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La mutua interazione tra le subunità terminasi del citomegalovirus umano pUL51, pUL56 e pUL89 promuove la formazione del complesso terminase.HCMV è un importante fattore di rischio negli individui immunocompromessi, e l'infezione congenita da CMV è la principale causa virale di sequele a lungo termine, tra cui sordità e ritardo mentale. L'attuale trattamento della malattia da CMV si basa su farmaci che condividono lo stesso meccanismo, vale a dire l'inibizione della replicazione del DNA virale, e spesso provoca effetti collaterali negativi e la comparsa di ceppi virali resistenti. Recentemente, la terminasi di HCMV è emersa come un obiettivo di buon auspicio per nuovi farmaci antivirali. Un nuovo candidato farmaco che inibisce la terminasi di HCMV, Letermovir, ha mostrato un'eccellente potenza negli studi clinici; tuttavia, la sua precisa modalità d'azione è non ancora compreso. Qui descriviamo la mutua dipendenza dei costituenti della terminazione HCMV per il loro assemblaggio in un complesso di terminasi funzionale. Oltre a fornire nuove informazioni di base ts nella formazione della terminasi, questi risultati saranno preziosi quando si studia il meccanismo d'azione per i farmaci che prendono di mira la terminasi HCMV e lo sviluppo di sostanze aggiuntive che interferiscono con l'incapsidazione del genoma virale.
Attività antivirale.Il farmaco peptidico T-20 è l'unico inibitore della fusione virale nella clinica, che viene utilizzato per la terapia combinata dell'HIV-1 infezione; tuttavia, richiede un dosaggio elevato e induce facilmente resistenza ai farmaci, richiedendo un nuovo farmaco con profili farmaceutici significativamente migliorati. Qui, abbiamo sviluppato un inibitore della fusione a base di lipopeptidi corti, chiamato LP-19, che si rivolge principalmente all'infezione conservata. gp41 e mostra un'attività inibitoria altamente potente contro gli isolati di HIV-1, HIV-2 e persino SIV. LP-19 mostra un'attività antivirale drammaticamente aumentata e un'emivita estesa nei macachi rhesus, e ha una potente efficacia terapeutica in SHIV- scimmie infette, evidenziando il suo alto potenziale come nuovo inibitore della fusione virale per uso clinico.
Il pH ottimale della fusione della membrana mediata dall'emoagglutinina determina la sensibilità dei virus dell'influenza A allo stato antivirale indotto dall'interferone e agli IFITM.Il sistema IFN costituisce un importante difesa innata contro l'infezione virale. Sono disponibili informazioni sostanziali su come gli IAV evitino il rilevamento da parte dei sensori del sistema IFN e disabilitino le vie di segnalazione dell'IFN. Molto meno si sa sulla capacità degli IAV di tollerare l'attività antivirale delle proteine cellulari indotte da IFN. Le proteine indotte da IFN della famiglia IFITM bloccano l'ingresso di IAV nelle cellule bersaglio e possono limitare la diffusione virale e la patogenicità. Qui mostriamo per la prima volta che la sensibilità degli IAV allo stato antivirale indotto da IFN e le proteine IFITM2 e IFITM3 dipende dal pH valore al quale l'HA virale subisce una transizione conformazionale e media la fusione della membrana I nostri dati implicano che l'elevato pH ottimale della fusione della membrana tipico degli IAV zoonotici del pollame gallinaceo, come come H5N1 e H7N9, possono contribuire alla loro maggiore virulenza negli esseri umani.
La deriva antigenica definisce un nuovo sottogenotipo D4 del virus del morbillo.Il virus del morbillo è un virus a RNA paradigmatico, poiché la composizione antigenica della vaccinazione non è necessaria da aggiornare dalla sua scoperta. Il vaccino conferisce protezione inducendo anticorpi neutralizzanti che interferiscono con la funzione della proteina emoagglutinina. I ceppi virali sono sierologicamente indistinguibili, sebbene sequenze nucleotidiche caratteristiche differenziano 24 genotipi. In questo lavoro, descriviamo un lontano ramo evolutivo all'interno genotipo D4. Denominato sottogenotipo D4.2, questo virus è distinguibile dalla neutralizzazione con anticorpi monoclonali indotti dal vaccino che prendono di mira l'epitopo neutralizzante (NE). I virus del sottogenotipo D4.2 hanno una predominanza maggiore nei paesi con livelli intermedi di copertura vaccinale. Il nostro gli studi dimostrano che il sottogenotipo D4.2 manca di epitopi associati alla metà dei siti antigenici noti, il che ha un impatto significativo sul nostro e conoscenza dell'evoluzione del virus del morbillo.
Ruolo della neuraminidasi nel legame del recettore del virus dell'influenza A(H7N9).L'interazione delle glicoproteine del virus dell'influenza A con i recettori della superficie cellulare è un fattore determinante infettività e quindi trasmissibilità. La comprensione di queste interazioni è importante per capire quali fattori sono necessari per determinare il potenziale pandemico. I virus dell'influenza A generalmente mediano il legame ai recettori dell'acido sialico sulla superficie cellulare tramite la glicoproteina emoagglutinina (HA), con la glicoproteina neuraminidasi (NA) responsabile per la scissione del recettore per consentire il rilascio del virus. Precedenti studi hanno dimostrato che le proteine NA del sottotipo N9 possono legare l'acido sialico tramite un sito di legame separato distinto dal sito attivo della sialidasi. Questo studio dimostra per la proteina e il virus purificati che la NA della zoonosi I virus H7N9 hanno una capacità di legame sia attraverso il sito di legame secondario che insolite proprietà cinetiche del sito della sialidasi che promuovono il recettore legame attraverso questo sito e che migliorano il legame ai recettori simili all'uomo. Ciò potrebbe avere implicazioni per la comprensione della trasmissione da uomo a uomo di questi virus.
Il recettore per le chemochine Ccr7 limita l'encefalite fatale da virus del Nilo occidentale.In questo studio, mostriamo che Ccr7 è necessario per la migrazione sufficiente di cellule dendritiche e T cellule nel linfonodo drenante immediatamente dopo l'infezione e per la limitazione della migrazione dei leucociti nel cervello Inoltre, la grave perdita di cellule dendritiche nel linfonodo drenante non ha avuto alcun impatto sulla replicazione virale in questo organo, suggerendo che il WNV può migrare dal linfonodo drenante. pelle nel linfonodo attraverso un altro meccanismo. Soprattutto, abbiamo scoperto che la perdita di Ccr7 provoca una leucocitosi significativa, che porta all'ipercellularità all'interno del SNC, dove i monociti/macrofagi contribuiscono alla viremia del SNC, alla neuroinfiammazione e all'aumento della mortalità. Insieme, i nostri i dati indicano Ccr7 come fattore critico di restrizione della difesa dell'ospite che limita la neuroinfiammazione durante l'infezione virale acuta.
Interazioni tra il virus della dengue polimerasi NS5 e Stem-Loop A.Il virus della dengue è un importante patogeno umano responsabile della febbre emorragica dengue, la cui incidenza globale è aumentato drammaticamente negli ultimi decenni. Nonostante la chiara importanza medica dell'infezione da virus dengue, il meccanismo di replicazione virale, un processo comunemente preso di mira dalle terapie antivirali, non è ben compreso. In particolare, lo stem-loop A (SLA) e lo stem -loop B (SLB) situato nella regione 5\' non tradotta (UTR) sono fondamentali per legare la polimerasi virale NS5 per avviare la sintesi dell'RNA a filamento negativo. Tuttavia, si sa poco sui parametri cinetici e termodinamici che guidano queste interazioni. Qui, esaminiamo quantitativamente l'energetica delle affinità intrinseche, caratterizziamo la stechiometria del complesso di NS5 e SLA e determiniamo come le condizioni di soluzione come le concentrazioni di magnesio e sodio e la temperatura influenzano NS5 -Interazioni SLA in soluzione. La caratterizzazione quantitativa delle interazioni NS5-SLA del virus della dengue faciliterà la progettazione e la valutazione di terapie antivirali mirate a questa fase essenziale del ciclo di vita del virus della dengue.
MicroRNA miR-27 inibisce l'infezione da adenovirus sopprimendo l'espressione di SNAP25 e TXN2.L'adenovirus (Ad) è ampiamente utilizzato come piattaforma per la replicazione- vettori Ad incompetenti (Adv) e Ad oncolitico competente per la replicazione (OAd) nella terapia genica e nella viroterapia. La regolazione dell'infezione da Ad è molto importante per terapie geniche efficienti che utilizzano sia Adv che OAd. In questo studio, dimostriamo che miR-27a e - b, che sono ampiamente espressi nelle cellule ospiti, sopprimono l'espressione di SNAP25 e TXN2 attraverso il silenziamento genico post-trascrizionale La soppressione dell'espressione di SNAP25 e TXN2 porta rispettivamente all'inibizione dell'ingresso di Ad nelle cellule e all'arresto del ciclo cellulare, portando a un'efficace soppressione dell'infezione da Ad. I nostri risultati forniscono importanti indizi sul miglioramento delle terapie geniche utilizzando sia Adv che OAd.
La regolazione dipendente da SGTA di Hsc70 promuove l'ingresso del citosol del virus Simian 40 dal reticolo endoplasmatico.Come un virus senza involucro si trasporta attraverso una membrana biologica per causare infezione rimane misteriosa. Un passaggio enigmatico è se i componenti citosolici dell'ospite vengono cooptati per trasportare la particella virale nel citosol. Durante il trasporto di membrana da ER a citosol del poliomavirus senza involucro SV40, un passaggio decisivo dell'infezione, un complesso citosolico composto da Hsc70 -SGTA-Hsp105 è stato precedentemente dimostrato di associarsi alla membrana ER. SGTA e Hsp105 hanno dimostrato di estrarre SV40 dall'ER e trasportare il virus nel citosol. Dimostriamo qui un ruolo critico di Hsc70 nella penetrazione SV40 ER-to-cytosol e rivela come SGTA controlla Hsc70 per influenzare questo processo.
L'ORF7 del virus varicella-zoster è necessario per l'involucro citoplasmatico virale nelle cellule neuronali differenziate.Il danno neurologico causato dal virus varicella-zoster (VZV) la riattivazione si manifesta comunemente come problemi clinici. Pertanto, identificare i geni neurovirulenti virali e caratterizzare le loro funzioni sono importanti per alleviare le complicanze neurologiche legate al VZV. ORF7 è stato precedentemente identificato come un potenziale gene neurotropico, ma il suo coinvolgimento nella replicazione del VZV non è chiaro. In questo studio , abbiamo scoperto che ORF7 è necessario per l'avvolgimento citoplasmatico di VZV nelle cellule neuronali differenziate e il deficit di inviluppo causato dalla delezione di ORF7 provoca una scarsa diffusione di VZV tra le cellule neuronali. Questi risultati implicano che ORF7 svolge un ruolo nella neuropatia, evidenziando una potenziale strategia per sviluppare un vaccino attenuato dalla neurovirulenza contro la varicella e l'herpes zoster e fornire un nuovo obiettivo per l'intervento della neuropatia indotto da VZV.
Ricostruzione strutturale dell'ascendenza proteica.La ricostruzione proteica ancestrale consente la resurrezione e la caratterizzazione di proteine antiche sulla base di analisi computazionali di sequenze di proteine moderne. Sfortunatamente, molte famiglie proteiche sono altamente divergenti e non adatte ad approcci di ricostruzione basati sulla sequenza. Questa limitazione è esemplificata dai recettori per l'antigene dei vertebrati mascellari (recettori delle cellule B e T), eterodimeri formati da coppie di domini Ig. Questi recettori sono si ritiene si sia evoluto da un antenato omodimerico estinto attraverso un processo di duplicazione e diversificazione genica, tuttavia l'evidenza molecolare è rimasta finora sfuggente. Qui, utilizziamo un approccio strutturale e l'evoluzione di laboratorio per ricostruire tali molecole e caratterizzare la loro interazione con l'antigene. strutture cristalline ad alta risoluzione di recettori omodimerici ricostruiti in complesso con lisozima bianco d'uovo di gallina dimostrano come un nanomolare a il legame di affinità dell'antigene asimmetrico è consentito attraverso il reclutamento selettivo e la plasticità strutturale all'interno del sito di legame del recettore. I nostri risultati forniscono prove strutturali a sostegno di teorie di vecchia data sull'evoluzione dei recettori per l'antigene e forniscono un modello per la ricostruzione sperimentale dell'ascendenza proteica in assenza di prove filogenetiche.
BCL6 promuove il glioma e funge da bersaglio terapeutico.I fattori di trascrizione ZBTB orchestrano la trascrizione genica durante lo sviluppo dei tessuti. Tuttavia, il loro ruolo nel glioblastoma (GBM) rimangono inesplorati. Qui, attraverso uno screening funzionale dei geni ZBTB, identifichiamo che BCL6 è necessario per la vitalità delle cellule GBM e che la sovraespressione di BCL6 è associata a una prognosi peggiore. In un modello di topo transgenico somatico, l'esaurimento di Bcl6 inibisce la progressione di KrasG12V-driven glioma ad alto grado. L'analisi del trascrittoma dimostra il coinvolgimento di BCL6 nella proteina tumorale p53 (TP53), nell'omologo dell'oncogene virale della leucemia eritroblastica (ErbB) e nelle vie di segnalazione MAPK. Infatti, BCL6 reprime l'espressione di p53 wild-type e dei suoi geni bersaglio in Cellule GBM L'atterramento di BCL6 aumenta l'attivazione della via TP53 in risposta alle radiazioni È importante sottolineare che scopriamo che il recettore tirosina chinasi AXL è un bersaglio trascrizionale di BCL6 in GBM e media p artialmente gli effetti regolatori di BCL6 su entrambi gli assi MEK-ERK (proteina attivata da mitogeni/chinasi segnale-regolata extracellulare-chinasi segnale-regolata extracellulare) e S6K-RPS6 (proteina ribosomiale S6 chinasi-proteina ribosomiale S6). Simile al silenziamento di BCL6, l'esaurimento di AXL attenua profondamente la proliferazione di GBM sia in vitro che in vivo. Inoltre, l'inibizione mirata del complesso BCL6/nuclear receptor corepressor 1 (NCoR) da parte dell'inibitore peptidomimetico non solo riduce significativamente l'espressione di AXL e l'attività delle cascate MEK-ERK e S6K-RPS6, ma mostra anche un potente effetto antiproliferativo contro le cellule GBM. Insieme, questi risultati rivelano un ruolo di promozione del glioma di BCL6 e forniscono il razionale per prendere di mira BCL6 come potenziale approccio terapeutico.
Test del punto di cambiamento coerente e potente basato su grafici per dati ad alta dimensione.Un rilevamento del punto di cambiamento viene proposto utilizzando un tipo bayesiano statistica basata sul percorso hamiltoniano più breve e il punto di cambiamento viene stimato utilizzando il taglio del rapporto. Viene applicata una procedura di permutazione per approssimare la significatività delle statistiche di tipo bayesiano. Il test del punto di cambiamento si dimostra coerente e una probabilità di errore nella stima del punto di cambiamento. Il test è molto potente contro le alternative con uno spostamento della varianza ed è accurato nella stima del punto di cambiamento, come mostrato negli studi di simulazione. La sua applicabilità nel monitoraggio della divisione cellulare è illustrata.
Efficacia, tossicità a lungo termine e studi meccanicistici sulla terapia fototermica del cancro con nanobarre d'oro nei topi xenotrapianti.e meccanismi di apoptosi correlati a p53 sono stati identificati come contributo all'effetto potenziato di PPTT con AuNRs@RF. Inoltre, la segnalazione correlata a Pin1 e IL18 ha contribuito alla perturbazione osservata della via NETosis da parte di PPTT con AuNRs@RF. In terzo luogo, riportiamo uno studio di tossicità di 15 mesi che non ha mostrato tossicità a lungo termine degli AuNR in vivo. Insieme, questi dati dimostrano che la nostra piattaforma AuNRs-PPTT è efficace e sicura per la terapia del cancro nei modelli murini. Questi risultati forniscono un solido quadro per la traduzione di PPTT in clinica.
La segnalazione del recettore delle citochine è necessaria per la sopravvivenza del linfoma a grandi cellule ALK-anaplastico, anche in presenza di mutazioni JAK1/STAT3.anaplastico a grandi cellule linfomi (ALCL). Tuttavia, tali mutazioni si verificano in una minoranza di pazienti. Per studiare l'applicazione clinica del targeting di JAK per ALK-ALCL, abbiamo trattato linee di cellule ALK di varia origine istologica con inibitori di JAK. È interessante notare che la maggior parte delle cellule esogene indipendenti dalle citochine le linee cellulari hanno risposto all'inibizione di JAK indipendentemente dallo stato di mutazione di JAK. La sensibilità dell'inibitore di JAK era correlata allo stato di fosforilazione di STAT3 delle cellule tumorali. Utilizzando il knockdown retrovirale di shRNA, abbiamo dimostrato che queste cellule sensibili all'inibitore di JAK dipendono sia da JAK1 che da STAT3 per la sopravvivenza. Le mutazioni di guadagno di funzione JAK1 e STAT3 sono state trovate in alcune, ma non tutte, cellule sensibili agli inibitori JAK. Inoltre, le mutazioni da sole non possono spiegare la dipendenza JAK1/STAT3, dato che JAK1 wild-type o STAT3 era sufficiente per promuovere la sopravvivenza cellulare nelle cellule che avevano mutazioni JAK1 o STAT3. Per indagare se fossero coinvolti altri meccanismi, abbiamo abbattuto i recettori a monte GP130 o IL-2Rγ. L'atterramento di GP130 o IL-2Rγ ha indotto la morte cellulare in cellule sensibili agli inibitori JAK selezionate. Alti livelli di espressione di citochine, inclusa IL-6, sono stati dimostrati nelle linee cellulari e nei tumori primari ALK-ALCL. Infine, ruxolitinib, un inibitore di JAK1/2, è risultato efficace in vivo in un modello di xenotrapianto ALK-ALCL. I nostri dati suggeriscono che la segnalazione del recettore delle citochine è necessaria per la sopravvivenza delle cellule tumorali in diverse forme di ALK-ALCL, anche in presenza di mutazioni JAK1/STAT3. Pertanto, la terapia con inibitori JAK potrebbe giovare ai pazienti con ALK-ALCL che sono STAT3 fosforilati<sup/>.
Stima della prevalenza dell'infezione da poliomielite dai dati di sorveglianza ambientale.Uno dei principali ostacoli all'eradicazione della polio è che il poliovirus dai paesi endemici può essere reintrodotto in aree libere dalla polio paesi. La sorveglianza ambientale (ES) può rilevare il poliovirus da campioni di acque reflue o di scarico, anche in assenza di pazienti con paralisi. ES è sottoutilizzato, in parte perché la sua sensibilità è sconosciuta. Abbiamo usato due set di dati unici raccolti durante un esperimento naturale fornito da l'epidemia di polio del 2013 in Israele: dati ES da diverse località e registrazioni di immunizzazione supplementare con il vaccino vivo I dati della popolazione intersecata tra i due set di dati (che coprono più di 63.000 persone) hanno prodotto una relazione dose-dipendente tra il numero di poliovirus shedders e la quantità di poliovirus nelle acque reflue Utilizzando un'analisi di regressione lineare a effetti misti di questi dati, abbiamo sviluppato diversi strumenti quantitativi, come (i) accertare determinazione del numero di individui infetti dai dati ES per l'applicazione durante future epidemie altrove, (ii) valutazione della sensibilità dell'ES e (iii) determinazione del livello di confidenza della cessazione della circolazione del poliovirus dopo un focolaio. Questi risultati saranno preziosi per monitorare future epidemie di ES e questo approccio potrebbe essere utilizzato per certificare l'eliminazione del poliovirus o per convalidare la necessità di maggiori sforzi di contenimento.
Il genoma drogabile e il supporto per l'identificazione e la convalida del bersaglio nello sviluppo di farmaci.Identificazione del bersaglio (determinazione dei bersagli farmacologici corretti per una malattia) e convalida del bersaglio (che dimostrano un effetto della perturbazione del bersaglio sui biomarcatori della malattia e sui punti finali della malattia) sono passi importanti nello sviluppo di farmaci. Associazioni clinicamente rilevanti di varianti nei geni che codificano bersagli farmacologici modellano l'effetto della modifica farmacologica degli stessi bersagli. Delineare lo sviluppo di farmaci (incluso il riutilizzo) opportunità derivanti da questo paradigma, abbiamo collegato complessi loci associati a malattie e biomarcatori da studi di associazione a livello di genoma a un set aggiornato di geni che codificano per proteine umane drogabili, ad agenti con bioattività contro questi bersagli e, dove c'erano farmaci autorizzati, a indicazioni cliniche Abbiamo utilizzato questo insieme di geni per informare la progettazione di un nuovo array di genotipizzazione, che consentirà studi di associazione di druggab le geni per la selezione e la validazione dei bersagli dei farmaci nelle malattie umane.
Origini ed evoluzione dello sviluppo stomatico.ha dimostrato che i componenti bHLH ed EPF sono necessari anche per lo sviluppo e la modellazione degli stomi del muschio. Ciò supporta un antico e strettamente conservata origine genetica degli stomi. Qui, esaminiamo le recenti scoperte e, interrogando i genomi delle piante appena disponibili, avanziamo la storia dello sviluppo e del patterning degli stomi attraverso l'evoluzione delle piante terrestri. Inoltre, identifichiamo potenziali ortologhi dei geni chiave della cassetta degli attrezzi in un hornwort, supportando ulteriormente un'unica antica origine genetica degli stomi nell'antenato di tutte le piante terrestri stomatose.
Ormone antimulleriano (AMH) e gestione della fertilità nelle specie agricole.Un marker affidabile e facile da valutare per la fertilità nelle specie agricole sarebbe altamente desiderabile e l'ormone anti-mulleriano (AMH) è un candidato promettente. Questa recensione riassume i recenti risultati riguardanti l'AMH e il suo ruolo nella gestione della fertilità, principalmente nei bovini. Si concentra su (1) alterazioni nelle concentrazioni di AMH circolanti dalla nascita alla pubertà e durante l'estro cicli; (2) correlazione delle concentrazioni circolanti di AMH con il numero di follicoli ovarici e la riserva ovarica; (3) fattori che influenzano le concentrazioni circolanti di AMH; (4) uso di AMH come predittore di fertilità. Le concentrazioni di AMH circolanti possono essere misurate facilmente e in modo affidabile con un singolo campione di sangue nei bovini adulti perché l'AMH varia minimamente durante il ciclo estrale ed è ripetibile su più cicli Le concentrazioni di AMH circolanti sono positivamente associate a diverse misure di fertilità. Le giovenche da latte con concentrazioni di AMH basse rispetto a quelle più alte hanno successivamente avuto tassi di gravidanza inferiori, una maggiore probabilità di essere abbattute dopo la nascita del primo vitello e una minore longevità della mandria. Inoltre, l'AMH è predittivo della risposta alla superovulazione nei bovini e negli ovini. Diversi fattori contribuiscono alla variabilità delle concentrazioni di AMH tra gli individui; per esempio, i bovini da carne hanno un AMH più alto rispetto ai bovini da latte. Squilibri nutrizionali, malattie e interferenti endocrini durante la vita fetale possono programmare negativamente la dimensione della riserva ovarica e di conseguenza le concentrazioni sieriche di AMH e la potenziale fertilità in età adulta. Concludiamo che l'AMH può essere un predittore della fertilità e della longevità della mandria nei bovini, mentre nelle pecore e in altre specie da allevamento, la potenziale associazione tra AMH e prestazioni riproduttive rimane in gran parte inesplorata. http://www. reproduction-online. org/content/154/1/R1/suppl/DC1.
Una nuova proteina specifica del testicolo, PRAMEY, è coinvolta nella spermatogenesi nei bovini.L'antigene espresso in modo preferenziale nel melanoma (PRAME) è un cancro/testicolo antigene che è prevalentemente espresso nei normali tessuti testicolari e in una varietà di tumori. La funzione della famiglia PRAME nella spermatogenesi rimane sconosciuta. Questo studio è stato progettato per caratterizzare la proteina PRAME legata all'Y (PRAMEY) durante la spermatogenesi nei bovini. Abbiamo scoperto che PRAMEY è una nuova proteina specifica per le cellule germinali maschili e una proteina associata ai granuli germinali che è espressa nelle cellule spermatogene durante la spermatogenesi. La proteina PRAMEY intatta (58 kDa) è stata rilevata in diverse età dei testicoli ma non negli spermatozoi dell'epididimo. 30 kDa) era altamente espresso solo nei testicoli dopo la pubertà e negli spermatozoi dell'epididimo. Questa isoforma interagisce con PP1γ2 ed è probabilmente la proteina matura presente nei testicoli e nello sperma. La colorazione immunofluorescente ha dimostrato che la PRAM EY era localizzato principalmente nel granulo acrosomiale degli spermatidi e nell'acrosoma e nel flagello degli spermatozoi. La microscopia elettronica Immunogold ha ulteriormente localizzato il complesso proteico PRAMEY nel nucleo e in diversi organelli citoplasmatici, tra cui il reticolo endoplasmatico ruvido, alcune piccole vescicole, il cemento intermitocondriale, il corpo cromatoide e i centrioli, negli spermatogoni, spermatociti, spermatidi e/o spermatozoi. PRAMEY era altamente arricchito e strutturalmente associato con la matrice del granulo acrosomiale (AG) negli spermatidi rotondi e migrava con l'espansione dell'AG durante la biogenesi acrosomiale. Mentre la funzione di PRAMEY rimane poco chiara durante la spermatogenesi, i nostri risultati suggeriscono che PRAMEY può svolgere un ruolo essenziale nella biogenesi e nella spermatogenesi dell'acrosoma. textcinese gratuito: una traduzione cinese di questotextè disponibile gratuitamente su http://www. reproduction-online. org/content/153/6/847/suppl/DC1. FreeSpanishtext: una traduzione spagnola di questotextè disponibile gratuitamente su http://www. reproduction-online. org/content/153/6/847/suppl/DC2.
L'inibizione farmacologica dell'epossido idrolasi solubile riduce la perdita di osso alveolare modulando la risposta infiammatoria dell'ospite, la segnalazione correlata al RANK, lo stress del reticolo endoplasmatico e l'apoptosi.Questo era associata a ridotta espressione di molecole osteoclastogeniche chiave, attivatore del recettore del ligando/osteoprotegerina del fattore nucleare-κB/RANK e della proteina chemiotattica dei monociti chemochine 1 nel tessuto gengivale senza influenzare la conta batterica. Inoltre, le chinasi a valle p38 e c-Jun N- La chinasi terminale nota per essere attivata in risposta a segnali infiammatori è stata abrogata dopo il trattamento con TPPU o nei topi sEH KO Inoltre, lo stress del reticolo endoplasmatico è stato elevato nella malattia parodontale ma è stato abrogato dopo il trattamento con TPPU e nei topi knockout per sEH Insieme, questi risultati hanno dimostrato che L'inibizione farmacologica di sEH può avere un valore terapeutico nella parodontite.
La salute psicologica e le esperienze di benessere delle donne veterane dell'esercito: una revisione sistematica della letteratura qualitativa.Le donne nell'esercito sono un gruppo minoritario che, oltre ad affrontare l'esposizione a eventi traumatici a causa della natura del lavoro, affrontano ulteriori fattori di stress durante il dispiegamento. Si sostiene che queste esposizioni ed esperienze pongano gli individui a un rischio significativamente maggiore di trovare difficoltà nell'adattamento post-distribuzione. sulla salute psicologica e il benessere delle donne veterane dopo lo schieramento. È stata condotta una revisione sistematica della letteratura relativa alle esperienze delle donne veterane\' al ritorno a casa dallo schieramento. Otto studi qualitativi approfonditi hanno soddisfatto i criteri di inclusione per lo studio e sono stati analizzati utilizzando l'analisi tematica. Nei documenti sono stati identificati cinque temi chiave: (1) portare a casa la guerra, (2) aggiustamento post-dispiegamento, (3) perdita, (4) appartenenza fallita e (5) crescita traumatica. Questi studi forniscono una visione utile delle diverse esperienze di salute psicologica e benessere che le donne veterane incontrano. Inoltre, vengono considerati gli effetti associati sull'individuo e sulle sue famiglie e comunità.
Avvertenza: per i ricercatori, una rosa non avrà un profumo dolce se non ne conosciamo la composizione.In una recente pubblicazione su Bioscience Reports "Contaminants in preparazioni commerciali di \'purificato\' piccoli proteoglicani ricchi di leucina possono distorcere gli studi meccanicistici", Brown et al. hanno identificato mediante spettrometria di massa e immunoblotting che alcune preparazioni commerciali dei piccoli proteoglicani ricchi di leucina (SLRP) decorina e biglicano, infatti, conteneva un mix di diversi proteoglicani che includevano anche fibromodulina e aggrecano. I preparati quindi non erano adatti per studiare attività specifiche di decorina o biglicano. La decorina e il biglicano sono SLRP ampiamente studiati che si ritiene abbiano effetti altamente multifunzionali sulle cellule. La decorina è di interesse come antagonista del fattore di crescita trasformante-β e trova anche uso nei materiali per l'ingegneria dei tessuti. Questo commento discute i risultati di Brown et al. \' e le questioni generali sollevate per r ricercatori che lavorano con proteoglicani purificati di provenienza commerciale.
La down-regulation del microRNA-216b inibisce la lesione dei condrociti indotta da IL-1β mediante l'up-regulation di Smad3.L'osteoartrite (OA) è la più tipo comune di malattia articolare, che porta ad una delle principali cause di dolore e disabilità. L'OA è caratterizzata dalla continua degradazione della cartilagine articolare, che determina principalmente uno squilibrio tra sintesi e degradazione della matrice extracellulare dei condrociti articolari (ECM). Espressione aberrante di miR-216b è stato trovato in più tumori. Tuttavia, il livello di miR-216b nella cartilagine OA e il suo ruolo nella progressione di questa malattia sono ancora sconosciuti. In questo studio, i ruoli funzionali di miR-216b e la sua espressione nei tessuti OA e nell'interleuchina Sono stati esaminati i condrociti indotti da -1β (IL-1β). Abbiamo scoperto che il livello di miR-216b era significativamente più alto e l'espressione di Smad3 era ovviamente più bassa nella cartilagine OA e nei condrociti indotti da IL-1β rispetto ai tessuti e alle cellule normali. un'analisi bioinformatica e luciferase reporter assay ha identificato Smad3 come un gene bersaglio diretto di miR-216b e l'espressione di Smad3 è stata ridotta dalla sovraespressione di miR-216b sia a livello di mRNA che di proteina. Un'analisi funzionale ha dimostrato che la down-regulation di miR-216b ha ovviamente alleviato l'inibizione indotta da IL-1β nella proliferazione cellulare, nel collagene di tipo II e nella down-regulation degli aggrecani e nella up-regulation della metalloproteinasi-13 della matrice (MMP-13), mentre miR- La sovraespressione di 216b ha avuto gli effetti opposti. L'atterramento di Smad3 da parte di siRNA ha invertito gli effetti dell'inibitore miR-216b sulla proliferazione cellulare, le espressioni di collagene di tipo II, aggrecan e MMP-13. I nostri risultati hanno suggerito che miR-216b contribuisce alla progressione dell'OA prendendo di mira direttamente Smad3, fornendo un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento dell'OA.
Stima della componente implicita dell'apprendimento della rotazione visuomotorio vincolando il tempo di preparazione del movimento.Durante l'adattamento sensomotorio, l'apprendimento implicito guidato da errori può essere isolato dalla strategia esplicita - Puntamento guidato sottraendo le direzioni di mira auto-segnalate dalle direzioni di movimento, o limitando il tempo di preparazione del movimento. Qui, abbiamo confrontato i due metodi. La limitazione dei tempi di preparazione non ha eliminato la mira ma era sufficiente per sopprimere la mira durante l'adattamento con obiettivi ampiamente distribuiti. La Il metodo self-report ha prodotto una discrepanza nell'apprendimento implicito stimato sottraendo le direzioni di mira e l'apprendimento implicito misurato in prove senza feedback.
Muoversi lentamente è difficile per gli umani: limitazioni delle primitive dinamiche.Complementare un ampio corpus di lavori precedenti che mostrano i vantaggi della composizione di primitive per gestire la complessità di controllo motorio, questo articolo scopre una limitazione dovuta alla composizione del comportamento da primitive dinamiche: mentre un'esecuzione più lenta spesso rende più facile un compito, c'è un limite ed è difficile per gli esseri umani muoversi molto lentamente. Suggeriamo che questa notevole limitazione non sia dovuta a inadeguatezze muscolari, né a rallentare la comunicazione neurale, ma è una conseguenza di come è organizzato il controllo del movimento.
Rimodellamento funzionale di marcatori specifici del sottotipo che circondano le neuroprotesi impiantate.Riportiamo nuovi cambiamenti nell'espressione locale di marcatori sinaptici eccitatori e inibitori che circondano gli array di microelettrodi impiantati nella corteccia motoria dei ratti, dove è stato osservato uno spostamento progressivo verso un aumento del tono inibitorio durante il periodo di osservazione di 4 settimane. Il risultato è stato determinato dalla diminuzione dell'espressione del trasportatore del glutammato (VGLUT1) in parallelo con l'aumento dell'espressione del trasportatore del GABA (VGAT) nel tempo, dove un sottotipo astrogliale reattivo VGAT+ ha dato un contributo inaspettato ai nostri risultati.
Sviluppo e integrazione a lungo termine di interneuroni corticali del lignaggio MGE nell'ambiente eterocronico.Il trapianto di interneuroni embrionali nei cervelli più vecchi induce un periodo di plasticità in l'animale ricevente. Troviamo che questi interneuroni sviluppano tipici fenotipi fast-spiking e non fast-spiking entro la fine dell'adolescenza. Tuttavia, le caratteristiche input-output dei neuroni derivati dal trapianto divergevano dagli interneuroni in via di sviluppo endogeno durante l'età adulta, e hanno mostrato tassi di connessione inferiori alle cellule piramidali locali in ogni momento. Ciò suggerisce un ruolo unico e continuo degli interneuroni derivati dal trapianto nei circuiti dell'ospite, consentendo terapie di trapianto di interneuroni.
Evidenza di una relazione causale tra basso contenuto di vitamina D, alto indice di massa corporea e SM a esordio pediatrico.Utilizzare la randomizzazione mendeliana per stimare l'associazione causale tra basse concentrazioni sieriche di vitamina D, aumento dell'indice di massa corporea (BMI) e sclerosi multipla (SM) a esordio pediatrico utilizzando punteggi di rischio genetico (GRS). Abbiamo costruito una variabile strumentale per la vitamina D (vitD GRS) calcolando un GRS per 3 genetici varianti associate a livelli di 25 (OH) D nel siero utilizzando l'effetto stimato di ciascuna variante di rischio. È stato inoltre creato un BMI GRS che incorpora l'effetto cumulativo di 97 varianti associate al BMI. I partecipanti includevano individui bianchi non ispanici reclutati da oltre 15 siti negli Stati Uniti (n = 394 casi, 10.875 controlli) e in Svezia (n = 175 casi, 5.376 controlli; totale n = 16.820). = 0,01) dopo l'adeguamento per le covariate. Le stime per ciascun GRS sono rimaste invariate quando considerati insieme in una multivariata ble modello. Forniamo prove a sostegno degli effetti indipendenti e causali della diminuzione dei livelli di vitamina D e dell'aumento dell'IMC sulla suscettibilità alla SM a esordio pediatrico.
Il potenziale per comprendere l'organizzazione sinaptica dei comandi motori umani attraverso i modelli di attivazione dei motoneuroni.I motoneuroni sono unici nell'essere gli unici neuroni nel SNC i cui schemi di attivazione possono essere facilmente registrati nei soggetti umani. Ciò è dovuto alla relazione uno a uno tra il motoneurone e il comportamento delle cellule muscolari. È stato a lungo apprezzato che la connessione dei motoneuroni alle loro fibre muscolari consente ai loro potenziali d'azione di essere amplificato e registrato, ma solo di recente è diventato possibile registrare contemporaneamente lo schema di accensione di molti motoneuroni tramite elettrodi disposti sulla pelle. Questi schemi di accensione contengono informazioni dettagliate sull'organizzazione sinaptica dei comandi motori ai motoneuroni. Questa recensione si concentra sui parametri in questi schemi di sparo che sono direttamente collegati a caratteristiche specifiche di questa organizzazione. E' ormai assodato che i comandi motori sono costituiti da tre componenti, eccitazione, inibizione e neuromodulazione; l'importanza della terza componente è diventata sempre più evidente. Vengono discussi i parametri di sparo collegati a ciascuno dei tre componenti, insieme alla considerazione delle potenziali limitazioni nella loro utilità per la comprensione dell'organizzazione sottostante dei comandi motori. Il lavoro futuro basato su simulazioni realistiche al computer dei motoneuroni potrebbe consentire una "ingegneria inversa" quantitativa dei modelli di attivazione dei motoneuroni umani per fornire buone stime delle ampiezze relative e dei modelli temporali di tutte e tre le componenti dei comandi motori.
Strategie per evitare gli ostacoli durante la camminata nel gatto.In uno studio sul comportamento locomotore felino abbiamo scoperto che la strategia preferita per evitare un piccolo ostacolo è elusione. Durante l'elusione, la direzione del passo cambia ma la lunghezza e la struttura temporale vengono preservate. Un'altra strategia, scavalcare l'ostacolo, viene utilizzata in passaggi stretti. Durante il superamento, due passi si regolano. Un passo che precede l'ostacolo diminuisce in lunghezza e durata. Quanto segue la falcata superando l'ostacolo aumenta in altezza pur mantenendo la normale struttura temporale e una lunghezza quasi normale.
Epatite virale e morbo di Parkinson: uno studio nazionale di record-linkage.Per studiare le associazioni tra epatite virale e morbo di Parkinson (PD). Una coorte retrospettiva studio è stato condotto analizzando le statistiche sugli episodi dell'ospedale nazionale inglese collegate e i dati sulla mortalità (1999-2011). Coorti di individui con epatite B, epatite C, epatite autoimmune, epatite cronica attiva e HIV sono state costruite e confrontate con una coorte di riferimento per i successivi tassi di PD. < 0,001), basato su 48,5 casi attesi e 73 casi osservati. Non vi era alcuna associazione significativa tra epatite autoimmune, epatite cronica attiva o HIV e successiva PD. Quando si includevano solo quegli episodi di cura per PD che si sono verificati per primi a almeno 1 anno dopo ogni condizione di esposizione, il RR per l'epatite B e l'epatite C era rispettivamente di 1,82 (1,29-2,5) e 1,43 (1,09-1,84) Riportiamo una forte evidenza a favore di un aumento dei tassi di successiva PD nei pazienti con epatite B ed epatite C. Questi risultati possono essere spiegati da fattori peculiari dell'epatite virale, ma resta da chiarire se rifletta le conseguenze dell'infezione, i meccanismi patologici condivisi o il risultato del trattamento antivirale. È necessario ulteriore lavoro per confermare questa associazione e per indagare sui percorsi fisiopatologici, potenzialmente facendo avanzare la comprensione eziologica del PD in modo più ampio.
Diagnosi errata degli eventi cerebrovascolari nell'era del moderno neuroimaging: una meta-analisi.Con il pronto soccorso (ED) ad alto rischio sito per errori diagnostici, abbiamo cercato di stimare l'accuratezza diagnostica ED per l'identificazione di eventi cerebrovascolari acuti. MEDLINE e Embase sono stati ricercati per studi (1995-2016) che riportano l'accuratezza diagnostica ED per ictus ischemico, TIA o emorragia subaracnoidea (SAH). Due revisori indipendenti determinata inclusione. Abbiamo identificato 1.693 citazioni uniche, esaminato 214 articoli completi e analizzato 23 studi. Gli studi sono stati valutati in base al rischio di bias (QUADAS-2). Sono stati estratti i dati diagnostici. Abbiamo definito prospetticamente i sottogruppi di presentazione clinica per confrontare le probabilità di diagnosi errate. Incluso studi riportati su 15.721 pazienti. Gli studi erano a basso rischio di bias. La sensibilità complessiva (91,3% [intervallo di confidenza (CI) 95% 90,7-92,0]) e la specificità (92,7% [91,7-93,7]) per un'eziologia cerebrovascolare erano elevate, ma c'è era una variazione significativa basata sulla presentazione clinica. La diagnosi errata era più frequente tra i sottogruppi con più lieve (SAH con stato mentale normale vs anormale; tasso di falsi negativi 23,8% vs 4,2%, odds ratio [OR] 7,03 [4,80-10,31]), non specifico (vertigini vs reperti motori; falsi negativi tasso 39,4% vs 4,4%, OR 14,22 [9,76-20,74]), o transitori (TIA vs ictus ischemico; tasso di false scoperte 59,7% vs 11,7%, OR 11,21 [6,66-18,89]) sintomi. Circa il 9% degli eventi cerebrovascolari viene mancato alla presentazione iniziale in PS. Il rischio di diagnosi errate è molto maggiore quando i disturbi neurologici presentati sono lievi, aspecifici o transitori (intervallo 24%-60%). Questa differenza suggerisce che molte diagnosi errate si riferiscono a fattori specifici dei sintomi. La ricerca futura dovrebbe enfatizzare lo studio delle cause e la progettazione di strategie di riduzione degli errori nei sottogruppi specifici dei sintomi a maggior rischio di diagnosi errate.
Squilibrio dopamina D2/D3 durante attacco di emicrania e allodinia in vivo.Valutare in vivo la dinamica della neurotrasmissione dopaminergica endogena (DA) durante l'ictus emicranico con allodinia. I pazienti sono stati scansionati due volte: una sessione PET durante un ictus emicranico spontaneo a riposo, seguita da una stimolazione della soglia del dolore termico sostenuta (STPT) sulla regione del trigemino, che ha suscitato un'esperienza di allodinia; un'altra durante la fase interictale. negli emicranici a riposo sono stati positivamente correlati con la cronicità degli attacchi di emicrania e negativamente correlati con la frequenza durante il challenge. C]raclopride durante l'attacco di cefalea e allodinia ictale, che indica riduzione e fluttuazione nel rilascio endogeno ictale di DA negli emicranici. storia e ricorrenza di attacchi di emicrania, minore è il rilascio endogeno ictale di DA.
Storia familiare di demenza dei genitori in relazione a malattia cerebrale subclinica e rischio di demenza.Determinare l'associazione della storia familiare dei genitori con il rischio di demenza per età all'esordio e il sesso del genitore affetto in una coorte basata sulla popolazione. Dal 2000 al 2002, abbiamo valutato la storia dei genitori di demenza nei partecipanti senza demenza del Rotterdam Study. Abbiamo studiato le associazioni di storia dei genitori con il rischio di demenza fino al 2015, aggiustando per i dati demografici , fattori di rischio cardiovascolare e varianti di rischio genetico note. Inoltre, abbiamo determinato l'associazione tra storia dei genitori e marcatori di neurodegenerazione e malattia vascolare alla risonanza magnetica. = 0,55). Tra 1.161 partecipanti senza demenza con risonanza magnetica cerebrale, la storia dei genitori era correlata a una minore perfusione cerebrale e maggiore carico di lesioni della sostanza bianca e microemorragie. Rischio di demenza e marker di risonanza magnetica erano simili per la storia paterna e materna. Storia parentale di demenza tia aumenta il rischio di demenza, principalmente quando l'età alla diagnosi dei genitori è <80 anni. L'ereditarietà inspiegabile può essere attribuita in parte all'ipoperfusione cerebrale e alla malattia dei piccoli vasi. Non abbiamo trovato prove di trasmissione materna preferenziale rispetto a quella paterna.
Inibizione intracorticale compromessa dimostrata in vivo in persone con sindrome di Dravet.le mutazioni rappresentano circa l'80% dei casi. Gli studi sugli animali hanno implicato una disregolazione correlata alla mutazione reti corticali inibitorie nella sua fisiopatologia. Abbiamo studiato tali reti nelle persone con la condizione. Stimolazione magnetica transcranica utilizzando paradigmi di impulsi singoli e accoppiati è stata applicata a persone con sindrome di Dravet e a 2 gruppi di controllo per studiare l'eccitabilità della corteccia motoria. Inibizione intracorticale a breve intervallo (SICI ), che misura il comportamento della rete inibitoria GABAergica, non era rilevabile nella sindrome di Dravet, ma rilevabile in tutti i controlli. Altri paradigmi, inclusi quelli che testano le reti eccitatorie, non hanno mostrato differenze tra Dravet e i gruppi di controllo. Ci sono state differenze marcate nelle reti inibitorie, rilevate utilizzando SICI paradigmi, mentre altri paradigmi inibitori ed eccitatori hanno prodotto risultati normali. Questi dati umani mostrano una riduzione di GABAe l'inibizione rgica in vivo nelle persone con sindrome di Dravet supporta modelli animali consolidati.
Siderosi corticale superficiale e prima emorragia cerebrale nell'angiopatia amiloide cerebrale.Indagare se la siderosi superficiale corticale (cSS) è associata ad un aumentato rischio di futura prima emorragia intracerebrale lobare sintomatica (ICH) in pazienti con angiopatia amiloide cerebrale (CAA) che si presentano con sintomi neurologici e senza ICH. Sono stati analizzati pazienti consecutivi che soddisfano i criteri di Boston modificati per probabile CAA in assenza di ICH da una coorte a centro singolo I marcatori MRI di cSS e di altre malattie dei piccoli vasi sono stati valutati in base alle recenti raccomandazioni di consenso. I pazienti sono stati seguiti in modo prospettico per ICH lobare sintomatico incidente futuro. Sono stati utilizzati modelli di rischio proporzionale di Cox prespecificati per studiare cSS e il primo aggiustamento del rischio di ICH lobare per potenziali fattori confondenti. = 0.001), dopo aggiustamento per età, carico di microemorragie cerebrali lobari e iperintensità della sostanza bianca. cSS è coerente y associato a un aumento del rischio di futura ICH lobare nella CAA con implicazioni cliniche potenzialmente importanti per le decisioni sulla cura del paziente come l'uso di antitrombotici.
Dipendenza dalla velocità nell'attività del motoneurone α e nei moduli locomotori nella locomozione umana: prove indirette di circuiti spinali filogeneticamente conservati.L'attività muscolare locomotoria coordinata è generata da i generatori di pattern centrali spinali (CPG). Gli studi sui vertebrati hanno dimostrato le seguenti due caratteristiche dei meccanismi di controllo della velocità dei CPG spinali: (i) l'attivazione del segmento rostrale è indispensabile per ottenere una locomozione ad alta velocità e (ii) combinazioni specifiche tra spinali moduli interneuronali e pool di motoneuroni (MN) vengono attivati in sequenza con velocità crescente. Qui, per indagare se esistono meccanismi di controllo simili negli esseri umani, abbiamo esaminato l'attività neurale spinale durante la locomozione a velocità variabile mappando la distribuzione dell'attività MN nel midollo spinale ed estraendo moduli locomotori, che generano modelli di attivazione MN di base. I modelli di attivazione MN e i moduli locomotori sono stati analizzati da mult registrazioni elettromiografiche i-muscle. I modelli di attività MN ricostruiti sono stati suddivisi nei seguenti tre modelli a seconda della velocità di locomozione: camminata lenta, camminata veloce e corsa. Durante questi tre schemi di attivazione, la proporzione dell'attività nei segmenti rostrale rispetto a quella nei segmenti caudali aumentava all'aumentare della velocità di locomozione. Inoltre, i diversi modelli di attivazione MN sono stati generati da combinazioni distinte di moduli locomotori. Questi risultati sono coerenti con i meccanismi di controllo della velocità osservati nei vertebrati, suggerendo meccanismi spinali filogeneticamente conservati del controllo neurale della locomozione.
Lo studio sul campo suggerisce che la determinazione del sesso nella lampreda di mare è direttamente influenzata dal tasso di crescita delle larve.) in ambienti lacustri improduttivi e flussi produttivi. Rapporti tra i sessi prodotti da questi ambienti sono stati quantificati riconquistando individui etichettati come adulti. I rapporti tra i sessi da ambienti improduttivi e produttivi erano inizialmente simili. Tuttavia, i rapporti tra i sessi presto divergerono, con ambienti improduttivi che divennero sempre più maschilisti e ambienti produttivi sempre meno maschili con il tempo. ipotizzano che una crescita più lenta in ambienti improduttivi abbia contribuito alle differenze nel rapporto tra i sessi influenzando direttamente la determinazione del sesso. Per quanto a nostra conoscenza, questo è il primo studio che suggerisce che il tasso di crescita in una specie ittica influenza direttamente la determinazione del sesso; altri studi hanno suggerito che il le variabili ambientali alle quali la determinazione del sesso è sensibile (ad es. densità, temperatura) fungono da spunti per favorevoli o condizioni di crescita sfavorevoli. La comprensione dei meccanismi di determinazione del sesso nelle lamprede può fornire una visione unica dei principi alla base della determinazione del sesso in altri vertebrati e fornire approcci innovativi per la loro gestione laddove apprezzati e invasivi.
Riduzioni stagionali della dimensione corporea con covary in riscaldamento con gradienti di dimensioni corporee maggiori nelle specie di artropodi.Le principali regole biologiche e biogeografiche collegano la variazione della dimensione corporea con la latitudine o l'ambiente temperatura, e queste regole sono spesso studiate isolatamente. All'interno delle specie multivoltine, la variazione stagionale della temperatura può causare cambiamenti sostanziali nelle dimensioni del corpo degli adulti, poiché le generazioni successive sperimentano condizioni di sviluppo diverse. Tuttavia, a differenza di altri modelli di dimensioni, questi gradienti di temperatura e dimensioni stagionali comuni hanno mai stato analizzato collettivamente. Intraprendiamo la più grande analisi fino ad oggi dei gradienti di temperatura-dimensioni stagionali negli artropodi multivoltini, tra cui 102 specie acquatiche e terrestri provenienti da 71 località globali. Le dimensioni degli adulti diminuiscono nelle stagioni più calde nell'86% delle specie esaminate. Le specie acquatiche mostrano circa 2,5 volte maggiore riduzione delle dimensioni per °C di riscaldamento rispetto alle specie terrestri, supportando l'ipotesi t ha una maggiore limitazione dell'ossigeno nell'acqua rispetto alle specie acquatiche delle forze aeree per mostrare una maggiore plasticità nelle dimensioni del corpo con la temperatura. La variazione percentuale totale delle dimensioni durante il ciclo annuale appare relativamente costante con l'escursione termica annuale, ma varia tra gli ambienti, in modo tale che la riduzione complessiva delle dimensioni nelle specie acquatiche (circa 31%) è quasi tre volte maggiore rispetto alle specie terrestri (circa 11 %). Per la prima volta, dimostriamo che esistono forti correlazioni tra gradienti di temperatura stagionale, risposte di laboratorio e cline di dimensione latitudinale, suggerendo che questi modelli condividono fattori comuni.
La prima biomineralizzazione del macrobiota è stata innescata dall'ambiente.simile ai fissaggi dei taxa di biota di Ediacara precedentemente noti solo come calchi e muffe, nonché tubolari e vasi- fossili a forma di. In sintesi, questi probabilmente rappresentano taxa di diversa affinità tra cui eucarioti unicellulari, cnidari del gruppo totale e problematica. I nostri risultati supportano l'affermazione che la calcificazione era una caratteristica indipendente e derivata che appariva in diversi gruppi in cui un'impalcatura organica era il carattere primitivo , che ha fornito il quadro per le interazioni tra la matrice extracellulare e gli ioni minerali. Concludiamo che tali scheletri potrebbero essere stati acquisiti con relativa facilità nelle impostazioni di carbonato altamente sature e ad alta alcalinità dell'Ediacaran, dove il polimorfo del carbonato è stato ulteriormente controllato dalla chimica dell'acqua di mare. L'innesco per la biomineralizzazione di Ediacaran potrebbe essere stato il cambiamento di Mg/Ca dell'acqua di mare e/o l'aumento dei livelli di ossigeno. B Nel Cambriano antico, tuttavia, gli stili di biomineralizzazione e la gamma di biominerali si erano notevolmente diversificati, forse come risposta difensiva crescente alla crescente pressione di predazione. In effetti le parti dure scheletriche erano apparse in ambienti clastici dal Cambrian Stage 1, suggerendo l'indipendenza dalla chimica ambientale dell'acqua di mare dove i meccanismi genetici e molecolari controllavano la biomineralizzazione e la mineralogia erano diventati evolutivamente vincolati.
L'associazione dinamica tra perdita di ovariole e sterilità nelle api adulte.La perdita di ovariole è probabilmente dovuta alla regressione di particolari ovarioli attraverso morte cellulare. Forniamo anche ulteriore supporto per l'osservazione che i lavoratori delle api con ovaie attivate (ovociti maturi presenti) hanno più comunemente cinque ovarioli piuttosto che un numero maggiore o minore. Questo risultato suggerisce che i lavoratori con più di cinque ovarioli non sono in grado di supportare fisiologicamente più di cinque ovariole attivate e che le lavoratrici con meno di cinque ovariole sono al di sotto di una soglia necessaria per l'attivazione delle ovaie. Poiché il numero di ovariole di una lavoratrice diminuisce con l'età, gli studi sul numero di ovariole delle lavoratrici devono tenere conto di questa plasticità.
Il riscaldamento amplifica la predazione e riduce la coesistenza di prede in un sistema di artropodi di lettiera modello.) di diverse dimensioni corporee attraverso un gradiente di temperatura (tre ambienti termici) e in presenza e assenza di acari predatori. Gli acari predatori hanno ridotto la convivenza dei Collemboli con l'aumento delle temperature. Contraddicendo la nostra ipotesi, le specie di prede più grandi hanno sempre sovraperformato le specie di prede più piccole in ambienti più caldi con i predatori. Le prede più grandi probabilmente hanno beneficiato in quanto hanno espresso un tratto maggiore (corpo lunghezza) plasticità al riscaldamento. Il riscaldamento può quindi amplificare gli effetti di predazione e ridurre la probabilità di coesistenza delle prede.
Perché la resistenza ai farmaci si evolve facilmente ma la resistenza ai vaccini no?Perché la resistenza ai farmaci è comune e la resistenza ai vaccini è rara. Sia i farmaci che i vaccini impongono una pressione sostanziale sulle popolazioni di agenti patogeni per evolvere la resistenza e, in effetti, la resistenza ai farmaci emerge in genere subito dopo l'introduzione di un farmaco. Ma la resistenza ai vaccini è emersa solo raramente. Utilizzando principi consolidati della genetica delle popolazioni e dell'ecologia evolutiva, sosteniamo che due differenze chiave tra vaccini e i farmaci spiegano perché finora i vaccini si sono dimostrati più robusti contro l'evoluzione rispetto ai farmaci. Primo, i vaccini tendono a funzionare a scopo profilattico mentre i farmaci tendono a funzionare a livello terapeutico. In secondo luogo, i vaccini tendono a indurre risposte immunitarie contro bersagli multipli su un patogeno mentre i farmaci tendono a mirare a pochissimi Di conseguenza, le popolazioni di agenti patogeni generano una variazione minore per la resistenza ai vaccini rispetto alla resistenza ai farmaci e la selezione ha minori opportunità di ct su quella variazione. Quando la resistenza ai vaccini si è evoluta, queste generalità sono state violate. Con un'attenta previdenza, potrebbe essere possibile identificare i vaccini a rischio di fallimento anche prima che vengano introdotti.
Riproduzione terrestre come adattamento al terreno scosceso nei rospi africani.Come si evolvono le novità evolutive è una questione importante nella biologia evolutiva. È ampiamente accettato che i cambiamenti nelle condizioni ambientali spostano la posizione degli ottimi selettivi e i progressi negli approcci comparativi filogenetici consentono la verifica rigorosa di tali transizioni correlate. Una questione di vecchia data nella biologia dei vertebrati è stata l'evoluzione delle storie di vita terrestre negli anfibi e qui, studiando i bufonidi africani, testiamo se le modalità di riproduzione terrestre si sono evolute come adattamenti a particolari parametri di habitat abiotici Ricostruiamo e datamo la filogenesi molecolare più completa a livello di specie e stimiamo gli stati ancestrali per le modalità riproduttive Correlando le misurazioni continue dell'habitat da dati di telerilevamento e registrazioni di località con transizioni vita-storia, scopriamo che i modi di riproduzione terrestri, i La viviparità inclusa si è evoluta più volte in questo gruppo, il più delle volte direttamente da modalità completamente acquatiche. Le modalità di riproduzione terrestre sono fortemente correlate con il terreno scosceso e la scarsa disponibilità di fonti d'acqua accumulate. Le transizioni evolutive alle modalità di riproduzione terrestre sono avvenute in modo sincrono o dopo le transizioni nell'habitat, e quindi interpretiamo l'allevamento terrestre come un adattamento a queste condizioni abiotiche, piuttosto che un exaptation che ha facilitato la colonizzazione degli habitat montani.
Neurotossine botuliniche: biologia, farmacologia e tossicologia.Lo studio delle neurotossine botuliniche (BoNT) sta progredendo rapidamente sotto molti aspetti. scoperti grazie al sequenziamento di nuova generazione, ma le loro proprietà biologiche e farmacologiche rimangono in gran parte sconosciute. È stata determinata la struttura molecolare dei grandi complessi proteici che la tossina forma con proteine accessorie, che sono inclusi in alcune preparazioni farmacologiche di tipo A1 e B1 di BoNT. Lo sforzo di gran lunga maggiore è stato dedicato alla sperimentazione e alla convalida dei BoNT come agenti terapeutici in un numero sempre crescente di applicazioni, inclusa la terapia del dolore. agenti, e questo mercato specifico ha raggiunto le dimensioni di quello dedicato al trattamento delle sindromi mediche. Le proprietà farmacologiche e la modalità d'azione dei BoNT hanno perso lig ht sui principi generali del trasporto neuronale e delle interazioni proteina-proteina e stanno stimolando gli studi scientifici di base. Inoltre, l'ampia gamma di BoNT scoperte e da scoprire e la produzione di BoNT ricombinanti dotati di proprietà specifiche suggeriscono nuovi usi in terapie con crescente specificità di malattia/sintomo. Questi recenti sviluppi vengono qui esaminati per fornire un quadro aggiornato del meccanismo d'azione biologico dei BoNT, del loro crescente utilizzo in farmacologia e nei cosmetici e della loro tossicologia.
La manipolazione genetica specifica dei fibroblasti della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 in vivo rivela il suo ruolo centrale di regolazione nella fibrosi.gene) è noto per influenzare il risposta al danno cardiaco, ma il suo ruolo diretto nell'orchestrare la differenziazione programmata dei fibroblasti e la fibrosi in vivo è sconosciuto. L'allele è stato utilizzato per eliminare il gene codificante p38α specificamente nei fibroblasti cardiaci o nei miofibroblasti con 2 diverse linee di topo che esprimono il gene della ricombinasi inducibile dal tamoxifene. I topi sono stati sottoposti a danno ischemico o stimolazione neuroumorale cronica e monitorati per la sopravvivenza, la funzione cardiaca e il rimodellamento fibrotico. per indagare se questo percorso può guidare direttamente la formazione di miofibroblasti e la risposta fibrotica cardiaca.. Topi transgenici con fibroblasti L'attivazione specifica della proteina chinasi chinasi 6-p38 attivata da mitogeni ha sviluppato fibrosi interstiziale e perivascolare nel cuore, nei polmoni e nei reni come risultato di un aumento del numero di miofibroblasti. Esperimenti meccanicistici mostrano che p38 trasduce citochine e segnali meccanici nella differenziazione dei miofibroblasti attraverso il fattore di risposta del siero del fattore di trascrizione e l'effettore di segnalazione calcineurina. Questi risultati suggeriscono che i segnali di diverse modalità di lesione convergono sulla proteina chinasi attivata dal mitogeno p38α all'interno del fibroblasto per programmare la risposta fibrotica e la formazione di miofibroblasti in vivo, suggerendo un nuovo approccio terapeutico con inibitori di p38 per future applicazioni cliniche.
Diagnosi, trattamento e gestione a lungo termine della malattia di Kawasaki: una dichiarazione scientifica per gli operatori sanitari dell'American Heart Association.La malattia di Kawasaki è una vasculite acuta dell'infanzia che porta ad aneurismi dell'arteria coronaria in 25% dei casi non trattati. È stata segnalata in tutto il mondo ed è la principale causa di malattie cardiache acquisite nei bambini nei paesi sviluppati, ed è calibrata sul coinvolgimento passato e presente. I pazienti con aneurismi richiedono un follow-up cardiologico permanente e ininterrotto. Queste raccomandazioni forniscono una guida aggiornata e basata sulle migliori prove agli operatori sanitari che diagnosticano e gestiscono la malattia di Kawasaki, ma il processo decisionale clinico dovrebbe essere personalizzato in base alle circostanze specifiche del paziente".
L'inibizione mediata da anticorpi di Tspan12 migliora la retinopatia vasoproliferativa attraverso la soppressione della segnalazione della -catenina.I prodotti biologici anti-angiogenici rappresentano un concetto importante per il trattamento della malattie vasoproliferative. Tuttavia, la necessità di un trattamento continuato, la presenza di non responder e il rischio di effetti collaterali a lungo termine limitano il successo degli agenti terapeutici esistenti. Anche se Tspan12 ha dimostrato di regolare lo sviluppo vascolare retinico, non si sa nulla del suo coinvolgimento nella malattia neovascolare e il suo potenziale come nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento delle malattie vasoproliferative. Modelli di roditori di malattia neovascolare retinica, compreso il modello murino di retinopatia indotta da ossigeno e il modello murino knockout per il recettore delle lipoproteine a bassissima densità sono stati analizzati per Tspan/β -regolazione della catenina Lo screening di un phage display di una libreria di anticorpi combinatori umani (Ab) è stato utilizzato per lo sviluppo di un alto -affinità Ab contro Tspan12. Gli effetti terapeutici dell'Ab di nuova concezione sulle cellule endoteliali vascolari sono stati testati in vitro e in vivo nella retinopatia indotta dall'ossigeno e nel modello murino knockout per il recettore delle lipoproteine a densità molto bassa. L'Ab anti-Tspan12 di nuova concezione ha mostrato potenti effetti inibitori sulla migrazione delle cellule endoteliali e sulla formazione di tubi. Studi meccanicistici hanno confermato che l'Ab ha inibito l'interazione tra Tspan12 e Frizzled-4 e modula efficacemente i livelli di -catenina e i geni bersaglio nelle cellule endoteliali vascolari. La segnalazione di Tspan12/β-catenina è stata attivata in risposta allo stress acuto e cronico nella retinopatia indotta dall'ossigeno e nel modello murino di retinopatia proliferativa del recettore delle lipoproteine a densità molto bassa. L'applicazione intravitreale dell'Ab ha mostrato effetti terapeutici significativi in entrambi i modelli senza indurre effetti collaterali negativi sulla funzione della retina. Inoltre, l'iniezione intravitreale combinata dell'Ab con un noto inibitore del fattore di crescita endoteliale vascolare, Aflibercept, ha determinato un miglioramento significativo dell'efficacia terapeutica di ciascuna monoterapia. La terapia di combinazione con l'anticorpo bloccante Tspan12 può essere utilizzata per ridurre le dosi del fattore di crescita endoteliale anti-vascolare, diminuendo così il rischio di effetti fuori bersaglio a lungo termine. La segnalazione di Tspan12/β-catenina è fondamentale per la progressione della malattia vasoproliferativa. L'anticorpo anti-Tspan12 di nuova concezione ha effetti terapeutici nella retinopatia vasoproliferativa e può aumentare la potenza degli agenti anti-fattore di crescita endoteliale vascolare esistenti.
Un MicroRNA93-Interferon Regulatory Factor-9-Immunoresponsive Gene-1-Itaconic Pathway modula la polarizzazione del macrofago simile a M2 per rivascolarizzare il muscolo ischemico.Attualmente , non esistono terapie per il trattamento e il miglioramento degli esiti nei pazienti con grave malattia arteriosa periferica (PAD). È stato dimostrato che il microRNA93 (miR93) modula favorevolmente l'angiogenesi e riduce la perdita di tessuto nei modelli genetici di PAD. Tuttavia, la funzione specifica delle cellule, a valle meccanismi o segnali coinvolti nella neovascolarizzazione muscolare ischemica mediata da miR93 non sono chiari. I macrofagi erano meglio conosciuti per modulare la risposta arteriogenica nella PAD e l'entità della risposta arteriogenica indotta dai macrofagi dipende da un maggiore stato di attivazione/polarizzazione da M2 a M1. presente studio, abbiamo identificato un nuovo meccanismo mediante il quale miR93 regola la polarizzazione dei macrofagi per promuovere l'angiogenesi e l'arteriogenesi per rivascolarizzare il muscolo ischemico nel PAD sperimentale. ro (macrofagi, cellule endoteliali, cellule del muscolo scheletrico in condizioni normali e ipossia di deprivazione di siero) ed esperimenti in vivo in modelli preclinici di PAD (legatura e resezione dell'arteria femorale unilaterale) sono stati condotti per esaminare il ruolo del fattore di regolazione dell'interferone miR93-9-immunoresponsivo via gene-1 (IRG1)-acido itaconico nella polarizzazione dei macrofagi, nell'angiogenesi, nell'arteriogenesi e nel recupero della perfusione. e il muscolo ischemico wild-type ha mostrato che miR93 regola la funzione di IRG1 per modulare la produzione di acido itaconico e la polarizzazione dei macrofagi. I saggi di luciferasi della regione non tradotta 3\' eseguiti per determinare se IRG1 è un bersaglio diretto di miR93 hanno rivelato che IRG1 non è un bersaglio di miR93 ma che il fattore 9 di regolazione dell'interferone, che può regolare l'espressione di IRG1, è un bersaglio di miR93. In vitro, l'aumentata espressione del fattore 9 di regolazione dell'interferone e IRG1 e il trattamento con acido itaconico hanno ridotto significativamente il potenziale angiogenico endoteliale. miR93 inibisce il fattore 9 di regolazione dell'interferone per ridurre la produzione di acido IRG1-itaconico per indurre la polarizzazione simile a M2 nel muscolo ischemico per migliorare l'angiogenesi, l'arteriogenesi e il recupero della perfusione nella PAD sperimentale.
Modulazione dell'attività del recettore della proteina morfogenetica dell'osso endoteliale di tipo 2 da parte del recettore 3 del fattore di crescita endoteliale vascolare nell'ipertensione arteriosa polmonare.la mutazione sviluppa PAH, suggerendo che ulteriori modificatori della funzione BMPR2 svolgono un ruolo importante nell'insorgenza e nella progressione della PAH per determinare l'interazione tra il recettore 3 del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR3) e BMPR2 Ulteriori studi in vitro sono stati eseguiti utilizzando cellule endoteliali umane, comprese le cellule endoteliali polmonari primarie da soggetti con PAH. nei topi ha provocato risposte di segnalazione BMP alterate e ipertensione polmonare indotta da ipossia significativamente peggiorata. Coerentemente con questi dati, abbiamo trovato una significativa diminuzione dell'espressione di VEGFR3 nelle cellule endoteliali arteriose polmonari da soggetti umani con PAH e ricostituzione dell'espressione di VEGFR3 nelle cellule endoteliali arteriose polmonari PAH ripristinato le risposte di segnalazione BMP. I nostri risultati identificano VEGFR3 come un regolatore chiave della segnalazione endoteliale BMPR2 e un potenziale determinante della penetranza della PAH nell'uomo.
La disfunzione ventricolare sinistra commuta le cellule mesenchimali stromali verso un fenotipo infiammatorio e compromette le loro proprietà riparative tramite il recettore Toll-like-4.Si sa poco del effetti potenzialmente sfavorevoli dell'attivazione delle cellule stromali mesenchimali (MSC) sul cuore. Le MSC possono rispondere al danno tissutale mediante attivazione anti- o proinfiammatoria. Abbiamo mirato a studiare la potenziale interazione negativa tra disfunzione ventricolare sinistra (LVD) e attivazione di MSC. e maschio WT topi nel miocardio infartuato di topi WT femmine e valutato le dimensioni dell'infarto, la ritenzione delle MSC, l'infiammazione, il rimodellamento e la funzione dopo 7 giorni. Le MSC cardiache sono sopravvissute nel tessuto cardiaco e hanno mantenuto le loro proprietà riparative, riduzione delle dimensioni dell'infarto, aumento dello spessore della cicatrice e Dilatazione del ventricolo sinistro 7 giorni dopo l'infarto miocardico. .
Confini del servizio di ricerca su Google per gli ospedali hub per il recupero del coagulo endovascolare in un ambiente metropolitano: studio di prova.C'è un grande interesse su come il coagulo endovascolare gli hub di recupero forniscono servizi a una popolazione. Abbiamo applicato un metodo computazionale per generare oggettivamente i confini del servizio per tali hub di recupero del coagulo endovascolare, definiti dal tempo di viaggio verso l'hub. I dati sull'incidenza dell'ictus si sono fusi con il censimento della popolazione per stimare il numero di ictus nell'area metropolitana di Melbourne, in Australia. Tempo di viaggio da indirizzi generati casualmente a 4 hub abilitati al recupero di coaguli endovascolari (Royal Melbourne Hospital [RMH], Monash Medical Center [MMC], Alfred Hospital [ALF] e Austin Hospital [AUS]) stimato utilizzando l'interfaccia del programma dell'applicazione Google Map. Mappe di confine generate in base al tempo di percorrenza in varie ore del giorno per combinazioni di hub. <0.001. In un modello a 3 hub, la combinazione di RMH, MMC e AUS era superiore a quella di RMH, M MC e ALF nella distribuzione del bacino e nel tempo di viaggio. Il metodo è stato applicato con successo anche alla città di Adelaide, dimostrando una più ampia applicabilità. Forniamo la prova del concetto per un nuovo metodo computazionale per designare oggettivamente i confini del servizio per i centri di recupero del coagulo endovascolare.
Ottenere la terminologia corretta nella ricerca sulla salute sessuale: l'importanza di classificare accuratamente i compagni di cazzo tra gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini.Lo scopo di questo rapporto era di sollevare la questione della definizione e classificazione della terminologia del partner negli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM), in particolare per quanto riguarda \'fuck buddies\'. Se le definizioni nella ricerca differiscono dal consenso generale nella popolazione MSM, è possibile che le strategie di salute pubblica siano inefficaci in quanto la popolazione target potrebbe essere imprecisa. Sono state condotte trenta interviste semistrutturate con MSM che frequentano il Melbourne Sexual Health Center, concentrandosi sulla volontà di cambiare le pratiche sessuali per ridurre il rischio di gonorrea faringea. Come parte di queste interviste, agli uomini è stato anche chiesto il loro punto di vista sulla terminologia che usavano per descrivere le loro relazioni e i loro partner sessuali. Il grado di attaccamento emotivo spesso definiva il tipo o la classificazione di relazioni. C'era un consenso tra gli uomini sul fatto che i partner con cui si impegnavano per \'solo sesso\' fossero classificati come partner occasionali e i partner con cui c'era un attaccamento emotivo o una formalizzazione della relazione fossero classificati come \'partner regolari\'. Tuttavia, la classificazione di \'fuck buddy\' come partner regolare o occasionale era meno chiara. Sono necessarie ulteriori ricerche per accertare i modi in cui gli uomini concettualizzano le relazioni sessuali e definiscono o classificano i tipi di partner, in particolare le relazioni \'fuck buddy\'. Una terza categoria per le relazioni sessuali dovrebbe essere considerata per incapsulare le relazioni tra amici del cazzo.
Microbiota-intestino-cervello: modulatore del metabolismo dell'ospite e dell'appetito.L'intestino ospita un'enorme varietà di microbi che sono essenziali per il mantenimento di omeostasi nella salute e nella malattia. Un numero crescente di prove supporta il ruolo di questo microbiota nell'influenzare l'appetito dell'ospite e l'assunzione di cibo. Le singole specie all'interno del microbiota intestinale sono sottoposte a una pressione selettiva derivante dai nutrienti disponibili e da altre specie batteriche presenti. Ogni specie batterica all'interno del gut mira ad aumentare la propria forma fisica, il proprio habitat e la propria sopravvivenza attraverso la fermentazione specifica dei nutrienti alimentari e la secrezione di metaboliti, molti dei quali possono influenzare l'appetito dell'ospite e il comportamento alimentare influenzando direttamente il rilevamento dei nutrienti, l'appetito e i sistemi di regolazione della sazietà. prodotto neuroattivi e acidi grassi a catena corta. Inoltre, il microbiota intestinale è in grado di manipolare la funzione di barriera intestinale, interagire con i metaboli degli acidi biliari sm, modulano il sistema immunitario e influenzano la produzione di antigeni dell'ospite, influenzando così indirettamente il comportamento alimentare. Un numero crescente di prove indica che esiste un ruolo cruciale per il microbiota nella regolazione di diversi aspetti del comportamento alimentare, nonché delle comorbilità comportamentali dei disturbi alimentari e metabolici. L'importanza della composizione del microbiota intestinale è stata ora dimostrata nell'obesità, nell'anoressia nervosa e nelle forme di malnutrizione acuta grave. Comprendere i meccanismi in cui il microbiota intestinale può influenzare l'appetito e il metabolismo dell'ospite fornirà una migliore comprensione delle condizioni in cui l'appetito è disregolato, come l'obesità e altri disturbi metabolici o alimentari, portando a nuove strategie bioterapeutiche.
Bridging scale di lunghezza per misurare l'assemblaggio del polimero.estratti di uova mediante microscopia a due fotoni con misurazioni FLIM di FRET. Troviamo che la relazione tra FRET e l'intensità di due fotoni concorda quantitativamente con le previsioni. Inoltre, le misurazioni FRET e di intensità cambiano come previsto con i cambiamenti nel tempo di acquisizione, nei rapporti di etichettatura e nella concentrazione del polimero. Presi insieme, questi risultati dimostrano che questo approccio può misurare quantitativamente l'assemblaggio dei microtubuli in ambienti complessi. Questo La metodologia dovrebbe essere ampiamente utile per studiare la nucleazione dei microtubuli e le vie di assemblaggio di altri polimeri.
La cortactina fosforilata recluta il fattore di scambio di nucleotidi guanina Vav2 per attivare Rac3 e promuovere la funzione invadopodiale nelle cellule invasive di cancro al seno.Le cellule di carcinoma mammario usano actina specializzata, ricche protrusioni chiamate invadopodi per degradarsi e invadere la matrice extracellulare. La fosforilazione del fattore che promuove la nucleazione dell'actina e della proteina cortactin stabilizzante l'actina a valle della cascata del recettore del fattore di crescita epidermico-Src-Arg chinasi è nota per essere un innesco critico per la maturazione dell'invadopodio e successiva invasione cellulare nelle cellule del cancro al seno. Le funzioni della fosforilazione della cortactin in questo processo, tuttavia, non sono completamente comprese. Identifichiamo il fattore di scambio di nucleotidi della guanina della famiglia Rho Vav2 in uno schermo completo per i domini SH2 umani che si legano selettivamente alla cortactin fosforilata Dimostriamo che il dominio Vav2 SH2 si lega selettivamente ai peptidi contenenti fosfotirosina corrispondenti alle tirosine cortactin Y421 e Y466 ma non a Y482. La mutazione del dominio Vav2 SH2 interrompe il suo reclutamento in invadopodi e una forma mutante del dominio SH2 di Vav2 non può supportare un'efficiente degradazione della matrice nelle cellule invasive di cancro al seno MDA-MB-231. Mostriamo che la funzione Vav2 è necessaria per promuovere la maturazione dell'invadopodium e la conseguente polimerizzazione dell'actina, degradazione della matrice e comportamento migratorio invasivo. Utilizzando saggi biochimici e un romanzo biosensore Rac3, mostriamo che Vav2 promuove l'attivazione di Rac3 a invadopodia. Il knockdown di Rac3 riduce la degradazione della matrice da parte degli invadopodi, mentre un Rac3 costitutivamente attivo può recuperare i deficit nella funzione di invadopodium nelle cellule di knockdown di Vav2. Insieme, questi dati indicano che la cortactina fosforilata recluta Vav2 per attivare Rac3 e promuovere la maturazione invadopodiale nelle cellule di cancro al seno invasive.
Il raggruppamento dell'integrina α5 sulla membrana laterale ripristina la polarità epiteliale nelle cellule di cancro colorettale invasivo.La polarità apicobasolaterale è una proprietà fondamentale delle cellule epiteliali, e la sua la perdita è un segno distintivo del cancro. Il contatto mediato dalle integrine con la matrice extracellulare definisce la superficie basale, mettendo in moto il contatto cellula-cellula mediato dalla caderina E, che stabilisce la polarità apicobasolaterale. Ruolo/i delle integrine laterali in questo processo di polarizzazione e le conseguenze della loro interruzione non sono completamente comprese. Mostriamo che l'aggiunta di un anticorpo monoclonale attivante l'integrina β1, P4G11, a cellule di cancro colorettale invasive nel collagene tridimensionale di tipo 1 ripristina il fenotipo invasivo e ripristina la polarità apicobasolaterale. P4G11 induce il clustering dell'integrina α5β1 sulle superfici laterali intercellulari, che porta alla deposizione e polimerizzazione della fibronectina e al reclutamento della paxillina nei siti dell'integrina laterale α 5β1 clustering ed è seguito dalla formazione di giunzioni strette, come determinato dalla localizzazione di ZO-1. L'eliminazione inducibile dell'integrina α5 abroga gli effetti di organizzazione epiteliale di P4G11. Inoltre, è necessaria la polimerizzazione della fibronectina per gli effetti di P4G11 e l'aggiunta di superfibronectina polimerizzata è sufficiente per indurre la formazione di giunzioni strette e la polarizzazione apicobasolaterale. Nel colon umano normale, mostriamo che l'integrina α5 si localizza sulla membrana laterale dei colonociti differenziati in modo terminale e che la colorazione dell'integrina α5 può essere ridotta nel cancro del colon-retto. Quindi proponiamo un nuovo ruolo per l'integrina α5β1 nella regolazione della morfogenesi epiteliale.
UNC-45A è richiesto per l'estensione dei neuriti tramite il controllo dell'attivazione NMII.UNC-45A è un membro altamente conservato di UNC-45/CRO1/ Famiglia di proteine She4p, che agiscono come chaperon per miosine convenzionali e non convenzionali. NMII media la contrattilità e la motilità basata sull'actina, che sono fondamentali per la corretta motilità del cono di crescita e l'estensione dei neuriti. La presenza e il ruolo di UNC-45A nella differenziazione neuronale sono stati ampiamente sconosciuto. Qui dimostriamo che UNC-45A è un nuovo cono di crescita - localizzato, componente associato a NMII del complesso multiproteico che regola la dinamica del cono di crescita. Mostriamo che UNC-45A è superfluo per la sopravvivenza dei neuroni ma necessario per l'allungamento dei neuriti. Meccanicamente, la perdita di UNC-45A si traduce in un aumento dei livelli di attivazione di NMII Collettivamente i nostri risultati forniscono nuove informazioni sui meccanismi molecolari della crescita dei neuriti e definiscono UNC-45A come un nuovo e principale regolatore dei processi cellulari mediati da NMII i n neuroni.
Impatto della contaminazione del DNA nei kit di amplificazione dell'intero genoma utilizzati per il sequenziamento metagenomico del fucile a pompa per la diagnosi delle infezioni.L'amplificazione dell'intero genoma (WGA) è un utile strumento per l'amplificazione di quantità molto piccole di DNA per molti usi, incluso il sequenziamento metagenomico per la diagnosi delle infezioni. A seconda dell'applicazione, il DNA di fondo dei kit WGA può essere problematico. Tre kit WGA sono stati testati per la loro utilità in un approccio metagenomico per identificare il agenti patogeni nel fluido sonicato composto da biofilm e altri materiali rimossi dalle superfici delle articolazioni protesiche espiantate mediante sonicazione. I kit a cella singola Illustra V2 Genomiphi, Genomiphi a cella singola Illustra e Qiagen REPLI-g sono stati utilizzati per testare campioni identici di fluido sonicato. il numero di letture di fondo, i generi identificati nello sfondo e il numero di letture di patogeni noti noti per essere presenti nei campioni sono stati osservati tra kit. Questi risultati sono stati quindi confrontati con quelli ottenuti con una preparazione della libreria senza WGA precedente utilizzando un kit NEBNext Ultra II paired-end, che richiede una quantità molto piccola di DNA in ingresso. Questo approccio ha portato anche alla presenza di DNA batterico contaminante e ha prodotto meno letture dei patogeni noti. Questi risultati evidenziano l'impatto che la selezione del kit WGA può avere sull'analisi metagenomica di campioni a bassa biomassa e l'importanza di un'attenta selezione e considerazione delle implicazioni dell'utilizzo di questi strumenti.
Mancanza di respiro cronica associata a una qualità della vita peggiore correlata alla salute fisica e mentale (SF-12) in tutti i gruppi di età adulta.Si sa poco di l'impatto della dispnea cronica (punteggio modificato del Medical Research Council (mMRC) ≥2 per la maggior parte dei giorni, almeno tre degli ultimi sei mesi) sulla qualità della vita correlata alla salute (Short Form-12 (SF-12)). 3005 adulti da famiglie selezionate casualmente sono state intervistate faccia a faccia nell'Australia Meridionale. La prevalenza di comunità mMRC ≥2 era del 2,9%. Le analisi aggiustate hanno mostrato diminuzioni clinicamente significative e statisticamente significative delle componenti fisiche e mentali di SF-12 (punteggi medi di sintesi SF-12 in componenti fisiche (-13,0 (-16.0 a -10,2)) e mentali (-10,7 (-13,7 a -7,8)) rispetto alle persone con mMRC=0) all'aumentare della gravità della dispnea cronica, in cinque gruppi di età.
Uso di test di carbapenemasi ausiliari per migliorare la specificità delle definizioni fenotipiche per le enterobatteriacee produttrici di carbapenemasi.O era 88,0% quando letto a 6 ore e 93,0% durante l'incubazione da 18 a 20 ore. La specificità era del 100% per tutte le variabili testate. Senza test ausiliari, la sensibilità della definizione CDC era del 98,9% per CPE e la specificità era del 6,1%. I test isolati sono risultati positivi secondo la definizione CDC con Xpert Carba-R non ha modificato la sensibilità e ha migliorato la specificità al 100% Allo stesso modo, l'uso del CIM (TSB e da 18 a 20 h di incubazione) per confermare gli isolati positivi allo screening ha determinato una sensibilità di 95,6 % e specificità del 100%.
Spettrometria di massa a tempo di volo per la diagnosi rapida delle infezioni del tratto urinario.Le infezioni del tratto urinario sono uno dei motivi più comuni per le visite mediche. Diagnosi e il trattamento ottimale spesso richiedono un'urinocoltura, che richiede in media da 1,5 a 2 giorni dalla raccolta delle urine ai risultati, ritardando la terapia ottimale. Sono necessarie alternative più rapide, ma accurate. La tecnologia di diffusione della luce è stata proposta per diversi anni come screening rapido strumento, per cui i campioni negativi vengono esclusi dalla coltura. Un dispositivo di diffusione della luce disponibile in commercio, BacterioScan 216Dx (BacterioScan, Inc. ), è stato recentemente pubblicizzato per questa applicazione. Uso associato di spettrometria di massa (MS) per l'identificazione batterica e sistema automatizzato- il test di suscettibilità basato direttamente dalla sospensione della dispersione della luce potrebbe fornire un notevole miglioramento dei tempi per un risultato. Il presente studio ha valutato prospetticamente il dispositivo BacterioScan, con la coltura come standard di riferimento. Campioni di dispersione della luce positiva sono stati utilizzati per l'identificazione dell'organismo MS a valle del desorbimento laser assistito da matrice rapida del tempo di volo (MALDI-TOF) e per i test di suscettibilità antimicrobica basati su sistemi automatizzati. La valutazione prospettica di 439 campioni di urina ha mostrato una sensibilità del 96,5%, una specificità del 71,4% e valori predittivi positivi e negativi rispettivamente del 45,1% e del 98,8%. L'analisi MALDI-TOF MS della sospensione dopo la selezione basata sulla densità ha prodotto una sensibilità del 72,1% e una specificità del 96,9%. I test di sensibilità antimicrobica dei campioni identificati da MALDI-TOF MS hanno prodotto un accordo categorico complessivo del 99,2%. Data l'elevata sensibilità e il valore predittivo negativo dei risultati ottenuti, BacterioScan 216Dx è un approccio ragionevole per lo screening delle urine e potrebbe produrre risultati negativi in appena 3 ore, senza alcun workup a valle. L'identificazione rapida accoppiata e il test di sensibilità potrebbero essere utili quando MALDI-TOF MS determina l'identificazione di un organismo e potrebbe ridurre il tempo per un risultato di oltre 24 ore.
Masquerade dinamico con pelle tridimensionale morphing in seppie.Masquerade è una tattica di difesa in cui una preda assomiglia a un oggetto non commestibile o inanimato causando così i predatori per classificarlo erroneamente. La maggior parte dei modelli di colore mascherati sono statici, sebbene alcune specie adottino posture o comportamenti per migliorare l'effetto. Il mascheramento dinamico in cui il modello di colore può essere modificato è raro. Qui riportiamo un processo sensoriale in due fasi che consente una nuova capacità aggiuntiva noto solo in seppie e polpi: morphing tridimensionale della struttura della pelle fisica che migliora ulteriormente le illusioni ottiche create dai modelli di pelle colorata. Il nostro design sperimentale ha incorporato processi sensoriali sequenziali: aggiunta di una roccia tridimensionale all'arena di prova, che ha attratto le seppie per stabilirsi accanto ad essa; quindi elaborazione visiva da parte delle seppie di trame fisiche sulla roccia per guidare l'espressione delle papille cutanee, che possono variare da f ully rilassato (pelle liscia) a completamente espresso (pelle irregolare). Quando è stata presentata una roccia uniformemente bianca e liscia, le seppie si sono spostate sulla roccia e hanno dispiegato un modello del corpo uniforme con una pelle per lo più liscia. Quando è stata presentata una roccia con frammenti di conchiglie contrastanti su piccola scala, le seppie hanno mostrato modelli del corpo screziato con una forte espressione delle papille. Queste risposte robuste e reversibili indicano un sofisticato sistema visivo sensomotorio per il travestimento dinamico.
I ragni gioiello manipolano la geometria dell'esca colorata per ingannare la preda., i cui colori dorsali a strisce gialle o bianche e nere sono stati ampiamente implicati in attrazione della preda. In un test manipolativo, ho scoperto che i ragni controllano attivamente l'orientamento dei loro evidenti segnali a bande nella rete, con una netta preferenza per i cuscinetti vicino alla diagonale. Ulteriori studi sul campo hanno identificato una relazione predittiva tra l'orientamento del modello e l'intercettazione della preda tassi, con un massimo locale all'orientamento preferito dei ragni. Non ci sono stati effetti specifici del morph sul successo della cattura, né singolarmente né tramite un'interazione con l'orientamento del modello. Questi risultati rivelano un elemento dinamico in un contesto di segnalazione tradizionalmente \'statico\' e implicano funzioni differenziali per le componenti cromatiche e geometriche del segnale in contesti visivi. voglio migliorare l'efficacia nell'inganno visivo.
Abbracciare le interazioni nella ricerca sull'acidificazione degli oceani: affrontare molteplici scenari di stress e dipendenza dal contesto.I cambiamenti nell'ambiente terrestre sono ora sufficientemente complessi che la nostra capacità prevedere le conseguenze ecologiche emergenti dell'acidificazione degli oceani (OA) è limitato. Tali proiezioni sono impegnative perché gli effetti dell'OA possono essere potenziati, ridotti o addirittura invertiti da altri fattori di stress ambientale o interazioni tra le specie. Nonostante una crescente enfasi sugli studi multifattoriale e multispecie nella biologia del cambiamento globale, la nostra capacità di prevedere i risultati a livelli più elevati di organizzazione rimane bassa. Gran parte del nostro fallimento risiede in una scarsa comprensione meccanicistica delle risposte non lineari, una mancanza di specificità riguardo ai livelli di organizzazione a cui possono sorgere le interazioni e un incompleto apprezzamento per i collegamenti tra questi livelli. Per andare avanti, dobbiamo abbracciare pienamente le interazioni. Studi meccanicistici sul ph i processi fisiologici e le prestazioni individuali in risposta all'OA devono essere integrati da un lavoro sulle dinamiche della popolazione e della comunità. Dobbiamo anche aumentare la nostra comprensione di come i collegamenti e il feedback tra più fattori di stress ambientale e livelli di organizzazione possono generare risposte non lineari all'OA. Non sarà un'impresa semplice, ma i progressi sono della massima importanza nel tentativo di mitigare gli effetti del cambiamento globale in corso.
Risposte biologiche degli squali all'acidificazione degli oceani., ci sono chiari effetti sulla condizione corporea, sulla crescita, sul potenziale aerobico e sul comportamento (ad es. lateralizzazione, caccia e rilevamento delle prede). nessuno studio ha studiato gli squali pelagici che dipendono dalla ventilazione dell'ariete. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi su specie con diverse strategie di vita (ad es. pelagici, ventilatori arieti), zone climatiche (ad es. regioni polari), habitat (ad es. oceano aperto) e fasi distinte di ontogenesi al fine di prevedere appieno come l'OA e il cambiamento climatico avranno un impatto sui predatori di ordine superiore e quindi sulle dinamiche dell'ecosistema marino.
Un'analisi epidemiologica del carico di ipertensione polmonare tromboembolica cronica negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone.diagnosticata e non diagnosticata) l'incidenza di CTEPH è stata di 66- 104 e 3-5 casi per 100.000 abitanti, rispettivamente, mentre in Giappone questi tassi erano inferiori rispettivamente a 6,7 e 1,9 per 100.000 abitanti. Nel 2013, è stato diagnosticato il 7-29% dei casi di CTEPH in Europa e negli Stati Uniti, e la maggior parte dei pazienti era in classe funzionale III/IV della New York Heart Association al momento della diagnosi. Il modello di proiezione ha indicato che l'incidenza di CTEPH continuerà ad aumentare nel prossimo decennio. Questi dati suggeriscono che la CTEPH è sottodiagnosticata e sottotrattata, e c'è un urgente è necessario aumentare la consapevolezza della CTEPH. Sono necessari studi epidemiologici di alta qualità per aumentare la comprensione della CTEPH.
Angioplastica polmonare con palloncino nell'ipertensione polmonare tromboembolica cronica.Si pensa che l'ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) derivi dalla risoluzione incompleta dei tromboemboli polmonari sottoposti a organizzazione nel tessuto fibroso all'interno dei rami arteriosi polmonari, riempiendo il lume arterioso polmonare con ostruzioni collagene. Il trattamento di scelta è l'endoarterectomia polmonare (PEA) nei centri CTEPH, che ha una bassa mortalità postoperatoria e una buona sopravvivenza a lungo termine. Per i pazienti non idonei per PEA o che hanno ipertensione polmonare ricorrente o persistente dopo l'intervento chirurgico, il trattamento medico con riociguat è utile. Inoltre, l'angioplastica polmonare percutanea con palloncino (BPA) è un'opzione emergente e promette benefici emodinamici e funzionali per i pazienti non operabili. Contrariamente all'angioplastica convenzionale, il BPA con palloncini sottodimensionati sopra i fili guida rompono esclusivamente i nastri e le bande intraluminali, senza di sezionare gli strati vascolari mediali e generalmente sono necessarie sessioni ripetute. Studi osservazionali riportano che il BPA migliora l'emodinamica, i sintomi e la capacità funzionale nei pazienti con CTEPH, ma sono necessari studi controllati con follow-up a lungo termine. Le complicanze comprendono emottisi, lesione del filo metallico, dissezione vascolare, rottura vascolare, edema polmonare da riperfusione, sanguinamento parenchimale polmonare e versamenti pleurici emorragici. Questa recensione riassume le prove disponibili per il BPA, la selezione dei pazienti, i recenti perfezionamenti tecnici e l'imaging periprocedurale e discute il potenziale ruolo futuro del BPA nella gestione della CTEPH.
La fisiopatologia dell'ipertensione polmonare tromboembolica cronica.L'ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) è una rara malattia vascolare polmonare progressiva che di solito è una conseguenza di precedente embolia polmonare acuta. La CTEPH di solito inizia con l'ostruzione persistente delle arterie polmonari grandi e/o di medie dimensioni da parte di trombi organizzati. La mancata risoluzione dei trombi può essere correlata a una fibrinolisi anormale o a patologie ematologiche o autoimmuni. le anomalie dei vasi contribuiscono anche alla compromissione emodinamica, alla compromissione funzionale e alla progressione della malattia nella CTEPH. La malattia dei piccoli vasi può verificarsi in aree ostruite, possibilmente innescate da materiale trombotico non risolto, e a valle di occlusioni, probabilmente a causa di un eccessivo apporto di sangue collaterale dall'alta pressione bronchiale e arterie sistemiche. I processi molecolari alla base della malattia dei piccoli vasi non sono completamente compresi e sono necessarie ulteriori ricerche in questo settore. Il grado di malattia dei piccoli vasi ha un impatto sostanziale sulla gravità della CTEPH e sugli esiti post-chirurgici. Il trattamento interventistico e medico della CTEPH dovrebbe mirare a ripristinare la normale distribuzione del flusso all'interno del sistema vascolare polmonare, scaricare il ventricolo destro e prevenire o trattare la malattia dei piccoli vasi. Richiede un'identificazione precoce e affidabile dei pazienti con CTEPH e l'uso di modalità di trattamento ottimali in centri esperti.
Esposizione a interferenti endocrini durante l'età adulta: conseguenze per la fertilità femminile.Le sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino sono sostanze chimiche onnipresenti che mostrano proprietà di interferenti endocrini sia nell'uomo che negli animali. La riproduzione femminile è un processo importante, che è regolato dagli ormoni ed è suscettibile agli effetti dell'esposizione a sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino. Le interruzioni delle funzioni riproduttive femminili causate da sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino possono causare subfertilità, infertilità, produzione impropria di ormoni, anomalie del ciclo estrale e mestruale , anovulazione e senescenza riproduttiva precoce. Questa recensione riassume gli effetti di una varietà di sostanze chimiche interferenti endocrine sintetiche sulla fertilità durante la vita adulta. Le sostanze chimiche trattate in questa recensione sono pesticidi (organocloruri, organofosfati, carbammati, piretroidi e triazine), metalli pesanti (arsenico, piombo e mercurio), dietilstilbesterolo, alternative plastificanti (di-( 2-etilesil) ftalato e bisfenolo A), 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina, nonilfenolo, policlorobifenili, triclosan e parabeni. Questa recensione si concentra sull'ipotalamo, l'ipofisi, l'ovaio e l'utero perché insieme regolano la normale fertilità femminile e l'inizio della senescenza riproduttiva. La letteratura mostra che diversi interferenti endocrini hanno capacità di interferenti endocrini nelle femmine durante la vita adulta, causando anomalie della fertilità sia nell'uomo che negli animali.
Gestione medica dell'ipertensione polmonare tromboembolica cronica.L'ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) deriva dalla risoluzione incompleta di emboli polmonari acuti, organizzati in materiale fibrotico che ostruisce le grandi arterie polmonari e l'arteriopatia distale dei piccoli vasi. L'endoarterectomia polmonare (PEA) è il trattamento di scelta per i pazienti idonei con CTEPH; nei centri esperti, la PEA ha bassi tassi di mortalità intraospedaliera e un'eccellente sopravvivenza a lungo termine. Terapia medica di supporto consiste in anticoagulazione permanente più diuretici e ossigeno, se necessario. Un importante progresso recente nella terapia medica per la CTEPH è l'arrivo di terapie mediche per pazienti con malattia inoperabile o ipertensione polmonare persistente/ricorrente dopo la PEA. Lo stimolatore guanilato ciclasi solubile riociguat è autorizzato per il trattamento della CTEPH in pazienti con malattia inoperabile o con ipertensione polmonare ricorrente/persistente dopo PEA. Gli studi clinici su questo agente hanno mostrato miglioramenti nell'emodinamica dei pazienti e nella capacità di esercizio. Nel trattamento della CTEPH sono stati utilizzati inibitori della fosfodiesterasi-5, antagonisti del recettore dell'endotelina e prostanoidi, ma le prove di beneficio sono limitate. Le sfide nel futuro sviluppo della terapia medica per CTEPH includono una migliore comprensione della patologia sottostante, punti finali per monitorare il progresso della condizione e l'ottimizzazione delle terapie per l'ipertensione arteriosa polmonare in relazione alle diverse caratteristiche del paziente e alle opzioni emergenti come il palloncino polmonare angioplastica.
Effetti a breve e lungo termine dell'immersione sulla funzione polmonare.L'ambiente di immersione rappresenta una sfida per i polmoni, compresa l'esposizione a un'elevata pressione ambientale , caratteristiche dei gas alterate ed effetti cardiovascolari sulla circolazione polmonare. Diversi fattori associati alle immersioni influenzano in modo acuto la funzione polmonare e possono potenzialmente causare effetti prolungati che possono accumularsi gradualmente con l'esposizione ripetuta alle immersioni. L'evidenza da immersioni sperimentali profonde e studi longitudinali suggerisce effetti avversi a lungo termine di immersioni sui polmoni nei subacquei commerciali profondi, come lo sviluppo di malattie delle piccole vie aeree e la perdita accelerata della funzione polmonare. Inoltre, vi è un numero crescente di prove che l'immersione con un autorespiratore subacqueo (scuba) potrebbe non essere associati a effetti deleteri sulla funzione polmonare. Anche se i cambiamenti nella funzione polmonare dopo singole immersioni subacquee sono stati trovati associati a h immersione, basse temperature ambientali e stress da decompressione, i cambiamenti nella funzione polmonare erano piccoli e suggeriscono una bassa probabilità di significato clinico. Evidenze recenti non indicano una perdita accelerata della funzione polmonare nei subacquei militari o ricreativi nel tempo. Pertanto, l'impatto dell'immersione sulla funzione polmonare dipende in gran parte da fattori associati all'esposizione individuale all'immersione. Tuttavia, in soggetti suscettibili, può verificarsi un peggioramento clinicamente rilevante della funzione polmonare anche dopo singole immersioni subacquee in acque poco profonde.
Fospho-ERK e steroidi sessuali nell'mPOA: coinvolgimento nel comportamento sessuale del topo maschio.su fette ipotalamiche. Un'incubazione di trenta minuti con 100 nM di testosterone (T), diidrotestosterone (DHT) o estradiolo (E2) ha portato alla fosforilazione di ERK Non sono state osservate variazioni dopo l'incubazione con testosterone 3-(O-carbossimetil)ossima-BSA (T-BSA), un impermeabile alla membrana plasmatica forma di testosterone. Tutti questi risultati indicano che la fosforilazione di ERK all'interno del mPOA potrebbe essere un attore chiave nella via di segnalazione motivazionale e considerata come un indice di motivazione sessuale. Dimostrano anche il coinvolgimento del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore degli androgeni (AR) vie di trasduzione nell'attivazione di ERK steroide-dipendente.
I segnali TLR4 nei linfociti B sono trasdotti tramite il recettore dell'antigene delle cellule B e SYK.I recettori Toll-like (TLR) svolgono un ruolo importante nel sistema immunitario risposte ai patogeni trasducendo i segnali nelle cellule immunitarie innate in risposta ai prodotti microbici. I TLR sono espressi anche sulle cellule B e la segnalazione dei TLR nelle cellule B contribuisce all'immunità e all'autoimmunità mediate da anticorpi. La tirosina chinasi SYK è essenziale per la segnalazione dal B recettore dell'antigene cellulare (BCR), e quindi per le risposte anticorpali. Sorprendentemente, troviamo che è anche necessario per la sopravvivenza, la proliferazione e la secrezione di citochine delle cellule B in risposta alla segnalazione attraverso diversi TLR. Mostriamo che il trattamento delle cellule B con lipopolisaccaride, il ligando per TLR4, provoca l'attivazione di SYK e che questo dipende dal BCR. Inoltre, mostriamo che le cellule B prive di BCR sono anche difettose nell'attivazione delle cellule B indotta da TLR. I nostri risultati dimostrano che TLR4 segnala attraverso due disti nct, uno attraverso il BCR che porta all'attivazione di SYK, ERK e AKT e l'altro attraverso MYD88 che porta all'attivazione di NF-κB.
Carcinogenesi epatica per infiammazione FOS-dipendente e disregolazione del colesterolo.Carcinomi epatocellulari umani (HCC), che insorgono su uno sfondo di danno e infiammazione cronici al fegato , esprimere c-Fos, un componente del fattore di trascrizione AP-1. Utilizzando modelli murini, mostriamo che la delezione specifica degli epatociti di c-Fos protegge dagli HCC indotti dalla dietilnitrosamina (DEN), mentre l'espressione di c-Fos specifica del fegato porta alla trasformazione premaligna reversibile degli epatociti e all'aumento della carcinogenesi DEN. I fegati che esprimono c-Fos mostrano focolai necrotici, infiltrazione di cellule immunitarie e morfologia alterata degli epatociti. Inoltre, aumento della proliferazione, dedifferenziazione, attivazione della risposta al danno del DNA e firme geniche di HCC aggressivi Meccanicamente, c-Fos diminuisce l'espressione e l'attività del recettore nucleare LXRα, portando ad un aumento del colesterolo epatico e all'accumulo di ossisteroli tossici e acidi biliari. le conseguenze tipiche dell'espressione di c-Fos sono parzialmente migliorate dal farmaco antinfiammatorio sulindac e ampiamente prevenute dal trattamento con statine. Una correlazione inversa tra c-FOS e la via LXRα è stata osservata anche nelle linee cellulari e nei set di dati di HCC umani. Questi risultati forniscono un nuovo legame tra l'infiammazione cronica e le vie metaboliche importanti nel cancro del fegato.
Medicina d'emergenza: cosa mi trattiene, cosa potrebbe perdermi? Uno studio narrativo sulle opinioni dei consulenti in Galles.I pronto soccorso sono attualmente sotto forte pressione a causa di aumento della domanda dei pazienti. Ci sono problemi importanti con la conservazione del personale senior, rendendo la specialità una scelta meno attraente per i medici in formazione. Questo studio mira a esplorare ciò che ha attratto i consulenti EM nella loro carriera e li mantiene lì. Si spera che questo possa informare le strategie di reclutamento aumentare la popolarità dell'EM tra gli studenti di medicina e i dottori in formazione, molti dei quali hanno un'esposizione EM molto limitata. Sono state condotte interviste semistrutturate con 10 consulenti di ED gallesi utilizzando un approccio narrativo. Sono emersi tre temi principali che hanno influenzato la scelta di carriera dei consulenti intervistati : (1) esposizione precoce a modelli di ruolo EM positivi; (2) struttura del team non gerarchica; (3) idoneità dell'EM per il lavoro flessibile. La ragione principale per l'abbandono dei consulenti è stata la pressione dell'impatto sul lavoro zione sulla cura del paziente. I risultati dello studio suggeriscono che i consulenti EM in post sono positivi riguardo alle loro carriere nonostante l'elevato volume di logoramento dei consulenti. Questo studio rafforza la necessità di tirocini EM universitari dedicati per stimolare l'interesse e incoraggiare le aspirazioni EM degli studenti di medicina. I consulenti hanno identificato che il miglioramento dell'ambiente di lavoro fisico, compresa l'organizzazione, aumenterebbe la loro efficacia e l'attrattiva dell'EM come carriera a lungo termine.
TAP1 inducibile regola negativamente la risposta immunitaria innata antivirale mirando al complesso TAK1.La risposta immunitaria innata è fondamentale per la difesa dell'ospite e deve essere strettamente controllata , ma i meccanismi molecolari responsabili della sua regolazione negativa non sono ancora completamente compresi. In questo studio, segnaliamo che il trasportatore 1, cassetta legante l'ATP, sottofamiglia B (TAP1), una proteina associata al reticolo endoplasmatico inducibile da virus, regolava negativamente il risposta immunitaria innescata da virus. In questo studio, abbiamo osservato l'espressione sovraregolata di TAP1 a seguito di infezione da virus nelle cellule epiteliali polmonari umane (A549), monociti THP-1, cellule HeLa e cellule Vero. La sovraespressione di TAP1 ha potenziato la replicazione del virus inibendo la attivazione virale della segnalazione NF-kB e produzione di IFN, geni stimolati da IFN e citochine proinfiammatorie. L'esaurimento di TAP1 ha avuto l'effetto opposto. In risposta all'infezione da virus, TAP1 ha interagito con lo spirito h il complesso della chinasi attivata da TGF-β (TAK)1 e ha compromesso la fosforilazione di TAK1, sopprimendo successivamente la fosforilazione del complesso della chinasi IκB e dell'inibitore α di NF-κB α (IκBα), nonché la traslocazione nucleare di NF-κB. I nostri risultati suggeriscono collettivamente che TAP1 svolge un nuovo ruolo nella regolazione negativa della segnalazione NF-κB innescata dal virus e nella risposta immunitaria innata prendendo di mira il complesso TAK1.
IL-26 conferisce proprietà proinfiammatorie al DNA extracellulare.In condizioni fisiologiche, l'auto-DNA rilasciato dalle cellule morenti non viene rilevato dai sensori del DNA intracellulare. Nei disturbi infiammatori cronici, l'infiammazione continua è stata associata a un'interruzione della tolleranza immunitaria innata al proprio DNA. Tuttavia, il DNA extracellulare deve complessarsi con le molecole che legano il DNA per accedere ai sensori del DNA intracellulare. IL-26 è un membro del Famiglia di citochine IL-10, sovraespressa in numerose malattie infiammatorie croniche, in cui l'attività biologica rimane poco chiara. Dimostriamo in questo studio che IL-26 si lega al DNA genomico, al DNA mitocondriale e alle trappole extracellulari dei neutrofili e li trasporta nel citosol umano cellule mieloidi. Di conseguenza, IL-26 consente al DNA extracellulare di innescare la secrezione di citochine proinfiammatorie da parte dei monociti, in modo STING e inflammasoma-dipendente. Supportando queste proprietà biologiche, modelli basati su IL-10 pr modifica due domini di legame al DNA, due eliche anfipatiche e un'ancora di membrana nel piano in IL-26, che sono caratteristiche strutturali dei peptidi cationici anfipatici che penetrano le cellule. In linea con queste proprietà, i pazienti con vasculite attiva associata ad autoanticorpi, una malattia infiammatoria autoimmune cronica recidivante associata a un'estesa morte cellulare, mostrano alti livelli sia di IL-26 che di complessi IL-26-DNA circolanti. Inoltre, nei pazienti con glomerulonefrite a mezzaluna, IL-26 è espressa dalle cellule muscolari lisce arteriose renali e dai depositi nelle lesioni necrotizzanti. Di conseguenza, le cellule lisce primarie umane secernono IL-26 in risposta a citochine proinfiammatorie. In conclusione, IL-26 è una proteina cationica unica più simile a un recettore di riconoscimento del modello solubile che alle citochine convenzionali. L'IL-26 espressa nelle lesioni infiammatorie conferisce proprietà proinfiammatorie al DNA rilasciato dalle cellule morenti, creando un anello di amplificazione positivo tra la morte cellulare estesa e l'infiammazione senza sosta.
Vigilin regola l'espressione del MICB ligando indotto dallo stress interagendo con la sua regione 5\' non tradotta.Le cellule NK fanno parte del sistema immunitario innato e sono in grado di identificare e uccidere le cellule pericolose. La discriminazione tra cellule normali e pericolose è possibile grazie a una serie di recettori inibitori e attivanti. NKG2D è uno dei principali recettori attivanti espressi da tutte le cellule NK umane. Questo recettore lega lo stress ligandi indotti, tra cui MICA umana, MICB e proteine leganti UL16 1-6. L'interazione tra NKG2D e i suoi ligandi facilita l'eliminazione delle cellule sotto stress cellulare, come la trasformazione tumorale. Tuttavia, i meccanismi che regolano l'espressione di questi ligandi non sono ancora ben compresi. In condizioni normali, è stato dimostrato che i ligandi NKG2D sono regolati posttrascrizionalmente da microRNA cellulari e proteine leganti l'RNA (RBP). Finora, solo le 3\' regioni non tradotte (UT Rs) di MICA, MICB e proteina legante UL16 2 hanno dimostrato di essere regolati da RBP e microRNA, di solito con conseguente loro downregulation. In questo studio abbiamo studiato se l'espressione di MICB è controllata dagli RBP attraverso il suo 5\'UTR. Abbiamo utilizzato un test pull-down dell'RNA seguito da spettrometria di massa e identificato vigilin, una proteina legante l'RNA multifunzionale espressa in modo ubiquitario. Abbiamo dimostrato che vigilin lega e regola negativamente l'espressione di MICB attraverso il suo 5\'UTR. Inoltre, la downregulation della vigilina nelle cellule bersaglio ha portato ad un aumento significativo dell'attivazione delle cellule NK contro dette cellule bersaglio. Nel loro insieme, abbiamo scoperto una nuova modalità di regolamentazione del MICB.
Presenza limitata di proteina legante IL-22, un inibitore naturale di IL-22, rafforza l'infiammazione cutanea psoriasica.) mostrava una malattia esacerbata associata a un aumento espressione di peptidi antimicrobici inducibili da IL-22. Abbiamo ulteriormente ricapitolato questi risultati in topi iniettati con un Ab neutralizzante anti-IL-22BP. Ipotizzando che il rapporto di espressione di IL-22/IL-22BP rifletta il livello di IL-22 bioattivo nella psoriasi pelle, abbiamo trovato correlazioni positive con l'espressione di molecole inducibili da IL-22 (IL-20, IL-24, IL-36γ, CXCL1 e BD2) nei cheratinociti. Infine, abbiamo osservato che IL-22/IL-22BP sierico rapporto proteico fortemente correlato con la gravità della psoriasi In conclusione, proponiamo che sebbene IL-22BP possa controllare le azioni deleterie di IL-22 nella pelle, la sua produzione limitata impedisce una neutralizzazione sufficiente di IL-22 e contribuisce allo sviluppo e al mantenimento dell'epidermide alterazioni della psoriasi.
L'indipendenza dei movimenti oculari in un crostaceo stomatopode dipende dal compito., il livello di indipendenza oculare dipende dal compito. Durante la stabilizzazione dello sguardo nel contesto dell'optocinesi, esiste una correlazione debole ma significativa tra gli occhi sinistro e destro nel grado di imbardata di libertà di rotazione, ma non in beccheggio e torsione. Quando un occhio è completamente occluso, l'occhio scoperto non guida l'occhio coperto durante la stabilizzazione dello sguardo. Tuttavia, l'occlusione di un occhio influisce in modo significativo sull'occhio scoperto, abbassando le sue prestazioni di stabilizzazione dello sguardo. Vi è un'asimmetria laterale, con l'entità dell'effetto che dipende dall'occhio (sinistro o destro) combinata con la direzione del movimento del campo visivo. Al contrario, durante una saccade di sussulto, l'occhio scoperto guida un occhio coperto. Tali disparati livelli di indipendenza tra i due occhi suggeriscono che è probabile che le risposte ai singoli compiti visivi seguano percorsi neurali diversi. modi.
Torpore aviario o strategie alternative di termoregolazione per lo svernamento?), che presenta caratteristiche legate ad un'elevata probabilità di utilizzo del torpore; è un sedentario, insettivoro , specie riproduttive cooperative, che abbiamo studiato durante l'inverno in un habitat temperato. I chiacchieroni selvatici a vita libera hanno mantenuto la normotermia durante la notte, anche a temperature ambiente inferiori allo zero, con una temperatura corporea minima media di 38,5 ± 0,04° C che era indipendente dalla temperatura minima temperatura del bulbo nero Le variabili fisiologiche misurate in laboratorio hanno rivelato che i chiacchieroni avevano un basso metabolismo basale e perdita di acqua per evaporazione, ma la loro temperatura corporea e conduttanza termica erano tipiche di quelle di altri uccelli e avevano una tipica risposta endotermica alla bassa temperatura ambiente. Il ricovero ha consentito un notevole risparmio energetico alle basse temperature e un nido di posatoio ha creato un microclima che tamponava le basse temperature. Basso fabbisogno energetico basale, posatoio comunale ng e l'isolamento di un posatoio conferiscono benefici energetici sufficienti, consentendo ai chiacchieroni di soddisfare il fabbisogno energetico senza ricorrere all'eterotermia, anche nel loro paesaggio depauperato e a bassa produttività, suggerendo che i passeriformi utilizzino alternative al torpore per bilanciare i loro bilanci energetici quando possibile.
Cambiamenti mediati dall'umidità nell'adesivo della glicoproteina di un ragno orb\'s influiscono sul tempo di ritenzione della preda.goccioline al 20%, 37%, 55%, 72 % e 90% di umidità relativa e quindi ha modellato il lavoro relativo richiesto per avviare il pull-off di un'estensione del filo di 4 mm, concludendo che questa specie\' goccioline e fili ha funzionato in modo ottimale al 72% di umidità relativa. Successivamente, abbiamo valutato la capacità di tre fili equidistanti catturare i fili del filo per trattenere una mosca domestica al 37%, 55% e 72% di umidità relativa. Ogni lotta di mosca è stata catturata in un video e sono stati sommati gli attacchi di comportamento di fuga attiva. Le mosche domestiche sono state trattenute 11 più a lungo al 72% di umidità relativa al 37% e al 55% di UR. Questa differenza è ecologicamente significativa perché il poco tempo dopo che un insetto colpisce una tela e prima che un ragno inizi ad avvolgerla è l'unica opportunità per l'insetto di fuggire dalla rete. Inoltre, questi risultati convalidano il meccanismo con cui la selezione naturale può sintonizzare le prestazioni di un ragno globo\'s che cattura i fili all'umidità ità del suo habitat.
I fringuelli zebrati hanno una bussola magnetica dipendente dalla luce simile agli uccelli migratori.Gli uccelli hanno una bussola magnetica dipendente dalla luce che fornisce informazioni sull'allineamento spaziale del campo geomagnetico. Si propone di essere localizzato nella retina aviaria e mediato da un meccanismo di coppia di radicali indotto dalla luce che coinvolge i criptocromi come molecole recettoriali sensoriali. Per indagare come le risposte comportamentali degli uccelli sotto diversi spettri di luce corrispondono ai criptocromi come il magnetorecettore primario, abbiamo esaminato le proprietà spettrali della bussola magnetica nei fringuelli zebra. Abbiamo addestrato gli uccelli a trasferire una ricompensa alimentare in un compito di orientamento spaziale utilizzando i segnali della bussola magnetica. Gli uccelli erano ben orientati lungo l'asse della bussola magnetica addestrata quando addestrati e testati sotto luce verde a bassa irraggiamento 521 nm In presenza di un campo elettromagnetico a radiofrequenza (RF) a 1,4 MHz, gli uccelli erano disorientati, il che supporta il coinvolgimento di r reazioni della coppia adica nel processo di magnetorecezione primaria. Gli uccelli addestrati e testati con luce rossa a 638 nm hanno mostrato una debole tendenza ad orientarsi di ∼45 gradi in senso orario rispetto alla direzione magnetica addestrata. Sotto luce blu a bassa irraggiamento di 460 nm, tendevano ad orientarsi lungo l'asse della bussola magnetica addestrata, ma erano disorientati sotto una luce a irraggiamento più elevato. I fringuelli zebrati addestrati e testati con luce indaco ad alta irraggiamento 430 nm erano ben orientati lungo l'asse della bussola magnetica addestrata, ma disorientati in presenza di un campo RF. Concludiamo che le risposte della bussola magnetica dei diamanti mandarini sono simili a quelle osservate negli uccelli migratori notturni e concordano con i criptocromi come magnetorecettori primari, suggerendo che la magnetorecezione dipendente dalla luce e mediata da coppie radicali è una proprietà comune per tutti gli uccelli, compresi i non- specie migratorie.
La metà N-terminale del trasporto in SR2 interagisce con l'integrasi dell'HIV.Il trasporto della carioferina SR2 (TRN-SR2, TNPO3) è responsabile della spola di carichi specifici come fattori di splicing ricchi di serina/arginina dal citoplasma al nucleo. Questa proteina svolge un ruolo chiave nell'infezione da HIV facilitando l'importazione nucleare del complesso di pre-integrazione (PIC) che contiene il DNA virale e diversi Proteine dell'HIV, inclusa l'integrasi. Il processo di importazione nucleare è considerato il collo di bottiglia del ciclo di replicazione virale e rappresenta quindi un obiettivo promettente per la progettazione di farmaci anti-HIV. Precedenti studi hanno dimostrato che l'interazione diretta tra TRN-SR2 e HIV l'integrasi coinvolge prevalentemente il dominio del core catalitico (CCD) e il dominio C-terminale (CTD) dell'integrasi Abbiamo mirato a fornire una visione molecolare dettagliata di questa interazione attraverso una caratterizzazione biochimica della rispettiva proteina complesso. La cromatografia di esclusione dimensionale è stata utilizzata per caratterizzare l'interazione di TRN-SR2 con una variante troncata dell'integrasi dell'HIV-1, inclusi sia il CCD che il CTD. Questi esperimenti indicano che una molecola di TRN-SR2 può legare specificamente un dimero CCD-CTD. Successivamente, le regioni della molecola TRN-SR2 simile a un solenoide che sono coinvolte nell'interazione con l'integrasi sono state identificate utilizzando i saggi di legame AlphaScreen, rivelando che l'integrasi interagisce con la metà N-terminale di TRN-SR2 principalmente attraverso le ripetizioni HEAT 4, 10 e 11. Combinando questi risultati con dati di scattering di raggi X a piccolo angolo per il complesso di TRN-SR2 con integrasi troncata, proponiamo un modello molecolare del complesso. Ipotizziamo che l'importazione nucleare del PIC possa procedere in concomitanza con il normale trasporto nucleare.
Un complesso proteico di membrana ternaria ancora il corpo del polo del fuso nell'involucro nucleare nel lievito in erba.e) il corpo del polo del fuso multistrato (SPB) è incorporato nell'involucro nucleare (NE) nei siti di fusione della membrana nucleare interna ed esterna. L'SPB è costituito da 18 diverse proteine, comprese le tre proteine integrali di membrana Mps3, Ndc1 e Mps2. Queste proteine di membrana svolgono un ruolo essenziale nel inserimento del nuovo SPB nel NE. Il modo in cui l'enorme struttura del nucleo del SPB è ancorato nel NE non è stato studiato a fondo fino ad ora. Il presente modello suggerisce che la proteina NE Mps2 interagisce tramite Bbp1 con Spc29, uno dei coiled- proteine della bobina che formano la placca centrale dell'SPB. Per testare questo modello, abbiamo purificato e ricostituito il complesso Mps2-Bbp1 dal lievito e incorporato il complesso nei liposomi. Abbiamo anche dimostrato che Mps2-Bbp1 interagisce direttamente con Mps3 e Ndc1. Abbiamo quindi purificato Spc29 e ricostituire ha elaborato il complesso ternario Mps2-Bbp1-Spc29, dimostrando che Bbp1 può interagire contemporaneamente con Mps2 e Spc29 e in questo modo collegare la placca centrale dell'SPB all'involucro nucleare. È interessante notare che Bbp1 ha indotto l'oligomerizzazione di Spc29, che può rappresentare un primo passo nella duplicazione di SPB. Insieme, questa analisi fornisce importanti informazioni sulla rete di interazione che inserisce il nuovo SPB nel NE e indica che il complesso Mps2-Bbp1 è l'unità centrale dell'ancoraggio della membrana SPB.
Dall'alto verso il basso: midkine e pleiotrophin come attori emergenti nella regolazione immunitaria.Le citochine sono fondamentali nella generazione e risoluzione della risposta infiammatoria. La famiglia di citochine midkine/pleiotrophin (MK/PTN), composta da soli due membri, è stata scoperta come fattori che promuovono la crescita dei neuriti leganti l'eparina. cancro. In questa minirecensione, discuteremo l'emergente apprezzamento delle funzioni della famiglia MK/PTN nel sistema immunitario, che includono la promozione della sopravvivenza dei linfociti, la modellazione del fenotipo delle cellule mieloidi, la guida della chemiotassi delle cellule immunitarie e il mantenimento dell'emopoiesi.
cAMP: un modulatore multiforme dell'assemblaggio delle sinapsi immunitarie e dell'attivazione delle cellule T.L'attivazione dei linfociti T comporta una sostanziale riorganizzazione dei compartimenti membranosi e intracellulari. Segnalazione complessi si assemblano e smantellano in modo altamente ordinato in entrambi i compartimenti e orchestrano l'attivazione delle cellule T con elevata sensibilità e specificità. le concentrazioni intracellulari di cAMP sono immunosoppressive. Evidenze emergenti dell'esistenza di pool di cAMP locali raccolte da studi su altri tipi di cellule suggeriscono che la compartimentazione del cAMP può spiegare, in parte, questi effetti opposti. Mentre la compartimentazione del cAMP è stata identificata come un fattore centrale nel controllo dei processi cAMP-dipendenti in altri tipi di cellule, questo non è stato ancora affrontato nei linfociti T. In questa revisione w, discutiamo il ruolo del cAMP nell'attivazione e differenziazione delle cellule T, con un'enfasi sugli effetti mediati dagli effettori del cAMP, dalla protein chinasi A (PKA) e dalla proteina di scambio attivata dal cAMP (EPAC)1 e sulle proteine regolatrici che può controllare la generazione di pool di cAMP locali nelle cellule T. Presentiamo anche una panoramica degli strumenti disponibili per l'immagine della produzione di cAMP a livello subcellulare e discutiamo come le tossine batteriche adenilato ciclasi (AC) che sono note per generare pool di cAMP locali possono essere sfruttate per affrontare il ruolo della compartimentazione di cAMP nell'attivazione delle cellule T.
L'attivazione di mTOR protegge il fegato da lesioni indotte da ischemia/riperfusione attraverso la via NF-κB.Topi transgenici (Am). Fegato steatotico indotto da La dieta grassa era più vulnerabile all'IRI L'attivazione dell'mTOR epatico nei topi AT riduceva l'accumulo di lipidi attenuava l'HIRI misurato dalla colorazione della desossinucleotidil transferasi dUTP nick-end labeling (TUNEL), dai livelli circolanti di alanina aminotransferasi e lattato deidrogenasi e da mediatori dell'infiammazione come monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), TNF-α e IL-6 e caspasi epatica scissa 3 in topi alimentati con una normale dieta chow o una dieta ricca di grassi. Gli effetti dell'attivazione di mTOR sulla caspasi epatica scissa 3 sono stati invertiti dalla rapamicina, un inibitore della segnalazione di mTOR. L'inibizione di mTOR epatico nei topi Am ha aumentato la deposizione di lipidi epatici e HIRI. L'incremento della suscettibilità epatica all'IRI è stato significativamente attenuato dal pretrattamento con l'inibitore IKKβ. Inoltre, la soppressione di mTOR ha facilitato la traslocazione nucleare di NF-κB p65. In conclusione, il nostro studio suggerisce che l'attività di mTOR negli epatociti riduce la vulnerabilità epatica al danno attraverso un meccanismo dipendente dalla via di segnalazione delle citochine proinfiammatorie NF-κB nel fegato normale e steatotico. -Li, Z. , Zhang, J. , Mulholland, M. , Zhang, W. L'attivazione di mTOR protegge il fegato da lesioni indotte da ischemia/riperfusione attraverso la via NF-κB.
Espressione della fosfodiesterasi dei leucociti dopo lipopolisaccaride e durante la sepsi e sua relazione con l'espressione di HLA-DR.monociti), fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, e livelli di interleuchina (IL)-10. La somministrazione di LPS nei volontari era associata ad aumenti di PDE4B e PDE4D e diminuzioni di mRNA di PDE4A e PDE7A. La down-regulation globale osservata del complesso HLA-DR era correlata con PDE7A. I pazienti critici avevano rapporti di mRNA di TNF-α/IL-10 inferiori rispetto ai volontari e down-regulation globale del complesso HLA-DR I pazienti settici avevano livelli di mRNA persistentemente più bassi di PDE7A, PDE4A e 4B (anche a livello di proteine) e livelli decrescenti di PDE4D nel tempo. Bassi livelli di mRNA di PDE4D correlati negativamente con HLA-DMA e HLA-DMB. La somministrazione di LPS e la sepsi sono, quindi, associate a diversi modelli di espressione dell'mRNA della PDE. L'effetto dei cambiamenti della PDE sulla disfunzione immunitaria e sull'espressione di HLA-DR richiede ulteriori indagini.
Ruolo essenziale per i fattori centromerici in seguito alla perdita di p53 e alla trasformazione oncogenica.promotori e dimostrare il loro ruolo nella repressione mediata da p53. Per valutare l'importanza di HJURP up-regulation in cellule murine e umane trasformate, abbiamo utilizzato un approccio CRISPR/Cas9. Sorprendentemente, l'esaurimento di HJURP porta a esiti distinti a seconda del loro stato di p53. La p53 funzionale suscita una risposta di arresto del ciclo cellulare, mentre, nelle cellule trasformate p53-null , l'assenza di arresto consente alla perdita di HJURP di indurre una grave aneuploidia e, infine, la morte cellulare per apoptosi. Abbiamo quindi testato l'impatto della deplezione di HJURP in tumori prestabiliti di allotrapianto nei topi e abbiamo rivelato un importante blocco della progressione del tumore in vivo. discutere un modello in cui una "dipendenza epigenetica" allo chaperone HJURP rappresenta un tallone d'Achille nelle cellule trasformate carenti di p53.
Analisi della maturazione dei miociti cardiaci utilizzando CASAAV, una piattaforma per la dissezione rapida della funzione genica dei miociti cardiaci in vivo.Studi sulla perdita di funzione negli studi cardiaci i miociti (CM) sono attualmente limitati dalla necessità di alleli knockout condizionali appropriati. I fattori che regolano la maturazione del CM sono poco conosciuti. Precedenti studi sulla maturazione del CM sono stati confusi dalla disfunzione cardiaca causata dall'inattivazione di interi organi genetici. Per sviluppare una nuova piattaforma tecnica per caratterizzare rapidamente la funzione del gene cellulare autonomo nei CM murini postnatali e applicarlo per identificare i geni che regolano i tubuli trasversali (tubuli a T), un segno distintivo dei CM maturi. ), un gene precedentemente implicato nella maturazione dei tubuli T, abbiamo raggiunto efficiente, deplezione rapida e specifica per CM di JPH2 AAV9 ad alte dosi ha ablato JPH2 nel 64% dei CM e ha causato insufficienza cardiaca letale, mentre AAV9 a basse dosi ha ablato JPH2 nel 22% di CM e ha preservato la normale funzione cardiaca. rt, i CM privi di JPH2 hanno sviluppato tubuli T che erano quasi morfologicamente normali, indicando che JPH2 non ha un ruolo importante e autonomo nella maturazione dei tubuli T. Tuttavia, nei cuori con grave disfunzione, sia i CM trasdotti da virus adeno-associati che quelli non trasdotti hanno mostrato una rottura del tubulo T, che era più grave nel sottogruppo trasdotto. Questi dati indicano che la disfunzione cardiaca interrompe la struttura dei tubuli T e che JPH2 protegge i tubuli T in questo contesto. Abbiamo quindi utilizzato la mutagenesi somatica basata su CRISPR/Cas9/AAV9 per lo screening di 8 geni aggiuntivi per i ruoli autonomi delle cellule richiesti nella formazione del tubulo T. Abbiamo identificato RYR2 (Ryanodine Receptor-2) come un nuovo fattore di maturazione del tubulo T richiesto autonomamente dalle cellule. La mutagenesi somatica basata su CRISPR/Cas9/AAV9 è un potente strumento per studiare le funzioni dei geni autonomi delle cellule. I mosaici genetici hanno un valore inestimabile per definire con precisione la funzione del gene cellulare autonomo. JPH2 ha un ruolo minore nella normale maturazione dei tubuli T, ma è necessario per stabilizzare i tubuli T nel cuore insufficienza. RYR2 è un nuovo fattore di maturazione del tubulo T.
"Forse non sanno nemmeno che esisto": Sfide affrontate da familiari e amici di pazienti con malattia renale avanzata.I familiari e gli amici dei pazienti con malattia cronica avanzata sono sempre più chiamati ad assistere con cure mediche e decisioni terapeutiche sempre più complesse che emergono tardi nel corso della malattia. Il nostro obiettivo era quello di conoscere le esperienze dei familiari e degli amici dei pazienti con malattia avanzata malattia renale. Nell'ambito di uno studio volto a identificare le opportunità per migliorare la pianificazione anticipata delle cure, abbiamo condotto interviste semistrutturate presso il Veterans Affairs Puget Sound Health Care System con 17 membri della famiglia e amici di pazienti con malattia renale avanzata. Le interviste sono state condotte tra aprile di 2014 e maggio 2016 e sono stati audioregistrati, trascritti e analizzati in modo induttivo utilizzando la teoria fondata per identificare i temi emergenti. ) hanno descritto molteplici fonti di tensione e conflitto nelle loro interazioni con i pazienti e il sistema sanitario, compresi i casi di contrapposizione al paziente. Le interviste con i familiari e gli amici dei pazienti con malattia renale avanzata forniscono una finestra sulle complesse dinamiche che modellano il loro impegno nell'assistenza ai pazienti ed evidenziano il valore potenziale dell'offerta di opportunità di coinvolgimento nel corso della malattia.
Cambiamenti diffusi nell'accessibilità del nucleosoma senza cambiamenti nell'occupazione del nucleosoma durante una rapida induzione trascrizionale.L'attivazione della trascrizione richiede l'alterazione della cromatina da parte di complessi che aumentano l'accessibilità del DNA nucleosomiale. È stato proposto che la rimozione dei nucleosomi dalle sequenze regolatorie svolga un ruolo significativo nell'attivazione. Abbiamo testato se i cambiamenti nell'occupazione dei nucleosomi si sono verificati sull'insieme di geni che è attivato dalla risposta proteica non ripiegata (UPR). Non abbiamo osservato alcuna diminuzione occupazione sulla maggior parte dei promotori, corpi genici e potenziatori. Invece, c'è stato un aumento dell'accessibilità dei nucleosomi, come misurato dalla digestione della nucleasi micrococcica (MNasi) e dall'ATAC-seq (saggio per la cromatina accessibile alla trasposasi [ATAC] mediante sequenziamento), che non è il risultato della rimozione del nucleosoma. Pertanto, i cambiamenti nell'accessibilità del nucleosoma predominano sui cambiamenti nell'occupazione del nucleosoma durante la rapida trascrizione induzione durante l'UPR.
Associazione variabile nel tempo dei singoli componenti pressori con eGFR nella CKD in stadio avanzato.L'associazione dei singoli componenti pressori con variazioni di eGFR in pazienti con CKD in stadio avanzato non è noto. Gli obiettivi del nostro studio erano esaminare le associazioni di pressione sistolica, pressione diastolica e pressione del polso con cambiamenti temporali continui in eGFR e un declino di eGFR ≥30% in CKD in stadio avanzato. Abbiamo eseguito una retrospettiva studio di coorte (2010-2015) di pazienti con CKD in una clinica multidisciplinare per CKD con eGFR ≤ 30. Le associazioni di misurazioni ripetute della PA (BP sistolica, diastolica e pressione del polso) con eGFR sono state esaminate utilizzando modelli misti lineari generali. Le associazioni dei componenti della pressione arteriosa e il declino dell'eGFR ≥30% sono state esaminate con modelli di Cox variabili nel tempo. <0.001), mentre la pressione del polso no. Pazienti con estremi di pressione sistolica (<105 o >170) e alta pressione diastolica ( >90) le misure erano a maggior rischio di diminuzione del GFR ≥30% (syst olic BP <105: rapporto di rischio, 1,51; intervallo di confidenza al 95%, da 0,98 a 2,34; pressione arteriosa sistolica >170: rapporto di rischio, 1,62; intervallo di confidenza al 95%, da 1,05 a 2,49; referente pressione arteriosa sistolica =121-130; pressione diastolica =81-90: rapporto di rischio, 1,40; intervallo di confidenza al 95%, da 0,99 a 1,86; pressione diastolica >90: rapporto di rischio, 1,83; intervallo di confidenza al 95%, da 1,21 a 2,77; pressione diastolica di riferimento =61-70). I risultati sono stati coerenti dopo più analisi di sensibilità. La pressione del polso non era significativamente associata al rischio di declino dell'eGFR. Nei pazienti indirizzati a una clinica multidisciplinare con insufficienza renale cronica in stadio avanzato, solo gli estremi della pressione sistolica e gli aumenti della pressione diastolica erano associati al declino dell'eGFR.
Adiposità infantile e steatosi epatica non alcolica in età adulta.Indagare l'associazione tra adiposità infantile e cambiamento dello stato di adiposità dall'infanzia all'età adulta con grasso non alcolico malattia epatica (NAFLD) e livelli anormali degli enzimi epatici in età adulta. I dati sono stati ottenuti da una coorte basata sulla popolazione di bambini di età compresa tra 6 e 18 anni iniziata nel 1987. Dal 2010 al 2014, 1350 soggetti (di età compresa tra 28 e 45 anni) dall'originale sono stati seguiti la coorte. Il sovrappeso e l'obesità infantili sono stati definiti rispettivamente utilizzando l'indice di massa corporea e lo spessore della plica sottoscapolare. Nell'età adulta, sono stati valutati la NAFLD basata sugli ultrasuoni, gli enzimi epatici anormali e i relativi fattori di rischio. s < .05) rispetto ai bambini con peso normale per entrambi i sessi Rispetto ai soggetti che avevano un peso normale nell'infanzia e non erano obesi nell'età adulta, i soggetti che erano obesi nell'età adulta, indipendentemente dal loro stato di adiposità infantile, avevano maggiori probabilità di avere NAFLD e ALT elev zione in età adulta per entrambi i sessi. Tuttavia, i soggetti che erano in sovrappeso o obesi nell'infanzia ma che non sono diventati obesi in età adulta avevano probabilità simili di avere un aumento della NAFLD e dell'ALT in età adulta per entrambi i sessi. I bambini in sovrappeso o obesi hanno maggiori probabilità di avere un aumento della NAFLD e dell'ALT in età adulta. Tuttavia, il rischio associato all'aumento di peso durante l'infanzia può essere mitigato diventando non obesi in età adulta.
Imaging linfatico a fluorescenza nel vicino infrarosso di un bambino con linfedema congenito.Il linfedema primario nella popolazione pediatrica rimane mal diagnosticato e frainteso a causa della mancanza di informazioni sulla causa e sull'anatomia sottostante del sistema linfatico. Di conseguenza, i protocolli terapeutici per i pazienti pediatrici rimangono scarsi e con poche prove a supporto di essi. Nel tentativo di comprendere meglio la causa del linfedema pediatrico primario e di informare meglio l'assistenza clinica, riportiamo l'uso di imaging linfatico a fluorescenza nel vicino infrarosso sulle estremità di un ragazzo vigile di 21 mesi che alla nascita si è presentato con linfedema unilaterale al braccio destro e alla mano. I risultati dell'imaging hanno indicato un'anatomia linfatica intatta, apparentemente normale, senza evidenti malformazioni, ma con diminuzione della funzione contrattile linfatica dell'arto superiore interessato rispetto agli arti controlaterali e inferiori. Abbiamo ipotizzato che la mancanza o f la contrazione dei vasi linfatici piuttosto che una malformazione anatomica era la fonte del gonfiore unilaterale dell'estremità e che la compressione e il drenaggio linfatico manuale potrebbero essere trattamenti efficaci.
Esposizione professionale e sclerosi laterale amiotrofica in una coorte prospettica.Per studiare in modo prospettico i sospetti fattori di rischio professionale per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Per questo caso -analisi di coorte all'interno dello studio prospettico di coorte dei Paesi Bassi, 58 279 uomini e 62 573 donne di età compresa tra 55 e 69 anni al momento dell'arruolamento nel 1986 sono stati seguiti per 17,3 anni sulla mortalità per SLA. Le informazioni sulla storia professionale e sui potenziali fattori confondenti sono state raccolte al basale attraverso un questionario somministrato e inserito per una sottocoorte casuale (2092 uomini e 2074 donne) e decessi per SLA (76 uomini e 60 donne) L'esposizione professionale a solventi, pesticidi, metalli, campi magnetici a frequenza estremamente bassa (ELF-MF) e scosse elettriche è stata stimate mediante matrici di esposizione lavorativa (JEMs). Le associazioni tra esposizione professionale mai/mai esposta ed esposizione cumulativa e mortalità per SLA sono state analizzate per genere utilizzando la regressione di Cox. F-MF ha mostrato una possibile associazione con la mortalità per SLA tra gli uomini: HR per aver sempre svolto un lavoro con elevata esposizione rispetto al background 2,19 (95% (CI): da 1,02 a 4,73) e HR per il terzile più alto di esposizione cumulativa rispetto al background 1,93 (95 % IC da 1,05 a 3,55). Questi risultati rafforzano le prove che suggeriscono un'associazione positiva tra l'esposizione a ELF-MF e la SLA. Non abbiamo replicato risultati positivi precedenti per altre esposizioni professionali.
Pazienti\' segnalazioni di eventi avversi: uno studio sul collegamento dei dati di adulti australiani di età pari o superiore a 45 anni.Comprendere l'esperienza ospedaliera di un paziente è fondamentale per migliorare i servizi e le politiche sanitarie, ma si sa poco delle loro esperienze di eventi avversi (EA). Questo studio corregge questo deficit indagando sulle esperienze dei pazienti negli ospedali del New South Wales che hanno sofferto di un AE. Il collegamento dei dati è stato utilizzato per identificare un campione casuale di 20.000 partecipanti allo studio di coorte 45 and Up, su 267 153 adulti di età pari o superiore a 45 anni, che erano stati ricoverati nei 6 mesi precedenti. A questi pazienti è stata somministrata un'indagine trasversale per raccogliere le loro esperienze , compreso se avevano un AE e hanno ricevuto una comunicazione onesta al riguardo. Dei 18 su 993 partecipanti idonei, 7661 sondaggi completati sono stati ricevuti (tasso di risposta del 40%) e 474 (7%) hanno riferito di avere un AE. La maggior parte degli AE riguardava i processi clinici e procedura res (33%) o farmaci e liquidi per via endovenosa (21%). Il paese di nascita e il ricovero per emergenza erano predittori significativi del verificarsi di un evento. Anche un ricovero anticipato nei 6 mesi precedenti o un trasferimento in un'altra struttura sanitaria è stato associato a più eventi avversi. Di coloro che hanno subito un AE, il 58% ha riportato effetti gravi o moderati. Date le esclusioni nella nostra popolazione campione (sotto i 45 anni), il tasso di AE riportato dai pazienti del 7% è simile al tasso di circa il 10% riportato nella popolazione generale dalle revisioni retrospettive delle cartelle cliniche. I dati EA che includono l'esperienza del paziente possono fornire informazioni contestuali attualmente mancanti. Acquisire e utilizzare i dati sull'esperienza del paziente in modo più efficace è fondamentale; potrebbero esserci opportunità per applicare la metodologia di co-progettazione per migliorare la gestione degli eventi avversi ed essere più reattivi alle preoccupazioni dei pazienti.