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Eritema ab igne: una nuova tecnologia che si sta diffondendo sui suoi utenti?L'eritema ab igne (EAI) è una condizione cronica e persistente della pelle derivante dall'esposizione prolungata a radiazione infrarossa, vissuta come calore. Una volta associata a fonti di riscaldamento tradizionali come stufe a legna o caminetti aperti, l'esposizione moderna agli infrarossi proviene anche da fonti più recenti come laptop e termofori e potrebbe creare un rimbalzo di EAI. Anche l'epidemiologia potrebbe essere diversa , con pazienti più giovani rispetto a quanto visto in precedenza. EAI localizzato su un'area di dolore nell'addome o nella parte bassa della schiena può essere un segno di un disturbo sottostante, incluso il cancro. La prognosi dell'EAI è buona, con la rimozione della fonte di calore con conseguente remissione completa. Nei casi cronici in cui è risultata una displasia cutanea premaligna, possono essere necessari ulteriori trattamenti tra cui retinoidi topici, crema al 5-fluorouracile e trattamenti laser. Raramente, tumori come il carcinoma a cellule squamose, la Merkel ce ll carcinoma e il linfoma cutaneo a cellule della zona marginale B sono stati associati a EAI di vecchia data.
Test genetici clinici nella cardiomiopatia pediatrica: è più grande meglio?Per i test genetici clinici della cardiomiopatia (CMP), le attuali linee guida non affrontano quali pannelli genetici da utilizzare: pannelli mirati specifici per un fenotipo CMP o pannelli espansi (panCMP) che includono geni associati a più sottotipi fenotipici. Il nostro obiettivo era valutare l'utilità clinica del test mirato rispetto al pannello panCMP nelle CMP pediatriche. 151 pazienti pediatrici con ipertrofia primaria ( Sono stati inclusi i CMP n = 66), dilatati (n = 64), restrittivi (n = 8) o non compattati del ventricolo sinistro (n = 13) sottoposti a test del pannello genetico clinico in un singolo centro. (n = 47) e panel test mirati (n = 104) sono stati confrontati per la resa di varianti patogene e varianti di significato sconosciuto (VUS). Le varianti patogene sono state identificate nel 26% dei pazienti, il 42% ha avuto risultati indeterminati (solo VUS rilevato) e il 32% aveva r. negativo risultati. La resa è stata inferiore (15%) nel panCMP rispetto al panel test mirato (32%) (P = .03) in tutti i sottotipi di CMP. Il rilevamento di VUS era maggiore con panCMP (87%) rispetto al panel test mirato (30%) (P <.0001). Il panel test PanCMP ha identificato solo varianti patogene nei geni che si sovrapponevano ai pannelli mirati. I test PanCMP non hanno aumentato la resa diagnostica rispetto ai test panel mirati. Fino a quando non migliorerà l'accuratezza dell'interpretazione delle varianti con i pannelli panCMP, i pannelli mirati potrebbero essere adatti per i test clinici nella CMP pediatrica.
Prestazioni diagnostiche e costi dei modelli di screening contingente per la trisomia 21 che incorporano test prenatali non invasivi.Screening contingente per la trisomia 21 utilizzando test prenatali non invasivi ha il potenziale per ridurre i test diagnostici invasivi e aumentare il rilevamento della trisomia 21. Descrivere le prestazioni diagnostiche ed economiche dei modelli di screening prenatale per la trisomia 21 che utilizzano test prenatali non invasivi come screening contingente in una gamma di rischi combinati di screening del primo trimestre cut-off dal punto di vista del sistema sanitario pubblico. Utilizzando un'ipotetica coorte di 300.000 gravidanze, abbiamo modellato i risultati di 25 modelli di screening prenatale contingenti non invasivi e li abbiamo confrontati con lo screening convenzionale, offrendo donne ad alto rischio (1 > 300) lo screening combinato del primo trimestre ha dato come risultato un test invasivo. I 25 modelli hanno utilizzato una gamma di limiti di rischio. Alle donne ad alto rischio è stato offerto un test invasivo. alle donne a rischio sono stati offerti test prenatali non invasivi. Riportiamo il costo di ciascun modello, il tasso di rilevamento, i costi per diagnosi, i test invasivi per diagnosi e il numero di perdite fetali per diagnosi. Il costo per diagnosi prenatale di trisomia 21 utilizzando il modello convenzionale era di $ 51 876 rispetto ai modelli contingenti che variavano da $ 49 309-66 686. Il numero di diagnosi e il costo per diagnosi aumentavano man mano che si abbassava la soglia di rischio intermedio. I risultati sono stati sensibili all'incidenza della trisomia 21, alla diffusione dei test e al costo dei test prenatali non invasivi. I modelli di test prenatali non invasivi contingenti che utilizzano cut-off combinati del rischio di screening del primo trimestre più sensibili rispetto allo screening convenzionale hanno migliorato il tasso di rilevamento della trisomia 21, hanno ridotto la perdita fetale correlata alla procedura e potrebbero potenzialmente essere forniti a un costo per diagnosi inferiore rispetto allo screening convenzionale.
Sviluppo di una rapida bioconversione con tecnologia di riciclo integrata per la produzione di etanolo da stufe di mais pretrattate con ammoniaca.L'elevato carico di enzimi e la bassa produttività sono due importanti problemi che impediscono produzione di etanolo a basso costo da biomassa lignocellulosica. Questo lavoro ha applicato una rapida bioconversione con tecnologia di riciclo integrato (RaBIT) e pretrattamento estrattivo con ammoniaca (EA) per la conversione di stufato di mais (CS) in etanolo ad alto carico di solidi. Gli enzimi sono stati riciclati tramite il riciclaggio di solidi non idrolizzati. Sono state studiate l'idrolisi enzimatica con enzimi riciclati e la fermentazione con cellule di lievito riciclate. Sia il tempo di idrolisi enzimatica che il tempo di fermentazione sono stati ridotti a 24 h. La produttività dell'etanolo è stata aumentata di due volte e il carico enzimatico è stato ridotto del 30%. Le conversioni di glucano e xilano hanno raggiunto il livello più alto come il 98% con un carico enzimatico di appena 8,4 μg di proteine per g di glucano La resa complessiva di etanolo è stata di 227 μg di etanolo/kg di EA-CS (191 μg etanolo/kg CS non trattato). Biotecnologie. Bioeng. 2017;114: 1713-1720.
Il percorso di prescrizione di antibiotici per presunte infezioni del tratto urinario nei residenti in case di cura.A causa degli alti tassi di prescrizione inappropriata di antibiotici per presunte infezioni del tratto urinario ( IVU) nei residenti in case di cura (NH), abbiamo cercato di esaminare il percorso di prescrizione degli antibiotici e la misura in cui concorda con i criteri Loeb; i risultati possono suggerire strategie per la gestione degli antibiotici. Revisione del grafico di 260 casi selezionati casualmente da 247 residenti NH trattati con un antibiotico per una presunta IVU in 31 NHs in North Carolina. Abbiamo esaminato il percorso di prescrizione dalla presentazione della malattia, all'evento di prescrizione, al work-up della malattia e ai successivi eventi clinici tra cui l'uso del pronto soccorso, l'ospedalizzazione e la morte. Le analisi hanno descritto il processi decisionali e risultati e decisioni prese con criteri Loeb per l'inizio di antibiotici confrontati. Di 260 casi, il 60% aveva documentato segni/sintomi della presentazione i llness e il 15% soddisfacevano i criteri Loeb. Il cambiamento acuto dello stato mentale è stato il segno/sintomo più comunemente documentato (24%). I fornitori di NH (81%) erano i prescrittori più comuni e la ciprofloxacina (32%) era l'antibiotico più comunemente prescritto. Il 14% dei presunti casi di IVU includeva un conteggio dei globuli bianchi, il 71% includeva un'analisi delle urine e il 72% aveva un'urinocoltura. Il settantacinque percento delle colture ha coltivato almeno un organismo con ≥100.000 unità formanti colonia/millilitro e il 12% ha coltivato organismi multiresistenti ai farmaci; Il 28% degli antibiotici è stato prescritto per più di 7 giorni e il 7% dei casi ha avuto un successivo decesso, visita al pronto soccorso o ricovero ospedaliero entro 7 giorni. Segni/sintomi non specifici sembravano influenzare la prescrizione più spesso dei segni/sintomi specifici del tratto urinario. I prescrittori raramente interrompevano gli antibiotici e una minoranza li prescriveva per periodi troppo lunghi. I fornitori potrebbero aver bisogno di ulteriore supporto per guidare il processo decisionale per ridurre l'abuso di antibiotici e la resistenza agli antibiotici.
Rafforzare la formazione medica in ematologia e trasfusione di sangue: programmi post-laurea in Tanzania.Ematologia e trasfusione di sangue, come disciplina clinica e di laboratorio, ha un lontano -raggiungere un impatto sull'assistenza sanitaria sia attraverso l'assistenza diretta al paziente, sia attraverso la fornitura di servizi di laboratorio e trasfusionali. Il miglioramento dell'ematologia e delle trasfusioni di sangue può quindi essere significativo per ottenere progressi nella salute in Africa. Nel 2005, la Tanzania ha avuto una delle più basse distribuzioni di medici nel mondo, stimata in 2,3 medici ogni 100.000 abitanti, con un solo ematologo, medico con formazione medica post-laurea in ematologia e trasfusione di sangue. Qui descriviamo l'istituzione e l'impatto di un programma post-laurea incentrato sul Master in Programmi di Medicina e Master of Science per costruire la capacità di formazione post-laurea in ematologia e trasfusione di sangue. Il programma è stato consegnato attraverso Muhimbili U niversity of Health and Allied Sciences (MUHAS) con la collaborazione di personale medico e di laboratorio in visita dal Regno Unito e completata da visite a breve termine di tirocinanti dalla Tanzania ai dipartimenti di ematologia nel Regno Unito. Il programma ha avuto un impatto significativo sullo sviluppo delle risorse umane in ematologia e trasfusione di sangue, formando con successo 17 specialisti con un'influenza significativa sulla fornitura di servizi sanitari e ricerca. Questa esperienza mostra come un programma di educazione medica specialistica autosufficiente possa essere sviluppato a basso costo all'interno dei Paesi a reddito medio e basso (LMIC) per migliorare rapidamente la capacità di fornire servizi specialistici.
Association of Physician Speciality with Hospice Referral for Hospitaled Home Nursery Pazienti con demenza avanzata.I modelli di riferimento degli ospedali agli hospice non sono stati studiati. Questo studio mira a esaminare Tassi di riferimento per hospice per tipo di frequentazione per residenti in case di cura (NH) ospedalizzati con decadimento cognitivo avanzato (ACI) al momento della dimissione tra il 2000 e il 2010. Studio di coorte retrospettivo. Residenti in NH ospedalizzati di età ≥66 tratti dal campione del 20% dei beneficiari Medicare con ACI, 4 o più disabilità delle attività della vita quotidiana (ADL) sulla valutazione dell'ultimo set di dati minimo (MDS) completata entro 120 giorni dal ricovero (n = 128.989). Il rinvio a un hospice è stato definito come il rinvio a un hospice entro 1 giorno dalla dimissione dall'ospedale. Il tipo di medico curante è stato determinato dalla fatturazione del medico parte B per il 100% delle fatture durante tale ricovero. La continuità delle cure è stata definita come il medico ospedaliero che fattura anche un paziente ambulatoriale vi sedersi entro 120 giorni dal ricovero ospedaliero. Il numero di menomazioni dell'ADL, le misure cognitive, le malattie pre-ricovero e la gravità della malattia sono state derivate dalla MDS. Dei 105.329 pazienti ricoverati con ACI sopravvissuti alla dimissione (72,3% bianchi, 30,6% maschi), il tasso di riferimento all'hospice al momento della dimissione ospedaliera è aumentato dal 2,8% nel 2000 all'11,2% nel 2010. Utilizzando un multivariato, effetti fissi ospedalieri modello che esamina i cambiamenti nella distribuzione dei medici curanti ricoverati, gli ospedalieri rispetto ai medici generalisti avevano maggiori probabilità di indirizzare questi pazienti all'hospice al momento della dimissione (AOR 1,17, 95% CI 1,09-1,26). La continuità dell'assistenza medica dall'ambiente ambulatoriale all'ospedale è stata associata a un minore ricovero in hospice (AOR 0,78, 95% CI 0,73-0,85). I rinvii all'hospice per le persone che ricoverano NH con ACI ricoverate in ospedale sono aumentate tra il 2000 e il 2011 e in modo sproporzionato quando il medico curante era un ricoverato.
Infiammazione vascolare e lipoproteine a bassa densità: il legame è il colesterolo? Una lezione dagli studi clinici.Da tempo il ruolo delle LDL e l'infiammazione nella patogenesi dell'aterosclerosi sono state studiate indipendentemente l'una dall'altra e solo più recentemente è stata suggerita una piattaforma comune: l'accumulo di colesterolo in eccesso dovuto alla presenza di un aumento delle LDL circolanti promuove la disfunzione e l'attivazione dell'endotelio, che è associata ad un aumento della produzione di pro -citochine infiammatorie, sovraespressione di molecole di adesione, chemochine e proteina C-reattiva (CRP), aumento della generazione di specie reattive dell'ossigeno e riduzione dei livelli di ossido nitrico e della biodisponibilità. Tutti questi processi favoriscono la progressiva infiltrazione di cellule infiammatorie all'interno della parete arteriosa dove il colesterolo si accumula, sia a livello extracellulare che intracellulare, e favorisce l'infiammazione vascolare. Secondo questo, le terapie ipolipemizzanti dovrebbe migliorare l'infiammazione e, in effetti, le statine riducono i marcatori infiammatori circolanti come la PCR e migliorano la funzione endoteliale e il carico di placca. Attività pleiotropiche sono state proposte per spiegare questo effetto. Tuttavia, gli studi di randomizzazione mendeliana hanno escluso un ruolo diretto della PCR sulla malattia coronarica e gli studi con altri farmaci ipolipemizzanti, come l'ezetimibe, hanno mostrato che l'effetto benefico delle terapie che abbassano il colesterolo LDL sullo stato infiammatorio sistemico, come monitorato dai cambiamenti nella PCR livelli plasmatici, potrebbero essere raggiunti, indipendentemente dal meccanismo d'azione, solo in pazienti che presentano condizioni di infiammazione al basale. Queste osservazioni rafforzano il legame diretto tra colesterolo e infiammazione e indicano che la diminuzione dei livelli di LDL è uno degli obiettivi chiave per migliorare l'esito cardiovascolare. Questo articolo fa parte di una sezione tematica sul targeting dell'infiammazione per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari. Per visualizzare gli altri articoli in questa sezione visitare http://onlinelibrary. wiley. com/doi/10.1111/bph. v174.22/issuetoc e http://onlinelibrary. wiley. com/doi/10.1111/bcp. v82.4 /issuetoc.
Confronto della distribuzione dello stadio del cancro nelle popolazioni immigrate e ospitanti della Norvegia, 1990-2014.Lo stadio del cancro alla diagnosi è il fattore prognostico più importante per Abbiamo condotto uno studio di coorte nazionale, basato sulla popolazione, per indagare la distribuzione dello stadio del cancro negli immigrati rispetto alla popolazione ospite della Norvegia. Tutti i pazienti registrati nel Registro dei tumori della Norvegia nel 1990-2014 sono stati inclusi (17.709 immigrati e 431.936 norvegesi). I dati sociodemografici a livello individuale sono stati ottenuti da Statistics Norway. La regressione logistica ordinata è stata utilizzata per stimare se agli immigrati è stato diagnosticato un cancro in uno stadio più avanzato rispetto ai norvegesi. Sono stati analizzati sette siti di cancro (seno, cervice, colon-retto, fegato, polmone e trachea, prostata e stomaco). Con l'eccezione del cancro al seno, non abbiamo osservato un chiaro modello di distribuzione dello stadio del cancro più avanzato negli immigrati rispetto ai norvegesi. Odds ratio e corrispondenti 9 Gli intervalli di confidenza del 5% per la diagnosi di uno stadio più avanzato di cancro al seno per i gruppi di immigrati non occidentali rispetto ai norvegesi erano: Europa orientale: 1,41 (1,20-1,65), Medio Oriente: 1,58 (1,19-2,10), Africa sub-sahariana : 1,44 (0,99-2,08), Asia meridionale: 1,40 (1,07-1,83) e Asia orientale: 0,90 (0,72-1,13). Le sottoanalisi hanno mostrato che l'individuazione tardiva del cancro al seno nei giovani immigrati non occidentali potrebbe essere particolarmente preoccupante. I giovani immigrati non occidentali (<50 anni) avevano un odds ratio di 1,40 (1,21-1,62) per il cancro al seno in stadio più avanzato rispetto ai giovani norvegesi.
Olcegepant blocca le risposte vasodepressive neurogene e non neurogene CGRPergic e facilita le risposte vasodepressive noradrenergiche nei ratti snocciolati.Olcegepant (BIBN4096BS) è un non-peptide selettivo Antagonista del recettore CGRP con proprietà antiemicraniche acute Poiché il tono vascolare sistemico è modulato dai nervi perivascolari (CGR sensoriali primari Pergici e simpatici), questo studio randomizzato ha studiato nei ratti snocciolati l'effetto del trattamento ev acuto con olcegepant sul neurogeno e non neurogeno: (i ) Risposte vasodepressive CGRPergic; e (ii) risposte vasopressive noradrenergiche. Il ratto snocciolato è un modello sperimentale predittivo di effetti collaterali sistemici (cardio) vascolari. ) della noradrenalina, che ha prodotto risposte vasopressori dipendenti dalla frequenza o dalla dose. , iv) dose -bloccava in modo dipendente le risposte vasodepressive alla stimolazione del nervo sensoriale o all'α-CGRP iv, senza influenzare quelle alla sostanza P o all'acetilcolina. ha potenziato le risposte vasopressori alla stimolazione del nervo simpatico o e. v. noradrenalina. Olcegepant (i. v. ) ha bloccato selettivamente le risposte vasodepressive neurogene e non neurogene CGRPergic. Questo blocco da parte dell'olcegepant ha potenziato le risposte vasopressori noradrenergici neurogeni e non neurogeni nei ratti scolpiti, un effetto che potrebbe comportare un aumento della resistenza vascolare e, di conseguenza, un'azione proipertensiva.
Motivi per l'interruzione dei metodi contraccettivi reversibili da parte delle donne con epilessia.Riportare i motivi per l'interruzione dei metodi contraccettivi da parte delle donne con epilessia (WWE). Questi dati retrospettivi provengono da un sondaggio basato sul web relativo alle pratiche contraccettive di 1.144 WWE nella comunità, di età compresa tra 18 e 47 anni. Abbiamo determinato le frequenze di interruzione del contraccettivo e le ragioni dell'interruzione. Abbiamo confrontato i rapporti di rischio per i tassi di interruzione tra i contraccettivi metodi e categorie. Abbiamo utilizzato l'analisi del chi-quadrato per testare l'indipendenza dei motivi di interruzione tra i vari metodi e categorie contraccettivi e quando stratificati per categorie di farmaci antiepilettici (AED) Novecentocinquantanove su 2.393 (40,6%) contraccettivi individuali reversibili metodi sono stati sospesi La metà (51,8%) della WWE che ha interrotto un metodo ha interrotto almeno due metodi La contraccezione ormonale è stata interrotta la maggior parte dei Spesso (553/1.091, 50,7%) con un rapporto di rischio di 1,94 (1,54-2,45, p < 0,0001) rispetto ai dispositivi intrauterini (IUD), la categoria che è stata interrotta di meno (57/227, 25,1%). Tra tutti i metodi individuali, il cerotto contraccettivo è stato interrotto più spesso (79,7%) e il progestinico-IUD è stato interrotto meno frequentemente (20,1%). I primi tre motivi per l'interruzione tra tutti i metodi erano problemi di affidabilità (13,9%), problemi mestruali (13,5%) e aumento delle convulsioni (8,6%). Ci sono state differenze significative tra i tassi di interruzione e le ragioni quando stratificate per categoria di AED per la contraccezione ormonale ma non per qualsiasi altra categoria di contraccettivi. La consulenza sulla contraccezione per la WWE dovrebbe considerare i profili di esperienza speciali che sono unici per questa popolazione speciale sulla contraccezione ormonale sistemica.
Co-coltura tridimensionale bioingegnerizzata di cellule cancerose e cellule endoteliali: un sistema modello per l'analisi doppia della crescita tumorale e dell'angiogenesi.L'angiogenesi segna il trasformazione di un tumore locale benigno in una malattia pericolosa per la vita Molti saggi in vitro sono disponibili su piattaforme bidimensionali (2D), tuttavia, sono state condotte ricerche limitate per studiare il comportamento di tumori e cellule endoteliali (EC) coltivate su tre piattaforme tridimensionali (3D). Questo studio fornisce uno sferoide 3D di co-coltura di cellule tumorali con EC per studiare l'interazione tra EC e cellule tumorali. In una co-coltura 3D con cellule di carcinoma epatocellulare (HCC) HepG2, le EC si differenziano per formare reti tubulo quando in co-coltura L'aggiunta di fattori angiogenici o inibitori dell'angiogenesi al sistema modello ha potenziato o inibito la differenziazione endoteliale nel modello 3D, consentendo indagini sulle vie di segnalazione cellulare utilizzate nello sviluppo dell'HCC. Il modello ha dimostrato livelli di espressione proteica simili a quelli di uno xenotrapianto di HCC, oltre a una sovraregolazione di proteine di segnalazione essenziali come Akt/mTor nel modello 3D, che non si riflette nel modello 2D. Gli effetti di diversi agenti anti-angiogenici, come sorafenib, sunitinib e axitinib sono stati analizzati nel modello di co-coltura 3D utilizzando proteine fluorescenti e un sensore di caspasi-3 basato sul trasferimento di energia di risonanza di fluorescenza (FRET) negli EC, che può rilevare l'apoptosi in tempo reale. La capacità apoptotica di un farmaco di inibire l'angiogenesi nel modello 3D può essere facilmente distinta tramite il sensore FRET e il doppio screening di farmaci anti-angiogenesi e antitumorale può essere ottenuto in un unico passaggio tramite il modello di co-coltura 3D. In sintesi, viene costruito un modello di co-coltura 3D, in cui si ottiene un microambiente tumorale HCC con un nucleo ipossico e una vera penetrazione del gradiente dei farmaci per scopi di screening dei farmaci e studi in vitro che utilizzano un piccolo tumore HCC. Biotecnologie. Bioeng. 2017;114: 1865-1877.
Sicurezza e benefici degli interventi per aumentare lo stato dei folati nelle aree endemiche della malaria.Per decenni, l'acido folico è stato somministrato di routine per prevenire o curare l'anemia nei bambini, nelle donne incinte e nelle persone con anemia falciforme. Tuttavia, non ci sono prove conclusive che l'anemia da carenza di folati costituisca un problema di salute pubblica in nessuno di questi gruppi. La fortificazione industriale della farina è raccomandata e implementata in molti paesi per combattere i difetti del tubo neurale. I folati alimentari o l'acido folico possono antagonizzare l'azione dei farmaci antifolati che svolgono un ruolo fondamentale nella prevenzione e nel trattamento della malaria. Test randomizzati hanno dimostrato che l'integrazione di acido folico aumenta il tasso di fallimento del trattamento con sulfadossina-pirimetamina. L'efficacia dei farmaci antifolato contro Il plasmodio è massimizzato in assenza di acido folico esogeno, suggerendo che non esiste una dose minima sicura di acido folico ingerito. benefici degli interventi per aumentare lo stato dei folati nei paesi endemici della malaria. Concludiamo che sono necessarie analisi costi-benefici formali.
Il profilo del gene dell'inflammasoma è modulato nei pazienti settici, con un'ampiezza maggiore nei non sopravvissuti.La segnalazione dell'inflammasoma induce l'elaborazione e la secrezione di interleuchina (IL )-1β e IL-18 che, insieme alla piroptosi, attivano ulteriormente la risposta infiammatoria Nel presente studio abbiamo valutato l'espressione di geni coinvolti nelle vie di segnalazione dell'inflammasoma in pazienti settici, le loro reti di interazione e le funzioni previste modulate nei sopravvissuti e non -sopravvissuti. Nello studio sono stati inclusi 27 pazienti con sepsi secondaria a polmonite acquisita in comunità ricoverati in unità di terapia intensiva di tre ospedali generali di San Paolo. Abbiamo eseguito un array di reazione a catena della polimerasi (PCR) che comprende 35 geni correlati al nucleotide -associazione del dominio di oligomerizzazione e dell'inflammasoma contenente ripetitivo ricco di leucina (NLR) in cellule mononucleate del sangue periferico ottenute al momento del ricovero e dopo 7 giorni di follow-up. Alti volontari sono stati utilizzati come gruppo di riferimento. L'aumento di NLRC4 e NLRP3 e la diminuzione del dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi (NOD1) e l'espressione di NLRP1 sono stati osservati nei pazienti settici rispetto agli individui sani; anche i livelli di espressione di IL-1β e IL-18 erano alti nei pazienti. I cambiamenti dell'espressione genica hanno seguito gli stessi schemi nei pazienti sopravvissuti e non sopravvissuti, con valori più alti osservati nei non sopravvissuti. Le analisi funzionali hanno rivelato, tuttavia, che l'intensità di attivazione e inibizione per la rappresentazione delle funzioni era diversa nei sopravvissuti e nei non sopravvissuti, per quanto riguarda la produzione di specie reattive dell'ossigeno, la sintesi dell'ossido nitrico e per il controllo delle infezioni batteriche. I nostri risultati hanno mostrato che i geni coinvolti nell'attivazione delle cascate NLR-inflammasoma erano sostanzialmente alterati nei pazienti settici, con un numero maggiore di geni alterati e una maggiore intensità nel disturbo dell'espressione genica riscontrato tra i pazienti che muoiono di sepsi.
Il ruolo della segnalazione proteica associata all'ippopotamo/sì nel rimodellamento vascolare associato a malattie cardiovascolari.Il rimodellamento vascolare è un processo vitale di un'ampia gamma di malattie cardiovascolari e rappresenta la struttura alterata e la disposizione dei vasi sanguigni. La via dell'ippopotamo controlla le dimensioni degli organi regolando la sopravvivenza cellulare, la proliferazione e l'apoptosi. La proteina associata al sì (YAP), un coattivatore della trascrizione, è un effettore a valle della via dell'ippopotamo. è una crescente evidenza dell'importanza della via Hippo/YAP nel rimodellamento vascolare e nelle malattie cardiovascolari correlate. La via Hippo/YAP altera la produzione o la degradazione della matrice extracellulare e la crescita, la morte e la migrazione delle cellule muscolari lisce vascolari e delle cellule endoteliali, che contribuisce al rimodellamento vascolare in malattie cardiovascolari come ipertensione polmonare, aterosclerosi, restenosi, aneurismi aortici e angiogenesi. analizzare e discutere recenti scoperte sui ruoli e sui meccanismi della segnalazione di Hippo/YAP nel rimodellamento vascolare e nelle condizioni correlate. Questo articolo fa parte di una sezione tematica su Spotlight on Small Molecules in Cardiovascular Diseases. Per visualizzare gli altri articoli in questa sezione, visitare http://onlinelibrary. wiley. com/doi/10.1111/bph. v175.8/issuetoc.
Verifica di ipotesi basata sulla simulazione di medie ad alta dimensione in condizioni di eterogeneità di covarianza.In questo articolo, studiamo il problema di testare i vettori di medie di alta dimensione dati sia in casi a un campione che a due campioni. Le procedure di test proposte utilizzano statistiche di tipo massimo e tecniche di bootstrap parametrico per calcolare i valori critici. Diversamente dai test esistenti che si basano pesantemente sulle condizioni strutturali sulle matrici di covarianza incognite, i test proposti consentono strutture di covarianza generali dei dati e quindi godono di un ampio ambito di applicabilità nella pratica. Per aumentare i poteri dei test contro alternative sparse, proponiamo inoltre procedure in due fasi con una fase preliminare di screening delle caratteristiche. Proprietà teoriche dei test proposti Attraverso ampi esperimenti numerici su set di dati sintetici e un set di dati di espressione genica della leucemia linfoblastica acuta umana, illustriamo il prestazioni dei nuovi test e come possono fornire assistenza nel rilevamento di set di geni associati alla malattia. I metodi proposti sono stati implementati in un HDtest R-package e sono disponibili su CRAN.
Gli inibitori della Janus chinasi prevengono la migrazione dei neutrofili dell'artrite reumatoide verso l'interleuchina-8, ma non inibiscono l'innesco del burst respiratorio o la produzione di specie reattive dell'ossigeno.I neutrofili svolgono un ruolo cruciale nella fisiopatologia dell'artrite reumatoide (RA) attraverso il rilascio di specie reattive dell'ossigeno (ROS), proteasi e citochine Gli inibitori della Janus chinasi (JAK) (JAKi) attivi per via orale, ad esempio baricitinib e tofacitinib, hanno un'elevata efficacia clinica in AR ma sono collegati con neutropenia e aumento delle infezioni. Il nostro obiettivo era determinare l'effetto dell'inibizione JAK con baricitinib e tofacitinib sul controllo sano e sulla durata e sulla funzione dei neutrofili AR. RA (n = 7) e controllo sano (n = 7 ) i neutrofili sono stati trattati con baricitinib o tofacitinib per 30 minuti, prima dell'incubazione in assenza o presenza di fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) o interferone (IFN)-γ. JAKi ha prevenuto GM-CSF- e IFN- -i ritardo dell'apoptosi indotto in RA e neutrofili di controllo sani in modo dose-dipendente. Baricitinib ha ridotto il tasso di chemiotassi verso l'interleuchina (IL)-8, ma non l'f-Met-Leu-Phe (fMLP) nei neutrofili AR. Mentre i neutrofili di controllo sani incubati con GM-CSF sono stati innescati per produrre ROS in risposta alla stimolazione con fMLP e forbolo-12-miristato-12-acetato (PMA), i neutrofili RA hanno prodotto livelli aumentati di ROS senza la necessità di innescare. JAKi ha impedito il rilascio di ROS da neutrofili di controllo sani innescati in risposta a fMLP, ma non ha avuto alcun effetto sulla produzione di ROS da parte dei neutrofili RA. Baricitinib ha invertito l'innesco GM-CSF della produzione di ROS in risposta a fMLP nel controllo sano, ma non RA, neutrofili. Concludiamo che l'incubazione con JAKi previene la chemiotassi dei neutrofili RA verso IL-8, ma non impedisce la produzione di ROS o aumenta il livello di apoptosi. Ciò può essere dovuto all'esposizione in vivo dei neutrofili RA ad agenti di innesco diversi da quelli che attivano JAK/trasduttore di segnale e attivatore della segnalazione di trascrizione (STAT).
μ recettore oppioide, comportamento sociale e disturbo dello spettro autistico: la ricompensa conta.Il sistema oppioide endogeno è ben noto per alleviare il dolore e sostenere le proprietà gratificanti della maggior parte delle droghe d'abuso. Tra i recettori oppioidi, il recettore μ media la maggior parte delle proprietà analgesiche e gratificanti degli oppioidi. Sulla base di sorprendenti somiglianze tra disagio sociale, dolore fisico e astinenza da oppiacei, è stato proposto che i recettori μ svolgano un ruolo critico nella modulazione comportamento sociale negli esseri umani e negli animali. Questa recensione riassume i dati sperimentali che dimostrano tale ruolo e propone un nuovo modello, il modello di equilibrio del recettore μ degli oppioidi, per spiegare il contributo dei recettori μ alla regolazione sottile del comportamento sociale. È interessante notare che i topi nulli del recettore μ mostrano deficit comportamentali simili a quelli osservati nei pazienti con disturbo dello spettro autistico (ASD), inclusa una grave compromissione delle interazioni sociali. Pertanto, dopo un breve riassunto di prove recenti per processi di ricompensa (sociali) smussati in soggetti con ASD, esaminiamo qui gli argomenti per la funzione alterata del recettore μ in questa patologia. Questo articolo fa parte di una sezione tematica sulle aree emergenti della farmacologia degli oppioidi. Per visualizzare gli altri articoli in questa sezione, visitare http://onlinelibrary. wiley. com/doi/10.1111/bph. v175.14/issuetoc.
Ordini di non ospedalizzazione nelle case di cura: "Chiama la famiglia invece di chiamare l'ambulanza".Per determinare come non -hospitalize (DNH) sono interpretati e utilizzati nelle case di cura (NHs) una volta che sono in atto. Studio qualitativo che utilizza interviste semi-strutturate approfondite eseguite da dicembre 2013 ad aprile 2014. Otto strutture infermieristiche qualificate nel Connecticut che si sono classificate nel 10% superiore o 10% inferiore nei tassi di ospedalizzazione dal 2008 al 2010. Membri del personale della struttura infermieristica (N = 31). Un team multidisciplinare ha eseguito un'analisi qualitativa del contenuto. Il metodo comparativo costante è stato utilizzato per sviluppare una struttura di codifica e identificare i temi. DNH gli ordini erano rari nelle strutture a bassa e alta ospedalizzazione. I partecipanti hanno riferito di non aver interpretato questi ordini alla lettera. Un ordine DNH non era un divieto di ricovero in ospedale, ma si pensava che avesse una serie di eccezioni. Questi ordini funzionavano principalmente come un segnale th al ricovero dovrebbe essere interrogato e discusso con la famiglia quando si è verificato un evento acuto. Le discussioni sul momento sul ricovero sono ancora necessarie anche quando è in atto un ordine DNH. Il lavoro per ridurre i trasferimenti ospedalieri di NH potenzialmente gravosi deve concentrarsi non solo sull'ottenimento delle preferenze in anticipo, ma anche sulla preparazione dei residenti e delle loro famiglie a prendere le decisioni migliori in merito al ricovero in ospedale quando sarà il momento.
Il carico globale del melanoma: risultati del Global Burden of Disease Study 2015.Nonostante i recenti miglioramenti nella prevenzione, diagnosi e trattamento, grandi differenze Il carico di melanoma esiste ancora tra le popolazioni. I dati comparativi possono evidenziare queste differenze e portare a sforzi mirati per ridurre l'onere del melanoma. Per valutare l'incidenza globale, regionale e nazionale del melanoma, la mortalità e le stime dell'anno di vita corretto per la disabilità (DALY) dal Global Burden of Disease Study 2015. Per la modellizzazione della mortalità del melanoma sono stati utilizzati il sistema di registrazione vitale e i dati del registro dei tumori. L'incidenza e la prevalenza sono state stimate utilizzando rapporti mortalità-incidenza modellati separatamente. La prevalenza totale è stata suddivisa in quattro fasi della malattia e moltiplicata per i pesi di disabilità per generare anni vissuti con disabilità (YLD). I decessi in ciascuna fascia di età sono stati moltiplicati per l'aspettativa di vita di riferimento per generare anni di vita persi (YLL). YLD e YLL w sono stati aggiunti per stimare i DALY. Le cinque regioni del mondo con la maggiore incidenza di melanoma, DALY e tassi di mortalità erano Australasia, Nord America, Europa orientale, Europa occidentale ed Europa centrale. Ad eccezione delle regioni dell'Africa subsahariana, il tasso di DALY e di mortalità era maggiore negli uomini che nelle donne. Il tasso DALY per età era più alto nei soggetti di età 75-79 anni, 70-74 anni e ≥ 80 anni. Il maggior carico di melanoma ricade sulle popolazioni australiane, nordamericane, europee, anziane e maschili, il che è coerente con le indagini precedenti. Queste sostanziali disparità nel carico di melanoma in tutto il mondo evidenziano la necessità di sforzi di prevenzione aggressivi. I risultati del Global Burden of Disease Study possono aiutare a modellare la ricerca sul melanoma e le politiche pubbliche.
La connettività funzionale in stato di riposo dell'insula e dell'amigdala differenzia la depressione bipolare da quella unipolare.Distinguere gli episodi depressivi dovuti al disturbo bipolare (BD) o al disturbo depressivo maggiore ( MDD) esclusivamente per motivi clinici è impegnativo. Abbiamo mirato a confrontare la connettività funzionale in stato di riposo (rsFC) delle regioni che subiscono la regolazione emotiva in BD e MDD depressi in modo simile. Abbiamo arruolato 76 pazienti ricoverati (BD, n = 36; MDD, n = 40) e 40 controlli sani (HC). È stato utilizzato un approccio basato sui semi per identificare le regioni che mostravano diversi rsFC con l'insula e l'amigdala. Sono state quindi eseguite parcellazioni insulari e amigdalarie insieme all'accuratezza diagnostica dei risultati principali. rsFC inferiore tra l'insula sinistra e la corteccia prefrontale medio-dorsolaterale sinistra e tra l'insula bilaterale e la corteccia prefrontale frontopolare destra (FPPFC) è stata osservata in BD rispetto a MDD e HC. Questi risultati sono stati guidati dalla dorsale anteriore e insula posteriore (PI). Un rsFC inferiore tra l'amigdala destra e l'ippocampo anteriore sinistro è stato osservato in MDD rispetto a BD e HC. Questi risultati sono stati guidati dall'amigdala centromediale e laterobasale. rsFC sinistro PI/destro FPPC ha mostrato un'accuratezza del 78% differenziando BD e MDD. rsFC dell'amigdala e dell'insula hanno distinto tra BD depresso e MDD. Le differenze osservate suggeriscono la possibilità di meccanismi fisiopatologici differenziali di disfunzione emotiva nella depressione bipolare e unipolare.
Uso della contenzione negli anziani che ricevono assistenza domiciliare.Per determinare la prevalenza, i tipi, la frequenza e la durata dell'uso della contenzione negli anziani che ricevono assistenza domiciliare e per determinare i fattori coinvolti nel processo decisionale per l'uso e l'applicazione della contenzione Indagine trasversale sull'uso della contenzione negli anziani che ricevono assistenza domiciliare completata da infermieri di assistenza primaria Case di anziani che ricevono assistenza da un'organizzazione di assistenza domiciliare in Belgio Campione randomizzato di anziani che ricevono assistenza domiciliare (N = 6.397; età media 80,6; 66,8% donne). Per ogni partecipante, gli infermieri hanno compilato un questionario costruito dallo sperimentatore e convalidato raccogliendo informazioni sulle caratteristiche e gli aspetti demografici, clinici e comportamentali di uso della contenzione. È stata utilizzata una definizione ampia di contenzione che include una serie di azioni restrittive. Le contenzioni sono state utilizzate nel 24,7% dei partecipanti, per lo più su base giornaliera (85%) e spesso per lunghi periodi di tempo. rio (54,5%, 24 ore/giorno). Il motivo più comune per l'uso della contenzione era la sicurezza (50,2%). Altre ragioni erano che l'individuo voleva rimanere a casa più a lungo, il che ha reso necessario l'uso di contenzioni (18,2%) e di fornire sollievo al caregiver informale (8,6%). Quest'ultimo ha svolto un ruolo importante nel processo decisionale e di candidatura. Il medico era meno coinvolto nel processo. Nel 64,5% dei casi, non è stata effettuata alcuna valutazione dopo l'inizio dell'uso della contenzione. L'uso delle restrizioni è comune negli anziani che ricevono assistenza infermieristica domiciliare in Belgio. Questi risultati contribuiscono a una migliore comprensione della complessità dell'uso delle restrizioni nell'assistenza domiciliare, una situazione che potrebbe essere ancora più complessa rispetto alle case di cura e alle strutture ospedaliere per acuti.
Predittori di successo nel trattamento di disintossicazione delle cure primarie per il mal di testa da uso eccessivo di farmaci.Indagare i predittori per il successo del trattamento dopo un breve intervento (BI) per i farmaci mal di testa da abuso (MOH). Questo studio ha valutato i predittori di astinenza di successo tra i pazienti che inizialmente partecipavano a uno studio pragmatico controllato randomizzato a cluster con crossover singolo nella medicina generale norvegese (studio BIMOH). BI (early or after crossover) è stato confrontato con il business come al solito (BAU) per il trattamento della MOH. I pazienti sono stati seguiti 3 mesi dopo l'IB. In totale, 46 pazienti hanno avuto la possibilità di ricevere la BI (24 precoce e 22 dopo il crossover) e sono stati inclusi nelle analisi predittive. la riduzione media della cefalea e dei giorni/mese di trattamento rispetto al basale per il BI è stata di 6,9 (95% CI: 4,8-9,1) e 10,9 (8,1-13,6). La riduzione percentuale media di cefalea e giorni di trattamento è stata del 30,5% (21,4-39,7) e 50,4% (39,5-61,3). Solo cinque pazienti hanno iniziato la terapia profilattica. Né l'età, il sesso, la co-occorrenza dell'emicrania, il principale tipo di farmaco sovrautilizzato al basale né il punteggio della scala di gravità della dipendenza al basale prevedevano il successo dell'astinenza nelle analisi prespecificate. I giorni/mese di cefalea e l'uso di farmaci al basale erano predittori significativi nelle analisi esplorative con più cefalea e giorni di farmaci che prevedevano un esito peggiore. L'intervento breve per la MOH è un intervento semplice ed efficace nelle cure primarie. Poiché gli unici predittori identificati erano la frequenza del mal di testa e l'uso di farmaci, concludiamo che il trattamento per tutti i pazienti con MOH dovrebbe essere tentato nelle cure primarie prima del rinvio. Una maggiore consapevolezza della MOH è importante, poiché la condizione è altamente prevenibile e curabile. Identificatore ClinicalTrials. gov: NCT01314768.
Nutrire nella paura? Come gli scimpanzé occidentali maschi adulti (Pan troglodytes verus) si adattano alla predazione e alle pressioni dell'habitat della savana.Abbiamo valutato il foraggiamento sensibile al rischio in Scimpanzé occidentali maschi adulti (Pan troglodytes verus) che occupano un ambiente di savana a Fongoli, in Senegal. Lo scopo di questo studio era di determinare come i rischi di predazione e stress da calore influenzassero il loro comportamento mentre si nutrivano di un alimento chiave, frutto dell'albero di baobab ( Adansonia digitata). La vicinanza della fruttificazione degli alberi di baobab ai punti di riferimento antropogenici è stata confrontata con l'assunzione di cibo, il tasso di alimentazione e gli indicatori comportamentali di paura nei maschi adulti (N = 11) a Fongoli. Inoltre, abbiamo confrontato il foraggiamento con gli habitat vegetativi, i frutti maturi del baobab qualità nutritiva, disponibilità di acqua superficiale e composizione del gruppo di raccolta. L'abbondanza di frutta è aumentata con la vicinanza ai punti di riferimento antropogenici e gli scimpanzé hanno mostrato frequenze più elevate di comportamenti antipredatori mentre si avvicinavano a questi e aree a rischio. Tuttavia, il rischio di predazione non ha impedito ai maschi adulti di visitare questi alberi da frutto; invece, i periodi di foraggiamento rischiosi erano associati a maggiori assunzioni di cibo e tempi di alimentazione più lunghi. Inoltre, sono stati osservati tassi di alimentazione più elevati negli habitat a tettoia aperta e questo comportamento potrebbe aver ridotto al minimo il rischio di stress da calore. Gli adattamenti che riducono al minimo il rischio di predazione sono diffusi nelle specie di prede dei mammiferi, ma questi tratti sono poco compresi negli scimpanzé. Le grandi scimmie incontrano pochi predatori non umani capaci di catturarle e ucciderle con successo; quindi, tali eventi sono osservati raramente. Sebbene le persone cacciano raramente gli scimpanzé in Senegal, abbiamo scoperto che i maschi adulti percepivano gli umani come predatori e adattavano il loro comportamento mentre cercavano cibo in habitat rischiosi. Da una prospettiva applicata, il comportamento a rischio è importante per comprendere e mitigare il problema dell'alimentazione delle colture in luoghi in cui gli scimpanzé e gli umani vivono in simpatia.
Studio del gene IT-15 della malattia di Huntington in diversi gruppi etnici in Ecuador.Questo studio mira a stabilire lo stato attuale dell'IT -15 (HTT) in diversi gruppi etnici ecuadoriani e pazienti determinando le ripetizioni triplette CAG, rispetto all'etnia degli individui. Un totale di 412 individui sono stati studiati utilizzando la reazione a catena della polimerasi annidata e il sequenziamento di Sanger: 75 individui erano indigeni (Kichwas), 211 meticci e 65 afro-ecuadoriani. Abbiamo incluso 31 pazienti a cui era stata diagnosticata clinicamente la malattia di Huntington (HD) e parenti dei pazienti affetti (n = 30). Inoltre, abbiamo correlato la presenza di HD nei pazienti ecuadoriani con 46 marcatori polimorfici di inserimento-cancellazione di discendenza genetica. Abbiamo scoperto che il 77,20% aveva <28 ripetizioni CAG, il 18,80% aveva alleli mutabili, il 2,27% aveva penetranza incompleta e l'1,70% rifletteva >39 ripetizioni. La media delle ripetizioni CAG era di 24 ± 3 per r popolazioni indigene; 28 ± 2 per i meticci; e 24 ± 3,2 ripetizioni per gli afro-ecuadoriani. La componente ancestrale ha mostrato che l'ascendenza principale corrispondeva ai nativi americani (0,873) e agli ascendenti europei (0,145), gli africani erano meno rappresentati nella popolazione valutata (0,018). C'era una differenza significativa tra il numero di ripetizioni CAG nei meticci e nelle popolazioni indigene (P < .01), suggerendo che la popolazione meticcia ecuadoriana ha un fattore di rischio per la mutazione genetica.
Texture buccale di microusura dentale e diete catarrine.Analisi bidimensionali di microusura dentale su superfici occlusali e non occlusali dello smalto sono state ampiamente applicate per ricostruire i comportamenti di alimentazione di primati esistenti e per inferire adattamenti ecologici negli ominidi fossili. Ad oggi, l'analisi della trama della microusura dentale, utilizzando approcci tridimensionali, Scale-Sensitive Fractal Analysis è stata applicata solo alle superfici occlusali. Qui, per la prima volta, applichiamo questo Proxy 3D per le superfici dello smalto buccale di primati catarrini di ecologie alimentari note per valutare l'utilità delle variabili di consistenza della microusura non occlusale come indicatori delle abitudini alimentari. Gli attributi della struttura della microusura buccale sono stati raccolti da calchi di secondi molari ad alta risoluzione in un campione di sette taxa di catarrina africani esistenti con diversi comportamenti dietetici. Un microscopio confocale a luce bianca con una lente obiettiva 100× è stato utilizzato per registrare sei variabili di texture microwear che valutano s complessità, anisotropia, eterogeneità e volume di riempimento strutturale. Le proprietà fisiche e la variazione della durezza degli alimenti ingeriti si riflettono nelle differenze significative nelle variabili di microusura sulle superfici dello smalto buccale tra le specie, il che è in accordo con i primi rapporti che utilizzano firme di microusura 2D degli stessi campioni. Le specie che consumano oggetti duri e fragili hanno mostrato un'elevata complessità dello smalto buccale e bassi valori di anisotropia, mentre le specie folivore che consumano cibi duri hanno mostrato un'elevata anisotropia e modelli di smalto a bassa complessità. L'analisi della consistenza della microusura buccale sulle superfici dello smalto riflette chiaramente la variazione correlata alla dieta nei primati non umani. I nostri risultati indicano che gli attributi di microusura sulla superficie dello smalto non funzionante forniscono una procedura alternativa per ricostruire il comportamento alimentare quando mancano sfaccettature di usura sulle superfici occlusali.
Genetica della cardiomiopatia ipertrofica: una revisione dello stato attuale.La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è la malattia cardiovascolare ereditaria più comune. L'HCM è una malattia altamente complessa ed eterogenea per quanto riguarda non solo il numero di mutazioni associate, ma anche la gravità del fenotipo, il carico dei sintomi e il rischio di complicanze, come insufficienza cardiaca e morte improvvisa. La penetranza è incompleta ed è dipendente dall'età e dal sesso. È accettata come una malattia del sarcomero. Il sessanta percento dei casi di HCM porta mutazioni in 1 su 8 geni della proteina del sarcomero, principalmente varianti non-senso MYBPC3 e missenso MYH7. I pazienti giovani con fenotipo grave e altre caratteristiche cliniche sono inclusi nei punteggi proposti per la previsione di alti risultato genetico positivo. Il numero di geni segnalati come causa di malattie è aumentato negli ultimi anni, in alcuni casi senza prove solide. Attualmente disponibili in silico gli strumenti non sono sempre utili per diffe distinzione tra varianti benigne e deleterie. Ci sono abbastanza informazioni sulle correlazioni genotipo-fenotipo per iniziare a comprendere i meccanismi della malattia. I modificatori genetici e ambientali sono stati esplorati con alcune interessanti intuizioni da studi sui miRNA con potenziale come biomarcatori e agenti terapeutici. C'è un valore aggiuntivo dei test genetici nell'HCM per la prognosi. La conoscenza della genetica e degli studi funzionali sono alla base delle terapie del prossimo futuro.
Recente aggiornamento della letteratura sul rischio farmacologico negli anziani, 2015-2016.I farmaci possono rappresentare un rischio considerevole negli anziani. Questo articolo annota quattro articoli che affrontano questa preoccupazione dal 2016. Il primo fornisce dati nazionali sull'uso di specifici integratori da prescrizione, da banco e dietetici negli anziani e sul loro cambiamento nel tempo. Il secondo discute l'opportunità di deprescrivere gli emollienti delle feci inefficaci/non necessari (ad es. ) somministrato di routine ai pazienti ospedalieri più anziani. Il terzo studio nazionale esamina gli eventi avversi comuni da farmaci nei pazienti anziani del pronto soccorso. Infine, viene discusso uno studio pubblicato che dimostra una potenziale associazione tra melatonina e fratture. Questo manoscritto ha lo scopo di fornire una revisione narrativa dei principali pubblicazioni sulla sicurezza dei farmaci per medici e ricercatori impegnati a migliorare la sicurezza dei farmaci negli anziani.
L'ingegneria della sequenza peptidica N-terminale o segnale impedisce il troncamento delle catene leggere degli anticorpi monoclonali umani.Gli anticorpi monoclonali (mAb) contengono peptidi segnale N-terminali corti su ogni singolo polipeptide che comprende l'anticorpo maturo, mirandoli per l'esportazione dalla cellula in cui sono prodotti. Il peptide segnale viene scisso da ciascun polipeptide a catena pesante (Hc) e a catena leggera (Lc) dopo la traslocazione all'ER e prima di secrezione. Questo processo è generalmente altamente efficiente, producendo un'alta proporzione di polipeptidi Hc e Lc correttamente scissi. Tuttavia, può verificarsi una scissione errata del peptide segnale, con conseguente troncamento o allungamento all'N-terminale di Hc o Lc. Questo è indesiderabile per la produzione di anticorpi in quanto può influire sull'efficacia e può portare all'eterogeneità del prodotto. Qui, descriviamo una variante troncata della Lc che è stata rilevata durante una valutazione di routine dello sviluppo dell'IgG1 umana ricombinante MEDI8490 in cellule ovariche di criceto cinese. Abbiamo scoperto che il troncamento della Lc è stato causato dall'uso del peptide segnale Hc murino insieme a un lambda Lc contenente un motivo amminoacidico SYE all'N-terminale. Questo troncamento non è stato causato da un'errata elaborazione dell'mRNA che codifica per Lc e non dipendeva dalla piattaforma di espressione (transitoria o stabile), dalla scala della coltura fed-batch o dal lignaggio clonale. Mostriamo inoltre che l'utilizzo di peptidi di segnale alternativi o l'ingegnerizzazione del motivo N-terminale di Lc SYE ha impedito il troncamento e che questa strategia migliorerà l'omogeneità di Lc di altri mAb contenenti Lc di SYE lambda. Biotecnologie. Bioeng. 2017;114: 1970-1977.
Inibizione della RNA polimerasi I con CX-5461 come nuova strategia terapeutica per colpire MYC nel mieloma multiplo.La disregolazione di MYC è spesso implicata in entrambi i primi e gli eventi di progressione tardiva del mieloma, ma il suo targeting terapeutico è rimasto una sfida. Tra gli obiettivi chiave a valle di MYC c'è la biogenesi ribosomiale, che consente l'aumento della capacità di traduzione proteica necessaria per supportare la crescita e i programmi di auto-rinnovamento delle cellule maligne. Abbiamo quindi esplorato il targeting selettivo della biogenesi ribosomiale con la piccola molecola inibitore della RNA polimerasi (pol) I CX-5461 nel mieloma CX-5461 ha indotto una significativa inibizione della crescita in linee cellulari di mieloma wild-type (WT) e mutante TP53 e campioni primari, in associazione con aumenti a valle marcatori di apoptosi. Inoltre, l'inibizione di Pol I ha superato la resistenza ai farmaci mediata dall'adesione e la resistenza agli agenti convenzionali e nuovi. Per sondare i meccanismi TP53-indipendenti di CX-5461, ge Il profilo di espressione ne è stato eseguito su linee cellulari isogene TP53 WT e knockout e ha rivelato una riduzione dei bersagli a valle di MYC. Studi meccanicistici hanno confermato che CX-5461 sopprime rapidamente sia la proteina MYC che i livelli di mRNA di MYC. Quest'ultimo è stato associato a un maggiore legame delle subunità del complesso di silenziamento indotto dall'RNA (RISC) TARBP2 e AGO2, la proteina ribosomiale RPL5 e l'mRNA di MYC, con conseguente aumento della degradazione del trascritto di MYC. Nel loro insieme, questi studi forniscono un razionale per la traduzione clinica di CX-5461 come nuovo approccio terapeutico per colpire MYC nel mieloma.
Stagnazione solo in superficie? Le implicazioni delle competenze e delle responsabilità familiari per il divario salariale di genere in Svezia, 1974-2010.Il differenziale salariale tra donne e uomini persiste nelle economie avanzate nonostante l'afflusso di donne in occupazioni qualificate negli ultimi anni. Utilizzando cinque ondate della Swedish Level-of-Living Survey (LNU), questo documento esplora il divario salariale di genere in Svezia durante il periodo 1974-2010 complessivamente e per livello di competenze. Le analisi empiriche hanno mostrato che il divario retributivo generale di genere è rimasto pressoché invariato negli ultimi 30 anni. Tuttavia, la differenza salariale di genere nelle occupazioni meno qualificate è diminuita considerevolmente, mentre il divario retributivo di genere è rimasto stabile per gli uomini e donne in occupazioni qualificate. L'importanza maggiore delle responsabilità familiari per i salari in occupazioni qualificate è una probabile spiegazione di questo risultato.
Componenti di un'assistenza di transizione completa ed efficace.L'assistenza di transizione (TC) ha ricevuto ampia attenzione da ricercatori, leader del sistema sanitario, medici e responsabili politici nel tentativo di migliorare i risultati sanitari e ridurre le riammissioni ospedaliere prevenibili, ma si sa poco sugli elementi critici di una TC efficace e sul modo in cui si relazionano ai bisogni e alle esperienze dei pazienti\' e degli operatori sanitari\'. Per colmare questa lacuna, i risultati incentrati sul paziente Research Institute (PCORI) ha finanziato uno studio nazionale, Achieving cure centrate sul paziente e transizioni di assistenza sanitaria ottimizzate valutando il valore dell'evidenza (Progetto ACHIEVE). Uno degli obiettivi principali dello studio è l'identificazione dei componenti TC che producono il paziente e il caregiver desiderati risultati. Il progetto ACHIEVE ha istituito un gruppo di lavoro multi-stakeholder per raccomandare componenti essenziali TC per i beneficiari Medicare vulnerabili. Guidato da una revisione delle prove pubblicate, il gruppo di lavoro p ha identificato e definito un set preliminare di componenti e quindi ha analizzato quanto bene il set fosse allineato con le esperienze di pazienti\' e caregiver\' del mondo reale. Attraverso questo processo, il gruppo di lavoro ha identificato otto componenti TC: coinvolgimento del paziente, coinvolgimento del caregiver, complessità e gestione dei farmaci, educazione del paziente, educazione del caregiver, benessere di pazienti\' e caregiver\', continuità dell'assistenza e responsabilità. Sebbene il grado di attenzione dato a ciascun componente varierà in base alle esigenze specifiche dei pazienti e degli operatori sanitari, i membri del gruppo di lavoro concordano sul fatto che i sistemi sanitari devono occuparsi di tutti i componenti per garantire un TC ottimale per tutti i beneficiari di Medicare.
Agonismo distorto e modulazione allosterica del recettore 183 accoppiato alla proteina G - un recettore 7TM noto anche come gene 2 indotto dal virus di Epstein-BarrIl Il gene 2 indotto dal virus GPCR Epstein-Barr (EBI2, noto anche come GPR183) è attivato dagli ossisteroli e svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della migrazione delle cellule B durante le risposte immunitarie, mentre le basi molecolari del legame dell'agonista sono state affrontate in diversi studi , il concetto di agonismo distorto del recettore EBI2 non è stato esplorato. Abbiamo studiato gli effetti dell'agonista endogeno EBI2 7α,25-diidrossicolesterolo (7α,25-OHC) sulle vie dipendenti e indipendenti dalla proteina G e sullo ione sodio allosterismo utilizzando mutagenesi sito-diretta e studi funzionali. Inoltre, abbiamo generato un modello di omologia del recettore EBI2 per indagare le basi strutturali della modulazione allosterica da parte del sodio. H]-7α,25-OHC è aumentato. Al contrario, il mutante N114A era ancora in grado di reclutare β-arrestin ed eve n aveva una potenza migliorata (18,7 volte) rispetto a EBI2 wild type. Il sodio ha avuto un effetto allosterico negativo sul legame dell'ossisterolo che è stato mediato tramite N114, verificando il ruolo chiave di N114. Ciò è stato ulteriormente supportato dalla modellazione molecolare del sito di legame degli ioni basato su un modello di omologia del recettore EBI2. Nel complesso, i nostri dati indicano N114 come residuo chiave per la segnalazione EBI2 che controlla l'equilibrio tra le vie dipendenti e indipendenti dalla proteina G e facilita il legame del sodio.
La simvastatina riduce il dolore vaso-occlusivo nell'anemia falciforme: uno studio pilota di efficacia.L'anemia falciforme (SCA) è una malattia vascolare progressiva caratterizzata da dolore vaso-occlusivo episodico. Nonostante l'ampio impatto dell'infiammazione sulle manifestazioni cliniche acute e croniche di SCA, attualmente non esistono terapie antinfiammatorie dirette. Le statine sono agenti che abbassano il colesterolo che hanno dimostrato di conferire protezione dal danno vascolare sopprimendo l'infiammazione. Abbiamo precedentemente documentato una riduzione dei biomarcatori solubili dell'infiammazione in pazienti con anemia falciforme trattati con simvastatina. Per determinare la potenziale efficacia clinica della simvastatina, abbiamo trattato 19 pazienti affetti da SCA con simvastatina a dose giornaliera singola per 3 mesi e abbiamo valutato i cambiamenti rispetto al basale nella frequenza e nell'intensità di dolore riportato dal diario e livelli di metaboliti circolanti dell'ossido nitrico (NOx), proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), molecola di adesione delle cellule vascolari le 1 (VCAM-1), molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM-1), ICAM-3, E-selectina e fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF). Il trattamento con simvastatina ha comportato una significativa riduzione della frequenza del dolore (P = 0,0003), dell'uso di analgesici orali (P = 0,003) e hs-CRP circolante (P = 0,003), solubile (s )Selezione elettronica (P = 0·01), sICAM-1 (P = 0·02), sICAM-3 (P = 0·02) e sVEGF (P = 0·01). La simvastatina non ha avuto alcun effetto sull'intensità del dolore o sui livelli di NOx, sP-selectina e sVCAM-1. Le riduzioni osservate della frequenza del dolore e dei marker di infiammazione sono state maggiori nei soggetti trattati con idrossicarbamide (HC), suggerendo un effetto sinergico della simvastatina. Questi risultati forniscono dati clinici preliminari per supportare uno studio più ampio sulla simvastatina nella SCA.
Il contributo delle gravidanze multiple dal trattamento della fertilità all'estero ai servizi ostetrici in un ospedale ostetrico terziario dell'Australia occidentale.Sempre più coppie viaggiano all'estero per accedere alla riproduzione assistita tecnologia, nota come assistenza riproduttiva transfrontaliera, sebbene l'incidenza, gli esiti della gravidanza e i costi sanitari siano sconosciuti Determinare gli esiti ostetrici e neonatali per gravidanze multiple concepite attraverso trattamenti di fertilità all'estero e stimare il costo di queste gravidanze per il sistema sanitario. donne che hanno ricevuto assistenza per una gestazione multipla tra luglio 2013 e giugno 2015 presso l'unico ospedale ostetrico terziario dell'Australia occidentale, dove il concepimento è avvenuto tramite un trattamento di fertilità all'estero. Sono stati registrati gli esiti ostetrici e neonatali e sono state calcolate le stime dei costi. Di 11 710 nascite, 422 erano multiple gravidanze: trentasette gravidanze sono state concepite con un trattamento di fertilità, con 11 (29,7% ) concepito all'estero. Le presenze cliniche prenatali mediane, gli esami ecografici e le valutazioni fetali per i casi di fertilità all'estero erano rispettivamente sei, 10 e nove. L'età gestazionale al momento del parto variava da 30 a 38 settimane (mediana 34 + 1). La durata mediana del ricovero neonatale è stata di 18 giorni (intervallo 0-47). Il costo per l'assistenza ostetrica è stato stimato tra $ 170.000 e $ 216 000 e il costo per l'assistenza neonatale è stato stimato in $ 810.000, per un costo totale combinato compreso tra $ 980 000 e $ 1 026 000. Nell'unico centro ostetrico terziario in WA, circa un terzo di tutte le gravidanze multiple concepite con un trattamento per la fertilità è derivato da un trattamento all'estero. Il costo sanitario australiano per queste 11 donne e i loro bambini ha superato $ 1 000 000. Questo studio suggerisce che il trattamento della fertilità all'estero ha un costo sanitario significativo per la madre, il bambino e il sistema sanitario locale.
La terapia occupazionale domiciliare e comunitaria migliora il funzionamento negli anziani fragili: una revisione sistematica.L'obiettivo è valutare l'efficacia della terapia occupazionale per migliorare le prestazioni nelle attività di vita quotidiana nelle persone anziane fisicamente fragili residenti in comunità. Abbiamo condotto una revisione sistematica e una meta-analisi. Abbiamo incluso studi randomizzati controllati che riportavano la terapia occupazionale come intervento o come parte di un approccio multidisciplinare. Questa revisione sistematica è stata effettuate in conformità con i metodi Cochrane delle revisioni sistematiche degli interventi. Le meta-analisi sono state eseguite per unire i risultati tra gli studi utilizzando la differenza media standardizzata. Le misure di esito primarie erano la mobilità, il funzionamento nelle attività della vita quotidiana e la partecipazione sociale. Misure di esito secondarie erano la paura di cadere, la cognizione, la disabilità e il numero di persone che cadono. Nove studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Nel complesso, la s gli studi erano di qualità ragionevole con un basso rischio di bias. C'è stato un aumento significativo in tutti gli esiti primari. Il risultato aggregato per il funzionamento nelle attività della vita quotidiana era una differenza media standardizzata di -0,30 (IC 95% da -0,50 a -0,11; P = .002), per la partecipazione sociale -0,44 (IC 95% -0,69, -0,19; P = .0007) e per la mobilità -0,45 (IC 95% da -0,78 a -0,12; P = .007). Tutti gli esiti secondari hanno mostrato tendenze positive, con la paura di cadere significativa. Non sono stati riscontrati effetti avversi della terapia occupazionale. C'è una forte evidenza che la terapia occupazionale migliora il funzionamento nelle persone anziane fisicamente fragili che vivono in comunità.
Il tempo di raddoppio del volume tumorale delle metastasi polmonari predice la sopravvivenza globale e può guidare l'inizio della terapia con inibitori multichinasi nei pazienti con carcinoma tiroideo metastatico derivato dalle cellule follicolari.L'attuale studio è stato condotto per caratterizzare meglio l'associazione tra sopravvivenza globale (OS) da carcinoma tiroideo metastatico e tasso di progressione strutturale della malattia. In questo studio retrospettivo, il tempo medio di raddoppio del volume del tumore (midDT) di 2 metastasi polmonari dominanti è stato utilizzato per raggruppare i pazienti in 6 coorti clinicamente rilevanti. L'OS è stata calcolata dal momento della diagnosi di metastasi e dal momento in cui le lesioni polmonari hanno superato la soglia di 1 cm di diametro. Il tasso di crescita del tumore è stato notevolmente costante nelle metastasi polmonari da carcinoma tiroideo per un follow-up mediano di 8,5 anni (coefficiente di correlazione mediano, 0,92; coefficiente di determinazione, 0,85). I pazienti con un midDT ≤1 anno sono risultati avere un OS peggiore compa rosso con quelli con un midDT più alto (log-rank P = .01). La percentuale di OS a 5 anni dal punto temporale del diametro di 1 cm è stata del 20% per i pazienti con una DT media 1 anno (15 pazienti), del 50% per i pazienti con una DT media da 1 a 2 anni (19 pazienti), del 53% per pazienti con un midDT da 2 a 3 anni (9 pazienti), l'80% per i pazienti con un midDT da 3 a 4 anni (6 pazienti) e l'80% per i pazienti con un midDT ≥4 anni o che erano negativi (12 pazienti ). All'interno del gruppo di pazienti con un midDT ≤1 anno, il tasso di OS a 2 anni dal punto di 1 cm di diametro è stato dell'88% nei pazienti trattati con inibitori multichinasi (8 pazienti) rispetto al 43% nel gruppo non trattato (7 pazienti) (P = .13). Il midDT delle metastasi polmonari sembra essere un buon indicatore prognostico di OS nei pazienti con carcinoma tiroideo metastatico. A differenza della tireoglobulina DT, la midDT da sola può essere utilizzata per prevedere l'idoneità alla terapia con inibitori multichinasi. Cancro 2017;123:2955-64.
Responsabilità sociale d'impresa e conflitti di interesse nell'industria dell'alcol e del gioco d'azzardo: un discorso post-politico?Il perseguimento aziendale degli obiettivi sociali - noto come La Responsabilità Sociale d'Impresa o \'CSR\' - è stata oggetto di critiche per una serie di motivi, tuttavia, una potenziale conseguenza della CSR finora inesplorata è stata suggerita in un recente articolo di C. Garsten e K. Jacobsson (\'Post-Political Regulation : Soft Power and Post-political Visions in Global Governance\' (2013), Critical Sociology 39: 421-37), suggeriscono che la CSR fa parte di una tendenza internazionale verso discorsi di governance \'post-politici\', in cui l'enfasi diversi attori\' obiettivi comuni oscurano i conflitti di interesse, sovvertendo il conflitto politico aperto necessario per una democrazia ben funzionante. Questo documento esamina se tali discorsi post-politici - inclusa una negazione totale del conflitto di interessi - possono essere riscontrati nell'industria dell'alcol e del gioco d'azzardo, dove i conflitti di interesse possono essere particolarmente acuti data la natura di dipendenza dei prodotti/servizi in questione. Sulla base delle interviste con i professionisti della CSR in questi settori in Italia, nel Regno Unito e a livello dell'UE, troviamo effettivamente prove di un discorso post-politico. In questi discorsi, il personale dell'industria dell'alcol/gioco d'azzardo nega potenziali conflitti di interesse sulla base del fatto che qualsiasi piccolo beneficio derivante dalle vendite a un piccolo numero di tossicodipendenti è considerato controbilanciato dal danno reputazionale causato dai tossicodipendenti. Fondamentalmente, tuttavia, questo coesiste con un altro discorso meno post-politico, in cui i professionisti della RSI delle dipendenze enfatizzano il \'terreno comune\' come base per la RSI, pur accettando alcuni casi di possibile conflitto di interessi. Qui gli intervistati compiono notevoli sforzi per differenziare l'interesse personale buono (sostenibile) da quello cattivo (a breve termine) al fine di sottolineare la genuinità delle proprie azioni. Concludiamo il documento considerando se la CSR incorporata in un discorso sul \' terreno comune\' nasconde ancora i conflitti di interessi e sovverte il dibattito democratico, o supera i problemi identificati da Garsten e Jacobsson.
Robustezza delle metacomunità con onnivoro alla distruzione dell'habitat: districare la frammentazione della patch dalla perdita della patch.La distruzione dell'habitat, caratterizzata da perdita e frammentazione della patch, è un importante forza trainante dell'estinzione delle specie e la comprensione dei suoi meccanismi è diventata una questione centrale nella conservazione della biodiversità. Numerosi studi hanno esplorato l'effetto della perdita di patch sulle dinamiche della rete alimentare, ma hanno ignorato il ruolo critico della frammentazione dei patch. Qui sviluppiamo una dinamica estesa dei patch modello per un sistema onnivoro tri-trofico con dispersione trofico-dipendente in paesaggi frammentati Abbiamo scoperto che le specie mostrano diverse vulnerabilità sia alla perdita di patch che alla frammentazione, a seconda del loro raggio di dispersione e della posizione trofica. La struttura trofica risultante varia a seconda del grado di perdita e frammentazione dell'habitat, a causa di un compromesso tra il controllo dal basso verso l'alto sugli onnivori (dominato dalla perdita di patch) e la limitazione della dispersione su i consumatori intermedi (dominati dalla frammentazione delle patch). Nel complesso, troviamo che l'onnivoro aumenta la robustezza del sistema fino alla distruzione dell'habitat rispetto a una semplice catena alimentare.
Complicanze ostetriche e perinatali delle gravidanze gemellari: esiste un legame con il tipo di trattamento dell'infertilità?Lo scopo di questo studio era confrontare la e perinatali da gravidanze gemellari spontanee con gravidanze gemellari concepite tramite tecnologia di riproduzione assistita e per valutare gli esiti a seconda del tipo di trattamento. Una coorte storica di tutti i nati vivi gemelli tra il 1997 e il 2014 è stata utilizzata per creare due gruppi: gravidanze spontanee e gravidanze dopo il trattamento dell'infertilità (induzione dell'ovulazione, inseminazione intrauterina, fecondazione in vitro e iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi). Sono state confrontate le caratteristiche della popolazione e le complicanze della gravidanza, del parto e del neonato e i dati sono stati aggiustati per età, parità, corionicità e madre indice di massa corporea per valutare solo l'impatto dei trattamenti per l'infertilità In totale, sono state incluse 1580 gravidanze gemellari, di cui 575 che hanno richiesto assistenza concezione. Non abbiamo osservato differenze tra le gravidanze di concepimento assistito e le gravidanze gemellari spontanee per quanto riguarda le complicanze ostetriche e del parto e gli esiti neonatali. Inoltre, non c'erano differenze statisticamente significative tra i tipi di trattamento dell'infertilità. Dopo l'adeguamento per i parametri materni e la corionicità, le gravidanze gemellari concepite tramite tecnologia di riproduzione assistita non presentavano un aumentato rischio di complicanze ostetriche e neonatali. Inoltre, il tipo di trattamento non ha alterato le complicanze ostetriche e neonatali. Pertanto, il tasso di complicanze più elevato era correlato alle specifiche mediche del paziente, piuttosto che al trattamento dell'infertilità.
Un modello per dati multinomiali accoppiati e la sua applicazione all'analisi dei dati su un albero tassonomico.Negli studi sul microbioma umano, i dati di lettura del sequenziamento sono spesso riassunti come conteggi di taxa batterici a vari livelli tassonomici specificati da un albero tassonomico. Questo articolo considera il problema dell'analisi di due misurazioni ripetute dei dati del microbioma degli stessi soggetti. Tali dati vengono spesso raccolti per valutare il cambiamento della composizione microbica dopo un determinato trattamento, o la differenza nelle composizioni microbiche tra i siti corporei. I modelli esistenti per tali dati di conteggio sono limitati nella modellazione della struttura di covarianza dei conteggi e nella gestione dei dati di conteggio multinomiale accoppiato. Viene proposta una nuova distribuzione di probabilità per i dati di conteggio multinomiale accoppiato, che consente flessibilità struttura di covarianza e può essere utilizzato per modellare dati di conteggio multivariati misurati ripetutamente. Sulla base di questa distribuzione, viene sviluppata una statistica di test per testare la differenza in composizioni basate su dati di conteggio multinomiale accoppiato. Il test proposto può essere applicato ai dati di conteggio osservati su un albero tassonomico al fine di testare la differenza nelle composizioni del microbioma e identificare i sottoalberi con diverse sottocomposizioni. I risultati della simulazione indicano che il test proposto presenta errori di tipo 1 corretti e una maggiore potenza rispetto ad alcuni metodi comunemente usati. Un'analisi di un set di dati sul microbioma del tratto respiratorio superiore viene utilizzata per illustrare i metodi proposti.
Interpretazione computerizzata data-driven del cardiotocogramma intrapartum: uno studio di coorte.Il monitoraggio fetale intrapartum continuo rimane una sfida clinica significativa. Proponiamo di utilizzare coorti di dati raccolti regolarmente. Il nostro obiettivo è di combinare le caratteristiche cardiotocografiche non classiche (data-driven) e classiche con le caratteristiche cliniche in un sistema (OxSys), che genera allarmi automatici per il feto a rischio di ipossia intrapartum. Ipotizziamo che OxSys possa superare le prestazioni cliniche diagnosi di "distress fetale", quando ottimizzata e testata su ampi set di dati retrospettivi. Abbiamo studiato una coorte di 22.790 donne in travaglio (≥36 settimane di gestazione). Erano disponibili analisi del sangue ombelicale accoppiate. Gli esiti perinatali sono stati definiti da obiettivi criteri (normale; compromissione grave, moderata o lieve) Abbiamo utilizzato i dati in modo retrospettivo per sviluppare un prototipo di OxSys, mettendo in relazione i suoi allarmi con l'esito perinatale e confrontando le sue prestazioni con lo standard ds raggiunto dalla diagnosi al capezzale. OxSys1.5 attiva un allarme se la traccia iniziale non è reattiva o la capacità decelerativa (una caratteristica cardiotocografica non classica), supera una soglia, regolata per preeclampsia e meconio denso. C'erano 187 neonati con grave, 613 con moderata e 3197 con lieve compromissione; e 18 793 con esito normale. OxSys1.5 ha aumentato la sensibilità per il rilevamento della compromissione: 43,3% contro 38,0% per grave (p = 0,3) e 36,1% contro 31,0% per moderato (p = 0,06); e ha ridotto il tasso di falsi positivi (14,4% vs 16,3%, p < 0,001). Grandi coorti storiche possono essere utilizzate per sviluppare e ottimizzare il monitoraggio cardiotocografico computerizzato, combinando fattori di rischio clinici e cardiotocografici. Il nostro semplice prototipo ha dimostrato il principio dell'utilizzo di tali dati per attivare allarmi e si confronta bene con il giudizio clinico.
Valore potenziale della cognizione compromessa nella previsione dell'ictus: uno studio basato sulla popolazione del Regno Unito.Per determinare se l'associazione tra cognizione alterata e maggior rischio di incidente l'ictus si osserva anche quando il deterioramento cognitivo è definito utilizzando criteri diversi per il deterioramento cognitivo lieve (MCI). Studio prospettico di coorte con 10 anni di follow-up. Ampio studio multicentrico nel Regno Unito. Individui (di età compresa tra 64 e 105 anni) del Medical Research Studio sulla funzione cognitiva del Consiglio e sull'invecchiamento (N = 13.004). Da questo, è stato selezionato un sottocampione di 2.640 individui in base all'età, al centro e alla capacità cognitiva per sottoporsi a una valutazione cognitiva dettagliata. Informazioni su caratteristiche sociodemografiche, salute, cognizione e funzionalità L'abilità è stata raccolta in un'intervista. Per determinare lo stato cognitivo sono stati utilizzati il Geriatric Mental State Automated Geriatric Examination for Computer Assisted Taxonomy e il Cambridge Cognitive Examination. L'incidenza dell'ictus è stata derivata dall'autovalutazione, dal rapporto dell'informatore e dai certificati di morte. I partecipanti sono stati divisi in danno cognitivo nullo, lieve, moderato e grave in base al punteggio del Mini-Mental State Examination (MMSE) di base. I criteri MCI sono stati utilizzati per classificare le persone in quattro gruppi: nessun danno cognitivo, MCI, danno grave (cioè altro danno cognitivo senza demenza: OCIND) e demenza. In 10 anni si sono verificati 703 ictus incidenti. Un punteggio MMSE inferiore al basale era associato a un maggior rischio di ictus incidente. Quando lo stato cognitivo è stato determinato in base ai criteri MCI, quelli con compromissione grave (odds ratio (OR) = 1,5, intervallo di confidenza al 95% (CI) = 1.0-2.2) e demenza (OR = 2.6, 95% CI = 1.6-3.4) avevano un rischio significativamente maggiore di ictus rispetto a quelli senza deterioramento cognitivo. I criteri per l'MCI, definiti utilizzando punteggi MMSE o criteri clinici, possono catturare individui a maggior rischio di ictus. I risultati evidenziano la necessità di concentrarsi sul rischio di ictus negli individui anche con MCI.
Un riesame della mania emergente dal trattamento antidepressivo nei disturbi bipolari: evidenza delle differenze di genere.Esplorare la prevalenza e il profilo clinico di maschi e donne che sviluppano mania emergente da trattamento antidepressivo (ATEM). Da un campione originale di 754 pazienti con BD, abbiamo identificato casi ATEM+ (n = 75) e controlli ATEM- (n = 135) che soddisfacevano criteri rigorosi. Abbiamo esaminato in modo specifico le combinazioni di fattori clinici che meglio classificavano maschi e femmine come casi ATEM+. Settantacinque individui sono stati classificati come ATEM+;l'87% degli eventi ATEM si è verificato durante la monoterapia con antidepressivi. Le analisi di regressione hanno dimostrato che la presenza di un disturbo da alcol e/o da uso di sostanze [ Odds Ratio (OR) 6,37], una storia di uno o più tentativi di suicidio (OR 4,19) e un maggior numero di episodi depressivi per anno di malattia (OR 1,71) ha classificato correttamente il 73% dei maschi, mentre l'84% delle femmine era correttamente classificato su la base di una storia positiva di disturbo tiroideo (OR 3.23), una storia familiare positiva di BD I (OR 2.68) e polarità di esordio depressivo (OR 2.01). Utilizzando definizioni rigorose dello stato ATEM per ridurre la probabilità di inclusione di casi falsi positivi e controlli falsi negativi, abbiamo identificato per la prima volta che i profili di rischio per lo sviluppo di un ATEM differiscono significativamente in base al genere.
Stima delle reti di regolazione genica dirette variabili nel tempo.Il problema di modellare il processo di regolazione dinamica all'interno di una rete genica è stato di grande interesse per molto tempo tempo. Proponiamo di modellare questo sistema dinamico con un gran numero di equazioni differenziali ordinarie non lineari (ODE), in cui la funzione di regolazione è stimata direttamente dai dati senza alcuna ipotesi parametrica. La maggior parte delle ricerche attuali presuppone che la rete di regolazione genica sia statica, ma in realtà, la funzione di connessione e regolazione della rete può cambiare con il tempo o l'ambiente. Questo cambiamento si riflette nel nostro modello dinamico consentendo alla funzione di regolazione di variare con l'espressione genica e costringendo questa funzione di regolazione a essere zero se non avviene alcuna regolazione. Introduciamo un metodo statistico chiamato SCAD funzionale per stimare una rete di regolazione genica sparsa e diretta variabile nel tempo e, contemporaneamente, per fornire una stima regolare dei regolati sulla funzione e identificare l'intervallo in cui non esiste alcun effetto di regolazione. Le prestazioni del campione finito del metodo proposto sono studiate in uno studio di simulazione Monte Carlo. Il nostro metodo è dimostrato stimando una rete di regolazione genica diretta variabile nel tempo di 20 geni coinvolti nello sviluppo muscolare durante la fase embrionale di Drosophila melanogaster.
Efficacia comparata delle terapie biologiche sul miglioramento della qualità della vita nei pazienti con psoriasi.Evidenza dell'efficacia comparativa delle terapie biologiche per la psoriasi sulla salute- la qualità della vita correlata (HRQoL) nella pratica clinica di routine è limitata. Per esaminare l'efficacia comparativa di adalimumab, etanercept e ustekinumab su HRQoL in pazienti con psoriasi e per identificare potenziali fattori predittivi per una migliore HRQoL. Questo è stato uno studio prospettico di coorte in cui i cambiamenti in HRQoL sono stati valutati utilizzando il Dermatology Life Quality Index (DLQI) e EuroQoL-5D (EQ-5D) a 6 e 12 mesi. Sono stati sviluppati modelli di regressione multivariata per identificare i fattori associati al raggiungimento di un DLQI di 0/1 e miglioramenti nell'EQ Punteggio di utilità -5D. In totale, sono stati inclusi 2152 pazienti con psoriasi, di cui 1239 pazienti con adalimumab, 517 con etanercept e 396 con ustekinumab; l'81% era naïve biologico. Per l'intera coorte, i media n (intervallo interquartile) DLQI e EQ-5D migliorati da 18 (13-24) e 0,73 (0,69-0,80) al basale a 2 (0-7) e 0,85 (0,69-1 ·00) a 6 mesi, rispettivamente (P < 0,001). Miglioramenti simili sono stati ottenuti a 12 mesi. A 12 mesi, il modello di regressione multivariabile ha mostrato che il sesso femminile, le comorbidità multiple, il fumo e un DLQI più alto o un punteggio di utilità EQ-5D più basso al basale prevedevano una minore probabilità di raggiungere un DLQI di 0/1 o un miglioramento dell'EQ-5D. Rispetto ad adalimumab, i pazienti che ricevevano etanercept, ma non ustekinumab, avevano meno probabilità di raggiungere un DLQI di 0/1. Non c'era alcuna differenza significativa tra le terapie biologiche nel miglioramento dell'EQ-5D. Nella pratica clinica di routine le terapie biologiche producono un marcato miglioramento della HRQoL, che è influenzato dalla scelta della terapia biologica, dall'alterazione basale della HRQoL, dalle caratteristiche dello stile di vita e dalle comorbilità. Questi risultati dovrebbero aiutare a orientare la selezione della terapia biologica ottimale per i pazienti in relazione ai miglioramenti dell'HRQoL.
Iperostosi scheletrica idiopatica diffusa (DISH) e compromissione della funzione fisica: lo studio Rancho Bernardo.Indagare le associazioni di iperostosi scheletrica idiopatica diffusa (DISH) con il sé -funzione fisica riportata e misurata negli anziani. Analisi trasversali dei dati raccolti nel 1992-96 da una coorte longitudinale. Clinica di ricerca all'interno di una comunità. Uomini residenti in comunità (n = 630) e donne (n = 961) , età media 71,5 anni (SD = 10.8), dallo studio Rancho Bernardo. DISH valutato da radiografie della colonna vertebrale toracica laterale e lombare;difficoltà auto-riferita a piegarsi sul pavimento, camminare 2-3 blocchi di livello o arrampicarsi su 1 rampa di scale; misure basate sulle prestazioni della forza di presa e test della posizione in piedi (capacità di alzarsi e sedersi su una sedia 5 volte senza usare i braccioli della sedia). La DISH era presente nel 25,6% degli uomini e nel 5,5% delle donne. In età e modelli aggiustati per sesso, quelli con DISH avevano probabilità aumentate di 1,72 volte (95% CI: 1.13, 2.62) di difficoltà di piegamento auto-riferita; questo è rimasto significativo dopo ulteriori aggiustamenti per angolo di Cobb, peso, ictus, artrite ed esercizio fisico, OR = 1,69, (IC 95%: 1,07, 2,66). Nei modelli multivariati completamente regolati, quelli con DISH avevano una forza di presa peggiore, -1,08 kg, P = .01, ma non differivano da quelli senza DISH camminando o salendo le scale. Nei modelli stratificati per sesso e completamente aggiustati, solo tra gli uomini, quelli con DISH avevano una probabilità 2,17 volte maggiore (IC 95%: 1,04, 4,52) di non essere in grado di completare 5 supporti per sedia senza usare le braccia. DISH era meno diffuso nelle donne, ma colpiva quasi un quarto degli uomini bianchi più anziani. Le persone con DISH hanno maggiori probabilità di sperimentare un danno funzionale fisico, suggerendo che DISH ha correlazioni cliniche e non è un reperto radiografico accidentale.
Il modificatore della giunzione gap ZP1609 riduce l'ipercontrattura dei cardiomiociti a seguito di ischemia/riperfusione indipendente dalla connessina mitocondriale 43.La disregolazione dell'accoppiamento cellulare mediato dalla giunzione gap contribuisce allo sviluppo di aritmie e danno miocardico dopo ischemia/riperfusione (I/R). La connessina 43 (Cx43) è presente nelle giunzioni ventricolari e anche nei mitocondri dei cardiomiociti. Il dipeptide (2S, 4R)-1-(2-amminoacetil)- L'acido 4-benzamidopirrolidina-2-carbossilico (ZP1609) ha proprietà antiaritmiche e riduce le dimensioni dell'infarto quando somministrato alla riperfusione. Tuttavia, non è chiaro se ZP1609 colpisca i mitocondri contenenti Cx43 e influisca sull'ipercontrattura dei cardiomiociti dopo I/R. Abbiamo studiato gli effetti di ZP1609 sulla funzione dei mitocondri sub-sarcolemmali murini (SSM, contenenti Cx43) e dei mitocondri interfibrillari (IFM, privi di Cx43). Cardiomiociti murini isolati sono stati sottoposti a I/R simulata senza e con ZP1609 (applicato solo durante I/R o all'inizio della riperfusione) e il numero di cardiomiociti sottoposti a ipercontrattura è stato quantificato. Sono state analizzate le vie biochimiche mirate da ZP1609 nei cardiomiociti. ZP1609 ha inibito la respirazione stimolata dall'ADP e la produzione di ATP in SSM e IFM. La formazione di ROS e le capacità di ritenzione del calcio in SSM e IFM non sono state influenzate da ZP1609, mentre l'assorbimento di potassio è stato potenziato in IFM. Il numero di cardiomiociti a forma di bastoncino è stato aumentato di ZP1609 (10 μM) quando somministrato durante I/R o riperfusione. ZP1609 ha alterato la fosforilazione delle proteine contribuendo alla protezione contro le lesioni I/R. ZP1609 ha ridotto la respirazione mitocondriale e la produzione di ATP, ma ha aumentato l'assorbimento di potassio dell'IFM. Inoltre, ZP1609 ha ridotto l'estensione dei cardiomiociti sottoposti a ipercontrattura dopo I/R. L'effetto protettivo era indipendente dal Cx43 mitocondriale, poiché ZP1609 esercita i suoi effetti nell'SSM contenente Cx43 e nell'IFM privo di Cx43.
Le caratteristiche immunologiche uniche della trombocitopenia indotta da eparina.La trombocitopenia indotta da eparina (HIT) è una grave reazione farmacologica che porta a una diminuzione delle piastrine conta e un alto rischio di trombosi. I pazienti HIT producono anticorpi patogeni immunoglobulina G (IgG) che si legano ai complessi del fattore 4 piastrinico (PF4) e dell'eparina. Gli immunocomplessi HIT reticolano i recettori Fc con conseguente attivazione delle piastrine e dei monociti. Questi eventi portano al rilascio di chemochine procoagulanti e fattore tissutale, che insieme creano uno stato intensamente protrombotico. L'HIT rappresenta una risposta immunitaria atipica perché ha caratteristiche sia di meccanismi dipendenti dalle cellule T che indipendenti dalle cellule T. La malattia è caratterizzata da neoformati anti- Anticorpi IgG PF4/eparina, che sono caratteristici di un meccanismo dipendente dalle cellule T; tuttavia, la riesposizione all'eparina, mesi dopo l'HIT, non porta a una risposta di memoria, che è coerente con una cellula T indipendente meccanismo di ent. In questa recensione, discutiamo gli eventi immunobiologici che possono spiegare queste caratteristiche, incluso il ruolo dei meccanismi dipendenti dalle cellule T e indipendenti dalle cellule T nella generazione di anticorpi HIT, le caratteristiche immunogeniche dell'antigene PF4/eparina e il concetto di un perdita della regolazione immunitaria che contribuisce all'insorgenza di HIT. Presentiamo anche un nuovo modello immunobiologico per spiegare la risposta immunitaria atipica caratteristica dell'HIT.
Produzione di monoterpenoidi precursori del carburante per aerei da Escherichia coli.prodotti e biosintesi di chinone. In questo studio, abbiamo testato una mutazione cromosomica di Escherichia coli\ 's FPP sintasi nativa (IspA) per migliorare la disponibilità di GPP per la produzione di monoterpeni utilizzando una via eterologa del mevalonato. La produzione di monoterpeni ad alti livelli richiedeva non solo l'ottimizzazione della produzione di GPP ma anche un livello basale di FPP per mantenere la crescita. I ceppi ottimizzati hanno prodotto due monoterpenoidi precursori del carburante per aerei 1,8-cineolo e linalolo al titolo di 653 mg/L e 505 mg/L, rispettivamente, in colture batch con 1% di glucosio. I ceppi ingegnerizzati sviluppati in questo lavoro forniscono risorse utili per la produzione di alte -value monoterpeni. Biotechnol. Bioeng. 2017;114: 1703-1712.
Presentazione in utero di mastocitosi sistemica aggressiva in un neonato.La mastocitosi è una malattia clinicamente eterogenea caratterizzata da iperplasia dei mastociti nella pelle, nel midollo osseo e/o o organi viscerali. La mastocitosi cutanea è più frequentemente osservata nei bambini, mentre la mastocitosi sistemica indolente è più comunemente osservata negli adulti. La presentazione sistemica aggressiva, in particolare del neonato, è eccezionalmente rara. Presentiamo un raro caso di mastocitosi sistemica aggressiva congenita. Il paziente era un maschio di 37 settimane, nato con taglio cesareo a causa di epatosplenomegalia e ascite diagnosticata in utero, che alla nascita presentava estese manifestazioni cutanee e sistemiche di mastocitosi. L'analisi della mutazione di c-KIT ha identificato la mutazione D816V nell'esone 17. Sebbene iniziale bilaterale gli aspirati del midollo osseo non hanno dimostrato infiltrati di mastociti o neoplasie ematologiche, le successive biopsie del midollo osseo post mortem hanno mostrato ma multifocale aggregati di cellule st. Il decorso clinico è stato complicato da batteriemia e insufficienza cardiorespiratoria, che ha portato alla morte a 10 settimane.
Quasi-probabilità del secondo ordine per processi puntuali spaziali.Applicazioni di processi puntuali spaziali per set di dati grandi e complessi con disomogeneità come riscontrate, esempio, nell'ecologia della foresta pluviale tropicale richiedono metodi di stima che siano sia statisticamente che computazionalmente efficienti. Proponiamo una nuova procedura di quasi verosimiglianza del secondo ordine per stimare i parametri per un processo di punto spaziale stazionario ripesato di intensità del secondo ordine. Il nostro approccio è quello di derivare prima - e funzioni di stima del secondo ordine e quindi combinarle linearmente utilizzando funzioni di peso appropriate. Nel caso stazionario, si sostiene che le funzioni di peso asintoticamente ottimali sono rispettivamente una costante e una funzione di ritardi tra posizioni distinte nella finestra di osservazione. Ciò porta a un notevole guadagno in efficienza computazionale. Sfruttiamo ulteriormente questa semplificazione nel caso non stazionario. Le simulazioni mostrano che, se confrontato con diversi approcci esistenti, il nostro metodo può ottenere significativi guadagni in termini di efficienza statistica. Un'applicazione a un set di dati della foresta pluviale tropicale illustra ulteriormente i vantaggi della nostra procedura.
Chip di cellule batteriche accoppiate all'espressione genica in vitro per lo screening di enzimi antimicrobici specie-specifici.Il targeting dei patogeni batterici infettivi è importante per ridurre l'evoluzione degli antibiotici -batteri resistenti e preservando il microbioma umano endogeno. Gli enzimi litici cellulari tra cui le endolisine batteriofagiche, le autolisine batteriche e altre batteriolisine sono utili alternative agli antibiotici grazie alla loro eccezionale selettività del bersaglio, che può essere utilizzata per uccidere rapidamente i batteri bersaglio e la loro elevata specificità consente di normale microflora commensale da lasciare indisturbata. Le informazioni genetiche di numerose lisine sono attualmente disponibili, ma l'identificazione della loro funzione antimicrobica e specificità è stata limitata perché la maggior parte delle lisine sono spesso scarsamente espresse e mostrano una bassa solubilità. Qui riportiamo lo sviluppo della cellula batterica chip per accedere rapidamente alla funzione di diversi geni che sono suggestivi di enc oding lisine. Questo approccio può essere utilizzato per valutare rapidamente l'attività antimicrobica specie-specifica di diverse lisine sintetizzate dalla trascrizione e traduzione in vitro (TNT) del DNA plasmidico. Inoltre, possono essere valutate nuove potenti lisine che non sono espresse negli ospiti e mostrano una bassa solubilità. Come risultato della valutazione della funzione antimicrobica specie-specifica di 11 lisine (sconosciute) con un chip di cellule batteriche accoppiate a TNT in vitro, è stata identificata una potente lisina ricombinante contro i ceppi di Staphylococcus, SA1. L'SA1 era molto potente non solo contro S. aureus, ma anche contro le cellule di S. simulans e S. epidermidis resistenti alla lisostafina. A tal fine, l'SA1 può essere applicabile al trattamento sia di S. aureus meticillino-resistente (MRSA) che di mutanti di MRSA resistenti alla lisostafina. Biotecnologie. Bioeng. 2017;114: 1648-1657.
Uso di farmaci di dubbia utilità alla fine della vita in residenti in case di cura con demenza avanzata.Per determinare la prevalenza e le caratteristiche dei residenti associate a la prescrizione di farmaci di discutibile beneficio (MQB) vicino alla fine della vita negli anziani con demenza avanzata nelle case di cura. Studio trasversale basato sulla popolazione che utilizza il set di dati minimo 2.0 dello strumento di valutazione dei residenti collegato ai dati amministrativi sanitari. Ontario, Canada Tutti i 9.298 residenti in case di cura con demenza avanzata deceduti tra il 1° giugno 2010 e il 31 marzo 2013, avevano un'età pari o superiore a 66 anni al momento del decesso e hanno ricevuto almeno un MQB nell'ultimo anno di vita. Prevalenza di otto classi di MQB (p. es. , agenti ipolipemizzanti, farmaci antidemenza) utilizzati negli ultimi 120 giorni e nell'ultima settimana di vita Dei residenti anziani in case di cura con demenza avanzata che hanno ricevuto almeno un MQB nell'ultimo anno di vita, 8.027 (86,3% ) ha ricevuto em negli ultimi 120 giorni e 4.180 (45,0%) nell'ultima settimana di vita. Gli MQB più comunemente prescritti erano antidemenza (63,6%) e agenti ipolipemizzanti (47,8%). Grave deterioramento cognitivo (odds ratio aggiustato (aOR) = 1,19, intervallo di confidenza al 95% (CI) = 1,07-1,33, P = .002) e meno segni e sintomi di instabilità di salute (aOR = 1,58, 95% CI = 1,44-1,74, P < .001) sono stati associati all'uso di MQB nell'ultima settimana di vita. Vedere un neurologo o uno psichiatra era associato a una minore probabilità di utilizzo di MQB nell'ultima settimana di vita. A molti residenti in case di cura con demenza avanzata vengono dispensati MQB nell'ultima settimana di vita. Dato che gli MQB possono causare più danni che benefici in questa popolazione vulnerabile, è importante che i medici rivalutano attivamente il ruolo di tutti i farmaci verso la fine della vita.
Il paradosso ispanico: razza/etnia e natività, residenza in enclave di immigrati e disabilità cognitiva tra gli anziani statunitensi.Ispanici, in particolare messicani nati all'estero Gli americani hanno dimostrato di cavarsela meglio in una serie di esiti di salute di quanto ci si potrebbe aspettare, dati i livelli generalmente più elevati di svantaggio socioeconomico in questa popolazione, un fenomeno chiamato "paradosso ispanico". Precedenti ricerche sulle disparità sociali nell'invecchiamento cognitivo, tuttavia, non è stato in grado di affrontare sia la razza/etnia che la natività (REN) in un campione rappresentativo a livello nazionale di adulti statunitensi lasciando domande senza risposta sui vantaggi potenzialmente "paradossali" delle origini etniche messicane e sul ruolo della natività, sullo stato socioeconomico ( SES) e residenza in enclave. Utilizziamo valutazioni biennali del funzionamento cognitivo per studiare il deterioramento cognitivo (CI) prevalente e incidente all'interno dei tre maggiori gruppi REN statunitensi: bianchi non ispanici nati negli Stati Uniti (US-NHW), Neri non ispanici nati negli Stati Uniti (US-NHB), messicani americani nati negli Stati Uniti (US-MA) e messicani americani nati all'estero (FB-MA). I dati provengono da un campione rappresentativo a livello nazionale di anziani residenti in comunità nello studio sulla salute e sulla pensione collegato al censimento del 2000 e seguito per 10 anni (N = 8.433). Grandi svantaggi nell'IC prevalente e incidente sono stati osservati per tutte le minoranze REN rispetto ai bianchi non ispanici nati negli Stati Uniti. Il SES individuale e di quartiere ha rappresentato sostanzialmente questi svantaggi e ha rivelato un vantaggio per gli immigrati: le probabilità di IC prevalente FB-MA erano circa la metà di quelle di US-NHW e i rischi di incidenti CI erano circa la metà di quelli di US-MA. La residenza in un'enclave di immigrati era protettiva nei confronti dell'IC prevalente tra FB-MA. I risultati illuminano importanti direzioni per la ricerca sulle fonti del rischio cognitivo e della resilienza e forniscono una guida sullo screening CI all'interno della sempre più diversificata popolazione statunitense che invecchia.
Un vettore bicistronico con struttura secondaria di mRNA destabilizzato produce un'espressione scalabile di titoli più alti di neuturrina umana in E. coli.La neuturrina umana (NTN) è una cistina fattore di crescita del nodo con potenziale uso terapeutico in malattie come il Parkinson e il diabete. La produzione scalabile di titoli elevati di NTN nativo è particolarmente impegnativa a causa della struttura del nodo di cistina che consiste in un anello incorporato composto da almeno tre legami disolfuro. Abbiamo cercato di perseguire una maggiore produzione scalabile di NTN in Escherichia coli. I nostri sforzi iniziali si sono concentrati sull'ottimizzazione del codone dei primi due codoni dopo AUG, ma questi studi hanno determinato solo un aumento marginale dell'espressione di NTN. Pertanto, abbiamo perseguito una strategia alternativa di utilizzare un vettore bicistronico per l'espressione di NTN progettato per ridurre la struttura secondaria dell'mRNA per ottenere un aumento del legame e della re-iniziazione del ribosoma Il primo cistron è stato progettato per prevenire il sequestro di th e regione di inizio della traduzione in una conformazione secondaria. Il secondo cistrone, che conteneva la stessa sequenza di codifica NTN, è stato progettato per distruggere le coppie di basi a doppio legame e destabilizzare la struttura secondaria per la re-iniziazione dei ribosomi. L'approccio di insieme di riduzione della struttura secondaria dell'mRNA di NTN\' e di utilizzo del vettore bicistronico ha avuto un effetto additivo con conseguente aumento significativamente dell'espressione di NTN. I nostri studi sulla selezione dei ceppi sono stati condotti in un bioreattore miniaturizzato. È stato selezionato un ceppo ottimizzato e scalato fino a un fermentatore da 100 µl, che ha prodotto un titolo del corpo di inclusione di 2 µg/l. I corpi di inclusione sono stati ripiegati per produrre NTN attivo. Riteniamo che la nostra strategia sia applicabile ad altre proteine candidate che sono difficili da esprimere a causa di strutture secondarie di mRNA stabili. Biotecnologie. Bioeng. 2017;114: 1753-1761.
Aspettativa di vita dell'età migratoria con limitazioni funzionali e morbilità negli americani messicani.La popolazione americana messicana degli Stati Uniti gode di un'aspettativa di vita più lunga rispetto ad altre razze/etniche gruppi ma è sproporzionatamente colpito da condizioni croniche e limitazioni funzionali. Lo studio dell'impatto dell'eterogeneità nell'età, nel tempo e altre caratteristiche della migrazione tra i messicani americani più anziani può informare la nostra comprensione delle disparità di salute e dei bisogni sanitari in età avanzata. Questa ricerca ha utilizzato 20 anni dei dati delle popolazioni ispaniche stabilite per lo studio epidemiologico degli anziani per valutare la proporzione di vita trascorsa con limitazioni funzionali e una o più morbilità (in base all'età della migrazione e al sesso) nella popolazione messicana-americana degli Stati Uniti. I risultati indicano che le donne immigrate in età precoce e in età avanzata trascorrono più anni con limitazioni della valutazione della mobilità orientata alle prestazioni rispetto alle donne nate negli Stati Uniti. Sely, le donne migranti di mezza età non erano statisticamente diverse dalle donne nate negli Stati Uniti negli anni trascorsi disabili. Negli uomini, i migranti di mezza età avevano un'aspettativa di vita più lunga e avevano più anni senza disabilità rispetto agli uomini nati negli Stati Uniti. Per quanto riguarda la morbilità, le donne migranti in tarda età hanno trascorso una percentuale significativamente inferiore dei loro anni di anzianità con la morbilità rispetto alle donne nate negli Stati Uniti, ma gli uomini migranti in tarda età hanno trascorso più anni con la morbilità rispetto agli uomini nati negli Stati Uniti. Questi risultati illustrano che i messicani americani più anziani negli Stati Uniti sono eterogenei in termini di natività e salute. Più anni trascorsi disabili o malati possono comportare un maggiore onere per i membri della famiglia e una maggiore dipendenza dalle risorse pubbliche. Questi risultati hanno implicazioni per lo sviluppo di politiche sociali e sanitarie per indirizzare in modo appropriato le condizioni mediche e le disabilità degli anziani messicani americani che entrano in età avanzata.
Adattare l'indagine sugli anziani vulnerabili-13 per prevedere la mortalità utilizzando le risposte all'indagine sui risultati di Medicare.Per utilizzare gli elementi dell'indagine sui risultati di Medicare sulla salute ( HOS) per adattare o convalidare un metodo semplice per identificare gli anziani residenti in comunità a maggior rischio di morte e per estendere il metodo per identificare un gruppo ad altissimo rischio Analisi dei dati longitudinali Campione nazionale di beneficiari dei piani Medicare Advantage con 500 o più iscritti. Beneficiari Medicare di età pari o superiore a 65 anni che hanno risposto alla linea di base del 2009 e al follow-up HOS del 2011 (N = 238,687) Analisi bivariate e multivariate dell'OS; adattamento e convalida di un sondaggio sugli anziani vulnerabili 13 precedentemente convalidato (VES- 13) sistema di punteggio che utilizza l'età e la funzione auto-riferita per prevedere la mortalità. Un modello predittivo modificato, che utilizza sostituti per diversi elementi nel VES-13 precedentemente convalidato, prevedeva la mortalità a 2 anni; 10,6% di quelli con punteggio 3 o più e il 2,4% di coloro che hanno ottenuto un punteggio inferiore a 3 è morto entro 2 anni (rischio relativo di morte 4,4, simile a 4,2 per il campione VES-13 originale) e il 15,5% di coloro che hanno ottenuto un punteggio pari o superiore a 7 è morto entro 2 anni (rischio relativo di morte (rispetto ai punteggi <3) di 6,5). Al sedici percento dei beneficiari di HOS mancavano alcuni dati; La mortalità a 2 anni per quelli con elementi mancanti è stata del 9,5%, rispetto al 7,1% per quelli senza elementi mancanti (P < .001). L'imputazione dei valori mediani per gli elementi VES-13 mancanti risulta in valide previsioni di mortalità per quelli con dati parzialmente mancanti. L'algoritmo VES-13 è robusto per la sostituzione di elementi funzionali e può essere utilizzato per identificare gli anziani ad alto rischio. L'imputazione multipla di elementi mancanti riduce la distorsione da perdita al follow-up e aumenta la dimensione del campione.
Il cortisolo nel latte materno predice il successivo funzionamento sociale e cognitivo del neonato nelle scimmie Rhesus.Il latte fornisce non solo i mattoni per lo sviluppo somatico, ma anche i segnali ormonali che contribuiscono all'organizzazione biopsicologica del bambino. Tra i mammiferi, i glucocorticoidi (GC) nel latte materno sono stati associati al temperamento del bambino. Questo studio ha esteso il lavoro precedente per indagare sulle diadi madre-bambino della scimmia rhesus (Macaca mulatta) (N = 34) dalla nascita fino a 8 mesi dopo il parto. L'analisi di regressione ha rivelato che le concentrazioni di cortisolo nel latte durante il periodo neonatale predicevano l'impulsività in un compito cognitivo, ma non i comportamenti sociali globali, mesi dopo. Durante questo periodo, i rapporti sociali differenziati per sesso comportamento emerso. Per le bambine, le concentrazioni di cortisolo nel latte predicevano la frequenza totale del gioco. Nel complesso, questi risultati supportano ed estendono le ipotesi di "programmazione lattazionale" riguarda l'impatto degli ormoni di origine materna ingeriti attraverso il latte.
Prescrizione off-label di antipsicotici di seconda generazione a veterani anziani con disturbo da stress post-traumatico e demenza.Per determinare se i veterani anziani con disturbo da stress post-traumatico ( Disturbo da stress post-traumatico) e demenza hanno maggiori probabilità di essere prescritti antipsicotici di seconda generazione (SGA) rispetto a quelli con PTSD da soli. disturbo) con o senza demenza concomitante che hanno ricevuto cure dalla Veterans Health Administration tra il 2003 e il 2010 sono stati identificati utilizzando la classificazione internazionale delle malattie, nona revisione, codici (N = 93.068; 11,1% con demenza). a cui è stato prescritto un SGA sono stati determinati utilizzando un modello di regressione logistica multivariabile aggiustato per covariate cliniche, sociodemografiche e geografiche. Tra il 2004 e il 200 9, la prescrizione di SGA è diminuita ogni anno dal 7,0% al 5,1% dei veterani anziani con PTSD senza demenza e dal 13,2% all'8,9% in quelli con demenza; i risultati nel corso del tempo hanno costantemente indicato che i veterani con PTSD e demenza avevano almeno il doppio delle probabilità di essere prescritto un SGA rispetto a quelli senza PTSD (odds ratio 2,03 (intervallo di confidenza 95% (CI) = 1,82-2,26) a 2,33 (IC 95%) = 2.10-2.58). Sebbene la prescrizione di SGA ai veterani anziani con PTSD sia diminuita, la prescrizione di un SGA a quelli con demenza è rimasta costantemente più elevata rispetto a quelli con PTSD da soli ed è problematica data l'elevata prevalenza di comorbidità mediche in questa popolazione che invecchia insieme alla mancanza di prove convincenti per l'efficacia degli SGA in individui con demenza.
Integrazione del caregiver durante la pianificazione della dimissione per gli anziani per ridurre l'uso delle risorse: una metaanalisi.Per determinare l'effetto dell'integrazione dei caregiver informali nella pianificazione della dimissione dopo la dimissione costo e utilizzo delle risorse negli anziani. Una revisione sistematica e una metanalisi di studi randomizzati controllati che esaminano l'effetto della pianificazione della dimissione con l'integrazione del caregiver iniziata prima della dimissione sui costi sanitari e sui risultati dell'uso delle risorse. Sono stati ricercati i database MEDLINE, EMBASE e Cochrane Library tutti gli articoli in lingua inglese pubblicati tra il 1990 e l'aprile 2016. Ospedale o struttura infermieristica specializzata. Anziani con caregiver informali dimessi in un ambiente comunitario. Tassi di riammissione, durata e tempo per le riospedalizzazioni post-dimissione, costi dell'assistenza post-dimissione. Di 10.715textidentificati, 15 studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione Undici studi hanno fornito dettagli sufficienti per calcolare i tassi di riammissione per t partecipanti al trattamento e al controllo. Gli interventi di pianificazione delle dimissioni con integrazione del caregiver sono stati associati a un 25% in meno di riammissioni a 90 giorni (rischio relativo (RR) = 0,75, intervallo di confidenza al 95% (CI) = 0,62-0,91) e a un 24% in meno di riammissioni a 180 giorni (RR = 0,76, IC 95% = 0,64-0,90). La maggior parte degli studi ha riportato un tempo statisticamente più breve per la riammissione, una riospedalizzazione più breve e costi inferiori dell'assistenza post-dimissione tra gli interventi di pianificazione della dimissione con l'integrazione del caregiver. Per gli anziani dimessi in un contesto comunitario, l'integrazione dei caregiver nel processo di pianificazione delle dimissioni riduce il rischio di riammissione in ospedale.
Isorhapontigenin, un polifenolo alimentare biodisponibile, sopprime l'infiammazione delle cellule epiteliali delle vie aeree attraverso un meccanismo indipendente dai corticosteroidi.La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è un corticosteroide condizione infiammatoria delle vie aeree resistente Il resveratrolo esibisce attività antinfiammatorie nella BPCO ma ha una debole potenza e una scarsa farmacocinetica Questo studio mirava a valutare il potenziale dell'isoapontigenina, un altro polifenolo alimentare, come nuovo agente antinfiammatorio per la BPCO esaminando i suoi effetti in vitro e farmacocinetica in vivo. Le cellule epiteliali primarie delle vie aeree umane derivate da soggetti sani e con BPCO e le cellule epiteliali A549 sono state incubate con isorhapontigenina o resveratrolo e stimolate con IL-1β in presenza o assenza di estratto di fumo di sigaretta. Effetti di isorhapontigenina e resveratrolo su il rilascio di IL-6 e chemochina (motivo CXC) ligando 8 (CXCL8), e l'attivazione di NF-κB, proteina attivatore-1 (AP-1), MAPK e percorsi PI3K/Akt/FoxO3A sono stati determinati e confrontati con quelli del desametasone. I profili farmacocinetici di isorhapontigenina, dopo e. v. o somministrazione orale, sono stati valutati nei ratti Sprague-Dawley. valori almeno due volte inferiori a quelli del resveratrolo. Questi erano associati a una ridotta attivazione di NF-κB e AP-1 e, in particolare, alla via PI3K/Akt/FoxO3A, che era relativamente insensibile al desametasone. In vivo, isorhapontigenina è stata rapidamente assorbita con abbondanti livelli plasmatici dopo somministrazione orale. La sua biodisponibilità orale era di circa il 50% superiore al resveratrolo. L'isorhapontigenina, un polifenolo alimentare biodisponibile per via orale, ha mostrato effetti antinfiammatori superiori rispetto al resveratrolo. Inoltre, ha soppresso la via PI3K/Akt che è insensibile ai corticosteroidi. Queste favorevoli proprietà farmacocinetiche e di efficacia supportano il suo ulteriore sviluppo come nuovo agente antinfiammatorio per la BPCO.
Standardizzazione del microbioma intestinale nei topi di controllo e sperimentali.I modelli murini sono ampiamente utilizzati per studiare la salute umana e per studiare i meccanismi alla base delle malattie umane. Nel In passato, la maggior parte degli studi sugli animali veniva eseguita senza prendere in considerazione l'impatto del microbiota, tuttavia il microbiota che colonizza tutte le superfici corporee, compreso il tratto gastrointestinale, il tratto respiratorio, il tratto genito-urinario e la pelle, ha un impatto pesante su quasi ogni aspetto della fisiologia dell'ospite. Quando si eseguono studi utilizzando modelli murini, è fondamentale capire che il microbioma è fortemente influenzato da fattori ambientali, inclusi (ma non limitati a) cibo, lettiera, ingabbiamento e temperatura. Inoltre, nel tempo possono verificarsi cambiamenti stocastici nel microbiota che svolgono anche un ruolo nella formazione della composizione microbica Questi fattori portano a una massiccia variabilità nella composizione del microbiota tra le strutture animali e gli istituti di ricerca zioni, e anche all'interno di una singola struttura. La mancanza di riproducibilità sperimentale tra i gruppi di ricerca ha evidenziato la necessità di disegni sperimentali rigorosamente controllati al fine di standardizzare il microbiota tra animali di controllo e animali da esperimento. Esperimenti ben controllati sono obbligatori al fine di ridurre la variabilità e consentire una corretta interpretazione dei risultati sperimentali, non solo degli studi sul microbioma ospite ma di tutti i modelli murini di malattia umana. I protocolli presentati hanno lo scopo di progettare esperimenti che controllano la composizione del microbiota tra diversi ceppi genetici di topi sperimentali all'interno di un'unità animale.
Citometria a flusso multicolore di base.La citometria a flusso multicolore è una tecnologia in rapida evoluzione che utilizza più marcatori fluorescenti per identificare e caratterizzare le sottopopolazioni cellulari di interesse, consentendo una rapida analisi su decine di migliaia di cellule al secondo, con la possibilità di isolare popolazioni pure e vitali mediante cell sorting per ulteriori sperimentazioni.
Caratterizzazione e analisi funzionale di cellule T naturali semi-invarianti di topo.Le cellule T natural killer semi-invarianti (iNKT) sono innate-limitate da CD1d- come i linfociti che riconoscono gli agonisti lipidici. Le cellule iNKT attivate hanno proprietà immunoregolatrici. Le funzioni delle cellule iNKT umane e di topo suscitate da diversi agonisti glicolipidi sono altamente conservate, rendendo il topo un eccellente modello animale per comprendere la biologia cellulare iNKT in vivo. Questa unità descrive i metodi di base per la caratterizzazione e quantificazione (vedi Protocollo di base 1) e l'analisi funzionale delle cellule iNKT di topo in vivo o in vitro Questa unità contiene anche protocolli che descrivono l'arricchimento e la purificazione delle cellule iNKT, la generazione di tetramero CD1d e il caricamento dell'antigene lipidico su cellule legate e CD1d solubile per l'attivazione di ibridomi di cellule NKT.
Misurazione del fattore di necrosi tumorale e delle linfotossine.La superfamiglia delle citochine del fattore di necrosi tumorale (TNF) svolge ruoli critici in tutti gli aspetti della risposta immunitaria. Il TNF e le linfotossine (LT), LTα e LTβ, sono particolarmente importanti come citochine e mediatori effettrici principali o per lo sviluppo di organi linfoidi. Uno dei metodi classici per la misurazione dell'attività del TNF e dell'LTα consiste nel dimostrare la loro capacità di lisare determinate cellule bersaglio. Viene presentato un protocollo dettagliato per la misurazione di questa attività utilizzando una linea cellulare indicatrice altamente sensibile. Più recentemente, sono stati sviluppati saggi ELISA per misurare la concentrazione proteica di queste citochine in qualsiasi tipo di fluido biologico.
Preparazione di cellule singole vitali da tessuto umano e tumori per l'analisi citomica.unità di intensità relativa per caratteristica. Questa combinazione di risorse tecniche ha alimentato una serie di recenti studi citomici in cui i ricercatori hanno utilizzato la citometria di massa per misurare l'espressione di proteine e fosfo-proteine in milioni di cellule, caratterizzare tipi cellulari rari in tessuti sani e malati e rivelare cellule nuove e inaspettate. Tuttavia, questi progressi si sono verificati in gran parte negli studi sul sangue, tessuti e midollo osseo, poiché le cellule di questi tessuti sono facilmente ottenute in sospensioni unicellulari. Questa unità costituisce un primer per l'analisi unicellulare di tumori e tessuti solidi ed è stata testata con citometria di massa. Le cellule ottenute da questi i protocolli possono essere fissati per lo studio, crioconservati per la conservazione a lungo termine o perturbati ex vivo per sezionare le risposte a stimoli e inibitori.
Trasfezione per elettroporazione.L'elettroporazione, l'uso di scariche elettriche ad alta tensione per introdurre il DNA nelle cellule, può essere utilizzata con la maggior parte dei tipi di cellule, produce un'alta frequenza sia di trasformazione stabile che di espressione genica transitoria e, poiché richiede meno passaggi, può essere più semplice delle tecniche alternative Questa unità descrive l'elettroporazione di cellule di mammifero, comprese le cellule ES, per la preparazione di knock-out, knock-in , e topi transgenici. Vengono descritti i protocolli per l'uso dell'elettroporazione in vivo per eseguire la terapia genica per il cancro e per la vaccinazione del DNA.
Mappatura delle inserzioni di trasposoni nei genomi batterici mediante PCR arbitrariamente innescata.I trasposoni possono essere utilizzati per generare ed etichettare facilmente la posizione delle mutazioni nei genomi batterici e di altro tipo. I mutanti di inserimento di trasposone possono essere sottoposti a screening per un fenotipo come singoli isolati o mediante selezione applicata a un pool di migliaia di mutanti. Identificare la posizione di un inserimento di trasposone è fondamentale per collegare il fenotipo alla lesione genetica. In questa unità, presentiamo un approccio facile e dettagliato per la mappatura dei siti di inserimento del trasposone mediante PCR innescata arbitrariamente (AP-PCR). Due cicli di PCR vengono utilizzati per (1) amplificare il DNA che attraversa la giunzione di inserimento del trasposone e (2) aumentare la resa specifica della giunzione di inserimento del trasposone frammenti per l'analisi della sequenza. La sequenza risultante viene mappata su un genoma batterico per identificare il sito di inserimento del trasposone. In questo protocollo, l'AP-PCR viene utilizzata abitualmente per mappare i siti dell'inserto del trasposone zione all'interno di Staphylococcus aureus, viene utilizzato per illustrare il principio. Vengono fornite linee guida per adattare questo protocollo per mappare gli inserimenti in altri genomi batterici. La mappatura degli inserimenti di trasposoni utilizzando questo metodo si ottiene in genere in 2 o 3 giorni se si parte da una coltura del mutante di inserimento di trasposoni.
Isolamento diretto di cromosomi artificiali batterici mutanti senza soluzione di continuità.Cromosomi artificiali batterici mutanti (BAC) senza cuciture (cioè senza sequenze di DNA indesiderate) generati tramite ricombinazione- l'ingegneria genetica mediata (ricombinazione) è più adatta allo studio della funzione genica rispetto al DNA complementare (cDNA) perché contiene solo la mutazione specifica e fornisce tutte le sequenze regolatorie necessarie per l'espressione genica in vivo. Tuttavia, i BAC precisamente mutati sono in genere rari (∼ 1:1.000 a 1:100.000), rendendo il loro isolamento piuttosto impegnativo. Anche se questi BAC sono stati classicamente isolati collegando la mutazione a geni aggiuntivi, cioè marcatori selezionabili, questo approccio è soggetto a falsi positivi ed è laborioso perché richiede la successiva rimozione del marcatore selezionabile. Abbiamo creato l'arricchimento guidato dal principio fondatore (FPE), un metodo basato sul "principio fondatore" della genetica delle popolazioni per isolare direttamente ra BAC remutanti, senza alcun marcatore selezionabile, da colture liquide tramite la reazione a catena della polimerasi (PCR). Qui, forniamo una descrizione dettagliata di FPE, compresi i protocolli per la ricombinazione BAC e lo screening PCR.
Identificazione a livello di trascrittoma di siti di legame alle proteine leganti l'RNA utilizzando l'immunoprecipitazione reticolante potenziata da ribonucleosidi fotoattivabili (PAR-CLIP).Proteine leganti l'RNA (RBP) mediano un'importante regolazione genica co- e post-trascrizionale legando il pre-mRNA in modo specifico per sequenza e/o struttura Per una comprensione completa della funzione RBP, è essenziale la mappatura a livello di trascrittoma dei siti di legame dell'RNA , e i metodi CLIP-seq sono stati sviluppati per chiarire le interazioni proteina/RNA ad alta risoluzione. CLIP-seq combina la reticolazione UV proteina/RNA con l'immunoprecipitazione (CLIP) seguita dal sequenziamento ad alto rendimento di frammenti di RNA reticolato. Per superare i limiti di bassa efficienza di reticolazione RNA-proteina in CLIP-seq standard, è stato sviluppato CLIP (PAR-CLIP) potenziato da ribonucleosidi fotoattivabili. Qui, cellule viventi o interi organismi sono alimentati con analoghi nucleosidici fotoattivabili che sono incorporati d in trascritti di RNA nascente prima del trattamento UV. Ciò consente una maggiore efficienza di reticolazione a dosi di radiazioni comparabili per un migliore recupero dell'RNA e la separazione dei frammenti di RNA bersaglio reticolato dai prodotti di degradazione dell'RNA di fondo. Inoltre, facilita la generazione di specifiche mutazioni indotte dai raggi UV che marcano il nucleotide reticolante e consentono l'identificazione a livello di trascrittoma dei siti di legame RBP alla risoluzione del singolo nucleotide.
Analisi delle interazioni delle proteine di membrana con una tecnica di due ibridi batterici adenilato ciclasi (BACTH).Il doppio ibrido batterico (BACTH, per La tecnica "Bacterial Adenylate Cyclase-based Two-Hybrid") è un approccio genetico semplice e veloce per analizzare le interazioni proteina-proteina in vivo. In questo sistema, le proteine di interesse sono geneticamente fuse a due frammenti complementari dal dominio catalitico di Bordetella pertussis adenilato ciclasi e co-espressa in ceppi di Escherichia coli carenti di adenilato ciclasi L'associazione delle proteine ibride ripristina la sintesi dell'AMP ciclico (cAMP), che poi innesca l'espressione di operoni catabolici come l'operone del lattosio o il regulone del maltosio. Poiché BACTH utilizza un secondo messaggero cAMP, l'associazione tra le proteine chimeriche può avvenire a distanza dal macchinario di trascrizione, questa tecnica è quindi particolarmente indicata per studiare le interazioni che coinvolgono proteine di membrana integrale o associate alla membrana che possono non essere solubili nel citoplasma e/o che possono associarsi solo nel piano della membrana. Questa unità descrive le procedure di base per caratterizzare le interazioni proteina-proteina con il sistema genetico BACTH e per cercare potenziali partner di proteine note.
Prevalenza mondiale della tocofobia nelle donne in gravidanza: revisione sistematica e meta-analisi.La tocofobia è definita come una grave paura della gravidanza e del parto. C'è prove crescenti che la tocofobia può avere effetti negativi a breve e lungo termine su madre e bambino. Abbiamo eseguito una revisione sistematica e una meta-analisi per determinare la prevalenza globale della tocofobia in gravidanza. Gli articoli pertinenti sono stati identificati attraverso la ricerca di sei database rilevanti: MEDLINE , CINAHL, Pubmed, PsycINFO, Maternity \& Infant Care e Scopus tra il 1946 e l'aprile 2016. Abbiamo utilizzato termini di ricerca per la prevalenza di tocofobia nelle donne in gravidanza concordati con un bibliotecario medico. Non c'erano restrizioni linguistiche. Due autori della revisione hanno valutato indipendentemente dati per l'inclusione, dati estratti e qualità valutata utilizzando uno strumento di valutazione standardizzato. È stata eseguita una meta-analisi per determinare la prevalenza complessiva aggregata della tocofobia. Diversi sottogruppi e sen sono state condotte analisi di attività. = 99,25%, p = 0,00), che non è stato spiegato nelle analisi dei sottogruppi, inclusa la definizione di tocofobia utilizzata, il trimestre di screening e la parità. La prevalenza della tocofobia è stimata al 14% e sembra essere aumentata negli ultimi anni (dal 2000 in poi). È stata osservata una notevole eterogeneità (99,25%) che può essere attribuita alla mancanza di consenso sulla definizione di tocofobia, quindi i nostri risultati dovrebbero essere interpretati con cautela.
Effetto della sindrome metabolica sul beneficio di mobilità di un intervento strutturato di attività fisica: Interventi sullo stile di vita e indipendenza per gli anziani Studio clinico randomizzato.Per verificare se l'attività fisica strutturata (PA) è associata a una maggiore riduzione della disabilità motoria maggiore (MMD) nelle persone anziane con sindrome metabolica (MetS) rispetto a quelle senza. Dati dello studio Lifestyle Interventions and Independence for Elders (LIFE), uno studio multicentrico randomizzato studio su 1.635 persone con valutazioni ogni 6 mesi (media 2,7 anni). Otto centri statunitensi. Uomini e donne sedentari di età compresa tra 70 e 89 anni con limitazioni funzionali (N = 1.535);100 partecipanti sono stati esclusi a causa della mancanza di dati MetS. I partecipanti sono stati randomizzati a un programma PA di intensità moderata (n = 766) o un programma di educazione sanitaria (n = 769) MetS è stato definito secondo i criteri armonizzati multiagenzia del 2009. I risultati includevano MMD incidente (perdita di f capacità di camminare per 400 m) e MMD persistente (due diagnosi MMD consecutive o una diagnosi MMD seguita dalla morte). Settecentosessantatre (49,7%) i partecipanti hanno soddisfatto i criteri per MetS. La PA ha ridotto la MMD incidente più dell'educazione sanitaria nei partecipanti con MetS (hazard ratio (HR) = 0,72, intervallo di confidenza al 95% (CI) = 0,57-0,91, P = .007) ma non in quelli senza MetS (HR = 0,96, 95% CI = 0,73-1,25, P = 0,75); il test per l'interazione statistica non era significativo (P = .13). La PA ha ridotto il rischio di MMD persistente nei partecipanti con MetS (HR = 0,57, 95% CI = 0,41-0,79, P < .001) ma non in quelli senza MetS (HR = 0,97, 95% CI = 0,67 -1,41, P = 0,87). Il test per l'interazione statistica era significativo (P = .04). La PA di intensità moderata riduce sostanzialmente il rischio di MMD persistente nelle persone anziane con limitazioni funzionali con MetS ma non in quelle senza MetS. Risultati comparabili sono stati osservati per la MMD incidente. Il programma LIFE PA può essere una strategia efficace per ridurre la disabilità motoria nelle persone anziane vulnerabili con MetS.
Piattaforma di sensori sintetici basati su BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) per la scoperta di farmaci.BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) è una tecnica che analizza le proteine - interazioni proteiche (PPI). La caratteristica unica di BRET delinea che l'energia di risonanza è generata dal donatore di energia di risonanza, la luciferasi Renilla dalla decarbossilazione ossidativa del substrato di celenterazina. BRET è superiore a FRET dove problemi come autofluorescenza, fotosbiancamento e luce scattering può verificarsi. Recentemente, BRET è stato applicato per progettare biosensori sintetici per il monitoraggio dell'autofagia in vivo e in vitro. Qui, riportiamo i metodi per la costruzione di un biosensore di HsLC3a umano come sonda per la biogenesi dell'autofagia e l'ottimizzazione del saggio BRET intramolecolare che consente lo screening ad alto rendimento dei modulatori chimici dell'autofagia L'interfaccia di lavoro intuitiva con il sensore sintetico basato su BRET di HsLC3a rende il farmaco scoperta facile e suscettibile di alta produttività. Il protocollo BRET qui descritto potrebbe essere facilmente applicabile per generare altri biosensori per il monitoraggio dei PPI mediante misurazione del BRET intermolecolare.
Saggio di etichettatura di prossimità proteomica selettiva utilizzando Tyramide (SPPLAT): un metodo quantitativo per l'analisi proteomica di cluster di proteine localizzate legate alla membrana.Questo manoscritto descrive un metodo nuovo e generale per identificare le proteine localizzate in microambienti di membrana spazialmente ristretti La perossidasi di rafano (HRP) viene portata a contatto con una proteina bersaglio mediante un legame covalente con un anticorpo primario o secondario, un antigene o un substrato, un farmaco o una tossina Viene quindi aggiunto un reagente biotinilato a base di tiramide In presenza di HRP e perossido di idrogeno, il reagente viene convertito in un radicale libero che si diffonde solo a breve distanza prima di marcare covalentemente le proteine entro poche decine o centinaia di nanometri dal bersaglio. Le proteine biotinilate possono quindi essere isolate mediante cromatografia di affinità standard e identificate mediante cromatografia liquida (LC) e spettrometria di massa (MS). Il dosaggio può essere reso quantitativo mediante l'uso di g etichettatura isotopica stabile con aminoacidi in coltura cellulare (SILAC) o etichettatura isobarica a livello del peptide.
Previsione computazionale del disturbo intrinseco nelle proteine.La predizione computazionale delle proteine intrinsecamente disordinate (IDP) è un campo di ricerca maturo. Questi metodi prevedono residui disordinati e regioni in una catena proteica di input. Sono stati sviluppati più di 60 predittori di IDP. Questa unità definisce la previsione computazionale del disturbo intrinseco, riassume i principali tipi di predittori di disturbo e fornisce dettagli su tre metodi accurati e recentemente rilasciati. Dimostriamo l'uso di questi metodi per prevedere il disordine intrinseco per diverse proteine illustrative, fornire approfondimenti su come dovrebbero essere interpretate le previsioni e quantificare e discutere le prestazioni predittive. Le previsioni possono essere ottenute liberamente e comodamente utilizzando i server Web. Indichiamo la disponibilità di database che forniscono accesso alle annotazioni di disturbo intrinseco determinato da studi strutturali e disturbo intrinseco putativo pre-calcolato da computazionale metodi. Infine, riassumiamo anche i metodi sperimentali che possono essere utilizzati per convalidare le previsioni computazionali.
Immunoblotting and Immunodetection.L'immunoblotting (western blotting) viene utilizzato per identificare antigeni specifici riconosciuti da anticorpi policlonali o monoclonali. Questa unità fornisce protocolli per tutte le fasi , iniziando con la solubilizzazione dei campioni proteici, solitamente mediante SDS e agenti riducenti. Dopo la solubilizzazione, il materiale viene separato mediante SDS-PAGE e gli antigeni vengono trasferiti elettroforeticamente su una membrana, un processo che può essere monitorato mediante colorazione reversibile con Ponceau S. Le proteine trasferite sono legate alla superficie della membrana, fornendo accesso ai reagenti di immunorilevazione. Dopo che i siti di legame non specifici sono stati bloccati, la membrana viene sondata con l'anticorpo primario e lavata. I complessi antigene-anticorpo sono etichettati con fluorofori, perossidasi di rafano , o fosfatasi alcalina accoppiata a un anticorpo anti-IgG secondario e rilevata utilizzando tecnologie di imaging fluorescenti appropriate o con cromogeno o r substrati luminescenti. Infine, le membrane possono essere strippate e riprovate.
Elaborazione della metionina N-terminale.La sintesi proteica è iniziata dalla metionina negli eucarioti e dalla formilmetionina nei procarioti. La metionina N-terminale può essere co-traduzionale scissa dall'enzima metionina aminopeptidasi (MAP). Quando le proteine ricombinanti sono espresse nei sistemi di espressione batterici e di mammifero, esiste una semplice regola universale che prevede se la metionina iniziale sarà processata dalla MAP in base alla dimensione del residuo adiacente (penultimo) alla N-metionina. In generale, se le catene laterali dei penultimi residui hanno un raggio di rotazione di 1,29 Å o meno, la metionina viene scissa.
Denti decidui di ominidi del primo Pleistocene dal livello del cuscinetto Homo antecessor Gran Dolina-TD6 (Sierra de Atapuerca, Spagna).Durante gli ultimi 13 anni, il livello del tardo Pleistocene inferiore Gran Dolina-TD6-2 (Sierra de Atapuerca, Spagna settentrionale) ha fornito un ulteriore campione di 26 esemplari dentali attribuiti a Homo antecessor. In questo rapporto, presentiamo uno studio descrittivo e comparativo dei sei denti decidui. Forniamo descrizioni morfologiche esterne ed interne seguendo la terminologia classica, così come le misurazioni mesiodistale e buccolinguale dei denti. La morfologia interna è stata descritta mediante la tecnica della micro-TC. Le s sono allungate buccolingualmente e il diametro buccolinguale di ATD6-93 è il più grande registrato finora nella documentazione fossile di Homo. Questo studio amplia l'elenco delle caratteristiche plesiomorfe di H. antecessor e fornisce alcune informazioni sullo stato evolutivo di questa specie. Tuttavia, l'identificazione di alcuni tratti avanzati evidenzia un passo verso la morfologia derivata dei denti del Pleistocene europeo. Lo studio della dentatura decidua conferma lo schema a mosaico della morfologia dell'antecessore di H. rivelato in studi precedenti su questo campione di ominidi.
Stima doppiamente robusta di modelli lineari parziali generalizzati per dati longitudinali con dropout.Sviluppiamo una stima doppiamente robusta di modelli lineari parziali generalizzati per dati longitudinali con Il nostro metodo estende l'approccio della funzione di stima imparziale aggregata altamente efficiente proposto in Qu et al. (2010) a uno doppiamente robusto, nel senso che in mancanza a caso (MAR), il nostro stimatore è coerente quando la condizione media condizionale lineare è soddisfatto o viene specificato correttamente un modello per il processo di abbandono. Iniziamo con un modello lineare generalizzato per la media marginale, quindi passiamo a un modello lineare parziale generalizzato, che consente l'effetto covariato non parametrico utilizzando l'approssimazione di smoothing spline di regressione. stabilire la teoria asintotica per il metodo proposto e utilizzare studi di simulazione per confrontare le sue prestazioni del campione finito con quelle del metodo Qu\'s, il caso completo generali l'equazione di stima zed (GEE) e il GEE ponderato per la probabilità inversa. Il metodo proposto viene infine illustrato utilizzando i dati di uno studio di coorte longitudinale.
Incidenza e fattori di rischio del tromboembolismo venoso durante il periodo postpartum: uno studio di coorte basato sulla popolazione.La consapevolezza dell'incidenza e dei tempi del postpartum venoso eventi tromboembolici guida l'uso della tromboprofilassi. I nostri obiettivi erano di valutare l'incidenza e la mortalità degli eventi tromboembolici venosi e identificare i fattori di rischio associati durante i diversi periodi postpartum. Uno studio di coorte controllato basato sulla popolazione combinando quattro grandi registri nel 2001-2011. Tutti sono state identificate le donne con un parto recente. L'incidenza, i fattori di rischio e la mortalità degli eventi tromboembolici venosi 0-180 giorni dopo il parto sono stati valutati utilizzando tutte le donne sane con parto come gruppo di controllo. L'incidenza è stata confrontata con quella delle donne non gravide. Tra le 634 292 partorienti, 1169 hanno avuto eventi tromboembolici venosi 0-180 giorni dopo il parto. L'incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata più alta durante la prima settimana dopo il parto m: 37 volte rispetto alle donne non gravide, in calo a due volte subito dopo. Quasi la metà degli eventi tromboembolici venosi si è verificata tra i 43 ei 180 giorni dopo il parto. L'incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata di quattro volte rispetto a quella delle donne non gravide. Si sono verificati tre decessi correlati a eventi tromboembolici venosi. Età avanzata, indice di massa corporea più elevato, trombofilia, gravidanze multiple, diabete gestazionale, anemia, corioamnionite, minaccia di parto prematuro, fecondazione in vitro con iperstimolazione ovarica, primiparità, taglio cesareo, malattie cardiache/renali e vene varicose sono stati associati ad un aumento del rischio per eventi tromboembolici venosi postpartum. Il rischio è rimasto elevato per 180 giorni nelle donne con trombofilia, taglio cesareo, gravidanze multiple, vene varicose e malattie cardiache. Il rischio di eventi tromboembolici venosi è rimasto elevato rispetto a quello delle donne non gravide dopo il periodo postpartum solitamente definito (6 settimane). I risultati potrebbero aiutare nella selezione delle donne che necessitano di tromboprofilassi.
Editor\'s Highlight: OrganofosfatoDiazinon alterato Quorum Sensing, motilità cellulare, risposta allo stress e metabolismo dei carboidrati del microbioma intestinale.Il microbioma intestinale gioca un ruolo chiave ruolo nella produzione di energia, nello sviluppo del sistema immunitario e nella resistenza dell'ospite contro gli agenti patogeni invasori, ecc. importanti insetticidi organofosfati, è stato ampiamente utilizzato in agricoltura. Il diazinone e i suoi metaboliti sono prontamente rilevati in diversi contesti ambientali e nelle urine umane. La tossicità degli organofosfati è stata una preoccupazione di lunga data per la salute pubblica. Abbiamo recentemente dimostrato che l'insetticida organofosfato diazinone ha perturbato l'intestino composizione del microbioma dei topi Tuttavia, l'impatto funzionale dell'esposizione sul microbioma intestinale non è stato adeguatamente come sedato ancora. In particolare, non è stato identificato il meccanismo molecolare responsabile del profilo microbico indotto dall'esposizione e dei cambiamenti della struttura della comunità. Pertanto, in questo studio, abbiamo utilizzato la metatrascrittomica per esaminare gli effetti dell'esposizione al diazinone sul metatrascrittoma intestinale nei topi C57BL/6. Qui, abbiamo dimostrato per la prima volta che il quorum sensing modulato dal diazinone organofosfato, che può fungere da meccanismo chiave per regolare la popolazione batterica, la composizione e, soprattutto, i loro geni funzionali. Inoltre, abbiamo anche scoperto che l'esposizione al diazinone ha attivato diversi percorsi di risposta allo stress e ha profondamente compromesso il metabolismo energetico dei batteri intestinali. Questi risultati forniscono nuove conoscenze sull'interazione funzionale tra il microbioma intestinale e le sostanze chimiche ambientali, come gli organofosfati.
Il monitoraggio dell'evoluzione dell'organizzazione genica 3D dimostra la sua connessione con la divergenza fenotipica.Recentemente è stato dimostrato che l'organizzazione dei geni nei genomi eucariotici e specificamente in 3D, è fortemente correlato all'espressione e alla funzione genica e parzialmente conservato tra organismi. Tuttavia, studi precedenti sull'organizzazione genomica 3D hanno analizzato ciascun organismo indipendentemente dagli altri. Qui, proponiamo un approccio per l'analisi inter-organismo unificata dell'organizzazione genica basata su una rappresentazione in rete di dati Hi-C. Definiamo e rileviamo quattro classi di moduli ortologhi spazialmente co-evolutivi (SCOM), ovvero famiglie di geni che co-evolvono nella loro organizzazione 3D, in base a modelli di divergenza e conservazione delle distanze. la nostra metodologia sui dati Hi-C da Saccharomyces cerevisiae e Schizosaccharomyces pombe, e identificare, tra gli altri, moduli relativi al macchinario di splicing dell'RNA e al silenziamento della cromatina da parte di piccoli RNA che sono fondamentali per lo stile di vita di S. pombe\'. I nostri risultati sottolineano l'importanza dell'organizzazione genomica 3D negli eucarioti e suggeriscono che i meccanismi evolutivi che modellano l'organizzazione genica influenzano la forma fisica e i fenotipi dell'organismo. Gli algoritmi proposti possono essere utilizzati in studi futuri sull'evoluzione del genoma e nell'analisi comparativa dell'organizzazione spaziale del genoma in diversi tessuti, condizioni e singole cellule.
Origine e alterazione evolutiva del sistema di importazione mitocondriale nei lignaggi eucariotici.I sistemi di trasporto delle proteine sono di fondamentale importanza per il mantenimento della funzione mitocondriale. Tuttavia, le traslocasi proteiche mitocondriali come il complesso cinetoplastide ATOM ha recentemente dimostrato di variare nei lignaggi eucariotici. Sono state formulate varie ipotesi evolutive per spiegare questa diversità. Per risolvere qualsiasi contraddizione, è necessario stimare lo stato primitivo e chiarire i cambiamenti da quello stato. Qui, presentiamo più probabili modelli primitivi di traslocasi mitocondriale, in particolare la traslocasi della membrana esterna (TOM) e la traslocasi dei complessi della membrana interna (TIM), utilizzando profili filogenetici esaminati. Abbiamo quindi analizzato l'evoluzione delle traslocasi\' nei lignaggi eucariotici. Sulla base di questi risultati, proponiamo un nuovo scenario evolutivo per la diversificazione del sistema di trasporto mitocondriale i risultati indicano che il meccanismo di trasporto della presequenza è stato principalmente stabilito nell'ultimo antenato comune eucariotico e che le traslocasi primitive avevano già un percorso per il trasporto di proteine contenenti presequenza. Inoltre, i cambiamenti secondari, inclusi i guadagni convergenti e migratori di un recettore di presequenza nei complessi TOM e TIM, rispettivamente, sono probabilmente il risultato di un'evoluzione vincolata. La natura di un segnale mirato può limitare l'alterazione del complesso di trasporto delle proteine.
Due proteine legate al mais Kip interagiscono in modo diverso con, inibiscono e sono fosforilate dai complessi chinasi ciclina D-ciclina-dipendenti.La famiglia del mais Kip sono state studiate le proteine correlate (KRP) e proposta una nomenclatura basata sulla relazione con i geni KRP del riso Studi di espressione dei geni KRP indicano che tutti sono espressi a 24 ore dalla germinazione del seme ma l'espressione è differenziale nei diversi tessuti delle piantine di mais Le proteine ricombinanti KRP1;1 e KRP4;2, membri di diverse classi KRP, sono state utilizzate per studiare l'associazione e l'attività inibitoria su diversi complessi ciclina D (CycD)-chinasi dipendente dalla ciclina (CDK) del mais. I complessi -CDK, CycD4;2-CDK e CycD5;3-CDK sono stati inibiti da entrambi i KRP; tuttavia, solo KRP1;1 ha inibito l'attività nel complesso CycD6;1-CDK, non KRP4;2. CycD2;2 o CycD6;1 e alle proteine ricombinanti della chinasi A ciclina-dipendente (CDKA) formano complessi ternari, KRP4;2 ha legato CDKA e CycD2;2 ma non ha legato CycD6;1, stabilendo una capacità di associazione differenziale. Tutti i complessi CycD-CDK qui inclusi fosforilavano sia la proteina correlata al retinoblastoma (RBR) che i due KRP; curiosamente, mentre KRP4;2 fosforilato dal complesso CycD2;2-CDK ha aumentato la sua capacità inibitoria, quando fosforilato dal complesso CycD6;1-CDK la capacità inibitoria è stata ridotta o eliminata. L'evidenza suggerisce che i residui fosforilati in KRP4;2 possono essere diversi per ogni chinasi e questo influenzerebbe le sue prestazioni come inibitore della ciclina-CDK.
Perché i set di dati filogenomici producono alberi in conflitto? Il tipo di dati influenza l'albero della vita aviaria più del campionamento dei taxon.Filogenomica, l'uso di grandi matrici di dati di scala nelle analisi filogenetiche, è stata vista come la soluzione definitiva al problema di risolvere i nodi difficili nell'albero della vita, ma è diventato chiaro che l'analisi di questi grandi insiemi di dati genomici può anche portare a stime contrastanti della filogenesi. Qui, usiamo le prime divergenze in Neoaves, il più grande clade di uccelli esistenti, come "sistema modello" per comprendere le basi dell'incongruenza tra gli alberi filogenomici. Siamo stati motivati dall'osservazione che gli alberi di due recenti studi filogenomici aviari mostrano Questi studi hanno utilizzato strategie diverse: 1) raccogliere molti caratteri [$\\sim$ 42 mega coppie di basi (Mbp) di dati di sequenza] da 48 uccelli, a volte includendo solo un taxon per ogni clade principale e 2) raccogliere meno caratteri ($\\sim$ 0.4 Mbp) da 198 uccelli, selezionati per suddividere lunghi rami. Tuttavia, gli studi hanno utilizzato anche diversi tipi di dati: la matrice di dati povera di taxon comprendeva il 68% di sequenze non codificanti, mentre gli esoni codificanti dominavano la matrice di dati ricca di taxon. Questa differenza solleva la questione se la ragione principale dell'incongruenza sia il numero di siti, il numero di taxa o il tipo di dati. Per testare tra queste ipotesi alternative abbiamo assemblato una nuova matrice di dati su larga scala che comprende il 90% di sequenze non codificanti di 235 specie di uccelli. Sebbene l'aumento del campionamento dei taxon sembrava avere un impatto positivo sulle analisi filogenetiche, la variabile più importante era il tipo di dati. In effetti, analizzando diversi sottoinsiemi dei taxa nella nostra matrice di dati, abbiamo scoperto che un maggiore campionamento dei taxon ha effettivamente comportato una maggiore congruenza con l'albero del precedente studio sui taxon-poveri (che aveva una maggioranza di dati non codificanti) invece del taxon- ricco studio (che utilizzava ampiamente i dati di codifica). Suggeriamo che le differenze osservate nelle stime della topologia per questi studi riflettano gli effetti del tipo di dati dovuti a violazioni dei modelli utilizzati nelle analisi filogenetiche, alcuni dei quali potrebbero essere difficili da rilevare. Se l'incongruenza tra gli alberi stimata utilizzando metodi filogenomici riflette in gran parte problemi di adattamento del modello, è probabile che lo sviluppo di modelli più "biologicamente realistici" sia fondamentale per gli sforzi per ricostruire l'albero della vita. [Uccelli; esoni codificanti; modello GTR; vestibilità del modello; Neoaves; DNA non codificante; filogenomica; campionamento taxon. ].
Disturbi del sonno e sonno breve come fattori di rischio per la depressione e gli errori medici percepiti nei residenti del primo anno.Mentre il sonno breve e di scarsa qualità tra i medici in formazione è stato a lungo riconosciuto come problematico, le relazioni longitudinali tra sonno, orario di lavoro, umore e prestazioni lavorative non sono ben comprese. Qui, caratterizziamo prospetticamente il rischio di depressione ed errori medici basati su disturbi del sonno pre-tirocinio, durata del sonno legata al tirocinio, e ore di lavoro. I dati dell'indagine di 1215 stagisti non depressi sono stati raccolti prima del tirocinio, quindi 3 e 6 mesi dopo il tirocinio. Abbiamo esaminato come la qualità del sonno prima del tirocinio e le ore di sonno e lavoro del tirocinio influenzano il rischio di depressione a 3 mesi, secondo il questionario sulla salute del paziente 9 Abbiamo quindi esaminato l'impatto della perdita di sonno e delle ore di lavoro sulla persistenza della depressione da 3 a 6 mesi. Infine, abbiamo confrontato gli errori auto-segnalati tra i tirocinanti in base a durata del sonno (≤6 ore rispetto a >6 ore), orario di lavoro settimanale (<70 ore rispetto a ≥70 ore) e depressione (non depressa vs. acuta vs. cronicamente depressa). I tirocinanti che dormono male hanno dormito meno ed erano a rischio elevato di depressione nei primi mesi di tirocinio. Il sonno breve (≤6 ore per notte) durante il tirocinio ha mediato la relazione tra disturbi del sonno e rischio di depressione, e la perdita di sonno ha portato a un decorso cronico della depressione. I tassi di depressione erano più alti tra i tirocinanti con disturbi del sonno e sonno corto. Elevati tassi di errore medico sono stati riportati da medici che dormono ≤6 ore a notte, lavorano ≥70 ore settimanali e che erano depressi in modo acuto o cronico. I disturbi del sonno e il sonno breve imposto dal tirocinio aumentano il rischio di sviluppo di depressione e cronicità ed errori medici. Gli interventi mirati ai problemi del sonno prima e durante il soggiorno promettono di ridurre i tassi di depressione e migliorare l'assistenza ai pazienti.
Il contesto dello stress e della gestione del diabete di tipo 1 tra i primi adolescenti bianchi latini e non latini e le loro madri.Esaminare le differenze etniche nel diabete- stress correlato e coping tra gli adolescenti con diabete di tipo 1 e le loro madri. Primi adolescenti con diabete di tipo 1 ( N = 118, età 10-15 anni; 54% femmine; 47% latino-americani e 53% bianchi non latini) e madri descritte i fattori di stress e le strategie di coping correlati al diabete dell'adolescente e valutano la gravità dello stress, la controllabilità e la capacità di coping. I sondaggi hanno misurato l'aderenza; il controllo glicemico (HbA1c) è stato indicizzato dalle cartelle cliniche. Sono emerse poche differenze etniche nello stress e nel coping tra gli adolescenti. Tuttavia, Le madri latine hanno riportato un minor numero di fattori di stress legati al diabete, hanno avuto una minore congruenza con il loro adolescente sulle segnalazioni di stress correlato al diabete e hanno valutato il loro adolescente come meno competente nel far fronte rispetto ai bianchi non latini. uenza e valutazioni inferiori della capacità di coping erano associate a una minore HbA1c. La congruenza madre-adolescente nella percezione dello stress da diabete e le valutazioni della prima adolescenza\' possono essere importanti per comprendere la gestione del diabete in campioni etnicamente diversi.
Alimentazione enterale precoce e tardiva in neonati pretermine con limitazione della crescita intrauterina con anomalie Doppler prenatali: uno studio randomizzato in aperto.Alimentazione enterale in neonati prematuri con La restrizione della crescita intrauterina (IUGR) e il flusso telediastolico assente o invertito (AREDF) sull'arteria ombelicale (UA) sono ritardati a causa dell'aumento del rischio di enterocolite necrotizzante (NEC). un aumento del rischio di sepsi. Studiare l'alimentazione precoce rispetto a quella tardiva nei neonati prematuri IUGR per il tempo necessario a raggiungere un volume di alimento sufficiente per interrompere la PN e un aumento del rischio di NEC o intolleranza alimentare (FI). Studio randomizzato controllato in aperto. Unità neonatale di cure terziarie e unità di medicina materno-fetale in India. Neonati pretermine con limitazione della crescita intrauterina\' ≤32 settimane con AREDF su UA Doppler arruolati dal 1 gennaio 2014 al 31 luglio 2015. Randomizzati per ricevere o l'allattamento tardivo utilizzando il latte materno della madre o di un donatore secondo un protocollo di inizio e avanzamento dell'alimentazione. Tempo in giorni necessario per raggiungere un volume di mangime sufficiente che consenta l'interruzione della PN e l'incidenza della NEC nei neonati alimentati precocemente rispetto a tardi. C'erano 77 neonati idonei. Sessantadue neonati sono stati inclusi e stratificati come prematuri estremi (27-29 settimane) (n = 20) e molto prematuri (30-32 settimane) (n = 42). Dieci neonati estremamente prematuri e 21 molto prematuri sono stati randomizzati a ciascun braccio di alimentazione precoce e alimentazione tardiva. C'è stato un raggiungimento significativamente più veloce di mangimi sufficienti nel braccio di alimentazione precoce di entrambi i gruppi stratificati [pretermine estremo: mediana 14 giorni (intervallo interquartile IQR: 12-15) rispetto a 18 giorni (IQR: 18-20), rapporto di rischio ( FC): 1,59, IC 95%: 0,626-4,078; molto pretermine: 12 giorni (IQR: 10-14) rispetto a 16 giorni (IQR 15-17), HR: 1,89, 95% CI: 1,011-3,555]. Non c'era alcuna differenza nell'incidenza di NEC, FI e risultato combinato di NEC e FI. L'alimentazione precoce nei neonati prematuri IUGR con AREDF su UA Doppler prenatale ha consentito l'interruzione anticipata della NP, consentendo di recuperare prima il peso alla nascita e non ha aumentato l'incidenza di NEC e FI.
Evidenziazione dell'editore: disposizione placentare ed effetti di crizotinib: uno studio ex vivo nel cotiledone umano isolato a doppia perfusione.Inibitori della tirosin-chinasi ( I TKI) svolgono un ruolo importante nella farmacoterapia del cancro, ma ci sono dati limitati sul loro uso durante la gravidanza. Abbiamo studiato la disposizione placentare e la tossicità placentare di crizotinib, un TKI usato per trattare il cancro del polmone non a piccole cellule. Le placente a termine sono state perfuse per 3 h con crizotinib (1 µM) utilizzando la tecnica di perfusione del cotiledone ex vivo su due lati. L'interferenza dei TKI con la vitalità del trofoblasto è stata studiata utilizzando cellule BeWo. È stata valutata l'espressione della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) nel tessuto placentare mediante immunoistochimica e inibizione di questi trasportatori è stata determinata in vitro da studi di trasporto con vescicole di membrana che sovraesprimono la P-gp umana o BCRP Abbiamo scoperto che crizotinib si accumula rapidamente e fortemente nella perfusione di cotiledone exp. erimenti, raggiungendo una concentrazione di 3,1 ± 0,4 µM nel tessuto placentare. Le concentrazioni finali del farmaco nei serbatoi materno e fetale erano rispettivamente 0,2 ± 0,05 e 0,08 ± 0,01 µM. Inoltre, crizotinib ha inibito la vitalità delle cellule BeWo (IC50: 234 nM, 95% CI: 167-328 nM) 10 volte più potente di altri TKI testati. Studi di trasporto in vitro hanno rivelato che crizotinib è un potente inibitore delle attività di trasporto di BCRP (IC50: 5,7 µM, 95% CI: 2,7-11,8 µM) e P-gp (IC50: 7,8 µM, 95% CI: 3,4-18,0 µM ). In conclusione, crizotinib si è fortemente accumulato nel tessuto placentare a concentrazioni clinicamente rilevanti. I valori di IC50 per l'inibizione del trasportatore e la vitalità delle cellule del trofoblasto erano simili alle concentrazioni tissutali raggiunte, suggerendo che crizotinib può inibire la funzione BCRP e P-gp placentare e possibilmente influenzare la vitalità del trofoblasto.
Urbanizzazione del genoma: cluster di geni topologicamente co-regolati delineano compartimenti funzionali nel genoma di Saccharomyces cerevisiae.Il genoma eucariotico evolve sotto il duplice vincolo di mantenere la trascrizione genica coordinata ed eseguire un'efficace replicazione e divisione cellulare del DNA, il cui accoppiamento determina l'inevitabile tensione topologica del DNA. Il superavvolgimento del DNA viene risolto e, in alcuni casi, persino imbrigliato dal genoma attraverso la funzione delle DNA topoisomerasi, come è stato dimostrato nella simultanea attivazione trascrizionale e soppressione di geni in seguito alla disattivazione transitoria della topoisomerasi II (topoII) Analizzando un esperimento di trascrizione genome-wide dopo l'inattivazione termica di topoII in Saccharomyces cerevisiae siamo stati in grado di definire 116 cluster di geni di risposta coerente ( positivo o negativo) allo stress topologico. Un'analisi completa di questi cluster di geni topologicamente co-regolati rivela preferenze pronunciate riguardo ai loro attributi funzionali, normativi e strutturali. I geni che rispondono negativamente allo stress topologico, sono posizionati in regioni pericentromeriche gene-dense, sono più conservati e associati a funzioni essenziali, mentre i cluster di geni sovraregolati sono preferibilmente localizzati nella periferia nucleare gene-sparse, associati a funzioni secondarie e sotto complessi controlli regolatori. Proponiamo che l'architettura del genoma si evolva con un nucleo di geni essenziali che occupa un genoma compatto \'città vecchia\', mentre i geni specifici per condizione acquisiti più di recente tendono a essere situati in una periferia genomica \'suburban\' più spaziosa.
L'anatomia funzionale del super potenziatore 3΄ della catena pesante delle immunoglobuline necessita non solo di elementi di potenziamento del nucleo, ma anche del loro contesto di DNA unico.Elementi cis-regolatori presentano siti raggruppati per i fattori di trascrizione, definiscono i core enhancer e hanno omologia interspecie. di 25 kb di packaging \'junk DNA\', la cui sequenza non è conservata ma segue un'architettura palindromica unica che è conservata in tutte le specie di mammiferi. Il 3\'RR promuove interazioni a lungo raggio e potenziali loop di IgH con promotori a monte, controllando ricombinazione di switch di classe (CSR) e ipermutazione somatica (SHM). Era quindi di interesse determinare se questa architettura funzionale coinvolge anche la specifica struttura funzionale del super-enhancer stesso, potenzialmente promossa dalla sua simmetria. ic DNA shell. Poiché molti modelli transgenici 3\'RR collegavano semplicemente i potenziatori del core senza questo guscio, era anche importante confrontare tale \'core 3\'RR\' (c3\'RR) con il super potenziatore a lunghezza intera intatto in un contesto IgH endogeno reale. Il confezionamento del DNA tra i potenziatori del core 3\'RR si è dimostrato infatti necessario per l'espressione ottimale di SHM, CSR e locus IgH nelle plasmacellule. Ciò rivela che il DNA dell'imballaggio può essere importante nell'anatomia funzionale di un super potenziatore e che la valutazione precisa di tali elementi richiede una piena considerazione della loro architettura globale.
Dalla copertina: Gli astrociti sono protettivi contro la neurotossicità dello sviluppo del cloropirifos nelle coculture di neuroni e astrociti derivati da cellule staminali pluripotenti.Le cellule progenitrici neurali umane sono in grado di differenziazione indipendente e diretta in astrociti, oligodendrociti e neuroni e quindi offrono una potenziale fonte cellulare per i sistemi di neurotossicità dello sviluppo (DNT). Astrocita-neurone derivato da progenitori neurali umani coltivati in rapporti definiti imitano l'eterogeneità cellulare e l'interazione nel sistema nervoso centrale. gli enzimi sono espressi ad un livello relativamente alto negli astrociti e possono svolgere un ruolo critico nella biotrasformazione di composti endogeni o esogeni, incluso il clorpirifos, un insetticida organofosfato che colpisce il sistema nervoso centrale. metabolizzato principalmente a 3, 5, 6-tricloropiridinolo oltre a dietilfosfato e dieta iltiofosfato. Questi metaboliti finali sono meno neurotossici del clorpirifos e del clorpirifos-oxon. Il nostro obiettivo era identificare il ruolo interattivo di astrociti e neuroni nella DNT umana indotta da clorpirifos. Nelle colture di soli neuroni, il clorpirifos ha inibito la lunghezza dei neuriti, il numero di neuriti e i punti di diramazione per neurone in modo dose-dipendente durante un'esposizione di 48 ore, a partire da 10 μM. Tuttavia, nelle coculture astrociti-neuroni, gli astrociti hanno protetto i neuroni dagli effetti del clorpirifos a concentrazioni più elevate, fino a 30 μM di clorpirifos inclusi e gli enzimi endogeni degli astrociti P450 hanno metabolizzato efficacemente il clorpirifos. L'inibitore P450 SKF525A ha parzialmente negato l'effetto protettivo degli astrociti, consentendo la riduzione dei punti di diramazione con clorpirifos (10 μM). Pertanto, il modello scalabile e definito di coculture di astrociti-neuroni che abbiamo stabilito qui ha potenzialmente identificato un ruolo per gli enzimi P450 nella neuroprotezione astrocitica contro il clorpirifos e fornisce un nuovo modello per affrontare il DNT in un ambiente multicellulare più accurato.
Sviluppo di un metodo UHPLC-QTOF-MS e di ricerca automatizzata nelle librerie per lo screening di farmaci e composti tossici in campioni postmortem.Screening e conferma della presenza di farmaci e composti tossici in varie matrici sono compiti importanti e impegnativi affrontati di routine dai laboratori forensi e clinici. I recenti progressi nelle tecnologie di cromatografia liquida e spettrometria di massa hanno fornito un'opportunità per lo sviluppo di approcci più specifici ed efficaci per ottenere lo "screening" e gli obiettivi di "conferma" in un unico passaggio analitico. Gli obiettivi di questo studio sono: (i) la creazione di una cromatografia liquida ad altissime prestazioni, spettrometria di massa a quadrupolo a tempo di volo spettrometria di massa e database spettrale MS-MS , inclusi 1.200 composti di interesse e (ii) lo sviluppo di un protocollo efficace, utilizzando questo database e tre algoritmi di ricerca, per lo screening generale sconosciuto di questi composti. Il database e il protocollo stabiliti sono stati valutati attraverso l'analisi di 30 test di competenza esterni e 100 campioni post mortem e sono risultati significativamente più efficaci degli approcci LC-IT-MS e GC-MS precedentemente stabiliti nel nostro laboratorio.
La solitudine nella psicosi: una revisione meta-analitica.La solitudine può essere correlata ai sintomi psicotici, ma manca una sintesi completa della letteratura in questo settore L'obiettivo principale del presente studio è fornire una revisione sistematica e una meta-analisi dell'associazione tra solitudine e sintomi psicotici nelle persone con psicosi. È stata condotta una ricerca nei database elettronici (PsychINFO, MEDLINE, EMBASE e Web of Science) Una meta-analisi degli effetti casuali è stata utilizzata per calcolare una stima aggregata della correlazione tra solitudine e sintomi psicotici. La qualità dello studio e dei risultati è stata valutata utilizzando rispettivamente versioni adattate dello strumento dell'Agenzia per la ricerca sanitaria e la qualità (AHRQ) e l'approccio GRADE. Sono stati inclusi tredici studi, che hanno fornito dati dai partecipanti 15 647. È stata osservata un'associazione moderata tra psicosi e solitudine (k = 13, N = 15 647, r = .32, 95% CI 0,20, 0,44; I2 = 97,56 %; prove di qualità moderata). Se la solitudine è stata valutata da un singolo elemento o da una misura più completa non ha avuto un effetto moderatore sulla stima. I risultati indicano che esiste una relazione positiva significativa tra solitudine e psicosi. Sono necessari ulteriori studi per determinare lo stato causale di questa relazione, ma questa solida scoperta dovrebbe essere considerata nella pratica clinica e nella fornitura di trattamenti per le persone con disturbi psicotici.
Un'esplorazione dei fattori associati alla minaccia dello stereotipo dell'età in un ambiente medico.L'esperienza della minaccia dello stereotipo in un ambiente medico può essere innescata da attività cliniche di routine, e può essere dannoso per i processi e gli esiti sanitari. Questo studio ha stimato la prevalenza e identificato i fattori associati alla segnalazione della minaccia dello stereotipo dell'età in un ambiente medico utilizzando un set di dati rappresentativo a livello nazionale. I partecipanti erano adulti residenti in comunità di età pari o superiore a 50 anni che avevano visitato il medico almeno una volta negli ultimi 2 anni (n = 1.662). Abbiamo analizzato i dati dello studio sulla salute e la pensione utilizzando la regressione logistica multivariata. L'8,31% dei partecipanti si sentiva preoccupato o temeva di essere giudicato dal personale medico a causa della loro età Precedenti esperienze di discriminazione in base all'età (odds ratio aggiustato [AOR] = 2,47, p < .01), autopercezioni più povere dell'invecchiamento (AOR = 1,34, p < .05) e avere un maggiore controllo o ver one\'s health (AOR = 0.84, p < .05) erano associati alla segnalazione di minacce stereotipate a causa dell'età. La ricerca futura dovrebbe indagare se le misure per ridurre la discriminazione in base all'età e per migliorare la percezione di sé dell'invecchiamento e il controllo individuale sulla salute proteggono dall'esperienza della minaccia dello stereotipo dell'età nelle strutture sanitarie.
Caratteristiche della specie e variazione intraspecifica nella crescita e nella fotosintesi di Cryptomeria japonica sotto elevati livelli di O3 e CO2.Per prevedere gli effetti delle future condizioni atmosferiche su produttività forestale, è necessario chiarire le risposte fisiologiche delle principali specie arboree forestali alle alte concentrazioni di ozono (O3) e anidride carbonica (CO2). Inoltre, la variazione intraspecifica di queste risposte dovrebbe essere esaminata anche al fine di prevedere guadagni di produttività attraverso alberi miglioramenti in futuro Abbiamo studiato la variazione intraspecifica nella crescita e nella fotosintesi di Cryptomeria japonica D. Don, una delle principali specie silvicole in Giappone, in risposta a elevate concentrazioni di O3 (eO3) e CO2 (eCO2), separatamente e in combinazione. C. japonica sono stati coltivati ed esposti a due livelli di O3 (livelli ambiente e due volte ambiente) in combinazione con due livelli di CO2 (ambiente e 550 µmol mol-1 durante il giorno) per due g stagioni di canottaggio in un esperimento di arricchimento di CO2 in aria libera. Non c'era alcun effetto negativo evidente di eO3 sulla crescita o sui tratti fotosintetici dei cloni di C. japonica, ma è stato osservato un effetto positivo per gli incrementi di altezza annuali nella prima stagione di crescita. La produzione di massa secca e il tasso fotosintetico sono aumentati in condizioni di eCO2, mentre il tasso massimo di carbossilazione è diminuito. Non sono stati osservati effetti di interazione significativi di eO3 ed eCO2 sulla crescita e sui tratti fotosintetici. Gli effetti clonali sulla crescita e sui tratti fotosintetici erano significativi, ma non lo erano le interazioni tra cloni e trattamenti con O3 e/o CO2. I coefficienti di correlazione della classificazione di Spearman tra i tratti di crescita in condizioni ambientali e per ciascun trattamento erano significativamente positivi, il che implica che la classificazione clonale nelle capacità di crescita potrebbe non essere influenzata né da eO3 né da eCO2. Le conoscenze ottenute da questo studio saranno utili per la selezione delle specie nei programmi di imboschimento, per continuare e migliorare i programmi attuali che coinvolgono questa specie e per prevedere con precisione la capacità di fissazione della CO2 delle foreste giapponesi.
L'occlusione epicardica dell'appendice atriale sinistra durante la chirurgia cardiaca fornisce risultati chirurgici ottimali e stabilità a lungo termine.Occlusione dell'appendice atriale sinistra (LAA ) è diventato una parte integrante e importante del trattamento chirurgico della fibrillazione atriale. Diversi metodi di occlusione chirurgica della LAA sono stati associati a diversi livelli di successo a breve e lungo termine per la chiusura. Lo scopo di questo studio era di valutare a lungo -risultati a termine del posizionamento epicardico e dell'occlusione endocardica in pazienti sottoposti a procedure operatorie cardiache Sono stati arruolati nello studio un totale di 101 pazienti (età media 65,7 anni) sottoposti a procedure operatorie cardiache con il sistema di esclusione epicardico AtriClip della LAA. attraverso una sternotomia o una toracotomia o da un approccio toracoscopico. Le variabili postoperatorie, come eventi tromboembolici, stabilità della clip e perdite endocardiche intorno al dispositivo, sono state esaminati mediante ecocardiografia transesofagea (TEE) e/o tomografia computerizzata. L'impianto di clip perioperatorio è stato ottenuto nel 98% dei pazienti. TEE e/o tomografia computerizzata condotta durante il periodo di follow-up, comprendente 1873 mesi-paziente con una durata media di 18 ± 11 mesi, non hanno rivelato migrazione di clip, perdite attorno al dispositivo e formazione di coaguli vicino al cul-de- sacco. Durante il periodo di follow-up, 4 dei pazienti cardiaci hanno avuto attacchi ischemici transitori, mentre nessun paziente ha avuto un attacco cerebrovascolare. Il sistema di esclusione epicardica AtriClip della LAA sembra essere un metodo operativo fattibile e sicuro con un alto tasso di successo. Il follow-up a lungo termine ha confermato la stabilità della clip, la completa occlusione della LAA e l'assenza di eventi tromboembolici correlati alla fibrillazione atriale. Questi risultati devono essere confermati da uno studio multicentrico più ampio.
Medicago truncatula ABCG10 è un trasportatore di 4-cumarato e liquiritigenina nella via biosintetica della medicarpina.È necessaria la proteina ABCG10 del legume modello Medicago truncatula per un'efficiente produzione de novo della fitoalessina medicarpina derivata da fenilpropanoide. Il silenziamento dell'espressione di MtABCG10 si traduce, tra l'altro, in un minore accumulo di medicarpina e dei suoi precursori. In questo studio, dimostriamo che la compromissione della biosintesi della medicarpina può essere parzialmente evitata da l'applicazione esogena del 4-cumarato, un precursore precoce della via principale del fenilpropanoide, e della formononetina desossiisoflavonoide. Esperimenti condotti utilizzando HPLC/MS in un sistema eterologo e saggi di trasporto in vitro con substrato marcato hanno rivelato che MtABCG10 è responsabile della membrana traslocazione del 4-cumarato e della liquiritigenina, molecole che rappresentano punti di diramazione chiave nella via del fenilpropanoide. i trasportatori che partecipano alla distribuzione dei precursori è un passo importante nella comprensione della biosintesi dei fenilpropanoidi.