와 대안들을 제안할 것이다. 이러한 대안 및 변형예는 모두 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도되며, "~를 포함하는(comprising)"이라는 용어는 "~를 포함하되, 이에 한정되는 것은 아닌"을 의미한다. 당업자들은 본원에 기술된 특정 구체예에 대한 기타 다른 균등물을 인지할 수 있으며, 이 균등물은 또한 특허청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.이로써 본 발명의 바람직한 구체예와 대안적 구체예에 대한 설명을 마치고자 한다. 당업자들은 본원에 기술된 특정 구체예에 대한 기타 다른 균등물을 인지할 수 있으며, 이 균등물은 본 발명의 명세서에 첨부된 특허청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
	제목: 임플란트 비용·기간 단축한다 단국대 치과대학 박종태 교수팀이 3D프린팅 기술을 통해 개인 맞춤형 치근 모듈을 개발하는데 성공하였으며, 당일발치, 당일임플란트 시술이 가능해져 부대비용과 기간을 획기적으로 줄일수 있어, 골유착력의 성능 향상을 위해 (주)센트롤과 협약을 체결하고 연구를 함께 진행할 계획이다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 단국대 박종태 교수팀 3D 프린팅 치근 모듈 개발 ▲ 장호성 단국대 총장(왼쪽)이 최부용 ㈜센트롤 대표이사(오른쪽)와 협약을 체결하고 있다. [천안=충청일보 김병한기자] 단국대 치과대학 박종태 교수 연구팀이 3D 프린팅 기술을 통해 개인 맞춤형의 치근 모듈을 개발하는 데 성공했다. 12일 단국대에 따르면 박 교수팀이 개발한 치근 모듈은 환자 개인의 고유한 치근을 티타늄 재질로 그대로 구현해 치조골에 삽입하는 시술법으로 3D 프린팅 기술이 적용되는 대표적인 차세대 의료 개발 분야로 꼽힌다. 박 교수팀의 인공치근은 개인별 고유한 치근 형상을 그대로 구현하기 때문에 발치와 동시에 당일 치근 삽입이 가능하며 고정체와 지대주, 지대주 나사의 복잡한 다층적 구조물이 필요 없기 때문에 부대 비용을 획기적으로 줄일 수 있다. 또 각 환자의 치아 공간에 맞춤형으로 정확히 삽입돼 구조물 틈으로 파고드는 박테리아의 감염 위험도 없고 일체형이기 때문에 구조물 파손의 위험도 없으며 자연스러운 치아로 심미성을 높이고 안정감을 갖췄다. 단 3D 프린팅 인공치아 시술 후에는 삽입 후 골유착력 확보를 위해 3개월 이상의 고정 기간이 필요한데 연구팀은 이 기간을 줄이고자 국내 산업용 3D프린터 개발 전문업체 ㈜센트롤과 함께 골유착력의 성능 향상을 위해 3D 프린터 기술을 도입한 융합 연구를 진행했다. 박 교수 연구팀은 의료용 금속 3D 프린터 SM250을 활용해 다공성 구조(Porous structure) 및 골유착력 향상 표면처리 기술을 개발했다. 다공성 구조는 구조물 표면 또는 내부에 빈 공간을 만들어 무게 대비 강도를 극대화한 구조이며 미세 패턴이 형성된 표면처리 기술이 적용될 경우 골유착력 확보 기간을 기존의 ⅓수준인 2~3주까지 줄일 수 있는 것으로 알려졌다. 박 교수 팀은 올해 상반기부터 진행될 임상시험을 통해 3D 프린팅 기술을 보완해 가며 골유착력 성능 향상을 위한 연구를 계속적으로 진행해 나갈 계획이다. 박 교수는 "3D 프린팅 기술을 바탕으로 당일 발치, 당일 임플란트 시술이 가능해져 기존의 패러다임을 획기적으로 바꿀 수 있는 혁신적인 개발 성과로 평가받고 있다"며 "지속적인 연구 개발을 통해 개인 맞춤형 임플란트 시대를 열어갈 것이며, 의료 한류에 일조하고 경제적 파급효과를 일으킬 수 있도록 힘쓸 것"이라고 전했다.
	애덤 랜달 영(Adam Randal Young, 1986년 7월 5일 ~ )은 미국의 싱어송라이터, 음악 프로듀서로 알려진 인물입니다. 그는 아울 시티를 창단하였으며, PureVolume과 MySpace에서 작은 음악 프로젝트를 통해 음악 커리어를 시작했습니다. 2007년에 그가 만든 아울 시티(Owl City)는 My Space와 iTunes에 노래를 게시하면서 주당 2,000개의 트랙을 판매했습니다. 그는 2007년에 Of June 앨범을 발표하였고, 2008년에 Maybe I'm Dreaming을 발표했습니다. 2009년에 Universal Republic Record와 계약을 맺고 Ocean Eyes 앨범을 발표하였으며, 그 중 Fireflies 곡이 대중들에게 큰 인기를 끌었습니다. 또한 그는 Port Blue와 Sky Sailing과 같은 다양한 음악 프로젝트를 가지고 있으며, Swimming With Dolphins의 공동 설립자이기도 합니다.	애덤 랜달 영은 미국의 싱어송라이터, 음악 프로듀서로 알려진 사람이야?
	정부 및 수도권 소재 증권사들이 또 대체거래소(ATS)를 설립하려고 하는데 현재 주식시장 규모로 보아 설립 시 한국거래소와의 제로섬 경쟁이 불가피할 것으로 정부는 대체거래소 설립 논의보다는 부산을 금융중심지로서 돈독히하려는 노력을 하는 것이 좋을 것이다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 정부와 수도권 소재 증권사들이 또 대체거래소(ATS)를 설립하려는 움직임을 보이고 있다고 한다. 한국거래소(KRX)가 이전해 있는 부산으로서는 도저히 용인할 수 없는 일이다. 지역 시민단체들이 강력히 반발하는 것은 지극히 당연하다. 현재 주식시장 규모를 감안할 때 대체거래소가 추가로 설립되면 두 기관의 제로섬 경쟁은 불가피하다. 그야말로 무늬만 금융중심지일 뿐인 부산은 심대한 타격을 받을 수밖에 없는 상황이다. 한국거래소의 부산 이전 이래 서울에 대체거래소를 설립하려는 시도는 지속돼 왔다. 2015 년 한국투자증권을 비롯한 7 개 증권사가 자본금 200 억 원을 조성해 대체거래소 설립을 본격 추진하기도 했다. 당시에도 KRX 수익 악화와 파생상품시장 위축을 우려한 지역사회의 반발로 중단된 바 있다. 증권시장의 기득권을 유지하려는 서울지역의 '갑질'도 참 집요하다는 생각을 떨칠 수 없다. KRX 부산 이전 때 그렇게 반대를 하다가, 이전 후 에는 기능 분산배치를 시도하더니, 이제는 대체거래소 설립을 들고 나온 것이다. 대체거래소 설립 논의에는 비단 민간 증권사뿐 아니라 금융 당국도 사실상 동조하고 있다는 게 문제다. 2013 년 자본시장법이 개정되면서 대체거래소 설립의 길이 열린 데 이어, 지난해 금융위원회는 대체거래소의 수익성 보장을 위해 거래량 제한 등 관련 규정을 변경했다. 대체거래소 거래량 제한을 기존 시장 전체의 5%에서 15%로, 개별종목의 10%에서 30%로 각각 3 배 확대한 것이다. 지역 홀대론이 아니라면 KRX 외에 대체거래소가 꼭 필요한지 의문이다. 대체거래소 설립은 국가 대표 거래소를 부산에 두겠다는 정부의 약속에도 위배된다. 정부로서도 부산을 명실상부한 금융중심지로 육성·발전시키는 게 급선무다. 대체거래소 설립을 둘러싼 비생산적이고 부당한 논의는 당장 중단돼야 한다.
	첫째, 용역근로의 노동법적 한계는 용역근로 자체가 노동법적 규정이 아니라 민법상 도급에 해당하기 때문에 노동법적 보호를 거의 받지 못한다는 데 있다. 2007년 7월부터 시행된 비정규직법은 모든 비정규 고용형태를 규율하는 것이 아니라 기간제ㆍ시간제ㆍ파견 근로만을 대상으로 하고, 최근 격렬한 노사갈등의 원인이 되고 있는 용역근로에 대해서는 노동법적인 규율이 존재하지 않는다(이병희, 2012 : 2). 불법파견이나 원청의 사용자성을 부분적으로 인정하는 법원 판결이 이어지고 있지만, 사용자는 그런 판결에 대해 부당성을 주장하고 있을 뿐 사내하도급 활용 관행에 주목할 만한 변화가 나타나지 않고 있다(이병희,2012 : 2).	주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 비정규직의 불안정 노동 : 비정규 고용형태별 노동법과 사회보장법에서의 배제 요약문: 용역근로는 민법상 도급에 해당하기 때문에 용역근로자는 노동법적 보호를 받지 못하고 있다. 사내하도급 활용 관행에 있어서 이러한 문제들에 변화가 나타나고 있지 않다.
	제목: 여야 ‘日 2차보복·北발사체’ 재격돌 예고 국회에 따르면 한국을 백색국가(화이트리스트)에서 배제한 일본의 2차 경제보복으로 인한 한일 갈등은 전적으로 일본 정부의 책임임을 강조하고, 북한의 잇단 발사체 발사 등 굵직한 외교·안보 이슈 등을 놓고 재격돌할 전망이다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 국방위·운영위서 충돌…책임 소재 등 놓고 격론 전망 GSOMIA 부상…與 “검토” 野 “한미동맹에 나쁜 카드” 추가경정예산(추경)안 처리를 마무리한 국회가 이번 주 한국을 백색국가(화이트리스트)에서 배제한 일본의 2차 경제보복, 북한의 잇단 발사체 발사 등 굵직한 외교·안보 이슈 등을 놓고 재격돌할 전망이다. 4일 국회에 따르면 이번 주 국방위원회(5일)와 운영위원회(6일) 전체회의가 열린다. 청와대 노영민 비서실장과 김상조 정책실장, 정의용 국가안보실장이 일제히 출석하는 운영위에서는 정부의 안보정책을 놓고 여야 간 ‘창과 방패의 대결’이 펼쳐질 전망이다. 이번 안보국회를 가장 뜨겁게 달굴 소재는 단연 일본의 경제보복이다. 여당인 더불어민주당은 일본 경제보복에 따른 한일 갈등이 전적으로 일본 정부의 책임임을 강조하며 강경한 대응을 강조할 예정이다. 이날 오후 열린 고위당정청협의회 결과 등을 토대로 일본의 경제보복에 대응하기 위한 국회 차원의 입법적·제도적 지원에 착수하고, 야당의 초당적 협력을 구할 것으로 보인다. 동시에 현 외교·안보 상황을 ‘현 정부의 실정 탓’으로 몰아붙이는 야당의 공세를 적극 차단할 방침이다. 하지만 한국당과 바른미래당은 문재인 정부의 무능이 지금의 참사를 불러왔다며 대대적인 공세를 벼르고 있다. 정부가 지난해 10월 대법원의 강제징용 판결 후 외교적 해법을 모색할 기회를 번번이 놓쳤고, 일본의 경제보복에 구호만 무성할 뿐 실효적인 대책을 못 내놓고 있다는 게 야당의 시각이다. 바른미래당은 일제 강제징용 판결에 대한 평가와 해결책 모색에서 이번 사태를 풀 실마리를 찾아야 한다는 입장이다. 또한 이들 야당은 한일 갈등이 총선에 미치는 영향을 분석한 민주당 싱크탱크 민주연구원의 보고서를 공세의 소재로 삼을 것으로 예상된다. 이 같은 상황에서 한일군사정보보호협정(GSOMIA·지소미아) 폐기 문제가 급부상하며 여야 간 열띤 논쟁이 이어질 전망이다. 이해찬 대표는 일본의 2차 경제보복이 현실화하자 “이렇게 신뢰 없는 관계를 갖고 지소미아가 과연 의미가 있나 그런 생각이 다시 든다”고 말했고, 이인영 원내대표도 “지소미아에 대한 실천적 의미와 유의미성에 대해 우리 당도 의문을 제기하지 않을 수 없다”고 밝혔다. 하지만 한국당은 지소미아 폐기가 한미동맹과 한미일 안보협력체제에 악영향을 미칠 것으로 보고 있다. 나경원 원내대표는 “지소미아 파기는 돌이킬 수 없는 안보적 자해”라고 언급했고, 한국당 일본 수출규제대책특위 위원장인 정진석 의원은 “한미동맹에까지 악영향을 끼치는 나쁜 카드”라고 했다. 북한의 잇단 발사체 발사와 관련해 여야는 북한이 도발을 멈춰야 한다고 입을 모으지만, 세부적인 평가나 향후 전망에 대해서는 서로 다른 입장이다. 민주당은 “강력하게 항의한다”며 북한에 고강도 경고 메시지를 발신하면서도 북한의 이번 도발이 한반도 평화 프로세스에 차질을 줄 정도는 아니라고 선을 그을 것으로 예상된다. 반면 한국당과 바른미래당은 문재인 정부의 낭만적·감성주의적인 대북정책이 북핵 폐기라는 궁극적인 목표에 도달하지도 못한 채 북한의 도발만 용인해주는 격이 됐다고 비판하는 데 주력할 것으로 보인다. 여야는 한국당이 이미 제출했지만 본회의에서 처리되지 않은 북한 미사일 규탄 결의안 처리 문제도 논의할 예정이다. 러시아·중국 군용기의 한국방공식별구역(KADIZ) 및 영공 침범사건, 북한 목선 입항 사건 등도 도마 위에 오를 것으로 보인다. 야당이 지난 본회의에서 사실상 폐기된 정경두 국방부 장관 해임 건의안 카드를 다시 꺼낼 가능성도 있다. /김진수 기자 김진수 기자
	제목: 충북 명문고 갈등 재연되나 충북도교육청이 23일 공개한 '미래인재육성모델'과 관련, 충북도가 견해차를 보이며 갈등 조짐을 보이고 있고 김 교육감은 이 자리에서 "이시종 지사님으로부터 미래인재육성모델에 화룡점정을 찍어줬으면 한다"며 지원을 요청했으며 이날 발표한 미래인재육성 방안을 명문고를 육성하겠다는 도의 구상과도 다른 것이어서 양측의 갈등 우려가 있다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 道-교육청 미래인재육성 이견 [충청일보 박장미기자] 충북도교육청이 23일 공개한 '미래인재육성모델'과 관련, 충북도가 견해차를 보이며 양 기관의 갈등이 재현될 조짐을 보이고 있다. 김병우 교육감은 이날 기자회견에서 충북미래인재육성모델을 발표하면서 충북도에 △과학고의 AI기반 영재학교 전환 지원 △영재교육지원센터 설립 지원 △인재양성재단의 교육사업 확대 등 3가지를 제안했다. 김 교육감은 이 자리에서 "이시종 지사님으로부터 미래인재육성모델에 대한 논의할 기회가 나온 만큼 지사님이 직접 화룡점정을 찍어줬으면 한다"며 충북도의 지원을 요청했다. 지난 해 12월 무상급식을 합의할 때 미래인재육성에 협력하기로 약속하면서 이에 대한 논의가 시작된 만큼 도의 지원을 바란다는 것이다. 김 교육감은 "도내 이전 기관과 기업 임직원 자녀 고교 입학 특례 제도 개선 등 초·중등교육법 시행령 개정을 교육부에 건의하고 자사고 설립, 자율학교 지정에 대해 검토했으나 정부의 '자사고·국제고 ·외고 일괄 일반고 전환', '전국단위 모집 일반고의 모집 특례 폐지' 정책으로 다른 방향을 모색해야 했다"며 과학고의 AI 기반 영재학교 전환 지원 요청 배경을 설명했다. 과학고를 영재학교로 전환하고, 영재교육지원센터 설립·운영 시 시설비·기자재비·운영비 등을 연차적으로 지원해줄 것을 요청했다. 충북도 관계자는 "과학고의 확대 이전 및 영재학교 전환, 영재교육지원센터 설립은 도교육청이 자체적으로 추진해야 할 사항으로 도교육청이 필요하다고 생각되면 자체 추진하면 된다"며 "오늘 발표된 안들은 도가 지원을 하고 안하고의 대상이 아니다"라고 말했다. 이날 발표한 미래인재육성 방안을 지역 내 명문고를 육성하겠다는 도의 구상과도 다른 것이어서 양측의 갈등이 재연될 우려가 있다. 도 관계자는 "도교육청이 오늘 발표한 미래인재육성 방안은 '명문고 육성'과 별개의 사안으로 결이 다르다"며 "도교육청 필요에 의한 것인 만큼 교육청이 추진해야 할 일"이라고 전했다.
	한복은 강한 색상 대비가 특징이다. 강한 대비는 활력을 준다. 물과 불, 남성과 여성, 보수와 진보처럼 서로 다른 것에 대한 대립은 긴장을 유발하여 힘을 만들어 내고 부패를 견제하여 조화로 나아간다. 그래서 한복의 색채 대비는 상생(相生)과 상극(相剋)을 보인다. 다른 성격의 색상을 함께 배치하는 대비는 이성과 감성이 어우러지듯이 음양이 교차하고 순환하는 시스템이기도 하다.최근 ‘미투 운동’이 대중의 입에 자주 오르내린다. 학교에서도 번지는 여성 혐오 바람처럼 서로에 대한 불신과 폭력성이 신뢰와 화합으로 거듭나는 원동력이 되리라 믿는다. 남녀의 사랑과 어울림으로 인류가 지속해온 것처럼 상극이 상생에 섞여야 지극한 아름다움이 가능하다. 한복의 믹스 앤드 매치 배색 효과는 부조화를 이용해 새로운 조화를 만들어낸다. 그래서 이 시대에 서로 다른 존재의 조화가 더욱 의미 있게 다가온다.	주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 가려진 곳에 심오하게 새긴 정신 : 뒤 요약문: 한복에서 다른 성격의 색상의 조화로운 배치가 활력을 주는 것처럼 대립으로 인한 긴장은 힘을 만들어낸다. 최근의 여남 사이의 갈등도 이처럼 도리어 신뢰와 화합으로 발전할 수 있는 밑거름이 되기를 바란다.
	청주시가 오는 3월 31일까지 관내 43개 읍면동에서 주민생활의 편익증진을 위해 사망의심자 생존여부, 100세 이상 고령자 생존 및 거주 여부 등을 중점을 2019년 1분기 주민등록 사실조사를 실시한다고 14일 밝혔다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 한종수 (동양일보 한종수 기자) 청주시는 오는 3월31일까지 관내 43개 읍면동에서 2019 1분기 주민등록 사실조사를 실시한다고 14일 밝혔다. 이번 조사는 주민생활의 편익증진을 위해 주민등록 사항과 실제 거주 여부 등을 확인하기 마련됐다. 특히 △거주지 변동후 미신고자 및 부실신고자 등 조사 △ 100세 이상 고령자(1918.12.31.이전 출생자) 생존 및 거주 여부 △사망의심자 생존 여부 △주거용으로 사용하고 있는 오피스텔 거주자의 전입신고 여부 등을 중점 조사한다. 사실조사는 읍?면? 동에서 합동조사반을 편성해 각 세대를 방문? 조사하며 무단전출자 및 허위신고자는 최고? 공고 등 절차를 거쳐 직권조치 할 예정이다. 또 사실조사 기간 내에 거주불명등록자, 주민등록증 미발급자 등 과태료 부과 대상자가 자진 신고할 경우 과태료 부과 금액의 최대 75%까지 경감 받을 수 있다. 전입신고를 하지 않을 경우 주민등록 거주불명 등록(옛 거주지) 등의 불이익을 받을 수 있고 세입자는 주택임대차보호법에 의한 우선변제권(경매 또는 국세징수법에 따른 임차주택지의 환가대금에서 후순위 권리자나 그 밖의 채권자보다 우선하여 보증금을 변제받을 권리) 등을 받지 못할 수 있다. 시 관계자는 "원활하고 정확한 주민등록 사실조사를 위해 담당 공무원과 통리장 등 조사원이 각 세대를 방문할 예정으로 시민의 적극적인 협조를 당부한다"고 말했다. 한종수 기자
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	즉, 본 연구를 통해 기존 연구와 같이 아트를 활용한 제품과 그렇지 않은 제품 간의 효과 차이를 알아보는 것을 넘어서 아트의 어떠한 속성이 소비자 반응에 효과가 있을지, 제품 유형에 따라 그 효과가 어떻게 달라지는지를 알아보고자 한다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 아트를 입은 디자인 제품은 국내에서 각광 받고 있으며, 뷰티, 잡화, 생활용품, 음료 업계 등 그 영역이 갈수록 넓어지고 있다. 이러한 흐름에 따라 아트 작품을 활용한 제품이 소비 자 기각 및 의사 결정에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 관심 또한 커지고 있지만 이와 관련된 연구는 다소 부족한 편으로 볼 수 있다. 또한 제품에 활용되는 모든 아트 작품들 이 소비자 평가에 긍정적인 효과를 미칠 것이라 확언할 수 없기 때문에, 아트가 가지는 속성과 더불어 활용되는 제품의 유형과 같은 다른 변인들의 영향 또한 다각적으로 살펴보아야 한다. 따라서 본 연구에서는 아트의 유명도나 아트가 유발하는 감정과 같은 해당 작품이 지니는 속성과 더불어 제품 유형과 같은 변인들의 영향에 따라 제품에 대한 소비자들 의 인지적, 감정적, 행동적 반응이 어떻게 달라지는가를 확인하고자 한다.
	한국서부발전 김병숙 사장이 취임 이후 안전하고 쾌적한 국민 생활환경 조성을 위해 국가 온실가스 감축로드맵과 연계한 저탄소 경영체제를 구축하는 등의 공로를 인정받아 '2019 대한민국 CEO 명예의 전당' 환경경영 부문에서 2년 연속으로 우수 CEO에 선정됐다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 친환경 경영 선도와 저탄소 문화 확산에 기여 한국서부발전 김병숙 사장이 지난 24일 '2019 대한민국 CEO 명예의 전당' 환경경영 부문에서 2년 연속 우수 CEO로 선정됐다. 사진은 한국서부발전 엄경일 발전운영처장이 김병숙 사장을 대신하여 수상하는 모습. 한국서부발전 김병숙 사장이 지난 24일 산업정책연구원이 주최하고 산업통상자원부와 중소벤처기업부가 후원하는 '2019 대한민국 CEO 명예의 전당' 환경경영 부문에서 2년 연속 우수 CEO로 선정되는 영예를 안았다. 김병숙 사장은 취임 이후 안전하고 쾌적한 국민 생활환경 조성을 위해 'Eco- Friendly로 지속가능경영 실현'이라는 환경비전 아래 2030년까지 ▲미세먼지 80% 감축 ▲온실가스 30% 감축 ▲신재생에너지 발전량 25% 달성 ▲자원순환형 발전소 운영 등을 담은 친환경 경영방침을 추진했다. 이에 따라 새로운 국제표준에 부합하는 新 환경경영시스템 ISO 14001 전환인증을 시작으로 친환경 경영을 위해 전사적 친환경 발전소 운영 로드맵인 WP-2030 Clean Air Project를 수립하고, 국가 온실가스 감축로드맵과 연계한 저탄소 경영체제를 구축했다. 세계 최고수준의 온실가스 감축 기술(CCUS)과 CO2 Free 신개념 바이오 연료 등의 개발에 박차를 가한 결과, 국내 최초로 생산전력과 발전부산물에 대한 탄소성적표지 인증과 물 발자국 인증을 획득했다. 또 온실가스 감축 기술과 자금을 지원하는 상생형 온실가스 감축사업 추진을 통해 농가의 소득증대와 중소기업과의 동반성장을 도모, 친환경 저탄소 문화 확산에도 기여했다. 이밖에 폐기물의 순환자원화와 관련하여 적극행정 우수사례로 대통령상을 수상하고 발전소 주변 어촌마을에 버려져 환경오염을 유발하던 굴 껍데기를 발전소 미세먼지 제거용 탈황원료로 활용하는 기술을 개발, 사업화해 어촌마을 부가소득 증대와 폐기물에 의한 환경오염 방지에도 기여했다. 김병숙 사장은 "쾌적한 환경을 원하는 국민들과 열린 자세로 소통하고, 이를 회사 환경정책에 적극 반영하여 추진할 것"이라며 "국민 행복을 창조하는 에너지 기업으로서 환경적 공공가치 창출을 위해 최선의 노력을 다하겠다"고 수상 소감을 전했다. kjh419@
	제목: 윤소하 비교섭단체 대표연설에 자유한국당 의원들 집단 퇴장 정의당 윤소하 원내대표가 20일 국회 대표연설에서 “제1야당 원내대표께서 선거제도가 개혁되면 정의당이 원내교섭단체가 된다며 선거제도 개혁을 반대한다고 한다”며 나경원 원내대표에게 "사실이냐"고 재차 묻자 한국당 의원들이 집단 퇴장해 버렸다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 백주희 정의당 윤소하 원내대표가 20일 국회 대표연설에서 선거제 개혁에 반대하는 자유한국당을 정면으로 비판하자 한국당 의원들이 집단 퇴장했다. 윤 원내대표는 “소위 제1야당 원내대표께서 선거제도가 개혁되면 정의당이 원내교섭단체가 된다며 선거제도 개혁을 반대한다고 한다”며 “나경원 원내대표님께 묻겠다. 정말 이 말이 사실입니까”라고 말했다. 한국당 의원들이 술렁이는 가운데 윤 원내대표가 “사실이냐”고 재차 묻자 한국당 의원들이 모두 일어나 본회의장 밖으로 나갔다. 연설 시작 후 3분만이다. 한국당 의원들이 자리를 떠난 후에도 윤 원내대표는 “한국당에게 촉구한다. 더 늦기 전에 연동형 비례대표제 열차에 함께 타시길 바란다”며 "지난해 12월 나경원 원내대표가 연동형 비례대표제 도입을 적극 검토하겠다고 직접 합의해 놓고도 정반대인 비례대표제 폐지 법안을 내는 것은 철저한 자기모순"이라고 지적했다. 이어 윤 원내대표는 “5당 합의 내용을 휴지쪼가리로 만들어 국민을 우습게 보고 무시한 것은 바로 한국당”이라며 “고집과 몽니를 중단하고 현명한 선택을 하기 바란다”고 꼬집었다. 나 원내대표는 본회의장을 빠져 나가며 기자들과 만나 “사실 연설문을 다 못읽어봤다, 우리 의원님들이 더 들을 수 없다고 해서 항의의 표시로 퇴장했다”고 밝혔다. 한편 한국당 의원들은 비교섭단체 연설이 끝난 후 다시 자리로 돌아왔다.
	제목: 내포유치원, 폐자원을 활용한 유아 환경놀이 한마당 운영 내포유치원은 전체 원아를 대상으로 폐자원을 활용한 다양한 놀이방법(폐박스 젠가 놀이, 깡통 던지기 등)을 제시하고 환경놀이를 통해 환경보존 의식을 길러주고자 숲속 소리공원에서 '2019년 찾아오는 유아 환경놀이 한마당'을 운영했다고 17일 밝혔다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 자연존중! 창의적 사고! 환경보존 의식 함양! 내포유치원은 최근 유치원 주변 및 숲속 소리공원에서 전체 원아를 대상으로 2019년 찾아오는 유아 환경놀이 한마당을 운영했다고 17일 밝혔다. <사진> 유아 환경놀이 한마당은 홍성교육지원청 주관으로 유아들에게 폐자원을 활용한 다양한 놀이방법을 제시하고 '업 사이클링 놀이터'를 운영해 환경놀이를 통한 창의적 사고 및 환경보존 의식을 길러주고자 마련한 활동이다. 이번 활동에 앞서 자원봉사 학부모들은 놀이마당의 원활한 운영을 위해 활동 프로그램 사전협의 시간을 가졌고, 각반 담임교사는 유아들에게 놀이 활동 시 지켜야 할 규칙 및 활용할 놀이 도구 사용에 대한 주의사항 등 사전 안전교육을 실시했다. 놀이마당은 폐박스 젠가 놀이, 상상나래 플레이존, 청바지 브로치 만들기, 촉감놀이, 깡통 던지기, 고리 끼우기, 뮤직 플레이존 등 모두 7마당으로 구성했다. 유아들은 7개의 환경놀이 체험부스에서 각 부스 당 20분씩 놀이를 진행했고 이동순서에 따라 차례대로 이동하며 친구들과 함께 즐겁고 흥미로운 시간을 보냈다. 장진옥 원장은 "이번 유아 환경놀이 한마당을 통해 내포유치원 원아들이 자연을 소중하게 생각하고 다루는 태도와 다른 사람과 더불어 생활하는 아름다운 마음을 길러 인간과 자연이 서로 공생, 공존할 수 있는 행복한 세상을 만들어 나가길 바란다"고 말했다. jdyhs@
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	즉, 애굽의 종교에 관한 상세한 지식을 전달해 준다기보다는 이스라엘 백성들의 출애굽과 관련된 재앙으로서 이 첫째 재앙을 접근해야 한다는 것이다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 출애굽기 5장 1절에서 모세가 이스라엘 백성들을 보내달라고 바로에게 처음으로 요청한 이후로는, 이곳 7장에 이르기까지 단 한 번도 이러한 요청을 바로에게 하지 않았다. 결국 10가지 재앙의 근본적인 목적은 이스라엘 백성의 출애굽이 아니며, 바로의 강곽한 마음에 초점이 맞추어져 있다는 것을 알 수 있다. 바로가 여호와 하나님을 아는 마음을 갖도록 하는 것이 재앙들의 주된 목적인 것이다. 또한 15절을 보면 여호와께서는 모세에게 아침에 바로에게 가라고 명하시는 내용이 나온다. 시간적으로 아침에 그를 만나서 하나님의 말씀을 전해야 하는 이유라도 있는 것인가? 더욱이 왜 바로는 아침에 물로 나오는 것인가? 바로가 아침에 하수로 간 이유는 종교 의식을 행하기 위함이었다는 주장이 있다. 즉, 나일 강은 애굽 인들에게는 신적인 존재로 숭배되었는데, 이를 위한 제의를 드리러 하수로 나갔다는 것이다시 물론 제의적인 목욕을 하기 위해서 하수에 갔다고 볼 수도 있겠지만, 이러한 다양한 가능성들에 대해서 하우트만은이 본문은 애굽의 종교에 대한 지식을 전해주는 측면에서가 아니라, 출애굽 사건의 측면에서 이해되어야 한다는 것을 강조한다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	로스 레티넌 의원은 6자회담의 재개에 반대하고 있고, 남북대화 재개 움직임에도 “북한의 덫에 빠져서는 안 된다”며 우려를 표명했다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 중간선거로 공화당이 하원의 다수당을 차지하게 되었고, 상원에서도 여섯 석을 추가하는 등 의회지형에 큰 변화가 발생했다. 공화당이 오바마 행정부의 대북정책 기조에 큰 반대를 하지 않고 있기 때문에, 공화당이 득세한 의회가 행정부의 대북정책에 전면 수정을 요구하지는 않을 것이다. 또한 현재 정부의 예산지원이 필요한 대북지원정책도 부재한 만큼 의회의 대북정책 간섭은 상당히 제한적일 수밖에 없을 것이다. 하지만 대북강경론자로 알려진 인사들이 의회의 요직을 차지한다는 사실은 눈여겨보아야할 대목이다. 2011년 1월 5일 개원한 112대 국회에서 하원 외교위원장으로 선출된 공화당의 로스 레티넌(Ileana Ros Lehtinen, 플로리다) 의원은 북한에 대한 테러지원국재지정을 요구할 정도로 의회 내 대표적 대북 강경론자로 알려져 있다. 그는 핵 문제를 포함한 북한의 제반문제의 해결을 위해서는 북한의 ‘변화유도(regime transformation)’보다는 ‘정권교체(regime change)’를 선호하고 있는 만큼 하원 외교위원회 차원에서 강경책을 제시할 가능성에도 주목해야 할 것이다.
	이러한 학습코칭 프로그램을 통해 학생들이 어려워하는 내용, 자신이 요구하는 내용 등에 대한 학습코칭을 받음으로써 학업성취도를 향상할 수 있고, 교과에 대한 부정적인 인식도 변화할 수 있을 것으로 보인다	주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 이상으로 볼 때 학습코칭이 학습 과정에서 많은 잠재력이 있는 점을 감안하여 교과 학습에서 학습코칭의 의미를 재검토하고, 학습코칭을 교과 학습에 활용하는 방안을 탐색하는 연구가 필요한 것으로 보인다. 또한 학교 현장에서 학습코칭을 활용하는 것을 지원하기 위해 교과 학습에서 학습코칭을 활용하는 프로그램을 개발하여 보급하는 것이 필요하다.
	따라서 그 서비스를 가장 먼저 개발한 팀이, 지속적인 개발과 확산을 위한 여타 개발팀과 이용자 지원 등을 도맡게 된다	주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: DSI 참여기관의 역할과 유형은 다양하다. 또한 이 결과는 DSI 사례를 직접 개발하고 운영하는 주체들과 이들을 지원하는 중간지원기관 모두를 포함하고 있다. 하지만 이들의 역할과 프로젝트를 살펴보면 중간지원기관에게 요구되는 역할을 대부분 제공하고 있다. EU 연구보고서에서 소개된 사례들을 살펴보면 디지털 사회혁신의 중간지원기관의 특징으로는 특정 디지털 서비스가 혁신사례를 만들어내는 경우, 이 서비스 개발을 시작한 주체가 이의 확산을 위하여 중간지원의 역할을 직접 하는 경우를 쉽게 찾아볼 수 있다(예: Raspberry Pi Foundation, Ushaidi). 유사하게 디지털사회에서 고민해야하는 새로운 이슈를 부각하고 이에 대한 새롭운 법령, 규제와 관련된 캠페인을 벌이는 DSI주체들(예를 들어 Open Knowledge Foundation, OuiShare 등)도 기술적인 내용이 반영된 새로운 법령, 규제, 플랫폼 등의 해결안을 제공하는 동시에, 이러한 해결안이 널리 채택되도록 캠페인, 교육, 이벤트 등을 벌이는 중간지원기관의 역할을 한다. 이는 디지털 기술의 특성상 하나의 특정 서비스나 특정 이슈의 해결안들이 어느 누구라도 쉽게 개발하기에는 기술적 어려움이 있는 경우가 많기 때문이다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.	스팀	이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 플라스틱 산업은 다른 석유화학 산업에 비해 상대적으로 낮은 진입장벽으로 시장 경쟁이 더욱 심화되고 있다. 지금까지 국내의 많은 기업들은 높은 품질 경쟁력으로 시장에서 주도적인 위치를 점하고 있었으나, 후발 국가들의 빠른 발전으로 품질 수준 격차가 줄어 들어 품질 경쟁력에서의 차이는 사라지고 있다.이에 제품 경쟁력을 갖기 위한 방안으로 특수한 기능을 가진 고부가 소재의 개발과, 기존 제품의 원가 경쟁력 확보가 고려되고 있다.플라스틱 산업의 절대적인 점유율을 차지하고 있는 범용 제품의 경우 기존 제품의 원가 경쟁력 확보가 매우 중요하여, 현장 중심의 원가 개선에 대한 노력의 일환으로 제조 비용 절감에 많은 연구가 이루어지고 있다.한편, 플라스틱의 경우, 중합 반응을 거친 생성물에 잔류하고 있는 미반응 모노머는 제품의 품질에 악영향을 줄 수 있어, 별도의 공정을 통해 회수하여 제품의 품질을 향상시키는 동시에 회수된 모노머를 재사용 함으로써 원가 절감도 함께 수행하고 있다.이러한 미반응 모노머의 회수 방법으로서 가장 보편적으로 적용되고 있는 기술은 <MASK> 스트리핑(stripping)과 공기 스트리핑이 있는데, 이 중 <MASK> 스트리핑에서 사용되는 다량의 <MASK>과 냉각수 사용으로 인해 제조 원가가 상승되는 문제점이 있다.
	제목: 에어부산, 이달부터 부산~울란바토르 노선 주 4회 운항 부산을 기반으로 하는 지역항공사 에어부산(사장 한태근)이 6월부터 부산~울란바토르 노선을 임시 증편해 주 4회 운항하기로 결정했는데, 지난해 여름 성수기의 부산~울란바토르 노선 탑승률은 90%에 이를 정도로 좌석 부족 현상을 겪어왔기에 이번 임시증편은 여름 성수기 좌석난 해소에 도움이 될 것으로 보인다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 주 3회→주 4회 임시증편 운항 실시…좌석난 해소 예상 김성대 ▲ 에어부산 캐빈승무원 서비스 모습. 부산을 기반으로 하는 지역항공사 에어부산(사장 한태근)이 6월부터 부산~울란바토르 노선을 임시 증편해 주 4회 운항한다. 4일 에어부산에 따르면 여름 성수기 좌석 난 해소를 위해 현재 주 3회(화·금·일) 운항 중인 부산~울란바토르 항공편을 6월부터 한시적으로 매주 수요일에도 항공편을 투입, 주 4회로 증편 운항하기로 결정했다. 에어부산은 현재 부산~울란바토르 노선을 화·금·일요일 주 3회 정기편 운항 중이다. 2016년 첫 취항 당시 주 2회(화·금)로 운항했으나 지난 2월 부산~울란바토르 운수권 배분에서 주 1회 증편 운수권을 추가로 받아 일요일 출발 항공편을 증편해 운항하고 있다. 이번 임시증편은 여름 성수기 좌석난 해소에 도움이 될 것으로 보인다. 지난해 여름 성수기의 부산~울란바토르 노선 탑승률은 90%에 이를 정도로 좌석 부족 현상을 겪어왔다. 이번 임시증편 항공편은 10월까지 유지해 운항한다. 항공편 운항시간은 김해국제공항에서 매일 오전 07시 30분 출발해 울란바토르에 오전 11시 40분 도착, 울란바토르 현지에서는 오후 1시에 출발해 김해국제공항에 오후 6시 35분 도착한다. 에어부산 박진우 홍보팀장은 “7, 8월 울란바토르 노선의 경우 좌석난으로 인해 몽골 여행이 쉽지 않았지만 이번 증편과 항공기 좌석 확대로 호전될 전망”이라며 “이번 증편을 활용해 올 여름 휴가는 드넓은 초원의 나라 몽골로 떠나실 것을 추천드린다”고 말했다. 부산 / 김성대 기자
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	특히 일본어교육의 연구에서는 컴퓨터·인터넷 활용 등 소셜 네트워크를 도입한 수업 관련연구가 급증하고 있으며 회화교육, 일본 한자교육, 문법교육에 관련된 연구가 활발한 반면 작문 교육과 작문교재에 대한 연구가 적은 편으로 더 많은 연구가 요구되고 있다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 일본어 교육의 역사는 1961년 한일 국교정상화를 비롯하여 1965년 양국의 국교회복과 더불어 상호교류가 활발해지면서 일선의 외무부와 경제기획원(재정기획부)이나 그 밖의 행정기관, 국제상사 등에서 시작되었다. 이후 사회 지도층에서 일본어 활용 인재가 필요하게 되고, 그 요구가 급증함에 따라 일본어과를 개설하게 되었다. 1961년 한국외국어대학교 일본어과, 1962년 국제대학(현, 서경대학교) 일어일문학과를 비롯하여 1974년까지 11개 학과, 1985년까지 49개 학과, 1995년까지 73개 학과, 2014년 현재는 100여개 이상에 이른다. 또한 일본어 관련 연구도 활발해져 한국일어일문학회, 한국일본학회를 비롯하여 전국 규모의 관련학회 7개의 학술지를 통해 많은 논문들이 발표되고 있다. 일본어 관련 4대 학술지에 실린 논문의 내용별 편수를 살펴보면 학습·수업이 85편으로 가장 많으며, 다음이 발음·음성·청해 교육이 50편, 컴퓨터·인터넷활용이 49편, 교과서 분석과 문법교육이 44편, 일반전체교육이 38편, 평가 37편, 오용분석이 34편, 한자, 회화교수법·지도법 순으로 나타나며 작문교육은 12편으로 14항목 중 가장 낮은 비율을 나타내고 있다.
	제어이론에서 관측 가능성은 시스템의 출력 변수를 통해 상태 변수에 대한 정보를 얻을 수 있는지를 나타내는 개념입니다. 이 경우 해당 상태 변수는 관측 가능하며, 모든 상태 변수가 관측 가능할 때 전체 시스템도 관측 가능합니다. 관측 가능성 판별 방법은 선형 시불변 시스템에만 적용되며, 관측 가능성 행렬은 시스템의 차원에 따라 결정됩니다. 이 행렬의 역행렬이 존재하면 시스템은 관측 가능하다고 합니다. 또한, 관측 가능한 형태로 표현될 수 있는 상태 변수 방정식을 관측 가능 표준형이라고 부르며, 이는 선형 시불변 시스템에서 발생할 수 있습니다.	제어이론에서 관측 가능성이란 무엇인가요?
	원심판결 이유에 의하면, 원심은 피해자에 대한 각 검찰 피의자신문조서 사본의 증거능력을 인정하였으나, 이러한 원심의 판단은 수긍할 수 없다. 공판준비 또는 공판기일에서 이미 증언을 마친 증인을 검사가 소환한 후 피고인에게 유리한 그 증언 내용을 추궁하여 이를 일방적으로 번복시키는 방식으로 작성한 진술조서를 유죄의 증거로 삼는 것은 당사자주의·공판중심주의·직접주의를 지향하는 현행 형사소송법의 소송구조에 어긋나는 것일 뿐만 아니라, 헌법 제27조가 보장하는 기본권, 즉 법관의 면전에서 모든 증거자료가 조사·진술되고 이에 대하여 피고인이 공격·방어할 수 있는 기회가 실질적으로 부여되는 재판을 받을 권리를 침해하는 것이므로, 이러한 진술조서는 피고인이 증거로 할 수 있음에 동의하지 아니하는 한 증거능력이 없다고 할 것이고, 그 후 원진술자인 종전 증인이 다시 법정에 출석하여 증언을 하면서 그 진술조서의 성립의 진정함을 인정하고 피고인 측에 반대신문의 기회가 부여되었다고 하더라도 그 증언 자체를 유죄의 증거로 할 수 있음은 별론으로 하고 위와 같은 진술조서의 증거능력이 없다는 결론은 달리할 것이 아니다(대법원 2000. 6. 15. 선고 99도1108 전원합의체 판결, 대법원 2012. 6. 14. 선고 2012도534 판결 등 참조). 이는 검사가 공판준비 또는 공판기일에서 이미 증언을 마친 증인에게 수사기관에 출석할 것을 요구하여 그 증인을 상대로 위증의 혐의를 조사한 내용을 담은 피의자신문조서의 경우도 마찬가지이다. 그럼에도, 원심은 피해자에 대한 각 검찰 피의자신문조서 사본이 모두 증거능력이 있다고 보고 이를 유죄 증거로 삼아 이 사건 공소사실을 유죄로 인정하였으니, 이러한 원심판결에는 진술조서나 피의자신문조서의 증거능력에 관한 법리를 오해하여 판결에 영향을 미친 위법이 있다. 따라서 원심판결을 파기하고, 사건을 해당 지방법원 합의부에 환송한다.	주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 법정증인에 대한 추가수사의 통제 요약문: 대법원의 99도1108 전원합의체 판결이나 2012도534 판결 등을 참조하였을 때 검사가 이미 증언을 마친 증인을 소환해 피고인에게 유리한 증언 내용을 번복하도록 하여 작성한 진술조서나 피의자신문조서는 증거능력이 없으며, 이를 유죄의 증거로 삼은 원심판결의 판단을 수긍할 수 없기 때문에 원심을 파기하고 사건을 해당 지방법원 합의부에 환송한다.
	에이브러햄 로빈슨은 1918년 독일 바우브지흐에서 태어난 수학자로, 비표준해석학을 창시했습니다. 그는 시온주의를 지지하였고, 1933년에 예루살렘으로 이민하였습니다. 제2차 세계 대전 중에는 프랑스에서 영국으로 피신하였고, 프랑스 공화국 임시 정부 공군의 일원이 되었습니다. 전후에는 크랜필드 대학교와 예루살렘 히브리 대학교에서 학위를 취득하였습니다. 1951년부터 토론토 대학교에서 교수로 활동하였고, 1957년에는 예루살렘 히브리 대학교의 수학과장이 되었습니다. 1962년에는 캘리포니아 대학교 로스앤젤레스로 이적하였고, 1967년에는 예일 대학교에서 교수로 재직하였습니다. 그는 20세기 수학자로 알려져 있으며, 유대계 독일인입니다.	"에이브러햄 로빈슨은 어떤 수학자인가요?"
	이렇게 어렵게 대학생활을 보내고 오랜 기간 취업준비를 하고 취업을 하여도 청년들의 문제는 지속된다. 2019년에 첫 일자리의 임금이 200만원 미만 일자리에 종사하고 있는 청년은 전체 79.4%에 이른다. 이중에서도 100만원 미만 일자리에 종사하고 있는 청년은 전체 청년 중 17.6%나 된다. 2004년 당시 청년의 첫 일자리 평균 근속기간은 17개월이었지만 이후 지속적으로 감소하여 2019년에는 14개월로 단축되었다. 또한 청년들의 이직사유도 2명중에 1명 가까이는 근로여건 불만족(49.7)인 것으로 나타났으며, 이직사유도 대부분이 자발적 퇴사(근로여건 불만족+개인사정+전망이 없어서+적성 불일치+그 외)자가 퇴사자 중 85.5%에 이르러 실업급여 수급도 어려울 것이라 판단된다.	주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 소득보장과 사회보험 패러다임 전환을 통한 청년 사회안전망 강화 방안 연구 요약문: 200만원 미만 일자리에 종사하고 있는 청년은 전체 약 79%에 이르며, 평균 근속기간도 지속적으로 감소하고 있다. 또한 자발적 퇴사자의 비율이 높으며 이직사유도 근로여건 불만족인 것으로 나타났다.
	제목: 지산락페스티벌, D-3에 전면취소 결정..."예매티켓 환불 처리" 디투글로벌컴퍼니 측은 공연 3일 전에 '2019 지산락페스티벌'이 안전하지 못한 시설과 관객과의 소통 부족을 이유로 최종적으로 전면 취소됐으며, 예매 티켓은 일괄 취소 및 전액 환불 처리할 예정이라고 공지했다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 조경건 부산닷컴 기자 pressjkk@busan.com 사진=SNS 캡처 오는 26일부터 28일까지 열릴 예정이던 '2019 지산락페스티벌'이 전면취소됐다. 23일 지산락페스티벌 주최 및 주관사인 디투글로벌컴퍼니 측은 공연취소 안내문을 통해 "공연 개최가 어렵다고 판단해 전면 취소를 결정했다"고 밝혔다. 주최 측은 "주최사에서 현 시대의 흐름을 읽는 견해가 부족했으며, 관객과의 소통을 원활히 하지 못한 부분에서 가장 큰 문제점을 드러냈다고 판단된다"면서 "제작자들 간 소통 부재로 인해 타국 콘텐츠에 의존해 캐스팅해야만 하는 환경 속에서 과경쟁이 벌어져 더욱 위험한 제작 환경을 조성하고 있었다"고 밝혔다. 이어 "당면한 여러 문제들을 해결해가며 콘텐츠를 완성하고자 했으나 최종적으로 투자자의 미지급, 공동제작사의 구속으로 인한 조직도 재편성 등의 문제로 인해 모든 제작일정이 원활히 진행될 수 없었고, 가장 중요한 안전시설 점검과 신고 등을 일정 내에 소화하기 어렵게 되었다"고 설명했다. 그러면서 "안전하지 못한 시설에 관객 분들을 위험에 노출할 수 없다고 판단해 최종적으로 '2019 지산락페스티벌' 취소 결정을 하게 되었다"고 공지했다. 주최 측은 예매 티켓은 일괄 취소 및 전액 환불 처리할 예정이며, 미리 예약한 숙박시설 취소 시 수수료 지불도 진행하겠다고 덧붙였다. 오는 26일부터 3일간 지산포레스트리조트에서 열릴 예정이던 지산락페스티벌은 국카스텐, 데이브레이크, 딕펑스, 술탄 오브 더 디스코, 짙은 등 국내 아티스트와 첼시 그린, 마티 프리드먼, 킹 기저드＆더 리저드 위저드 등 해외 아티스트로 라인업을 꾸려 팬들의 관심을 모았다. 디지털편성부 multi@
	제목: 인스타 오류 증상과 해결방법은?... ”인스타그램 오류, 페이스북 해킹탓?“ 불안감 호소 인기 SNS어플리케이션 '인스타그램'이 지난해에 이어 연이은 접속 오류가 발생했는데, 아직 명확한 원인이 파악되지 않아 이용자들이 페이스북의 해킹 사건 연관 짓는 등 불안해 하고 있다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 구글플레이에서 어플리케이션 다운로드 수 760만 명을 기록한 인스타그램 인기 SNS 어플리케이션 ‘인스타그램’이 오류로 이용에 차질을 빚고 있다. 이용자들이 그 원인을 찾기 위해 포털사이트와 다른 SNS 등지로 나섰다. 29일 오전 발생한 이번 인스타그램 오류의 주된 증상 다음과 같다. ‘피드를 새로 고칠 수 없습니다’라는 문구가 뜨는가 하면 이따금씩 어플리케이션이 강제종료되는 현상이다. 불편을 겪고 있는 이용자들은 증상이 발생한 이유와 문제 해결법에 골몰 중이다. 이에 따라 오류 증상을 호소하고 있는 이용자들은 SNS나 인터넷커뮤니티 등을 통해 사용하고 있는 핸드폰 기종과 OS 등을 열거하며, 비교 분석중이지만 아직까지 명확한 원인은 파악되지 않고 있다. 이와 함께 인스타그램의 공식 홈페이지도 접속이 불가해, 오류와 관련한 역시 별도의 입장을 내놓고 있지 않고 있는 상황이다. 이 탓에 이용자들의 혼란은 가중되고 있다. 인스타그램은 지난해에도 유사한 증상의 오류로 몇 차례 접속에 차질을 빚는 오류가 발생한 바 가 있다. 당시 인스타그램 측은 어플리케이션 업데이트 과정에서 문제가 발생했다며, 새로운 업데이트를 통해 문제를 해결 한 바 있다. 일각에서는 이번 인스타그램 접속 오류가 지난해 페이스북의 해킹 사건과 관련있는 것 아니냐는 불안감 섞인 목소리가 일기도 했다. 한편 인스타그램은 5일 낮 12시 50분 기준 구글 플레이스토어에서만 7600만 명 가까운 사용자가 다운로드한 어플리케이션이다.
	대구 군공항(K2) 이전주변지역 지원계획 주민공청회가 4일 의성, 5일 군위에서 연속 개최되어 의성·군위군의 요청사항을 반영한 지원계획안을 공청회에서 의제로 제시하고 인정받은 것은 중앙행정기관과 자치단체 협의를 거쳐 이전사업에 반영할 방침이다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 김화섭·박한배 군위군통합신공항추진위원회 공동위원장과 박동준 우보면추진위원장(위쪽부터)이 대구 군공항의 군위 우보 유치를 촉구하며 삭발하고 있다. 군위읍 주민 김현진씨가 대구 군공항의 군위 우보 유치를 다짐하는 아이스버킷챌린지에 참여하고 있다. (군위군 제공) [의성·군위] 대구 군공항(K2) 이전주변지역 지원계획 주민공청회가 4일 의성, 5일 군위에서 잇따라 열린다. 이번 공청회는 ‘군공항 이전 및 지원에 관한 특별법’과 ‘행정절차법’에 따른 것으로, 이전부지 선정계획 수립·공고를 위한 사전단계 성격을 띠고 있다. 국방부와 대구시가 이전후보지인 의성·군위군의 요청사항을 반영해 마련한 지원계획안을 공청회에서 의제로 제시한다. 오늘 의성·내일 군위서 잇단 개최 국방부·대구시 작성안 의제 제시 확보 재원은 최소 3천억원 이상 이전부지 따라 지원대상 달라져 3일 의성·군위군 등에 따르면 공청회에선 군공항 이전주변지역 지원계획(안)에 대한 후보지 주민의 의견을 수렴한다는 취지에 따라 먼저 이전사업과 지원계획 등에 대한 설명이 있고, 이어 민간전문가 주재로 △발표자의 발표 및 질의응답 △방청객 의견제시 등의 순서로 진행된다. 공청회 의제인 지원계획에는 △도로 등 생활기반시설 설치 △주민복지시설 등 복지시설 확충 △공항 근린상업시설 등 소득증대 △망향공원 조성 등 지역개발이 포함됐다. 주로 이전주변지역 주민에게 실질적인 도움이 되는 사업을 담고 있다. 확보한 재원은 최소 3천억원 이상이다. 이전부지가 ‘군위 우보’로 선정될 경우 군위 전체 지역(614.28㎢)이 주변지역으로 정해지고 3천억원의 지원사업비를 4개 분야 11개 사업으로 나눠 지원한다. 최종 이전지가 ‘의성비안·군위소보’로 선정되면 의성·군위 전체 지역(의성 1천175.12㎢, 군위 614.28㎢)을 주변지역으로 정하고 지원사업비를 절반씩 배분한다. 주민이 공청회에서 제시한 의견 중 상당한 이유가 있는 것으로 인정될 경우 중앙행정기관과 자치단체 협의를 거쳐 이전사업에 반영할 방침이다. 주민 의견을 반영한 지원계획안은 이달 중 국무조정실장을 위원장으로 하는 ‘대구 군공항이전사업 지원위원회’에서 심의·의결된다. 이후 이전부지 선정계획을 공고한 뒤 내년 1월 주민투표, 지자체장의 유치 신청절차를 거쳐 최종 이전부지를 선정한다. 한편 이날 군위군통합신공항추진위원회(공동위원장 김화섭·박한배)는 대구지방법원 군위등기소 앞에서 지역 시민단체와 주민 등 1천500여명이 참석한 가운데 ‘통합신공항 우보 쟁취를 위한 대군민 결의대회’를 열었다. 통합신공항 유치를 제1 공약으로 내세웠던 김영만 군위군수의 부재(구속) 속에 열린 이날 결의대회에서 심칠 군위군의회 의장을 비롯해 공항특위위원장을 맡고 있는 박창석 경북도의원, 박운표 군위군위원 등이 연사로 나와 군민 결집을 호소했다. 특히 김화섭·박한배 공동위원장과 박동준 우보면추진위원장 등 3명은 통합신공항의 우보 유치를 위한 간절한 염원과 군민의 단합된 힘을 촉구하며 단상에서 삭발을 했다. 또 군위읍 주민 김현진씨(33) 등은 추위에도 아랑곳하지 않고 우보 유치를 위한 열망을 담아 아이스버킷챌린지를 이어갔다. 마창훈기자 topgun@yeongnam.com
	전 UFC 페더급 및 라이트급 챔피언 코너 맥그리거가 케이지 밖에서 반항하지 않는 노인을 폭행해 비판을 받고 있으며, 미국의 TMZ는 16일 맥그리거가 난동을 벌였다고 보도했다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 전 UFC 페더급·라이트급 챔피언 코너 맥그리거(31·아일랜드)가 케이지 밖에서 주먹을 휘둘렀다. 반항하지 않은 노인을 폭행했기에 더 큰 비판을 받는다. 미국 TMZ는 16일(한국시간) "맥그리거가 지난 4월 아일랜드 더블린의 술집에서 주먹질 등 난동을 벌였다"라고 보도했다. 미국 CBS는 "맥그리거가 아일랜드 경찰 조사를 받았다"라고 전했다. 체포로 강제수사를 했는지, 재판에 넘기기 위해 기소를 했는지 등은 아직 밝혀지지 않았다. 맥그리거가 지난 4월 아일랜드 더블린에서 노인을 주먹으로 때린 CCTV 영상이 폭로됐다. 2019년 3월 강도 혐의로 미국 플로리다주 마이애미 경찰에 체포되어 찍힌 머그샷. 사진=AFPBBNews=News1 TMZ에 따르면 맥그리거는 술집 손님들한테 '프로퍼 넘버 트웰브' 위스키를 돌렸다. 맥그리거는 한 노인이 자신의 호의를 잇달아 거절하자 언쟁을 하다 갑자기 펀치를 날렸다. '프로퍼 넘버 트웰브'는 맥그리거가 2018년 9월 런칭한 브랜드다. 자신이 파는 위스키가 무시당한 것을 참지 못한 모양이다. TMZ는 맥그리거의 폭행장면이 담긴 CCTV 영상을 입수하여 공개, 세계적인 화제를 불러일으켰다. 맥그리거는 지난 3월에도 미국 플로리다주 마이애미 경찰에 의해 강도 혐의로 입건됐다. 무단촬영을 당했다며 한 남성의 핸드폰을 빼앗아 땅에 던져 박살을 냈다. 강도죄는 4월 민사 소송, 5월 형사 고발이 기각되며 일단락됐다. 그러나 맥그리거는 미국 민사 재판 기간 조국 아일랜드에서 노인에게 주먹을 휘두르고 있었다.
	유나의 거리는 2014년 5월 19일부터 11월 11일까지 JTBC에서 방영된 월화 특별기획 드라마로, 각기 다른 성격을 가진 사람들과 전직 소매치기였던 유나가 새로 이사 온 다세대주택에 착한 사나이 창만이 들어와 함께 살아가면서 서로를 치유하는 이야기다. 김옥빈, 이희준, 김창만, 한만복, 신소율, 김희정, 백창민, 조희봉, 서유정, 김미선, 김영웅, 변칠복, 김은수, 엄혜숙, 강신효, 김남수, 박양순, 윤지, 김윤주, 류혜린, 화숙, 송삼동, 대길, 정종준, 이제신, 짱구 엄마, 기정수, 고물상 사장, 박세희, 전진기, 세희 아빠, 정유민, 김영미, 한갑수, 김종호, 세진실업 회장 윤상, 이 전무, 주민경, 진미, 홍계숙, 김민기, 윤민규, 독사 역할을 담당했다. 또한 최범호, 곽 사장, 이빛나, 현정, 정용근, 신현탁, 임동호, 정아랑, 희영, 문정수, 망치 역할을 맡았다. 이 드라마는 총 50회 동안 방영되었으며, 시청률은 평균 2.198%였다.	유나의 거리는 어느 방송사에서 방영되었나요?
	제목: [사설]도심 운항 헬기 안전대책 철저히 세워야 서울 강남구 삼성동의 초고층 아파트에 민간 헬리콥터가 충돌하는 사고가 일어나 민간 항공 안전에 무방비 상태임이 여실히 드러났고 국토교통부는 뒤늦게 국내 운항 중인 민간 항공 업체를 대상으로 연말까지 특별 점검을 실시해야 한다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 그제 오전 서울 강남구 삼성동 38층짜리 아이파크 아파트에 민간 헬리콥터가 충돌하는 사고가 일어났다. 이 사고로 조종사 2명이 숨지고 아파트 21층에서 27층까지 창문과 외벽 일부가 손상을 입었다. 주말 아침 날벼락과 같은 변이 아닐 수 없다. 사고 헬기가 프로펠러와 꼬리 부분이 건물에 부딪친 뒤 곧바로 추락하는 바람에 주민 인명피해나 심각한 건물 손상은 없었지만 도심 항공사고는 대형 참사로 이어질 수 있는 만큼 매우 충격적이다. 헬기의 건물 충돌 사고는 국내에서 이번이 처음이라고 한다. 사고 헬기는 LG전자 소속으로서 김포공항을 출발해 잠실선착장을 거쳐 전주로 가려던 참이었다. 헬기 기종은 8인승 시콜스키 S-76 C++로서 신형이고 기장과 부기장 모두 대통령 전용기까지 몰았던 베테랑이었다고 한다. 그런데 한강변을 따라 비행하던 헬기가 착륙을 앞두고 돌연 경로를 이탈해 아파트와 충돌했다. 김포공항에서 이륙할 당시 시정 조건은 정상이었지만 사고 지역은 안개가 아파트 상층부를 덮을 정도로 악천후였다고 한다. 결국 안갯속에서 무리하게 운항한 것이 사고로 이어졌다는 의혹을 피할 수 없는 것이다. 사고 헬기의 기장이 안개 때문에 김포공항에서 잠실선착장까지 비행하기를 꺼렸다는 가족의 증언도 있는 만큼 이 부분에 대해 철저히 규명해야 할 것이다. 블랙박스 분석 등을 통해 정확한 사고 원인을 규명하는 작업 못지않게 재발 방지를 위한 대책 마련도 시급하다. 서울 도심에 초고층 건물이 늘어나고 있지만 이들이 항공안전에 무방비 상태임이 이번 사고를 통해 드러났기 때문이다. 서울에 지상 50층 이상 초고층 건물이 강남구 8곳 등 총 18곳에 이르며 이 가운데 절반이 사고가 일어나면 인명피해가 큰 공동주택이다. 송파구에 건설 중인 지하 5층, 지상 123층의 '롯데슈퍼타워'의 항공안전 우려도 여전히 불식되지 않은 상황이다. 부산에도 50층 이상 초고층 건물이 전국에서 가장 많은 25개에 이르고 해운대 2곳과 중구 남포동 1곳에 각각 100층 이상 건물이 들어설 예정이어서 도심을 운항해야 하는 헬기 조종사들을 위협하고 있다. 하지만 경광등 외에는 이렇다 할 안전대책이 없는 형편이다. 초고층 건물과 도심 운항 헬기는 서로에 공포의 대상이다. 초고층 건물에도 도심 헬기는 날아다니는 폭탄이라고 할 수 있다. 특히 상대적으로 안전규제가 덜한 민간 헬기가 그렇다는 게 이번 사고로 확인된 셈이다. 실제로 많은 승객의 안전이 걸린 민간 항공사와 달리 자가용 항공기에 대해서는 최소한의 안전규제에 그치고 있는 실정이다. 국토교통부는 일이 터지자 뒤늦게 국내 운항 중인 헬기 109대를 보유한 33개 업체를 대상으로 연말까지 특별 점검을 실시한다고 밝혔다. 민간 자가용 헬기의 안전관리에 대한 개선책도 검토하겠다고 한다. 뒷북이긴 하지만 철저한 점검과 더불어 도심 운항 항공기의 안전대책을 정교하게 세우는 계기로 삼았으면 한다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	이 특허는, 진공청소기 노즐이 어떻게 방사상으로 위치하고 또한 집진기의 유입구에 직접 연결되는지와 그리고 노즐이 진공청소기와 함께 집진기에 관해 어떻게 위치되는지를 기술하고 있다.연구실 시험은, 수집된 먼지의 효율적인 제거를 위해 상기에서 언급한 제안 해결책은 집진기의 유입구 영역으로부터 먼지를 제거한다고 하더라도, 각 전극소자들 상에 또한 각 전극소자들 간의 갭에 수집된 먼지 입자인 경우에 효율적이지 못하다는 것을 보여준다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 최근에 나은, 즉 보다 효율적인 에너지의 사용과 함께 나은 실내 공기품질에 대한 상당한 관심이, 다양한 섬유의 사용을 기반으로 하는 것 이외의 입자 필터 기술에 대한 관심을 촉발시켰다. 이러한 종류의 기술의 한 예는, 이단 정전 필터라 부르는 것이다.정전 필터에서 최근의 개발동향은, 금속 전극소자들을 사용하는 대신에 집진기(precipitator)라고 부르는 것의 구조에 대해 높은-저항재료의 사용을 기반으로 하는 훨씬 광범위한 응용을 가지는 효율적인 입자 필터 해결책을 이끌어 내었다. 전통적인 섬유 필터의사용에 대한 최근의 연구는, 필터에 수집된 먼지와 필터를 통과하는 공기에 대한 영향에 관한 관심이 높았다. 한 가지 가능한 해결책은, 이미 수집된 먼지 입자들의 대다수가 필터로 제거될 수 있도록 작동 동안에 간헐적으로 세척되는 입자 필터에 관한 것일 수 있다.정전 필터들의 간헐적 세척에 대한 제안은 WO97/46322호에 기술되어 있다. 이 서류는, 집진기라고 부르는 장치를 통과하는 공기의 흐름의 방향에서 보았을 때 하류측에 제공되는 이온화 섹션(ionisation section)을 가지는 이단 정전 필터(two-stage electrostatic filter)를 기술하고 있다. 집진기는 보빈을 중심으로 여러 차례 감긴 두 개의 스트립-형 전극소자들로 구성되고, 전극소자들 간에 간격 "d"가 있다. 이러한 종류의 집진기는 거의 원통형 몸체를 형성한다. 공기가 축방향으로 집진기를 통해 흐르고 또한 인접한 스트립형 전극소자들 간에 형성된 개방 갭 "d"을 통해 흐른다.상기 언급한 특허출원에 따르면, 집진기의 유입구 측에 수집된 먼지는 내장 진공 청소기에 의해 제거된다.
	미시간 주립 대학교는 미국 미시간 주의 이스트랜싱에 위치한 랜드그랜트 대학교로, 1855년에 설립되었습니다. 이 대학은 미국에서 가장 큰 연구 중심의 종합 대학이며, 핵물리학, 교육학, 공급사슬 및 물류학, 조직심리학, 커뮤니케이션학, 심리재활치료학 등 여러 분야에서 세계적인 명성을 누리고 있습니다. 또한 미국 내 최고의 의학 대학 중 하나이며, 미국 최초의 흑인 학생을 수용한 대학 중 하나이기도 합니다. 미시간 주립 대학교는 생명공학, 바이오 시스템학, 동물학 등 다양한 분야에서 연구를 수행하고 있으며, 미국 에너지부가 후원하는 MSU-DOE 발전소 연구소와 국립 초전도 사이클로트론 연구소 등 여러 연구소를 운영하고 있습니다. 이 대학은 미국 내 최고의 캠퍼스 중 하나로 꼽히며, 미국 내 최고의 연구 대학 중 하나로 선정되었습니다.	미시간 주립 대학교는 어디에 위치해 있나요?
	또한, 보는 시각에 따라 너무 협소하게 교육이 진행되는 것은 아니냐 하는 의문도 들 수 있다	주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 그리고 동경이과대학의 MOT과정을 컨셉이노베이션영역, 이노베이션필드 영역, 기 술⋅산업영역, 매니저먼트영역으로 나누어 교육하고 있는데 이는 어느 정도 수요자맞춤형 내지 산업계의 요청을 반영하여 특성화한 것이 아닌가 하는 생각이 든다. 새로운 사업이나 신제품을 가지고 스스로 창업하려고 하는 자들을 위해서 프로토타이프(Proto-Type)형의 콘셉주도형의 교육을 하는 컨셉이노베이션 영역, 기업경영을 하면서 기업현장에서 생기는 다양한 형태의 이노베이션 프로세스를 다각적으로 분석하는 이노베이션 필드 영역, 기술과 그 기반이 되는 과학을 깊이 있게 연구하는 기술⋅산업영역, 기술자 또는 기술과 관련된 사람, 넓게는 경영에 관계되는 기본적인 지식을 보는 방법, 또는 사고방법을 가르치는 매니저먼트 영역으로 나뉘어있다. 이러한 다소 특색이 있는 교육방법인데 현실적으로 효율성이 있는지 여부에 대해서는 방문조사 내지 교수를 상대로 한 인터뷰를 통해 알 수 있겠지만 교육방향으로서는 올바르다고 할 수 있다.
	방옥정은 조선 전기의 문신이다. 그의 본관은 남양이고, 자는 윤보이다. 그의 증조부는 직제학 방사량이고, 할아버지는 세종 때 정3품 군자감정을 지낸 방구행이며, 아버지는 행인천교수를 지낸 방유륜이다. 1469년에 생원시에서 2등으로 합격하고, 동년에 진사시에서도 합격하여 양시 합격자가 된다. 1472년에 춘당대시에서 을과로 급제하여 판관이 되었고, 이후 정5품 세자시강원 문학을 역임하며 왕세자의 교육을 담당한다. 또한 1493년에 천추사 서장관이 되어 명나라에 다녀온다. 그의 전라남도 곡성군 옥과면에는 천추사 시점에 옥과 현감 방옥정이 노주선과 함께 뱃놀이를 즐기려고 팠다고 한다. 그러나 지금은 조선 선조 때 시인 백호 임제가 쓴 '천광호'라는 석비만 남아있다.	방옥정은 무슨 시기에 활동한 문신이었나?
	제목: 제주 소비자물가 올들어 0%대 지속 호남 지방통계청 제주사무소는 1일 '2019년 7월 제주도 소비자물가 동향'을 통해 7월 제주지역의 소비자물가지수는 105.55를 기록하여 석유 가격 하락과 무상급식·교복 지원 등으로 소비자물가 상승률은 올해 7개월 동안 0%대를 유지하는 저물가 현상이 나타나고 있다고 분석 발표했다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 제주지역 소비자물가 상승률이 올 들어 7개월 연속 '0%'대를 유지하며 '저물가현상'을 보이고 있다. 석유류 가격 인하와 무상급식·교복 등 복지 확대, 소비 부진 등이 겹치면서 물가 상승이 억제되고 있다는 분석이다. 1일 호남지방통계청 제주사무소가 발표한 '2019년 7월 제주도 소비자물가 동향'에 따르면 7월 제주지역의 소비자물가지수는 105.55(2015년 100 기준, 전국평균 104.56)로 전월대비 0.2%, 전년 동월대비 0.5%(전국평균 0.6% 상승) 각각 올랐다. 올해 도내 소비자물가 상승률은 1월 0.4%, 2월 0%, 3월 0.1%, 4월 0.3%, 5월 0.5%, 6월 0.5% 등으로 7개월 연속 0%대에 머물렀다. 이처럼 소비자물가 상승률이 2017년 7월 이후 줄곧 0%대를 보이고 있다. 이 기간 중 지난해 8월 1.0% 상승한 기록이 있다. 나머지는 마이너스 성장에서 0.7% 이하로 물가상승률이 '바닥'에 가깝다. 등락품목별 소비자물가는 전년 동월대비 시금치(-36.3%) 고구마(-17.3%) 돼지고기(-6.8%) 조기(-37.9%) 휘발유(-6.2%) 자동차용LPG(-7.7%) 학교급식비(-100.0%) 남자학생복(-48.5%) 등이 각각 하락했다. 반면 고등어(12.2%) 참외(23.8%) 생강(159.0%) 택시료(18.9%) 주차료(92.2%) 등의 소비자물가는 각각 상승했다. 통계청은 0%대의 물가 연속 현상에 대해 '디플레이션'이 아닌 저물가현상인 '디스인플레이션'이라고 밝혔다. 총체적 수요 감소에 따른 물가하락 보다는 기후변화와 석유류(유류세) 인하 등의 외부 요인, 집세와 공공서비스 등의 정책적인 측면이 반영된 것이라는 설명이다.
	제목: 갤러리 숨 기획초대전, 이동형 작가의 귈레이 기초공사 첫 전시 갤러리 숨은 30~50대의 전북 출신 작가를 세밀하게 조명하는 기획초대전 'PLATFORM(플랫폼)'을 올해에도 열기로 하고, 이동형 작가를 시작으로 이길빈, 김원, 강영은, 홍경태 작가의 개인전을 각각 3주간 이어가기로 했다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 갤러리 숨 기획초대전 플랫폼 출발 gallery 숨(대표 정소영)이 지난 2013년부터 매해 진행하고 있는 기획초대전 'PLATFORM(플랫폼)'이 이동형 작가의 전시를 시작으로 15주간의 여정에 돌입한다. '플랫폼'전은 30~50대의 전라북도 출신의 작가를 세밀하게 조명하는 전시다. 청춘, 그 단어에 꼭 맞는 신작들을 선보이는 전시로 그 의미가 남다르다. 올해는 이동형 작가를 시작으로 이길빈, 김원, 강영은, 홍경태 작가가 초대돼 각각 3주간의 릴레이 개인전을 이어간다. 첫 전시의 문을 여는 이동형 작가는 '귈레이의 기초공사'란 제목으로 4월 1일부터 19일까지 작품을 선보인다. '귈레이'는 작가가 작업 속에 나오는 일종의 가상적 캐릭터로 작가의 상상에 의해 만들어진 단어인데, 작가는 이번 전시를 준비하면서 "가장 많은 생각을 했던 시간"이라고 설명했다. 작가는 허술한 구축에 집중한다. 지난 전시에 선보였던 'the end'의 버드시리즈는 지극히 개인적인 감정상태를 끌어내어 담대하고 다소 무게 있는 분위기로 의인화한 작품이 주가 된다면, 이번 작은 프레임 속 특정 대상을 만들어내어 설계사 궐레이의 상황을 조명하고 벌어지는 이야기가 중심인 것이다. 이를 통해 작가는 기초가 불안정한 상태에서도 결과를 위해서 다소 성급한 판단력과 추진은 시간이 흐른 뒤 참담한 상황을 인식하지 못하는 귈레이의 모습을 보면서 과정보다 결과를 중시하는 현대사회의 또 다른 이면을 투영한다. 특히 이번 작업은 작가의 앞으로 작업을 진행하는 데 중요한 변곡점으로 여겨지고 있다. 지난 개인전에서 선보였던 작업에 비해 안정된 제작과정과 성과, 그리고 현재 진행 중인 스토리텔링까지 향후 진일보한 작업방향을 엿볼 수 있다는 점에서 응원이 필요하다. 정소영 대표는 "각각 다른 개성을 가진 작가들에게 1년 또는 1년 반 동안의 준비과정을 거친 후 3주간 개인전을 통해 신작을 발표하는 자리다"면서 "작가와 관객이 사로 소통하며 작가는 다음 작품의 방향을 모색하고 또 다른 시작을 향한다는 데 의미를 찾을 수 있을 것이고, 갤러리도 이러한 부분에 방점을 찍고 지원하고 있다"고 소개했다. 이어 '플랫폼'전에 참여하는 4명의 작가들도 일찌감치 주제를 설정하고 작업에 몰입하고 있는 모습이다. 두 번째 순서인 이길빈 작가는 '꼬깃꼬깃 접힌 마음 모양을 이쪽저쪽으로 해쳐 보면'이란 주제로 22일부터 5월 10일까지 진행한다. 김원 작가는 5월 13일부터 31일까지 'A story that is not hidden'이란 주제로 대인관계에서 숨길 수 없는 감정들 그리고 몰래 지켜보는 일상의 모습과 풍경을 표현한다. 강영은 작가는 6월 3일부터 21일까지 '숲결'을 주제로 첫 전시를 선보이는데, 따뜻한 빛과 상상이 만나 환상의 공간을 창조할 예정이다. 마지막 순서인 홍경태 작가의 전시는 6월 24일부터 7월 12일까지 진행된다. 홍 작가는 일의 앞뒤 사정과 까닭의 의미를 가진 '사연'이란 제목으로 신작을 준비하고 있다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	앞으로 체계적인 유방학 수련과정이 산부인과 수련과정에 도입이 되고 그 산물로서 유방 진료를 하는 산부인과 의사의 저변이 넓어질 때 그 목표는 실현 가능할 것으로 본다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 유방 질환의 병인과 치료는 여성의 생식 기능과 밀접한 관계를 갖는다. 유방질환의 생물학적 배경에 대한 전문적인 지식과 경험을 축적하고 있다는 점에서 산부인과 의사는 유방 질환을 다루는 데 이점을 안고 있다. 이러한 배경 하에 유럽의 유방학 분야에서는 산부인과 의사들이 고유의 위치를 확보해 나가고 있다. 유럽의 사례를 비추어볼 때 국내 산부인과에서도 현재와 같이 유방학을 하려는 노력을 이어간다면 유방학에서 고유 영역을 확보하리라 본다. 당장은 산부인과 의사의 유방 진료의 전통이 없는 상황이라 유방암 진단이 내려진 환자를 의뢰받아 수술을 하는 것이 쉽지 않은 일임이 분명하다. 우선은 현재의 진입 장벽을 우회하기 위해서 유방초음파나 조직 생검과 같은 일차적으로 환자를 접할 수 있는 진단과정에 초점을 맞춤으로써 자체적인 환자군을 형성하는 것도 하나의 전략적 접근방법이 될 수 있을 것이다. 그러나 종힙적이고 전문화된 유방 진료를 제공하기 위해서는 유방 센터의 일원으로 포함되는 것을 궁극적 목표로 삼아야 한다.
	카를로스 발데라마는 콜롬비아의 은퇴한 축구 선수로, 콜롬비아 역대 최고의 선수 중 한 명이다. 그는 창조적인 미드필더로 유명하며, 붉은 빛을 띤 오렌지 색의 파마 머리와 함께 기술적인 패스와 방어로 유명했다. 그는 1990년과 1994년, 1998년 월드컵에서 콜롬비아의 주장이었으며, 은퇴하기 전까지 총 111번의 A매치에 출장하여 11골을 득점했다. 또한, 콜롬비아 최고의 선수상인 Atlético Junior를 1993년부터 1995년까지 수상하였다. 그의 최고의 경기는 1990년 FIFA 월드컵 독일전이었는데, 그는 공간 패스로 프레디 린콘의 동점골을 어시스트했다. 발데라마는 1987년 코파 아메리카 참가 선수, 1990년 FIFA 월드컵 참가 선수, 1991년 코파 아메리카 참가 선수, 1993년 코파 아메리카 참가 선수, 1994년 FIFA 월드컵 참가 선수, 1995년 코파 아메리카 참가 선수, 1998년 FIFA 월드컵 참가 선수, 남미 올해의 축구 선수 수상자, 메이저 리그 사커 MVP, FIFA 100 등 다양한 영예를 안았다.	카를로스 발데라마는 어떤 선수인가?
	김동수는 대한민국의 전직 스타크래프트 프로게이머이자 현재 리그 오브 레전드 프로게임단 에일리언 웨어 팀의 감독이다. 그는 2000년에 프로토스 선수로 큰 성과를 거두었으며, 2001년에는 임요환과 함께 한 시대를 풍미했다. 그러나 은퇴 이후 다양한 해설 활동을 하였고, 2008년에는 아시아 올스타팀 감독을 맡았다. 김동수는 스타리그 우승 2회와 온게임넷 프로리그 우승 1회를 차지했으며, 2003년에는 선수생활 잠정 은퇴를 선언하였다. 그 후 온게임넷 프로리그 중계진으로 활동하였고, 2006년에는 KTF 매직엔스로 복귀하였다. 그러나 3년의 공백기간을 겪었으며, 2009년에는 스타크래프트 II 복귀를 선언하였다. 그러나 이는 거짓이었고, 2010년에는 RED CLOVER 팀에 합류하였다. 2011년에는 한 의류회사에서 일하고 있으며, 2012년에는 나이스게임TV의 리그 오브 레전드 해설을 맡았다. 2013년에는 에일리언 웨어 팀의 감독으로 선임되었다.	김동수는 어떤 게임 단에서 감독으로 활동하고 있나요?
	제목: 보은군 소·돼지 5만1천944두 구제역 긴급접종 실시 보은군 공수의들이 1월 31일부터 2월 1일까지 최근 2주이내 접종한 가축, 출하예정 4주이내 가축를 제외한 관내 775호 소·돼지 사육 농장의 5만1천944두를 대상으로 구제역 긴급 예방백신을 접종하게 되며, 긴급접종을 마치면 4주 후에 구제역 백신 항체양성률 형성 여부를 확인하기 위해 모니터링을 할 예정이다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 보은군 공수의들이 관내 축산농가를 방문해 구제역 긴급 예방백신을 접종하고 있다. [충북일보=보은] 지난 28일 경기도 안성시 소재 소 농장에서 구제역 발생과 관련, 보은군은 구제역 유입차단 및 재발방지를 위해 관내 소·돼지 전체에 대한 구제역 긴급접종을 추진키로 했다. 이번 긴급접종은 1월 31일부터 2월 1일까지 최근 2주이내 접종한 가축, 출하예정 4주이내 가축를 제외한 관내 775호 소·돼지 사육 농장의 5만1천944두를 대상으로 구제역 예방백신을 접종하게 된다. 군은 구제역 유입차단을 위해서는 접종에 긴급을 요함에 따라 소 50두 미만 소규모 농가 및 접종이 어려운 소 전업농가 529호 1만763두에 대해서는 공수의사 6명이 직접 농가를 방문해 책임 접종을 지원하고, 나머지 농가는 읍면 마을 담당자 및 축협에서 농가에 백신을 공급해 농가 자가접종 여부를 농장 담당 공무원이 확인할 계획이다. 긴급접종을 마치면 4주가 지난 뒤 구제역 백신 항체양성률 형성 여부를 확인하기 위해 모니터링 검사를 실시할 예정으로, 검사에서 항체양성률이 소 80%, 돼지 번식돈 60%, 돼지 비육돈 30% 미만일 경우 해당 농가에 1천만 원 이하의 과태료를 부과하고, 항체양성률이 개선될 때까지 1개월 단위로 재검사하는 등 지속적으로 관리한다는 방침이다. 정상혁 군수는 "농가에서는 이번 긴급접종에서 누락되는 개체가 없도록 반드시 기간 내 일제 예방접종을 실시하고, 농장소독 및 예찰 등 차단방역에도 세심한 주의를 기울여 줄 것"을 당부했다.
	세르게이 댜길레프는 러시아의 예술 평론가, 후원자, 발레 흥행주, 발레 루스의 창립자로 유명합니다. 그는 상트페테르부르크 대학에서 법률을 공부하고 음악 수업을 했으며, 음악에 대한 열정을 가지고 있었습니다. 그는 발레에 관심을 가지게 되었고, 발레 루스를 창립하여 최고의 젊은 러시아 무용수들로 구성된 발레단을 만들었습니다. 댜길레프는 발레 루스의 미술감독이자 음악감독으로 활동했으며, 이고리 스트라빈스키와 함께 발레 음악을 의뢰하여 발레 루스를 위한 작품을 만들었습니다. 그는 발레 루스의 일원인 발레리나, 올가 스페시브체바와 같은 전설적인 발레리나들과 함께 작품을 만들었습니다. 그는 또한 동성애 관계를 맺었으며, 발레 루스를 재정 지원하기 위해 수표를 막아 살았습니다. 댜길레프는 1929년 8월 19일 이탈리아 베네치아에서 사망하였습니다.	세르게이 댜길레프는 어떤 분야에서 유명했나요?
	회복설 수면은 몸의 발육이나 회복을 위한 것이라는 설로, 수면 중에 생장 호르몬이 대량으로 분비된다는 것이 그 근거입니다. 또한, 수면 중에 몸이나 뇌에 손상이 가해지는데, 이런 손상을 회복시키기 위해 잠이 필요하다고 설명하기도 합니다. 그러나 회복설은 동물의 종류에 따라 수면 기간이 많은 차이가 난다는 점과, 수면 중에도 뇌파의 변화가 깨어있을 때랑 별 차이가 없다는 점을 설명 못합니다. 본능설 수면은 본능의 하나이고, 행복을 느끼는 것은 본능적인 욕구가 충족 되었기 때문입니다. 수면이 자신이 만든 생활 리듬에 의존하는 것도 본능이 태어나면서부터 프로그램한 것입니다. 기억 정착설 렘 수면 중에는 신경 회로의 기능을 조절하거나, 낮의 기억을 정리해서 여분의 정보를 가지고 필요한 것 만을 정착시키려 한다고 합니다. 모의 연습설 렘 수면 중에는 뇌 속에서 모의 연습을 하고 있고, 꿈은 뇌의 감각할동의 연습이라는 설입니다. 에너지 보존설 수면이 에너지를 보존하기 위한 행동이라는 주장도 있습니다. 그러나 약간의 에너지 보존을 위해 8시간이나 자야 된다는 점을 설명하지 못합니다. 위에서 설명된 것처럼, 잠은 단순히 피로 회복이나 에너지 보존을 위한 것만은 아닙니다. 많은 생리적, 심리적 작용이 있는데, 이것들이 결합되어 우리가 지금까지 보고 온 잠의 이유라 할 수 있겠습니다.	사람이나 동물은 왜 꼭 잠을 자야만 하나요? 잠을 안 자두 될까요? 한 24시간 중 1/3 이상을 잠으로 보내는 인간과 동물을 보면서, 왜 우리들은 꼭 잠을 자야 하고, 안 자도 된다면 더 많은 일을 할 수 있지 않을까 하는 궁금증이 듭니다.
	살바토레 보케티(1986년 11월 30일부터 생존 중)는 이탈리아 출신의 축구 선수로, 현재 러시아 프리미어리그의 FC 스파르타크 모스크바에서 활동하며 센터백 포지션을 담당하고 있습니다. 그는 아스콜리 피키오 FC 1898, 프로시노네 칼초, 세리에 A, 제노아 CFC, 러시아 프리미어리그, 러시아의 외국인 축구 선수, FC 루빈 카잔, AC 밀란, 이탈리아의 올림픽 축구 참가 선수, 2008년 하계 올림픽 축구 참가 선수, 이탈리아의 해외 진출 축구 선수, 이탈리아 U-21 축구 국가대표팀 선수, 이탈리아 청소년 축구 국가대표팀 선수, 세리에 B의 축구 선수로도 분류됩니다.	살바토레 보케티는 어떤 축구 포지션을 담당하고 있나?
	전략폭격은 도시나 군, 기타 적의 주요시설을 파괴하기 위해 전폭기를 사용하는 행위입니다. 이전에는 무차별 공습이 발생했지만, 현재는 JDAM과 같은 정밀유도공격을 통해 민간인 피해를 최소화합니다. 그러나 공습으로 인한 민간인 피해는 완전히 없어지지는 않았습니다. 전략폭격의 유명한 사례로는 도쿄 대공습, 타이베이 대공습, 런던 공습, 드레스덴 공습, 리비아 공습 등이 있습니다. 제1차 세계 대전에서는 독일의 육군이 런던에 폭격을 시작했으며, 1921년에는 이탈리아 왕국 육군의 전 장군 줄리오 두에가 전략 폭격에 관한 저서를 출판하였습니다. 1930년대에 들어가면서 항공기의 능력이 향상되어 도시와 거점에 큰 피해를 입히는 조직적인 폭격이 가능해졌습니다. 스페인 내전에서는 게르니카 폭격이 대표적인 폭격이었고, 아시아에서는 만주사변 때 관동군 비행 제10중대가 1931년 10월 8일에 최초로 도시 폭격을 시작했습니다. 중일전쟁에서는 일본이 난징 폭격을 일으키며 제2차 세계대전 중에는 전략 폭격이 진행되었습니다.	전략폭격은 무엇을 위해 사용되는 행위인가?
	좌남수는 제주특별자치도에서 활동하며 여러 직책을 거쳐온 현직 제주특별자치도의원입니다. 그는 제주상업고등학교를 졸업했으며, 한국노동조합총연맹과 같은 단체에서 의장과 자문위원으로 활동했습니다. 또한 제주사회복지공동모금회와 제주씨그랜트사업단에서도 자문위원으로 활동했습니다. 제주도 경제살리기 대책위원회와 제주도 물가대책위원회에서 위원으로 활동했으며, 제주특별자치도 노사정협의회에서도 위원으로 참여했습니다. 제주특별자치도 지방노동위원회에서 공익위원으로 활동했습니다. 제8대 제주특별자치도의회에서는 제주특별자치도 지방노동위원회 공익위원으로 활동했습니다. 제9대 제주특별자치도의회에서는 농수축지식산업위원회 간사와 위원장으로 활동했습니다. 제10대 제주특별자치도의회에서는 예산결산특별위원회 위원장과 농수축경제위원으로 활동했습니다. 제11대 제주특별자치도의회에서는 행정자치위원회 위원으로 활동했습니다.	좌남수의 활동 경력은 어떻게 되나요?
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	한편, 문미성 등(2018)에 의하면 경기도는 우리나라의 경제상황과 마찬가지로 인구구조의 변화, 저성장의 고착화, 신성장동력의 부재 등의 문제들이 있는 상황이며, 지속적인 성장을 위해서는 규제개혁, 신성장산업의 발전 등을 통한 고부가가치화를 도모해야 한다고 하였다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 경기도의 지역내총생산(GRDP)은 2018년 기준 437.5조 원으로 서울시 다음으로 높은 수준이다. 전국 대비 경기도가 차지하는 비중은 2012년 19.7%에 이어 2018년 25%로 지속적으로 증가하는 추세이다. 경기도의 인구는 1,365만 명으로 전국 광역지자체 중 1위를 차지하고 있으며 연평균 인구증가율도 2% 정도로 세종시와 제주도를 제외하면 가장 높다. 경기도 인구증가의 원인으로 서울 주택가격 상승으로 인한 인구 유입도 있겠지만, 디지털 첨단 산업의 발전, 신도시 개발 등으로 서울과 지방 각지의 인구가 지속적으로 유입된 것이 주요 원인으로 볼 수 있다. 경기도는 높은 인구 유입률과 산업생산 증대를 바탕으로 전국적으로 가장 높은 수준의 성장 기반을 확보하고 있다(김정훈 등, 2014). 경기도의 산업구조 중 제조업은 가장 중요한 부가가치의 원천이고 농림어업의 비중은 하락하는 추세이나 서비스업 비중의 증가 등으로 산업구조의 고도화를 진행하고 있다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.	본래	이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 인류가 금속의 발견으로 선사시대부터 衣食住를 위한 각종 道具와 생존을 위한 투쟁의 武器로 종교적 의기[聖物] 등으로, 그리고 인간정신을 구현한 藝術品으로써 오랜 세월을 영유하여 인류문화의 발달과 함께 사용되었다. 이처럼 금속이 다양한 목적으로 널리 활용될 수 있었던 것은 <MASK> 지닌 특성 즉 색채, 광택, 질감 등의 아름다움, 硬度, 强度에 의한 실용성, 溶解性 등을 이용한 주조법과 展性과 延性을 이용한 단조법이 문명의 발달과 함께 발전되었다. 특히, 고분 내에 부장되는 금속(철기)유물은 문헌자료가 절대적으로 부족한 고대사회에서 지역의 고분문화를 이해하는 중요한 자료가 되기도 한다. 또한 주로 고분에서 출토되는 금속유물들의 경우 당시 사회지배층이 소유했던 유물로서 위세품의 성격이 강하며 희소가치가 매우 높기 때문에 당시 정치적·사회적 특징을 반영하는 경우가 많다. 특히 금속유물들의 특징은 토기에 비해 부피가 작고, 파손의 위험이 적으며 비교적 휴대하기 편하기 때문에 국가 간의 이동 및 교류가 활발한 장점도 있다. 또한 금속유물은 당시 신기술의 발전과 발달과정을 확인해주며 각국 간의 사여관계를 나타내주는 威勢品으로 표지적인 유물로 활용되기도 한다.
	4를 인도네시아 시장에 출시하였으나 LCGC 차량과 대체관계에 있는 수요인 점을 감안하면 LCGC에 의해 실질적인 피해 또는 경쟁에 있어 부정적인 영향을 받고 있는 것으로 보인다	주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 인도네시아 시장의 자동차 생산구조와 소득수준을 감안해 볼 때 주력 판매시장이 현재 LCGC가 주 혜택 대상으로 지정한 가솔린 1,300cc, 디젤 1,500cc 세그먼트와 사실상 겹치는 것으로 판단되는 바, 현 LCGC 프로그램은 국내에서 생산되는 주력 차종에 대한 세제상 혜택을 통해 소비자 수요를 수입차에 불리하도록 왜곡하는 형태로 기획된 것으로 판단된다. 더욱이 여타 차종을 수출하고자 하는 경우에도 이미 국내 수요가 LCGC 혜택 대상 차종으로 유도되고 있는바, 상대적으로 여타 차종에 대한 수요가 감소하게 됨으로써 필수적인 서비스 망 구축 등에 소요되는 규모의 경제 차원에서 불이익이 발생하게 된다. 실제로 2016년부터 GM은 소형 SUV 차량인 트랙스(Trax) 1.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.	고려하지	이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 일반적으로, 인쇄회로기판 상에 전자 부품을 실장하는 공정은 스크린 프린터를 통해 인쇄회로기판의 패드 상에 솔더를 도포하고, 솔더 검사장치(Solder Paste Inspection: SPI)를 통해 솔더의 도포 상태를 검사한 후, 표면실장기술(Surface Mount Technology: SMT)을 통해 전자 부품을 실장하는 순서로 진행된다.여기서, 스크린 프린터는 인쇄회로기판에 형성된 패드의 위치에 대응되는 영역에 개구부가 형성된 스텐실 마스크를 인쇄회로기판 상에 배치한 상태에서 솔더 페이스트를 도포함으로써, 인쇄회로기판의 패드 상에 솔더를 도포하게 된다.이렇게, 스크린 프린터를 통해 솔더 페이스트를 인쇄함에 있어, 스텐실 마스크의 정렬 오차, 스크린 프린터 내부의 피듀셜 마크 카메라 좌표계와 기판 또는 마스크 보정 좌표계의 불일치 등에 의하여 실제로 인쇄된 솔더의 위치에 오차가 생기는 문제가 발생된다.또한, 스텐실 마스크의 이상으로 인쇄회로기판 상의 패드 위치에 솔더의 양이 기준보다 작게 인쇄되거나 솔더의 양이 기준보다 많게 인쇄되는 등의 문제가 발생한다.따라서, 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 스크린 프린터와 솔더검사장치가 서로 통신할 수 있도록 하여 솔더검사장치가 스크린 프린터의 솔더 인쇄 시 솔더의 위치를 보정하도록 하기 위한 보정값이나 스크린 프린터의 스텐실 마스크의 점검 등과 같은 점검신호를 등을 포함하는 피드백정보를 생성하여 스크린 프린터로 전송할 수 있다.하지만, 이때 스크린 프린터와 솔더검사장치 사이에 상기 솔더검사장치로 유입될 기판을 대기시키기 위한 버퍼가 배치된 경우로서, 상기 버퍼를 <MASK> 않고 피드백정보를 생성하는 경우에는 스크린 프린터 상에서 과보정이 발생하거나 스크린 프린터의 점검을 요청하는 점검신호가 과도하게 발생하는 문제점이 발생할 수 있다. 따라서 스크린 프린터와 솔더검사장치 사이에 인쇄회로기판을 대기시키기 위한 버퍼가 적어도 하나 이상 배치되는 경우 상기 버퍼를 고려하여 솔더검사장치에서 생성되는 피드백정보의 신뢰성을 향상시키기 위한 방법이 요구된다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	다양한 정치적 스펙트럼을 포괄하고 좀더 성숙하고 학술적인 트랜스휴머니즘을 모색하기 위해 1998년 세계 트랜스휴머니스트 협회(WTA : World Transhumanist Association)를 설립한 옥스퍼드 대학교 인류미래연구소(Future of Humanity Institute) 소장인 닉 보스트롬(Nick Bostrom)과 영국 철학자 데이비드 피어스(David Pearce)를 비롯한 학자들은 「트랜스휴머니스트 선언문 The Transhumanist Declaration 」을 통해 트랜스휴머니스트들의 세계관에 대한 표준적인 정의를 내린 바 있다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: ‘인간(human)’의 존재조건은 무엇인가? 이 무한히 영역을 넓히면서 전개될 수 있는 질문은 오늘날 과학기술이 발달하고 테크노사이언스의 시대가 펼쳐지면서 인간의 미래에 이전과는 비교할 수 없는 환경이 전개될 것이 예상되는 가운데 매우 복잡하고 중층적인 논의들과 연결될 수 밖에 없는 상황이 되었다. 우선 전통적인 인간주의, 즉 인본주의(humanism)에서 규정되는 인간과 포스트휴먼을 구분하는 담론은 트랜스휴머니즘과 포스트휴머니즘 논의가 시작되면서 ‘인간’에 대한 개념 정의와 인간의 존재조건이 가장 전면에 드러나는 주요 논제로 제기되었다. 즉 인간이라고 정의할 수 있는 철학적, 사회학적 범주에서부터 인간의 외양과 형태에 이르기까지 ‘인간’을 이해하기 위한 스펙트럼은 이제 ‘테크노휴먼’, 그리고 ‘포스트휴먼’으로까지 무한히 확장될 수 밖에 없게 된 것이다. 트랜스휴머니즘의 기본 전제가 지금까지의 인간의 신체적 제약과 한계를 넘어서는 인간향상(human enhencement)에 있었다면 그 조건은 늙고 병들고 결국 죽는 생물학적 조건의 향상 내지는 전면 수정일 것이다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	또한, 스위치와 같은 능동소자는 사용하는 개수가 증가할수록 고장 발생의 위험이 증가하는 문제점이 있다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 듀플렉서(Duplexer : 안테나 공용기)는 단말기의 안테나와 연결되어, 단말기의 송수신 주파수를 분리하는 소자이다. 즉, 듀플렉서는 무선통신에서 안테나와 연결된 송신단과 수신단을 분리해 주는 필터로, 이를 통해 주파수가 다른 송신단과 수신단을 하나의 안테나에 연결 가능하다.현재, 반도체 반 FBAR 듀플렉서가 일반적으로 사용되고 있는데, BPF(Band Pass Filter)가 송신단 측과 및 수신단 측에 각각 마련되어 있다.이 BPF는 듀플렉서에서 손실이 크게 발생하는 원인이 됨은 물론, 듀플렉서의 크기를 증가시키며, 아웃밴드의 감쇄 특성이 좋지 않은 문제를 보이고 있는바, 이를 해소하기 위한 방안의 모색이 요청된다.한편, 최근 이동통신 사업자는 여러 개의 이동주파수 대역을 점유하고 필요에 따라 주파수 대역을 이동하면서 통신서비스를 제공하고 있다. 또한 국내 및 국외를 이동하면서 서로 다른 사업자 간의 통신서비스를 제공받고 있는 등 다양한 통신서비스 대역을 한 개의 단말기에서 사용하는 수요가 증가하고 있다.그러나 일반적으로, 마이크로스트립 형태의 소자에서 전자파의 경로와 통과주파수 대역은 고정되어 있다. 따라서 이러한 경로와 대역을 제어하기 위하여 스위치 다이오드나 가변 커패시터 등을 사용할 수 있으며, 이러한 소자를 재구성 소자라고 통칭한다.이때, 그 형태가 듀플렉서이므로 재구성 듀플렉서라고 칭하며, 기존의 재구성 듀플렉서는 다수개의 다이오드나 가변 커패시터를 사용해야하는 단점을 가진다. 다이오드는 자체적으로 저항 성분을 내포하고 있으므로 다수 개를 사용시 투과손실이 커지게 된다.
	하이포플루오로산(HOF)은 화학식이 HOF인 화합물로, 플루오린에 의해 물이 산화되어 생성됩니다. 이것은 플루오린화 수소와 산소를 생성하는데, 그 특징은 매우 폭발적이게 산소와 HF로 분해될 수 있다는 점입니다. 또한, 얼음을 플루오로화시켜 순수한 형태로 분리할 수 있습니다. 고체 상태에서는 X선결정학을 통해 분석할 수 있으며, 분자의 결합각은 101도이고, O-F 및 O-H 결합은 각각 144.2 및 96.4 picometers입니다. 고체 상태에서는 O-H...O 형태의 연결을 통해 사슬모양을 유지합니다. 가스 상태에서는 H-O-F 결합각은 97.2도로 약간 더 작습니다. 영하 40℃에서 얼음에 F2기체를 노출시켜 얻어진 기체상태의 HOF는 매우 폭발적으로 플루오린화 수소와 산소 기체로 분리됩니다. 하이포플루오로산은 아세토나이트릴속의 젖은 아세토나이트릴에 의해 생성되며, 이것은 친전자적인 산소 전달 물질입니다. 이 분자는 대칭 구조를 가지지만, 모든 구성 원자가 다르기 때문에 대칭 구조를 찾기 힘들다는 특징이 있습니다. 따라서 이러한 구조를 가지는 분자 집단을 Cs로 지칭합니다.	하이포플루오로산이란 무엇인가요?
	코르넬리아 엔더(1958년 10월 25일)는 전 동독의 수영 선수로, 1976년 몬트리올 올림픽에서 세계 신기록들로 4개의 금메달을 획득했습니다. 작센주 플라우엔 출신으로 어린 나이에 수영 훈련을 받았으며, 1972년 뮌헨 올림픽에 13세의 나이로 참가하여 3개의 은메달을 획득했습니다. 단 하나의 올림픽에서 4개의 금메달을 획득한 첫 여성 선수가 된 엔더는 다음 세월 동안에 개인 종목에서 32개의 세계 기록들을 깼습니다. 그러나 동독 팀의 의사들이 선수들에게 조직적으로 약물을 시행함이 증명되었습니다.	코르넬리아 엔더는 어떤 올림픽에서 4개의 금메달을 획득했나요?
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	또한 ‘가다’는 ‘나가다, 들어가다, 지나가다, 올라가다, 내려가다, 가져가다, 돌아가다, 놀러가다, 날아가다’ 등, ‘오다’는 ‘나오다, 올라오다, 내려오다, 가져오다, 들어오다’ 등과 같이 다른 형태와 합성하여 또 다른 단어를 생산하고 있고, 이러한 단어들도 높은 사용 빈도를 보인다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 이 연구는 ‘가다, 오다’류 이동 동사의 형태 출현 양상과 의미 확장 과정을 고찰하고, 더 나아가 그 활용 방안까지 모색해 보는 데 그 목적이 있다. 이동 동사는 일상생활에서 빈번하게 사용되는 기초 어휘로 다른 어휘보다 이른 시기에 습득된다. 또한 이동 동사는 이동 방식, 이동 방향 등의 기준에 따라 다양하게 분절되므로 한국어의 어휘 분절을 살펴보기에도 적절하다. 이동 동사 중에서도 ‘가다, 오다’는 사용 빈도가 가장 높고, 다른 이동 동사들보다 부가되는 의미 자질이 적기 때문에 이동 동사 중에서도 가장 기본적인 형태라고 할 수 있다. <표 1>은 국립국어원(2009)의 ‘21세기 세종 기획’ 말뭉치에서 추출한 것으로(빈도 2,000 이상), ‘가다, 오다’의 사용 빈도가 다른 이동 동사에 비해 월등히 높음을 확인할 수 있다.
	제목: 삼성전자, 日대체 불화수소 테스트 착수 삼성이 일본의 수출규제 품목 가운데 반도체 생산에 필요한 불화수소 대체를 위해 다른 나라 제품들을 테스트하며 검토중이라고 밝힌 가운데, 일본에서는 이것이 '탈 일본화'로 이어질 수 있다며 민감하게 반응하고 있다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 삼성전자가 일본이 수출규제(사전허가제)에 나선 세 가지 핵심 소재 가운데 반도체 생산에 필수적인 불화수소(에칭가스) 등 일본산을 대체할 제품을 찾기 위해 다른 나라 제품 테스트에 돌입했다. 아직 실험실 테스트 단계여서 실제 생산라인에 적용될 수 있을지 예단하기는 어렵지만 일본 유력 경제지인 니혼게이자이신문(닛케이)이 '탈(脫)일본화'로 이어질 수 있다며 서둘러 보도하는 등 민감하게 반응하고 있다. 삼성전자 관계자는 16일 "모든 가능성을 열어두고 고순도 불화수소 등 일본산을 대체할 소재를 찾기 위해 테스트하고 있다"며 "다른 나라 제품 등에 대해 다양한 검토를 하고 있다"고 말했다. 이 관계자는 다만 "지금은 테스트 단계여서 실제 라인에 적용할 수 있을지 판단하기 어렵다"며 "테스트를 거쳐 라인에 적용한다는 결론을 내더라도 최소 수개월 이상은 걸릴 것으로 예상된다"고 덧붙였다. 삼성전자는 불화수소에 대해 일본산 외에도 적은 물량이지만 한국·대만·중국산 등을 쓰고 있는 것으로 알려져 있다. 삼성전자의 테스트는 실험실 단계인 것으로 분석된다. 여기서 일본산을 대체할 수 있다는 결론이 나면 시험라인 테스트·적용, 양산라인 테스트·적용 등을 거치게 되는데 이것이 완료되려면 6개월 이상 소요된다는 게 업계 분석이다. 또 고순도 불화수소와 관련한 일본 기술력이 경쟁국보다 앞서 있어 어느 정도 대체가 가능할지 아직 추산하기 어렵다는 게 업계 시각이다. 일본은 지난 4일 반도체 생산에 필요한 포토레지스트(PR), 불화수소, 유기발광다이오드(OLED) 생산에 필수적인 플루오린 폴리이미드 등 3개 품목에 대해 한국에 적용하던 '수출 간소화 우대 조치'를 폐지하고 사전 허가를 받도록 했다. 모두 반도체·OLED 생산에 중요한 소재인 데다 일본 의존도가 높아 일본 정부 측 움직임에 따라 삼성전자·SK하이닉스 등 국내 기업 피해가 예상돼 왔다. PR는 빛을 받아들이는 감광액으로 웨이퍼에 빛을 쏘여 회로 모양을 사진처럼 앉히는 노광공정에 쓰인다. 불화수소는 웨이퍼를 세척하거나 회로를 새기는 데 활용된다. 노광공정을 통해 웨이퍼에 회로 모양을 앉힌 후 이 모양에 맞춰 깎아내며 회로를 형성하는 과정을 에치(etch)라고 하는데, 여기에 쓰이는 에칭가스가 불화수소다. 한국무역협회에 따르면 올해 1~5월 PR와 불화수소의 대일 수입 의존도(전체 수입 중 일본 비중)는 각각 91.9%, 43.9%였다. 삼성전자 측 움직임을 닛케이도 이날 신속하게 보도했다. 이 신문은 삼성전자 관계자의 말을 인용해 "삼성전자가 일본산이 아닌 불화수소를 반도체 제조공정에 활용하기 위한 품질 시험에 착수했다"며 "삼성전자 측에서는 조달처를 밝히지 않고 있지만 한국·대만·중국 기업 제품일 것으로 추정된다"고 전했다. 이 신문은 "실제 공정 활용 여부에 대한 판단까지는 2~3개월이 걸릴 전망이지만 결과에 따라 한국 반도체 업계의 일본 이탈로 이어질 가능성도 있다"고 지적했다. 현재 삼성전자는 순도 99.999%의 불화수소를 일본 스텔라케미파, 모리타화학, 쇼와덴코 등에서 조달하고 있다. 닛케이는 삼성전자가 일본 정부의 수출규제 발표 이후 간부 직원을 중국과 대만에 보내 조달 가능성을 타진해 왔다고 전했다. 이어 삼성전자나 SK하이닉스에서는 지금까지 불화수소 조달처 다변화 등을 검토하지 않았으나 이번 수출규제 조치로 인해 방침을 바꾼 것으로 보인다고 덧붙였다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	그리고, 당해 좌표 입력 장치에서는, 좌표 입력 유효 영역 내에서의 지시 도구의 동작에 의해 발생하는 광량 분포의 변화 범위를 복수의 센서 유닛에 의해 검출하고, 그 변화 범위의 수 및 지시 도구의 펜 다운(pen-down)수에 기초하여, 좌표 입력 유효 영역 내에 있어서의 좌표값을 제어·연산 유닛이 산출한다.이러한 좌표 입력 장치에 있어서는, 상기 센서 유닛의 투광부는, 적외광을 발하는 적외 LED(Light Emitting Diode) 및, 당해 적외광을 대략 90°의 범위에 투광하는 투광 렌즈를 구비하고 있고, 당해 투광부는, 상측 후드에 고정되어 있다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 종래, 미리 정해진 좌표 입력 영역 내에서 조작되는 지시 도구(예를 들면, 펜(pen) 등)의 위치를 검출하는 좌표 입력 장치가 알려져 있다. 이러한 좌표 입력 장치로서, 화상이 표시되는 표시면 상에 당해 표시면을 따르는 광(적외광(infrared light))의 층을 형성하고, 상기 지시 도구에 의해 표시면 내의 소정의 위치가 지시되었을 때에, 당해 지시 도구에서 반사된 광의 위치를 검출함으로써, 상기 지시 도구에 의한 지시 위치를 검출하는 좌표 입력 장치가 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1).이 특허문헌 1에 기재된 좌표 입력 장치는, 표시 장치의 표시면을 구성하는 좌표 입력 유효 영역과, 당해 좌표 입력 영역을 따르는 상기 광의 층을 형성하는 투광부(light projection unit) 및 수광부(light receiving unit)를 갖는 복수의 센서 유닛과, 좌표 입력 유효 영역의 외측 3변에 배치되고, 입사되는 광을 반사시키는 재귀 반사부(retroreflective unit)와, 제어·연산 유닛을 구비하고 있다.
	제목: 아드반테스트, T2000 플랫폼 확장 위한 모듈·테스트 헤드 출시 31일 아드반테스트는 T2000 플랫폼의 범위 확장을 위한 RND520, 2GDME 등 테스트 헤드와 2개의 DPS192A 모듈을 출시했다고 밝히고, 신제품은 테스트 능력을 향상하고 빠른 병렬 처리가 가능해 자동차에 사용되는 시스템반도체(SoC) 디바이스의 테스트 비용을 줄일 수 있다고 하였다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 반도체 테스트 장비 공급 업체 아드반테스트(Advantest Corporation)가 자동차용 애플리케이션에 사용되는 디바이스 대량 테스트를 위한 신제품을 선보였다. 31일 아드반테스트는 T2000 플랫폼의 범위 확장을 위한 RND520, 2GDME 등 테스트 헤드와 2개의 DPS192A 모듈을 출시했다고 밝혔다. 신제품은 테스트 능력을 향상시키고 빠른 병렬 처리가 가능해 자동차에 사용되는 시스템반도체(SoC) 디바이스의 테스트 비용을 줄일 수 있다. 자동차용 반도체 시장은 2022년까지 연간 9.6%의 복합 성장률을 보일 것으로 예상된다. 아드반테스트 관계자는 "자동차의 모든 부분에서 IC가 집적화되면서 반도체 부품은 빠르게 증가하고 있다"며 "오토모티브 디바이스 시장의 잠재력에 대응하기 위해서는 자동차 SoC를 위한 고성능, 저비용의 효율적인 테스트 솔루션이 필요하다"고 말했다. 이번에 출시된 테스트 헤드인 RND520은 아드반테스트의 다이렉트 도킹(Direct docking) 테스트 옵션 대응과 최대 핀 수를 제공하는 52개의 슬롯이 있다. HIFIX (high-fidelity tester access fixture) 제품 라인의 시리즈로, 새로운 테스트 헤드는 최대 병렬 웨이퍼 테스트를 가능하도록 지원한다. 또 웨이퍼 테스트 중에 안정적인 측정을 보장하기 위해 센터 클램프 기술을 사용하면서 이전 제품보다 40% 더 큰 면적을 제공한다. 테스트 헤드는 최대 175도까지 확장된 온도 범위에서 동작 할 수도 있다. 향상된 2GDME 디지털 모듈은 256개의 채널을 활용해 최대 2Gbps의 속도로 작동하는 마이크로콘트롤러(MCU), 가속처리장치(APU), 주문형 반도체(ASIC), 프로그래머블반도체(FPGA)를 포함한 자동차 전자 제품에 사용되는 광범위한 SoC 장치를 테스트할 수 있다. 32 개의 I/O 채널마다 전용 고성능 파라 메트릭 측정 장치(HPMU)를 갖추고 있으며 모든 I/O 채널에 대해 최대 60밀리 암페어(㎃)까지 확장된 전류 용량을 제공한다. 이 모듈은 전기적 스트레스 테스트와 특성평가 목적의 임의 파형 발생기(AWG)와 디지타이저(DGT) 기능을 제공해 고전압 애플리케이션에 대응한다. 96 채널 DPS192A 장치 전원 공급 장치(Power supply)는 핀 수가 많은 자동차 SoC의 병렬 테스트를 가능하게 한다. 이 장치는 향상된 슬루 레이트 컨트롤(slew-rate control)과 전력 무결성을 평가하는 추적기능(trace function), 공급 전류 측정을 위한 샘플링 속도를 개선하는 평균화 기능(averaging function), IDD 스펙트럼 측정을 위한 새로운 테스트 방법을 가능하게 하는 연속 샘플링 기능이 포함됐다. 아드반테스트 관계자는 "다양한 능력의 T2000 테스트 플랫폼은 소품종, 고집적방식을 요구하는 SoC 디바이스와 기타 IC를 평가하는 데 이상적"이라며 "이 시스템을 통해 사용자는 최소한의 자본 투자로 변화하는 시장 요구에 빠르게 대응할 수 있을 뿐 아니라 신제품의 개발 시간을 단축할 수 있다"고 설명했다. 아드반테스트가 자동차용 시스템반도체 장비 시장에서 T2000 플랫폼 확장을 위한 새로운 모듈과 테스트 헤드를 출시했다.
	(1)과 (2)로 각각 $f$ 정의의 두 부분을 나타냅니다. f$의 정의를 사용하여 $f(84)$를 계산하기 시작하면 인수가 최소 $1000$가 될 때까지 (2)를 사용합니다: \[f(84) = f(f(89)) = f(f(f(94)) = \dots = f^N(1004)\](여기서 $f^N$은 어떤 $N$에 대해 $f$를 그 자체로 $N$ 번 구성하는 것을 나타냅니다). 숫자 $84, 89, 94, \dots, 1004$는 공통 차수 $5$를 갖는 산술 수열을 형성합니다; $1004 - 84 = 920 = 184 \cdot 5$이므로 이 수열은 $184 + 1 = 185$ 항을 가지므로 $N = 185$가 됩니다. 이 시점에서 (1)과 (2)가 모두 사용됩니다: 우리는 \[\begin{aligned} f^N(1004) &\stackrel{(1)}{=} f^{N-1}(1001) \stackrel{(1)}{=} f^{N-2}(998) \stackrel{(2)}{=} f^{N-1}(1003) \stackrel{(1)}{=} f^{N-.2}(1000) \\ &\stackrel{(1)}{=} f^{N-3}(997) \stackrel{(2)}{=} f^{N-2}(1002) \stackrel{(1)}{=} f^{N-3}(999) \stackrel{(2)}{=} f^{N-2}(1004). \end{aligned}\]이 과정을 반복하면 \[f^N(1004) = f^{N-2}(1004) = f^{N-4}(1004) = \dots = f^3(1004)\](패턴은 $k$가 작을 때 $f^k(1004)$에서 분해되므로 $f^3(1004) = f(1004)$는 참이 아닙니다). 이제 \[f^3(1004) \stackrel{(1)}{=} f^2(1001) \stackrel{(1)}{=} f(998) \stackrel{(2)}{=} f^2(1003) \stackrel{(1)}{=} f(1000) \stackrel{(1)}{=} 997.\]	함수 $f$는 정수 집합에 정의되어 있으며 \[f(n)= \begin{cases} n-3 & \mbox{if }n\ge 1000 \\ f(f(n+5)) & \mbox{if }n<1000\\]을 만족합니다. \end{cases}\]$f(84)$를 구합니다.
	정책수립을 위한 자료수집은 3년마다 실시되는 실태조사 이외에도 항시적으로 학교 밖 청소년지원센터 이용자들 및 학업중단 숙려제 참여자 등에 대한 기본적인 조사를 통해서도 이루어져야 한다. 특히 학교 밖 청소년 지원센터 이용자들에 대한 자료는 지원센터에서 사용하는 K드림 전산망에 이용자의 성별 및 연령, 학업중단 사유 등 몇 가지 기본적인 사항을 필수입력항목으로 지정하고 종사자 연수 및 교육 등을 통해 이를 활성화하는 것만으로도 방대한 자료수집 및 축적이 가능할 것이다. 최근 청소년 상담 1388의 피상담자를 대상으로 한 빅데이터 분석 기반의 위기청소년 예측 연구(한국청소년상담복지개발원, 한국보건사회연구원, 서울대학교, 한국과학기술원, 2015)는 이러한 대규모 자료의 구축 및 활용의 좋은 예라고 할 수 있다.	주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 학교 밖 청소년 지원 정책 체계화 방안 연구 요약문: 학교 밖 청소년 지원정책 수립을 위한 DB구축을 위해 지원서비스 참여 청소년들의 기본적 사항을 자료로 축적해 이용하여야 하며 청소년 상담 1388의 위기청소년 예측연구를 좋은 예로 들 수 있다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.	받은	이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 전통시기 여성들의 자기서사에 대한 고찰의 뒤를 이어 근대 한국여성들의 자기서사를 조망하는 이 글은 해방이래 남한과 북한의 자기서사의 생산 조건에 생긴 정치적 이념적 문화적 불연속성을 감안하여, 고찰의 범위를 근대적인 자기서사의 형성기인 일제 강점기로 한정한다. 이 시기의 한국여성의 자기서사는 주로 신교육을 <MASK> 여성들에 의해 쓰여졌고 신문보다는 잡지를 통해 출판이 되었다. 출판된 자기서사들은 글쓰기의 양식 면에서 볼때 구술문화의 테두리 안에서 쓰여진 글도 제법 많으나 발생론적으로 보면 전통여성 자기서사에 기반을 두고 발전한 것이라기보다 서구의 자서전(autobiography) 장르의 영향을 받아 등장했다고 보는 것이 더 정확하다. 주목할 것은 1930년대에 자서전이라는 용어가 대중화되고 그 장르적 영향이 출판용 자기서사 전반에 퍼지게 되었음에도 불구하고 대부분의 자기서사는 그 길이가 한두 쪽에서부터 서너 쪽에 이르는 짧은 글이라는 점이다. 단편의 길이로만 출판이 되던 여성의 자기서사가 연재가 된다거나 단행본이라는 형식을 통해 출판이 되는 것은 1960년대와 1970년대에 와서이다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	하지만 이 방법 또한 신속성을 위해 4면에 한 번에 복합레진을 주입하는 방식을 취하고 있는 바, 4면에 주입되는 시간차로 인한 첨가물의 침전으로 인한 불량이 야기될 수 있고, 이로 인하여 주입시간이 과다하게 소요되며, 원재료 비용이 증가하여 생산원가가 증가되고, 침전과 크랙으로 인해 미관상 아름답지 못하다는 문제점이 있다.또한, 복합판재의 테두리를 건조시키기 위해 복합판재 전체를 가열하는 방식을 취하고 있는 바, 이로 인한 판재의 밴딩현상을 야기할 수 있다는 문제점이 있으며, 넓은 면적의 건조실이나 대형 히터장치, 고가의 장치를 요한다는 문제점이 있다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 커피는 방충성, 방부성, 소취성 등을 지니고 있는 열매로서, 커피액을 추출하여 남녀노소 누구나 즐기는 대중적인 음료로서 이용되고 있다. 우리나라는 물론 전세계적으로 다양한 커피 메이커의 등장과 커피 전문점의 폭발적 증가 등으로 인해 커피관련 시장이 해마다 폭발적으로 증가하고 있다. 이와 같이 커피 관련 시장이 증가하면서 커피의 생산량과 수요량이 크게 증가하고, 이로 인하여 커피의 제조 후에 생기는 폐커피재의 양 또한 매년 증가하고 있다. 일반적으로, 커피빈의 로스팅 전 과정에서 정선작업을 거치며 폐기되는 원두는, 그 부피로 인해 재활용이 불가능하여 일반 쓰레기와 같이 소각되거나 매립되고 있다.또한 분쇄되어 커피 추출이 완료된 커피박은, 유기질 비료의 원료로 사용되고, 대부분의 커피박은 역시 일반 쓰레기와 같이 소각되거나 매립되고 있다.그러나 커피박은 통상 80% 내지 85%의 함수율을 가지기 때문에, 일반적인 방법으로 소각하는 데 어려움이 있고 매연이 많이 발생되며 매립 폐기시 높은 함수율에 따라 발생되는 폐액이 수질이나 토양을 오염시키게 되는 문제점이 있다.이러한 기존의 폐커피재의 대량 폐기에 관한 문제점을 해결하기 위한 다양한 기술이 개발되고 있으며, 종래기술로서 일본 공개특허공보 평05-277460가 있다. 이 기술에 의하면 커피박에 폴리머를 배합하고 고무 혹은 플라스틱의 각종 성형법에 따라 성형하여 가공함으로서, 폐기되는 폐커피재의 양을 줄일 수 있다는 장점이 있었다.그러나 그 활용이 커피박에 한정되어, 액상에서 불균일하게 뜨고 가라앉는 특징을 가진 커피빈의 경우 그 활용도가 낮으며 여전히 대량으로 폐기될 수밖에 없다는 문제점이 있다.한편, 기존의 복합판재의 테두리를 제조하는 공법에는, 테두리 부분에 플라스틱 재질로 압출하여 제작된 띠 형태의 에지밴드를 접착제를 사용하여 접착하는 방법과, 테두리 부분에 각종 수지들을 사출기와 금형을 사용하여 액상수지를 분사 후 경화시켜 테두리에 에지를 형성하는 방법이 있다.그러나 에지의 박리현상, 설비비용의 과다발생, 내구성의 문제, 사출기와 금형의 크기, 용량의 제한 등의 단점이 있기 때문에 이러한 기존의 판재공법의 단점을 해결하기 위해 다양한 기술이 개발되고 있으며, 본 발명자 또한 한국 등록특허공보 제10-1514774호(2015.04.17.)에서 복합판재의 테두리를 제조하는 새로운 개념의 공법을 제시한 바 있다.
	스웨덴의 16세 소녀 그레타 툰베리는 환경 문제에 대한 경각심을 일깨우기 위해 매주 '환경을 위한 학교 파업' 피켓을 들고 시위를 하는, 인스타그램 팔로워 200만명의 인플루언서로 사회적, 환경적 영향을 깐깐하게 따지는 소비자들의 '착한 소비'를 이끌어 내고 있다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 스웨덴 스톡홀름시 구도심 감라스탄에서 국회의사당으로 향하는 다리 인근에는 매주 금요일 한 무리의 사람들이 모인다. 지난 12일에도 어김없이 16세 소녀 그레타 툰베리가 '환경을 위한 학교 파업'이라고 적힌 피켓을 들고 나타났다. 지난해 8월부터 스웨덴 정부에 환경 관련 대책을 촉구한 지 벌써 47주째다. 툰베리는 단순 1인 시위자가 아니라 하나의 '현상'이 됐다. 전 세계 Z세대(1990년대 중반에서 2000년대 초반에 태어난 세대)를 중심으로 여론을 주도하는 툰베리는 올해 노벨평화상 최연소 후보로 추천됐다. 올 초 다보스포럼에 참석한 데 이어 유럽의회에서 연설하는가 하면 프란치스코 교황, 안토니우 구테흐스 유엔 사무총장, 버락 오바마 전 미국 대통령을 만났으며 차세대 리더로 타임지 표지도 장식했다. 각종 해시태그와 관련 뉴스 링크로 환경 문제에 대한 경각심을 일깨우는 그녀는 인스타그램 폴로어만 200만명에 육박하는 인플루언서다. 시위 사진 한 장을 올릴 뿐이지만 응원 댓글과 실천 인증이 수십만 건씩 달린다. 툰베리의 나 홀로 시위에 기성세대도 동조할 정도다. 지난 3월 22일에는 전 세계에서 140만명이 동참했다. 그녀는 기자에게 "기후 변화는 모두에게 영향을 미치는 글로벌 문제"라며 "한국 청소년들도 시위에 동참하길 바란다"고 말했다. 과거에도 유엔총회 때마다 청소년 대표단이 참석해 기후 변화에 대한 기성세대의 행동 변화를 촉구했다. 그러나 툰베리로 대변되는 Z세대는 당장 눈앞에 닥친 기후 변화 증거를 앞세워 적극적으로 일상 속 변화를 일으키고자 행동한다. 어릴 때부터 스마트폰을 손에 쥐고 소셜네트워크서비스(SNS)가 일상이 된 이들은 국적에 관계없이 동조 세력을 모으고, 가치를 중시하는 소비로 시장 판도를 바꾸고 있다. 툰베리처럼 탄소 배출을 줄이기 위해 채식을 선택하고 제품 생산 과정까지 따지는 젊은 세대가 확산되고 있는 것이다. 남는 음식을 버리지 않고 공유하는 '올리오' 앱 참가자는 100만명이 넘었다. 일상 속에서 쓰레기를 줄여 친환경 삶을 실천하는 '제로 웨이스트' 운동에 동참하고, 포장지 없는 마트에 가거나 공정무역 식품만 구매하는 소비자도 늘고 있다. 이른바 '착한 소비'가 기업을, 산업을, 세상을 바꾸고 있는 것이다. 사회·환경적 영향을 깐깐하게 따지는 '착한 소비자'들의 영향으로 기업들은 사업전략까지 수정하고 있다. 네슬레와 이케아 등 글로벌 대기업은 최고지속가능책임자(Chief Sustainable Officer)를 두고 원자재 조달 방식도 바꿨다. 세계 최대 연기금인 일본 공적연금(GPIF)도 미래 세대 소비 변화에 맞춰 ESG(환경·사회·지배구조) 투자를 확대하고 있다. 이케아의 혁신리서치·디자인랩 '스페이스10' 공동창업자인 사이먼 캐스퍼슨 이사는 "더 나은 세상을 만들기 위해 연구하고 있지만 개개인보다 기업들이 미치는 영향력이 막대함을 고려할 때 기업들의 전략 수정은 선택이 아니라 필수가 됐다"고 말했다. ▷ 착한 소비 : 환경과 사회에 미치는 영향까지 충분히 고려해 상품이나 서비스를 구매하는 현상을 뜻한다. Z세대와 밀레니얼 세대가 디지털 환경을 통해 소비를 주도하는 것이 특징이다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	그러나, 반일에서 수일이라는 긴 경화 시간과, 가교시키기 위한 경화제가 부가 경화형 실리콘 밀봉재의 가교에 대하여 경화 저해를 미친다는 점에서 사용할 수 없었다.또한, 본 발명에 관련된 종래 기술로서 하기 문헌을 들 수 있다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 최근에, LED는 노트북 컴퓨터나 액정 텔레비전 등에 대한 사용이 시도되고 있다. 대화면을 균일하게 점등하기 위해서는 사이드뷰 타입 LED나 톱뷰 타입 LED를 다량 배열함으로써 달성된다. 그에 대하여, 맵 기판이라고 불리는 기판 상에 LED 칩 및 와이어가 접속된 회로 기판 상에 밀봉 재료를 돔형으로 형성하는 방법도 있다. 이 밀봉재의 성형은 액상 실리콘을 몇 방울 흘려 가열 경화하면 가능하지만, 가열 중 경화가 시작될 때까지 점도가 저하되어 퍼져버리기 때문에 효과적으로 밀봉할 수 없다는 문제가 있었다. 또한, 밀봉재 자체에 유동 정지 성능을 갖게 하기 위해서 연무질 실리카를 첨가할 수도 있지만, 내열ㆍ내광성이 높은 디메틸폴리실록산을 주성분으로 하는 실리콘에 첨가하면 외관이 유백색이 된다는 문제가 있었다.이러한 상황에서 밀봉 재료의 형상을 안정화하는 방법의 하나로, 형상 안정성이 높은 재료로 댐같은 것을 만들어, 그 안에 밀봉재를 포팅하는 방법이 고려되었다. 이러한 댐을 형성하는 재료로는 무(無) 가열로 경화하는 습기 경화형 실리콘 고무 조성물이 적합하다고 생각되고, 실제로 이것을 경화시키더라도 도포 전후의 형상이 변형되지 않는 것이 적지 않다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	그렇다면 p40의 발현을 통하여 전염증성 신호 경로를 파악하는 것보다는 IL-12와 IL-23 각각을 독자적으로 관찰할 수 있는 시스템이 필요할 것이다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 본 연구에서 사용한 yet40 생쥐는 IL-12와 IL-23에 공통적인 구성성분인 p40의 발현을 노란형광단백질 발현 조사로 분석하는 시스템이다. 수년 전부터 IL-12와 IL-23은 모두 전염증성 사이토카인으로 기관 특이적 자가면역질환의 발병기전에 관여하리라 생각되어져 왔다. 그러나 최근에 이런 견해에 대하여 반대되는 연구결과들이 보고된 바 있다. 예를들면, 콜라겐 유도 관절염 모델에서 IL-12에 의하여 발생이 유도된 interferon-γ가결핍인경우관절염 위증도가 더 심해졌다. 또한 같은 모델에서 IL-23 p19 결핍이 질환을 감소시키는 결과를 얻는 보고가 있는가 하면 반대로 IL-23 p19 결핍 생쥐에서 TNBS 유도 대장염이 더 활발하다는 보고도 있다. TLR 자극에 의하여 생성된 IL-23은 IL-12의 생성을 억제한다는 보고는 IL-23와 IL-12 간의 길항적 상호조절 경로를 제시하는 예라 할 수 있다. 이런 맥락에서 보면 IL-12와 IL-23이 자가면역적 관절염 발병에 비슷한 역할을 하기보다는 상호 견제적이고 상반된 역할을 할 가능성도 있다.
	제목: 금융위 감사인 지정제 개정...4일부터 시행 금융위 감사인 지정제를 기업의 감사인 지정 범위를 확대하는 내용과 더불어 결산월을 변경한 회계법인의 실적 산정 기준도 포함해서 개정했는데 이번 개정으로 인해 기업부담이 줄어들것으로 기대하며 이 개정안은 4일부터 바로 시행된다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: [데일리동방] 금융위원회가 주기적 감사인 지정제 시행을 앞두고 외부감사와 회계 등에 관한 규정을 개정했다. 개정안에는 기업의 감사인 지정 범위를 확대하는 내용과 함께 결산월을 변경한 회계법인의 실적 산정 기준이 포함됐다. 금융위원회는 2일 정례회의를 열고 회사의 감사인 재지정 요청 범위를 확대하는 내용으로 외감규정 개정안을 의결했다고 밝혔다. 개정안에 따라 회사는 자신이 속한 군(群)보다 상위군의 감사인을 지정받는 경우 기존 지정 감사인보다 하위군 감사인으로 재지정을 요청할 수 있게 됐다. 주기적 감사인 지정제뿐만 아니라 기존 직권 지정에도 적용된다. 감사인 지정은 피감 회사와 감사인을 회사 규모 등을 기준으로 가~마군으로 분류해 매칭하는 방식으로 이뤄지는데, 현재 피감회사는 증선위가 지정해준 감사인보다 상위군으로만 감사인 재지정을 요청할 수 있다. 예컨데 '다'군에 속한 피감 회사가 '나'군의 감사인을 지정받았다면 그동안은 '가'군 감사인만 재지정을 요청할 수 있었지만 앞으로는 '다'군으로도 재지정 요청을 할 수 있게 됐다. 이번 개정으로 피감 회사의 감사 계약 관련 협상력이 제고돼 감사보수 경감 등 기업부담 완화 효과가 있을 것으로 금융위는 기대했다. 또 금융위는 결산월을 변경한 회계법인의 실적을 산정할 때 실적 기준인 '직전 사업연도'가 12개월 미만인 경우 '과거 1년간의 실적'도 인정해주는 내용의 외감규정 개정안도 의결했다. 감사 업무 매출과 담당 상장사 수 등 회계법인 실적은 감사인 지정군 분류 시 영향을 미친다. 개정안은 오는 4일 고시 후 즉시 시행된다.
	마리너 9호는 1971년 5월 30일에 아틀라스 로켓으로 발사된 미국의 화성 탐사선으로, 매리너 계획의 일환이다. 고도 1500km까지 접근하여 화성 표면의 70%를 촬영했다. 최고 해상도는 1km/픽셀에서 100m/픽셀이며, 적외선 라디오미터기(IRR)를 탑재하여 화산 활동 여부를 확인했다. 또한 화성의 두 위성을 분석할 수 있도록 설계되었다. 이 탐사선은 다른 행성 궤도에 오른 첫 번째 우주 탐사선이다. 화성 궤도상에서 탐사선을 제어하기 위해 보다 큰 추진 시스템이 필요했기 때문에 매리너 6호와 7호를 합한 이상의 중량이 있었다. 화성에 도착했을 때, 대기권은 먼지가 많았고 표면의 상태는 불분명했다. 따라서 지구에서 매리너 9호의 컴퓨터에 먼지가 안정될 때까지 표면 촬영 기간을 2개월 늘리도록 프로그램했다. 349일이 경과한 후, 매리너 9호는 7,329장의 사진을 전송했는데, 이 사진에는 화성 표면의 약 80%가 촬영되었다. 강바닥, 충돌구, 거대한 휴화산, 협곡, 바람과 물에 의한 침식, 퇴적, 안개 등의 증거가 발견되었다. 또한 화성의 위성들인 포보스와 데이모스도 촬영되었다. 이 조사 결과는 후의 바이킹 계획의 기반이 되었다. 매리너 9호는 현재 화성 궤도상에 남아있으며, 2022년까지는 화성 궤도상에 있을 것으로 예상된다.	마리너 9호는 어떤 우주 탐사선이었나요?
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	재정돈이란 장치장에 적재된 컨테이너가 적하 또는 반출이 되기 전에 최적의 위치로 재배치하는 작업을 말한다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 컨테이너 터미널의 장치장은 수출이나 수입을 위한 컨테이너를 임시로 보관하는 장소이다. 수출입 되는 모든 컨테이너는 장치장을 거치기 때문에 장치장의 효율적인 운영은 컨테이너 터미널의 생산성에 직접적으로 영향을 준다. 효율적으로 장치장을 운영하기 위해서 가장 고려해야 할 사항은 컨테이너가 장치장으로 들어오거나 나갈 때 소요되는 시간이다. 이 시간을 줄일수록 터미널이 처리할 수 있는 컨테이너 수가 증가하고 이에 따라 터미널의 생산성이 높아지기 때문에 컨테이너가 장치장으로 들어 올 때 신중히 컨테이너의 적재 위치를 결정해야 한다. 이와 같이 장치장에 컨테이너가 들어올 때 컨테이너의 최적 장치 위치를 결정하기 위해서 여러 가지 방안이 연구되었다(Deker et al., 2007; Park et al., 2011). 하지만 장치장에 들어온 컨테이너는 짧게는 하루, 길게는 3주 정도 보관되므로 시간이 흐름에 따라 컨테이너의 최적의 위치가 달라질 수 있는 문제가 있다. 따라서 컨테이너 터미널에서는 이에 대한 문제를 해결하기위해 장치장 재정돈을 수행한다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	따라서, 기존의 프라이머리스 1-COAT 우레탄 도료는 광택 수준이 반광 이하로 낮은 제품으로만 가능하였다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 중장비용 우레탄 도료는 통상 하도/상도의 2-COAT 시스템으로 하도에서 방청성이 구현되고, 상도에서 외관 및 내후성능이 발휘된다.이러한 2-COAT 유광도료 시스템과 동일한 광택, 방청성, 내후성능 등을 확보하면서 그 생산성을 높이고자, 프라이머리스 1-COAT 도료 시스템이 제안된 바 있다(예컨대, 한국공개특허 제10-2000-0044020호).2-COAT 유광도료 시스템의 하도 방청성과 상도 광택 및 내후성을 1-COAT 도료가 갖추기 위해서는 수지 자체의 성능이 중요하다. 즉, 1-COAT 도료의 수지 베이스(base)가 기존 2-COAT 시스템의 수지 베이스 보다 방청성이 우수해야 하며, 방청안료 등 방청 첨가제 적용시 광택이 크게 저하되지 않아야 한다.그러나, 기존의 프라이머리스 1-COAT 우레탄 도료는 방청성과 외관 및 내후성을 동시에 모두 만족시키지 못한다. 이는, 도료의 필수 기능인 방청성을 확보하기 위해서는 방청안료를 투입해야 하는데, 투입된 방청안료가 도막의 광택을 저하시키기 때문이다.
	시스터 프린세스는 미디어 웍스가 발행하는 잡지 '전격 G s 매거진'의 독자참가기획을 발단으로 하는 미디어믹스 작품들의 통칭으로, 여동생들과 오빠들의 관계를 다루며 각 여동생들의 특징과 취향을 다루고 있습니다. 카렌, 카호, 마모루, 사쿠야, 히나코, 마리에, 시라유키, 링링, 치카게, 하루카, 요츠바, 아리아 등 여러 여동생들이 등장하며, 주인공 카렌의 호칭은 '안쨩'입니다. 이 작품들은 게임, 애니메이션, 드림캐스트 등 다양한 매체에서 출간되었습니다.	시스터 프린세스는 어떤 작품들의 통칭인가?
	구체적 교육 개혁의 목표는 교사의 지위 및 전문가로서의 자긍심 제고, 교사의 급여 인상, 모든 학생에게 동등한 학습 기회제공, 학생의 학업성취도 향상, 교육의 중요성 강조, 학교 환경 개선 및 학교폭력 종식 등이다	주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 이스라엘 건국 이래 수차례의 교육 개혁은 교육시스템에 큰 영향을 미쳤다. 2008년 이후 ‘새로운 지평(New Horizon, Ofek Hadash)’이라 명명한 교육개혁이 추진 중이다. 이 개혁은 교사 처우 및 임금 수준을 개선하고, 근무환경을 개선하여 우수한 교사를 채용하며, 학생의 교육환경 개선을 통한 교육의 질 제고를 골자로 하고 있다.
	이 인물은 조선왕조의 영창대군입니다. 영창대군은 광해군의 생모인 인목왕후의 아들이었고, 광해군의 왕위 계승에 아주 큰 걸림돌이 되는 인물이었습니다. 하지만 광해군은 서자, 곧 첩의 아들이었기 때문에 영창대군은 아주 어릴 때부터 적통왕자이지만 형제 중에서는 왕위 계승권도 없었고, 역사적으로도 뒤지지 않을 사람이 아니었습니다. 영창대군은 역모를 꾸미는 것이 의혹되어 진실을 밝히기 위해 서궁으로 가두고, 그와 함께 역모를 꾸미는 것이 의혹된 인목왕후 역시 함께 가두었습니다. 그러던 중, 인목왕후와 그녀의 아버지인 김제남은 영창대군을 등에 엎고 역모를 꾸모고 있다는 이유로 처형되었습니다. 이후 광해군은 영창대군을 아귀에서 태우기로 결정하였고, 영창은 아궁이에 불을 떼어 죽게 되었습니다. 이처럼 역사적인 배경이 있기 때문에 영창대군은 초가집에 갇혀서 불에 타서 죽었다는 이야기가 전해지고 있습니다.	조선왕조 역사에서 초가집에 갇혀서 불에 뜨거워져 죽은 인물은 누구인가요? 예전에 역사드라마에서 이 인물의 언급을 들었는데, 어린 세자가 초가집에 갇혀서 신하들이 불을 계속 때워서 뜨거워져 질식사 한 이야기였습니다. 혜경궁홍씨와는 관련이 없었던 것 같은데, 이 인물은 누구인지 궁금합니다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.	전자빔	이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: LSI의 고집적화에 수반하여, 반도체 디바이스의 회로 선폭은 해마다 미세화되고 있다. 반도체 디바이스에 원하는 회로 패턴을 형성하기 위해서는, 축소 투영형 노광 장치를 이용하여 석영 상에 형성된 고정밀도의 원화(原畵) 패턴(마스크, 혹은 특히 스테퍼 또는 스캐너에서 이용되는 것은 레티클이라고도 함)을 웨이퍼 상에 축소 전사하는 방법이 채용되고 있다. 고정밀도의 원화 패턴은 <MASK> 묘화 장치에 의해 묘화되며, 이른바 <MASK> 리소그래피 기술이 이용되고 있다.<MASK> 묘화를 행함에 있어서, 먼저 반도체 집적회로의 레이아웃이 설계되고, 레이아웃 데이터(설계 데이터)가 생성된다. 그리고, 레이아웃 데이터를 묘화 데이터로 변환하여 <MASK> 묘화 장치에 입력한다. <MASK> 묘화 장치는 묘화 데이터에 기초하여 묘화를 행한다. 데이터 전송을 효율적으로 행하기 위하여, 묘화 데이터는 데이터 압축된 포맷으로 정의되어 있다.예를 들면, 일본특허공개공보 제2015-95538호에는 복수의 도형 정보가 정의된 후에 각 도형의 도스량 정보가 연속으로 정의된 묘화 데이터의 데이터 포맷이 제안되고 있다. 또한, 이 공보는 2 번째 이후의 도형의 도스량 정보를, 이 도형의 도스량과 1 개 전의 도형의 도스량의 차분값을 이용함으로써 데이터량을 압축한 묘화 데이터의 데이터 포맷을 제안하고 있다.
	제목: 금융수장들 "생산적 금융, 혁신 금융" 한목소리 금융 당국의 수장들이 생산적인 부문에 자원이 효율적으로 배분되도록 하고, 혁신 기업들이 혁신 자금을 원활히 조달하게 하여 우리 경제의 활력을 높일 수 있도록 금융의 적극적 역할을 주문했다.	주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 금융당국 수장들이 3일 글로벌 경기 둔화, 미중 무역분쟁 등으로 올해 경제여건이 녹록지 않다고 진단하고 우리 경제의 활력을 높이기 위한 금융의 적극적인 역할을 주문하고 나섰다. 전국은행연합회와 금융투자협회, 생명보험협회, 손해보험협회, 여신금융협회, 저축은행중앙회 등 6개 금융권 협회는 이날 오후 서울 중구 롯데호텔에서 ‘2019년 범금융 신년인사’를 개최했다. 홍남기 부총리 겸 기획재정부 장관은 이 자리에서 “올해 경제활력 제고에 최대 역점을 두겠다”며 “경제의 역동성을 높이고, 포용성을 강화하는 데 있어 금융의 중추적인 역할이 꼭 필요하다”고 강조했다. 홍 부총리는 “산업구조 고도화를 추진하는 주력 업종이나 기술·아이디어로 신산업을 창출하려는 기업을 더 과감하게 지원해 달라”며 “기술금융을 확충하고 기술평가 역량을 높이는 데 신경을 써달라”고 당부했다. 이주열 한국은행 총재도 “금융인들이 생산적인 부문에 자원이 효율적으로 배분되도록 하고, 기업의 투자 활력이 저하되지 않도록 지원을 아끼지 말아야 할 것”이라며 “4차 산업혁명의 파고 속에 미래 경제를 선도할 첨단기술 산업의 육성을 적극적으로 뒷받침해 나가는 데 소홀함이 없어야 하겠다”고 덧붙였다. 최종구 금융위원장은 “전통 주력산업이 경쟁력을 회복하고 산업구조가 고도화될 수 있도록 하는 데 정책적 지원을 아끼지 않는 한편, 지난해 발표한 ‘자본시장 혁신과제’를 차질 없이 이행해 혁신기업들이 창업부터 성장 단계에 이르기까지 모험, 혁신 자금을 원활하게 조달할 수 있도록 하겠다”고 밝혔다. 특히 “기술 혁신을 통해 새로운 가치를 창출해 내는 게 우리 미래 금융의 핵심 경쟁력이라는 점에서 창의적이고 유연한 규제 환경을 구현하는 데 집중하겠다”고 덧붙였다. 윤석헌 금융감독원장은 “자금중개라는 금융 본연의 기능을 보다 효율적이고 보다 혁신적으로 수행해 혁신성장을 지원해야 한다”고 강조했다. 그러면서 “우리 사회에 도움이 되는 쓸모 있는 금융이 될 수 있도록 노력하자”며 “금융 혜택이 취약계층에게도 골고루 제공될 수 있도록 힘쓰는 것도 중요한 과제”라고 말했다. 정유선 기자 freesun@kookje.co.kr 3일 서울 중구 롯데호텔에서 열린 ‘2019 범금융 신년인사회’에서 참석자들이 건배를 하고 있다. (왼쪽부터) 윤석헌 금융감독원장, 이주열 한국은행 총재, 김병욱 더불어민주당 의원, 유동수 더불어민주당 의원, 홍남기 경제부총리 겸 기획재정부 장관, 최종구 금융위원장, 민병두 더불어민주당 의원, 최운열 더불어민주당 의원, 김용덕 손해보험협회장, 김덕수 여신금융협회장
	겨울 스포츠는 겨울에 즐기는 활동으로, 대표적으로 아이스하키, 피겨 스케이팅, 루지, 스켈레톤, 스키, 스노보드, 썰매 타기 등이 있습니다. 또한 스노블레이딩, 모노스키, 스크월, 스퀄, 터보건, 설상차 몰기 등도 겨울 스포츠로 간주됩니다. 이러한 스포츠들은 눈과 얼음을 이용하여 진행되며, 겨울 시즌에 인기가 많습니다. 피겨 스케이팅(싱글, 페어, 아이스 댄싱), 쇼트트랙 스피드 스케이팅, 스피드 스케이팅, 싱크로나이즈드 스케이팅, 프리스타일 스노보드, 알파인 스노보드, 보더크로스 슬라롬 등도 겨울 스포츠로 분류될 수 있습니다. 또한 스키, 양궁, 스키보드, 스키조링, 스키 점프, 스노슈 스키, 텔레마크 스키, 루지, 아이스 블로킹, 봅슬레이, 아이스 스톡 스포츠 링게트 슬레지 하키 등도 겨울 스포츠로 간주됩니다. 이외에도 스노발리볼, 아이스 보트, 터보건 눈싸움, 눈사람 만들기, 얼음 수영, 얼음 낚시 등도 겨울 스포츠로 취급됩니다. 동계 올림픽과 동계 아시안게임에서도 겨울 스포츠가 중심적인 역할을 담당하고 있습니다.	무엇이 겨울 스포츠의 대표적인 예시들인가?
	달려라 부메랑은 미니카를 주인공으로 한 일본의 만화와 그것을 바탕으로 한 애니메이션 작품입니다. 처음에는 1987년 12월부터 1992년 3월까지 월간 코로코로 코믹지에 연재되었고, 대한민국에서는 1994년 7월 19일부터 8월 25일까지 방영되었습니다. 또한 1996년 1월 5일부터 3월 15일까지 다시 방영되었으며, 비디오 테이프로도 발매되었습니다. 만화는 1987년 12월부터 1992년 3월까지 총 14권으로 연재되었습니다. 원작의 애니메이션은 스태프 21에 의해 제작되었으며, 1989년 10월 3일부터 1990년 3월 27일까지 TV 도쿄를 통해 방영되었습니다. 미니카 우리는 챔피언 분류이며, 애니메이션은 1989년과 1990년에 각각 방영되었습니다. 또한 이 작품은 코로코로 코믹 및 TV 도쿄 계열 애니메이션으로 분류됩니다. SBS에서도 텔레비전 애니메이션으로 방영되었습니다.	"달려라 부메랑은 어떤 작품인가?"
	항공법 제46조와 제142조에 따르면, 기내에서 근무하는 객실승무원은 근무 시간에 대한 기준이 있습니다. 기본적으로 12개월 간 근무시간은 1,200시간을 넘을 수 없으며, 비행근무시간과 휴식시간이 정해져 있습니다. 별표 25의 표를 보면, 객실승무원 수에 따라서 최소 비행근무시간과 휴식시간이 정해져 있습니다. 승무원들은 랜덤으로 배치되며, 같은 노선을 담당하는 승무원은 랜덤입니다. 이에 대한 평균 비행시간은 따로 없으며, 항공사마다 규정이 다릅니다. 또한, 장거리 비행 근무는 랜덤하게 배치되므로 정확한 횟수를 말씀드리기는 어렵습니다. 유럽이나 미국 같은 지역의 경우, 승무원은 가는 승무원과 오는 승무원이 따로 배치되지 않고, 같은 승무원들이 왕복 비행을 합니다.	비행기 승무원의 1달 평균 비행시간과 장거리 비행 근무에 대해 궁금합니다. 유럽이나 미국 같은 지역의 경우, 가는 승무원과 오는 승무원이 따로 있는 것일까요? 1년에 몇 번 정도 장거리 비행을 하는지도 알려주세요.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 문장 리스트를 모두 활용하여 가장 정확한 단락을 생성하세요.	도시공간 이용 측면에서 버스정류장은 매우 혼잡한 공간이다. 버스를 이용하는 승객은 서울시의 경우, 하루 평균 580만 명에 이르고 있다. 도심으로 인구가 집중되면서 출˙퇴근 시간 버스정류장의 혼잡도는 매우 높고, 그로 인해 버스와 승객과의 충돌사고뿐 아니라, 승객과 승객 그리고 승객과 보행자 간의 충돌사고 또한 급증하고 있다. 도시공간 이용 측면, 도시생활 측면에서 사고방지를 위해 정류장 서비스 수준개선은 매우 중요하다. 버스정류장에는 기본적으로 시설물로 버스 대기공간[이하 쉘터(shelter)]이 있으며, 쉘터에는 의자, 버스정보 제공 단말기(Bus Information Terminal: BIT) 등이 있다. 쉘터에서 이용자들은 비를 피하기도 하고, 잠시 휴식을 취하기도 하고, 버스정보와 시정홍보 등 다양한 정보를 제공받기도 한다. 그래서 일단 버스정류장에 가면 쉘터 안으로 들어가는 것이 일반적이다. 특히 최근 수년간 버스정보 시스템(Bus Information System: BIS)의 급속한 확산으로 쉘터의 버스정보 제공 단말기는 버스 이용자에게 중요한 서비스 제공 수단으로 자리매김하고 있다. 그러나 국내 대부분의 BIT는 쉘터 안쪽에만 설치되어 있다. 수도권 등 혼잡한 시간대에 버스정류장의 쉘터 공간은 이용 수요에 비해 매우 부족하여 많은 사람들이 쉘터 안쪽에서 대기하지 못해 버스정보 서비스를 받지 못하거나, 쉘터 안에 있는 이용자들도 좁은 공간으로 인해 불편함을 느끼는 경우가 발생하고 있다.	이 문장들은 임의의 순서로 섞여 있습니다. 모든 문장을 활용하여 원본 단락의 순서와 내용을 올바른 순서로 재구성하세요. #문장 리스트: ['도시공간 이용 측면, 도시생활 측면에서 사고방지를 위해 정류장 서비스 수준개선은 매우 중요하다.', '그래서 일단 버스정류장에 가면 쉘터 안으로 들어가는 것이 일반적이다.', '특히 최근 수년간 버스정보 시스템(Bus Information System: BIS)의 급속한 확산으로 쉘터의 버스정보 제공 단말기는 버스 이용자에게 중요한 서비스 제공 수단으로 자리매김하고 있다.', '수도권 등 혼잡한 시간대에 버스정류장의 쉘터 공간은 이용 수요에 비해 매우 부족하여 많은 사람들이 쉘터 안쪽에서 대기하지 못해 버스정보 서비스를 받지 못하거나, 쉘터 안에 있는 이용자들도 좁은 공간으로 인해 불편함을 느끼는 경우가 발생하고 있다.', '그러나 국내 대부분의 BIT는 쉘터 안쪽에만 설치되어 있다.', '버스를 이용하는 승객은 서울시의 경우, 하루 평균 580만 명에 이르고 있다.', '도심으로 인구가 집중되면서 출˙퇴근 시간 버스정류장의 혼잡도는 매우 높고, 그로 인해 버스와 승객과의 충돌사고뿐 아니라, 승객과 승객 그리고 승객과 보행자 간의 충돌사고 또한 급증하고 있다.', '쉘터에서 이용자들은 비를 피하기도 하고, 잠시 휴식을 취하기도 하고, 버스정보와 시정홍보 등 다양한 정보를 제공받기도 한다.', '도시공간 이용 측면에서 버스정류장은 매우 혼잡한 공간이다.', '버스정류장에는 기본적으로 시설물로 버스 대기공간[이하 쉘터(shelter)]이 있으며, 쉘터에는 의자, 버스정보 제공 단말기(Bus Information Terminal: BIT) 등이 있다.']
	신임 여성가족부 차관에 아동·청소년 전문가로 꼽히는 김희경 문화체육관광부 차관보가 임명되었으며, 김 차관은 자신의 저서 '이상한 정상가족'으로 가정폭력, 학대 등의 문제점을 꼬집으며 사회에 경종을 울렸다는 평가를 받는다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 김희경(사진·52) 문화체육관광부 차관보가 신임 여성가족부 차관으로 임명됐다. 김 신임 차관은 언론인, 아동 인권과 청소년 활동가, 문체부 차관보를 거친 아동·청소년 전문가로 꼽힌다. 특히 김 차관의 저서 '이상한 정상가족'은 부모와 자녀로만 이뤄진 핵가족을 이상적 가족의 형태로 간주하는 '정상가족' 이데올로기로 인한 가정폭력, 학대 등의 문제점을 입체적으로 꼬집으면서 우리 사회에 경종을 울렸다는 평가를 받는다. 문재인 대통령은 7일 신임 여성가족부 차관에 김희경 문화체육관광부 차관보를 임명했다. 김의겸 대변인은 이날 오후 서면 브리핑을 통해 이같은 인사내용을 발표했다. 김희경 차관은 1967년 전북 김제 출신으로 전북대사대부고와 서울대 인류학과를 거쳐 미국 로욜라메리마운트대 경영학 석사를 마쳤다. 이후 동아일보 차장, 한국세이브더칠드런 사업본부장, 이주배경청소년지원재단 이사를 지냈으며 문화체육관광부 차관보를 맡아왔다. 김 대변인은 인선 배경과 관련해 "김희경 차관은 언론인, 아동 인권·청소년 활동가, 문화체육관광부 차관보를 거쳤다"며 "소통능력과 조직관리 역량을 토대로 다양성을 존중하는 성평등 포용사회 실현이라는 국정과제를 차질 없이 이행해 나갈 것"이라고 밝혔다. 특히 문 대통령은 지난 2017년 출간한 김 차관의 저서 '이상한 정상가족'을 읽은 후 김 차관에서 격려 편지를 직접 보낸 바 있다. 정현백 전 여성가족부 장관 역시 지난해 본지 코너인 '명사의 서가'에서 김 차관의 책을 꼭 읽어야 할 도서로 꼽기도 했다.
	박솔미는 서경덕 교수의 대한민국 역사, 실검 프로젝트에 함께 참여하는 의미에서 실검에 윤동주 이름 석자가 오를 수 있도록 윤동주 관련 내용이 담긴 카드뉴스를 자신의 SNS에 홍보하며 윤동주가 서거한 2월 16일을 기억하자고 언급했다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: [서울경제] KBS 드라마 '죽어도 좋아'에 출연했던 배우 박솔미가 16일 윤동주 서거일을 맞아 '윤동주' 실시간 이슈 검색어(실검) 만들기에 도전한다. 서경덕 교수가 전개하는 '대한민국 역사, 실검 프로젝트'에 동참한 것이다. 박솔미는 이날 하루 서 교수가 제작한 카드뉴스를 자신의 페이스북 등 SNS를 통해 확산시켜 '윤동주'를 포털사이트 실검에 오르도록 활동을 한다. 1장의 카드뉴스에는 학사모를 쓴 윤동주 사진과 함께 "시인 윤동주는 민족의 독립과 자유를 위하여 일제에 고통받는 조국의 현실을 시(詩)로 표현했다. 하지만, 1943년 조선인 유학생들과 조선의 독립 및 민족문화의 수호를 선동했다는 이유로 일본 경찰에 붙잡혀 후쿠오카 형무소에서 옥고를 치르던 중 1945년 2월 16일 28세의 나이에 순국하였다"는 글이 실렸다. 이어 "우리는 이날을 반드시 기억해야만 한다"고 끝을 맺는다. 박솔미는 "의미 있는 역사 캠페인에 동참하게 돼 기쁘다. 팔로워들이 '좋아요'를 통해 함께 힘을 모은다면 오늘 하루 윤동주를 널리 알릴 수 있을 것"이라며 "적극적인 동참을 바란다"고 말했다. 서 교수는 "올해는 3·1 운동 및 임시정부수립 100년을 맞는 역사적인 해"라면서 "이를 기념해 대한민국 독립운동 역사의 의미 있는 날을 함께 기억하자는 대국민 캠페인을 지속해서 펼치겠다"고 밝혔다. 지금까지 서 교수가 펼치는 실검 프로젝트에는 배우 소이현, 박하선, 방송인 박명수, 정준하, 하하, 송은이, 김숙, 아나운서 배성재, 이지애, 라이머-안현모 부부 등이 참여했다.
	가요계 슈퍼 루키 민서가 올해 tvn D의 새 디지털드라마 '좀 예민해도 괜찮아2'에서 걸크러쉬 캐릭터 강윤주로 존재감을 드러낼 예정이다.	주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 디지털뉴스팀 사진 제공 = tvN D 민서가 tvN D의 새 디지털드라마 '좀 예민해도 괜찮아2(연출 김기윤, 고재홍)'(이하 좀예민2)에 출연한다. 지난해 가요계 슈퍼 루키로 눈도장 찍은 민서가 올해 연기에 도전, 다채로운 매력을 발산한다. 민서가 출연하는 '좀예민2'은 인턴십을 통해 처음으로 사회생활을 경험하게 된 취업준비생들이 회사 내부에 만연한 젠더 이슈들을 겪으면서 성차별과 부조리한 문제를 인식하고, 이를 극복하며 성장하는 이야기를 다룬다. 지난해 캠퍼스 버전 시즌1이 누적조회수 3300만 뷰를 돌파하며 호평을 얻은 만큼 시즌2에 대한 관심이 높은 상황. 민서는 극 중 잘못된 일은 그냥 못 넘기고 당당히 목소리를 내는 대학생 인턴 강윤주 역을 맡았다. 매력적인 외모만큼이나 매력적인 내면을 가진 민서는 '좀예민2'의 걸크러쉬 캐릭터로 존재감을 드러낼 예정이다. 민서 / 사진 제공 = 미스틱엔터테인먼트 민서는 지난해 '멋진 꿈'을 시작으로 '알지도 못하면서, 'Is Who(이즈 후)' 등 각기 다른 장르와 콘셉트의 노래를 차례로 선보이며 팔색조 매력을 보여줬다. 지난 29일 폴킴과 함께 한 듀엣곡 '2cm '까지 발표하며 첫 미니앨범을 완성했다. 여기에 연기 행보까지 더하며 올해 활발한 활동을 예고하고 있다. '좀예민2'는 2월 1일 VLIVE와 네이버 TV 선공개 후 매주 화, 금에 유튜브와 네이버, 페이스북을 통하여 공개된다.
당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.	이에 IoT 제어 기능을 갖춘 가정용 인공지능 로봇의 개념이 등장하게 되었다.	다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 인공지능 기술이 발달하면서, 사용자들과 소통할 수 있는 형태의 인공지능 로봇이 다양하게 개발되고 있다. 인공지능 로봇은 이미지 분석, 음성 분석 및 텍스트 분석에 기초한 자연어 처리 기능을 갖추어, 사람과 대화하는 듯한 형태의 사용자 경험을 제공한다. 또한, 최근에는 IoT(Internet of Things)기술이 보편화되면서, 기존의 가전기기를 네트워크에 연결하여 다양한 서비스를 제공하는 기술이 개발되고 있다.

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