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La dermatite séborrhéique de l'enfant | WMT16 | Scientific |
12 EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4. 5). | EMEA_V3 | Medicinal |
La capsule prostatique | WMT16 | Scientific |
Volumineux lipome rétropéritonéal avec calcifications | WMT16 | Scientific |
Protocole National de Diagnostic et de Soins Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Centre de référence des maladies Rhumatologiques Inflammatoires et des maladies Auto-Immunes Systémiques rares de l'Enfant (RAISE) Ce PNDS a été rédigé sous la coordination des : Centre de Référence des Maladies Auto- Inflammatoires et de l'Amylose (CeReMAIA) Pr Bahram BODAGHI Centre de Référence Maladies Rares en Pr Pierre QUARTIER Ophtalmologie (OPHTARA) Pr David SAADOUN Sous l'égide et avec le partenariat de la Filière des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires rares (FAIR) et de la Filière de santé des maladies rares sensorielles (SENSGENE) PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Protocole National de Diagnostic et de soins sur les Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Pierre QUARTIER-DIT-MAIRE1*, David SAADOUN2*, Alexandre BELOT3, Marie-Hélène ERRERA4, Gilles KAPLANSKI5, Laurent KODJIKIAN6, Isabelle KONE-PAUT7, Corinne MICELI- RICHARD8, Dominique MONNET9, Christine AUDOUIN-PAJOT10, Pascal SEVE11, Florence UETTWILLER12, Michel WEBER13, Bahram BODAGHI14*, et collaborateurs 1. pédiatrie, AP-HP Necker, Paris 2. médecine interne, AP-HP Pitié-Salpêtrière, Paris 3. pédiatrie, Lyon 4. ophtalmologie, CHNO des quinze-vingts, Paris 5. médecine interne, AP-HM Hôpital de la Conception, Marseille 6. ophtalmologie, CHU Lyon 7. pédiatrie, AP-HP Bicêtre, Paris 8. rhumatologie, AP-HP Cochin, Paris 9. ophtalmologie, AP-HP Cochin, Paris 10. pédiatre, CHU Toulouse 11. médecine interne, CHU Lyon 12. pédiatrie, CHU Tours 13. ophtalmologie, CHU Nantes 14. ophtalmologie, AP-HP Pitié-Salpêtrière, Paris * PQ, DS et BB sont co-auteurs correspondants Collaborateurs : Sébastien ABAD, médecine interne, Avicenne, Paris, France ; Marc BAYEN, médecine générale, Lille, France ; Philip BIELEFELD, médecine interne, Dijon, France ; Martin CHALUMEAU, pédiatre, Necker, Paris, France ; Christophe CHIQUET, ophtalmologie, Grenoble Alpes, France ; Jean-David COHEN, rhumatologie, Montpellier, France ; Véronique DESPERT, pédiatrie, Rennes, France ; Hervé DEVILLIERS, médecine interne, Dijon, France ; Christine FARDEAU, ophtalmologie, La-Pitié-Salpêtrière, Paris, France ; Sophie GEORGIN-LAVIALLE, médecine interne, Tenon, Paris, France ; Yan GUEX-CROSIER, ophtalmologie, Lausanne, Suisse ; Séverine GUILLAUME CZITROM, rhumatopédiatrie, Kremlin-Bicêtre, Paris, France ; Emmanuel HERON, médecine interne, CHNO des quinze-vingts, Paris, France ; Michael HOFER, rhumatopédiatrie, Lausanne, Suisse ; Kokou Placide AGBO KPATI, pédiatrie, Marne la Vallée, France ; Pierre LABALETTE, ophtalmologie, Lille, France ; Irène LEMELLE, pédiatrie, Nancy, France ; Dalila NOUAR, pédiatre, Tours, France ; Grégory PUGNET, médecine interne, Toulouse, France ; Jérémie SELLAM, rhumatologie, Saint-Antoine, Paris, France ; Damien SENE, médecine interne, Lariboisière, Paris, France ; Benjamin TERRIER, médecine interne, Cochin, Paris, France ; Georges Selim TRAD, médecine interne, Ambroise Paré, Paris, France Déclarations d'intérêt Tous les participants à l'élaboration du PNDS ont rempli une déclaration d'intérêt. Les déclarations d'intérêt sont en ligne et consultables sur le site internet des centres de référence et des filières. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Liste des liens utiles pour les professionnels de santé et pour les patients Informations destinées aux professionnels de santé FAIR Filière de santé des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires rares, SENSGENE - Filière de santé des maladies rares sensorielles, Orphanet, SFO, Société Française d'Ophtalmologie, SFR, Société Française de Rhumatologie, sfr. larhumatologie. fr SNFMI, Société Nationale Française de Médecine Interne, SOFREMIP, Société Francophone pour la Rhumatologie et les Maladies Inflammatoires Pédiatriques Informations destinées aux patients Alliance maladies rares, EURORDIS Fédération d'associations de malades et d'individus actifs dans le domaine des maladies rares, FAIR Filière de santé des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires rares, SENSGENE Filière de santé maladies rares sensorielles, FMO Fédération des maladies orphelines, Maladies Rares Info Services Sarcoïdose info - Association Inflam'œil - Kourir- Association pour les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique Association AJIados (arthrites juvéniles et maladies apparentées des adolescents), Andar- Association Nationale de Défense contre l'Arthrite Rhumatoïde - andar. com Annuaire ETP (Éducation Thérapeutique du Patient) Cortisone Infos Ligne Santé Infos Droits 01 53 62 40 30 AFVD Association Francophone pour vaincre les douleurs, Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Sommaire Liste des abréviations . 1 Définitions. 2 Synthèse à destination du médecin traitant. 3 Liste des recommandations d'experts du PNDS . 4 1. Introduction : les uvéites chroniques non infectieuses de l'enfant et de l'adulte . 10 1. 1 Définition . 10 1. 2 Diagnostic différentiel. 10 1. 3 Epidémiologie . 10 1. 4 Classification . 11 1. 4. 1 Classification anatomique . 11 1. 4. 2 Sémiologie ophtalmologique . 12 1. 5 Rappels physiopathologiques . 12 1. 6 Evolution et pronostic. 13 1. 6. 1 Analyse de l'évolution de l'uvéite . 13 1. 6. 2 Caractère uni- ou bilatéral . 13 2. Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins . 14 3. Méthode . 15 4. Diagnostic et évaluation initiale. 16 4. 1 Objectifs. 16 4. 2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination). 16 4. 3 Diagnostic différentiel. 16 4. 4 Evaluation ophtalmologique. 17 4. 4. 1 Interrogatoire et clinique . 17 4. 4. 2 Examen du segment antérieur. 17 4. 4. 3 Examen des segments intermédiaire et postérieur . 18 4. 4. 4 OCT (tomographie en cohérence optique) et uvéites . 19 4. 4. 5 Prélèvements endoculaires . 19 4. 5 Evaluation extra-ophtalmologique . 19 4. 5. 1 Interrogatoire et clinique . 19 4. 5. 2 Examens complémentaires . 20 4. 6 Stratégie de prescription des examens . 24 4. 6. 1 Cas des uvéites granulomateuses . 25 4. 6. 2 Cas des uvéites intermédiaires . 25 4. 6. 3 Cas des uvéites postérieures . 25 4. 6. 4 Bilan pré-thérapeutique . 26 4. 7 Evaluation du retentissement de la maladie . 26 5. Prise en charge thérapeutique. 27 5. 1 Objectifs. 27 5. 2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination). 27 5. 3 Traitements pharmacologiques . 28 5. 3. 1 Traitement local. 28 5. 3. 2 Corticoïdes locaux . 28 5. 3. 3 Autres traitements locaux. 28 5. 3. 4 Traitements systémiques . 29 Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 5. 4 Stratégie thérapeutique . 42 5. 4. 1 Principales UCNI à début pédiatrique . 42 5. 4. 2 Principales UCNI de l'adulte . 44 5. 5 Prise en charge associée (hors thérapeutique spécifique) . 46 5. 5. 1 Traitement par mydriatique et hypotonisant . 46 5. 5. 2 Chirurgie oculaire. 46 5. 5. 3 Vaccination . 47 5. 6 Education thérapeutique . 47 5. 7 Recours aux associations de patients . 48 6. Suivi . 49 6. 1 Objectifs. 49 6. 2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination). 49 6. 3 Rythme et contenu des consultations . 49 6. 3. 1 Suivi ophtalmologique . 49 6. 3. 2 Suivi spécialisé extra-ophtalmologique . 50 6. 3. 3 Cas particulier du suivi ophtalmologique des enfants atteints d'AJI . 51 7. Transition . 52 ANNEXE 1 LISTE DES CENTRES DE REFERENCE ET DE COMPETENCE DE LA FILIERE FAIR POUR LES MALADIES AUTO-IMMUNES SYSTEMIQUES ET POUR LES MALADIES AUTO-INFLAMMATOIRES . 63 ANNEXE 2 LISTE DES CENTRES DE REFERENCE ET DE COMPETENCE DE LA FILIERE SENSGENE POUR LES MALADIES RARES EN OPHTALMOLOGIE . 71 ANNEXE 3 CRITERES DU SUN . 72 BIBLIOGRAPHIE . 74 Généralités . 74 Diagnostic. 75 Prise en charge thérapeutique . 82 Tableaux . 84 Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Liste des abréviations ADA Adalimumab AJI Arthrite Juvénile Idiopathique AMM Autorisation de Mise sur le Marché ANA Anticorps Anti-Nucléaires AV Acuité visuelle BAV Baisse d'acuité visuelle BGSA Biopsie des glandes salivaires accessoires BHA Barrière hémato-aqueuse BU Bandelette urinaire CAPS Cryopyrin associated periodic syndrome CINCA Syndrome Chronique Inflammatoire Neurologique Cutané et Articulaire (Chronic Inflammatory Neurologic Cutaneous and Articular syndrome) CMV Cytomégalovirus CRP C-reactive protein CV Champs visuel DLCO Diffusing capacity of carbon monoxide DSR Décollement séreux rétinien EBV Epstein Barr Virus ECA Enzyme de conversion de l'angiotensine EFR Explorations fonctionnelles respiratoires EPP Epithéliopathie en plaques EPR Epithélium pigmentaire rétinien ERG Electro-rétinogramme ETP Education thérapeutique du patient EULAR European League Against Rheumatism GWC Coefficient de Goldmann-Witmer HA Humeur aqueuse HAS Haute autorité de santé HLA Human leukocyte antigen HSV Herpes simplex virus ICG Indocyanine IDR Intra-dermo réaction IFN Interféron IFX Infliximab IGRA Interferon- release assay IL Interleukine IRM Imagerie par résonnance magnétique IV Intra-veineux LCR Liquide céphalo-rachidien LIOP Lymphome intraoculaire primitif LPOC Lymphome primitif oculo-cérébral MDPH Maison départementale des personnes handicapées Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte MEWDS Syndrome des taches blanches multiples évanescentes MICI Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin MMF Mycophénolate Mofétil MTX Méthotrexate MUI Million d'Unités NFS Numération formule sanguine NOMID Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease OCT Tomographie en cohérence optique OM Oedème maculaire OMC Oedème maculaire cystoïde OMD Oedème maculaire diffus OMS Organisation mondiale de la santé PCR Polymérase chain reaction PIO Pression intra-oculaire (ou tonus oculaire) PNDS Programme national de diagnostic et de soins PRC Précipités rétro-cornéens SC Sous-cutané SEP Sclérose en plaques SUN Standardization of uveitis nomenclature TINU Tubulointerstitial nephritis and uveitis TNF Tumor necrosis factor UCNI Uvéite chronique non infectieuse URNI Uvéite récurrente non infectieuse VKH Vogt Koyanagi Harada VZV Virus de la varicelle et du zona WB Western blot 18-FDG-TEP-TDM Tomographie par émission de positons Définitions Immunomodulateurs/Immunosuppresseurs : bien qu'il soit possible de regrouper sous l'appellation immunomodulateurs l'ensemble des immunosuppresseurs conventionnels, des immunomodulateurs comme l'interféron alpha et les biomédicaments, nous avons choisi de garder également le terme immunosuppresseurs chaque fois que nous mentionnions des traitements autres que les corticostéroïdes avec un effet immunosuppresseur même partiel. Biothérapie : plutôt que l'appellation biomédicaments , nous avons choisi d'utiliser le terme plus commun de biothérapie pour les traitements antagonisant spécifiquement certaines cytokines inflammatoires dont il est fait mention dans ce document, comme les anti-TNF alpha. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Synthèse à destination du médecin traitant Ce PNDS concerne les patients, enfants et adultes, avec uvéite chronique non infectieuse (UCNI) ou uvéite récurrente non infectieuse (URNI). Dans le premier cas, il s'agit d'uvéites persistantes pendant au moins 3 mois ou avec des rechutes rapprochées, survenant moins de 3 mois après l'arrêt du traitement. Dans le second cas, il s'agit d'épisodes répétés d'uvéites séparés de périodes d'inactivité d'au moins 3 mois en l'absence de traitement. Certaines de ces UCNI et URNI sont isolées. D'autres s'intègrent dans des pathologies pouvant toucher divers organes, à l'image des uvéites associées à certaines arthrites juvéniles idiopathiques, aux spondylarthropathies de l'adulte, à des maladies systémiques de l'enfant et de l'adulte comme la maladie de Behçet, les granulomatoses ou la sclérose en plaque. Sont abordés les diagnostics différentiels que sont les pseudo-uvéites parfois en lien avec une néoplasie et les uvéites d'origine infectieuse, les différentes formes d'uvéites en fonction de leur localisation anatomique prédominante (uvéites antérieures, intermédiaires, postérieures ou panuvéites) ou de leurs caractéristiques sémiologiques, les mécanismes physiopathologiques connus, les examens complémentaires ophtalmologiques et extra-ophtalmologiques utiles, la prise en charge thérapeutique, la surveillance et les informations utiles sur les risques liés à la maladie ou au traitement, ainsi que des informations plus générales sur le réseau de prise en charge, les professionnels impliqués, les associations de patients, les adaptations en milieu scolaire ou professionnel ainsi que les autres mesures qui peuvent être envisagées face au retentissement de ces maladies chroniques. L'utilisation de corticoïdes locaux ou systémiques étant le plus souvent nécessaire, ces traitements et les risques associés à leur utilisation prolongée font l'objet d'une attention particulière et de recommandations spécifiques. Il en est de même pour les traitements systémiques immuno-modulateurs, immunosuppresseurs incluant parfois des anticorps anti- TNF ou d'autres biothérapies. Certaines recommandations particulièrement importantes pour la prise en charge des patients sont mises en exergue dans des tableaux synthétiques. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Liste des recommandations d'experts du PNDS Evaluation initiale ophtalmologique 1 : Toute uvéite chronique non-infectieuse doit faire l'objet d'une description sémiologique très précise incluant la localisation anatomique (antérieure, intermédiaire, postérieure, panuvéite) selon les critères du SUN (ANNEXE 3 ), son caractère granulomateux ou non, synéchiant ou non, la latéralité et les complications ainsi que l'existence de critère de gravité potentielle (œdème papillaire, œdème maculaire, acuité visuelle inférieure ou égale à 4/10ème, atteinte du segment postérieur, vascularite occlusive, foyers rétiniens localisés à l'intérieur des arcades vasculaires et/ou proche du nerf optique, hypertonie oculaire, hypopion). 2 : La complexité de prise en charge d'une uvéite chronique non-infectieuse justifie des consultations longues par plusieurs spécialistes avec un examen ophtalmologique comprenant au minimum la mesure de l'acuité visuelle, la biomicroscopie, la mesure du tonus oculaire. Le fond d'œil après dilatation est indispensable lors de la visite ophtalmologique initiale. Il est également systématique pour toute uvéite intermédiaire ou postérieure, ou panuvéite lors du suivi. Dans les uvéites antérieures, il est indiqué de manière au moins annuelle et à chaque visite si persistance de l'inflammation ou aggravation (baisse de l'acuité visuelle. ). 3 : La Tomographie par Cohérence Optique (OCT) maculaire est recommandée dans le suivi des uvéites chroniques non-infectieuses. En cas de baisse d'acuité visuelle ou d'atteinte maculaire au fond d'œil, l'OCT est indispensable. 4 : En cas d'atteinte postérieure et dans certaines uvéites intermédiaires chroniques non- infectieuses, une angiographie à la fluorescéine et au vert d'indocyanine (ICG) est recommandée. Bilan initial 5 : La réalisation d'examens complémentaires non orientés n'est pas recommandée pour le bilan étiologique des uvéites chroniques non-infectieuses, en raison de leur très faible rentabilité dans cette situation. 6 : Avant de retenir le diagnostic d'uvéite chronique non infectieuse chez l'adulte, en l'absence d'orientation diagnostique évidente, la sérologie syphilitique et la recherche d'une tuberculose doivent être réalisées. 6bis : Avant de retenir le diagnostic d'uvéite chronique non infectieuse chez l'enfant, en l'absence d'orientation diagnostique évidente (AJI), la recherche d'une tuberculose doit être discutée. 7 : Dans les uvéites récidivantes non-infectieuses, la recherche de l'antigène HLA-B27 est utile à titre diagnostique en cas d'uvéite antérieure non granulomateuse chez l'adulte et l'enfant. 8 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses, la ponction lombaire est recommandée en cas de suspicion d'uvéo-méningite (notamment dans le cadre de la sarcoïdose, de la maladie de Behçet, du VKH ou du CINCA. ). Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 9 : Au cours de la sarcoïdose ou des autres granulomatoses systémiques et de la maladie de Behçet, chez l'enfant comme chez l'adulte, un examen ophtalmologique complet est recommandé au moment du diagnostic, même en l'absence de manifestation visuelle. Objectifs de la prise en charge thérapeutique 10 : Dans les uvéites antérieures chroniques non-infectieuses, l'un des objectifs de la prise en charge thérapeutique est de réduire significativement l'inflammation oculaire dans les 3 premiers mois. Professionnels impliqués dans la prise en charge thérapeutique 11 : La prise en charge d'une uvéite chronique non-infectieuse doit être multidisciplinaire impliquant ophtalmologiste(s) en concertation avec médecin généraliste, pédiatre, interniste, rhumatologue, ou autres spécialités en fonction des éléments d'orientation. 12 : La prise en charge et le suivi d'une uvéite chronique non-infectieuse doivent impliquer les acteurs de santé de proximité (ophtalmologiste, pédiatre ou généraliste, au besoin médecine scolaire, médecine du travail, et si possible réseau ville-hôpital). 13 : Chez l'enfant, pour toute uvéite chronique non-infectieuse, une évaluation par un ophtalmologiste et un pédiatre d'un centre expert pour la pathologie est nécessaire lors des premiers mois de la prise en charge. 14 : Chez l'adulte, dès lors qu'une uvéite chronique et/ou récidivante non-infectieuse présente une complication et/ou une cortico-dépendance locale ou systémique ou cortico- résistance, le patient doit être adressé à un ophtalmologiste expert en maladies inflammatoires de l'œil. 15 : Dans le cadre du diagnostic et du suivi des uvéites chroniques non-infectieuses, la délégation de tâches à d'autres professionnels de la filière visuelle doit déboucher sur une interprétation des examens par l'ophtalmologiste. 16 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses, même sans atteinte systémique associée, un suivi régulier par un généraliste, un pédiatre ou autre médecin spécialiste est indiqué en complément du suivi ophtalmologique pour surveiller la tolérance du traitement, dès lors qu'une corticothérapie prolongée générale (adulte : > 7, 5 mg/j d'équivalent prednisone pendant au moins 3 mois ; enfant : quelles que soient la dose et la durée) est nécessaire. 17 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses, si un traitement de fond immunomodulateur/immunosuppresseur est discuté ou institué, un médecin expert doit être impliqué (pédiatre à l'âge pédiatrique, spécialiste d'adulte au-delà) tant pour la décision thérapeutique que pour le suivi régulier du traitement. Stratégie thérapeutique : recommandations générales 18 : Toute uvéite chronique non-infectieuse associée à une maladie systémique active nécessite la prise en charge de cette dernière. 19 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses antérieures, le traitement par corticothérapie locale est privilégié en première intention. 20 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses antérieures de l'adulte et de l'enfant, toute dépendance à une corticothérapie locale prolongée (à titre indicatif 2 gouttes par jour Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte et par œil de dexaméthasone ou équivalent pendant 6 mois cumulés au maximum ou 3 gouttes pendant 3 mois cumulés au maximum) impose un avis multidisciplinaire pour discuter l'introduction d'un traitement de fond à visée d'épargne cortisonique. 21 : La corticothérapie locale initiée à la phase aigu doit être diminuée lentement, par paliers, sous contrôle ophtalmologique. 22 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses, toute corticodépendance et/ou complication ophtalmologique, comme une cataracte (en particulier chez l'enfant) ou une hypertonie oculaire, justifie l'avis d'un ophtalmologiste spécialiste des maladies inflammatoires et d'autres spécialistes, afin de discuter l'introduction ou l'intensification d'un traitement de fond à visée d'épargne cortisonique. 23 : Les injections répétées de corticoïdes retard par voie péri ou intra-oculaire sont à éviter chez l'enfant et l'adulte non-presbyte étant donné le risque de cataracte avec perte de l'accommodation post-chirurgicale et d'hypertonie oculaire. 24 : Les injections de corticoïdes retards par voie intraoculaire sont à éviter chez l'enfant et l'adulte jeune non-presbyte, sauf situation exceptionnelle justifiée dans un centre expert. 25 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses de l'enfant, l'indication et l'initiation d'une corticothérapie générale nécessitent en l'absence d'une menace visuelle imminente une concertation multidisciplinaire par un duo ophtalmologiste/pédiatre. Chez l'adulte, une concertation entre l'ophtalmologiste et le médecin spécialiste d'adulte est conseillée dès les premiers mois d'une corticothérapie prolongée. 26 : Lorsqu'une corticothérapie systémique est indiquée pour les uvéites chroniques non- infectieuses, un traitement immunomodulateur/immunosuppresseur doit y être associé soit d'emblée, en particulier si terrain à risque d'intolérance aux corticoïdes, soit secondairement, si cortico-dépendance ou effets secondaires importants de la corticothérapie. 27 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses, la réponse au traitement immunomodulateur/immunosuppresseur (en général : MTX, azathioprine, MMF, ciclosporine ou IFN) doit être évaluée régulièrement. Une réponse insatisfaisante à 3 mois ou au-delà doit faire rechercher un problème d'adhésion et/ou réévaluer le diagnostic étiologique. 28 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses, en cas de réponse insuffisante à un traitement immunosupresseur conventionnel (en général : MTX, azathioprine, MMF ou ciclosporine), une biothérapie doit être discutée. Sauf contre-indication, un anticorps anti- TNF est la biothérapie de première intention. 29 : Certaines uvéites chroniques non-infectieuses sévères de l'enfant et de l'adulte peuvent faire discuter l'introduction d'une biothérapie d'emblée sur avis d'expert. 30 : Chez les patients HLA-B27 positif avec uvéites récidivantes (plus de 3 poussées d'uvéite antérieure aigu par an) et/ou compliquées, il faut discuter l'initiation d'un traitement de fond non-biologique et/ou biologique par anticorps anti-TNF, même en l'absence d'atteinte rhumatologique. 31 : En cas d'échec d'un ou de plusieurs anticorps anti-TNF dans les uvéites chroniques non- infectieuses intermédiaires et postérieures, le choix d'une autre ligne de traitement de fond doit être discuté avec un centre expert en tenant compte du patient, des comorbidités, de la pathologie associée et des particularités de l'atteinte ophtalmologique. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 32 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses, en cas de manque d'efficacité d'une biothérapie, il est possible d'augmenter la dose ou de réduire l'intervalle entre 2 administrations (hors AMM), tout particulièrement si le dosage montre un taux résiduel faible en l'absence d'anticorps anti-biothérapie. 33 : Certaines formes sévères d'uvéite chronique non-infectieuse, comme la maladie de Behçet, menaçant le pronostic visuel à court terme nécessitent d'emblée l'introduction d'un traitement immunomodulateur/immunosuppresseur en lien avec un centre expert. 34 : Toute uvéite postérieure ou panuvéite de la maladie de Behçet nécessite un traitement immunomodulateur/immunosuppresseur systémique. 35 : Toute uvéite postérieure sévère ou panuvéite de la maladie de Behçet justifie l'association de la corticothérapie systémique et d'une biothérapie (anticorps anti-TNF) ou d'interféron-alpha. 36 : Dans le cadre d'une maladie de Behçet, chez un patient sous traitement conventionnel, anti-TNF ou autres biothérapies, une diminution du traitement de fond ne doit être envisagée qu'après au moins 2 ans de rémission ophtalmologique et avis d'expert. Dans les autres UCNI, le traitement sera le plus souvent maintenu pendant au moins 2 ans avec une surveillance ophtalmologique rapprochée. 37 : Dans les autres uvéites chroniques non-infectieuses (hors maladie de Behçet), la durée étant mal définie, une discussion de diminution ou d'arrêt du traitement n'est envisageable qu'à partir des données ophtalmologiques avec discussion collégiale. Dans tous les cas, une surveillance ophtalmologique au long cours est utile au décours, en raison de possibles évolutions torpides ou de rechutes. Anti-TNF alpha 38 : Dans le cadre du bilan pré-biothérapie par anti-TNF d'une uvéite intermédiaire ou postérieure, l'IRM cérébrale est recommandée pour rechercher des lésions démyélinisantes. 39 : Parmi les anti-TNF, certains anticorps monoclonaux ont montré leur efficacité dans le traitement des uvéites chroniques non-infectieuses mais l'etanercept n'a pas démontré d'efficacité dans cette indication. Recommandations spécifiques aux UCNI à début pédiatrique 40 : Chez tout patient suspect d'arthrite juvénile idiopathique à risque d'uvéite chronique, une évaluation ophtalmologique est indispensable dès les premières semaines de la prise en charge. Chez ces patients, en l'absence d'uvéite au diagnostic, un dépistage de l'UCNI à œil blanc par un examen à la lampe à fente systématique doit être réalisé tous les 3 mois pendant 5 ans. 41 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses de l'AJI et les uvéites chroniques non- infectieuses idiopathiques de même sémiologie ophtalmologique, le méthotrexate est le traitement de fond de première intention. Certaines uvéites sévères peuvent faire discuter l'introduction d'une biothérapie d'emblée en association avec le méthotrexate et sur avis d'expert. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 42 : Chez les patients atteints d'uvéites chroniques non-infectieuses de l'AJI ou uvéites chroniques non-infectieuses idiopathiques de même sémiologie ophtalmologique, en cas d'échec du méthotrexate, il est recommandé d'initier un traitement par anticorps anti-TNF. Recommandation spécifique des UCNI de l'adulte 43 : Le traitement de fond des uvéites chroniques ou récidivantes antérieures idiopathiques ou liées au HLA-B27 sans manifestations rhumatologiques est en première intention le méthotrexate, chez l'adulte. Prise en charge associée 44 : Toute situation de handicap visuel doit être anticipée quand cela est possible et prise en charge. Le patient et ses proches seront aidés pour constituer un dossier auprès de la MDPH si cela est justifié, pour que l'apprentissage du braille ou des moyens auxiliaires adaptés soient mis en place si nécessaire et pour adapter si besoin les conditions d'étude ou de travail au handicap visuel, idéalement dans le cadre d'un réseau de soins. Cette démarche nécessite l'évaluation ophtalmologique nominale colligée sur le formulaire adéquat. 45 : Une uvéite même active ne constitue pas une contre-indication à la réalisation de vaccins. 46 : En cas de corticothérapie générale prolongée ou d'indication d'un traitement de fond immunomodulateur/immunosuppresseur, il faut s'assurer que le patient bénéficie d'une protection vaccinale optimale incluant la mise à jour du calendrier vaccinal ainsi que la vaccination anti-grippale et la vaccination anti-pneumocoque selon les recommandations nationales. Chez les patients non immunisés vis-à-vis du VZV, la vaccination doit être discutée. 47 : Bien qu'il existe une contre-indication théorique aux vaccins vivants sous immunosuppresseur conventionnel ou biothérapie, dans certaines situations, en particulier épidémiques, un vaccin vivant atténué (rougeole, varicelle. ) peut-être discuté en tenant compte de la balance bénéfice/risque. 48 : Dans les uvéites chroniques non-infectieuses, toute intervention chirurgicale ophtalmologique est associée à un risque d'aggravation de l'inflammation oculaire. La balance bénéfice-risque dans ce contexte doit être évaluée par un ophtalmologiste expert. 49 : Le contrôle inflammatoire oculaire doit être obtenu dans la mesure du possible avant tout geste chirurgical ophtalmologique. En dehors d'une situation d'urgence thérapeutique ou diagnostique, l'intervention chirurgicale ophtalmologique est à éviter en cas de poussée inflammatoire datant de moins de 3 mois. 50 : Tout geste opératoire intra-oculaire sera encadré d'une surveillance rapprochée et d'un traitement minimisant le risque de poussée inflammatoire oculaire, guidé par l'avis d'expert. Le traitement pourra comporter une corticothérapie locale et/ou générale à doses transitoirement importantes et au besoin d'autres immunomosuppresseurs voire biomédicaments. 51 : Dans le cadre de la prise en charge initiale d'une uvéite chronique non-infectieuse, les patients et le cas échéant leurs aidants doivent être informés par le centre expert de l'existence d'associations de patients. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Suivi 52 : Pour toute uvéite chronique non-infectieuse, le patient et/ou ses parents selon l'âge, doivent être informés du rythme et des modalités de suivi, du rationnel des traitements proposés, de leurs objectifs et de leurs risques. 53 : Dans certaines uvéites antérieures chroniques non-infectieuses ou récidivantes de l'adulte et de l'enfant, en général à partir de l'âge de 4 ans, une évaluation régulière de l'inflammation de la chambre antérieure est réalisable en photométrie laser par un centre ophtalmologique expert ; cette évaluation quantitative est utile en particulier pour juger de l'efficacité des traitements locaux et/ou systémiques. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 1. Introduction : les uvéites chroniques non infectieuses de l'enfant et de l'adulte 1. 1 Définition Une uvéite désigne l'inflammation primitive de la tunique intermédiaire de l'œil, comprenant l'iris, le corps ciliaire, la base du vitré et la choroïde. Par extension, les atteintes inflammatoires rétiniennes sont considérées comme des uvéites à part entière. Le diagnostic d'UCNI peut être posé après exclusion d'une pseudo-uvéite ou d'une uvéite infectieuse, devant toute uvéite persistante ou avec des rechutes rapprochées, survenant moins de 3 mois après l'arrêt du traitement. Dans ce PNDS sont également abordées les uvéites récurrentes non-infectieuses. Il s'agit d'épisodes répétés d'uvéite séparés de périodes d'inactivité en l'absence de traitement. La durée minimale de ces périodes est de 3 mois. 1. 2 Diagnostic différentiel Les causes d'uvéites peuvent être inflammatoires, auto-immunes ou infectieuses et mettent en jeu le pronostic visuel, et parfois vital. Les pseudo-uvéites (ou masquerade syndrome) et les uvéites infectieuses sont les principaux diagnostics différentiels des UCNI et sont développés au paragraphe 4. 4. 4 Diagnostic différentiel et Tableau 1. 1. 3 Epidémiologie La connaissance de l'épidémiologie des uvéites est essentielle car la démarche diagnostique devra être orientée vers la recherche d'affections fréquentes ou de pathologies dont le diagnostic est utile en raison des conséquences thérapeutiques. L'incidence des uvéites est de 17 à 52 pour 100000 et leur prévalence de 38 à 284 pour 100000. Une étude récente réalisée à partir des données de l'assurance maladie aux Etats-Unis à partir de 4 millions d'individus rapporte une prévalence de 133 pour 100000 incluant une majorité d'uvéites non-infectieuses (90, 7%) et d'uvéites antérieures (80%). En France, seule une étude ancienne réalisée en Savoie a estimé l'incidence des uvéites à 17 pour 100000 habitants. Chez l'enfant, l'incidence des uvéites est de 4, 3 pour 100000 et la prévalence de 27, 9 pour 100000, souvent associées à des maladies chroniques. Les uvéites non infectieuses représentent 69-95% des uvéites de l'enfant ; 41 à 47% de celles-ci sont liées à l'AJI et 28 à 51% sont idiopathiques. Les uvéites sont à l'origine de 5% des cécités légales (acuité visuelle du meilleur œil à 1/20), principalement en raison de complications à type d'œdème maculaire, d'atrophie rétinienne, de glaucome uvéitique, d'hypertonie oculaire et d'ischémie rétinienne. Une soixantaine de causes d'uvéite sont décrites, classées en 5 groupes d'importance inégale (Tableau 2). L'épidémiologie causale varie en fonction des facteurs génétiques (notamment pour les uvéites récidivantes de l'adulte : HLA-B27, en premier lieu), environnementaux (ex : tuberculose), de la Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte définition de la maladie (ex : sarcoïdose), de l'inclusion de certaines entités ophtalmologiques dans le groupe des uvéites idiopathiques (ex : pars planite), des investigations paracliniques réalisées (ex : imagerie nucléaire, ponction de chambre pour PCR) et du mode de recrutement des patients (ex : centres tertiaires). Ceci explique la grande hétérogénéité des séries rapportées dans la littérature. Dans les pays occidentaux, en dehors des causes infectieuses, la répartition étiologique est plutôt celle-ci : un quart des uvéites est lié à une maladie ophtalmologique, un quart est dû à une maladie systémique répondant aux critères diagnostiques consensuels, un quart à une maladie systémique présumée tandis que le dernier quart demeure d'origine indéterminée (ou idiopathique). Le tableau 3 rapporte la répartition des étiologies les plus fréquentes, à partir des études les plus récentes réalisées en Europe de l'Ouest. La répartition étiologique varie géographiquement : par exemple, la toxoplasmose prédomine en Amérique du Sud, la tuberculose en Inde tandis que la sarcoïdose et la maladie de Vogt- Koyanagi-Harada rendent compte de la majorité des uvéites au Japon. 1. 4 Classification 1. 4. 1 Classification anatomique Le groupe de recherche international sur les uvéites en 1987 et le groupe du SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature) en 2005 ont défini et complété les critères anatomiques et évolutifs permettant de décrire les uvéites. Cette classification distingue les uvéites antérieures, postérieures, intermédiaires et panuvéites (Figure 1 ). Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Figure 1 : Anatomie de l'œil et modèles anatomiques d'uvéite. Uvéite antérieure : iritis, iridocyclite ; uvéite intermédiaire : pars planite, cyclite postérieure, hyalite ; uvéite postérieure : choroïdite focale ou diffuse, choriorétinite, rétinochoroïdite, rétinite, neurorétinite ; panuvéite : atteinte des trois compartiments de l'œil. D'après Sève et al. , 2015. 1. 4. 2 Sémiologie ophtalmologique Les signes fonctionnels sont variables selon l'importance de l'inflammation et de sa localisation. Ainsi, l'uvéite antérieure aigu se manifeste le plus souvent par un œil rouge et douloureux avec une photophobie et une BAV. Classiquement, on note un cercle péri-kératique à l'inspection. L'uvéite intermédiaire est responsable de myodésopsies et d'une BAV le plus souvent modérée. L'uvéite postérieure peut laisser l'œil blanc avec une BAV parfois brutale en cas d'atteinte maculaire et/ou papillaire. Une atteinte rétinienne périphérique ne peut pas altérer l'acuité visuelle. 1. 5 Rappels physiopathologiques Les uvéites auto-immunes seraient liées à l'activation périphérique de lymphocytes par des stimuli microbiens et micro-environnementaux ayant des épitopes communs avec les tissus rétiniens. Les lymphocytes reconnaissant ainsi les antigènes rétiniens auraient un rôle central et les macrophages, cellules présentatrices d'antigènes et productrices de cytokines et chimiokines, induiraient directement des lésions rétiniennes lorsqu'ils infiltrent l'œil. Ces lésions sont induites par chimiotactisme lors de la libération in situ de cytokines. La libération intraoculaire de cytokines et chimiokines aurait donc un rôle majeur dans la pathogénèse et la persistance de l'inflammation oculaire, jusqu'à entraner la cécité. Les cytokines majeures impliquées dans les uvéites correspondraient au sous-type lymphocytaire Th1 comme producteur d'IFN- et Th17 comme producteur d'IL-17A. Les Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte cytokines principalement impliquées avec un rôle pathogène ou cytoprotecteur sont l'IL-6, l'IL- 8, le CCL2, l'IL-1, l'IL-2, le TNF et l'IL-10. Les cytokines pro-inflammatoires produites par les cellules non-T sont également critiques en déterminant la lignée de choix des Th différenciés. 1. 6 Evolution et pronostic 1. 6. 1 Analyse de l'évolution de l'uvéite L'uvéite est dite limitée quand elle est active pendant moins de 3 mois et chronique lorsqu'elle se prolonge plus de trois mois. Le terme d'uvéite aigu est réservé aux uvéites à début brutal et d'évolution limitée. On parle d'uvéite récidivante lorsqu'il s'agit d'épisodes d'uvéites séparés par des périodes de rémission de plus de trois mois sans traitement. Enfin l'uvéite est aussi considérée comme chronique si elle rechute moins de trois mois après l'arrêt du traitement. Afin de standardiser cette évaluation, le groupe du SUN a proposé des définitions précises des notions d'inactivité, d'amélioration, d'aggravation ou de rémission d'une uvéite (ANNEXE 3 ). La rémission est définie par une maladie inactive depuis plus de trois mois après arrêt de tout traitement spécifique. 1. 6. 2 Caractère uni- ou bilatéral La latéralité de l'affection est également un élément important pour le diagnostic étiologique. Les uvéites infectieuses, les uvéites associées au HLA-B27 et l'uvéite de Fuchs (ou cyclite de Fuchs) sont majoritairement unilatérales tandis que les uvéites de la sarcoïdose, de l'arthrite juvénile idiopathique, de la maladie de Behçet et du syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada sont le plus souvent bilatérales. Le tableau 4 présente les principales étiologies à évoquer en fonction de la sémiologie ophtalmologique. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 2. Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins L'objectif de ce protocole national de soins (PNDS) est d'expliciter aux professionnels de santé la prise en charge optimale actuelle d'un patient d'âge pédiatrique ou adulte atteint d'une uvéite chronique non infectieuse (UCNI). Il a pour but d'optimiser et d'harmoniser la prise en charge et le suivi de la maladie rare sur l'ensemble du territoire. Il permet également d'identifier les spécialités pharmaceutiques utilisées dans une indication non prévue dans l'Autorisation de mise sur le marché (AMM) ainsi que les spécialités, produits ou prestations nécessaires à la prise en charge des patients mais non habituellement pris en charge ou remboursés. Ce PNDS peut servir de référence au médecin traitant (médecin désigné par le patient auprès de la Caisse d'assurance maladie) en concertation avec le médecin spécialiste notamment au moment d'établir le protocole de soins conjointement avec le médecin conseil et le patient, dans le cas d'une demande d'exonération du ticket modérateur au titre d'une affection hors liste. Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités ou complications, toutes les particularités thérapeutiques, tous les protocoles de soins hospitaliers. Il ne peut pas revendiquer l'exhaustivité des conduites de prise en charge possibles, ni se substituer à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Le protocole décrit cependant la prise en charge de référence d'un patient d'âge pédiatrique ou adulte atteint d'une UCNI. Il doit être mis à jour en fonction des données nouvelles validées. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 3. Méthode Le présent PNDS a été élaboré selon la Méthode d'élaboration d'un protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : ) en utilisant une méthode de consensus type Delphi à un tour. Une première version des propositions de prise en charge a été soumise à votation au groupe de travail multidisciplinaire. La pertinence des propositions a été cotée par l'ensemble des membres par vote individuel électronique. Le consensus a été évalué en utilisant la méthode HAS pour l'élaboration des recommandations de bonne pratique (2010). Les propositions avec un degré d'accord jugé insuffisant entre les votants selon cette méthode ont été rediscutées lors d'une réunion physique jusqu'à l'obtention d'un consensus. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 4. Diagnostic et évaluation initiale 4. 1 Objectifs Établir le diagnostic d'UCNI en lien le cas échéant avec une maladie de système, en ayant éliminé tout diagnostic différentiel. Annoncer le diagnostic et présenter les différents aspects de la prise en charge. Poser les indications thérapeutiques. 4. 2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) Le diagnostic initial d'UCNI chez un enfant doit être fait en lien avec un centre expérimenté en ophtalmologie pédiatrique et doit impliquer ophtalmologiste(s) et pédiatre(s) ou rhumato- pédiatre(s). Le diagnostic initial d'UCNI chez un adulte doit être fait en lien avec un centre expérimenté en ophtalmologie et doit impliquer ophtalmologiste(s) et interniste(s)/rhumatologue(s). Pour toute UCNI faisant suspecter une maladie rare sous-jacente, l'expertise d'un centre spécialisé pédiatrique/interniste/rhumatologique est nécessaire pour mener au mieux les investigations appropriées. 4. 3 Diagnostic différentiel Les causes d'uvéites peuvent être inflammatoires, auto-immunes ou infectieuses et mettent en jeu le pronostic visuel, et parfois vital. Les pseudo-uvéites (ou masquerade syndrome) peuvent mimer une uvéite et comprennent les endophtalmies exogènes (infection post chirurgie oculaire ou post traumatique) ou endogènes (par voie hématogène), les lymphomes vitréo-rétiniens (primitifs ou secondaires à un lymphome du système nerveux central) et autres affections tumorales dont les syndromes paranéoplasiques, rétinoblastomes et leucémies. Dans ce groupe, les dystrophies rétiniennes héréditaires et quelques entités plus rares (comme les rétinopathies auto-immunes, les vitréorétinopathies, l'amylose) sont à considérer. Les corps étrangers intra-oculaires sont un autre diagnostic différentiel. Toute suspicion de pseudo-uvéite nécessite un diagnostic rapide par réalisation d'une ponction de chambre antérieure à visée diagnostique et/ou une biopsie de vitré. La recherche microbiologique et/ou fongique est réalisée grâce à la PCR pour les endophtalmies, à la cytologie pour le lymphome avec dosage d'IL10 et d'IL6 et calcul du ratio IL10/IL6, immunophénotypage et analyse moléculaire. La rétinopathie paranéoplasique est une affection de l'œil associée à la présence d'une tumeur maligne extra-oculaire et à des auto-anticorps circulants dirigés contre des protéines de la rétine. La réalisation d'un électrorétinogramme (diminution ou perte des réponses des cônes et des bâtonnets) et d'un examen clinique/radiologique guidé par l'évaluation de l'interniste ou de l'oncologue sont utiles à ce diagnostic différentiel pour la recherche de carcinomes, de CAR syndromes (Cancer-Associated Retinopathy) et de MAR syndromes (Melanoma-Associated Retinopathy). Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Les uvéites infectieuses peuvent être d'origine virale, bactérienne, parasitaire et plus rarement d'origine fongique. Une origine infectieuse doit être suspectée d'emblée sur la sémiologie de l'uvéite néanmoins rarement spécifique et des signes extra-ophtalmologiques infectieux concomitants évocateurs. Toute uvéite résistante à un traitement anti-inflammatoire et/ou immunomodulateur/immunosuppresseur bien conduit doit faire poser à nouveau la question d'une origine infectieuse (Tableau 1). 4. 4 Evaluation ophtalmologique Cf recommandations 1 à 4 4. 4. 1 Interrogatoire et clinique Il s'agit de l'étape initiale de l'orientation diagnostique nécessaire avant toute prescription d'examens complémentaires. L'absence de description précise a pour conséquence la réalisation de bilans inutiles et coûteux. L'examen ophtalmologique est bilatéral et comparatif. Avant d'examiner le patient à la lampe à fente, il est indispensable de colliger précisément les plaintes du patient, l'histoire de la maladie et les antécédents, et il est important d'examiner le patient à la lumière blanche afin de ne pas méconnatre une hétérochromie irienne, une anisocorie, une (épi)sclérite, ou un nodule conjonctival ou palpébral cutané (évoquant d'emblée une sarcoïdose). L'examen ophtalmologique comporte une mesure de la meilleure acuité visuelle corrigée monoculaire afin de quantifier le retentissement fonctionnel de l'uvéite. Une mesure de la pression intra-oculaire (PIO) distingue les uvéites hypertensives (PIO > 21 mm Hg) , non hypertensives, voire hypotensives. L'hypertonie peut être liée à une atteinte de l'angle irido-cornéen (inflammation du trabéculum, trabéculite), à des synéchies antérieures c'est-à-dire irido-cornéennes, à une séclusion pupillaire provoquée par la présence de synéchies postérieures (ou irido- cristalliniennes) ou encore iatrogène (cortico-induite). 4. 4. 2 Examen du segment antérieur L'œil est rouge par un cercle périkératique, en particulier dans certaines étiologies d'uvéites sur spondylarthropathie, sarcoïdose, infections, maladies de Behçet. En faveur d'une uvéite, la rougeur est associée à une douleur, une photophobie et parfois une baisse d'acuité visuelle. Devant un œil rouge, les signes en faveur d'une conjonctivite sont une sensation de grains des sable, de corps étranger, un prurit et des secrétions conjonctivales. L'œil peut rester blanc en particulier dans certaines étiologies, comme l'AJI, les pseudo-uvéites tumorales, ou les choriorétinopathies type birdshot. L'examen biomicroscopique à la lampe à fente examine la cornée puis recherche le nombre, l'aspect et la disposition d'éventuels précipités rétro-cornéens (PRC). Des précipités, larges et épais, dits en graisse de mouton, sont suffisants pour porter le diagnostic d'uvéite granulomateuse et orienter vers certaines étiologies (Tableau 5) ; peuvent Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte s'y associer des nodules iriens (nodules de Koeppe et nodules de Busacca). L'uvéite non granulomateuse correspond à la présence de PRC en poussière ou absents. Elle peut être plastique avec la présence de fibrine en chambre antérieure et parfois une membrane cyclitique pré-pupillaire. Elle est synéchiante sauf si le traitement est rapidement instauré. L'existence d'une inflammation d'autres tuniques oculaires peut servir d'orientation au diagnostic (exemple : la kératite et l'uvéite herpétique ou la sclérite et les pathologies rhumatismales de type polyarthrite rhumatoïde et granulomatose avec polyangéite). L'analyse de la chambre antérieure recherche et quantifie le Tyndall cellulaire et/ou protéique qui est le reflet de l'inflammation en chambre antérieure. Le Tyndall cellulaire est côté de 0 à 4 en fonction de la cellularité dans un champ de lumière mesurant un millimètre sur un millimètre. Le Flare, ou Tyndall protéique, est quantifié de 0 à 4 selon la turbidité de l'humeur aqueuse ou peut être mesuré objectivement par un laser flare meter ou tyndallomètre laser. Un hypopion (sédimentation inflammatoire en chambre antérieure) peut être associé à la maladie de Behçet et aux uvéites associées au HLA-B27. L'analyse de l'iris recherche des synéchies irido-cornéennes (dites antérieures) et irido-cristalliniennes (dites postérieures) avec un risque de blocage pupillaire et de glaucome aigu. L'hétérochromie irienne oriente vers une cyclite hétérochromique de Fuchs. L'atrophie sectorielle irienne est évocatrice d'une infection herpétique. L'analyse du cristallin peut mettre en évidence la présence d'une cataracte généralement cortico-induite mais pouvant faire partie intégrante du tableau clinique de la cyclite hétérochromique de Fuchs, ou compliquant une inflammation chronique. 4. 4. 3 Examen des segments intermédiaire et postérieur Un examen du fond d'œil doit être systématique à la recherche d'une inflammation du segment postérieur. L'analyse du vitré recherchera une hyalite ou Tyndall vitréen, correspondant à une cellularité vitréenne, cotée de 0 à 4, et à un trouble global du vitré appelé Haze vitréen . Des condensations pré-rétiniennes dans le vitré de type œufs de fourmis ou snowballs , voire une banquise recouvrant l'insertion périphérique de la rétine (ora serrata) peuvent être présentes. La présence d'une banquise signe une forme particulière d'uvéite intermédiaire appelée pars planite . La recherche d'une banquise est facilitée par l'examen du fond d'œil au verre à trois miroirs avec indentation. Une atteinte inflammatoire vasculaire rétinienne ou vascularite est systématiquement recherchée cliniquement et si nécessaire, confirmée par l'angiographie à la fluorescéine. Les vaisseaux présentent des engainements blanchâtres péri-vasculaires le plus souvent en périphérie. Les vascularites veineuses rétiniennes ou périphlébites sont les plus fréquentes et les vascularites artérielles rétiniennes sont plus rares et restreintes à certaines étiologies (la maladie de Behçet, la nécrose rétinienne aigu (ARN : Acute Retinal Necrosis). Elles peuvent se compliquer d'œdème maculaire, d'occlusions vasculaires et d'ischémie rétinienne ou néovascularisation. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte L'analyse du fond d'œil recherche des foyers rétiniens ou choroïdiens. D'autres atteintes peuvent être observées : un œdème maculaire, une inflammation vitréenne (hyalite), une papillite, la présence de néovaisseaux. L'œdème papillaire peut s'intégrer dans un tableau plus général de neuropathie optique associée à l'uvéite, par exemple au cours de la maladie de Behçet. L'analyse par OCT analyse les atteintes rétiniennes, choroïdiennes, papillaires. L'OCT-angiographie permet la visualisation du réseau vasculaire rétinien, maculaire ou péri-papillaire, de la choriocapillaire et de la choroïde. Le Tableau 6 présente les principales étiologies d'uvéo-papillites. 4. 4. 4 OCT (tomographie en cohérence optique) et uvéites A la discrétion de l'ophtalmologiste, l'évaluation du retentissement rétinien pourra comprendre une approche par imagerie multimodale L'OCT est particulièrement utile au diagnostic et au suivi d'un œdème maculaire (épaississement rétinien de la région maculaire dû à une accumulation intra ou extracellulaire de liquide) et permet d'éliminer les anomalies suivantes possiblement associées : membrane épirétinienne, traction vitréo-maculaire, néovascularisation choroïdienne. 4. 4. 5 Prélèvements endoculaires Ponction de chambre antérieure L'analyse de l'humeur aqueuse a permis d'identifier l'implication d'un agent viral dans plusieurs entités anciennement considérées comme auto-immunes (Fuchs, Posner-Schlossman). En fonction du contexte clinique, les analyses seront envoyées dans différents laboratoires pour analyses virologiques (PCR des Herpes virus (HSV1-2, CMV, EBV, VZV) et du virus de la rubéole), bactériologiques (hémocultures, PCR universelle panbactérienne (ARN16S), PCR spécifiques), mycologiques, parasitologiques (recherche d'anticorps et PCR fongiques ou Toxoplasma gondii) et biochimiques (avec dosage des interleukines 10 et 6). 4. 5 Evaluation extra-ophtalmologique Cf recommandations 5 à 9 4. 5. 1 Interrogatoire et clinique Un interrogatoire et un examen clinique complets sont indispensables, recherchant : des antécédents familiaux évocateurs de pathologies dysimmunes ou génétiques (maladies auto-inflammatoires monogéniques), ou de MICI, de psoriasis, de spondyloarthrite. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte contage tuberculeux, origine géographique, la notion de morsure de tiques, de promenades en forêt, d'érythème migrans, un contact avec des animaux (toxocarose, toxoplasmose, bartonellose), une cassure staturo-pondérale, une altération de l'état général en faveur d'une maladie inflammatoire chronique associée, des arthralgies ou arthrites, des douleurs rachidiennes et/ou fessières d'horaire inflammatoire, une aphtose unie ou bipolaire récurrente, la notion de fièvre, de signes ORL ou respiratoires, des signes digestifs, cutanés des adénopathies. 4. 5. 2 Examens complémentaires 4. 5. 2. 1 Bilan minimal avant de conclure au diagnostic d'UCNI Les examens complémentaires seront orientés par l'examen ophtalmologique et l'examen physique. Ces derniers sont plus particulièrement utiles pour le diagnostic des infections dues aux bactéries intracellulaires et du lymphome primitif oculo-cérébral (LPOC). A ce jour, les quelques études qui ont évalué l'intérêt des examens complémentaires pour le diagnostic étiologique des uvéites se sont focalisées sur une ou plusieurs investigations pour une entité spécifique. Les recommandations pour la démarche diagnostique relèvent de l'expérience et d'études rétrospectives. La récente étude ULISSE (Uvéites : évaluation cLInique et médico-économique d'une Stratégie Standardisée pour le diagnostic Etiologique) est la première étude prospective qui a comparé une stratégie standardisée en 3 étapes (bilan orienté, bilan selon le type anatomo-clinique de l'uvéite, puis possibilité de prescription d'examens libres) à une stratégie dite libre car laissant la liberté de prescription aux ophtalmologistes. Etaient exclues de ces recommandations les uvéites de l'enfant, de l'immunodéprimé, les vascularites rétiniennes sévères et les entités ophtalmologiques dont le diagnostic repose sur l'examen ophtalmologique. 4. 5. 2. 2 Bilan biologique standard Un bilan biologique standard est à réaliser devant une uvéite d'étiologie indéterminée comportant l'hémogramme, la CRP, l'ionogramme sanguin avec une fonction rénale, le bilan phosphocalcique et le bilan hépatique. Une lymphopénie (inférieure à 1 Giga/l) peut évoquer le diagnostic de sarcoïdose. 4. 5. 2. 3 Enzyme de conversion de l'angiotensine et lysozyme Les élévations de l'ECA et du lysozyme sériques ont un intérêt pour le diagnostic présomptif d'uvéite sarcoïdosique. Selon les études, la sensibilité varie entre 58-84% pour l'ECA et entre 60-78% pour le lysozyme, et la spécificité entre 83-95% pour l'ECA et 76-95% pour le lysozyme. Il peut aussi être élevé dans les autres granulomatoses systémiques (BK, Lyme, etc). L'activité de l'ECA est plus élevée à la naissance jusqu'à l'adolescence ce qui rend son interprêtation plus difficile (faux positifs) en pédiatrie. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 4. 5. 2. 4 Intradermoréaction à la tuberculine et tests IGRA (IFN- release assay). Le diagnostic de certitude d'une uvéite tuberculeuse, qui est établi par la mise en évidence de la présence de M. tuberculosis dans l'œil (culture, PCR ou biopsie), est exceptionnellement obtenu dans les pays de faible endémie. En l'absence de preuve directe, le diagnostic est présomptif et établi a posteriori en tenant compte d'un faisceau d'arguments cliniques, radiologiques et biologiques, de l'exclusion des diagnostics différentiels et la réponse au traitement antituberculeux. Le diagnostic s'appuie sur : L'imagerie pulmonaire, qui est significativement différente, selon les caractéristiques épidémiologiques de la région considérée. En zone de forte endémie pour la tuberculose, l'imagerie thoracique est souvent anormale (76% des cas). A contrario, les anomalies radiologiques sont rarement observées en zone de faible endémie (14%). L'IDR à la tuberculine qui garde toute sa place dans les pays o la vaccination par le BCG n'est pas pratiquée, avec une sensibilité et une spécificité pour le diagnostic d'uvéites tuberculeuses, de 92% à 95% et de 72% à 90%. En France, o la vaccination par le BCG était obligatoire jusqu'en 2013, l'IDR demeure pertinente en cas de réaction phlycténulaire (ce qui incite à traiter), d'anergie tuberculinique (orientant alors vers une sarcoïdose) et chez les patients non vaccinés venant de pays à forte endémie. Les tests IGRA dont plusieurs sont disponibles (Quantiféron TB-Gold, Quantiféron TB goldin tube, Quantiplus et Elispot) ont été évalués en comparaison à l'IDR dans plusieurs études. Leur utilisation est proposée en association avec l'IDR : la valeur prédictive négative du couple IGRA/IDR varie de 79% à 84%. Une étude récente en pays de forte endémie, a montré que cette stratégie est la plus efficace en termes de coût-efficacité en comparaison de leur utilisation isolée ou successive. Les discordances observées entre IGRA et IDR varient de 25% à 49%. La choroïdite serpigineuse et les vascularites rétiniennes sont les tableaux les plus fréquemment associés à un test IGRA positif. Pour les tests Quantiféron, le seuil de 1 UI/ml parat le plus discriminant pour le diagnostic d'uvéite tuberculeuse présumée, seuil qui concerne 90% des patients atteints d'uvéite présumée tuberculeuse en zone de forte endémie. La contribution des tests IGRA varie selon l'épidémiologie locale : en zone de forte endémie, la sensibilité du test Quantiféron pour le diagnostic d'uvéite tuberculeuse varie de 77% à 93% et est supérieure à celle de l'Elispot (T- SPOT. TB). Ce dernier est même moins sensible que l'IDR (53% vs 70%, respectivement), mais garde une meilleure valeur prédictive positive que l'IDR (88% vs 76%). 4. 5. 2. 5 Bilan auto-immun Le bilan auto-immun est exceptionnellement utile pour le diagnostic étiologique d'une uvéite. Ainsi, la recherche des anticorps antinucléaires doit se limiter aux uvéites de l'enfant suspects d'arthrite juvénile idiopathique (uvéite antérieure, non granulomateuse, synéchiante, hypertensive, insidieuse à œil blanc) ou en cas de polyarthrite périphérique et en cas de scléro- uvéite. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 4. 5. 2. 6 Sérologies Peu d'études ont évalué la rentabilité des sérologies dans le cadre d'une uvéite sans orientation diagnostique. En raison des conséquences thérapeutiques, la sérologie syphilitique demeure la seule sérologie à réaliser devant une uvéite quel que soit le type anatomo-clinique. La sérologie toxoplasmose est utile en cas de présence d'un foyer chorio-rétinien et les sérologies HSV, VZV, CMV sont utiles dans la prise en charge des uvéites antérieures, kérato-uvéites ou des rétinites, avant prélèvements oculaires. 4. 5. 2. 7 Groupage HLA Seule la détermination du groupage HLA B27 a un intérêt pour les uvéites antérieures aigus non granulomateuses auxquelles cet antigène d'histocompatibilité est associé dans la moitié des cas. Huit à 10% des caucasiens sont porteurs de l'antigène HLA B27. Un diagnostic de spondyloarthrite est établi chez 21 à 40% des patients qui ont une uvéite antérieure aigu. Cet examen ne doit pas être proposé pour les uvéites intermédiaires et postérieures. Au cours des uvéites antérieures, la présence de douleurs rachidiennes insidieuses, de préférence d'horaire inflammatoire, doit conduire à la détermination du statut HLA B27 et à un bilan radiologique : radiographies voire IRM du rachis et des sacro-iliaques. L'IRM peut montrer des lésions inflammatoires actives (œdème sous-chondral) et des remaniements structuraux (érosions osseuses, sclérose, infiltration graisseuse). Rarement, une uvéite avec un statut HLA B27 négatif peut être associée à une spondylarthropathie. La détermination du groupage HLA B51 présent chez 60% des patients ayant un diagnostic de maladie de Behçet et 20% des individus de la population générale a peu de valeur diagnostique. Le groupage HLA A29, présent chez 98 à 100% des rétinochoroïdopathies de type birdshot a un intérêt pour sa valeur prédictive négative. A l'inverse, sa valeur prédictive positive au cours des uvéites postérieures est faible car présent chez 5 à 7% de la population générale. 4. 5. 2. 8 Autres L'électrophorèse des protides permet de mettre en évidence une hypergammaglobulinémie polyclonale qui est certes peu spécifique mais apporte des arguments indirects pour une sarcoïdose ou une tuberculose notamment. La béta2microglobulinurie sur miction est le meilleur test diagnostique d'une atteinte rénale de sarcoïdose ou d'un TINU, ou d'une autre atteinte tubulaire. 4. 5. 2. 9 Examens d'imagerie Les examens d'imagerie du rachis et des sacro-iliaques n'ont aucun intérêt en l'absence de point d'appel clinique. La radiographie pulmonaire peut être utile au diagnostic en montrant des adénopathies hilaires et une atteinte parenchymateuse pulmonaire évocatrice de sarcoïdose, ou des séquelles de tuberculose. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Scanner thoracique La sensibilité de la radiographie standard varie de 41 à 69% pour les sarcoïdoses pulmonaires histologiquement prouvées contrastant avec une sensibilité de 91 à 100% pour le scanner thoracique. Le scanner thoracique est notamment intéressant chez les patients de plus de 50 ou 60 ans chez lesquels la radiographie conventionnelle n'est pas contributive dans la moitié des cas. Le scanner thoracique est considéré comme évocateur de sarcoïdose s'il montre des adénopathies hilaires et/ou médiastinales bilatérales définies par un diamètre de petit axe supérieur à 1 cm, des micronodules pulmonaires de distribution périlymphatique ou d'autres anomalies parenchymateuses. Le scanner thoracique peut également montrer des séquelles de tuberculose pulmonaire sous la forme, notamment, de remaniements cicatriciels des apex, de calcifications pleurales/péricardiques/parenchymateuses ou d'adénopathie calcifiée hilaire unilatérale ou médiastinale. IRM Cérébrale Très peu d'études ont évalué l'intérêt de la réalisation systématique de cet examen. Plusieurs études ont montré une prévalence de sclérose en plaques (SEP) variant de 7 à 30% chez les patients affectés d'une uvéite intermédiaire, ce qui a conduit les auteurs à proposer une IRM cérébrale systématique chez ces patients. Cet examen est recommandé avant la prescription d'un anticorps monoclonal anti-TNF, compte tenu du risque d'aggravation d'une pathologie démyélinisante en cas d'uvéite intermédiaire ou postérieure. Tomographie par émission de positons Chez les patients ayant une uvéite inexpliquée ou d'allure sarcoïdosique, le 18Fluoro- déoxyglucose couplée au scanner (18FDG-PET-TDM) peut mettre en évidence des fixations évocatrices de sarcoïdose (en particulier ganglionnaires) ou de pathologie tumorale et ainsi guider les biopsies. En revanche, l'intérêt de la cytoponction médiastinale chez les patients présentant des fixations sur la 18FDG-PET-TDM n'est pas démontré. 4. 5. 2. 10 Autres examens Biopsie des glandes salivaires accessoires Deux études ont récemment rapporté l'intérêt de la BGSA pour le diagnostic histologique de sarcoïdose chez des patients ayant une uvéite. Le taux de positivité était respectivement dans ces séries de 5, 2% et 3%. La sensibilité de la BGSA chez les patients ayant une sarcoïdose prouvée était de 18% et 41%, respectivement. La restriction de cet examen aux patients ayant une imagerie thoracique anormale, une ECA élevée ou une uvéite granulomateuse pourrait permettre d'augmenter la sensibilité sans modifier la spécificité de cet examen. Cependant, sa positivité n'exclut pas une tuberculose. Fibroscopie bronchique et lavage broncho-alvéolaire Plusieurs études ont rapporté l'intérêt du LBA pour le diagnostic d'uvéite sarcoïdosique. Le LBA est considéré comme contributif lorsqu'il existe une lymphocytose alvéolaire > 15% prédominant sur les CD4 (ratio CD4/CD8 > 3, 5). La sensibilité du LBA est estimée à 63% chez les patients ayant une uvéite au cours d'une sarcoïdose histologiquement prouvée tandis que la spécificité est de 75%. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte La rentabilité des biopsies bronchiques varie de 42 à 61% pour les stades 0 radiologiques et de 43 à 84% pour les stades I. La cytoponction des adénopathies médiastinales échoguidée par voie endobronchique ou endo-œsophagienne peut permettre de surseoir à la médiastinoscopie. Ces méthodes qui ont montré leur innocuité sont à l'origine d'un gain diagnostique de 22, 5 à 41, 4% chez des patients suspects de sarcoïdose par rapport aux biopsies bronchiques conventionnelles. Une fibroscopie bronchique couplée à une analyse microbiologique avec recherche de mycobactéries (examen direct, culture) sera proposée en cas de suspicion de tuberculose pulmonaire et de l'absence de bacilles acido-alcoolo-résistants à la coloration de Ziehl sur les crachats ou le tubage gastrique. Ponction lombaire Il n'existe pas d'étude évaluant la rentabilité de l'analyse du LCR. Une synthèse intrathécale d'immunoglobulines peut être mise en évidence chez des patients ayant une uvéite intermédiaire idiopathique en l'absence de signes inflammatoires sur l'IRM cérébrale et médullaire. On peut proposer la réalisation d'une ponction lombaire dans les situations suivantes : suspicion d'uvéo-méningite (maladie de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoïdose, Behçet) (cytochimie), œdème papillaire bilatéral (après imagerie cérébrale) (recherche d'une méningite et d'une élévation de la pression de sortie du LCR), suspicion de SEP (recherche d'une synthèse intrathécale d'immunoglobulines), suspicion de LPOC (cytologie, immunophénotypage et dosage des interleukines 6 et 10), uvéite syphilitique avec atteinte du segment postérieur ou neuro-ophtalmologique (cytochimie et sérologie) ; l'indication est ici débattue, en l'absence de conséquences thérapeutiques, mais retenue par plusieurs auteurs, suspicion de neuro-Lyme (cytochimie et sérologie). 4. 6 Stratégie de prescription des examens La réalisation d'examens complémentaires non orientés n'est pas recommandée pour le bilan étiologique des uvéites, en raison de leur très faible rentabilité dans cette situation. Les examens réalisés visent à éliminer tout diagnostic différentiel d'UCNI notamment infectieux, confirmer et caractériser l'UCNI ainsi que son retentissement et les atteintes potentiellement associées, compléter au besoin le bilan pré-thérapeutique. Chez le nourrisson et le jeune enfant, particulièrement avant l'âge de 2 ans, il faut se poser la question d'une foetopathie et orienter en ce sens le diagnostic différentiel (toxoplasmose). Si l'interrogatoire et l'examen sont normaux : Bilan systématique à faire pour suivi ultérieur et aide à la décision thérapeutique : les auto- anticorps anti-nucléaires ne sont pas un examen indispensable pour la prise en charge d'un patient mais sont intéressants à documenter dans un souci de classification des maladies, Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte sachant que leur positivité est associée chez le jeune enfant à un risque accru d'uvéite, tout comme un très jeune âge de début ou une biologie inflammatoire. Selon l'interrogatoire, la clinique et l'aspect de l'uvéite : o sérologie syphilis (si pubère), o discuter IDR à la tuberculine, quantiféron et imagerie thoracique (contexte socioprofessionnel), o discuter HLA B27 si uvéite symptomatique et/ou antérieure aigu, o Lyme (si notion de morsure de tique, d'erythème migrans, exposition en zone d'endémie de Borréliose), Toxocarose, Toxoplasmose, Bartonellose. 4. 6. 1 Cas des uvéites granulomateuses Bilan systématique à la recherche de : o BK : tubertest et/ou Quantiferon, si possible, o NFS, CRP, ECA, lysozyme, ionogramme sanguin, calcémie, calciurie/créatinurie, EPP, ASAT, ALAT, GT, radiographie de thorax ou scanner thoracique (à l'appréciation du clinicien). Bilan orienté en fonction du contexte : o herpes (si le patient n'a jamais eu d'herpes : faire une sérologie plutôt qu'un prélèvement intraoculaire ce qui est moins invasif), o recherche génétique de mutation de NOD2 si syndrome de Blau o Endoscopies digestives, ASCA à la recherche d'une MICI. 4. 6. 2 Cas des uvéites intermédiaires Bilan systématique : o Sarcoïdose : ECA, NFS, EPP, lysosyme, ionogramme sanguin, calcémie, calciurie ( créatinurie sur échantillon), tubertest et/ou quantiferon (si vécu en zone d'endémie) Bilan orienté : en fonction du contexte : o Lyme selon interrogatoire, ELISA et confirmation par Western Blot si doute o Examen neurologique, IRM cérébrale voire médullaire o Ponction lombaire si papillite o Syphilis si pubère ou syphilis congénitale o Whipple si adulte ou signes évocateurs (arthralgies, malabsorption, fièvre, signes neurologiques). Pour la prise en charge diagnostique de certaines pathologies telles la maladie de Lyme ou la sarcoïdose, se rapporter au PNDS ou recommandations actuelles. 4. 6. 3 Cas des uvéites postérieures Les uvéites postérieures isolées sont rares et les examens diagnostiques doivent être guidés par l'ophtalmologiste et l'interrogatoire en fonction de la sémiologie de l'atteinte. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 4. 6. 4 Bilan pré-thérapeutique Il s'agit de l'évaluation clinique et biologique des contre-indications à l'introduction d'un traitement par corticoïdes/immunomodulateurs/biothérapies. Ce bilan comprend l'évaluation du risque infectieux (BK)/carcinologique (en particulier présence de naevi) et le bilan biologique initial en fonction du traitement choisi. 4. 7 Evaluation du retentissement de la maladie Schématiquement, on distinguera le retentissement de la maladie sur le plan fonctionnel (acuité visuelle, champ visuel, vision des couleurs) et sur le plan anatomique (synéchies iridocristalliniennes, kératite en bandelette au cours des uvéites chroniques et/ou prolongées, glaucome ou hypotonie, rupture chronique de la barrière hémato aqueuse, membrane épirétinienne, trou maculaire, cicatrices rétinochoroïdiennes, néovaisseaux choroïdiens, décollement de rétine). La baisse d'acuité visuelle peut être liée à des troubles des milieux, réversibles après traitement médicochirurgical, ou à une atteinte rétinienne maculaire ou du nerf optique plus sévère et définitive. L'altération du champ visuel est liée à une atteinte du nerf optique, de la rétine, ou des voies visuelles. La mesure précise de l'acuité visuelle et l'analyse du champ visuel automatisée sont nécessaires dans un premier temps. Leur normalité ne doit pas être faussement rassurante et retarder la prise en charge thérapeutique. En effet, certaines uvéites chroniques comme la rétinochoroïdopathie de type birdshot peuvent évoluer sur un mode torpide. En cas d'atteinte sévère et séquellaire de l'AV ou du CV, l'intérêt thérapeutique devra être discuté au cas par cas, en tenant compte de la balance bénéfice-risque. Le tyndallomètre laser permet d'évaluer le degré de rupture de la barrière hémato-aqueuse (BHA). Celle-ci peut être réversible dans les formes aigus mais sa persistance de façon prolongée est en faveur d'une rupture chronique de la BHA. Les complications oculaires sont plus volontiers observées en cas de rupture chronique majeure de la BHA. L'identification du flare plancher est intéressante pour la gestion thérapeutique et permet d'adapter la corticothérapie de façon très précise. L'OCT maculaire, du complexe de cellules ganglionnaires, de l'épaisseur des fibres nerveuses rétiniennes péripapillaires (RNFL), l'OCT-angiographie, l'autofluorescence et les angiographies à la fluorescéine ou au vert d'indocyanine permettent de comprendre l'origine des anomalies et leur degré de sévérité. Ces outils d'imagerie multimodale ont permis d'analyser les différentes lésions maculaires de façon de moins en moins invasive. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 5. Prise en charge thérapeutique 5. 1 Objectifs Cf recommandation 10 Les objectifs de toute stratégie thérapeutique anti-inflammatoire des uvéites sont les suivants : Contrôler rapidement l'inflammation oculaire afin de limiter les dommages structuraux irréversibles et préserver la fonction visuelle. Cet impératif de rapidité d'action est requis en cas de menace maculaire et/ou de neuropathie optique inflammatoire. Un traitement est considéré comme efficace, suivant les critères du SUN, s'il permet de diminuer le Tyndall cellulaire en chambre antérieure de deux croix et/ou l'inflammation vitréenne ou s'il permet d'obtenir une quiescence complète de l'uvéite. Prévenir les récidives inflammatoires, à l'origine de complications uvéitiques (ex : glaucome par trabéculite chronique) et de comorbidités. Etre efficace tant sur les manifestations ophtalmologiques qu'extra-ophtalmologiques en cas d'uvéite associée à une maladie auto-immune ou auto-inflammatoire avec atteinte systémique. Limiter l'emploi des corticoïdes systémiques au long cours du fait de leurs effets métaboliques, cardiovasculaires et infectieux et chez l'enfant, de leurs conséquences sur la croissance. Chez le très jeune enfant de moins de 2 ans, une vigilance toute particulière est nécessaire quant au métabolisme particulier des corticoïdes même donnés par voie locale et à certains complications telles l'hypertrophie myocardique. Optimiser la balance bénéfice-risque et favoriser l'observance. La balance entre les bénéfices des traitements anti-inflammatoires (récupération visuelle escomptée, nombre de lignes de traitements préalables) et les risques doit être étroitement évaluée en collaboration avec le médecin interniste, le rhumatologue et/ou le pédiatre. Mise en rémission de la maladie de système sous-jacente le cas échéant. Dépistage et traitement des complications de la maladie. Adaptation du traitement en fonction de l'évolution. Prévention des effets secondaires des traitements. Assurer une bonne qualité de vie. Assurer le bon développement psychosocial. 5. 2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) Cf recommandations 11 à 17 La prise en charge et le suivi d'une uvéite chronique non infectieuse doivent impliquer les acteurs de santé de proximité (ophtalmologiste, pédiatre ou généraliste, au besoin médecine scolaire) mais également un service d'ophtalmologie hospitalier expert pour la pathologie en Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte lien avec un centre de médecine interne, de rhumatologie ou pédiatrique pour le groupe de maladies rares concerné. Dans certains cas, la prise en charge peut associer les orthoptistes ainsi que les professionnels du handicap visuel. 5. 3 Traitements pharmacologiques 5. 3. 1 Traitement local 5. 3. 2 Corticoïdes locaux Les corticoïdes topiques (dexaméthasone ou acétate de prednisolone ou fluorométholone), constituent la base du traitement de l'uvéite antérieure (Figure 1 ). Chez le très jeune enfant, avant 2 ans, une attention particulière est nécessaire quant aux conséquences systémiques possibles d'une corticothérapie même administrée par voie locale. Les injections sous- conjonctivales de dexaméthasone, d'acétonide de triamcinolone ou de bétaméthasone retard sont utilisées en cas d'inflammation antérieure sévère et/ou persistante. Ces traitements locaux sont des traitements adjuvants des panuvéites ou uvéites postérieures en cas d'inflammation antérieure marquée. Les injections sous-ténoniennes postérieures ou péribulbaires d'acétonide de triamcinolone permettent de délivrer directement de fortes concentrations intra-oculaires de corticoïde. Une injection sous-conjonctivale de 2, 5 mg de dexaméthasone permet d'obtenir une concentration intra-vitréenne de corticoïdes trois fois supérieure à celle obtenue après l'administration péribulbaire de 5 mg de dexaméthasone et 12 fois supérieure à la prise orale de 7, 5 mg de dexamethasone. Les injections intra ou péri-oculaires de corticoïdes sont à éviter si possible chez l'enfant et l'adulte non presbyte, notamment les injections répétées. Les injections intra-vitréennes de corticoïdes peuvent être utilisées pour traiter un OMC persistant malgré un traitement systémique et des injections péri-oculaires. L'implant intravitréen de 700g de dexaméthasone (Ozurdex) peut aussi être utilisé comme un traitement adjuvant anti-inflammatoire en association avec les traitements systémiques. L'hypertonie cortisonique peut survenir dans 10 à 30% des cas et elle s'avère irréversible dans 4% des cas. Les traitements corticoïdes péri-oculaires ou intra-vitréens sont donc à proscrire en cas d'antécédents d'hypertonie cortisonique et/ou de glaucome uvéitique. 5. 3. 3 Autres traitements locaux D'autres injections intra-vitréennes (IVT) à visée anti-inflammatoire ont été ou sont en cours d'évaluation : IVT de méthotrexate dans les œdèmes maculaires cystoïdes (OMC) réfractaires, IVT d'anti-TNF, IVT de sirolimus (rapamycine), agent anti-prolifératif et anti-angiogénique inhibant des gènes associés à l'inflammation (IL 8, COX 1, COX 2). Des injections supra- choroïdiennes de triamcinolone sont aussi en cours d'évaluation. Le traitement local est le traitement de première intention de l'UCNI antérieure. La molécule la plus utilisée chez l'enfant est la dexaméthasone à 0, 1%. Au-delà d'une posologie de 6 gouttes par jour, on estime que l'observance est mauvaise et que cela affecte la scolarité de l'enfant. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Des administrations plus fréquentes doivent être réservées aux situations d'urgence et pendant une période brève, avec une réévaluation rapide de l'efficacité du traitement et de son observance. Le risque de survenue d'un glaucome cortico-induit et d'une cataracte est directement lié au nombre de gouttes de collyre administrées et du degré d'inflammation en chambre antérieure. Le traitement local par corticostéroïdes d'UCNI antérieure est de durée minimale de 6 semaines et la décroissance doit être progressive et sous surveillance ophtalmologique rapprochée. Toute dépendance à une corticothérapie locale prolongée (à titre indicatif 2 gouttes par jour et par œil de dexaméthasone ou équivalent pendant 6 mois cumulés au maximum ou 3 gouttes pendant 3 mois cumulés au maximum) justifie de discuter l'introduction d'un traitement de fond à visée d'épargne cortisonique. Le recours aux traitements locaux injectables intra ou péri- oculaires impose un avis d'expert avant traitement chez l'enfant (risque élevé chez l'enfant de cataracte et d'hypertonie oculaire ou de glaucome cortico-induit). Répéter un traitement local injectable péri-oculaire ou intra-oculaire est à éviter chez l'enfant, le risque d'hypertension oculaire augmente lors de réinjection dans les 6 mois après la première injection. La survenue d'une complication ophtalmologique possiblement en lien avec une corticothérapie locale ou générale, comme une cataracte ou une hypertonie oculaire, justifie un avis d'expert ophtalmologiste et d'autres spécialistes pour discuter l'introduction d'un traitement de fond à visée d'épargne cortisonique. 5. 3. 4 Traitements systémiques 5. 3. 4. 1 Corticothérapie En cas d'uvéite postérieure ou panuvéite sévère ou intermédiaire sévère, a fortiori bilatérale, une corticothérapie systémique s'impose après avoir éliminé toute étiologie infectieuse. Un traitement immunomodulateur/immunosuppresseur associé doit être discuté et est le plus souvent indiqué chez l'enfant. Quel que soit l'âge, instaurer d'emblée une biothérapie peut s'avérer nécessaire pour des uvéites de pronostic réservé avec un haut potentiel évolutif. Un traitement intraveineux d'attaque par bolus (de 500 mg chez l'adulte et de 15-30 mg/kg chez l'enfant sans dépasser 1g/j) de méthylprednisolone trois jours consécutifs est souvent réalisé en cas de signes de gravité (atteinte maculaire avec baisse d'acuité visuelle vascularites avec ischémie rétinienne). Un relai oral à la dose de 0, 5 à 1 mg/kg/j (selon la sévérité de l'uvéite et sans dépasser 80 mg/j) d'équivalent de prednisone chez un adulte est par la suite maintenu pendant en moyenne 3 à 4 semaines puis sa posologie est réduite par paliers selon l'évolution. Chez l'enfant, les modalités du traitement au décours du traitement d'attaque doivent être discutées avec un centre expert (à titre indicatif, les posologies de référence sont de l'ordre de 1-1, 5 mg/kg sans dépasser 60 mg/j). Les paliers de décroissance de la corticothérapie sont d'autant plus longs que l'uvéite est sévère, que la réponse thérapeutique est lente et/ou que les rebonds inflammatoires sont fréquents. En phase de traitement d'entretien, si l'uvéite requiert une dose de prednisone supérieure à 7, 5 à 10 mg/j (0, 3 mg/kg/j chez un enfant) pendant plus de 3 mois, ou en cas d'effet secondaire invalidant, le traitement d'épargne cortisonique est à discuter ou adapter. Chez tout enfant et plus particulièrement chez l'adolescent, la corticorésistance ou dépendance doit être affirmée après avoir vérifié la bonne observance en ayant parfois recours à une hospitalisation. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Si l'uvéite ne cède pas à de fortes doses de corticoïdes (>0, 5 mg/kg/j) après un mois, l'uvéite est dite cortico-résistante. Il faut alors systématiquement remettre en cause le diagnostic d'uvéite non infectieuse et rechercher à nouveau une cause infectieuse ou une pseudo-uvéite dont le chef de file est le lymphome vitréo-rétinien, par confirmation cytologique sur prélèvements endo-oculaires effectués dans un centre de référence. En cas de corticothérapie générale prolongée ou d'indication d'un traitement de fond immunosuppresseur ou immunomodulateur, il faut s'assurer que le patient bénéficie d'une protection vaccinale optimale incluant la mise à jour du calendrier vaccinal ainsi que la vaccination antigrippale et la vaccination anti-pneumoccique selon les recommandations nationales. En cas d'indication d'un vaccin vivant atténué chez un patient traité par corticothérapie générale prolongée, un avis d'expert est nécessaire pour discuter au cas par cas de la balance bénéfice/risque, car les vaccins vivants atténués sont en principe contre-indiqués dans ces situations. Dans les uvéites chroniques non infectieuses, même sans atteinte systémique associée, dès lors qu'une corticothérapie prolongée générale (quelle que soit la dose) est instituée, un suivi régulier par un médecin généraliste ou un pédiatre ou un médecin spécialiste d'adultes est indiqué en complément du suivi ophtalmologique pour surveiller la tolérance du traitement. Toute complication ophtalmologique associée à une corticothérapie locale ou générale, comme une cataracte ou une hypertonie oculaire, justifie un avis d'expert ophtalmologiste et d'autres spécialistes pour discuter l'introduction d'un traitement de fond à visée d'épargne cortisonique (immunosuppresseurs plus ou moins biothérapies). L'information claire des patients sur les effets secondaires potentiels notamment infectieux et métaboliques est indispensable. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Figure 2 : Algorithme de traitement systémique de l'uvéite sévère intermédiaire, postérieure ou panuvéite non- infectieuse de l'adulte Corticothérapie Menace visuelle à court terme systémique Behçet grave Immunomodulateur Vascularite rétinienne sévère Anti-TNFa Pas de réponse 0. 5mg/kg/j Récidive à la décroissance Cortico-Résistance Cortico-Dépendance ? Oui Non Eliminer systématiquement : 7-10mg/j pendant 3 mois Infection Masquerade syndrome Ajouter ou remplacer Maintien possible Inobservance l'Immunomodulateur plusieurs mois MTX, MMF, Cys, AZA, IFNa Biothérapies Anti-TNFa CYC, Autre biothérapie Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 5. 3. 4. 2 Les immunomodulateurs/immunosuppresseurs En dehors de la ciclosporine A, aucun immunomodulateur/immunosuppresseur conventionnel n'a obtenu une AMM dans le traitement des uvéites non infectieuses. Un traitement immunomodulateur/immunosuppresseur est discuté pour les uvéites cortico-dépendantes, à visée d'épargne cortisonique et pour prévenir les récidives inflammatoires. Il doit être instauré dès le premier épisode si l'uvéite postérieure est associée à une maladie de Behçet car le pronostic fonctionnel, redoutable en l'absence de traitement efficace, est bien documenté. Il peut également être prescrit d'emblée en traitement des uvéites menaçant le pronostic visuel (choroïdite serpigineuse, choroïdite multifocale, VKH, ophtalmie sympathique, choriorétinopathie de type birdshot). Les antimétabolites : azathioprine (2 à 2, 5 mg/kg/j, sans dépasser 200 mg/j), mycophénolate mofétil (2 à 3 g/j chez l'adulte et 600 mg/m x 2/j chez l'enfant) et méthotrexate (0, 3 mg/kg/semaine chez l'adulte, jusqu'à 0, 6 mg/kg/semaine chez l'enfant sans dépasser 25 mg/semaine), sont les immunomodulateurs/immunosuppresseurs les plus utilisés. Une étude randomisée récente met en évidence une non-infériorité du MTX (25 mg/semaine) par rapport au MMF (3 g/j). Chez l'enfant, le méthotrexate est de loin le plus utilisé pour le traitement des uvéites antérieures de l'AJI dont il pourrait prévenir les rechutes, de l'uvéite sarcoïdosique et des uvéites idiopathiques. L'azathioprine est utilisé en première intention en cas d'uvéite postérieure liée à la maladie de Behçet. Ils sont donc toujours initiés en association avec une corticothérapie (locale dans l'uvéite antérieure) et prescrits pour une durée théorique minimale de 1 an. Le dépistage de potentiels effets indésirables et une surveillance biologique rapprochée doivent être réalisés régulièrement. Une mise à jour des vaccinations dont la vaccination anti-pneumococcique est préconisée avant leur instauration. Dans les UCNI de l'AJI, lorsqu'un traitement de fond est indiqué, le méthotrexate est prescrit en première intention. Dans l'ensemble des UCNI, le traitement de fond sera le plus souvent maintenu pendant au moins 2 ans avec une surveillance ophtalmologique rapprochée. 5. 3. 4. 3 Méthotrexate Il demeure l'immunomodulateur/immunosuppresseur de référence utilisé en première intention pour le traitement des uvéites postérieures liées à la sarcoïdose. Le méthotrexate reste le traitement de choix des uvéites pédiatriques en raison de son profil de tolérance et du recul dont disposent les pédiatres. Il permet en monothérapie de contrôler 60 à 82% des uvéites liées à l'AJI. Il est prescrit habituellement à la dose de 0, 3 à 0, 6 mg/kg/semaine chez l'enfant sans dépasser 25 mg/semaine. Une supplémentation en acide folique hebdomadaire, à distance de la prise de méthotrexate, est recommandée pour diminuer les effets secondaires. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 5. 3. 4. 4 Ciclosporine La ciclosporine est le seul immunomodulateur/immunosuppresseur conventionnel à avoir l'AMM dans le traitement des uvéites non infectieuses mais est peu utilisée actuellement en raison de ses effets secondaires (néphrotoxicité, hypertension artérielle). Il convient donc de réserver l'utilisation de la ciclosporine chez des patients sans comorbidités et en privilégiant de faibles doses ( 3 mg/kg/j). 5. 3. 4. 5 Tacrolimus Le tacrolimus aurait une efficacité comparable à la ciclosporine dans le traitement des uvéites postérieures mais avec un meilleur profil de tolérance, en particulier moins de survenue d'hypertension artérielle à 3 mois. 5. 3. 4. 6 Cyclophosphamide Le cyclophosphamide est un agent alkylant qui n'est plus qu'exceptionnellement utilisé (0, 6 g/m toutes les 4 semaines IV) à l'heure actuelle dans les uvéites et est réservé uniquement aux uvéites sévères réfractaires avec menace du pronostic visuel, en cas d'échec des autres thérapeutiques. 5. 3. 4. 7 Azathioprine L'azathioprine est un antimétabolite prescrit à la dose de 2 à 2, 5 mg/kg/j en une à deux prises per os (sans dépasser 200 mg/j). Bien toléré, ce traitement présente néanmoins des risques de toxicité hématologique, hépatique et pancréatique. Il doit être prescrit pour toute uvéite postérieure associée à la maladie de Behçet, en l'absence de forme sévère menaçant la vision à court terme (menace visuelle imminente liée à une vascularite occlusive, œdème maculaire et/ou baisse d'acuité visuelle) pour laquelle le recours aux anti-TNF est privilégié. 5. 3. 4. 8 Mycophénolate mofétil Le mycophénolate mofétil est une pro-drogue d'un inhibiteur réversible de l'IMP (inosine monophosphate) déshydrogénase qui participe à la synthèse de la guanosine monophosphate nécessaire à la synthèse de l'ADN et de l'ARN des cellules à prolifération rapide tels que les lymphocytes B et T. Il s'administre à la dose de 2 à 3 g/j chez l'adulte et 600 mg/m chez l'enfant 2 fois par jour. 5. 3. 4. 9 Biothérapies Les biothérapies utilisées préférentiellement sont les anticorps anti-TNF. Dans les uvéites chroniques non-infectieuses associées à l'arthrite juvénile idiopathique, l'échec d'un traitement conventionnel (généralement le méthotrexate) après 3 mois, justifie d'une biothérapie de type anticorps anti-TNF (en général l'adalimumab, le seul ayant une AMM dans cette indication). Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Dans les autres uvéites chroniques non-infectieuses en échec de traitement conventionnel à 3 mois, une biothérapie doit être discutée, un anticorps anti-TNF est la biothérapie de choix de cette situation. En cas de situation ophtalmologique engageant le pronostic visuel (œdème maculaire par exemple) ou de complication(s) importante(s) au diagnostic, un traitement par biothérapie peut être discuté dès le diagnostic associé à un traitement immunomodulateur/immunosuppresseur de type méthotrexate. L'étanercept, récepteur soluble du TNF, n'a pas démontré d'efficacité dans les uvéites chroniques non-infectieuses. L'adalimumab est le traitement biologique de première intention. En cas d'échec de l'adalimumab, l'infliximab peut être prescrit (recommandations d'experts) avec des perfusions de 5 à 6 mg/kg à S0 et S2, puis espacement progressif (sur avis d'expert) des injections une fois l'uvéite controlée, sous surveillance ophtalmologique régulière. En cas d'échec d'un ou plusieurs anticorps anti-TNF dans les uvéites chroniques non infectieuses intermédiaires et postérieures, plusieurs traitements de fond peuvent être discutés, en particulier anti-IL6 (Tocilizumab) , IFN- Dans les UCNI, en cas de manque d'efficacité d'une biothérapie, si le dosage montre un taux résiduel faible en l'absence d'anticorps anti-biothérapie, il est possible d'augmenter la dose ou de réduire l'intervalle entre 2 administrations. Il est préalablement important d'évaluer l'observance du traitement. Chez un patient avec traitement conventionnel, anti-TNF ou autres biologiques, une diminution ou un arrêt du traitement ne doit être discuté sauf cas exceptionnel, qu'après 2 ans au moins de rémission ophtalmologique dans le cadre d'une maladie de Behçet, et au moins 1 an dans les autres UCNI avec une surveillance ophtalmologique prolongée. 5. 3. 4. 10 Anti-TNF alpha Cf recommandations 38 & 39 Le TNF est une cytokine clé dans la cascade inflammatoire des uvéites, qui participe à la rupture de la barrière hémato-rétinienne. Cette cytokine et son récepteur sont retrouvés à des taux élevés dans le sérum et l'humeur aqueuse des patients avec uvéites. Les formes solubles et membranaires du TNF sont des trimères actifs se fixant sur les récepteurs I et II du TNF exprimés par les cellules de l'iris, du corps ciliaire et de la rétine. Adalimumab L'adalimumab, anticorps monoclonal humanisé, administré par voie sous-cutanée, est actuellement le plus utilisé des anti-TNF dans cette indication et le seul à avoir l'AMM. Dans les UCNI intermédiaires, postérieures ou panuvéites de l'adulte, la posologie recommandée est 80 mg en dose de charge la première semaine puis à la dose de 40 mg tous les 15 jours en commençant une semaine après l'administation de la première dose. Une Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte première étude multicentrique randomisée en double aveugle a évalué son efficacité contre placebo dans les uvéites non infectieuses et non-antérieures, actives. Parmi les 226 patients analysés en intention de traiter, les taux d'échec étaient respectivement de 39% et 55% dans le groupe traité par l'adalimumab et le groupe traité par placebo. L'adalimumab diminue significativement le risque de rechute et de baisse d'acuité visuelle à la décroissance de la corticothérapie, tout en ayant un bon profil de tolérance à court terme. Pour les 217 patients avec uvéites actives de l'étude Visual I, l'adalimumab diminue de moitié le risque d'échec thérapeutique (un échec était défini par une augmentation de l'inflammation vitréenne ou de l'inflammation antérieure, l'apparition d'une nouvelle lésion choriorétinienne ou de vascularites ou d'une BAV) de façon significative. Dans les études VISUAL 1 (uvéites actives) et VISUAL 2 (uvéites inactives), le délai avant la survenue d'une rechute est doublé pour les patients sous adalimumab par rapport à ceux sous placebo. Ainsi, l'adalimumab a obtenu l'AMM en 2017 dans le traitement de l'uvéite non infectieuse intermédiaire, postérieure et de panuvéite de l'adulte avec une réponse insuffisante à la corticothérapie seule, et également pour les patients nécessitant une épargne cortisonique, ou pour ceux dont la corticothérapie est contre-indiquée. Chez l'enfant, dans les uvéites antérieures chroniques associées à l'AJI, deux études randomisées récentes ont démontré l'efficacité de l'adalimumab contre placebo. L'étude SYMACORE a permis de randomiser 90 patients avec uvéite insuffisamment contrôlée par collyres corticoïdes et méthotrexate (30 sous placebo et 60 sous adalimumab). A 3 mois, 18 sur les 30 patients du groupe placebo étaient en échec (échec défini suivant les critères du SUN Working group), contre seulement 12 patients parmi les 60 patients traités par adalimumab. L'efficacité de l'adalimumab était confirmée à un an et la tolérance était jugée acceptable malgré quelques évènements infectieux graves. L'étude ADJUVITE a permis de montrer que parmi un effectif plus petit de 31 patients atteints d'uvéite liée à l'AJI ne répondant pas au méthotrexate associé à un traitement corticoïde local, le nombre de répondeurs était plus important dans le groupe traité par adalimumab que dans le groupe traité par placebo. L'amélioration d'au moins 30% de l'inflammation de chambre antérieure évaluée par photométrie laser, qui constituait le critère de jugement principal, était obtenue en moyenne au bout de deux mois chez la plupart des patients traités par adalimumab. L'adalimumab a une AMM chez l'enfant dans les UCNI de l'AJI si échec de la corticothérapie locale et du MTX, à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines pour les enfants de 30 kg et plus, et de 20 mg toutes les 2 semaines pour les enfants de moins de 30 kg. Infliximab L'infliximab, anticorps monoclonal IgG1 (humain/murin) dirigé contre les formes soluble et transmembranaire du TNF est prescrit à la dose de 5 à 6 mg/kg en intra veineux. La fréquence optimale entre 2 perfusions n'est pas connue. Dans la pratique, chez l'adulte, l'infliximab est habituellement administré à S0, S2, S6 puis toutes les 5 à 6 semaines. Chez l'enfant, l'espacement des perfusions est en général plus progressif. L'infliximab (IFX) et l'adalimumab (ADA) ont un profil de tolérance et d'efficacité assez proche dans les uvéites non infectieuses réfractaires avec un taux de réponse à 6 et 12 mois de 87 et 93% respectivement. Plusieurs études rapportent l'intérêt d'un traitement immunomodulateur/immunosuppresseur associé : azathioprine, méthotrexate ou ciclosporine A pour son activité synergique afin de limiter les risques d'immunisation contre la biothérapie. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Golimumab Le golimumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre les récepteurs solubles et membranaires du TNF administré chez l'adulte par voie sous cutanée à 50 mg par mois serait efficace en traitement des uvéites antérieures réfractaires associées à la spondylarthropathie ankylosante. Il permettrait une stabilisation voire une amélioration de l'AV, de l'OMC, des paramètres inflammatoires et une diminution de la fréquence des récidives. Certolizumab Le certolizumab est administré chez l'adulte par voie sous cutanée (400 mg S0, S2 puis 200 mg tous les 15 jours). Il a permis de contrôler l'inflammation oculaire réfractaire dans de petites séries rétrospectives. Cet anti-TNF a l'avantage de ne pas passer la barrière placentaire et doit être privilégié si une grossesse doit être menée sous anti-TNF en raison d'une uvéite réfractaire. Etanercept L'étanercept, récepteur soluble qui empêche la fixation du TNF à ses récepteurs p75 et p55 n'a plus d'indication dans l'uvéite en raison de sa mauvaise pénétration intra-oculaire et de son absence d'efficacité. Il a été démontré qu'il était inférieur à l'adalimumab et à l'infliximab pour le traitement des uvéites sensibles aux anti-TNF. Synthèse sur les anti-TNF alpha L'IFX ou l'ADA agissent rapidement. La durée de prescription des anti-TNF dans les uvéites non infectieuses reste à définir. Après obtention d'une rémission durable et après réduction significative ( 5 mg/j de prednisone) ou arrêt de la corticothérapie, l'espacement des perfusions est progressif avant l'arrêt définitif selon les schémas proposés au cours des rhumatismes inflammatoires. Les données de la littérature montrent le plus souvent une action suspensive. La réponse aux anti-TNF peut s'atténuer au cours du temps. Le développement d'une immunogénicité contre les anti-TNF peut en être la cause : elle se manifeste, le plus souvent par des taux sériques bas d'anti-TNF et l'apparition d'anticorps. L'adjonction d'un immunomodulateur/immunosuppresseur conventionnel à l'anti-TNF, outre son action synergique, permettrait de limiter la formation de ces anticorps. En cas de mauvaise réponse au traitement, un dosage de la concentration plasmatique et d'anticorps anti-TNF peut être utile. Si le taux d'anticorps anti-médicament est élevé et la concentration du médicament basse, le changement pour un autre anti-TNF ou une autre biothérapie est requis. Toute tuberculose latente doit être traitée et l'introduction de l'anti-TNF retardée de 3 semaines lorsque cela est possible. La vaccination anti-grippale annuelle et la vaccination anti- pneumococcique sont recommandées. Les effets secondaires des anti-TNF incluent les infections, les réactivations virales, les réactions anaphylactoïdes, le développement de maladies auto-immunes (comme le lupus ou les vascularites systémiques) et de pathologies Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte démyélinisantes. Les études réalisées dans la polyarthrite rhumatoïde sont rassurantes sur le risque carcinologique avec un sur-risque de tumeurs épithéliales cutanées. L'étude de Kempen et al. réalisée à partir de 7957 patients américains pris en charge pour une inflammation oculaire non-infectieuse montre une surmortalité globale (multipliée par 1, 99) et liée au cancer (multipliée par 3, 83) chez les patients traités par anti-TNF en comparaison à la population générale. Ces données restent à confirmer mais invitent à une utilisation des anti-TNF raisonnée et si possible limitée dans le temps. En cas d'uvéite intermédiaire chronique, mode de présentation ophtalmologique fréquent de la sclérose en plaques, la réalisation d'une IRM cérébrale pré-thérapeutique est recommandée. 5. 3. 4. 11 Immunomodulateurs/immunosuppresseurs et autres biothérapies Interféron alpha L'interféron 2a (Roféron 3 MU x 3/semaine sous-cutané ou Pegasys 135 à 180 g/semaine sous-cutané) est utilisé en traitement des uvéites. Le processus de pegylation qui consiste à ajouter du polyéthylène glycol à l'IFN standard permet de diminuer la clairance et d'augmenter la demi-vie de l'IFN (2 à 5 h pour l'IFN standard), d'améliorer ainsi sa tolérance en obtenant des concentrations plasmatiques plus stables. Les schémas d'administration de l'IFN diffèrent suivant les études et la posologie d'IFN2a (Roferon) peut être augmentée de 3 MUI x 3/semaine à 6 MUI x 3/semaine en cas d'inefficacité et en l'absence d'intolérance. La prévention du syndrome pseudo-grippal par paracétamol est essentielle. L'IFN est un traitement particulièrement efficace de l'œdème maculaire (OM), y compris des OM réfractaires, principale cause de BAV sévère survenant dans un tiers des uvéites postérieures. Tocilizumab En cas d'échec des immunomodulateurs/immunosuppresseurs conventionnels, et/ou des anti- TNF, le recours aux autres agents biologiques peut être discuté dans certaines indications. L'interleukine 6 est une cytokine, dont la concentration intraoculaire est élevée en cas d'inflammation chronique due aux occlusions vasculaires (occlusion de la veine centrale de la rétine, diabète) ou aux uvéites. Le tocilizumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain/murin dirigé contre les récepteurs trans-membranaires et solubles de l'IL6. Au cours des uvéites, il est le plus souvent utilisé par voie intraveineuse à la dose de 8 mg/kg/4 semaines (10 mg/kg chez l'enfant de moins de 30 kg). L'utilisation sous-cutanée du tocilizumab a été plus récemment étudiée. Anti-IL 1 Les anti-IL-1, l'anakinra (antagoniste du récepteur de l'IL-1) et le canakinumab (anticorps anti- IL-1) ont rarement leur place dans le traitement des uvéites, en dehors d'uvéites qui s'inscrivent dans le contexte de certaines maladies auto-inflammatoires monogéniques comme les cryopyrinopathies (CINCA/Muckle-Wells/Urticaire familial au froid) voire encore plus rarement le déficit en mévalonate kinase. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte IgIV La place de IgIV n'est pas prioritaire ni essentielle dans la choriorétinopathie de birdshot. 5. 4 Stratégie thérapeutique Cf recommandations 18 à 37 5. 4. 1 Principales UCNI à début pédiatrique Cf recommandations 40 à 42 5. 4. 1. 1 UCNI et AJI La survenue d'une uvéite torpide est l'une des complications les plus redoutables de l'AJI. Celle- ci représente la cause la plus fréquente d'uvéite chez l'enfant. Elle peut précéder le diagnostic d'arthrite juvénile dans 3 à 7% des cas. La fréquence de survenue des uvéites varie de 10 à 30% suivant les séries et concerne surtout, pour la forme insidieuse, les formes oligoarticulaires, ou polyarticulaires de la petite fille de moins de 6 ans, associées à la présence fréquente d'ANA. L'uvéite peut être responsable d'une morbidité oculaire importante, notamment d'une cécité définitive, en l'absence de dépistage précoce et de traitement approprié. L'uvéite est le plus souvent chronique et insidieuse, en général peu ou pas symptomatique, sans rougeur oculaire. Le plus souvent, elle ne peut donc être diagnostiquée que par un examen systématique à la lampe à fente, au diagnostic puis de façon régulière lors du suivi. L'atteinte observée comporte majoritairement une uvéite antérieure, synéchiante, le plus souvent chronique ou aigu récidivante. Un aspect d'uvéite granulomateuse est possible initialement dans ce contexte d'AJI. Une atteinte postérieure peut être associée. L'atteinte peut être bilatérale d'emblée ou le devenir dans 70 à 80% des cas. 5. 4. 1. 2 UCNI et spondyloarthrite juvénile Une uvéite douloureuse à œil rouge peut survenir soit au début soit en cours d'évolution ; elle ne nécessite pas d'examen systématique car les symptômes sont bruyants et ne peuvent passer inaperçus ; en cas d'uvéite, un examen ophtalmologique est nécessaire en urgence pour confirmer le diagnostic et prescrire le traitement. L'uvéite est en général antérieure, sérofibrineuse, unilatérale, à bascule avec une PIO variable selon l'inflammation ou les séquelles. Ces uvéites sont généralement non granulomateuses. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 5. 4. 1. 3 UCNI et maladies granulomateuses Une uvéite granulomateuse doit faire éliminer en premier lieu les pathologies infectieuses telles les Herpes virus, la toxoplasmose, la tuberculose, la maladie des griffes du chat, la toxocarose. Les uvéites granulomateuses peuvent également être associées à des signes digestifs dans les MICI. La présence ou non d'autres localisations granulomateuses doit faire discuter la possibilité beaucoup plus fréquente d'une sarcoïdose. Il est aussi possible de les observer associées aux AJI avec positivité des ANA. L'existence d'une forme très précoce d'uvéite granulomateuse, d'une association à une éruption cutanée chronique et/ou à une arthrite floride ou d'antécédents familiaux doit faire discuter la possibilité d'une origine génétique (Syndrome de Blau mutation de NOD2). La survenue d'un VKH est possible chez l'enfant. 5. 4. 1. 4 TINU syndrome Le TINU (TubuloInterstitial Nephritis and Uveitis) est une maladie rare qui a été décrite pour la première fois en 1975 par Dobrin. Elle associait une néphrite tubulo-interstitielle avec infiltrat éosinophilique et adénopathie granulomateuse chez deux adolescentes. Il existe une prédominance féminine (3 : 1). Le diagnostic différentiel avec un syndrome de Sjgren ou une sarcoïdose est parfois difficile. L'uvéite est de type antérieur dans 80% des cas, granulomateuse, mais des uvéites postérieures et des panuvéites ont été rapportées. L'uvéite concerne d'emblée les deux yeux dans 77% des cas. Initialement décrite en population pédiatrique, les études plus récentes révèlent qu'elle peut aussi concerner l'adulte. Cette uvéite survient dans les jours, semaines ou mois après l'épisode de néphrite tubulo-interstitielle, justifiant une surveillance ophtalmologique dans les suites d'une néphrite tubulo-intersitielle. Elle concerne près de 20% des cas de néphrite tubulo-interstitielle et peut-être asymptomatique si bien qu'une exploration systématique à la lampe à fente est recommandée. Ces uvéites sont cortico-sensibles et d'assez bon pronostic. Plus de la moitié des uvéites vont cependant avoir une évolution chronique avec des complications ophtalmologiques qui ne sont pas spécifiques et comprennent des synéchies, une hypertension oculaire, une cataracte. Le traitement repose sur la corticothérapie locale et systémique et d'éventuels immunomodulateurs/immunosuppresseurs qui sont habituellement dictés par l'atteinte rénale. 5. 4. 1. 5 UCNI dans le cadre d'autres maladies Parmi les maladies rares pouvant être associées à des uvéites, un exemple est celui des cryopyrinopathies ou cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS) qui sont des maladies autoinflammatoires monogéniques : par ordre de gravité décroissante, le syndrome Chronique Inflammatoire Neurologique Cutané et Articulaire (CINCA) appelé également Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID), le syndrome de Muckle-Wells et l'urticaire familial au froid. L'atteinte ophtalmologique la plus typique est une papillite associée à une méningite aseptique à polynucléaires neutrophiles. La maladie est de transmission autosomique dominante et certains patients sont porteurs de néomutations du gène NLRP3 notamment les enfants atteints de CINCA ; par ailleurs, il a été décrit des mutations somatiques de NLRP3 retrouvées chez des adultes dont la maladie avait débuté tardivement dans la vie. Le diagnostic est en général orienté par l'existence d'une atteinte cutanée pseudo-urticarienne récurrente déclenchée par le froid, d'arthralgies et/ou arthrites, avec syndrome inflammatoire biologique, Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte associés dans certains cas à des éléments dysmorphiques notamment du visage, à une surdité secondaire et dans certaines formes de CINCA/NOMID à une hypertrophie cartilagineuse pseudo-tumorale. Le diagnostic est le plus souvent clinique mais une mutation de NLRP3 est retrouvée chez la plupart des patients, notamment grâce au séquençage génétique de nouvelle génération afin de ne pas méconnaitre des mutations somatiques. 5. 4. 2 Principales UCNI de l'adulte Cf recommandation 43 5. 4. 2. 1 Uvéite postérieure ou panuvéite de la maladie de Behçet Tout patient ayant une maladie de Behçet et présentant une uvéite postérieure doit être traité par corticothérapie et azathioprine. En cas de menace immédiate du pronostic visuel (vascularite rétinienne sévère, ischémie ou menace maculaire, atteinte unilatérale chez un patient monophtalme) ou récidive sous azathioprine, un traitement par anti-TNF (adalimumab ou infliximab) est préconisé. L'IFN (Roferon 3 millions d'unités x 3 fois par semaine SC) représente une alternative aux anti- TNF notamment en cas d'œdème maculaire persistant ou de contre-indications aux anti- TNF. 5. 4. 2. 2 Sarcoïdose et autres granulomatoses Les uvéites liées à la sarcoïdose sont très corticosensibles. En cas d'atteinte bilatérale sévère ou récidivante, une corticothérapie par voie générale est souvent utilisée. La posologie de la corticothérapie dépend de la sévérité de l'atteinte oculaire. Le pronostic de la sarcoïdose oculaire dépend de la présence d'un œdème maculaire et/ou de l'atteinte rétinienne (vascularite étendue et/ou occlusive). Dans les cas de corticodépendance, d'effets secondaires invalidants de la corticothérapie, ou de forme sévère, un immunomodulateur/immunosuppresseur conventionnel (méthotrexate le plus souvent) est requis. Les anti-TNF, adalimumab ou infliximab, peuvent être efficaces sur les uvéites postérieures sarcoïdosiques réfractaires, permettant une épargne cortisonique satisfaisante. D'autres granulomatoses peuvent être associées à des uvéites très réfractaires comme le syndrome de Blau, pour lequel une prise en charge en lien avec une équipe expérimentée est nécessaire. 5. 4. 2. 3 Choriorétinopathie de type birdshot La choriorétinopathie de type birdshot évolue par exacerbations inflammatoires aboutissant à une dysfonction rétinienne globale. La corticothérapie en monothérapie est souvent insuffisante en raison d'un seuil de corticodépendance élevé. Les traitements immunomodulateurs/immunosuppresseurs de première intention sont le mycophénolate mofétil en tête, le méthotrexate et l'azathioprine. Dans les formes réfractaires, Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte l'IFN, qui a montré son efficacité dans l'oedème maculaire, et les anticorps anti-TNF peuvent être discutés. La ciclosporine (3 à 5 mg/kg/j) a été utilisée durant de nombreuses années dans cette indication mais sa prescription a été freinée depuis en raison de ses effets secondaires. Ce traitement reste encore utilisé mais à de plus faibles posologies (1, 5 à 3 mg/kg/j), seule ou en association à un autre immunomodulateur/immunosuppresseur. 5. 4. 2. 4 Vogt Koyanagi Harada (VKH) Un traitement immunomodulateur est en général proposé en cas de rechutes et fait appel à l'azathioprine, au méthotrexate ou au mycophénolate mofétil. Les facteurs de risque de rechutes sont les suivants : une AV initiale basse, une inflammation antérieure > 2 , des manifestations extra-ophtalmologiques présentes à la phase aige de l'uvéite, un épaississement choroïdien et/ou la présence de plis choroïdiens qui en résulte, et enfin, une décroissance trop rapide de la corticothérapie. L'efficacité des anti-TNF en traitement des uvéites liées à la maladie de VKH résistantes aux immunomodulateurs/immunosuppresseurs conventionnels a été rapportée sous forme de séries de cas. 5. 4. 2. 5 Ophtalmie sympathique La corticothérapie à forte dose est préconisée et le recours à un immunomodulateur/immunosuppresseur conventionnel ou à un anti-TNF utilisé d'emblée est fréquent compte tenu de la sévérité de l'atteinte oculaire. L'énucléation ne fait pas partie du traitement de l'ophtalmie sympathique. 5. 4. 2. 6 Choroïdite multifocale La choroïdite multifocale est une des choriocapillaropathies atteignant classiquement de jeunes femmes myopes, avec un mode d'évolution chronique. Le risque de néovascularisation choroïdienne est très élevé, de 30 à 75%. Le traitement reste controversé. La corticothérapie est le traitement de première intention. Un traitement par immunomodulateur/immunosuppresseur est souvent nécessaire. La néovascularisation choroïdienne est traitée par des injections intra-vitréennes d'anti-VEGF combinées aux anti- inflammatoires avec pour objectif l'absence de lésions actives. 5. 4. 2. 7 Choroïdite serpigineuse Il s'agit d'une pathologie grave avec extension maculaire dans 88% des cas en l'absence de traitement. La choroïdite serpigineuse est caractérisée par des lésions de l'épithélium pigmentaires et des couches externes rétiniennes, à point de départ péri-papillaire, d'évolution chronique et extensive. Un de ses diagnostics différentiels est la choroïdite pseudo- serpigineuse ou choroïdite serpigineuse multifocale qui serait d'avantage liée à une hypersensibilité au bacille de Koch. L'existence d'une tuberculose latente ou une mauvaise réponse au traitement immunomodulateur/immunosuppresseur doit conduire à la mise en Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte place d'un traitement anti tuberculeux d'épreuve. Les possibles réactions paradoxales à l'initiation de l'antibiothérapie anti tuberculeuse, 14% des 110 patients de la série de Gupta et al. , ne doivent pas conduire à interrompre ce traitement. Un traitement adjuvant par corticothérapie permet de contrôler la part inflammatoire. En l'absence d'études prospectives randomisées, le traitement de la choroïdite serpigineuse reste discuté. Afin de prévenir les récidives et de préserver la fonction visuelle, on associe d'emblée une corticothérapie orale (0, 5 à 1 mg/kg/j) et selon la sévérité un immunomodulateur/immunosuppresseur conventionnel. L'IFN a été utilisé avec succès dans une petite série de cas prospective. Les anti-TNF ne peuvent être utilisés que dans les cas typiques de choroïdites serpigineuses et après avoir éliminé par un bilan exhaustif toute étiologie tuberculeuse. 5. 5 Prise en charge associée (hors thérapeutique spécifique) Cf recommandations 44 à 51 5. 5. 1 Traitement par mydriatique et hypotonisant L'apparition de synéchies postérieures induit des adhérences entre l'iris et le cristallin. Ces lésions peuvent apparatre très tôt au cours de l'inflammation. Afin d'éviter leur caractère définitif pouvant déformer la pupille et le cas échéant rendre difficile l'accès au fond d'œil en cas de séclusion, il est capital de lutter contre l'inflammation oculaire mais également prescrire des mydriatiques (tropicamide) ou des cycloplégiques (atropine). Ces derniers n'auront pas d'effet en cas de synéchies chroniques. Ils peuvent également agir sur les douleurs associées aux uvéites antérieures et liées à l'atteinte du corps ciliaire. La durée d'utilisation est variable mais généralement assez courte jusqu'au contrôle de l'inflammation. Les collyres hypotonisants sont nombreux et agissent par 4 mécanismes différents mais complémentaires. Le but du traitement serait de réduire la production d'humeur aqueuse et d'augmenter, si possible, sa résorption. Les analogues de prostaglandine ont été parfois décriés dans cette indication étant donné leur effet pro-inflammatoire potentiel mais aucune étude clinique n'a pu démontrer cette action. Cependant, il vaut mieux privilégier les béta-bloquants, les analogues de l'anhydrase carbonique et les alpha-stimulants en première intention. Malgré la normalisation de l'inflammation, le traitement hypotonisant peut se révèler nécessaire au long cours, surtout en cas de glaucome cortisonique. 5. 5. 2 Chirurgie oculaire Dans les UCNI, toute intervention chirurgicale ophtalmologique est associée à un risque d'aggravation de l'inflammation oculaire et doit faire l'objet d'une concertation entre un ophtalmologiste et le spécialiste référent afin d'évaluer au mieux la balance bénéfice-risque. Le contrôle inflammatoire oculaire doit être obtenu dans la mesure du possible avant tout geste chirurgical ophtalmologique. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte En fonction de l'avis des experts, le geste opératoire sera encadré d'une surveillance rapprochée et d'un traitement minimisant le risque de poussée inflammatoire oculaire. Le traitement pourra comporter une corticothérapie locale et/ou générale à doses transitoirement importantes et au besoin d'autres immunomodulateurs/immunosuppresseurs. Ainsi, le traitement par immunomodulateur/immunosuppresseur et/ou par biothérapie sera poursuivi, et le geste pourra être encadré en fonction du risque par une corticothérapie per opératoire (solumédrol 10 à 15 mg/kg) associé à une corticothérapie per os 0, 5 mg/kg /j de J- 7 à J0 puis en décroissance progressive sur 1 mois en cas de bonne évolution clinique. L'implant de Dexaméthasone intravitréen pourrait être utilisé dans certains cas afin de prévenir les complications de la chirurgie de la cataracte. L'injection est généralement effectuée un mois avant l'acte opératoire afin de couvrir la période la plus à risque de récidive inflammatoire. L'utilisation de l'implant a été approuvée chez l'adulte. Une alternative est l'injection sous- conjonctive de triamcinolone réalisée une semaine avant la chirurgie ou en fin de chirurgie. 5. 5. 3 Vaccination En cas d'indication d'un traitement de fond immunomodulateur/immunosuppresseur, il faut s'assurer que le patient bénéficie d'une protection vaccinale optimale incluant la mise à jour du calendrier vaccinal ainsi que la vaccination anti-grippale et la vaccination anti-pneumocoque selon les recommandations nationales. En cas d'indication d'un vaccin vivant atténué chez un patient traité par corticothérapie générale prolongée et/ou traitement immunomodulateur/immunosuppresseur, un avis d'expert est nécessaire pour discuter au cas par cas de la balance bénéfice/risque. 5. 6 Education thérapeutique L'éducation thérapeutique du patient (ETP) est un soin indissociable de la prise en charge d'une maladie chronique. L'ETP est un élément-clé de la prise en charge globale du patient. Cette démarche qui se doit d'être pluridisciplinaire a été définie par l'OMS : L'ETP vise à aider les patients à acquérir ou maintenir les compétences dont ils ont besoin pour gérer au mieux leur vie avec une maladie chronique. Elle fait partie intégrante et de façon permanente de la prise en charge du patient ; elle comprend des activités organisées, y compris un soutien psychosocial, conçues pour rendre les patients conscients et informés de leur maladie, des soins, de l'organisation et des procédures hospitalières et des comportements liés à la santé et à la maladie. Ceci a pour but de les aider (ainsi que leurs familles) à comprendre leur maladie et leur traitement, collaborer ensemble et assumer leurs responsabilités dans leur propre prise en charge dans le but de les aider à maintenir et améliorer leur qualité de vie. Une information orale ou écrite, un conseil de prévention doivent être délivrés par un professionnel de santé à diverses occasions ; ils n'équivalent pas à une éducation thérapeutique du patient. La démarche éducative est participative et centrée sur la personne et non sur la simple transmission de savoirs ou de compétences. Il s'agit d'une relation de partenariat entre le patient, son entourage et l'équipe soignante qui a pour objectif d'aider la personne malade à prendre soin d'elle-même. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Ainsi, l'ETP donne aux patients l'opportunité de s'inscrire au centre d'un parcours de santé individualisé et matrisé entre une norme thérapeutique proposée par l'équipe soignante et celle du patient issu de ses représentations et de ses projets. Différents moyens sont mis à disposition des professionnels de santé pour aider leurs projets d'éducation thérapeutique. Les centres de référence et de compétence ainsi que les filières de santé maladies rares ont des missions d'information et peuvent également proposer la participation à des programmes d'ETP. Les associations de patients et des sites internet peuvent apporter des informations utiles (voir Liste des liens utiles pour les professionnels de santé et pour les patients). 5. 7 Recours aux associations de patients Tous les professionnels de santé et les patients doivent être informés de l'existence des associations de patients par leur médecin, les centres de référence et/ou de compétence, les sites Internet institutionnels et Orphanet (voir Liste des liens utiles pour les professionnels de santé et pour les patients). Ces associations contribuent à une meilleure prise en charge globale de la maladie en favorisant la coopération entre les patients, les associations de patients, les soignants, les institutions médico-sociales et administratives. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 6. Suivi Cf recommandations 52 & 53 6. 1 Objectifs S'assurer du bon contrôle de l'UCNI et dépister et traiter les éventuelles rechutes ; S'assurer de la décroissance du traitement chez les patients dont l'activité de la maladie est contrôlée ; Vérifier la tolérance du traitement ; Dépister les complications précoces et tardives de la maladie ou de ses traitements ; Dépister et traiter précocement les séquelles liées à la maladie ou de ses traitements. 6. 2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) La prise en charge et le suivi d'une uvéite chronique non infectieuse doit impliquer les acteurs de santé de proximité (ophtalmologiste, pédiatre ou généraliste, au besoin médecine scolaire) mais également un service d'ophtalmologie hospitalier expert pour la pathologie en lien avec un centre de médecine interne, de rhumatologie ou pédiatrique pour le groupe de maladies rares concerné. Les orthoptistes sont pleinement impliqués dans les examens complémentaires répétés fréquemment. Le recours aux professionnels en diététique, en psychologie et psychiatrie est souvent utile au succès de la prise en charge. Les séquelles visuelles amèneront le patient à une prise en charge professionnelle du handicap en basse vision et en déambulation. L'analyse de la qualité de vie demeure actuellement difficile. Le handicap visuel associé aux uvéites grève la qualité de vie à tout âge et les moyens de réadaptation sont importants à connatre mais aussi à proposer dès que possible au patient. Les diététiciens, les psychologues et les ergothérapeutes sont des partenaires importants pouvant améliorer la qualité de vie des patients avec déficience visuelle significative. 6. 3 Rythme et contenu des consultations Cf recommandation 40 6. 3. 1 Suivi ophtalmologique Si une uvéite chronique non infectieuse est diagnostiquée chez un adulte, le rythme du suivi est défini par l'ophtalmologiste en lien avec l'interniste ou le rhumatologue. Si une uvéite chronique non infectieuse est diagnostiquée chez un enfant, le rythme du suivi est défini par l'ophtalmologiste en lien avec le pédiatre mais ne peut être plus espacé que tous les 3 mois. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte Le schéma de suivi et d'évaluation de la réponse thérapeutique dépend de la sévérité de l'uvéite et du terrain. La réponse thérapeutique du traitement d'induction doit en général être évaluée précocemment. L'évaluation d'un traitement de fond doit être faite trois mois au plus tard après son initiation, selon les recommandations du SUN Working group (ANNEXE 3 ). La mesure de l'inflammation de chambre antérieure au tyndallomètre laser est répétée, si disponible, notamment en cas de rupture chronique de la barrière hémato-aqueuse. Cette technique est en particulier préconisée pour les uvéites antérieures chroniques et panuvéites non granulomateuses, observées dans l'AJI après l'âge de 4 ans et la maladie de Behçet. L'imagerie multimodale est indispensable. L'angiographie à la fluorescéine montre les vascularites rétiniennes, un œdème maculaire ou papillaire, ainsi qu'une capillaropathie œdémateuse périphérique, et les territoires de non perfusion, ainsi que les complications neovasculaires pre-retiniennes, pre-papillaires ou choroidiennes. En angiographie rétinienne à la fluorescéine, facilitée en ultra grand champ, les zones de non perfusion rétinienne pour lesquelles la photocoagulation peut être nécessaire sont visualisées ainsi que les complications néovasculaires. En ICGA, les zones d'hypofluorescence peuvent correspondre à une non-perfusion de la choriocapillaire, dans certaines étiologies. Selon leur nombre, leur disposition, leur localisation en moyenne périphérie ou en péri-papillaire, elles permettent d'orienter vers une étiologie de l'uvéite. Les atteintes en ICG sont corrélées à l'acuité visuelle et aux atteintes périmétriques des taches blanches. L'ICGA est informative pour le suivi des choroïdites stromales : VKH, ophtalmie sympathique, sarcoïdose et choriorétinopathie de birdshot. Les granulomes choroïdiens sont hypofluorescents initialement et s'imprègnent en cas d'activité inflammatoire. Les points de fuite (pinpoints) hyperfluorescents (VKH, sclérites) sont documentés en FA complétée de l'ICG. Le suivi de l'œdème maculaire est réalisé en SD-OCT. L'épaisseur choroïdienne pour le suivi des choroïdites stromales est évaluée mode EDI du SD-OCT et en OCT Swept Source. L'OCT-A est réalisée pour le diagnostic et le suivi de la néovascularisation choroïdienne notamment pour les différencier des lésions inflammatoires de choroïdites (choroïdite multifocale, choroïdite ponctuée interne). L'évolution du retentissement fonctionnel (périmétrie péripherique et centrale automatisée) et des données de l'électrophysiologie (ERG standard, mERG selon les équipes) sont utiles, en particulier pour les uvéites d'évolution torpide telle la choriorétinopathie de type birdshot. La situation ophtalmologique doit être réévaluée tous les 3 mois au minimum dans le but d'atteindre une rémission de l'uvéite selon les critères du SUN. Le cas échéant, l'augmentation thérapeutique des corticoïdes locaux puis immunomodulateurs/immunosuppresseurs puis biothérapie doit être rediscutée tous les 3 mois jusqu'à obtenir la rémission. 6. 3. 2 Suivi spécialisé extra-ophtalmologique Un suivi en médecine interne, rhumatologie ou pédiatrie est recommandé au moins tous les 3 à 6 mois en fonction de la maladie sous-jacente et des traitements. Il vise à prendre en charge la maladie de système le cas échéant. Il permet de dépister les complications des traitements et d'adapter le traitement au vu du suivi ophtalmologique. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 6. 3. 3 Cas particulier du suivi ophtalmologique des enfants atteints d'AJI Chez tout patient suspect d'arthrite juvénile idiopathique non systémique, une évaluation à la lampe à fente est indispensable dès les premières semaines de la prise en charge pour rechercher une uvéite antérieure. En France, les recommandations du PNDS des arthrites juvéniles sont en faveur d'un dépistage de l'UCNI à œil blanc par un examen à la lampe à fente systématique réalisé tous les 3 mois pendant 5 ans. Par la suite, le dépistage devra se poursuivre à un rythme plus espacé, de 6 mois puis 12 mois pendant de nombreuses années car une poussée d'uvéite peut survenir plusieurs années après le début de l'AJI, même si celle-ci est en rémission. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte 7. Transition Il a récemment été publié des recommandations de l'EULAR pour la transition des patients avec une maladie rhumatologique. Il est important que chaque service (pédiatrique et adulte) ait un protocole écrit sur la transition, avec un médecin coordinateur de la transition. Des consultations de transition pour l'adolescent(e) doivent être mises en place afin de permettre son autonomisation par rapport à la famille et d'aborder les points spécifiques tels que fertilité, grossesse, conseil génétique, observance thérapeutique. Un ensemble d'experts européens a créé une check list des thèmes devant être abordés lors du processus de transition pour aider les professionnels. La transition se prépare plusieurs années avant par le pédiatre référent, et éventuellement par une équipe d'éducation thérapeutique, avec des ateliers de transition. Il faut s'assurer que le patient connaisse bien sa maladie ainsi que ses traitements. Il est important de connaitre le projet de vie du patient, et de l'aider à s'autonomiser : il commence à prendre ses rendez-vous seul, il est examiné sans ses parents dans le box de consultation. Le médecin d'adulte doit être identifié à l'avance. Une fiche de liaison pour la transition doit être envoyée par le pédiatre pour le médecin d'adulte avant la consultation. Elle comportera également une synthèse de l'histoire du patient. Il est conseillé d'effectuer une consultation commune pédiatre/médecin d'adulte plus longue qu'à l'habitude. Elle est préparée à l'avance. Si cette consultation commune n'est pas possible à organiser, alors des consultations alternées peuvent être instaurées. Le moment du tranfert doit être bien choisi. La maladie doit être inactive, et il ne doit pas y avoir d'autres enjeux pour le patient la même année. Le médecin d'adulte présent lors de la consultation de transition ne doit pas changer. Le pédiatre doit également rester disponible pour le patient et la famille. Le rythme des consultations doit alors être un peu plus fréquent et il faut dire au patient que le pédiatre sera tenu informé régulièrement. Tout ceci a pour but d'éviter une recrudescence de poussées, la sortie du parcours de soins ainsi que la mortalité précoce. Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte TABLEAU 1 : Principales étiologies des uvéites infectieuses chez l'adulte rapportées dans les séries d'Europe Occidentale. En gras, les étiologies les plus fréquentes (>0, 5%). Etiologies infectieuses Diagnostic Infections bactériennes Détection d'anticorps (ELISA et Western-Blot), culture, PCR sur liquides biologiques, sérum, Uvéite de la maladie de Lyme (Borrelia burgdorferi) LCR Syphilis (Treponema pallidum) LCR, sérologie avec un test tréponémique et un test non-tréponémique (RPR, VDRL) Leptospirose (Leptospira interrogans) Sérologie IDR, radio du thorax ou scanner, importance des tests IGRA et prélèvements Tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) bactériologiques orientés exceptionnellement contributifs Brucellose (Brucella sp. ) Sérologie Rickettsiose (Rickettsia conorii) Sérologie Anatomo-pathologie ganglion, sérologie, Bartonellose (Bartonella henselae) PCR sur sang et humeur aqueuse Biopsie digestive (inclusions PAS dans les macrophages), Maladie de Whipple (Tropheryma whipplei) PCR ou immunohistochimie Infections fongiques et parasitaires Candidose Cryptococcoses (Cryptococcus neoformans) Histoplasmose (Histoplasma neoformans) Pneumocystis (Pneumocystis jirovecii) Infections parasitaires Coefficient de charge immunitaire de Desmonts, western-blot (IgG, IgA) et PCR si volume Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) suffisant Toxocarose (Toxocara cani) Sérologie (ELISA), PCA (Western-Blot, coefficient de Goldman-Wittmer) Infections virales HSV1 et 2, VZV, CMV PCR, coefficient de Goldman-Witmer EBV Sérologie VIH seul ou co-infections Sérologie, PCR sang et humeur aqueuse Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte HTLV1 PCA, LCR : anticorps anti-HTLV1 Virus chikungunya Sérologie West Nile virus Sérologie Arbovirus (dengue) Sérologie Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte TABLEAU 2 : Principales étiologies des uvéites non infectieuses chez l'adulte rapportées dans les séries d'Europe Occidentale. En gras, les étiologies les plus fréquentes (>0, 5%). -Uvéites associées à l'HLA-B27 (psoriasis et arthrites réactionnelles) -Entéropathies inflammatoires chroniques -Sarcoïdose -Maladie de Behçet -Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada Maladies inflammatoires -Sclérose en plaque -Arthrite idiopathique juvénile -TINU syndrome -Maladie cœliaque -Lupus, vascularites systémiques -Syndrome de Blau, cryopyrinopathies -Déficit immunitaire commun variable Pseudo-uvéites -Traumatismes, corps étranger intra-oculaire -Pathologie tumorale (lymphome, mélanome, rétinoblastome, métastases) -Cyclite hétérochromique de Fuchs (Uvéite de Fuchs) -Pars planite -Choroïdite multifocale (et choroïdite ponctuée interne) Entités ophtalmologiques -Choriorétinopathie de type birdshot -Syndrome de Possner-Schlossman -Syndromes des taches blanches (épithéliopathie en plaques, choroïdite serpigineuse) -Ophtalmie sympathique -Uvéite phaco-antigénique -Rifabutine Uvéites iatrogéniques -Biphosphonates -IFN- ou - -BCG thérapie Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte - Brimonidine topique - Les inhibiteurs de checkpoints utilisés pour l'immunothérapie du cancer Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte TABLEAU 3 : Répartition des principales étiologies des uvéites rapportées dans les séries récentes d'Europe Occidentale. NR : Non Renseigné Barisani- Bodaghi et Cimino et Jakob et al. Jones et al. , Luca et al. , Asenbauer Llorenç et Jamilloux al. , 2001 al. , 2010 2009 N 3000 2017 et al. , 2012 al. , 2015 N 1000 Références N 927 N 1064 N 1916 (Royaume-Uni) N 990 N 2619 n 1022 (France) (France) (Italie) (Allemagne) (Italie) (Autriche) (Espagne) Idiopathique 34% 26% 35. 3% 39. 3% 31. 2% 26% 23% 37. 9% Sarcoïdose 6. 4% 3% 5. 2% 2. 4% 9. 7% 3% 4. 3% 18% HLA-B27 et 5% 7% 14% 18. 3% 4. 5% 10% 7. 7% 11. 5% spondyloarthrites Behçet 6. 1% 5. 3% 2. 2% 1. 8% 2. 7% 5% 4. 8% 2. 3% Harada 2% 2. 5% NR 0. 4% 0. 8% 1% 4. 1% 1. 5% Sclérose en plaques 1. 7% NR 3. 4% 1% 0. 6% 0. 8% NR ? Maladie de birdshot 4. 4% NR NR 0. 4% 1. 2% 3% 0. 8% 4% Pars planite 11. 3% NR NR NR NR 1% 3. 3% 2. 2% Cyclite de Fuchs 2. 7% 22. 7% 8. 5% 3. 4% 11. 5% 1% 9. 7% 2% Toxoplasmose 11. 9% 6. 9% 5. 1% 7. 5% 6. 9% 7% 4. 7% 1. 5% Tuberculose 4. 1% 4. 5% NR NR 3. 3% 5% 5. 7% 4. 2% Herpes virus 8. 2% 9. 9% 6. 3% 8. 6% 3. 5% 12% 15. 6% 2. 4% Lyme 1. 1% NR 1. 4% NR NR NR NR 1. 2% Syphilis 0. 6% NR NR NR 0. 3% NR 0. 8% 1. 2% Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte TABLEAU 4 : Orientation étiologique selon le type anatomo-clinique de l'uvéite. Type anatomique Etiologies Uvéite antérieure aigu unilatérale -Uvéite HLA-B27 A bascule -Uvéites liées aux herpès virus (HSV, VZV, CMV) -Médicaments, infections (dont post-streptococcique), Uvéite antérieure aigu bilatérale Néphrite interstitielle et tubulaire avec uvéites (TINU), Kawasaki granulomateuse -Sarcoïdose, tuberculose, syphilis, herpès virus Uvéite antérieure chronique -idem spondyloarthrite, arthrite juvénile non idiopathique, Behçet, cyclite hétérochromique de granulomateuse Fuchs -Sarcoïdose, sclérose en plaques Uvéite intermédiaire -Lymphome oculo-cérébral (>40 ans) -Lyme, syphilis Choriorétinite en foyers -Toxoplasmose et autres infections -Sarcoïdose, maladie de birdshot, syphilis, tuberculose, Choroïdite associée Vogt-Koyanagi-Harada, ophtalmie sympathique Uvéite postérieure -Behçet, sarcoïdose, tuberculose, syphilis, sclérose en plaques, SUSAC, IRVAN, birdshot, ophtalmie Vascularite rétinienne sympathique, connectivites. - Infections -Sarcoïdose, maladie de Behçet -Infections Bactériennes, syphilis, herpès virus, Panuvéite toxoplasmose -Vogt-Koyanagi-Harada, ophtalmie sympathique Granulomatoses systémiques Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte TABLEAU 5 : Principales étiologies des uvéites granulomateuses Maladies infectieuses Maladies systémiques Entités ophtalmologiques Herpès Toxoplasmose Tuberculose Lèpre HTLV1 Syphilis Maladie de Vogt-Koyanagi- Sarcoïdose, Blau Toxocarose Harada Sclérose en plaques Maladie de Lyme Ophtalmie sympathique TINU syndrome Brucellose Uvéites phaco-antigéniques Bartonellose Fuchs Uvéite antérieure à CMV incluant le syndrome de Posner Schlossman La cyclite de Fuchs prends parfois un aspect granulomateux La brimonidine topique induit parfois une uvéite granulomateuse Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte TABLEAU 6 : Principales étiologies des uvéo-papillites Maladies inflammatoires Maladies infectieuses Toxoplasmose Sarcoïdose Tuberculose Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada Syphilis Choriorétinopathie de type birdshot Bartonellose Sclérose en plaques Toxocarose Lymphome intra oculaire (pseudo-uvéite) Maladie de Lyme Infections herpétiques (rétinite, ARN) Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte TABLEAU 7 : Principales caractéristiques angiographiques et électrophysiologiques des syndromes de taches blanches autres ERG FA ICG complications explorations Atteinte du full-field Lésions rondes ERG light-adapted hypofluorescentes (temps HLA A-29, champs OMC (fréquent) 30 Hz flicker peak time Fuite vasculaire, imprégnation papillaire. intermédiaires), iso ou Birdshot visuels (Humphrey 30- NVC, (cones et cellules Lésions profondes non visibles hypofluorescentes (temps 2), ERG MER bipolaires) la plus tardifs). sensible. Hypofluorescence étendue Temps précoces : hypofluorescence des lésions actives et OCT : hyper- Epithéliopathie en NVC Temps tardifs : hyperfluorescence hétérogène des cicatrices réflectivités de la rétine plaques (EPP) (rare) (imprégnation) (temps précoces à tardifs). externe. OCT : interruptions de l'EZ, une accumulation de matériel hyperréflectif sur l'EPR Temps précoces : lésions nombreuses avec extension vers la non obligatoire, parfois Nombreuses lésions ponctuées en couronne rétine interne. Lésions Aucun. aide au diagnostic : hypofluorescentes arrondies MEDWS Temps tardifs : lésions observées en FA et NVC diminution d'amplitude et étendues au temps tardif hyperfluorescentes par imprégnation ICG corrélées avec les (rare) onde a. anomalies OCT. 1 Champs visuels : grande tache aveugle et scotome central Lésions actives : hypofluorescence Choroidite (temps précoce), multifocale et Lésions hypofluorescentes NVC (OCT-A), OMC. hyperfluorescence (temps tardifs). Choroïdite 0 étendues à la phase active Taches cicatricielles à l'emporte- Cicatrices choriorétiniennes hétérogènes ponctuée interne pièce. hyperfluorescentes (PIC) -Lésions hypofluorescentes OCT : lésions actives NVC ( fibrose Choroïdite Lésions actives : hypofluorescence (temps Pas nécessaire (choroïdiennes) à la phase hyperréflectives et sous-rétinienne (intérêt de l'OCT-A), serpigineuse précoce), active ; épaissisement de la OMC Mai 2020 PNDS Uvéites Chroniques Non Infectieuses de l'enfant et de l'adulte hyperfluorescence sur les bords des -Lésions hypofluorescentes rétine externe. lésions (temps tardifs). à la phase active ; Augmentation de la Lésions cicatricielles : effet fenêtre et hyperfluorescentes en réflectivité de la imprégnation tardive. phase de cicatrisation et choroïde -phase inactive : lésions . Interruption de l'EZ hypofluorescentes avec (lésions actives et bordures bien définies. 1 inactives). 1 Champs visuels autofluorescence EPR : épithélium pigmentaire rétinien ; ERG : électrorétinogramme ; EZ : zone ellipsoide ; FA : angiographie à la fluorescéine ; FO : fond d'œil, IZ : zone d'interdigitation ; ONL : couche nucléaire externe ; TB : tuberculose ; OMC : œdème maculaire cystoïde ; MER : membrane épirétinienne ; NVC : Néovascularisation choroidienne Mai 2020 ANNEXE 1 LISTE DES CENTRES DE REFERENCE ET DE COMPETENCE DE LA FILIERE FAIR POUR LES MALADIES AUTO-IMMUNES SYSTEMIQUES ET POUR LES MALADIES AUTO-INFLAMMATOIRES Centres de référence - sites coordonnateurs et sites constitutifs ADULTES Centre de référence des maladies auto- immunes systémiques rares du Nord et Lille, CHU HACHULLA Éric Nord-Ouest (site coordonnateur) Centre de référence des maladies auto- DEVAUCHELLE- immunes systémiques rares du Nord et Brest, CHU Valérie PENSEC Nord-Ouest (site constitutif) Centre de référence du lupus, syndrome des anticorps antiphospholipides et autres Paris, AP-HP AMOURA Zahir maladies auto-immunes rares (site coordonnateur) Centre de référence du lupus, syndrome des anticorps antipholipides et autres Martinique, DELIGNY Christophe maladies auto-immunes rares (site CHU constitutif) Centre de référence des maladies auto- immunes systémiques rares d'Ile-de-France Paris, AP-HP MOUTHON Luc (site coordonnateur) Centre de référence des maladies auto- Le Kremlin- immunes systémiques rares d'Ile-de-France MARIETTE Xavier Bicêtre, AP-HP (site constitutif) Centre de référence des maladies auto- immunes systémiques rares d'Ile-de-France Paris, AP-HP CACOUB Patrice (site constitutif) Centre de référence des maladies auto- immunes systémiques rares d'Ile-de-France Paris, AP-HP FARGE-BANCEL Dominique (site constitutif) Centre de référence des maladies auto- Strasbourg, immunes systémiques rares de l'Est et du MARTIN Thierry CHRU Sud-Ouest (site coordonnateur) Centre de référence des maladies auto- Bordeaux, immunes systémiques rares de l'Est et du RICHEZ Christophe CHU Sud-Ouest (site constitutif) Centre de référence des maladies auto- inflammatoires et de l'amylose Paris, AP-HP GRATEAU Gilles inflammatoire CEREMAIA (site constitutif) Centre de référence des maladies auto- inflammatoires et de l'amylose Paris, AP-HP SAADOUN David inflammatoire CEREMAIA (site constitutif) Centres de référence - sites coordonnateurs et sites constitutifs PEDIATRIQUES Centre de référence des maladies auto- inflammatoires et de l'amylose Le Kremlin KONÉ-PAUT Isabelle inflammatoire CEREMAIA (site Bicêtre coordonnateur) Centre de référence des maladies auto- Montpellier, inflammatoires et de l'amylose TOUITOU Isabelle CHU inflammatoire CEREMAIA (site constitutif) Centre de référence des maladies auto- inflammatoires et de l'amylose Versailles, CH HENTGEN Véronique inflammatoire CEREMAIA (site constitutif) Centre de référence des rhumatismes inflammatoires et maladies auto-immunes QUARTIER-DIT- Paris, AP-HP Pierre systémiques rares de l'enfant RAISE (site MAIRE coordonnateur) Centre de référence des rhumatismes inflammatoires et maladies auto-immunes Lyon, CHU BELOT Alexandre systémiques rares de l'enfant RAISE (site constitutif) Centre de référence des rhumatismes inflammatoires et maladies auto-immunes Paris, AP-HP MEINZER Ulrich systémiques rares de l'enfant RAISE (site constitutif) Centres de compétence pour les maladies auto-immunes et systémiques rares ADULTES Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Angers, CHU LAVIGNE Christian rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Amiens, CHU DUHAUT Pierre rares Centre de compétence adulte pour les Annecy- maladies auto-immunes et systémiques BEREZNE Alice Genevois, CH rares Centre de compétence adulte pour les Besançon, MAGY- maladies auto-immunes et systémiques Nadine CHRU BERTRAND rares Centre de compétence adulte pour les Boulogne-sur- maladies auto-immunes et systémiques BATAILLE Pierre Mer, CHU rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Caen, CHU AOUBA Achille rares Centre de compétence adulte pour les Clermont- maladies auto-immunes et systémiques AUMAITRE Olivier Ferrand, CHU rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Colmar, CH KIEFFER Pierre rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Créteil, AP-HP GODEAU Bertrand rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Dijon, CHU BONNOTTE Bernard rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Tours, CHU DIOT Élisabeth rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Grenoble, CHU BOUILLET Laurence rares Centre de compétence adulte pour les Guadeloupe, maladies auto-immunes et systémiques CORDEL Nadège CHU rares Centre de compétence adulte pour les Ile de la maladies auto-immunes et systémiques RAFFRAY Loïc Réunion, CHU rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Limoges, CHU FAUCHAIS Anne-Laure rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Lyon, CHU HOT Arnaud rares Centre de compétence adulte pour les Marseille, AP- maladies auto-immunes et systémiques HARLE Jean-Robert HM rares Centre de compétence adulte pour les Montpellier, maladies auto-immunes et systémiques MOREL Jacques CHU rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Nancy, CHRU WAHL Denis rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Nantes, CHU HAMIDOU Mohamed rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Nice, CHU QUEYREL Viviane rares UZUNHAN Yurdagul Centre de compétence adulte pour les Référent en médecine interne pour maladies auto-immunes et systémiques Paris, AP-HP l'inflammation oculaire : rares ABAD Sébastien Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Paris, AP-HP PAPO Thomas rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Paris, GHDCSS ZIZA Jean-Marc rares Centre de compétence adulte pour les Georges- maladies auto-immunes et systémiques Paris, AP-HP KARRAS Alexandre rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Paris, AP-HP FAIN Olivier rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Paris, AP-HP MAHR Alfred rares Centre de compétence adulte pour les Saint-Denis, maladies auto-immunes et systémiques LHOTE François CH rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Poitiers, CHU ROBLOT Pascal rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Reims, CHU PENNAFORTE Jean-Loup rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Rennes, CHU JEGO Patrick rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Rouen, CHU LEVESQUE Herve rares Centre de compétence adulte pour les Saint-Étienne, maladies auto-immunes et systémiques CATHEBRAS Pascal CHU rares Centre de compétence adulte pour les maladies auto-immunes et systémiques Toulouse, CHU CHAUVEAU Dominique rares Centre de compétence adulte pour les Valenciennes, maladies auto-immunes et systémiques QUEMENEUR Thomas CH rares Centres de compétence PEDIATRIQUES Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Amiens DJEDDI Djamal et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Angers PELLIER Isabelle et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Belfort LOHSE Anne et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires BALLOT- Besançon Claire et maladies auto-immunes systémiques SCHMIT rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Brest DEVAUCHELLE Valérie et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Grenoble BARBIER Catherine et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Marne-la- AGBO-KPATI Placide et maladies auto-immunes systémiques Vallée rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Marseille JURQUET Anne-Laure et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Montpellier JEZIORSKI Éric et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Nantes LACROIX Sylvie et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Orléans TALMUD Déborah et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Poitiers GERVAIS Élisabeth et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires GRALL- Rouen Martine et maladies auto-immunes systémiques LEROSEY rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires AUDOUIN - Toulouse Christine et maladies auto-immunes systémiques PAJOT rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Villefranche- REMY-PICCOLO Vanessa et maladies auto-immunes systémiques sur-Saône rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Martinique HATCHUEL Yves et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires Paris, AP-HP WIPFF Julien et maladies auto-immunes systémiques rares de l'enfant RAISE Centre de compétence pédiatrique du Centre de référence des maladies auto- Grenoble PAGNIER Anne inflammatoires et de l'amylose inflammatoire CEREMAIA Centre de compétence pédiatrique du Centre de référence des maladies auto- Lyon, CHU BELOT Alexandre inflammatoires et de l'amylose inflammatoire CEREMAIA Centre de compétence pédiatrique du Centre de référence des maladies auto- Marseille RETORNAZ Karine inflammatoires et de l'amylose inflammatoire CEREMAIA Centre de compétence pédiatrique du Centre de référence des maladies auto- Toulouse DECRAMER Stéphane inflammatoires et de l'amylose inflammatoire CEREMAIA Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Bordeaux PILLET Pascal l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Caen DESDOITS Alexandra l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Clermont- MERLIN Étienne l'amylose inflammatoire, les rhumatismes Ferrand inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Dijon HUET Frédéric l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Lille REUMAUX Héloïse l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Nancy LEMELLE Irène l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Nmes TRAN Tu-Anh l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Reims PIETREMENT Christine l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Rennes DESPERT Véronique l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Saint-Étienne STEPHAN Jean-Louis l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Strasbourg TERZIC Jolle l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant Centre de compétence pédiatrique des centres de référence CEREMAIA et RAISE pour les maladies auto-inflammatoires, Tours HOARAU Cyrille l'amylose inflammatoire, les rhumatismes inflammatoires et les maladies auto- immunes systémiques rares de l'enfant ANNEXE 2 LISTE DES CENTRES DE REFERENCE ET DE COMPETENCE DE LA FILIERE SENSGENE POUR LES MALADIES RARES EN OPHTALMOLOGIE ANNEXE 3 CRITERES DU SUN Tableau A : Classification des modes évolutifs des uvéites Catégorie Descriptif Remarque Début Soudain Insidieux Durée Limitée Durée inférieure ou égale à 3 mois Persistante Durée supérieure à 3 mois Mode évolutif Aigu Episode de début soudain et de durée limitée Récidivant Episodes répétés séparés de périodes de calme sans traitement durant 3 mois ou plus Chronique Uvéite persistante avec rechute dans les 3 mois suivant une interruption du traitement Tableau B : Classification anatomique des uvéites Type Site primaire de l'inflammation Entités Uvéite antérieure Chambre antérieure Iritis Iridocyclite Cyclite antérieure Uvéite intermédiaire Vitré Pars planite Cyclite antérieure Hyalite Uvéite postérieure Rétine ou choroïde Choroïdite focale, multifocale ou diffuse Choriorétinite Rétinochoroïdite Rétinite Neurorétinite Panuvéite Chambre antérieure, vitré, rétine ou choroïde Tableau C : Quantification du tyndall cellulaire en chambre antérieure Grade Nombre de cellules observées dans un champ de 1 x 1 mm de lampe à fente 0 0, 5 15 1 6 15 2 16 25 3 26 50 4 > 50 Tableau D : Quantification du flare (ou tyndall protéique ) en chambre antérieure Grade Description 0 Absent 1 Discret 2 Modéré (détails de l'iris et du cristallin clairement visibles) 3 Marqué (détails de l'iris et du cristallin flous) 4 Intense (humeur aqueuse fibrineuse ou plastique ) Tableau E : Evolution de l'activité d'une uvéite Type Définition Inactive Absence de cellule (grade 0 en chambre antérieure) Aggravation Augmentation de 2 niveaux du niveau de l'inflammation (cellules en chambre antérieure, haze vitréen) ou passage du grade 3 au grade 4 Amélioration Diminution de 2 niveaux du niveau de l'inflammation (cellules en chambre antérieure, haze vitréen) ou diminution jusqu'au grade 0 Rémission Maladie inactive depuis 3 mois ou plus, après arrêt de tout traitement de la maladie oculaire BIBLIOGRAPHIE Généralités [R. 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Afin de remédier à cette lacune, l'ECDC s'occupe du développement du réseau européen Environnement et Épidémiologie (E3) qui pourra établir un lien entre les données sur le climat et l'environnement et celles sur les maladies infectieuses, l'objectif étant de renforcer la capacité de l'Europe à prévoir, surveiller et réagir aux menaces que constituent les nouvelles maladies et les maladies émergentes. | ECDC_TM | Medical |
Validation d'un protocole expérimental d'étude optoélectronique de la cinématique active continue de l'articulation du genou in vitro | WMT16 | Scientific |
Tendance aux contusions ou saignements au niveau du site d'injection, douleur ou gonflement au niveau du site d'injection, accumulation de graisses sous la surface de la peau au niveau du site d'injection. | EMEA_V3 | Medicinal |
Carence familiale en pyridoxine chez une diabétique et ses enfants. encéphalopathie myoclonique infantile avec hypsarythmie guérie par la vitamine B 6 chez l'un d'entre eux | WMT16 | Scientific |
Lutter contre la dépression et le risque suicidaire du sujet âgé | WMT16 | Scientific |
Introduction Les allergies vis-à-vis des mammifères domestiques représentent une part importante de la pathologie respiratoire allergique particulièrement chez l'enfant Les contacts étroits liés à la présence d'un ou plusieurs animaux dans un espace restreint et le confort des logements accroissent l'exposition et la densité allergéniques L'éviction des contacts avec l'animal représente le traitement de choix Cependant, elle est impossible dans de nombreux cas et l'exposition, même occasionnelle, à l'animal peut avoir un impact sur le mode de vie des patients allergiques En effet, une exposition indirecte peut survenir à l'école, au travail ou dans d'autres lieux publics Des protéines de phanères animales sont détectables dans la poussière des maisons même lorsque l'animal n'est pas présent à domicile Cela peut engendrer des symptômes chez les sujets très sensibles Si l'éviction est impossible ou s'il existe des facteurs professionnels rendant inévitable le contact avec les animaux, la désensibilisation peut être envisagée car l'introduction d'extraits allergéniques bien caractérisés avec un contenu mesurable en allergènes majeurs constitue une option thérapeutique nouvelle Nous proposons une revue de la littérature des données actuellement disponibles permettant d'évaluer l'efficacité, la sécurité et le bénéfice à long terme de l'immunothérapie aux phanères d'animaux Immunothérapie spécifique aux phanères de chat (ITS) Voie injectable Efficacité à court terme de l'ITS voie injectable aux phanères de chat Contre placebo Huit études randomisées double insu contre placebo ont étudié les effets cliniques et immunologiques de l' ITS aux phanères de chat à court terme (durée maximale 12 mois) chez des patients présentant une allergie documentée aux phanères de chat (asthme et/ou rhinite déclenchée par les contacts avec l'animal, prick-tests et/ou IgE spécifiques positifs pour les phanères de chat, voire test de provocation bronchique à l'allergène positif avant randomisation) Ces études évaluent deux groupes de patients homogènes : un groupe actif désensibilisé par voie sous-cutanée avec un extrait allergénique standardisé dont le contenu en allergène majeur Feld1 est connu ; un groupe placebo Le nombre de patients étudiés atteint un maximum de 15 sujets par groupe Sauf dans deux études , le degré de sévérité initial de l'asthme n'est pas précisé ni les traitements de fond associés ou autorisés pendant l'étude Les schémas thérapeutiques sont variables (traitement conventionnel, rush-thérapie) de même que les doses cumulées de Feld1 administrées au terme de l'étude Les paramètres cliniques objectifs mesurés sont la réactivité cutanée par prick-tests, les variations du taux d'IgE spécifiques, les tests de provocation bronchique à l'histamine pour la mesure de l'hyperréactivité bronchique non spécifique et à l'allergène utilisé avec mesure de la PD20 (dose d'extrait allergénique permettant d'obtenir une chute du VEMS de 20 %), le test de provocation réaliste (contact avec l'animal éventuellement en chambre contrôlée et évaluation subjective des symptômes) Il n'y a pas eu de mesure objective d'un score clinique tenant compte de la fréquence, de l'intensité ou du traitement symptomatique de secours pour l'asthme ou la rhinite au cours de ces études Quels que soient les schémas thérapeutiques et les doses cumulées d'allergènes majeurs administrées, six études sur huit montrent une diminution significative de la réactivité cutanée à l'allergène mesurée par prick-tests Dans les six études o le test de provocation bronchique à l'allergène a été réalisé, la tolérance bronchique à l'allergène est significativement améliorée et quantifiée par une augmentation de la PD20 En revanche, l'hyperréactivité bronchique non spécifique (HRBNS) à l'histamine n'est pas significativement modifiée dans cinq études Une seule étude montre une augmentation de la PC20 à l'histamine Ces résultats peuvent paratre contradictoires dans la mesure o l'hyperréactivité bronchique est un paramètre important dans l'asthme, corrélé à la sévérité Les auteurs suggèrent l'influence éventuelle de la durée du traitement (trop courte), d'une évaluation statistique limitée par un nombre de patients trop faible, de la polysensibilisation à d'autres pneumallergènes En revanche, la présence ou non du chat à domicile pendant l'étude ne semble pas un facteur déterminant car l'hyperréactivité bronchique non spécifique n'est pas modifiée après traitement même lorsque l'éviction de l'animal a été totale pendant l'étude Les résultats du test de provocation réaliste lorsqu'il a été réalisé montrent une amélioration subjective des symptômes pour la plupart des patients Une étude ne montre pas d'amélioration significative Deux études ont mesuré le DEP au cours du test réaliste : il n'est pas modifié dans l'une et amélioré dans l'autre On peut donc noter l'absence de mesures de paramètres cliniques objectifs tels que DEP ou VEMS, score clinique symptomatique et médicamenteux Enfin, une seule étude évalue l'efficacité de doses variables d'extraits allergéniques après une période de cinq semaines de traitement Les sujets présentant une rhinite avec ou sans asthme étaient répartis en quatre groupes de sept patients et recevaient respectivement : un placebo, ou une dose d'entretien de 0, 5 ml d'extrait allergénique contenant 0, 6 g, 3 g, ou 15 g de feld1 Les résultats montrent clairement une différence dans le niveau de réponse selon le dosage d'extrait allergénique de chat administré La suppression de la réactivité au prick-test augmente avec l'augmentation des doses d'extraits allergéniques Une différence significative par rapport au placebo est constatée à la dose d'entretien de 3 et 15 g Il n'y a pas de différences entre les trois groupes sur le plan du dosage des IgE spécifiques ni dans les valeurs seuil du test de provocation nasal à l'allergène Versus traitement conventionnel Le traitement conventionnel peut être insuffisant au contrôle des symptômes et nécessiter un complément de traitement par immunothérapie spécifique pour autant que celui-ci apporte un bénéfice significatif par rapport au traitement conventionnel Dans une étude ouverte contrôlée, 27 enfants âgés de 7 à 15 ans et demi présentant des symptômes d'asthme au contact du chat ou du chien, des tests cutanés (TC), IgE spécifiques et tests de provocation bronchiques (TPB) allergéniques positifs pour le chat ou le chien sont randomisés en deux groupes : un groupe actif (immunothérapie chat ou chien complété d'un traitement médical conventionnel [14 patients]) ; versus un groupe témoin (traitement conventionnel médical seul [B2 CDA, CSI, xanthines, cromoglycate] [13 patients]) Les TC, IgE spécifiques et TPB sont réalisés dans les deux groupes à j0 et au neuvième mois de traitement Les auteurs ne précisent pas le nombre de patients désensibilisés aux phanères de chat et ceux désensibilisés aux phanères de chien On note une augmentation statistiquement significative de la tolérance bronchique à l'allergène dans le groupe actif et de la sensibilité cutanée à l'allergène mais aucune modification dans le groupe témoin La quantité d'allergène chat ou chien dans la poussière du domicile des patients était identique pendant toute la durée de l'étude On note également que la désensibilisation a été efficace chez 12 enfants ayant atteint une dose d'entretien de 50 000 SQ-U ce qui n'était pas le cas pour deux patients ayant atteint une plus faible dose d'entretien Cette étude ne comporte pas d'évaluation de la sévérité de l'asthme au moment de l'inclusion et les doses des médications symptomatiques utilisées par les patients au cours de l'étude ne sont pas connues Cela ne permet pas d'évaluer le bénéfice d'une ITS ajoutée au traitement symptomatique sur le contrôle de la maladie asthmatique Efficacité à long terme de l'ITS voie injectable aux phanères de chat L'ITS est un traitement contraignant et coûteux ; il convient donc d'espérer que les effets de ce traitement perdurent après son interruption L'efficacité au long cours de l'ITS aux phanères d'animaux a été évaluée dans trois études à deux ans, trois ans et cinq ans après la fin de l'ITS Suite à la première partie de l'étude d'efficacité de l'ITS au chat et au chien en double insu contre placebo pendant un an (6), les 17 patients du groupe placebo ont été inclus dans un protocole de désensibilisation pendant la deuxième année soit 15 patients ITS chat et sept patients ITS chien et comparés au groupe traité initialement et comportant 22 patients (12 ITS chat et 5 ITS chien) Au total, 35 patients (20 enfants et 15 adultes) ont été évalués deux ans après le début de l'étude Il n'y avait pas de différences concernant la quantité d'allergène chat ou chien administrée pendant la première et la deuxième année de traitement chez les adultes et les enfants Les effets bénéfiques sur l'hyperréactivité bronchique à l'allergène et à l'histamine observés après la première année de traitement sont maintenus après deux ans de traitement pour l'ITS au chat avec une relation dose dépendante Après trois ans d'ITS au chat , les effets bénéfiques les plus prononcés surviennent durant la première année de traitement Durant la deuxième et la troisième année, les effets sur l'HRB et la sensibilité cutanée sont présents mais moins remarquables L'amélioration subjective des symptômes à l'exposition naturelle au chat était convaincante, bien qu'elle n'apparaissait pas directement liée aux modifications de la réactivité bronchique exprimée en PC20 Cependant, les patients n'ont pas mesuré leur score symptomatique quotidien, ni leur débit de pointe à aucun moment de l'étude L'amélioration de l'HRB n'est pas imputable au traitement anti-inflammatoire concomitant sachant qu'aucun patient n'a reçu de CSI pendant l'étude Maintien de l'efficacité de la désensibilisation aux phanères de chat après l'arrêt du traitement Dans une seule étude , les auteurs évaluent par des moyens objectifs (tests de provocation bronchique à l'allergène et à l'histamine) et subjectifs (questionnaire), les effets pérennes de l'ITS au chat et au chien cinq ans après l'arrêt d'un traitement de trois ans chez des adultes et des enfants Treize sujets 21 ayant bénéficié d'une ITS chat ont pratiqué un TPB à l'allergène, 12 sur 13 ont une diminution statistiquement significative de la PC20, 16 sur 21 ont eu un TPB à l'histamine : la PC20 après cinq ans sans traitement n'était pas significativement différente de celle obtenue au moment de l'arrêt du traitement mais il y avait toujours une différence statistiquement significative par rapport à la PC20 avant le début du traitement La réponse à ces deux TPB n'était pas significativement différente selon que les patients avaient été fréquemment ou non exposé au chat Voie orale ou sublinguale L'ITS voie sublinguale a fait la preuve de son efficacité dans des études randomisées double insu contre placebo pour les acariens et les pollens de graminées Elle parat cliniquement efficace pour les phanères de chat par voie injectable mais ce traitement est contraignant et coûteux et non dénué d'effets secondaires locaux et systémiques, raisons pour lesquelles, la voie sublinguale pourrait constituer une alternative thérapeutique Pour les phanères de chat, une première étude évalue l'efficacité de la désensibilisation par voie sublinguale avec un extrait allergénique déposé en sublingual puis recraché afin de minimiser les effets éventuels d'une ingestion orale Quarante-quatre patients de 18 à 74 ans présentaient des symptômes de rhinoconjonctivite avec ou sans asthme au contact du chat Ils n'avaient pas de contact avec le chat pendant l'étude et pas de traitement de fond associé (anti-histaminiques ou corticoïdes) Les 41 sujets ayant un score symptomatique significativement augmenté après test de provocation réaliste au chat en chambre contrôlée ont été randomisés (20 sujets dans le groupe traité et 21 sujets dans le groupe placebo) L'ITS a duré 105 jours (15 jours de phase initiale et 90 jours de traitement d'entretien ; dose totale 4 500 000 AU d'extrait allergénique, soit 450 à 900 unités de feld1) Le score symptomatique après exposition au chat en chambre contrôlée, la mesure de l'index d'obstruction nasal, le taux des IgE spécifiques et la réactivité cutanée mesurée par PT n'étaient pas significativement modifiés dans le groupe traité par rapport au groupe placebo Les résultats de cette étude ne confirment pas l'efficacité de l'ITS aux phanères de chat par la voie sublinguale stricte mais les auteurs n'excluent pas la possibilité d'une dose cumulée insuffisante en raison d'un extrait recraché Dans une deuxième étude randomisée en double insu contre placebo , les auteurs évaluent l'efficacité de l'ITS par voie orale aux phanères de chat Quarante-huit sujets âgés de 19 à 63 ans, présentant une rhinoconjonctivite avec ou sans asthme après test de provocation réaliste en chambre contrôlée et PT positifs aux phanères de chat, sans traitement de fond associé et sans contact avec le chat pendant la durée de l'étude ont été randomisés en deux groupes : un groupe placebo (25 patients) et un groupe traité avec un extrait oral de 16, 9 U/ml de feld1 (23 sujets) soit une dose cumulée 436 U de feld1 en trois mois Le score symptomatique après exposition au chat en chambre contrôlée, la mesure de l'index d'obstruction nasal, le taux des IgE spécifiques et la réactivité cutanée mesurée par PT n'étaient pas significativement modifiés dans le groupe traité par rapport au groupe placebo Les résultats de cette étude ne confirment pas l'efficacité de l'ITS aux phanères de chat par la voie orale stricte Ces résultats sont concordants avec les études menées sur L'ITS par voie orale à d'autres allergènes qui ne démontrent pas non plus d'effets bénéfiques par cette voie d'administration ITS aux phanères de chien Voie injectable Efficacité à court terme de l'ITS voie injectable aux phanères de chien Contre placebo Trois études publiées ont évalué l'efficacité de l'ITS aux phanères de chien contre placebo Dans une première étude , portant sur un an, des patients allergiques au chat et au chien ont été randomisés mais le nombre de patients désensibilisés spécifiquement aux phanères de chien n'est pas précisé Toutefois dix patients sont allergiques au chat et au chien, deux patients uniquement allergiques au chien et 12 uniquement au chat Les auteurs notent l'absence de modification de la tolérance bronchique à l'allergène (mesure de la PD20) dans le groupe recevant une ITS aux phanères de chien Dans la deuxième étude , 12 patients asthmatiques adultes et enfants sont répartis en deux groupes : sept patients reçoivent une ITS au chien et cinq patients reçoivent un placebo La réactivité cutanée à l'allergène mesurée par PT diminue En revanche, il n'y a pas de modification de la tolérance bronchique à l'allergène ni de l'hyperréactivité bronchique non spécifique à l'histamine par rapport au placebo dans le groupe ITS chien Quatre patients sur sept notent cependant une diminution subjective de leurs symptômes au contact du chien Dans la troisième étude , 15 patients asthmatiques allergiques au chien reçoivent une ITS et sont comparés à un groupe placebo de 12 patients La désensibilisation aux phanères de chien n'a eu aucun effet significatif sur la tolérance bronchique à l'allergène, ni sur la fréquence des symptômes ou la consommation médicamenteuse symptomatique après 12 mois de traitement Seule la réactivité cutanée à l'allergène semble diminuée Versus traitement conventionnel Une seule étude montre un effet bénéfique de la désensibilisation aux phanères de chien par rapport à un traitement médical conventionnel chez des sujets asthmatiques allergiques au chien Les auteurs ne précisent pas le nombre de patients désensibilisés aux phanères de chat et ceux désensibilisés aux phanères de chien L'efficacité de l'ITS chien ne diffère pas de l'ITS chat mesurée par TPB Efficacité à long terme de l'ITS voie injectable aux phanères de chien Dans la deuxième partie de l'étude décrite ci-dessus, 12 patients sur un total de 35 patients (20 enfants et 15 adultes) ont été évalués deux ans après le début de l'étude Il n'y avait pas de différences concernant la quantité d'allergènes chat ou chien administrée pendant la première et la deuxième année de traitement chez les adultes et les enfants L'effet favorable de la tolérance bronchique à l'allergène était peu significatif après un an et deux ans de désensibilisation aux phanères de chien Les auteurs attribuent cet effet à un allergène chien éventuellement moins puissant Dans une autre étude , après trois ans d'ITS au chien, les effets bénéfiques sont nettement moindres que pour le chat Il n'y a pas d'atténuation significative de l'HRB et cela pourrait s'expliquer par le fait que le chien ne possède pas un allergène majeur avec la même dominance que le Feld1 du chat Maintien de l'efficacité de la désensibilisation aux phanères de chien après l'arrêt du traitement Une seule étude , évalue par des moyens objectifs (tests de provocation bronchique à l'allergène et à l'histamine) et subjectifs (questionnaire), les effets pérennes de l'ITS au chien après l'arrêt d'un traitement de trois ans chez des adultes et des enfants Six sujets sur 11 désensibilisés au chien ont eu un TPB allergénique : cinq sur six étaient plus sensibles en termes de PC20 qu'à la fin de l'étude Sept sur 11 ont eu un TPB à l'histamine : les valeurs de PC 20 étaient à peu près équivalentes avant le traitement, à trois ans du traitement et cinq ans après l'arrêt du traitement Cinq ans après l'arrêt d'une ITS de trois ans, les patients constatent une amélioration subjective ou une stabilité de leur asthme bien que la sensibilité bronchique à l'histamine et à l'allergène ait augmenté même si celle-ci reste améliorée par rapport à l'évaluation initiale Les auteurs n'excluent pas que ces résultats puissent témoigner davantage du maintien de l'éviction allergénique que d'un effet rémanent de la désensibilisation ITS aux phanères de rongeurs Les rongeurs tels que les gerbilles, les hamsters et les lapins sont devenus incroyablement populaires comme animaux de compagnie augmentant la prévalence de l'exposition et de la sensibilisation à ces allergènes Bien que les lapins soient devenus des animaux domestiques fréquents dans les maisons, il y a peu d'histoires cliniques relatives à une allergie aux phanères de lapin et liées à une exposition domestique Des manifestations cliniques éventuellement sévères peuvent être causées par une exposition indirecte à l'animal via les vêtements d'une autre personne possédant un lapin même dans un environnement habituel o l'animal n'est pas présent Par ailleurs, les rongeurs représentent la principale source d'exposition professionnelle au laboratoire La voie respiratoire est la principale voie de sensibilisation, par inhalation de particules allergéniques provenant des poils, squames, salive et urines des animaux Les études épidémiologiques montrent qu'un tiers des patients exposés aux animaux de laboratoires développeront une allergie aux animaux tels que rhinite, conjonctivite, urticaire de contact et pour 1/10 de l'asthme Des extraits allergéniques sont disponibles pour le diagnostic de sensibilisation vis-à-vis de la souris, du rat, de la gerbille, du hamster et du cochon d'inde mais leur standardisation, leur sensibilité et leur spécificité sont mal connues En l'absence d'une éviction complète ou d'un traitement symptomatique totalement efficace, la désensibilisation peut constituer une alternative thérapeutique La désensibilisation au rat et à la souris est peu répandue et son efficacité est controversée même si des résultats encourageants ont été publiés Dans cette étude, 11 patients ont été désensibilisés avec 12 extraits différents : cinq souris, six rats et un lapin versus 12 patients appariés non traités Neuf patients sur 11 dans le groupe traité se sont améliorés subjectivement parallèlement à l'augmentation statistiquement significative des IgG bloquantes sériques Aucun paramètre clinique objectif n'a cependant été évalué dans cette étude ce qui ne permet pas de conclusions sur l'efficacité de la désensibilisation aux phanères d'animaux de laboratoires Par ailleurs, des auteurs rapportent le cas clinique d'un chercheur en neurobiologie présentant un asthme et une rhinite aigu par allergie aux phanères de souris et de rat Elle a bénéficié, en complément du traitement de fond symptomatique, d'une immunothérapie spécifique avec un mélange aqueux standardisé en indice de concentration de phanères de rat 50 % et de souris 50 % Au quatrième mois de ce traitement, l'absence d'efficacité a conduit à majorer le traitement de fond médical (trithérapie anti-asthmatique associée à la désensibilisation) Un effet favorable est constaté au sixième mois Il n'y a pas de littérature disponible sur l'efficacité de la désensibilisation aux phanères de lapin, de hamster, de cobaye pour lesquels des extraits allergéniques sont commercialisés en France ITS aux phanères de chevaux Vingt-quatre patients, âgés de cinq à 38 ans, avec rhinoconjonctivite et/ou asthme et/ou symptômes cutanés mal contrôlés par un traitement de fond symptomatique sont inclus dans une étude ouverte évaluant l'efficacité de la désensibilisation aux phanères de chevaux par voie sous-cutanée avec un extrait de phanères de chevaux La dose cumulée totale n'est pas connue et la durée de l'étude était de 2, 1 mois à 65, 3 mois Trois réactions locales (0, 5 % des doses) et deux réactions systémiques (0, 33 % des doses) ont été constatées 66, 7 % des patients présentaient un asthme modéré à sévère ; 95 % des sujets étaient polysensibilisés Les critères d'évaluation étaient un score clinique de la sévérité des symptômes individuels selon leur retentissement fonctionnel dans la vie courante lors de l'exposition au cheval et un score subjectif (analogue visuel) de l'amélioration après traitement Aucun paramètre clinique ou paraclinique objectif n'a été mesuré Dans ces conditions, les résultats montrent que 100 % des symptômes de conjonctivite, 93 % des symptômes de rhinite et 90 % des symptômes d'asthme ont été réduits Quatre-vingt-quinze pour cent des patients se déclaraient satisfaits selon l'évaluation subjective Cette étude de méthodologie faible semble montrer un bénéfice clinique de la désensibilisation par voie injectable aux phanères de chevaux mais ce résultat ne peut être conforté que par une étude en double insu contre placebo ce qui n'a pas encore été réalisé Sécurité de l'ITS Les résument les effets locaux et systémiques pour l'ITS aux phanères de chat et aux phanères de chien Les réactions locales sont globalement peu fréquentes Les réactions systémiques ont été limitées à des crises d'asthme résolutives sous traitement symptomatique Il n'est pas décrit d'interruption de l'ITS pour effet indésirable grave et notamment pour choc anaphylactique Conclusion Les études randomisées sur l'ITS aux phanères de chat par voie sous-cutanée et pour la plupart de grade D semblent montrer des résultats plutôt positifs sur des paramètres cliniques objectifs et contre placebo, chez les patients asthmatiques ou porteurs d'une rhinite allergiques aux phanères de chat, mal contrôlés par l'éviction et le traitement symptomatique Les effets bénéfiques se maintiennent à long terme (deux et trois ans après le début du traitement mais également cinq ans après l'arrêt du traitement) Il faut cependant noter que ces études ne regroupent qu'un faible nombre de patients et que les critères d'inclusion ne sont pas toujours bien définis a priori (paramètres de sévérité initiale et de contrôle de l'asthme) Par ailleurs, l'absence de modification de l'hyperréactivité bronchique non spécifique laisse supposer qu'un traitement de fond au long cours risque d'être nécessaire en dépit de l'induction d'une ITS Celle-ci doit donc être réservée au traitement d'asthme mal contrôlé par le traitement de fond bien conduit et lorsque l'éviction de l'animal est impossible chez des sujets par ailleurs mono- ou paucisensibilisés à d'autres pneumallergènes de l'environnement Dans ces conditions, la place de l'ITS aux phanères de chat reste difficile à évaluer et des études incluant un plus grand nombre de patients devront être réalisées pour valider l'efficacité de cette thérapeutique et ses indications En ce qui concerne les phanères de chien, l'ITS est inefficace Cela serait peut-être en relation avec l'absence d'allergène majeur dominant dans l'extrait allergénique utilisé Une meilleure standardisation des allergènes du chien et la réalisation d'études comportant un plus grand nombre de patients permettront de mieux définir la place exacte de l'ITS chez les patients allergiques aux chiens Pour les autres phanères d'animaux, les données cliniques sont insuffisantes (phanères de rat, de cheval) ou inexistantes (autres rongeurs) pour proposer un tel traitement à l'heure actuelle Enfin, les études réalisées pour la voie sublinguale sont peu nombreuses, disponibles uniquement pour les phanères de chat et ne montrent pas d'effets bénéfiques significatifs. | ISTEX | Scientific |
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Caractérisation perceptivo-acoustique de la parole dans le cadre d'une paralysie faciale périphérique avec anastomose hypoglosso-faciale : étude de cas unique Mathilde Bedouet To cite this version : Mathilde Bedouet. Caractérisation perceptivo-acoustique de la parole dans le cadre d'une paralysie faciale périphérique avec anastomose hypoglosso-faciale : étude de cas unique. Médecine humaine et pathologie. 2020. dumas-02930763 HAL Id : dumas-02930763 Submitted on 4 Sep 2020 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. MEMOIRE Pour l'obtention du Certificat de Capacité en Orthophonie Préparé au sein du Département d'Orthophonie, UFR Santé, Université de Rouen Normandie Caractérisation perceptivo-acoustique de la parole dans le cadre d'une paralysie faciale périphérique avec anastomose hypoglosso-faciale : étude de cas unique Présenté et soutenu par Mathilde BEDOUET Mémoire à orientation recherche Mémoire soutenu publiquement le 25 juin 2020 devant le jury composé de Mr Jean-Paul MARIE PU-PH, service ORL-Chirurgie cervico- faciale du CHU de Rouen Directeur de mémoire Mme Aurélie DOUCET Orthophoniste libérale Directrice du jury et examinatrice Mr Frédéric CRAMPON Praticien hospitalier, service ORL-Chirurgie cervico-faciale du CHU de Rouen Examinateur Mémoire dirigé par Jean-Paul MARIE, laboratoire de Chirurgie Expérimentale UPRES IRIB Groupe de Recherche sur le Handicap Ventilatoire (GRHV) REMERCIEMENTS Tout d'abord, je tiens à remercier le Professeur Jean-Paul MARIE pour sa précieuse aide, ses encouragements et le temps accordé à ce projet. Merci de m'avoir fait confiance pour mener à bien cette étude. Je remercie également Mme DOUCET Aurélie et M. CRAMPON Frédéric d'avoir accepté d'être membres du jury et de participer ainsi à la réalisation de ce projet. Je tiens à remercier Mme MARCHAND Aline pour son expérience et son dévouement. Merci de m'avoir accordé tout ce temps qui m'a permis une initiation à votre passion. Puis, je remercie l'ensemble de la direction du Département d'Orthophonie de Rouen pour la qualité de la formation reçue. Je remercie également l'ensemble de mes matres de stage qui ont contribué à cette formation, et en particulier Mme MENU Mathilde et Mme CHAIGNEAU Géraldine pour ces journées de stage enrichissantes et très épanouissantes. Plus personnellement, merci à mes tendres amies rouennaises et futures collègues pour ces cinq belles années passées à leur côté. Merci à Léna, Camille et Maryse pour leurs regards pertinents sur mon mémoire. Merci à Olivier pour sa patience et son soutien durant toutes mes années d'études. Enfin, je remercie infiniment ma famille pour leur présence et leur soutien indéfectible depuis le début. Merci de m'accompagner dans tous les projets que je mène, et notamment celui de devenir orthophoniste. TABLE DES MATIERES INTRODUCTION . 1 PARTIE THEORIQUE . 3 Chapitre 1 : La parole . 3 1. Caractéristiques de la parole normale . 3 1. 1 Physiologie . 3 1. 2 Les différentes évaluations . 3 1. 2. 1 1. 2. 2 Evaluation phonétique et perceptive . 3 Evaluation acoustique . 4 2. Caractéristiques de la parole pathologique . 7 2. 1 Définition des troubles . 7 2. 1. 1 2. 1. 2 Le trouble articulatoire . 7 La dysarthrie . 7 2. 1. 2. 1 Définition et classification . 7 2. 1. 2. 2 Evaluation . 8 Chapitre 2 : Les paralysies faciales . 10 1. Paralysie faciale. 10 1. 1 Définition . 10 1. 2 Etiologies . 11 1. 3 Diagnostic . 11 1. 3. 1 1. 3. 2 1. 3. 3 Examen clinique . 11 Examens paracliniques . 12 Echelles de classification. 12 1. 4 Réhabilitation . 12 1. 4. 1 1. 4. 2 Traitements . 12 Rééducation . 13 1. 5 Nerf facial . 14 1. 5. 1 1. 5. 2 1. 5. 3 Description et anatomie . 14 Physiologie . 14 Atteintes articulatoires . 15 1. 5. 3. 1 Phonèmes touchés . 15 2. Anastomose hypoglosso-faciale (XII-VII) . 16 2. 1 Définition . 16 2. 2 Nerf hypoglosse . 16 2. 2. 1 Description . 16 2. 2. 2 Atteintes articulatoires . 17 Chapitre 3 : présentation de l'étude . 19 1. Problématique et objectifs . 19 2. Hypothèses . 20 PARTIE PRATIQUE . 21 1. Méthode d'intervention . 21 1. 1 Population . 21 1. 2 Présentation du sujet . 21 1. 3 Matériel . 22 1. 3. 1 Outils . 22 1. 3. 1. 1 BECD. 22 1. 3. 1. 2 PRAAT . 22 1. 3. 1. 3 Microphone . 24 1. 3. 2 Description précise de chaque épreuve . 24 1. 3. 2. 1 Score d'intelligibilité (SI). 25 1. 3. 2. 2 Score perceptif (SP) . 26 1. 3. 2. 3 Lecture de texte . 26 1. 3. 2. 4 Test phonétique d'intelligibilité (TPI) . 27 1. 3. 2. 5 Répétition de phonèmes . 27 1. 3. 2. 6 Mesure du débit . 27 1. 3. 2. 7 Echelle House et Brackmann . 28 1. 3. 2. 8 Speech Handicap Index (SHI). 28 1. 3. 2. 9 Dysarthria Impact Profile (DIP) . 29 1. 4 Procédure et conditions de passation. 29 1. 5 Méthodologie d'analyse des données recueillies . 29 2. Résultats et analyses . 31 2. 1 Détail des épreuves . 31 2. 1. 1 Score d'intelligibilité (SI) . 31 2. 1. 2 2. 1. 3 2. 1. 4 2. 1. 5 Score perceptif (SP) . 32 Lecture de texte . 34 Test phonétique d'intelligibilité (TPI) . 34 Répétition de phonèmes . 35 2. 1. 5. 1 Analyse des consonnes. 35 2. 1. 5. 2 Analyse des voyelles . 37 2. 1. 6 2. 1. 7 2. 1. 8 2. 1. 9 Mesure du débit maximal . 38 Echelle de House et Brackmann. 38 Speech Handicap Index (SHI) . 38 Dysarthria Impact Profile (DIP) . 39 2. 2 Synthèse des résultats . 40 3. Discussion . 41 3. 1 Recontextualisation . 41 3. 2 Interprétation des résultats et confrontation aux données de la littérature . 41 3. 2. 1 Evaluations perceptives et phonétiques . 41 3. 2. 1. 1 Détail des épreuves . 41 3. 2. 1. 1. 1 Score d'intelligibilité . 41 3. 2. 1. 1. 2 Score perceptif . 42 3. 2. 1. 1. 3 Lecture de texte . 43 3. 2. 1. 1. 4 Test phonétique d'intelligibilité . 44 3. 2. 1. 2 Synthèses des épreuves . 45 3. 2. 2 Evaluations acoustiques . 45 3. 2. 2. 1 Détail des épreuves . 45 3. 2. 2. 1. 1 Analyse des consonnes . 45 3. 2. 2. 1. 2 Analyse des voyelles . 47 3. 2. 2. 1. 3 Mesure du débit . 47 3. 2. 2. 2 Synthèse des épreuves . 48 3. 2. 3 Evaluation sensori-motrice . 49 3. 2. 3. 1 Détail de l'épreuve . 49 3. 2. 3. 1. 1 Echelle de House et Brackmann . 49 3. 2. 3. 2 Synthèse de l'épreuve . 50 3. 2. 4 Auto-évaluations . 50 3. 2. 4. 1 Détail des épreuves . 50 3. 2. 4. 1. 1 SHI . 50 3. 2. 4. 1. 2 DIP . 51 3. 2. 4. 2 Synthèse des épreuves . 51 3. 2. 5 Synthèse globale de l'ensemble des épreuves . 52 3. 3 Corrélations entre les épreuves . 53 3. 3. 1 3. 3. 2 Corrélation des analyses objectives et subjectives . 53 Corrélation des analyses phonétiques et acoustiques . 54 3. 4 Vérification des hypothèses . 54 3. 5 Limites de notre étude . 56 3. 5. 1 3. 5. 2 Critiques . 56 Perspectives . 57 3. 6 Apport pour le métier d'orthophoniste . 58 4. Conclusion . 59 BIBLIOGRAPHIE . 61 TABLE DES ANNEXES . 66 TABLE DES TABLEAUX Tableau 1 : présentation des quatre fonctions, rôles, et atteintes du nerf facial . 15 Tableau 2 : protocole complet créé pour l'étude récapitulant les épreuves proposées . 25 Tableau 3 : synthèse des scores obtenus pour l'ensemble des épreuves, à T1 et T2 . 40 TABLE DES FIGURES Figure 1 : exemple d'une représentation acoustique de la parole analysée sous PRAAT . 5 Figure 2 : valeurs formantiques moyennes des voyelles orales du français, d'après Tubach . 5 Figure 3 : résultats obtenus à l'épreuve score d'intelligibilité à deux temps (T1 et T2). 31 Figure 4 : scores moyens accordés par les jurys à l'épreuve score perceptif à T1 et T2 . 32 Figure 5 : scores accordés par les jurys à l'épreuve score perceptif à chaque item . 32 Figure 6 : scores accordés par les jurys à l'item qualité vocale à T1 et T2 . 33 Figure 7 : scores accordés par les jurys à l'item intelligibilité à T1 et T2 . 33 Figure 8 : scores accordés par les jurys à l'item réalisation phonétique à T1 et T2 . 33 Figure 9 : scores accordés par les jurys à l'item réalisation phonétique à T1 et T2 . 33 Figure 10 : scores accordés par les jurys à l'item caractère naturel à T1 et T2 . 33 Figure 11 : score moyens accordés par les jurys à chaque item, à T1 et T2 . 33 Figure 12 : vitesse de lecture (ms) à T1 et T2 lors de l'épreuve lecture de texte . 34 Figure 13 : nombre d'erreurs à T1 et T2 lors de l'épreuve lecture de texte . 34 Figure 14 : temps de réalisation des consonnes occlusives à T1 et T2 . 35 Figure 15 : fréquence maximale des consonnes occlusives à T1 et T2 . 35 Figure 16 : réalisation du /t/ au T1 . 36 Figure 17 : réalisation du /t/ au T2 . 36 Figure 18 : réalisation du /d/ au T1 . 36 Figure 19 : réalisation du /d/ au T2 . 36 Figure 20 : réalisation du /k/ au T1 . 36 Figure 21 : réalisation du /k/ au T2 . 36 Figure 22 : réalisation du /g/ au T1 . 36 Figure 23 : réalisation du /g/ au T2 . 36 Figure 24 : score F2RR des voyelles précédées des 4 consonnes occlusives à T1 et T2. 37 Figure 25 : score FCR des voyelles précédées des 4 consonnes occlusives à T1 et T2 . 37 Figure 26 : nombre de syllabes produites/secondes lors de l'épreuve mesure du début . 38 Figure 27 : scores (total et par catégories) obtenus au SHI à T1 et T2 . 38 Figure 28 : Indication du score total et des sous-scores du DIP à T1 et T2 . 39 INTRODUCTION La paralysie faciale périphérique est une pathologie fréquente qui présente de nombreuses répercussions physiques (contraintes pour effectuer différentes actions élémentaires telles que parler et manger) psychologiques (liées à l'aspect facial inesthéthique, la modification de l'image corporelle) et sociales (perturbations socio-professionnelles, entrave de la communication verbale et non verbale). Les connaissances scientifiques ont beaucoup évolué et ont permis le développement de techniques de réhabilitation efficientes afin de pallier ces différentes conséquences fonctionnelles. Cependant, les apports de ces techniques se font parfois au prix d'un certain sacrifice. Nous nous sommes donc interrogés sur ce rapport bénéfice/risque des chirurgies réparatrices. En effet, il existe un véritable dilemme pour le corps médical : il s'agit d'évaluer si le bénéfice estimé apporté par l'acte chirurgical est plus important que les risques encourus correspondant aux conséquences fonctionnelles d'un tel acte. Ainsi, nous nous sommes intéressés à l'anastomose hypoglosso-faciale (AHF), car c'est aujourd'hui un procédé classique de réhabilitation et de ré-innervation faciale, mais qui n'est pas sans conséquence. En effet, le sacrifice du nerf hypoglosse lors de l'intervention présente des inconvénients, notamment sur le plan articulatoire. Dans la littérature, l'existence de ces contraintes a été prouvée mais ces dernières n'ont pas fait l'objet de descriptions précises. Dès lors, il persiste des désaccords quant à l'origine de ces difficultés et la réelle responsabilité de l'anastomose. Ainsi, l'objectif de cette étude est d'analyser les caractéristiques de la parole avant et après l'AHF afin de relever les contraintes articulatoires présentes en post-opératoire et attribuables à l'acte chirurgical. Pour cela, nous proposerons un ensemble d'épreuves que nous avons sélectionnées selon les recommandations de la littérature scientifique pour évaluer le plus finement possible la parole altérée. Dès lors, cela nous permettra dans un premier temps, d'analyser les conséquences fonctionnelles de la chirurgie sur l'articulation, puis dans un second temps, d'évaluer la pertinence d'un tel protocole pour caractériser les troubles articulatoires au sein de cette pathologie. 1 Une première partie théorique exposera les caractéristiques de la parole normale et de la parole pathologique pour mieux comprendre les altérations retrouvées dans les paralysies faciales périphériques avec et sans AHF. Une deuxième partie pratique développera la méthodologie et la procédure utilisées, les résultats des différentes épreuves, puis la discussion et la critique de ces résultats. 2 PARTIE THEORIQUE Cette partie a pour objectif de faire l'état des lieux des connaissances actuelles afin d'expliciter le raisonnement qui nous a conduit à ce sujet d'étude. Dans un premier temps, nous aborderons les grandes caractéristiques de la parole normale et de la parole pathologique afin d'introduire et dresser les aspects nécessaires pour évaluer la parole. Puis, dans un second temps, nous définirons les paralysies faciales et les différentes répercussions qu'elles peuvent engendrer. Nous aborderons alors une des réhabilitations proposées, l'anastomose-hypoglosso-faciale, afin de mieux comprendre le lien entre ce traitement chirurgical et les contraintes articulatoires. Chapitre 1 : La parole 1. Caractéristiques de la parole normale 1. 1 Physiologie La phonation représente un acte moteur complexe , qui met en jeu un important nombre de muscles, de variables physiologiques et un contrôle nerveux (Auzou et al. , 2001). Le système phonatoire est composé de trois sous-systèmes : - Le système respiratoire (étage sous-glottique). Il permet, grâce à la soufflerie, de produire un son sur l'expiration en évacuant l'air des poumons. - Le système glottique (étage glottique). Il est constitué du larynx et de ses plis vocaux qui vibrent grâce à la pression sous-glottique, ce qui crée un geste phonatoire. - Le système de résonnance / articulatoire (étage sus-glottique). Il comprend les résonateurs (pharynx, cavités buccales et nasales) qui permettent la modulation du signal sonore et les organes phonatoires (maxillaire, mandibule, lèvres, langue, joues, voile du palais) qui jouent un rôle dans la précision articulatoire et le dosage du souffle. 1. 2 Les différentes évaluations 1. 2. 1 Evaluation phonétique et perceptive L'évaluation phonétique consiste à évaluer la parole par identification et reconnaissance des traits caractéristiques des phonèmes. On distingue alors les phonèmes vocaliques des phonèmes consonantiques. L'analyse des voyelles s'effectue selon 4 paramètres (Meunier, 2007) : 3 - Le lieu d'articulation. Il est déterminé par le mouvement de la langue en position avant ou arrière au sein de la cavité buccale, et permet de différencier les voyelles antérieures des voyelles postérieures. - Le degré d'aperture. Il est déterminé par l'ouverture de la mandibule qui permet de différencier les voyelles ouvertes des voyelles fermées. - L'arrondissement. Il est déterminé par la position et la projection des lèvres en avant et permet de distinguer les voyelles arrondies (non étirées), des voyelles non-arrondies (étirées). - La nasalité. Elle dépend de la position du vélum qui permet ou non le passage de l'air vers les fosses nasales et permet de distinguer les voyelles nasales des voyelles orales. L'analyse des consonnes s'effectue quant à elle selon 3 paramètres (Auzou et al. , 2001) : - Le voisement. Il fait référence à la présence de vibrations des cordes vocales et permet de distinguer les consonnes sonores des consonnes sourdes. - Le mode d'articulation. Il est déterminé par la manière dont s'écoule l'air lors de l'articulation et permet de distinguer les consonnes occlusives, nasales, fricatives, glissantes et liquides. - Le lieu d'articulation. Il est lié à la fermeture du conduit phonatoire et permet de distinguer les consonnes bilabiales, labio-dentales, apico-dentales, alvéolaires, vélo- palatales L'évaluation perceptive consiste à décrire les caractéristiques de la parole afin de repérer les anomalies et classer les pathologies (Auzou et al. , 2001). 1. 2. 2 Evaluation acoustique En 2001, Auzou explique que les sons de la parole ont pour origine des phénomènes aérodynamiques et acoustiques . Ainsi, pour analyser les gestes articulatoires, trois méthodes sont possibles : au niveau du contrôle neuromoteur des muscles (analyse électromyographique), au niveau du mouvement des organes articulateurs (images vidéo- cinématographiques), et au niveau des phénomènes que ces mouvements induisent (paramètres aérodynamiques et signal acoustique). Pour ce dernier niveau, les méthodes d'investigation acoustique sont fondées sur l'analyse du signal de la parole selon deux aspects : l'information segmentale (durée des segments phonétiques, timbre et qualité vocale) et l'information suprasegmentale (rythme, débit de la parole, intensité et mélodie). Ces deux types d'information sont accessibles lors de l'analyse spectrale. 4 Cette analyse permet de mieux appréhender les caractéristiques pathologiques du signal mal ou pas perçues à l'écoute de la voix du patient (Auzou et al. , 2001). L'outil utilisé est le spectrogramme qui correspond à une représentation visuelle du signal d'une onde sonore, en trois dimensions. Figure 1 : exemple d'une représentation acoustique de la parole analysée sous PRAAT (de haut en bas : l'oscillogramme, le spectrogramme, et les trois tires d'intervalle pour annoter phonétiquement) Goldman 2006 La représentation des voyelles sur le spectrogramme se caractérise par la présence de zones d'harmoniques renforcées : les formants. Ils sont au nombre de 3 et sont déterminés par les paramètres cités précédemment (F1 degré d'aperture et hauteur de la langue, F2 position de la langue et position des lèvres, F3 position des lèvres). C'est donc la position des différents articulateurs qui définit les caractéristiques tridimensionnelles des voyelles et influence ainsi les formants (Skodda et al. , 2011). Figure 2 : valeurs formantiques moyennes des voyelles orales du français, d'après Tubach, 1989 5 La représentation des consonnes est liée au mode et lieu d'articulation. Les occlusives orales comportent deux séquences temporelles : la tenue et/ou le silence (le flux d'air est stoppé), puis le relâchement (le flux d'air préalablement stoppé s'échappe). Pour les occlusives orales apériodiques (/p/, /t/, /k/), durant le maintien de l'occlusion, on observe un silence sur le spectrogramme. A la fin de l'occlusion, un bruit impulsionnel d'explosion apparat (également appelé burst ), correspondant au relâchement brutal du contact de l'occlusion (créé avec les articulateurs). Pour les occlusives orales périodiques (/b/, /d/, /g/), on retrouve le même mécanisme, mais une barre de voisement correspondant à la vibration des cordes vocales s'ajoute lors de la tenue articulatoire et est située dans les basses fréquences. Les fricatives sont caractérisées par la présence d'un bruit turbulent durant leur tenue qui correspond au resserrement partiel du tractus vocal. A nouveau, les fricatives peuvent être apériodiques (/f/, /s/, / /), ou périodiques (/v/, /z/, /) selon l'aspect sonore et sourd de la consonne. Lors de l'analyse spectrale, le phénomène de co-articulation est à prendre en compte. Cela correspond à un chevauchement des articulateurs lors de l'enchanement des segments phonétiques, une dépendance des gestes articulatoires qui entrane une anticipation de la production du futur phonème. Néanmoins, lorsqu'il n'y a pas de pathologie, un phonème est identifiable selon ses caractéristiques propres lors de la lecture sur le spectrogramme (Meunier, 2007). Cette première partie décrit les grandes caractéristiques de la parole normale , celle qui s'oppose à la parole pathologique . Néanmoins, il semble important de préciser que la notion de norme est difficile à déterminer dans le domaine de la parole car il existe de nombreuses variabilités inter-locuteurs (accents régionaux, habitudes diverses) et qu'il n'existe pas de parole identique . Nous considérerons ainsi comme parole normale , une parole qui ne représente pas de plainte et de gêne pour le locuteur, et qui est compréhensible et n'entrave pas la communication pour l'interlocuteur. 6 2. Caractéristiques de la parole pathologique 2. 1 Définition des troubles Les troubles de la parole regroupent plusieurs pathologies telles que le bégaiement, l'apraxie, la dysarthrie, la dysprosodie, la dyslalie infantile et les troubles de l'articulation. Selon les auteurs, les contraintes articulatoires relevées dans le cadre des paralysies faciales sont nommées trouble articulatoire ou dysarthrie . 2. 1. 1 Le trouble articulatoire Le trouble articulatoire est défini par une erreur permanente et systématique dans l'exécution du mouvement lors de l'émission phonétique, quelle que soit sa position dans le mot ou la phrase. Il se caractérise par des positions incorrectes qui peuvent être dues à une constitution anormale des organes. Les troubles articulatoires peuvent être relatifs à une cause organique, fonctionnelle ou perceptive. Ils peuvent être d'origine développementale (chez les enfants) ou acquise (chez l'adulte). Ils touchent le phonème de manière isolée, indépendamment du contexte phonétique. Le phonème peut ainsi être manquant (omission), remplacé par un autre phonème (substitution) ou déformé (distorsion) (ASHA, 2019). 2. 1. 2 La dysarthrie 2. 1. 2. 1 Définition et classification En 1975, Darley et collaborateurs définissent la dysarthrie comme un trouble de la réalisation motrice de la parole lié à des lésions du système nerveux, périphérique ou mixte , intégrant diverses perturbations sur la respiration, la phonation, l'articulation, la résonance et la prosodie . Auzou en 2001 précise que le terme de dysarthrie concerne également les perturbations restreintes à un seul nerf crânien, telle qu'une atteinte articulatoire isolée par atteinte du grand hypoglosse (XII) . La classification la plus utilisée est issue des travaux de Darley et collaborateurs en 1975 et propose six types de dysarthries : - La dysarthrie flasque, qui est consécutive à une atteinte du nerf périphérique, de la jonction neuromusculaire ou des muscles impliqués dans la production de la parole, et a pour principale caractéristique physiopathologique une paralysie et une hypotonie des effecteurs. - La dysarthrie spastique, qui est consécutive à une atteinte bilatérale du motoneurone central et est notamment retrouvée dans les accidents vasculaires cérébraux. 7 - La dysarthrie ataxique, qui est consécutive à une atteinte du cervelet ou des voies cérébelleuses. - La dysarthrie hypokinétique, qui est consécutive à un dysfonctionnement des noyaux gris centraux avec la prédominance d'une akinésie et retrouvée par exemple dans la maladie de Parkinson. - La dysarthrie hyperkinétique, qui correspond à un dysfonctionnement des noyaux gris centraux avec la prédominance de mouvements anormaux et retrouvée par exemple dans la maladie d'Huntington. - Les dysarthries mixtes, qui sont liées à l'altération de plusieurs composantes du système nerveux et peuvent s'observer dans des pathologies telles que la sclérose latérale amyotrophique ou les traumatismes crâniens. Cette classification a constitué une avancée majeure mais présente néanmoins certaines limites. Ainsi, en clinique, le type de dysarthrie n'est pas toujours précisé et les troubles observables sont davantage liés au site lésionnel qu'à l'étiologie. 2. 1. 2. 2 Evaluation Auzou définit 5 grandes approches pour l'évaluation clinique de la dysarthrie : l'analyse perceptive, l'analyse phonétique, l'examen sensori-moteur, l'auto-évaluation et l'analyse acoustique. - L'analyse perceptive consiste à repérer les distorsions de parole afin d'isoler les caractéristiques essentielles de celle-ci. Elle inclut notamment les concepts de compréhensibilité, d'efficacité et de sévérité perceptive. Elle permet également de mesurer l'intelligibilité qui est définie comme le degré de précision avec lequel le message est compris par l'auditeur . Or, la diminution de l'intelligibilité représente la plainte principale des patients et de leurs proches, reflète le handicap majeur et traduit le degré de sévérité de la dysarthrie. Ainsi, l'analyse perceptive est une approche fondamentale et la plus immédiate en pratique clinique (Amosse et al. , 2004). Pour qu'elle soit la plus complète possible, il est nécessaire de proposer une approche quantitative qui permet de donner un indice global du caractère naturel de la parole (conversion spontanée ou lecture à voix haute) et une approche plus qualitative et analytique afin d'identifier la nature des perturbations (lecture de mots et de phrases). 8 Néanmoins, étant donné la complexité des mécanismes mis en œuvre dans la parole, l'évaluation perceptive trouve ses limites dans l'appréhension de tous les dysfonctionnements. - L'analyse phonétique décrit les différentes altérations des phonèmes afin de qualifier le trouble articulatoire ainsi que le type de dysarthrie. Elle permet, grâce à la transcription phonétique, une mesure globale de la justesse articulatoire et une base phonétique pour la rééducation de ces troubles . Economique et facile d'utilisation en pratique courante, elle est néanmoins subjective car elle dépend de la perception de la parole qui n'est pas toujours en adéquation totale avec le signal produit (Auzou, 2001). - L'examen sensori-moteur fournit une première analyse physiopathologique des dysfonctionnements en cause dans la dysarthrie en évaluant les diverses fonctions et organes impliqués dans la parole. Il permet notamment une évaluation comparative après remédiation. - L'auto-évaluation recense quant à elle le handicap et le retentissement sur la qualité de vie en recueillant la perception du patient vis-à-vis de son propre trouble. - L'analyse acoustique représente un outil privilégié d'étude de la parole utilisé afin de déterminer les relations entre les anomalies phonétiques et acoustiques (Auzou, 2007). Elle permet d'analyser différents paramètres physiologiques de la parole et de la voix (fréquence fondamentale, intensité et hauteur, débits) afin de fournir une analyse qualitative et descriptive précises de la parole pathologique. Grâce à l'analyse spectrale, le clinicien a accès à certaines caractéristiques pathologiques du signal peu ou mal perçues à l'oreille (Auzou, 2001). Ces différentes approches sont complémentaires et nécessitent d'être confrontées afin de rechercher les corrélations et de connatre les liens qui unissent fonctionnement des organes et intelligibilité (Auzou, 2001). La nécessité d'inclure ces différentes analyses est rappelée par Amosse et collaborateurs en 2004 qui affirment que le phénomène acoustique n'est pas toujours équivalent à la perception auditive et qu'il est ainsi nécessaire de proposer une évaluation subjective et objective. En effet, certaines modifications de la parole peuvent ne pas être perçues à l'oreille humaine mais être objectivées de manière acoustique. De plus, les caractéristiques intrinsèques au patient doivent être prises en compte lors de l'évaluation afin que celle-ci soit la plus fonctionnelle possible et réponde au mieux à la demande du patient et de son entourage. 9 Ainsi, lors de l'évaluation de la parole d'une personne dysarthrique, doivent se poser ces quelques questions primordiales : quelle est la sévérité de la dysarthrie, quelles sont les principales anomalies perceptives qui permettent de la décrire, quelle est l'altération motrice sous-jacente au trouble observé, et quelle perception le patient a-t-il de sa parole et quelle est sa plainte ? (Auzou, 2007). La parole est un phénomène complexe et son analyse exige un regard sous différents angles. Dès lors, son altération nécessite une évaluation précise et multiple afin de déterminer les différents retentissements et répondre à la plainte du patient dans le cas des paroles pathologiques. Chapitre 2 : Les paralysies faciales De nombreuses pathologies entranent des troubles de la parole qui nécessitent d'être précisés et finement évalués afin de pouvoir y remédier. C'est le cas des paralysies faciales qui vont être définies dans ce second chapitre afin de mieux comprendre le lien entre la pathologie et les contraintes articulatoires sous-jacentes. 1. Paralysie faciale 1. 1 Définition La paralysie faciale correspond à un déficit de la fonction du nerf facial (Régloix et al. , 2019). Les différences entre la paralysie faciale périphérique (PFP) et la paralysie faciale centrale (PFC) concernent : - - Le site de lésion. Il se situe au niveau ou en aval du noyau du nerf pour la PFP. Les étages atteints. La PFP concerne les étages supérieurs (zone palpébrale), moyens et inférieurs de la face alors que la PFC concerne préférentiellement le territoire inférieur. - Les signes. Une dissociation automatico-volontaire et des signes neurologiques sont présents dans la PFC et pas dans la PFP. 10 1. 2 Etiologies On attribue différentes étiologies à la paralysie faciale périphérique (Devèze et al. , 2013). - Cause idiopathique, ou paralysie faciale a frigore, ou maladie de Charles Bell. C'est la forme la plus fréquente, elle s'installe de manière brutale et sans cause évidente. Le pronostic de récupération est plutôt bon et lié au caractère complet de la paralysie faciale et à la précocité du début de récupération . - Causes traumatiques. Accidentelles ou iatrogènes, elles correspondent à une section ou compression du nerf et elles représentent la deuxième cause. - Causes otologiques. Elles concernent l'otite moyenne aigu, les otites moyennes chroniques, l'otite externe maligne et toutes les complications de la chirurgie otologique. - Causes infectieuses. Différentes infections peuvent provoquer une paralysie faciale telles que le zona du ganglion géniculé, la maladie de Lyme ou le VIH. - Causes tumorales. Les tumeurs malignes (tumeurs parotidiennes, carcinomes épidermoïdes, métastases) ou bénignes (neurinome du nerf facial, hémangiome caverneux, paragangliomes) peuvent atteindre le nerf facial tout au long du trajet. - Causes iatrogènes. Les lésions peuvent être dues à une compression, un étirement ou une section du nerf facial. 1. 3 Diagnostic 1. 3. 1 Examen clinique Le diagnostic de la paralysie faciale périphérique est déterminé par un examen clinique et une première étape d'inspection qui est effectuée en deux temps : au repos et à la mimique (Régloix et al. , 2019). On observera alors : - Au repos : une déviation de la bouche et du nez côté sain, les rides lissées, l'œil ouvert, le sillon nasogénien effacé, le clignement palpébral déficitaire, une chute du sourcil et la commissure labiale abaissée côté paralysé. - A la mimique : les mêmes symptômes accentués ce qui renforce l'asymétrie du visage, des contraintes praxiques (siffler, souffler, montrer les dents), le signe de Charles Bell (lors des tentatives d'occlusion de la paupière, le globe oculaire se porte en haut et en dehors, laissant visible le blanc de l'œil) et parfois le signe des cils de Souques (lors de la fermeture forcée des paupières, les cils apparaissent plus longs du côté atteint). 11 1. 3. 2 Examens paracliniques L'objectif des examens paracliniques est d'apporter des informations supplémentaires pour les diagnostics topographiques, étiologiques et pronostiques (Régloix et al. , 2019). Le bilan peut ainsi être composé : - D'examens ORL, tels que les examens otoscopiques et vestibulaires, une audiométrie tonale, le test de Schirmer et une électrogustométrie. - D'un bilan biologique, tel que la numération-formule sanguine, l'ionogramme ou la glycémie à jeun. - D'une imagerie par résonance magnétique (IRM). Non systématique lors des paralysies faciales périphériques, elle est toutefois indiquée devant une installation progressive ou récidivante , une forme grave non régressive ou en cas d'association à d'autres symptômes et permet d'explorer le nerf depuis le tronc cérébral jusqu'à la parotide en analysant les structures nerveuses (Toulgoat et al. , 2013). Dès lors, elle rend possible la recherche de formations tumorales, d'œdèmes et de conflits vasculonerveux. - D'une électromyographie (EMG). Grâce à l'implantation d'électrodes dans les muscles faciaux, elle permet de détecter l'existence de potentiels lents ou polyphasiques de réinnervation ou des potentielles de fibrillation de dénervation (Devèze et al. , 2013). 1. 3. 3 Echelles de classification Différentes échelles d'estimation de la fonction faciale existent et permettent d'obtenir une comparaison de la fonction faciale au cours du suivi clinique (Devèze et al. , 2013). L'échelle de House et Brackmann décrite en 1985 permet de classer les paralysies faciales selon 6 grades évoluant de la fonction normale au grade 1 à la paralysie totale au grade 6. Rapide et simple d'utilisation, cette classification est la plus utilisée internationalement en pratique clinique courante. D'autres tests plus sensibles mais plus complexes à effectuer en pratique clinique existent, tels que l'échelle de Burres-Fisch , le score de Freyss , ou l'échelle de Sunnybrook . 1. 4 Réhabilitation 1. 4. 1 Traitements La réhabilitation de la face paralysée comprend les prises en charge urgentes (soins médicaux), et les prises en charge palliatives (chirurgies et techniques diverses) (Baujat et al. , 2014). La prise en charge médicale regroupe tous les soins locaux permettant 12 notamment la bonne couverture oculaire . Les prises en charge palliatives, qui ont pour objectif de corriger les séquelles de la paralysie faciale, comprennent les chirurgies telles que les réparations du nerf facial (suture et greffe nerveuses), les chirurgies musculaires (comme les myoplasties qui utilisent les muscles de voisinage d'innervation différente afin de réanimer les fonctions normalement dévolues aux muscles faciaux paralysés ) et les anastomoses nerveuses. Elles regroupent également diverses techniques de réanimation telles que l'excision nasogénienne, les liftings, la suspension commissurale, les fils tenseurs, les chéiloplasties, l'alourdissement de la paupière, la résection sus-sourcilière, les myectomies, les neurotomies et la toxine botulique (Guerreschi et al. , 2015). 1. 4. 2 Rééducation Les principaux objectifs de la rééducation s'axent vers la reprise de l'activité motrice et la réduction et/ou prévention des séquelles. La précocité de l'intervention est essentielle dans le pronostic mais doit être adaptée selon le type de paralysie (flasque, spastique et opérée). Dès lors, les gestes rééducatifs incluent les massages (internes profonds, étirements, effleurages, points de compression), la stimulation des muscles faciaux en respectant les différents stades (passif, passif-assisté, actif-assisté, actif, contre-résistance) et l'inhibition des co-contractions (Martin, 2015). Dans le cas des paralysies faciales après une anastomose hypoglosso-faciale, il s'agit de retrouver une mobilité linguale et de favoriser la repousse nerveuse. Aussi, la rééducation spécifique de la langue permet d'accélérer le processus de réinnervation de la face par les axones du nerf hypoglosse et de prévenir notamment une des complications de l'anastomose, les syncinésies langue / musculature faciale (Lannadère et al. , 2011). Il est alors préconisé d'adopter une rééducation spécifique, ciblée, et quotidienne afin d'obtenir des mouvements de l'apex lingual sur trois axes : sagittalement, verticalement et horizontalement. La rééducation fonctionnelle devra être globale et pourra comprendre un travail de coordination et de posture linguale, un travail de la déglutition et un travail musculaire et fonctionnel de la face (mobilisation de l'hémiface paralysée et détente de l'hémiface saine) (Gatignol, 2007). Cela permettra alors de pallier les trois principales répercussions de la paralysie faciale citées précédemment : physiques, psychologiques et sociales. 13 1. 5 Nerf facial 1. 5. 1 Description et anatomie Le nerf facial est le septième nerf crânien. Son trajet est décrit classiquement selon trois grandes étapes (Guerreschi et al. , 2015) : - Le trajet intracrânien qui correspond à la sortie du tronc cérébral. Le nerf VII et VII bis forment un pédicule acoustico-facial. Ils traversent l'angle ponto-cérébelleux et pénètrent dans le conduit auditif interne. - Le trajet intrapétreux séparé en 3 portions. La première portion est labyrinthique et s'étend du fundus du méat auditif interne (MAI) au ganglion géniculé. La deuxième portion est horizontale ou tympanique, sont trajet est postérieur et passe sous le canal semi- circulaire latéral, entre le vestibule et la caisse du tympan . Enfin, la troisième portion est verticale ou mastoïdienne, elle correspond à la descente verticale du nerf, entre la caisse et le conduit auditif externe o trois branches collatérales naissent (Toulgoat et al. , 2013). - Le trajet extracrânien. Cela correspond à l'émergence du nerf facial au niveau de la base du crâne . Le nerf se situe alors en dehors de la styloïde, y laisse des branches des muscles cervicaux, et entre alors dans la parotide. 1. 5. 2 Physiologie Le nerf facial est mixte et possède ainsi quatre grandes fonctions : motrice, sensitive, sensorielle et végétative/parasympathique (Régloix et al. , 2019). FONCTION RÔLE ATTEINTES Innerve les muscles peauciers de la face et du cou, le muscle Asymétrie faciale, troubles Motrice de l'étrier et les muscles articulatoires et de déglutition, extracrâniens du deuxième arc infections oculaires branchial Enregistre les informations du Diminution du réflexe stapédien, méat acoustique externe, du signes otologiques (hyperacousie tympan et de la conque (zone douloureuse, acouphènes de Ramsay-Hunt) pulsatiles, surdités, vertiges) Sensitive Sensorielle Possède des fibres gustatives qui permettent l'innervation Troubles du goût (agueusie ou dysgueusie) dus à une atrophie des papilles linguales 14 des deux tiers antérieurs de la langue et du palais Permet les sécrétions des Végétative glandes lacrymales, nasales, parasympathique submandibulaires et sublinguales Déficit de salivation et de lacrymation, sensation d'œil sec, risque d'atteinte de la cornée, diminution de la sécrétion salivaire, assèchement buccal Tableau 1 : présentation des quatre fonctions, rôles, et atteintes du nerf facial Ces différentes atteintes fonctionnelles peuvent s'accompagner de complications post- paralytiques, telles que des contractures controlatérales (excès de contraction du côté sain ce qui accentue l'asymétrie de la face), des syncinésies ou co-contractions (contractions involontaires des muscles non sollicités lors de certains mouvements volontaires de la face) et des spasmes de l'hémiface (asymétrie faciale inversée caractérisée par des contractions spasmodiques involontaires du côté paralysé). 1. 5. 3 Atteintes articulatoires 1. 5. 3. 1 Phonèmes touchés Les atteintes articulatoires dans les paralysies faciales concernent principalement les phonèmes nécessitant la contribution des joues et des lèvres, touchant ainsi (Gatignol, 2008) : - Les bilabiales (/b/ et /p/) : le manque de tonus musculaire et l'écoulement de l'air du côté paralysé amoindrissent l'aspect explosif de ces phonèmes. - Les labiodentales (/f/ et /v/) : l'écoulement de l'air incontrôlé et la faiblesse de la lèvre inférieure modifient la précision articulatoire. De manière moins systématique, on retrouve parfois une atteinte concernant : - Les fricatives (/s/, /, /) : à nouveau, l'écoulement de l'air incontrôlé et latéral gêne la réalisation. - Les voyelles (/i/, /e/, /u/, /y/, /o/, /, /) : la déformation est due à l'hypotonie labiale qui empêche la bonne réalisation de ces voyelles plus étirées et arrondies Enfin, les flaccidités jugale et labiale entranent une stase salivaire (accumulation due à une vidange incorrecte de la salive) et la présence d'un schlintement (trouble articulatoire qui transforme l'écoulement d'air médian en unilatéral) qui peuvent également entraner une contrainte articulatoire (Gatignol, 2008). 15 Auzou définit la dysarthrie en 2001 comme les troubles de la parole provoqués par des dysfonctionnements du contrôle musculaire des organes articulateurs, qui trouvent leur origine dans des lésions du système nerveux central ou périphérique , des désordres purement moteurs des mouvements des muscles mis en jeu dans la prononciation sans atteinte des fonctions mentales . Selon cette définition, les atteintes citées précédemment et retrouvées dans la paralysie faciale périphérique pourraient alors être considérées comme une dysarthrie, comme plusieurs auteurs l'évoquent (Omura et al. , 1997 ; Lamas et al. , 2010). 2. Anastomose hypoglosso-faciale (XII-VII) 2. 1 Définition Réalisée pour la première fois en 1903 par Korte, cette technique de réhabilitation consiste en une suture d'une partie du nerf hypoglosse avec le nerf facial . Elle est indiquée lorsque : - - - La paralysie faciale est complète et définitive, Le délai ne permet plus une régression spontanée, Le nerf n'est plus directement réparable et donc non accessible aux traitements par greffes et sutures, - Les branches périphériques sont intactes et les deux nerfs hypoglosses sont fonctionnels. Les objectifs de cette chirurgie sont de retrouver une asymétrie, une tonicité et une motricité du visage satisfaisantes, ainsi que de corriger les troubles fonctionnels. Les anastomoses XII- VII peuvent être latéro-terminales (avec ou sans greffon d'interposition, elles relient l'extrémité du facial avec une partie de l'hypoglosse) ou termino-terminales (les deux extrémités des deux nerfs sont suturées, ce qui sacrifie complètement l'activité du nerf grand hypoglosse). Cette dernière présente davantage d'inconvénients liés à la section complète du XII mais présente un plus faible taux d'échec et de meilleurs progrès sur le plan rééducatif (Baujat et al. , 2014). Les résultats satisfaisants de ce type d'anastomose sont notamment expliqués par les similitudes morphologiques, physiologiques et fonctionnelles des deux nerfs (Courtmans et al. , 2002). 2. 2 Nerf hypoglosse 2. 2. 1 Description Le nerf hypoglosse (XII) est le douzième nerf crânien. Purement moteur, il innerve les muscles striés ipsilatéraux extrinsèques et intrinsèques de la langue. Il permet d'effectuer des 16 mouvements volontaires grâce aux afférences du tractus cortico-nucléaire, mais également des mouvements réflexes lors des stimulations linguales, orales et pharyngées. Son atteinte est caractérisée par une atonie ou une déviation. La déviation est dépendante de la localisation de la lésion : vers le côté controlatéral à la lésion si celle-ci se situe dans le cortex moteur primaire, vers le côté ipsilatéral à la lésion si celle-ci atteint le noyau hypoglosse ou le nerf hypoglosse lui-même (Simon et al. , 2009). 2. 2. 2 Atteintes articulatoires L'anastomose hypoglosso-faciale provoque une atteinte linguale, caractérisée par une atrophie de l'hémi-langue ipsilatérale et une diminution du volume lingual (Gatignol, 2008) et expliquée par le sacrifice du nerf hypoglosse. Dès lors, on observe une déviation linguale perceptive à J 8 heures , une régression à J 4 mois , et une annulation à J 9 mois , lorsque cette atteinte fait l'objet d'une rééducation (Lamas et al. , 2015). Cependant, les points de vue divergent quant aux troubles occasionnés. En effet, certains auteurs considèrent que les troubles articulatoires ne sont pas directement imputables à l'hémi- atrophie linguale due à l'anastomose, mais davantage à la faiblesse du sphincter buccal provoqué par la paralysie faciale initiale. Dès lors, on ne déterminerait pas de trouble articulatoire a proprement parler, mais une présence d'altérations liées à l'accumulation de la salive et des phénomènes de bavage, expliquant notamment le phénomène de schlintement ; difficulté résultant de l'atteinte du nerf facial et non pas de l'atteinte du nerf hypoglosse (Gatignol et al. , 2002 ; Lamas et al. , 2008). Néanmoins, les quelques atteintes articulatoires retrouvées et citées après une anastomose hypoglosso-faciale concernent principalement les phonèmes nécessitant la contribution de l'apex de la langue, touchant ainsi les apico-dentales (/t/, /d/, /n/) et la latérale (/l/) (Gatignol, 2008). Lors d'une paralysie du nerf hypoglosse, Auzou en 2001 évoque une dysarthrie secondaire à des troubles de la motricité linguale , de type dysarthrie flasque, dont la principale caractéristique physiopathologique est une paralysie et/ou hypotonie des organes effecteurs de la parole. On retrouve alors des déformations des consonnes labiales et linguales et des voyelles, un débit de parole lent et une imprécision articulatoire globale. La phonation et la résonance sont quant à elles non déficitaires. Auzou précise que ce type de dysarthrie est transitoire, qu'elle ne réduit pas l'intelligibilité et qu'elle est particulièrement sensible à la répétition de syllabes telles que /ta/ et /ka/ qui nécessitent l'élévation de la langue. Movérare et collaborateurs en 2017 retrouvent une corrélation entre l'intelligibilité et l'articulation, ainsi qu'entre la capacité ressentie à communiquer et l'articulation. Cela 17 renforce l'idée que ces différentes mesures reflètent bien les troubles de la parole . Néanmoins, selon les auteurs, l'articulation est bien atteinte, mais pas suffisamment pour affecter l'intelligibilité et/ou la capacité de communication. Enfin, on retrouve dans plusieurs études une régression des contraintes articulatoires avec le temps et ainsi, une mise en exergue d'une certaine satisfaction de l'intervention . (Gatignol et al. , 2002 ; Lamas et al. , 2008). Cependant, cette même étude relève une absence de corrélation entre l'évaluation globale du résultat par le patient et l'évaluation des tests objectifs et/ou du chirurgien. Or, Omura et collaborateurs, en 1997, ont montré que les conséquences fonctionnelles de l'hémiparalysie linguale variaient selon le type d'apparition et quand celle-ci s'étend, on relève une plainte de la réduction de la qualité articulatoire par les patients. Ainsi, les discussions actuelles dans la littérature portent principalement sur ces deux aspects : la présence ou non de troubles articulatoires après l'AHF (ainsi que la caractérisation de ceux-ci) et la perte ou non de l'intelligibilité du locuteur. En effet, les difficultés articulatoires engendrées par l'atteinte du nerf hypoglosse sont souvent évoquées, mais n'ont fait que très fréquemment l'objet d'une description précise (Gatignol et al. , 2005 ; Gatignol, 2008 ; Lamas et al. , 2008 ; Lamas et al. , 2010). Dès lors, l'atteinte linguale n'est plus à prouver, mais les conséquences de cette atteinte sont davantage discutées dans la littérature. De plus, il persiste quelques différences entre les évaluations des professionnels et l'évaluation du patient quant à ces contraintes articulatoires, ce qui semble promouvoir l'intérêt d'une auto-évaluation afin d'apprécier notamment l'absence et/ou la présence de corrélation entre ces deux évaluations. 18 Chapitre 3 : présentation de l'étude 1. Problématique et objectifs Nous avons vu précédemment que la parole et l'articulation sont des mécanismes complexes qui exigent une évaluation précise. Dans le cadre de pathologies telles que les paralysies faciales périphériques, la description de la parole altérée est essentielle pour permettre une prise en charge globale et complète des patients. Elle trouve également un grand intérêt dans les diverses techniques de réhabilitation de la paralysie car elle permet d'évaluer les risques et conséquences fonctionnelles de ces techniques, en abordant l'aspect bénéfice/risque des interventions chirurgicales. L'anastomose hypoglosso-faciale est une technique chirurgicale de réhabilitation de la face sur différents plans (fonctionnels, physiologiques et esthétiques). A ce jour, de nombreux bénéfices concernant la restructuration du visage sont démontrés. Les conséquences fonctionnelles, notamment sur le plan articulatoire, sont davantage débattues dans la littérature. Ainsi, nous trouvons qu'il est cliniquement intéressant d'analyser ces conséquences afin d'apporter des données supplémentaires et confronter nos résultats à ceux retrouvés dans la littérature. Aussi, la précédente partie a permis de définir notre problématique d'étude : comment l'articulation dans les paralysies faciales périphériques après une anastomose hypoglosso-faciale évolue-t-elle et quelles sont les caractéristiques principales de la parole après ce type de chirurgie ? Nous essaierons de répondre à cette problématique par une étude de cas. L'objectif principal est d'étudier la parole du patient afin d'évaluer les risques et conséquences de l'anastomose hypoglosso-faciale sur les capacités articulatoires. 19 Grâce aux différents paramètres évalués et tests proposés au patient, l'étude comporte plusieurs objectifs secondaires : 1) Observer s'il existe une corrélation entre l'analyse objective et l'analyse subjective du trouble articulatoire afin de déterminer si les caractéristiques de la parole évaluées par les mesures objectives sont corrélées à la plainte et au ressenti du patient. 2) Observer s'il existe une corrélation entre l'analyse phonétique et l'analyse acoustique afin de déterminer s'il est pertinent d'intégrer des mesures acoustiques en pratique clinique. 3) Juger si l'administration d'un tel protocole permet d'évaluer correctement le trouble articulatoire et s'il s'avère assez pertinent et complet pour être généralisé et utilisé dans d'autres cas. 2. Hypothèses Pour répondre à ces différents questionnements et au regard des données de la littérature, on peut émettre les hypothèses suivantes : - Le bilan post-opératoire permettrait d'observer une augmentation des contraintes articulatoires liée aux atteintes fonctionnelles (hémi-atrophie linguale) causées par le traitement lors des premiers jours post-chirurgicaux. - Il existerait une corrélation entre l'évolution de la perception de la dysarthrie par le patient et l'évolution de la gravité de la dysarthrie. - Les mesures acoustiques seraient nécessaires pour caractériser la distorsion de la parole parce qu'elles apportent une évaluation plus fine que les mesures perceptives et phonologiques. - Par la sélection d'épreuves intégrant différentes dimensions de la dysarthrie, le protocole établi dans l'étude permettrait d'obtenir une vision globale des difficultés articulatoires du patient. 20 PARTIE PRATIQUE 1. Méthode d'intervention 1. 1 Population La population concernée par notre étude doit présenter certains critères d'inclusion que nous avons déterminés afin d'éviter différents biais : patients présentant une paralysie faciale périphérique de grade VI, bénéficiant d'une anastomose hypoglosso-faciale et ne présentant pas de troubles associés pouvant expliquer certaines contraintes articulatoires. Nous avions initialement inclus 5 sujets dans notre étude, afin d'obtenir un échantillon intéressant pour pouvoir effectuer quelques premières comparaisons inter-sujets et observer des tendances générales. Etant donné le contexte sanitaire international de pandémie du COVID-19, lié au Coronavirus SARS-CoV-2 lors des passations, seulement une évaluation a pu être proposée. Il s'agira ainsi d'une étude de cas unique, descriptive et analytique. 1. 2 Présentation du sujet Monsieur C. , âgé de 55 ans, présentait un schwanomme vestibulaire solide et kystique droit de stade IV, découvert en avril 2019, à cheval sur le conduit auditif interne et l'angle ponto-cérébelleux, et en contact avec le nerf trijumeau. A l'examen neurologique, on constate une paralysie faciale périphérique droite complète de grade VI, accompagnée de troubles de l'articulation et de la déglutition. En septembre 2019, l'équipe médicale effectue une exérèse de ce neurinome par voie translabyrinthique en double équipe oto-neurochirurgicale. Suite à cette intervention et à la présence d'une paralysie faciale encore massive, l'équipe propose dans un second temps une anastomose hypoglosso-faciale le 16/03/2020. Les deux passations seront ainsi réparties : le bilan pré-opératoire sera proposé le 11/03/2020 et le bilan post- opératoire sera proposé le 17/03/2020. 21 1. 3 Matériel 1. 3. 1 Outils 1. 3. 1. 1 BECD La BECD, Batterie d'Evaluation Clinique de la Dysarthrie d'Auzou et Rolland- Monnoury (2006), est un outil utilisé en pratique clinique afin de réaliser un bilan de dysarthrie, recenser et analyser précisément les troubles et recueillir des données quantitatives. Elle comporte 10 épreuves regroupées en 6 grands domaines. Ainsi, nous avons choisi de ne sélectionner que certaines épreuves afin de retenir celles les plus adaptées à notre sujet et à notre problématique et éliminer celles qui ne permettent pas de répondre à nos hypothèses d'étude. Dès lors, 4 épreuves ont été retenues et seront développées ultérieurement : le score d'intelligibilité (SI), le score perceptif (SP), la lecture de texte et le test phonétique d'intelligibilité (TPI). 1. 3. 1. 2 PRAAT Afin d'effectuer une analyse acoustique des enregistrements, nous avons utilisé le logiciel PRAAT créé par Paul Boersma et David Weenink. Ce logiciel est un programme informatique qui permet d'analyser, synthétiser et manipuler la parole (Boersma et al, 2007). Les fonctionnalités utilisées pour notre étude se regroupent principalement autour de l'analyse du spectrogramme et de l'oscillogramme o nous utiliserons la fonction discours d'annotation afin d'étiqueter et segmenter les enregistrements vocaux. Ces derniers sont paramétrés avec une fréquence d'échantillonnage à 44 100 Hz et une résolution de 16 bits pour limiter la déformation et la perte de la qualité sonore. Concernant l'analyse sur le logiciel PRAAT, afin de cibler nos observations, nous avons choisi de ne sélectionner que les phonèmes dont les résultats acoustiques devraient être les plus marquants. En effet, les 4 consonnes (/t/, /d/, /k/, /g/) nous semblent les plus adaptées pour observer les potentiels phénomènes de distorsion linguale de part la force exigée pour le blocage complet de l'écoulement de l'air (ce sont des consonnes occlusives/plosives), l'arrêt total de l'air lors de la phase d'occlusion (ce sont des consonnes orales) et l'application totale de la langue (/t/ et /d/ sont des consonnes apico-dentales et /k/ et /g/ sont des consonnes dorso-vélaires). Notre travail consistera en l'extraction de différents critères acoustiques pour réaliser deux principales analyses : 22 - Une analyse des consonnes grâce aux relevés des bursts. Les bursts, qui forment des gaussiennes, sont intéressants à analyser en terme de dispersion d'amplitude afin de caractériser l'altération des plosives (Mauclair et al. , 2014). Quantitativement, nous avons choisi de relever la durée totale de la réalisation des consonnes sélectionnées, comprenant la durée du silence et du burst en mili-secondes, ainsi que la hauteur maximale du burst en fréquence. Qualitativement, nous analyserons l'aspect et la structure acoustique du spectrogramme et de l'oscillogramme de ces phonèmes. Pour cela, nous utiliserons l'épreuve de répétition de phonèmes avec laquelle nous procéderons à un alignement phonétique sur le logiciel PRAAT. - Une analyse des voyelles grâce aux relevés des valeurs des formants. L'objectif est d'étudier les structures acoustiques des voyelles quand elles sont précédées des consonnes citées ci-dessus, afin de juger si la potentielle distorsion des consonnes affecte la production des voyelles. En effet, même si notre hypothèse principale porte sur la distorsion des consonnes, il nous semble intéressant d'analyser également les voyelles car nous supposons qu'elles peuvent être altérées en subissant l'effet de co-articulation. Afin d'analyser les formants, nous avons sélectionné 2 indices acoustiques : le F2RR (F2 Range Ratio) et le FCR (Formant Centralization Ratio). Concernant le F2RR, il s'agira d'observer l'évolution de ce ratio entre T1 et T2 afin de détecter des variations de la mobilité de la langue sur un axe antéro-postérieur, et ainsi, de déterminer des changements d'ampleur et d'étendue du mouvement articulatoire. Pour rappel, F2 (formant n2) est corrélé avec la position antérieure et postérieure de la langue dans la cavité buccale. Dès lors, le ratio d'étendue de F2 (F2RR) permet d'obtenir, en relevant les valeurs des formants n2 des voyelles /i/ et /u/ (voyelles extrêmes sur l'axe horizontal) l'ampleur du mouvement de la langue sur l'axe antéro-postérieur, grâce à la formule : (F2i/F2u). Une augmentation de cette mesure indiquerait une amélioration des mouvements articulatoires, tandis qu'une diminution révélerait des mouvements articulatoires limités. Concernant le FCR, il s'agira d'étudier l'évolution de ce ratio entre T1 et T2 afin d'observer un potentiel effet de centralisation des voyelles. En effet, ce ratio permet d'obtenir, en relevant les valeurs des formants n1 et 2 des voyelles /a/, /i/ et /u/ (voyelles aux extrémités du triangle vocalique ) des informations quant à la densité de l'espace vocalique, grâce à la formule : [(F2u F2a F1i F1u) / (F2i F1a)]. Une augmentation de cette mesure indiquerait une réduction de l'espace articulatoire (les voyelles sont plus 23 centralisées), tandis qu'une diminution indiquerait une expansion de l'espace articulatoire (les voyelles sont moins centralisées). L'étude de ces deux paramètres nécessitera plusieurs étapes : enregistrement sonore, création d'un fichier TextGrid , segmentation du signal, étiquetage manuel des segments selon le codage API, extraction des valeurs des formants des phonèmes et intégration de ces valeurs dans les formules citées précédemment. 1. 3. 1. 3 Microphone Pour capter et retransmettre les sons lors des enregistrements, nous avons choisi d'utiliser le microphone électrodynamique unidirectionnel Shure SM58 et un adaptateur de signal pour permettre la liaison avec l'ordinateur. Le microphone possède un diagramme cardioïde qui facilite l'isolation de la source sonore et la minimisation de bruits de fond indésirables. 1. 3. 2 Description précise de chaque épreuve Afin de proposer une évaluation de la parole la plus complète possible, nous avons sélectionné plusieurs épreuves provenant de tests, batteries, et articles scientifiques différents, selon les recommandations de la littérature, par inclusion d'épreuves ayant prouvé leur pertinence pour l'analyse de la parole. Nous avons donc regroupé ces épreuves afin de créer un protocole pour notre étude. La création de ce protocole a été soumise à certaines exigences : chaque épreuve devait couvrir un domaine d'évaluation et répondre au questionnement général d'analyse de la dysarthrie proposé par Auzou. Dans un premier temps, voici la présentation de ce protocole sous forme de tableau qui répertorie la liste des épreuves proposées au patient, ainsi que ce qu'elles permettent d'évaluer et ce qu'elles apportent comme élément de réponse au diagnostic de la dysarthrie, selon le questionnement d'Auzou. 24 Score sur 24 Score sur 20 Score perceptif (SP) Lecture de texte Temps de lecture ( Pierrot ) Nombre d'erreurs Test phonétique d'intelligibilité Score sur 52 (TPI) Répétition de phonèmes (analysée avec PRAAT) Qualitatif et quantitatif Mesure du débit Nombre de syllabes (diadococinésies) / seconde Echelle de House et Brackmann Score de 1 à 6 (H&B) Speech Handicap Index (SHI) Score sur 120 Analyse perceptive Comment décrire la parole du patient ? Analyse phonétique Analyse acoustique Quelle est l'atteinte fonctionnelle des organes de la parole ? Examen sensori-moteur Quelle perception le patient a-t-il de sa parole et quelle est sa plainte ? QUESTIONNEMENTS DOMAINES EPREUVES TYPE DE NOTATION Quelle est la sévérité Intelligibilité et Score d'intelligibilité de la dysarthrie ? sévérité (SI) Auto-évaluation Dysarthria Impact Profile (DIP) Score sur 240 Tableau 2 : protocole complet créé pour l'étude récapitulant les épreuves proposées Dans un second temps, chaque épreuve du protocole sera détaillée de cette manière : explication de l'épreuve, objectifs, cotation, intérêt et pertinence. 1. 3. 2. 1 Score d'intelligibilité (SI) Afin d'évaluer l'intelligibilité du patient, nous avons sélectionné cette épreuve de la BECD qui comporte des tâches de lecture de 10 mots et 10 phrases et une tâche de conversion spontanée. Chacune de ces épreuves est notée sur 8, ce qui génère un score d'intelligibilité total sur 24 (annexe 1). Une interprétation de ce score est proposée : 25 - 18 SI 23 : dysarthrie légère - 12 SI 17 : dysarthrie modérée - 7 SI 11 : dysarthrie sévère - SI 6 : dysarthrie massive avec une parole inintelligible Cette épreuve permet d'évaluer l'intelligibilité selon une approche quantitative explicitée précédemment. 1. 3. 2. 2 Score perceptif (SP) Afin de qualifier l'altération de la parole du patient, nous avons sélectionné cette épreuve de la BECD qui propose une analyse descriptive en intégrant toutes les dimensions de la parole. Un score sur 20 est obtenu en additionnant les 5 items (qualité vocale, réalisation phonétique, prosodie, intelligibilité, caractère naturel) de la grille perceptive. Chaque item est côté de 0 à 4 selon ces différentes notations : - 0 pas d'anomalie - 1 anomalie discrète, uniquement repérable par un examinateur averti, ou anomalie rare - 2 anomalie modérée ou occasionnelle - 3 anomalie marquée ou anomalie fréquente - 4 anomalie sévère ou quasi-permanent Ainsi, plus le score total est élevé, plus le degré de sévérité de la dysarthrie est important. Pour cette épreuve, un jury d'écoute composé de 6 membres sera constitué afin d'augmenter l'objectivité de l'analyse perceptive. Pour cela, chaque membre recevra deux vidéos (pré et post-opératoire) présentant le patient en situation de bilan et ces vidéos serviront de support pour remplir la grille perceptive (annexe 2). Puis, la moyenne des notes sera extraite afin d'analyser la cohérence inter-juge. Ce jury comprend 6 étudiantes en orthophonie ayant reçu une formation initiale identique et n'ayant pas connaissance du sujet d'étude. Ce dernier point nous parat important afin que les notes accordées ne soient pas influencées par les hypothèses attendues. 1. 3. 2. 3 Lecture de texte Le texte utilisé est Pierrot de Guy de Maupassant et est issu de la BECD (annexe 3). Deux caractéristiques seront évaluées et prises en compte lors de cette épreuve : le temps de lecture, chronométré et calculé en secondes et les erreurs de lecture comprenant les distorsions et omissions de mots et/ou les auto-corrections. Concernant le temps de lecture, il s'agit d'évaluer si la vitesse de lecture est amoindrie et ainsi, si elle représente un facteur distinctif pertinent pour évaluer les conséquences des troubles 26 articulatoires. En effet, certaines études retrouvent une différence significative entre les sujets contrôles et les patients, qui pourrait être expliquée par un déficit moteur lié à un ralentissement lingual (Gatignol et al. , 2002 ; Lamas et al. , 2008). 1. 3. 2. 4 Test phonétique d'intelligibilité (TPI) Afin de relever les potentielles distorsions phonétiques présentes dans la parole du patient, nous avons sélectionné cette épreuve de la BECD qui correspond à un test d'identification de 52 mots bisyllabiques à choix multiple (annexe 4). Ces mots sont répartis en 13 séries de contrastes phonétiques, regroupés par 4 pour proposer à chaque item le mot cible et trois distracteurs (annexe 5). Ce test propose ainsi une analyse qualitative des perturbations phonétiques en identifiant les phonèmes erronés. Afin de contourner l'effet d'apprentissage par l'examinateur, le TPI est constitué de 5 versions différentes alternant l'ordre de passation des 52 items. Cet aspect est intéressant à prendre en compte dans notre étude, car les deux évaluations (pré et post-opératoire) proposées au patient sont temporellement rapprochées, ce qui aurait pu constituer un biais. 1. 3. 2. 5 Répétition de phonèmes Afin d'obtenir un corpus régulier pour l'analyse acoustique, nous proposerons une épreuve de répétition de phonèmes groupés bi-syllabiques et tri-syllabiques. Pour cela, nous avons sélectionné l'ensemble des phonèmes consonantiques, auxquels nous avons fait succéder le phonème vocalique /a/ pour la série 1, et auxquels nous avons fait précéder et succéder le phonème vocalique /a/ pour la série 2 (annexe 6). Nous avons choisi de sélectionner la voyelle /a/ car c'est une voyelle orale ouverte qui contient donc une intensité plus importante. Dès lors, le relevé de la succession des harmoniques ainsi que leur rapport est plus aisé. L'ensemble des syllabes sera analysé à l'aide du logiciel PRAAT afin d'obtenir un échantillon de parole o les niveaux supérieurs de la perception (sémantique et syntaxe) ne viennent pas compenser certaines difficultés (Tubach, 1970). 1. 3. 2. 6 Mesure du débit Pour cette épreuve, l'objectif est de calculer le nombre de syllabes par seconde produites par le patient afin d'évaluer le débit maximal. Nous avons donc mis en place une épreuve suivant le principe de la diadococinésie . Cette mesure évalue la capacité à effectuer des mouvements répétitifs, ce qui permet de calculer un taux de mouvement alternatif (AMR : Alternating Motion Rate ). Elle permet d'obtenir deux critères principaux : la vitesse maximale à laquelle les muscles antagonistes de l'articulation peuvent être stimulés et l'évaluation de la coordination et du contrôle fin des articulateurs (Ziegler, 2002). Dans la 27 littérature, la valeur moyenne normative lors de l'épreuve de diadococinésie varie de 5 à 7 syllabes par seconde (Menin-Sicard et al, 2017). Pour cela, nous avons sélectionné 6 syllabes (/la/, /ta/, /da/, /na/, /ka/, /ga/) qui exigent la mobilisation effective de la langue. Il est demandé au patient de répéter le plus vite possible, après une profonde inspiration, la série de syllabes et de ne s'arrêter qu'au signal de l'examinateur. Nous procédons alors à un enregistrement d'un corpus de 5 secondes que nous analyserons ensuite sur PRAAT afin d'extraire, au moyen des courbes de l'oscillogramme et du spectrogramme, la moyenne de la production sur une seconde. Dès lors, il s'agira d'évaluer si la contrainte articulatoire liée à la paralysie linguale diminue le débit de la parole (par lenteur motrice) ou augmente le débit de la parole (par diminution de l'amplitude des mouvements articulateurs et sous-expansion de la zone d'espace articulatoire) (Skodda et al. , 2011). 1. 3. 2. 7 Echelle House et Brackmann Comme nous l'avons décrit précédemment, l'échelle de House et Brackmann (annexe 7) classe les paralysies faciales selon 6 grades et permet ainsi d'obtenir une comparaison de la fonction faciale lors du suivi clinique. Dès lors, cet outil nous permettra d'observer l'évolution de la gravité de la paralysie faciale du patient entre T1 (bilan pré-opératoire) et T2 (bilan post-opératoire) et de constater une éventuelle corrélation avec les autres examens. 1. 3. 2. 8 Speech Handicap Index (SHI) Le Speech Handicap Index (SHI) est un outil spécifique conçu en 2008 sur le modèle du Voice Handicap Index (VHI) (Rinkel et al. , 2008). Adaptée et validée en français et comparée au VHI en 2012, l'échelle possède une bonne cohérence interne et une fiabilité test- retest élevée (Degroote et al. , 2012). Elle est plus pertinente pour des patients avec des troubles de la parole que des patients dysphoniques, c'est la raison pour laquelle nous l'avons sélectionnée. L'objectif de cette échelle est d'évaluer le niveau de handicap engendré par les troubles de la parole. Pour cela, l'outil propose 30 items dont certains sont regroupés en 2 sous-échelles (psycho sociale et parole) (annexe 8). Chaque question est cotée de 0 à 4 et organisée selon l'échelle analogique de Likert (0 jamais, 1 presque jamais, 2 parfois, 3 presque toujours, 4 toujours). Cela génère un score total sur 120 points ; plus le score est élevé, plus le ressenti du handicap est important. On situe le seuil du handicap à un score supérieur ou égal à 28/120. 28 1. 3. 2. 9 Dysarthria Impact Profile (DIP) Le Dysarthria Impact Profile (DIP) est une échelle créée en 2009 qui permet de mesurer l'impact psychosocial de la dysarthrie sur le locuteur (Walshe et al. , 2009). Adaptée en français en 2013 et révisée en 2019, cette échelle possède de bonnes propriétés psychométriques et est fortement corrélée à la perte d'intelligibilité (Letanneux et al. , 2013 ; Atkinson-Clement et al. , 2019). Ainsi, c'est un outil recommandé en pratique clinique pour estimer l'impact des dysarthries chez les patients. L'échelle est composée de 48 questions divisées en 5 grands domaines (annexe 9) : l'effet de la dysarthrie sur moi en tant qu'individu , l'acceptation de ma dysarthrie , comment je perçois la réaction des autres face à ma parole , comment la dysarthrie affecte ma communication avec les autres , et la dysarthrie par rapport à d'autres préoccupations . Dès lors, un score total sur 240 est généré et permet d'apprécier le degré du handicap ressenti : plus le score est bas, plus le handicap est sévère. 1. 4 Procédure et conditions de passation Les entretiens ont été réalisés au sein de l'hôpital Charles-Nicolle de Rouen, dans le service d'ORL et Chirurgie cervico-faciale. Pour rappel, deux entretiens ont été effectués : un premier entretien pré-opératoire (T1) et un second entretien post-opératoire (T2). Les épreuves sont toujours présentées dans le même ordre et les consignes sont expliquées au début et similaires pour les deux entretiens. Un accord écrit est présenté et signé par le patient afin de recueillir son consentement quant à la participation à l'étude et aux enregistrements audios. 1. 5 Méthodologie d'analyse des données recueillies Le recueil des données et l'analyse des résultats dépendront des modalités de chaque épreuve : relevé des scores bruts pour les épreuves quantitatives, description des différentes observations pour les épreuves qualitatives. Pour vérifier chacune des hypothèses, nous avons traité les données de la manière suivante : - Hypothèse 1 : nous prendrons en compte les résultats de l'ensemble des épreuves à T1 et à T2, en regardant l'évolution (amélioration ou diminution du score). - Hypothèse 2 : nous prendrons en compte les résultats des épreuves d'auto-évaluation et les épreuves d'analyse de la parole, puis nous comparerons ces deux résultats. 29 - Hypothèse 3 : nous prendrons en compte les mesures perceptives et les mesures acoustiques, et nous regarderons si l'évolution de ces scores (T1 et T2) est identique et s'ils apportent des données similaires. - Hypothèse 4 : nous prendrons en compte l'ensemble des résultats pour en obtenir une synthèse globale, et nous comparerons ces résultats avec les données de la littérature. 30 2. Résultats et analyses 2. 1 Détail des épreuves Dans cette partie, les résultats de chaque épreuve seront présentés de manière descriptive : scores bruts et significations des scores selon les cotations. Ces derniers seront analysés et interprétés ultérieurement, au regard des hypothèses avancées, des données de la littérature et en prenant en compte les limites méthodologiques. 2. 1. 1 Score d'intelligibilité (SI) Lors de l'évaluation T1, Monsieur C. a obtenu un score d'intelligibilité des mots de 7/8, un score d'intelligibilité des phrases de 6/8 et un score d'intelligibilité de la parole spontanée de 8/8, ce qui génère un score total de 21/24 et classe ainsi la parole comme dysarthrie légère selon les cotations de l'épreuve. D'un point de vue qualitatif, tous les mots sont compris par l'examinateur, la non-attribution de la note maximale correspond à la perte du caractère naturel de la parole. Lors de l'évaluation T2, Monsieur C. a obtenu un score d'intelligibilité des mots de 4/8, un score d'intelligibilité des phrases à 3/8 et un score d'intelligibilité de la parole spontanée de 7/8, ce qui génère un score total de 14/24 et classe ainsi la parole comme dysarthrie modérée selon les cotations de l'épreuve. Au total, 5 items ne sont pas compris par l'examinateur et révèlent des erreurs de substitutions phonémiques (/b/-/m/, /ks/-/s/, /- /, /k/-/t/, /p/-/f/). Ainsi, le score diminue de 3 points pour les mots et les phrases, et de 1 point pour le discours spontané. Au total, le score global diminue de 7 points (pour rappel, plus le score est bas, plus l'intelligibilité est réduite). Score d'intelligibilité 24 20 16 12 8 4 0 8 6 7 T1 7 3 4 T2 Mots Phrases Spontané Figure 3 : résultats obtenus à l'épreuve score d'intelligibilité à deux temps (T1 et T2), comprenant trois sous-scores (mots, phrases, spontané) et un score total 31 2. 1. 2 Score perceptif (SP) La moyenne accordée par les 6 jurys est de 8, 7 au T1 et 12, 9 au T2, ce qui génère une évolution moyenne de 4 points entre les deux évaluations. Tous les jurys ont accordé une note T2 supérieure à T1 (pour rappel, plus le score est élevé, plus la dysarthrie est sévère). Les écarts de scores accordés par les jurys varient entre 0 et 4 points pour le T1, et entre 0 et 3 points pour le T2. Score perceptif total 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 T1 T2 J1 9 13 J2 11 14 J3 9 14 J4 9 13 J5 7 12 J6 7 11 Figure 4 : scores moyens accordés par les jurys à l'épreuve score perceptif à T1 et T2 Les items les plus atteints sont respectivement la réalisation phonétique (score variant de 2, 7 (T1) à 3, 8 (T2), l'intelligibilité (score variant de 2, 3 (T1) à 3, 7 (T2), et le caractère naturel (score variant de 2, 3 (T1) à 3 (T2). L'item le moins atteint est la qualité vocale (score variant de 0, 3 (T1) à 0, 5 (T2). L'item connaissant la plus grande évolution entre les deux évaluations est l'intelligibilité ( 1, 3 point en moyenne). 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Score perceptif - détail des items T1 T2 T1 T2 T1 T2 T1 T2 T1 T2 T1 T2 J1 J2 J3 J4 J5 J6 Qualité vocale Réalisation phonétique Prosodie Intelligibilité Caractère naturel Figure 5 : scores accordés par les jurys à l'épreuve score perceptif à chaque item, à T1 et T2 32 Qualité vocale Réalisation phonétique Prosodie J1 J6 J5 J1 J4 J2 J3 T1 T2 J6 J5 J1 J4 J2 J3 T1 T2 J6 J5 J2 J3 T1 T2 Figure 6 : scores accordés par les jurys à l'item qualité Figure 8 : scores accordés par les jurys à l'item réalisation phonétique à T1 et T2 J4 Figure 9 : scores accordés par les jurys à l'item réalisation phonétique à T1 et T2 vocale à T1 et T2 Intelligibilité J6 J5 J1 J4 Caractère naturel Total des items J2 J3 T1 T2 J6 J5 4, 0 3, 5 3, 0 2, 5 2, 0 1, 5 1, 0 0, 5 0, 0 J2 J3 T1 T2 J1 J4 Moyenne T1 Moyenne T2 Figure 7 : scores accordés par les jurys à l'item intelligibilité à T1 et T2 Figure 10 : scores accordés par les jurys à l'item caractère naturel à T1 et T2 Figure 11 : score moyens accordés par les jurys à chaque item, à T1 et T2 33 2. 1. 3 Lecture de texte Lors de l'évaluation T1, Monsieur C. possède une vitesse de lecture de 54, 69 secondes et commet trois erreurs de lecture. Lors de l'évaluation T2, Monsieur C. possède une vitesse de lecture de 50, 3 secondes et commet une erreur de lecture. Ainsi, la vitesse et la précision de lecture se sont améliorées entre les deux évaluations. Lecture de texte Lecture de texte s e d n o c e S 56 55 54 53 52 51 50 49 48 4 3 2 1 0 Temps T1 T2 Erreurs T1 T2 Figure 12 : vitesse de lecture (ms) à T1 et T2 lors de l'épreuve lecture de texte Figure 13 : nombre d'erreurs à T1 et T2 lors de l'épreuve lecture de texte 2. 1. 4 Test phonétique d'intelligibilité (TPI) Lors de l'évaluation T1, Monsieur C. a obtenu un score total de 48/52 et a effectué deux erreurs concernant l'occlusive /p/ perçue comme la fricative /f/, une erreur d'ouverture des voyelles concernant le /e/ perçu comme un /i/, et une erreur de désonorisation concernant la consonne sonore /d/ perçue comme la consonne sourde /t/. Lors de l'évaluation T2, Monsieur C. a obtenu un score total de 44/52 et a effectué une erreur de lieu d'articulation de fricatives concernant la consonne /s/ perçue comme /, trois erreurs de lieu d'articulation d'occlusives concernant la consonne /k/ perçue comme /t/, deux erreurs concernant l'occlusive /p/ perçue comme la fricative /f/ et deux erreurs d'occlusives concernant la consonne /b/ perçue comme /m/. Entre les deux évaluations, le score a donc diminué de 4 points, ce qui marque une réduction de l'intelligibilité selon la cotation de l'épreuve. 34 2. 1. 5 Répétition de phonèmes 2. 1. 5. 1 Analyse des consonnes Concernant la durée de réalisation des consonnes occlusives, nous relevons une augmentation systématique au T2. L'augmentation la plus importante concerne le phone /t/ (28 ms), puis les phones /d/ et /k/ (22 ms), et enfin le phone /g/ (6 ms). Concernant la hauteur des bursts, nous relevons une diminution systématique des fréquences maximales atteintes au T2. Temps des occlusives Fréquence maximale des bursts 140 120 100 80 60 40 20 0 ) s m n e ( s p m e T T1 T2 T1 T2 T1 T2 T1 T2 t d k g ) z t r e H n e ( e c n e u q é r F 20 000 18 000 16 000 14 000 12 000 10 000 8 000 6 000 4 000 2 000 0 Temps du burst 26 32 7 18 17 23 12 13 Temps du silence 75 97 40 51 72 98 76 81 T1 T2 T1 T2 T1 T2 T1 T2 t d k g Figure 14 : temps de réalisation des consonnes occlusives (burst, silence et total des deux) à T1 et T2 Figure 15 : fréquence maximale des bursts des consonnes occlusives à T1 et T2 Concernant l'analyse qualitative de la réalisation des phonèmes, les captures d'écran ci-dessous extraites du logiciel PRAAT mettent en évidence certains phénomènes identiques pour l'ensemble des sons. Sur le spectrogramme, on observe une présence plus importante de bruit (symbolisé par les tâches grises) sur la période de la tenue articulatoire au T2. Quant aux bursts, ils sont plus intenses (la couleur est plus foncée) et plus compacts au T1, leurs pics d'énergie sont plus marqués et mois dispersés. Sur l'oscillogramme, les courbes au T2 possèdent une plus grande amplitude (ce qui correspond à une plus grande variation de la pression d'air) et un nombre de cycles plus important (ce qui correspond à une augmentation de la fréquence) lors de la tenue articulatoire. 35 Figure 16 : réalisation du /t/ au T1 Figure 17 : réalisation du /t/ au T2 Figure 18 : réalisation du /d/ au T1 Figure 19 : réalisation du /d/ au T2 Figure 20 : réalisation du /k/ au T1 Figure 21 : réalisation du /k/ au T2 Figure 22 : réalisation du /g/ au T1 36 Figure 23 : réalisation du /g/ au T2 2. 1. 5. 2 Analyse des voyelles Concernant le ratio d'étendue F2RR , on observe une diminution systématique de ce nombre à T2 pour les voyelles (lorsque celles-ci sont précédées des quatre occlusives étudiées). La diminution moyenne est de 0, 33. Pour rappel, plus le ratio est bas, plus les mouvements articulatoires sont limités. F2 Range ratio (F2RRR) 2, 0 1, 8 1, 6 1, 4 1, 2 1, 0 0, 8 0, 6 0, 4 0, 2 0, 0 Après /t/ Après /d/ Après /k/ Après /g/ T1 T2 1, 90 1, 55 1, 18 1, 12 1, 56 0, 98 1, 81 1, 51 Figure 24 : score F2RR des voyelles précédées des 4 consonnes occlusives à T1 et T2 Concernant le ratio FCR , on observe une augmentation systématique de ce nombre à T2 pour les voyelles (lorsque celles-ci sont précédées des quatre occlusives étudiées). L'augmentation moyenne est de 0, 10. Pour rappel, plus le ratio est élevé, plus la centralisation s'accrot (et/ou l'expansion des voyelles diminue). Formant Centralization Ratio (FCR) 2, 0 1, 8 1, 6 1, 4 1, 2 1, 0 0, 8 0, 6 0, 4 0, 2 0, 0 Après /t/ Après /d/ Après /k/ Après /g/ T1 T2 1, 24 1, 34 1, 42 1, 43 1, 37 1, 63 1, 30 1, 31 Figure 25 : score FCR des voyelles précédées des 4 consonnes occlusives à T1 et T2 37 2. 1. 6 Mesure du débit maximal On observe une diminution du nombre de syllabes produites par seconde pour toutes les syllabes, exceptée la syllabe /ta/ qui obtient le même score entre T1 et T2. Mesure du débit maximal (diadococinésies) s e d n o c e s 6, 2 6 5, 8 5, 6 5, 4 5, 2 5 4, 8 4, 6 4, 4 /la/ /ta/ /da/ /na/ /ka/ /ga/ Figure 26 : nombre de syllabes produites par seconde lors de l'épreuve mesure du début maximal T1 T2 2. 1. 7 Echelle de House et Brackmann Les évaluations T1 et T2 révèlent un grade 6 à l'échelle de House et Brackmann (paralysie totale aucun mouvement), il n'y a donc pas d'évolution du score entre les deux évaluations qui atteignent le score maximal pour cette échelle. 2. 1. 8 Speech Handicap Index (SHI) La catégorie psycho-social a obtenu un score de 26/56 à T1 et un score de 49/56 à T2, soit une augmentation de 42% du score. La catégorie parole a obtenu un score de 29/56 à T1 et un score de 48/56 à T2, soit une augmentation de 34% du score. Au total, le score du SHI est passé de 55/120 à T1 à 104/120 à T2, soit une augmentation de 41%. Pour rappel, plus le score est élevé, plus la gêne exprimée est importante. 120 100 80 60 40 20 0 Speech Handicap Index Psycho-social Parole T1 T2 Total Figure 27 : scores (total et par catégories) obtenus au SHI à T1 et T2 38 2. 1. 9 Dysarthria Impact Profile (DIP) On relève une diminution du score (ce qui correspond à une augmentation du handicap ressenti selon la cotation de l'épreuve) pour les deux premiers items A et B (A l'effet de la dysarthrie sur moi en tant qu'individu, B l'acceptation de ma dysarthrie). On relève une augmentation du score (ce qui correspond à une diminution du handicap ressenti selon la cotation de l'épreuve) pour les deux derniers items C et D (C comment je perçois la réaction des autres face à ma parole, D comment la dysarthrie affecte ma communication avec les autres). Le score total varie ainsi de 139/240 (T1) à 134/240 (T2), soit une diminution de 4 points entre les deux évaluations. Pour rappel, plus le score est bas, plus le handicap est sévère. Dysarthria Impact Profile 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0 24 47 35 33 T1 35 51 22 26 T2 Figure 28 : Indication du score total et des sous-scores du DIP à T1 et T2 A B C D 39 2. 2 Synthèse des résultats Evaluation perceptive et phonétique Evaluation acoustique Auto-évaluation Evaluation sensori-motrice TPI SI LECTURE SP DEBIT CONSONNES VOYELLES SHI DIP H&B T1 (Pré-op) 48/52 - Mots : 7/8 - Phrases : 6/8 - Spontané : 8/8 - Total : 21/24 - Temps : 54, 69 - Erreurs : 3 T2 (Post-op) 44/52 - Mots : 4/8 - Phrases : 3/8 - Spontané : 7/8 - Total : 14/24 - Temps : 50, 3 - Erreur : 1 - J1 : 9 - J2 : 11 - J3 : 9 - J4 : 9 - J5 : 7 - J6 : 7 - J1 : 13 - J2 : 14 - J3 : 14 - J4 : 13 - J5 : 12 - J6 : 11 - La : 6 - Ta : 6 - Da : 6 - Na : 6 - Ka : 6 - Ga : 6 - La : 5 - Ta : 6 - Da : 5, 5 - Na : 5 - Ka : 5 - Ga : 5 Temps (ms) Burst (Hz) F2RR FCR - t : 101 - d : 47 - k : 99 - g : 88 - t : 17480 - d : 15610 - k : 17210 - g : 15990 - t : 1, 90 - d : 1, 18 - k : 1, 56 - g : 1, 81 - t : 1, 24 - d : 1, 42 - k : 1, 37 - g : 1, 30 - T : 55/120 - PS : 26/56 - S : 29/56 - t : 129 - d : 69 - k : 121 - g : 94 - t : 15220 - d : 12470 - k : 15810 - g : 12360 - t : 1, 55 - d : 1, 12 - k : 0, 98 - g : 1, 51 - t : 1, 34 - d : 1, 43 - k : 1, 63 - g : 1, 31 - T : 104/120 - PS : 49/56 - S : 48/56 - A : 33/60 - B : 35/50 - C : 47/70 - D : 24/60 - Tot : 139/240 - A : 26/60 - B : 22/50 - C : 51/70 - D : 35/60 - Tot : 134/240 Evolution Tableau 3 : synthèse des scores obtenus pour l'ensemble des épreuves, à T1 et T2, ainsi que l'évolution de ces scores selon les critères de cotation des épreuves 6/6 6/6 La synthèse des résultats met en évidence une évolution négative (diminution du score pour les épreuves quantitatives et baisse des performances pour les épreuves qualitatives) entre T1 et T2 concernant l'ensemble des épreuves, excepté pour l'épreuve de lecture qui a vu ses scores s'améliorer et pour le score à l'échelle de House et Brackmann qui n'a pas évolué. 40 3. Discussion 3. 1 Recontextualisation L'objectif principal de ce mémoire était de regrouper, au regard de la littérature, un ensemble d'épreuves évaluant la parole afin de déterminer les conséquences fonctionnelles de l'anastomose hypoglosso-faciale sur les capacités articulatoires. Ainsi, après avoir réalisé un travail théorique pour sélectionner les épreuves qui permettent une évaluation complète et couvrant tous les domaines (perceptif, phonétique, acoustique, sensori-moteur et auto- évaluation), nous avons souhaité tester ce protocole sur un patient présentant nos critères d'inclusion lors de deux phases d'évaluation : bilan pré-opératoire et bilan post-opératoire. Dès lors, cela nous a permis d'étudier, de manière qualitative et quantitative, la parole du patient et de comparer l'évolution de celle-ci entre les deux bilans afin d'observer des changements selon les différentes mesures citées précédemment. Dans un premier temps, nous interpréterons les résultats épreuve par épreuve, en les confrontant aux données de la littérature et en prenant en compte les biais méthodologiques. Puis, nous analyserons les corrélations entre ces épreuves. Ensuite, ces différentes interprétations nous permettront de répondre à notre problématique et valider ou invalider les hypothèses initiales. Enfin, nous conclurons en exposant les limites de notre étude, les perspectives d'amélioration et les apports pour le métier d'orthophoniste. 3. 2 Interprétation des résultats et confrontation aux données de la littérature 3. 2. 1 Evaluations perceptives et phonétiques 3. 2. 1. 1 Détail des épreuves 3. 2. 1. 1. 1 Score d'intelligibilité On observe une plus grande diminution du score pour les mots et les phrases (-3 points) que pour le discours spontané (-1 point). Ainsi, lors de cette épreuve, l'intelligibilité de Monsieur C. est davantage préservée en situation spontanée et non dirigée. Généralement, la tâche de conversation spontanée est intéressante en pratique clinique en raison de sa nature capricieuse qui génère une parole plus difficile à contrôler et plus variable. Elle complète la tâche de mots et de phrases isolés qui ne permettent pas systématiquement de prédire les tendances de la conversion du discours (Rosen et al. , 2006). Néanmoins, parce qu'elle est dépendante du locuteur qui possède notamment le choix des mots utilisés, elle a permis ici de rendre le discours plus intelligible pour l'interlocuteur car elle est accompagnée d'aides contextuelles. En effet, la lecture de mots supprime quant à elle tous les indices 41 syntaxiques, sémantiques ou prosodiques, ce qui facilite l'analyse de la production brute. L'interlocuteur ne peut s'appuyer sur ces aides, ce qui explique ici les erreurs d'écoute. C'est également le cas de la lecture de phrases qui comprend pour chaque item un sujet et un verbe. Il est alors difficile d'analyser l'effet du contexte dans la compréhension de la parole (Auzou et al. , 2001). Globalement, ces résultats sont similaires à ceux retrouvés dans l'étude de Gatignol en 2005 qui objective un score en dessous de la norme lors du bilan post-opératoire (Gatignol et al. , 2005). 3. 2. 1. 1. 2 Score perceptif L'analyse des 12 scores donnés par les jurys mettent en exergue deux grandes observations : on relève un consensus global des jurys sur l'évolution des scores entre T1 et T2, mais il existe quelques variabilités inter-juges qui renforcent l'idée de la subjectivité de l'analyse perceptive. Dans un premier temps, la moyenne de l'évolution du score ( 4 points) montre l'accord des jurys quant à l'augmentation de la sévérité de la dysarthrie. Dès lors, cette concordance marquant une fiabilité inter-juge intéressante, selon les conditions méthodologiques, renforce l'intérêt d'intégrer une pluri-évaluation lors de l'analyse des troubles de la parole, comme le signalait Auzou en 2001. En effet, l'analyse perceptive est controversée dans la littérature à cause de sa subjectivité intrinsèque, son importante variabilité intra et inter-individuelle, et son manque de références universelles. Dès lors, un jury d'expert permet de nuancer ces variations. Les trois items principalement affectés selon l'analyse des jurys ( réalisation phonétique , intelligibilité et caractère naturel ) sont en cohérence avec les données de la littérature rapportant un déficit global de la parole après l'anastomose hypoglosso- faciale. L'augmentation des scores entre T1 et T2 dans ces trois domaines indique une dégradation de la parole après la chirurgie, se caractérisant ainsi comme une conséquence fonctionnelle de l'anastomose, et attribuant le trouble de la parole à l'acte chirurgical. Cette observation s'oppose aux données de la littérature qui attribuent les troubles de l'articulation à la paralysie faciale périphérique initiale, et non à la chirurgie (Lamas et al. , 2010 ; Lamas et al. , 2015 ; Gatignol, 2008). Concernant l'item qualité vocale , les scores des jurys ne révèlent pas de réels troubles vocaux, mais quelques points ont été attribués pour caractériser une légère atteinte de l'intensité vocale (diminution sur certains phonèmes) et de la hauteur (qui semble plutôt liée aux caractéristiques de la voix du patient qui présente une certaine monotonie). 42 Concernant l'item prosodie , les scores accordés par les jurys ne révèlent pas de réels troubles de la prosodie, mais on peut émettre l'hypothèse que la distorsion de la parole et la gêne motrice au niveau de l'articulation ont pu entraner des fluctuations du débit et des ruptures de la fluence. Certaines études, comme celle de Robert et collaborateurs en 2013, évoquent des déficits de modulation de la parole, des placements d'intonation plus archaïques, une structure du rythme modifiée et une augmentation du nombre d'éléments dysprosodiques. Néanmoins, dans l'étude, ces difficultés sont expliquées par une désynchronisation de la déglutition volontaire de la salive et un défaut de stase salivaire, et ainsi, plutôt liées à la paralysie faciale périphérique (Robert et al. , 2013). Dans un second temps, malgré un consensus global sur l'évolution des scores entre T1 et T2, on ne relève pas une égalité totale des scores attribués par les 6 jurys, l'écart maximal étant de 4 points. Il semble important de préciser que les 6 jurys ont reçu la même formation initiale et possèdent, a priori, la même expérience clinique de l'évaluation de la dysarthrie. Ces différences viennent renforcer l'idée que l'analyse perceptive fondée sur l'écoute reste subjective et dépendante de l'interlocuteur. Il est alors primordial que cette analyse soit couplée à certaines mesures plus objectives, telles que des mesures acoustiques et instrumentales. 3. 2. 1. 1. 3 Lecture de texte La lecture de texte est la seule épreuve o l'on relève une amélioration des performances entre T1 et T2. On peut émettre l'hypothèse d'un effet d'apprentissage chez Monsieur C. En effet, la seconde lecture, même espacée temporellement de la première, a pu être plus aisée pour le patient car il a été confronté à un certain lexique qu'il a déjà côtoyé lors de la première lecture, ce qui expliquerait notamment la diminution du nombre d'erreurs et ainsi, la diminution du temps de lecture. On peut également supposer que les distorsions de la parole, ainsi que l'articulation moins contrastée en T2 exigent moins de temps de réalisation. Ainsi, la parole gagnerait en vitesse, non pas par l'augmentation de la capacité des articulateurs plus toniques et efficaces, mais par la diminution de l'espace articulatoire due aux mouvements limités des articulateurs. Skodda en 2001 émet l'hypothèse d'un sous- diagnostic articulatoire qui expliquerait le lien entre l'accélération du débit de la parole et l'altération de l'articulation dans le cas des dysarthries car l'amplitude des mouvements articulatoires est réduite (Skodda et al. , 2011). 43 Ces résultats diffèrent ainsi de certains observés dans la littérature dans le cadre des paralysies faciales après anastomose hypoglosso-faciale. Gatignol en 2002 relève une vitesse de lecture significativement plus basse chez les patients que chez les sujets sains, mais les conditions méthodologiques sont différentes (texte lu une seule fois et comparaison sujets/témoins). Cela est en faveur de notre première hypothèse (effet d'apprentissage). Plus tard, en 2005, Gatignol ne retrouve pas de modification nette du temps de lecture entre les deux bilans (pré et post-opératoires) chez les patients ayant bénéficié de la chirurgie, mais observe une tendance à l'amélioration avec le temps et la rééducation, les scores rejoignant ceux des sujets contrôles à 6 mois de l'opération (Gatignol et al. , 2005). Ainsi, ces études laissent à penser que la paralysie faciale provoque effectivement une diminution du temps de lecture, mais que l'anastomose hypoglosso-faciale ne vient pas significativement modifier cet aspect. Dès lors, cette mesure ne semble pas la plus pertinente et adaptée pour caractériser les conséquences de cette chirurgie. Elle s'avère plutôt utile pour objectiver l'évolution de la récupération de la paralysie faciale, d'un point de vue fonctionnel et écologique (vitesse de parole). 3. 2. 1. 1. 4 Test phonétique d'intelligibilité Lors de l'évaluation T2, on retrouve des distorsions phonétiques déjà présentes en T1 liées à la paralysie faciale initiale, telles que le changement du /p/ en /f/ expliqué par le manque de tonus musculaire des lèvres pour limiter le passage de l'air et transformant ainsi l'occlusive en fricative, et le changement du /b/ en /m/ expliqué également par le manque de tonus musculaire labial qui diminue le caractère plus explosif du /b/. Ces distorsions sont fréquemment évoquées dans la littérature (Gatignol, 2008 ; Mauclair et al. , 2014) et sont logiquement retrouvées en T2 car notre étude se situe en post- opératoire immédiat et n'intervient donc pas dans la période de ré-innervation faciale. Néanmoins, on relève des distorsions non présentes en T1, telles que le changement du /s/ en / et le changement du /k/ en /t/. Ces distorsions auraient donc un lien avec l'hémi- atrophie linguale. Pour le premier changement, on peut supposer que le son /s/, exigeant une position plus précise de la langue (placement de l'apex vers la région alvéolaire), a glissé vers une position plus relâchée et basse et une forme linguale plus plate pour former le son /. Pour le second changement, on peut supposer un relâchement de la pression linguale, faisant varier sa position d'un axe postérieur (placement du son /k/) à un axe plus antérieur (placement du son /t/). 44 3. 2. 1. 2 Synthèses des épreuves Les différents scores des analyses perceptives et phonétiques ont permis de mettre en évidence une diminution globale de l'intelligibilité, une moins bonne qualité de réalisation phonétique et l'augmentation des distorsions phonétiques lors du bilan post-opératoire. Il s'agit maintenant de savoir si notre évaluation perceptive est assez fine et pertinente et répond aux avancées actuelles de la littérature scientifique. D'un point de vue perceptif, l'altération de l'intelligibilité peut être observée sur plusieurs éléments du discours mais les scores ne peuvent pas être considérés comme des valeurs absolues étant donné les nombreux facteurs de variation de l'intelligibilité (Auzou, 2001). Nous avons ainsi tenté de limiter ces facteurs de variation lors de la sélection de nos épreuves. - Le premier facteur constitue le degré de familiarité avec la parole dysarthrique, influencé par deux autres facteurs : l'effet de familiarité avec le patient et l'expérience clinique de la parole dysarthrique. Pour le premier facteur, notre évaluation corrélait avec la première rencontre avec le patient. Pour le second, nous avons fait appel à un jury d'écoute composé de plusieurs membres afin de relativiser la subjectivité d'un seul individu. - Le deuxième facteur correspond à l'intégration des indices prosodiques, syntaxiques et sémantiques. Ce facteur ne vient pas influencer notre analyse perceptive car nous avons sélectionné principalement des épreuves intégrant des phonèmes, des mots, et quelques phrases très courtes, ce qui a permis de ne pas apporter d'informations complémentaires sur le contenu du message véhiculé. - Enfin, le troisième facteur inclut les contraintes environnementales (l'intelligibilité du patient peut être considérée satisfaisante lors d'une situation d'évaluation et insatisfaisante dans un autre environnement). Nous avons limité ce biais en proposant une auto-évaluation qui permet, grâce à la variabilité des items, de considérer la parole dans diverses situations de la vie quotidienne du patient. 3. 2. 2 Evaluations acoustiques 3. 2. 2. 1 Détail des épreuves 3. 2. 2. 1. 1 Analyse des consonnes Concernant l'analyse quantitative des 4 consonnes occlusives, l'augmentation systématique du temps de réalisation au T2 peut être interprétée comme un manque de tonus musculaire qui allonge le son car il empêche la tonicité et la rapidité du mouvement nécessaires pour produire des occlusives. Ces résultats sont tout de même à nuancer car 45 l'unité est en mili-secondes, ce qui génère une très faible différence de vitesse (par exemple, 6 mili-secondes de variation entre T1 et T2 pour le phone /g/). On ne conclura donc pas à un écart de temps, mais plutôt à une tendance à l'augmentation du temps de réalisation des consonnes occlusives après l'AHF. La seconde mesure quantitative présente une diminution systématique de la hauteur maximale des bursts au T2. Au T1, les barres d'explosions sont plus grandes car elles atteignent des valeurs supérieures sur le spectrogramme et possèdent plus d'intensité car on peut apercevoir des harmoniques jusqu'à de très hautes fréquences. Ainsi, au T2, les bursts semblent se dégrader en terme d'intensité et d'amplitude. Dès lors, ces deux critères convergent vers une interprétation similaire : l'augmentation du temps de réalisation des consonnes occlusives et la diminution de la hauteur maximale des bursts semblent être révélateurs de la force linguale limitée au T2. A notre connaissance, peu d'études ont utilisé la mesure du burst pour comparer la force linguale avant et après la chirurgie. L'étude des bursts est plutôt utilisée dans le cadre des paralysies faciales, et se concentre notamment sur les consonnes bi-labiales /b/ et /p/ (Mauclair et al. , 2014). Concernant l'analyse qualitative et visuelle des données acoustiques, on remarque que la tenue articulatoire semble de meilleure qualité au T1 car la présence plus marquante des bruits au T2 montre une échappée d'air plus importante et ainsi, une compression et une retenue moins fortes de la part de l'articulateur. Ainsi, lors de l'occlusion, la langue semble plus en difficulté pour jouer son rôle de tenue articulatoire au T2, la pression de la langue contre les dents (pour les phonèmes /t/ et /d/) et contre le palais (pour les phonèmes /k/ et /g/) est moins efficace, ce qui explique que l'air (symbolisé par les tâches grises ) peut plus aisément circuler. Cette constatation est retrouvée sur l'oscillogramme grâce aux courbes. Au T2, les ondes possèdent une plus grande amplitude et une plus grande fréquence, ce qui correspond bien à la présence de sons traduisant la pression de l'air, et indiquent ainsi que le silence n'est pas total. Quant aux bursts, l'aspect plus foncé et compact au T1 indique une plus grande puissance de relâchement de l'air comprimé derrière le barrage occlusif. L'explosion est plus efficace, cela indique non seulement une meilleure retenue de l'air lors de la tenue articulatoire au temps précédent, mais également un écartement plus efficace de l'articulateur lors du relâchement de cet air. 46 Ainsi, les données quantitatives (temps de réalisation des occlusives et fréquence maximale des bursts) et qualitatives (observations des spectrogrammes et oscillogrammes) tendent vers les mêmes conclusions : les consonnes occlusives /t/, /d/, /k/, /g/ sont plus affectées au T2, la motilité linguale (exigée pour la réalisation de ces phonèmes) semble ainsi plus impactée. 3. 2. 2. 1. 2 Analyse des voyelles Concernant le F2RR, la diminution systématique au T2 indique que les mouvements articulatoires semblent plus limités et que l'étendue est restreinte. En effet, cette mesure détecte les changements d'ampleur et est influencée par les mouvements antéro-postérieurs de la langue (Naderifar et al. , 2019). Concernant le FCR, l'augmentation systématique au T2 indique un accroissement de la centralisation et une diminution de l'expansion des voyelles (Sapir et al. , 2010). L'augmentation du FCR est fréquemment retrouvée dans les études dans le cadre des dysarthries et traduit une perte de contrastes vocaliques (Audibert et al, 2012). Dans la littérature, FCR et F2RR possèdent de bonnes qualités métriques et ont prouvé leur validité et leur sensibilité pour caractériser les anomalies de l'articulation et ainsi, différencier la parole pathologique de la parole saine (Naderifar et al. , 2019). De plus, ces deux mesures sont fortement corrélées, ce qui indique qu'elles évaluent les mêmes anomalies articulatoires. Ainsi, les résultats de ces deux mesures semblent montrer une réduction globale de l'articulation (FCR) et une diminution de la mobilité linguale sur un axe antéro-postérieur (F2RR). Ces mesures s'appliquant aux voyelles précédées des consonnes occlusives sélectionnées dans notre étude, on peut ainsi supposer que ces voyelles ont subi, par effet de co-articulation et de transition formantique, les dégradations consonantiques observées précédemment. 3. 2. 2. 1. 3 Mesure du débit Lors de cette épreuve, on constate deux principaux effets au T2. Tout d'abord, il existe une diminution quasi-systématique du nombre de syllabes par seconde. Ainsi, Monsieur C. semble plus en difficulté pour enchaner les mouvements articulatoires. Les phonèmes en jeu dans cette épreuve font principalement appel à la langue. Ainsi, on peut supposer une déficience motrice de cet articulateur qui justifierait la lenteur des répétitions. 47 Puis, on relève une instabilité et variabilité des productions. En effet, Monsieur C. a obtenu exactement le même score pour toutes les syllabes au T1 (6 par seconde) alors que les scores au T2 sont plus instables et varient de 5 à 6 syllabes par seconde. Dès lors, il semble plus difficile d'obtenir un contrôle volontaire sur le mouvement lingual lors de la production des syllabes, ce qui expliquerait les scores plus anarchiques et aléatoires. Dans de nombreuses études, le test de diadococinésies s'est révélé corrélé avec l'articulation, la sévérité de la dysarthrie et l'intelligibilité. Parce que ce test ne subit pas l'influence des propriétés du langage, qu'il exige un rythme isochrone uniforme et qu'il n'impose que de faibles contraintes phonétiques, les résultats peuvent être directement attribuables aux mouvements des articulateurs et révèlent efficacement les troubles moteurs de la parole (Padovani et al. , 2009 ; Pierce et al. , 2013). On peut alors supposer que la baisse des performances lors de cette épreuve est directement attribuable à l'hémi-atrophie linguale due à l'acte chirurgical. 3. 2. 2. 2 Synthèse des épreuves Il s'agit maintenant de vérifier si les mesures que nous avons sélectionnées pour l'analyse acoustique sont assez fines et pertinentes pour répondre à notre problématique. Van Son et collaborateurs en 2018 proposent ces différents questionnements afin de s'assurer de la validité de l'évaluation de l'articulation au-delà des évaluations perceptuelles : les paramètres mesurés reproduisent-ils de manière fiable le phénomène de prononciation des voyelles ? Ces paramètres se rapportent-ils aux changements individuels du patient ? Ces paramètres sont-ils liés aux aspects cliniquement pertinents de la parole ? (Van Son et al. , 2018). Par leur validité et sensibilité, les mesures que nous avons proposées reproduisent vraisemblablement le phénomène de prononciation des voyelles et ont été amplement utilisées dans la littérature, notamment dans le cadre des troubles de la parole o elles ont prouvé leur plus grande efficacité pour caractériser les distorsions phonémiques en comparaison à d'autres mesures acoustiques (Sapir et al. , 2010 ; Audibert et Cecile, 2012 ; Naderifar et al. , 2019). En proposant ces mesures à deux reprises (T1 et T2), cela nous permet d'affirmer que ces paramètres se rapportent bien aux changements individuels du patient. Le dernier questionnement doit être davantage nuancé. En effet, ces paramètres prennent en compte des aspects importants de la parole mais représentent parfois faiblement la réalité du trouble en ne prenant en compte qu'un critère, la réalisation phonétique d'un point de vue articulatoire. Dès lors, d'autres phénomènes intervenant dans la parole et ainsi dans la prise 48 en compte du trouble (compensations diverses, concepts d'intelligibilité et de compréhensibilité) permettent du nuancer les résultats obtenus lors des analyses acoustiques. Cela renforce la nécessité de coupler les évaluations afin d'obtenir une vision globale des troubles. Les méthodes d'investigation acoustique se concentrent sur deux aspects de l'information linguistique : l'aspect segmental et l'aspect suprasegmental (Teston, 2001). Nous avons abordé le premier aspect grâce aux mesures des formants et à l'analyse des consonnes, nous avons investigué le second grâce aux mesures du débit maximal. Notre analyse acoustique n'est évidemment pas exhaustive et d'autres paramètres auraient pu être extraits, tels que le Voice Onset Time (VOT) pour calculer le délai d'établissement du voisement, Vowel Space Area (VSA) pour mesurer l'espace acoustique des voyelles, ou bien encore le calcul des pentes des transitions formantiques afin d'observer plus précisément le phénomène de co-articulation entre les consonnes et les voyelles Malgré les résultats satisfaisants de nos évaluations acoustiques, nous avons trouvé deux limites de notre analyse. Tout d'abord, tout type d'analyse acoustique peut comporter des mesures sujettes à des erreurs et des problèmes de non reproductibilité. Le logiciel PRAAT ne garantit pas une fiabilité totale de recueil et d'analyse de données et il est dépendant du degré d'expertise du sujet qui le manipule. Puis, les résultats montrent que ces mesures isolées, et sans couplage avec d'autres évaluations, possèdent certaines limites d'interprétation. En effet, certaines anomalies repérées lors de l'analyse acoustique (par exemple, la dégradation des consonnes occlusives /t/, /d/, /k/, /g/) n'ont pas été significativement relevées lors des analyses phonétiques telles que le TPI. Ainsi, dans un contexte plus naturel d'analyse perceptive et plus proche de la réalité, on peut se questionner sur la réelle déformation de ces consonnes à l'écoute et leur impact sur l'intelligibilité. 3. 2. 3 Evaluation sensori-motrice 3. 2. 3. 1 Détail de l'épreuve 3. 2. 3. 1. 1 Echelle de House et Brackmann Etant donné l'intervention précoce de l'évaluation T2 (post-opératoire immédiat), nous ne pouvions obtenir une amélioration du score à l'échelle de House et Brackmann (nous n'intervenons pas dans la période de ré-innervation faciale), ni une aggravation (le score 49 maximal étant atteint à T1). Ainsi, cette donnée est cohérente avec le contexte d'intervention (patient présentant une paralysie faciale massive et bénéficiant d'une anastomose hypoglosso-faciale) mais ne présente pas encore d'intérêt pour notre étude. Ce score sera tout de même pertinent pour suivre l'évolution de la réhabilitation faciale de Monsieur C. et évaluer la corrélation entre l'évolution de ce score et l'évolution des scores de la parole (analyses perceptives, acoustiques et auto-évaluation). Cela permettra notamment de savoir si l'amélioration de la fonction faciale objectivée par les mesures quantitatives et qualitatives est corrélée avec le ressenti du patient. 3. 2. 3. 2 Synthèse de l'épreuve Voulant axer notre évaluation sur l'analyse de la parole, nous avons proposé une seule épreuve permettant d'apprécier l'aspect sensori-moteur de la paralysie faciale après l'anastomose, et cela peut représenter un manquement dans notre étude. En effet, certaines analyses plus ciblées sur la compétence linguale auraient pu nous permettre d'étudier les liens directs entre les dysfonctionnements moteurs et les dysfonctionnements fonctionnels de la parole. Certaines recherches (Gatignol et al. , 2005 ; Lamas et al. , 2008) ont utilisé des palatogrammes pour effectuer des photographies des empreintes de la langue sur la voûte du palais. Dans notre étude, cela aurait pu permettre d'observer la position linguale lors de l'articulation et justifier ainsi la distorsion de certains phonèmes au sein de nos épreuves. Par exemple, les hypothèses avancées concernant les substitutions phonétiques au TPI auraient pu être validées et/ou invalidées en observant, phonème par phonème, la position linguale. De plus, ce type d'information peut s'avérer utile lors du suivi du patient afin de contrôler l'évolution de la mobilité linguale et lui proposer un feed-back proprioceptif. 3. 2. 4 Auto-évaluations 3. 2. 4. 1 Détail des épreuves 3. 2. 4. 1. 1 SHI La catégorie psycho-social connat au T2 une augmentation du score (et donc, une majoration du handicap perçu) plus importante que la catégorie parole . Ainsi, les contraintes articulatoires de Monsieur C. semblent présenter des répercussions psycho- sociales mentionnées à travers les différents items (sentiment d'incompétence, tensions et stress occasionnés, stratégies d'évitement, répercussions sur le comportement et la thymie). Après l'AHF, le patient semble donc plus impacté par ses troubles articulatoires sur les plans 50 psychologique et social. Dès lors, l'augmentation de la gravité de la dysarthrie évaluée par les différentes mesures de la parole est corrélée avec la gêne et le ressenti du patient. 3. 2. 4. 1. 2 DIP Les résultats obtenus divisent les items en deux ; les deux premiers concernent davantage le ressenti du patient et l'auto-analyse de son propre trouble (A et B) et les deux derniers incluent l'entourage et le regard des autres (C et D). Or, A et B sont plus atteints au T2 alors que C et D sont moins affectés au T2. Ainsi, si Monsieur C. semble, après l'acte chirurgical, davantage impacté par sa parole et semble moins bien accepter ses difficultés, les réactions et la communication avec autrui semblent a contrario présenter moins d'impact après la chirurgie. Cela pourrait signifier que Monsieur C. s'habitue au regard d'autrui et ses interactions et relations interpersonnelles en sont moins impactées. La difficulté réside dans l'acceptation de ses difficultés. Enfin, il semble important de préciser que la complexité des formulations des items alternant les valences (ressenti positif et ressenti négatif) et les formes morphosyntaxiques (affirmatif et négatif) peut représenter un biais qui n'est pas présent dans le Speech Handicap Index qui intègre seulement une valence. En effet, on peut supposer que cet aspect complexifie la compréhension des items et diminue ainsi la validité des résultats. 3. 2. 4. 2 Synthèse des épreuves Globalement, ces deux auto-questionnaires interrogent le ressenti du patient quant à ses difficultés articulatoires et questionnent ainsi la qualité de vie après une anastomose hypoglosso-faciale. Gatignol en 2005 étudie cet aspect afin de prendre en compte le handicap fonctionnel, esthétique et communicationnel que représente la paralysie faciale. Son étude montre qu'entre 10 et 44 mois après la chirurgie, les patients expriment une réelle satisfaction. Néanmoins, le pourcentage de satisfaction reste plus bas que pour les paralysies faciales sans AHF au même stade d'évolution. L'auteure évoque la conséquence d'une persistance d'une double atteinte : faciale et linguale (Gatignol, 2005). Ainsi, interroger le patient sur son propre ressenti grâce aux auto-évaluations semble essentiel dans la prise en charge globale de la réhabilitation faciale et questionne l'aspect du rapport bénéfices/risques présent dans le cadre des chirurgies réparatrices. Nous avons fait le choix de sélectionner ces deux questionnaires d'auto-évaluation pour leur corrélation significative avec d'autres tests (SHI) et leur approche complète du trouble arthrique (DIP). 51 Parmi les différents outils de mesure du handicap , Ozsancak et collaborateurs distinguent en 2005 les outils génériques des outils spécifiques à une pathologie. Les outils génériques permettent d'effectuer des comparaisons entre diverses pathologies et les outils spécifiques intègrent des événements plus familiers pour la population visée et sont ainsi souvent plus sensibles aux changements. Ainsi, les deux outils que nous avons sélectionnés font partie de cette dernière catégorie car ils interrogent spécifiquement les troubles arthriques. Cependant, d'autres échelles, évaluant la qualité de vie d'une manière plus généraliste , auraient pu être proposées pour aborder d'autres aspects. C'est notamment le cas de l'échelle Living with Dysarhtria (LwD) qui interroge les émotions, les conséquences des restrictions et les stratégies de compensation, ou du Test Lillois de Communication (TLD) qui interroge les proches du patient. Cet aspect personnel de l'évaluation nous semble indispensable dans la prise en soin de ces patients. En effet, il permet de cibler les objectifs thérapeutiques des professionnels en s'adaptant à la demande, la plainte, le ressenti et le vécu du patient. Les difficultés articulatoires peuvent être vécues de manière différente selon les patients et nécessitent ainsi d'être précisées, à l'aide des questionnaires et échelles d'auto-évaluation afin d'accompagner le patient dans l'acceptation de ses difficultés. Ainsi, nos résultats confortent l'idée que l'évaluation par le sujet de ses troubles est essentielle et complémentaire des bilans perceptifs et instrumentaux qui ne peuvent rendre compte du handicap ressenti par le sujet ainsi que des conséquences sur la qualité de vie (Ozsancak et al, 2005). 3. 2. 5 Synthèse globale de l'ensemble des épreuves Ainsi, au regard de l'ensemble des résultats, le bilan post-opératoire (T2) de Monsieur C. met en évidence : - Une augmentation du degré de sévérité de la dysarthrie (SI), - Une parole plus affectée du point du vue perceptif, particulièrement en terme de réalisation phonétique, d'intelligibilité, de caractère naturel et de manière moins prégnante, en prosodie et qualité vocale (SP), - Une augmentation des distorsions phonétiques et une réduction de l'intelligibilité (TPI), - Une dégradation dans la réalisation des consonnes occlusives du point de vue acoustique (temps bursts) et une étendue restreinte de l'articulation des voyelles précédées des consonnes occlusives (F2RR et FCR), 52 - Une diminution de la force et de la motilité linguale (débit maximal), - Une augmentation du handicap perçu (SHI et DIP), - Pas d'évolution concernant la fonction faciale (H&B) - Une augmentation de la vitesse de lecture (lecture de texte). Dès lors, l'ensemble de ces conclusions nous permettent de répondre aux questions posées par Auzou en 2007 et exposées lors de notre démarche de recherche : - Quelle est la sévérité de la dysarthrie ? La sévérité de la dysarthrie a augmenté et est maintenant considérée comme dysarthrie modérée . - Quelles sont les principales anomalies perceptives qui permettent de la décrire ? La parole comporte des altérations concernant la réalisation phonétique et l'intelligibilité, semble moins naturelle d'un point de vue perceptif, et contient des distorsions phonétiques concernant principalement les consonnes occlusives apico-dentales et dorso-vélaires. - Quelle est l'altération motrice sous-jacente au trouble observé ? Ces différents troubles semblent directement liés à l'hémi-atrophie linguale qui a pour principales caractéristiques une diminution de la force musculaire et une restriction de la motilité. - Quelle perception le patient a-t-il de sa parole et quelle est sa plainte ? Le patient est davantage gêné par ses difficultés, il relève de nombreuses répercussions psycho-sociales et perçoit son articulation comme étant plus déficitaire. 3. 3 Corrélations entre les épreuves 3. 3. 1 Corrélation des analyses objectives et subjectives Nous nommons analyses objectives toutes les épreuves quantifiables, descriptives de la réalité et sans interprétation (malgré l'aspect subjectif pour certaines d'entre elles), et nous nommons analyses subjectives les épreuves qui relèvent du jugement personnel, ici le ressenti du patient. Ainsi, les analyses objectives comprennent les épreuves d'évaluation de la parole, perceptives et acoustiques (TPI, SI, lecture de texte, SP, débit maximal, analyses PRAAT), les analyses subjectives comprennent les auto-évaluations (SHI, DIP). Alors que l'ensemble des épreuves évaluant la parole (à l'exception de la lecture de texte) ont montré une baisse globale des performances, les épreuves d'auto-évaluation ont également objectivé une diminution des scores. Les analyses objectives et subjectives semblent ainsi corrélées, le ressenti du patient vis-à-vis de son trouble est en étroit rapport avec les difficultés articulatoires relevées lors des épreuves d'évaluation de sa parole. 53 3. 3. 2 Corrélation des analyses phonétiques et acoustiques Les deux analyses convergent vers des observations communes (augmentation de la sévérité du trouble articulatoire) mais n'apportent pas exactement les mêmes données. En effet, les analyses acoustiques traduisent une atteinte prédominante sur les consonnes occlusives /t/, /d/, /k/, /g/ et de manière moins prégnante, sur la consonne spirante latérale /l/ et la consonne occlusive nasale /n/. Les analyses phonétiques quant à elles mettent davantage en exergue les atteintes dues à la paralysie faciale (les phonèmes concernés par la faiblesse du sphincter buccal et la diminution de la motilité labiale) et précisent moins les atteintes attribuables à l'anastomose. Dans de nombreuses études, on retrouve des corrélations entre les analyses perceptives et les analyses acoustiques. Kent et collaborateurs expliquent que la réduction de l'espace articulatoire en acoustique est liée à la capacité de produire une parole intelligible car les grands espaces vocaliques permettent un plus grand degré de contraste acoustique (Kent et al, 2009). Rusz et collaborateurs affirment quant à eux qu'il existe une relation entre les mesures de l'articulation des voyelles et l'intelligibilité perçue chez des locuteurs dysarthriques (Rusz et al. , 2013). Ainsi, les corrélations retrouvées entre nos deux analyses sont en cohérence avec les données de la littérature, même si elles nécessitent une certaine prudence dans l'interprétation. Elles permettent, comme l'explique Auzou en 2001 en étudiant les correspondances acoustico-phonétiques, de faire le lien entre des contrastes phonétiques (analyse phonétique) et des paramètres phonétiques (analyse acoustique). En d'autres termes, ce que l'on perçoit auditivement est retrouvé dans ce que l'on identifie structurellement. 3. 4 Vérification des hypothèses Dans cette partie, nous tenterons de répondre à chaque hypothèse exposée précédemment afin de la valider ou l'invalider. Le bilan post-opératoire permettrait d'observer une augmentation des contraintes articulatoires liée aux atteintes fonctionnelles (hémi-atrophie linguale) causées par le traitement lors des premiers jours post-chirurgicaux . Les résultats aux différentes épreuves semblent en effet montrer une dégradation de l'articulation du patient, et ce dans tous les domaines étudiés. La comparaison pré et post-traitement (T1 et T2) nous permet d'attribuer cette augmentation des contraintes articulatoires à l'acte chirurgical. 54 Il existerait une corrélation entre l'évolution de la perception de la dysarthrie par le patient et l'évolution de la gravité de la dysarthrie . Quantitativement, l'augmentation du degré de sévérité de la dysarthrie objectivée par les différentes évaluations est corrélée à l'augmentation du handicap ressenti par le patient. Ainsi, l'auto-évaluation montre que le patient est conscient de ses troubles et que la gêne exprimée augmente après la chirurgie. Les mesures acoustiques seraient nécessaires pour caractériser la distorsion de la parole parce qu'elles apportent une évaluation plus fine que les mesures perceptives et phonologiques . Ces différentes mesures convergent vers une conclusion commune, mais le détail des résultats apporte des données différentes. En effet, les mesures perceptives nous renseignent sur le degré de sévérité de la dysarthrie, l'altération de la parole sur différents niveaux et l'intelligibilité du patient. Elles permettent également de qualifier les distorsions phonétiques, qui, pour notre patient, incluaient principalement des phonèmes déjà altérés au T1, par la paralysie faciale initiale. Dès lors, ces résultats diffèrent de ceux proposés par les mesures acoustiques qui révèlent, quant à elles, des altérations au niveau des consonnes occlusives labio-dentales et dorso-vélaires ; altérations peu retrouvées lors des mesures perceptives/phonétiques. Les mesures acoustiques apportent également des informations sur le contexte phonétique (centralisation des voyelles due au phénomène de co-articulation) et des données mesurables et quantitatives sur la réalisation phonémique (hauteur des bursts, durée des consonnes), ce qui n'est pas le cas des mesures perceptives et phonétiques, qui sont plutôt descriptives. A contrario, ces mesures apportent une vision plus globale du trouble en analysant la parole du patient, mais également la perception de cette parole par les interlocuteurs et comportent plusieurs aspects qui ne se limitent pas à l'articulation comme le propose principalement l'analyse acoustique. Ainsi, parce qu'elles n'apportent pas les mêmes données mais convergent vers des conclusions communes, les deux mesures semblent utiles et complémentaires. Cela reflète les idées développées par Rossi qui affirme que les trois niveaux de l'analyse de la parole (acoustique/articulatoire, phonologique et perceptif) sont en constante interaction mais gardent tout de même leurs spécificités : les deux niveaux de la forme concrète (articulatoire et acoustique) et abstraite (phonologie) interviennent sur la perception (Rossi, 1983). Par la sélection d'épreuves intégrant différentes dimensions de la dysarthrie, ce protocole établi dans l'étude permettrait d'obtenir une vision globale des difficultés articulatoires du patient . Ce postulat est discuté dans les lignes précédentes (corrélations entre les épreuves et intérêt des évaluations multiples et croisées). Néanmoins, cette hypothèse est à nuancer. En effet, il serait nécessaire d'administrer ce protocole à un effectif 55 important de patients afin de vérifier l'intérêt, la pertinence, la validité et la sensibilité de ce protocole. Cela limiterait tous les biais intra-sujets accentués dans les études de cas unique et permettrait de pouvoir observer des premières tendances et effectuer quelques généralités. 3. 5 Limites de notre étude 3. 5. 1 Critiques La première critique de notre recherche concerne la méthode utilisée. On retrouve notamment différents biais au sein des évaluations. Pour les évaluations perceptives, l'aspect subjectif de nombreuses épreuves (dépendantes de l'analyse et du regard de l'examinateur qui a pu être influencé en connaissant le sujet d'étude) représente un biais pour l'interprétation des résultats. Pour les évaluations acoustiques, nos choix personnels d'alignement phonétique sur le logiciel PRAAT représentent également un biais car ils marquent l'aspect subjectif de l'examinateur. De plus, nos interprétations ont été la plupart du temps en faveur de la dégradation de la parole car ce sont les explications retrouvées dans la littérature concernant l'étude des dysarthries, mais en grande majorité dans le cadre des pathologies les plus courantes (maladie de Parkinson, traumatismes crâniens, atteintes neurologiques). A notre connaissance, il n'existe pas ou peu de descriptions précises des mesures acoustiques attendues dans le cadre des dysarthries secondaires à l'hémi-atrophie linguale après AHF. Dès lors, nous n'avons pu nous appuyer sur l'état actuel de la littérature pour confirmer certaines conclusions et les confronter à d'autres résultats. Puis, l'interprétation des résultats doit être effectuée avec précaution car le seuil pathologique n'est pas déterminé pour toutes les épreuves. En effet, pour l'ensemble des résultats, c'est le patient qui sert de comparaison à la norme et permet donc d'interpréter les scores (évolution positive ou négative). Ainsi, tous les résultats sont à interpréter avec nuance car on ne peut pas toujours objectiver un écart à la norme, seulement une évolution en comparaison à un état antérieur. Dès lors, notre recherche ne comporte pas de comparaison inter-individuelle mais seulement intra-individuelle. Enfin, une limite majeure de notre étude concerne l'effectif total. En effet, de nombreux inconvénients sont attribuables aux études de cas unique. Quels que soient nos résultats, nous ne pouvons les généraliser et assurer qu'ils seront systématiquement reproductibles. De plus, cette étude de cas ne nous permet pas de limiter les effets intra- individuels. En effet, certaines variables propres au patient (état durant les passations, 56 fatigabilité, réactions à l'opération) ont pu constituer des biais. Par exemple, après la chirurgie du neurinome de l'acoustique, il peut exister un syndrome cérébelleux séquellaire qui peut participer à la dysarthrie. Dès lors, les troubles constatés peuvent ne pas être intégralement attribués à l'hémi-atrophie linguale due à l'acte chirurgical. Une étude de cas incluant davantage de sujets aurait alors permis de limiter ces biais, d'effectuer quelques premières comparaisons inter-sujets et observer des tendances généralisables. 3. 5. 2 Perspectives Les limites de notre étude citées précédemment nous ont permis d'envisager des alternatives et proposer des perspectives d'amélioration. Tout d'abord, il serait pertinent de proposer une évaluation à T3 et T4. L'évaluation à T3, espacée temporellement du traitement chirurgical, nous permettrait d'observer l'évolution des contraintes articulatoires avec la récupération naturelle et/ou induite par la rééducation orthophonique, sans effet de la chirurgie. L'évaluation à T4, proposée dans la période de repousse nerveuse, permettrait quant à elle d'évaluer les effets de l'anastomose hypoglosso-faciale sur l'articulation, couplés à la rééducation orthophonique. Ainsi, ce type d'étude pourrait s'intégrer dans un suivi longitudinal qui permettrait également de confirmer l'intérêt d'un tel protocole et de vérifier si les corrélations intra-épreuves sont toujours présentes. La mise en place de ce protocole nous a permis d'appréhender de manière globale et sous plusieurs angles les difficultés articulatoires de notre patient après une anastomose hypoglosso-faciale. Ainsi, cela apporte des données supplémentaires sur les conséquences fonctionnelles d'une telle chirurgie. Aussi, dans un premier temps, il serait intéressant de proposer cette étude sur une cohorte plus importante de sujets, afin de confirmer nos hypothèses et augmenter la fiabilité et la validité de nos résultats. Dans un second temps, si les résultats sont satisfaisants, ce type d'étude pourrait s'appliquer à d'autres chirurgies réhabilitatrices dans le cadre des paralysies faciales périphériques. Dès lors, cela permettrait de comparer les différentes techniques de réhabilitation selon les conséquences fonctionnelles de chacune sur les capacités articulatoires. 57 3. 6 Apport pour le métier d'orthophoniste Dans un premier temps, cette étude apporte des données qui nous semblent intéressantes pour tout professionnel prenant en charge cette pathologie. Elle constitue une revue de littérature et un support théorique regroupant les informations nécessaires pour mieux comprendre les enjeux et conséquences fonctionnelles des paralysies faciales périphériques, et elle expose les recherches actuelles concernant l'évaluation de la parole. Puis, dans un second temps, cette étude a permis d'appréhender les méthodes d'évaluation de la parole disponibles dans la littérature et a ainsi permis de prendre conscience de l'importance de deux critères lors des prises en soin des paralysies faciales après une anastomose hypoglosso-faciale : la nécessité de proposer des évaluations croisées et multiples, ainsi que la nécessité de proposer précocement une rééducation spécifique et adaptée au patient qui prend en compte toutes les conséquences fonctionnelles de la chirurgie évoquées dans cette recherche. Ensuite, notre étude propose un protocole d'évaluation global comprenant les principaux aspects de la parole pertinents à évaluer, qui peut constituer des axes de bilan pour les professionnels concernés par cette pathologie. En effet, nous avons dressé, de manière non exhaustive, la liste des domaines à évaluer et les types d'épreuves correspondant dans ces domaines. Dès lors, cela constitue une trame d'évaluation qui nous semble intéressante à utiliser en pratique clinique. Enfin, dans un dernier temps, cette étude nous a permis de nous interroger sur la place de l'analyse acoustique dans la pratique courante des orthophonistes. En effet, cette analyse reste encore peu pratiquée dans le cadre des bilans et des rééducations, et les mesures acoustiques sont davantage retrouvées dans les pathologies vocales. L'inconvénient de ces mesures concerne également le manque de normes et de références pour l'interprétation. Dès lors, plus l'analyse acoustique se développera en pratique clinique, plus nous aurons à disposition des caractéristiques acoustiques définies modélisant la déficience de la parole, et servant ainsi de norme de référence pour mieux qualifier, décrire et comprendre la parole pathologique. Teston souligne cet aspect en affirmant que les évaluations acoustiques objectives doivent se perfectionner dans trois directions : la création de bases de données homogènes afin d'obtenir de meilleures interprétations des dysfonctionnements de la parole, une étude plus poussée sur la relation entre les mesures effectuées et les phénomènes physiopathologiques et enfin la définition de standards d'évaluation consensuels et précis (Teston, 2001). 58 4. Conclusion Les paralysies faciales périphériques engendrent de nombreuses conséquences et demeurent parfois très invalidantes pour les patients qui en sont atteints. Les techniques de réhabilitation ont évolué au cours du temps et leur multiplication permet notamment au chirurgien de sélectionner le traitement le plus adapté pour améliorer la récupération faciale, tout en évitant les conséquences fonctionnelles parfois inhérentes à l'acte chirurgical. Se pose alors la question du rapport bénéfice / risque , o il s'agit de trouver la juste adéquation entre la démonstration de l'efficacité et la gestion des effets indésirables. Nous nous sommes donc intéressés à l'anastomose hypoglosso-faciale qui a prouvé son efficacité concernant la restructuration du visage mais dont les conséquences fonctionnelles sur le plan articulatoire sont encore débattues et peu étudiées. Ainsi, l'objectif principal de notre étude était d'étudier les caractéristiques générales de la parole après AHF, afin de mieux caractériser les contraintes articulatoires et évaluer ainsi les risques de l'acte chirurgical. Dans un premier temps, notre volonté était de regrouper, au regard de la littérature et des avancées scientifiques, les épreuves les plus pertinentes pour obtenir une vision globale des difficultés articulatoires dans le cadre des paralysies faciales après une anastomose hypoglosso-faciale et établir ainsi un protocole d'évaluation . Puis, après ce travail analytique et théorique, nous avons souhaité tester cet ensemble d'épreuves sur un sujet présentant nos critères d'inclusion afin de caractériser, dans un premier temps, la parole du patient et les altérations retrouvées après la chirurgie, puis dans un second temps, évaluer la pertinence de ce type de protocole sur l'évaluation des troubles arthriques. Nous avons ainsi proposé quatre types d'évaluation (perceptive/phonétique, acoustique, sensori-motrice et auto-évaluation) regroupant au total 9 épreuves, lors de deux temps différents : un premier bilan pré-opératoire (T1) et un second bilan post-opératoire (T2). L'ensemble des résultats semble en faveur d'une dégradation générale de la parole entre T1 et T2 car les différentes mesures convergent vers les mêmes interprétations. Nous avons retrouvé des résultats corrélés entre l'évaluation de la parole (via les mesures citées précédemment) et l'évaluation du handicap perçu et ressenti par le patient (via l'auto- questionnaire). Les différentes altérations de l'articulation relevées varient selon les mesures 59 (phonétiques et acoustiques), mais laissent à penser qu'elles sont dues à l'acte chirurgical et non exclusivement à la paralysie faciale initiale. Ainsi, les épreuves sélectionnées et regroupées dans cette étude nous semblent pertinentes pour caractériser la parole dans le cadre des paralysies faciales périphériques post AHF. Cela ouvre de nouvelles perspectives, telles que l'administration de ce protocole à une plus large cohorte de patients, dans d'autres types de réhabilitation de la face paralysée, et lors d'un suivi longitudinal afin d'apprécier l'évolution du trouble articulatoire. 60 BIBLIOGRAPHIE Amosse, C. , Vannier, F. , Cabrejo, L. , et al. (2004). Les troubles de la parole. 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Qualité vocale : la qualité de la voix est altérée. L'altération porte sur un ou plusieurs paramètres (hauteur, intensité, timbre) et est plus ou moins marquée, donnant une impression globale de sévérité de l'atteinte vocale. 2. Réalisation phonétique : la production des consonnes (articulation) et/ou des voyelles (résonance) manque de netteté et de précision ; on note un trouble de la résonance nasale. Les altérations influent de façon plus ou moins marquée sur l'intelligibilité. 3. Prosodie : on note une altération des caractéristiques prosodiques ou supra-segmentales de la parole. Les modulations de la hauteur et/ou l'intensité sont inadéquates ; le débit est altéré. Le patient éprouve des difficultés à respecter les schémas prosodiques généraux (affirmation, exclamation, interrogation). 4. Intelligibilité : il s'agit d'évaluer la perturbation de l'intelligibilité en tenant compte des efforts réalisés par l'auditeur pour comprendre le patient. 5. Caractère naturel de la parole : la parole du patient est perçue comme anormale. Elle a perdu son caractère naturel par une ou plusieurs perturbations altérant le plus souvent la prosodie, mais aussi la qualité vocale ou la réalisation phonétique. Les altérations peuvent être plus ou moins sévères. Un trouble discret et isolé a déjà des répercussions sur le caractère naturel de la parole. 68 Annexe 3 : texte extrait de la BECD utilisé pour l'épreuve de lecture de texte 69 Annexe 4 : extrait de l'épreuve TPI de la BECD, livret n1 Test Phonétique d'Intelligibilité Types d'erreurs N1 /- A B C D E F G H I J K L M 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2 22 23 24 25 ses oui si oui donna donnant série tonna scierie tonnant tes doigts tes draps des draps des doigts mâcher masser basset ses oui si oui série bâcher scierie début l'étal débute des bouts déboute les dalles les cales légal donna donnant tonna tonnant tes doigts tes draps des draps des doigts tes doigts tes draps des draps des doigts débute des bouts déboute début tracer tâcher donna donnant roquet ses oui roter si oui tasser tonna trachée tonnant crotter croquer série scierie début débute des bouts déboute ses oui tracer si oui tâcher série tasser scierie trachée des mains dix bains des bains dix mains deux pots deux faux des pots des faux roquet roter crotter croquer l'étal les dalles les cales légal mâcher la rue la rue masser la roue la roue basset bâcher la russe la rousse la russe la rousse 70 TPI n1 (suite) /- A B C D E F G H I J K L M 26 le fer 27 mâcher le verre masser les fers les verres basset bâcher deux pots deux faux des pots des faux 28 29 30 le fer tracer 31 mâcher le verre les fers les verres tâcher masser tasser basset trachée bâcher 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 tes doigts tes draps des draps des doigts la rue la roue la russe la rousse des mains dix bains des bains dix mains tracer tâcher tasser trachée des thons des taux des seaux des sons la rue le fer la roue le verre la russe la rousse les fers les verres donna donnant tonna roquet roter crotter tonnant croquer des thons des taux des seaux des sons début débute des bouts déboute des mains dix bains des bains dix mains l'étal les dalles les cales légal deux pots deux faux des pots des faux des thons des taux des seaux des sons l'étal les dalles les cales légal des thons des taux des seaux des sons le fer le verre les fers les verres roquet roter crotter croquer deux pots deux faux des pots des faux des mains dix bains des bains dix mains /- A B C D E F G H I J K L M TOTAL MAX 52 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 71 Annexe 5 : liste des 13 contrastes phonétiques présents dans l'épreuve TPI 72 Annexe 6 : épreuve répétition de phonèmes Série 2 - ALA - ATA - ADA - ANA - AKA - AGA - APA - ABA - AMA - AFA - AVA - AÇA - AZA - ACHA - AJA Série 1 - LA - TA - DA - NA - KA - GA - PA - BA - MA - FA - VA - ÇA - ZA - CHA - JA 73 Annexe 7 : classification de House et Brackmann - 1985 GRADE DESCRIPTION CARACTERISTIQUES Grade I Normal Mobilité faciale et tonus normaux Grade II Dysfonctionnement léger - Aux mouvements : légère asymétrie sans - Au repos : visage symétrique et tonus normal Grade III Dysfonctionnement modéré Grade IV Dysfonctionnement modéré à sévère Grade V Dysfonctionnement sévère contracture avec présence possible de discrètes syncinésies - Au repos : visage symétrique et tonus normal - Aux mouvements : diminution globale de la mobilité avec asymétrie non défigurante, fermeture oculaire complète avec effort, spasmes et syncinésies modérés - Au repos : symétrie globalement conservée, tonus normal - Aux mouvements : asymétrie importante et/ou défigurante, fermeture oculaire incomplète même avec effort, syncinésies ou spasmes sévères - Au repos : asymétrie évidente et diminution du tonus - Aux mouvements : mobilité à peine perceptible au niveau de l'œil et de la bouche, à ce stade, pas de syncinésie ni spasme possible Grade VI Paralysie totale Aucun mouvement 74 Annexe 8 : questionnaire Speech Handicap Index (SHI) version française Degroote 2012 Pour chaque phrase, cochez la case qui reflète le plus votre ressenti. Jamais Presque jamais Parfois Presque toujours Toujours Ps24 Mes problèmes de parole me dérangent. Ps25 S26 Ps27 S28 Ps29 Ps30 Je suis moins extraverti (e) à cause de ma parole. Ma famille a du mal à me comprendre quand je les appelle dans la maison. Je me sens handicapé (e) à cause de ma parole. J'ai des difficultés à poursuivre une conversation à cause de ma parole. Je suis embarrassé (e) quand les gens me demandent de répéter. J'ai honte de mon problème de parole. Comment trouvez-vous votre parole aujourd'hui ? Excellente Bonne Moyenne Mauvaise 75 S1 S2 S3 Ps4 S5 S6 Ps7 Ps8 S9 S10 Ps11 Ps12 S13 Ps14 S15 Ps16 Ps17 S18 Ps19 S20 S21 22 23 On me comprend difficilement à cause de ma parole. Je suis à bout de souffle quand je parle. L'intelligibilité de ma parole varie au cours de la journée. Je me sens incompétent à cause de ma parole. On me demande pourquoi je suis difficile à comprendre. Je suis ennuyé (e) quand les gens me demandent de répéter. J'évite de téléphoner. Je suis tendu (e) quand je parle avec d'autres personnes à cause de ma parole. Mon articulation n'est pas nette. On me comprend difficilement quand je parle dans une pièce bruyante. J'ai tendance à éviter les groupes de gens à cause de ma parole. Les gens semblent irrités par ma parole. Les gens me demandent de me répéter quand on parle face-à-face. Je parle moins souvent avec mes amis, mes voisins, ma famille à cause de ma parole. J'ai l'impression que je dois forcer pour parler. Je trouve que les gens ne comprennent pas mes problèmes pour parler. Mes difficultés à parler limitent ma vie personnelle et sociale. L'intelligibilité de ma parole est imprévisible. Je me sens écarté (e) des conversations à cause de ma parole. Je fais beaucoup d'effort pour parler. Ma parole est plus mauvaise le soir. Mes difficultés à parler entranent des pertes de revenus. J'essaie de modifier ma parole afin qu'elle sonne différemment. Annexe 9 : questionnaire Dysarthria Impact Profile (DIP) version française Walshe et al. 2009 L'objectif de ce questionnaire est d'obtenir un aperçu des conséquences de la dysarthrie sur votre vie quotidienne et votre communication. La dysarthrie affecte les personnes de différentes façons. Pour certaines, elle peut avoir très peu d'effet, tandis que pour d'autres elle peut être plus invalidante. Le questionnaire suivant est divisé en quatre sections. Chaque section contient un certain nombre d'énoncés. Indiquer à l'aide d'une croix à l'endroit prévu à cet effet si vous êtes : fortement d'accord, d'accord, en désaccord ou fortement en désaccord avec chacun des énoncés. Si vous ne rencontrez pas la même gêne que celle exprimée par l'énoncé ou si vous n'êtes pas sûr de votre opinion, placer la croix dans la case du milieu ( Ne sais pas ). Merci de votre participation L'objectif de ce questionnaire est d'obtenir un aperçu des conséquences de la dysarthrie sur votre vie quotidienne et votre communication. La 76 A) L'EFFET DE LA DYSARTHRIE SUR MOI EN TANT QU'INDIVIDU Cochez une case par question En accord Ne sais pas En désaccord Fortement en Fortement en accord 1. Mon problème de parole a eu un effet négatif sur la façon dont je me perçois 2. Quand je parle, j'ai l'impression d'entendre quelqu'un d'autre que moi 3. Même si je ne parle pas, j'ai l'impression d'être une personne différente d'avant 4. Je ne me sens pas mis(e) à l'écart à cause de ma parole 5. Je suis autant sûr(e) de moi que lorsque je n'avais pas de problème de parole 6. En raison de ma parole, je suis maintenant plus dépendant(e) des autres que je ne l'étais auparavant 7. Je ne me sens pas embarrassé(e) par ma parole 8. Je ne me sens pas incompétent(e) à cause de ma parole 9. Je ne me sens pas idiot(e) lorsque je suis incompris(e) 10. Je me sens stupide lorsqu'on me demande de répéter 11. Maintenant, j'ai l'impression d'avoir moins de contrôle sur ma vie à cause de ma parole 12. Mon problème de parole ne m'a pas fondamentalement changé(e) 13. Y a-t-il d'autres points que vous jugez importants de nous communiquer pour cette section du questionnaire ? Oui Non désaccord 77 B) L'ACCEPTATION DE MA DYSARTHRIE Cochez une case par question Fortement en En accord Ne sais pas En désaccord Fortement en accord désaccord 1. Je n'essaye pas de cacher mes difficultés de parole 2. Je me fâche quand les gens ne me comprennent pas 3. Je ne suis pas satisfait(e) de ma parole en l'état actuel 4. Je suis susceptible à l'égard de tout ce qui concerne ma parole 5. Je ne me soucie pas de ma parole 6. Cela ne me dérange pas d'admettre que j'ai un problème de parole 7. Je préfère perdre le fil des conversations plutôt que d'admettre avoir un problème de parole 8. Mon problème de parole a influencé ma vie plus que tout autre chose 9. Je ne me mets pas en colère lorsque je ne peux pas me faire comprendre 10. J'ai beaucoup d'autres caractéristiques importantes qui me définissent autres que ma parole 11. Y a-t-il d'autres points que vous jugez importants de nous communiquer pour cette section du questionnaire ? Oui Non 78 C) COMMENT JE PERÇOIS LA REACTION DES AUTRES FACE A MA PAROLE Cochez une case par question Fortement en accord En accord Ne sais pas En désaccord Fortement en désaccord 1. Je suis conscient de la réaction des autres vis-à-vis de ma parole 2. Ma famille n'est jamais ennuyée quand elle ne comprend pas ce que je dis 3. Je n'accorde pas d'importance à ce que les gens pensent de ma parole 4. Les autres me traitent comme si j'étais stupide parce qu'ils ne me comprennent pas 5. Lorsque je n'arrive pas à me faire comprendre, les gens ne sont pas gênés 6. Les personnes qui ne me connaissent pas ne me considèrent pas négativement malgré mon problème de parole 7. Les gens sont généralement patients lorsque je parle lentement 8. Mes amis font plus d'effort pour me comprendre que ma famille 9. Les personnes font semblant de me comprendre alors que je sais que ce n'est pas le cas 10. Les gens pensent parfois que j'ai bu de l'alcool alors que ce n'est pas vrai 11. La plupart des gens fait un effort pour comprendre ce que je dis 12. J'accorde de l'importance à l'opinion des autres à l'égard de ma parole 13. Je n'ai jamais le sentiment que les autres rient ou se moquent de mes difficultés de parole 14. Les personnes sont plus condescendantes du fait de ma parole 15. Y a-t-il d'autres points que vous jugez importants de nous communiquer pour cette section du questionnaire ? Oui Non 79 D) COMMENT LA DYSARTHRIE AFFECTE MA COMMUNICATION AVEC LES AUTRES Cochez une case par question Fortement en accord En accord Ne sais pas En désaccord Fortement 1. Malgré mes difficultés à parler, je n'évite pas de communiquer avec les gens que je connais 2. Ma vie sociale n'a pas changé à la suite à ma dysarthrie 3. Lorsque les gens ne me comprennent pas, j'essaye de faire passer mon message par d'autres moyens 4. J'évite d'utiliser le téléphone à cause de mes difficultés de parole 5. J'évite de demander des articles dans des magasins 6. Chaque fois que c'est possible, je compte sur les autres pour parler à ma place 7. En raison de ma parole, j'écoute plus que je ne prends part aux conversations 8. Je n'évite pas de parler aux personnes que je ne connais pas 9. Je me sens à l'aise pour m'exprimer dans la plupart des situations, tant à la maison qu'à l'extérieur 10. Les difficultés que j'éprouve avec ma parole limitent ma vie sociale 11. J'évite de parler seulement lorsque je suis fatigué(e) 12. A cause de ma parole, je me suis isolé(e) socialement 13. Y a-t-il d'autres points que vous jugez importants de nous communiquer pour cette section du questionnaire ? Oui Non 80 en désaccord E) L'ENSEMBLE DE MES TROUBLES Citer 4 préoccupations qui vous dérangent ou vous inquiètent, à l'exception de la parole ou de la communication : A B C D Ajouter maintenant à cette liste votre problème spécifique de parole E Donner une priorité à ces difficultés de 1 à 5, o 1 correspondra à votre plus grande préoccupation et 5 à celle qui vous inquiète le moins ; c'est-à-dire : [1] - La plus préoccupante/ inquiétante [2] - Très préoccupante/ inquiétante [3] - Préoccupante/ inquiétante [4] - Peu préoccupante/ inquiétante [5] - La moins préoccupante/ inquiétante Ce questionnaire a été rempli par (cocher une seul case) : Moi seul Moi, avec l'aide d'un parent ou un ami 81 Caractérisation perceptivo-acoustique de la parole dans le cadre d'une paralysie faciale périphérique avec anastomose hypoglosso-faciale : étude de cas unique Présenté et soutenu par Mathilde BEDOUET Caractérisation perceptivo-acoustique de la parole dans le Résumé hypoglosso-faciale : étude de cas unique cadre d'une paralysie faciale périphérique avec anastomose La paralysie faciale périphérique est une pathologie fréquente qui présente de nombreuses répercussions physiques, psychologiques et sociales. Certaines techniques de réhabilitation, telle que l'anastomose hypoglosso-faciale (AHF), se sont développées pour pallier ces difficultés, mais les apports se font parfois au prix d'un certain sacrifice, notamment sur le plan articulatoire. Nous avons souhaité analyser les caractéristiques de la parole avant et après l'AHF, lors d'une étude de cas unique, en proposant un protocole d'évaluation intégrant des analyses phonétiques, perceptives, acoustiques, sensori-motrices et une auto-évaluation, afin de déterminer les conséquences fonctionnelles de la chirurgie sur l'articulation. L'ensemble des résultats semble en faveur d'une dégradation générale de la parole et de l'articulation entre le bilan pré et post opératoire. Nous avons retrouvé des corrélations entre l'évaluation de la parole selon les mesures objectives et l'évaluation du handicap perçu par le patient selon les mesures subjectives d'auto-évaluation. Les différentes altérations relevées laissent à penser qu'elles sont dues à l'acte chirurgical et non exclusivement à la paralysie faciale initiale. Une étude de cas incluant davantage de sujets permettrait de confirmer ces premiers résultats. Mots clés : Anastomose hypoglosso-faciale trouble articulatoire évaluation analyse acoustique Perceptual-acoustic characterization of speech in the context of peripheral facial paralysis with hypoglossal-facial anastomosis : unique case study Summary Peripheral facial paralysis is a common pathology with many physical, psychological and social repercussions. Certain rehabilitation techniques, such as hypoglossal-facial anastomosis (HFA), have been developed to overcome these difficulties, but the contributions are sometimes made at the cost of a certain sacrifice, including on the articulation level. We wanted to analyze the characteristics of speech before and after HFA, in a unique case study, by proposing an assessment protocol integrating phonetic, perceptual, acoustic, sensorimotor analyzes and self-evaluation, to determine the functional consequences of surgery on the articulation. All the results seem in favor of a general deterioration in speech and in the articulation between the pre and post operative assessment. We found correlations between the speech assessment according to objective measures and the assessment of the handicap perceived by the patient according to subjective measures of self-evaluation. The different alterations noted suggest that they are due to the surgical act and not exclusively to the initial facial paralysis. A case study including more subjects would confirm these initial results. Key words : Mémoire dirigé par Jean-Paul MARIE Hypoglossal-facial anastomosis articulation disorders assessment acoustic analysis | HAL | Scientific |
11 D'autres tests in vitro, mettant en évidence la mutation génique, n'ont pas démontré d'activité génotoxique. | EMEA_V3 | Medicinal |
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Impact de l'utilisation d'un dispositif de réalité virtuelle immersive sur le contrôle moteur lors d'un Timed Up and Go Frédéric Muhla To cite this version : Frédéric Muhla. Impact de l'utilisation d'un dispositif de réalité virtuelle immersive sur le contrôle moteur lors d'un Timed Up and Go. Biomécanique [physics. med-ph]. Université de Lorraine, 2020. Français. NNT : 2020LORR0206. tel-03229668 HAL Id : tel-03229668 Submitted on 19 May 2021 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. AVERTISSEMENT l'ensemble de Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l'utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact : ddoc-theses-contact@univ-lorraine. fr LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335. 2- L 335. 10 Ecole Doctorale BioSE (Biologie-Santé-Environnement) Thèse Présentée et soutenue publiquement pour l'obtention du titre de DOCTEUR DE l'UNIVERSITE DE LORRAINE Mention : Sciences de la Vie et de la Santé par Frédéric Muhla Impact de l'utilisation d'un dispositif de réalité virtuelle immersive sur le contrôle moteur lors d'un Timed Up and Go. Le 10 décembre 2020 Membres du jury : Rapporteurs : M. William Bertucci PR, EA 7507 PSMS, Université de Reims Champagne- Ardenne, Reims. M. Abderrahmane Rahmani PR, EA 4334 MIP, Université du Maine, Le Mans. Examinateurs : Mme. Louise Tyvaert PU-PH, UMR 7039 CRAN, Université de Lorraine, Nancy. Mme. Natacha Heutte PR, EA 3832 CETAPS, Université de Rouen, Mont-Saint- Aignan. Membres invités : M. Philippe Meyer Médecin Chef, OHS de Meurthe et Moselle, Nancy. Directeurs de thèse : M. Gérome Gauchard PR, EA 3450 DevAH, Université de Lorraine, Nancy. Mme. Sophie Colnat-Coulbois PU-PH, UMR 7039 CRAN, Université de Lorraine, Nancy. - - EA 3450 DevAH, Développement, Adaptation et Handicap. Bâtiment C 1 er étage. 9 Avenue de la Forêt de Haye. 54505 VANDOEUVRE-LES-NANCY. Résumé : Le risque de chute chez la personne âgée est un enjeu majeur de santé publique. Sa détection précoce permettrait d'intervenir en amont de la première chute ou en prévenir la récidive en proposant de l'activité physique préventive adaptée. Or, l'évaluation d'un risque de chute avec les tests et échelles fréquemment utilisés ne donne pas pleinement satisfaction. Les récentes innovations technologiques dans le domaine de la réalité virtuelle immersive laissent penser que son utilisation dans l'évaluation des risques de chute pourrait combler certains manques de contextualisation et d'uniformité des tests actuels. Toutefois, avant d'utiliser ces technologies dans l'évaluation du risque de chute, il est important de connatre leur impact sur le comportement moteur. Pour cela, nous avons choisi de tester une tâche locomotrice, le Timed Up and Go (TUG - test clinique très utilisé par les cliniciens et véritable gold standard dans l'évaluation des risques de chute chez la personne âgée), en environnement réel et en environnement virtuel auprès de personnes âgées ainsi que de jeunes adultes. Des différences sont observées avec des augmentations du temps et du nombre de pas en réalité virtuelle. Ainsi, la réalité virtuelle immersive pourrait être une piste de choix dans l'évaluation du risque de chute par l'augmentation de la sensibilité et de la spécificité des tests puisqu'elle permet de contextualiser l'environnement de test. Toutefois, cette solution pourrait n'être que temporaire étant donné les promesses de la réalité mixte qui permettrait, elle, à la fois de contextualiser le test dans l'environnement réel avec un contrôle numérique des contraintes qui peuvent être ajoutées à cet environnement. Mots clés : Réalité virtuelle immersive - Timed Up and Go - Contrôle moteur - Vieillissement - Risque de chute Abstract : Risk of fall in the elderly is a major public health issue. Its early detection would make it possible to intervene before the first fall or prevent its recurrence by offering suitable preventive physical activity. However, the assessment of a fall risk with frequently used tests and scales is not fully satisfactory. Recent technological innovations in the field of immersive virtual reality suggest that its use in the assessment of fall risk could fill some gaps in contextualization and uniformity of current tests. However, before using these technologies in the fall risk assessment, it is important to know their impact on motor behavior. To do this, we chose to test a locomotor task, the Timed Up and Go (TUG - a clinical test widely used by clinicians and a real gold standard in the evaluation of the risk of falls in the elderly), in a real environment. and in a virtual environment with the elderly as well as young adults. Differences are observed with increases in time and number of steps in virtual reality. Thus, immersive virtual reality could be an avenue of choice in the assessment of the risk of falls by increasing the sensitivity and specificity of the tests since it allows to contextualize the test environment. However, this solution could only be temporary given the promises of mixed reality which would allow both to contextualize the test in the real environment with digital control of the constraints that can be added to this environment. Keywords : Immersive virtual reality - Timed Up and Go - Motor control - Ageing - Risk of fall Remerciements Je tiens à remercier les Professeurs Gérome Gauchard et Sophie Colnat-Coulbois pour l'encadrement de cette thèse et leur appui en toutes circonstances durant ces 4 années. Pour leur bienveillance et leurs précieux conseils, je remercie les membres de mon comité de suivi individuel de thèse. Je remercie l'équipe de direction ainsi que les membres du laboratoire 3450 EA DevAH pour leur accueil, leur collaboration et les critiques à la fois pertinentes et constructives qu'ils ont pu formuler. A toutes les personnes de l'équipe de l'OHS Centre Florentin sans qui nous n'aurions pas pu mener ce projet à terme, pour leur soutien et leur présence sans faille lors la conception des scénarios et pour les nombreuses heures qu'ils nous ont consacrées lors des mesures, un immense merci. Je remercie également Fabien Clanché, ingénieur, pour cette collaboration de longue haleine et en anticipation pour toutes les prochaines sur de nouveaux projets. Toutes les petites mains qui m'ont assisté en de nombreuses occasions méritent également toute ma reconnaissance pour leur implication, je tiens donc à exprimer ma gratitude envers tous les doctorants et les stagiaires qui se sont succédé et qui ont su se rendre indispensables. Il est également important pour moi de remercier ici toutes les personnes qui ont volontairement donné de leur temps et se sont prêtées à nos protocoles d'expérimentation. Enfin, je remercie les membres du jury pour le temps passé à l'étude de ce manuscrit ainsi que celui consacré à la défense de thèse. Table des matières I. II. Préambule . 1 Introduction . 2 2. 1. Le vieillissement et la chute : facteurs de risque et évaluation clinique . 2 2. 1. 1. Chute et équilibre : définitions . 2 2. 1. 2. Chute : épidémiologie . 3 2. 1. 3. La chute multifactorielle . 4 2. 1. 4. Le vieillissement . 5 a) Les types de vieillissement . 5 b) Dégénérescence musculaire . 6 c) Dégénérescence osseuse . 7 d) Dégénérescence articulaire . 7 e) f) Incontinence . 8 Les altérations sensorielles . 8 2. 1. 5. Facteurs de risque de chute . 10 a) b) Facteur d'âge . 10 Facteur de genre . 10 c) Comorbidités . 11 d) Troubles de l'équilibre . 11 e) Troubles de la marche . 12 f) Chutes répétées . 13 g) Hypotension orthostatique . 14 h) Fragilité . 14 2. 1. 6. Les tests et échelles pour l'évaluation du contrôle moteur (risque de chute, équilibre, tonus musculaire) à destination notamment des personnes âgées . 15 a) (Get) Up and Go . 15 b) Timed Up and Go . 16 c) Test de Tinetti . 19 d) Echelle d'équilibre de Berg . 20 e) Equilibre unipodal . 20 f) Test de poussée sternale . 21 g) BEStest . 22 h) Echelle de Morse . 23 i) j) Test de Fukuda . 23 Test de marche de 6 minutes . 24 k) Cinq assis et relevés de chaise . 24 l) Dynamic Gait Index . 24 m) Bilan des tests . 25 2. 2. Introduction d'une nouvelle technologie au service du risque de chute : la Réalité Virtuelle . 26 2. 2. 1. Définition . 26 a) b) Immersion . 27 Interaction . 28 c) Notion de Présence . 30 2. 2. 2. La réalité virtuelle dans la littérature scientifique . 30 a) Génération Wii et Kinect . 30 b) Réalité virtuelle non-immersive et littérature scientifique . 32 2. 2. 3. L'avènement des visiocasques . 33 a) Les dernières améliorations sur les visiocasques. . 36 b) Quid de casques plus confidentiels ? . 37 c) Les interactions, entre technologies éprouvées et expérimentales . 37 2. 2. 4. CAVE (Cave Automatic Virtual Environment) . 41 2. 2. 5. Quelles différences entre les visiocasques et le CAVE ? . 43 a) Zone d'exploration . 43 b) Coût . 44 c) Exportabilité et compatibilité . 45 d) Isolement versus transparence . 45 e) Expérience multi-utilisateurs. . 46 2. 2. 6. Qu'attendre de la réalité virtuelle pour la recherche ? . 47 a) Quels seraient les avantages de la réalité virtuelle pour la recherche . 48 b) D'autres réalités . 50 2. 2. 7. L'importance du choix technologique . 53 2. 2. 8. Limites des visiocasques . 54 a) Technologie . 54 b) Ergonomie . 55 c) Cinétose . 56 2. 2. 9. Le sentiment de Présence . 57 a) Définition . 57 b) Les cinq piliers . 58 c) d) III. IV. Slater . 58 iGroup Presence Questionnaire (Annexes p. 165) . 59 Objectifs et hypothèses . 60 Participants, Matériel et Méthode . 63 4. 1. Participants . 63 4. 2. Tâche . 63 4. 3. Réalité virtuelle . 65 4. 3. 1. Matériel . 65 4. 3. 2. Scénario et environnement virtuels . 65 4. 4. Métrologie . 66 4. 4. 1. Temps . 66 4. 4. 2. Nombre de pas . 67 4. 4. 3. Présence . 67 V. Résultats et discussions spécifiques à chaque étude . 68 5. 1. Abréviations et dénominations anglaises . 68 5. 2. Etude #1 : Impact of using immersive virtual reality over time and steps in the Timed Up and Go test in elderly people. . 69 5. 2. 1. Objectifs et hypothèses . 69 5. 2. 2. Méthodologie spécifique . 69 5. 2. 3. Résultats . 69 a) Temps . 70 b) Nombre de pas . 71 c) d) Présence. 73 Effet Réalité Virtuelle . 73 5. 2. 4. Discussion . 74 a) Marche. 75 b) Se lever . 76 c) Demi-tour . 77 d) e) f) S'asseoir . 78 Présence. 79 Effet Réalité virtuelle . 79 5. 3. Etude #2 : Does the management of visual and audible motion information during an immersive virtual reality Timed Up & Go test impact locomotor performance in the elderly ? 81 5. 3. 1. Objectifs et hypothèses . 81 5. 3. 2. Méthodologie spécifique . 81 5. 3. 3. Résultats . 82 a) Temps . 82 b) Nombre de pas . 84 5. 3. 4. Discussion . 86 5. 4. Etude #3 : Is young adults motor control as affected as for elders using immersive virtual reality ? . 89 5. 4. 1. Objectifs et hypotheses . 89 5. 4. 2. Méthodologie spécifique . 89 5. 4. 3. Résultats . 90 a) Temps pour les Jeunes Adultes . 91 b) Nombre de pas pour les Jeunes Adultes . 93 c) Temps pour les Personnes Agées . 95 d) Nombre de pas pour les Personnes Agées . 97 e) Impact des conditions sur le temps, normalisation. . 99 5. 4. 4. Discussion . 110 5. 5. Etude #4 : Age impact on presence feeling in immersive virtual reality. . 116 5. 5. 1. Objectifs et hypothèses . 116 5. 5. 2. Méthodologie spécifique . 116 5. 5. 3. Résultats . 116 5. 5. 4. Discussion . 120 VI. Discussion générale . 123 VII. Perspectives : Evaluer le risque de chute en réalité virtuelle. . 127 7. 1. MéMoSim'S TUG Simulator XX . 127 7. 1. 1. Contexte . 127 7. 1. 2. Pistes pour l'automatisation de métriques : Chronométrage . 129 7. 1. 3. Pistes pour l'automatisation de métriques : Trajectoires . 130 7. 2. PrévSim . 133 7. 2. 1. Réflexion préliminaire . 133 7. 2. 2. Tâches . 133 a) Tâches posturales . 133 b) Tâches locomotrices . 135 7. 2. 3. Mesure objective . 137 a) Cinématique . 137 b) Cinétique . 137 c) Physiologie . 137 d) Attention visuelle . 138 e) Psychologie . 138 f) Recensement des chutes . 138 7. 2. 4. Objectifs sur les traitements de données . 138 7. 2. 5. Développements logiciels . 139 7. 2. 6. Publications . 139 7. 3. Mise au point d'un démonstrateur estimant le risque de chute . 140 7. 3. 1. Réalité virtuelle . 140 7. 3. 2. Métrologie . 141 7. 3. 3. Machine Learning . 141 7. 4. Evaluation du sentiment de présence avec la représentation du corps dans l'environnement virtuel. . 142 VIII. Conclusion . 143 Bibliographie . 144 Annexes 165 iGroup Presence Questionnaire . 165 Valorisation . 168 Liste des abréviations : ADL - Activities Daily Living AQM - Analyse Quantifiée de la Marche ATH - Affichage Tête Haute BESTest - Balance Evaluation Systemes Test CAVE - Cave Automatic Virtual Environment DGI - Dynamic Gait Index FES - Fall Efficacy Scall (Tinetti) FOG - Freezing Of Gait GPS - Global Positioning System GSR - (Galvanic Skin Response HAS - Haute Autorité de Santé HVL - Hôpital Virtuel de Lorraine INSERM - Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale IPQ - Igroup Presence Questionnaire IPS - Images Par Seconde OHS - Office d'Hygiène Sociale PC - Personal Computer PCV - Primitives Comportementales Virtuelles POMA - Performance Oriented Mobility Assessment PPI - Pixel Per Inch RV ou VR - Réalité Virtuelle ou Virtual Reality STAPS - Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives TUG - Timed Up and GO WBB - Wii Balance Board I. Préambule Ce travail de thèse s'inscrit dans le projet Hôpital Virtuel de Lorraine (HVL), porté par le Collegium-Santé, qui a bénéficié notamment des Fonds Européens de Développement Régional. Ce vaste projet dont l'enjeu est : jamais la première fois sur le patient a contribué à développer les outils de formation pour plusieurs composantes de l'Université de Lorraine, à savoir la Faculté de Médecine, d'Odontologie, de Pharmacie et des Sciences du Sport de Nancy. Concernant la Faculté des Sciences du Sport de Nancy (STAPS), l'objectif simulation était la mise en place d'un centre d'expertise, le Centre MéMoSim'S (Métrologie, Modélisation, Simulation en Sport et en Santé), dont l'objet est d'être un environnement propice pour les activités de recherche pluridisciplinaire en sciences du mouvement humain. Pour ce projet, MéMoSim'S visait à la détection et/ou prédiction du risque de chute au cours du vieillissement normal et pathologique. Le projet général consiste à mettre la simulation et le virtuel au bénéfice de la formation notamment des praticiens de santé. Il s'agit alors de proposer d'intervenir sur des patients virtuels dans des conditions au plus proche d'une véritable intervention dans la limite de ce que permet la technologie. La formation des futurs praticiens de santé va permettre de réduire le stress et de développer des compétences techniques et comportementales avant d'intervenir auprès de véritables patients [1]. La Faculté des Sciences du Sport de Nancy, spécialisée dans le comportement moteur chez l'homme, a contribué et continuera à apporter son expertise dans l'analyse du mouvement pour l'évaluation du risque de chute chez les personnes âgées d'une part et d'autre part en créant un jeu sérieux pour la formation des intervenants en activité physique adaptée. La première partie du projet a nécessité de nombreux développements tant sur la réalité virtuelle que sur la métrologie, qui se sont déroulés en parallèle de la validation de l'étude par un comité de protection des personnes, il est prévu que les données retirées de cette expérimentation alimentent le jeu sérieux. Les travaux de cette thèse s'inscrivent comme une base préliminaire essentielle au projet HVL puisqu'ils vont tenter de décrire l'impact de la technologie de réalité virtuelle sur le comportement moteur mais aussi l'impact du scénario sur ce même comportement moteur et enfin l'impact des caractéristiques humaines sur l'effet Réalité Virtuelle ainsi que sur le sentiment de présence. Une meilleure compréhension des modulations motrices ou comportementales induites par la réalité virtuelle devrait permettre d'aborder plus efficacement la recherche utilisant ces technologies. 1 II. Introduction 2. 1. Le vieillissement et la chute : facteurs de risque et évaluation clinique 2. 1. 1. Chute et équilibre : définitions La chute prend diverses définitions souvent liées au contexte dans lequel elle est étudiée. Toutefois, Hauer en 2006, après avoir regroupé 90 articles traitant de la chute, propose une définition reposant sur les paramètres constants qui la caractérisent : La chute est un événement inattendu dans lequel le participant se retrouve allongé sur le sol ou à un niveau inférieur. L'auteur suggère également d'inclure la notion d' allongé lorsque la question est posée : Avez-vous chuté, comprenant des glissades ou trébuchements dans lesquels vous avez perdu l'équilibre et avez atterri sur le sol ou à un niveau inférieur ? . De nombreux auteurs ayant étudié la chute et apparaissant dans cette revue de littérature ont par exemple exclu les chutes résultant d'un acte médical et/ou d'une poussée, considérant que cela peut arriver indépendamment de l'âge. L'événement est alors plutôt qualifié d'accident [2]. L'équilibre postural ou stabilité posturale est une condition définie par la projection du centre de gravité dans les limites du polygone de sustentation déterminé par la surface entre les appuis, c'est-à-dire les pieds et toute assistance (ex : canne, déambulateur). L'équilibre dynamique prend en compte la position du centre de gravité ainsi que sa vitesse de déplacement par rapport au polygone de sustentation. Ainsi, une personne peut-être dynamiquement instable quand les conditions de stabilité posturale sont réunies. La chute survient lorsque l'équilibre dynamique est perdu et n'est pas restauré. Elle est donc le résultat de deux événements : partir d'un équilibre dynamique vers une instabilité dynamique suivie de l'incapacité à compenser le déséquilibre et restaurer une condition d'équilibre dynamique [3, 4, 5]. Selon France Mourey, la chute n'est pas tant un point de départ au déclin des capacités de la personne, mais c'est déjà le témoin d'un déclin avancé (conférence publique à Nancy). La chute survient parce que les capacités à faire face aux contraintes imposées par l'environnement à un instant donné ne sont déjà plus suffisantes. Cet événement de chute, selon son niveau de gravité, est alors considéré comme un catalyseur du déclin fonctionnel pouvant marquer une rupture. En effet, les douleurs, l'immobilisation ou les restrictions conséquentes à la chute vont contribuer à une forme de sédentarité et de restriction d'activité impactant directement les capacités fonctionnelles et la qualité de vie. 2 Le caractère répétitif des chutes est également un signal d'alarme important, communément, on considère des chutes comme répétées s'il en survient deux ou plus dans une année. Elles sont souvent corrélées à l'âge de la personne passant de 7% pour la décennie à partir de 64 ans à 19% pour la décennie à partir de 75 ans et à 25% après 84 ans [6]. L'institutionnalisation est également un facteur corrélé à la chute répétée [6, 7, 8]. La répétitivité des chutes est aussi influencée par les polymorbidités [9, 10]. 2. 1. 2. Chute : épidémiologie Tinetti met en évidence en 1988 un taux de chute (au moins une dans l'année) de 32% sur sa cohorte de participants âgés (>75 ans) autonomes. Parmi ces chuteurs, 46% ont chuté une seule fois, 29 ont chuté deux fois et 25 % ont chuté au moins trois fois [11]. L'évolution du pourcentage de personnes âgées chuteuses entre 1981 [12] et 2006 [13] passant de 28% à 33%, suggère que les efforts produits pour réduire le risque de chute durant les dernières décennies n'ont pas suffisamment porté leur fruit [3]. Aux Etats-Unis, une étude s'est basée sur les données fournies par les Centers for Disease Control and Prevention rapportant en 2005 plus de 15000 décès, dans les 3 mois, consécutifs aux blessures occasionnées par la chute chez des personnes âgées ( 65 ans) [14]. L'analyse détaillée qui est proposée, notamment des différents Etats, du genre, de l'origine ethnique, du statut marital, etc. pourrait permettre des actions de prévention localisées. Il est à préciser que ces données mettent en évidence des chutes déclarées, il doit donc y avoir encore de nombreuses chutes non déclarées ou ne bénéficiant pas nécessairement d'un bilan médical, qui ne sont pas prises en compte dans ces études. Le vieillissement de la population et l'augmentation de la durée de vie moyenne devrait faire augmenter le nombre de personnes âgées jusqu'à 70 millions en 2030 aux Etats-Unis [15]. Dans un système de santé tel qu'aux Etats-Unis, cela pose la question de l'évolution des tarifs et donc de l'accessibilité aux soins. En France, environ un quart des personnes âgées de 65 à 85 ans déclarent chuter chaque année [16], avec un taux estimé à plus de 30% dans les pays industrialisés [17]. Les chutes sont souvent classées dans les accidents de la vie courante qui sont généralement liés à des maladies chroniques ou à des situations de détresse psychologique. Par exemple, 56. 5% des personnes ayant subi un accident déclarent essentiellement des chutes et, parmi les personnes ayant présenté un événement de type chute, 51. 3% ont chuté plus d'une fois au cours des 12 derniers mois [18]. La chute est influencée par l'âge, le sexe [19] ou encore le niveau de formation [20]. La chute est aussi la cause directe de nombreuses complications, parmi lesquelles les fractures, les hospitalisations prolongées, le déclin fonctionnel, la fragilité et l'institutionnalisation [21, 3 22]. Par ailleurs, près de 20% des personnes âgées de 55 à 85 ans déclarent avoir limité leurs déplacements en raison de la peur de tomber [18, 23]. La chute est reconnue comme étant la première cause de décès par accident après 65 ans [24] et est responsable d'environ 5000 à 9000 décès par an sur le territoire français [17, 25]. Les chutes sont la conséquence d'une interaction complexe de facteurs de risque. Au fur et à mesure que le nombre de facteurs de risque augmente, les risques de chute et de blessure deviennent plus élevés [26]. La littérature traite majoritairement la chute pour le cas des personnes âgées, conséquence du vieillissement, et des personnes atteintes de la maladie de Parkinson en raison des symptômes associés. 2. 1. 3. La chute multifactorielle La chute est un événement multifactoriel résultant d'une interaction malencontreuse entre des facteurs intrinsèques à la personne et un environnement particulier à un instant déterminé [27]. Parmi les facteurs intrinsèques on va retrouver, de manière non exhaustive des facteurs ponctuels tels qu'un niveau de fatigue, physique et/ou cognitive, plus élevé que la normale, une douleur localisée, une maladie, une médication ou une absorption de substances pouvant altérer le maintien de l'équilibre. On peut également observer un comportement à risque car basé sur une surestimation de ses propres capacités (motrices notamment). Ces facteurs ponctuels vont s'ajouter à un panel de facteurs plus chroniques tels que les conséquences du vieillissement sur les différentes fonctions, des handicaps ou pathologies physiques et/ou cognitives et/ou sensorielles. La personne soumise à ses propres capacités à un instant précis va alors être confrontée à des contraintes environnementales qu'elle devra surmonter. Les interactions des personnes âgées avec leur environnement quotidien, essentiellement le domicile, ont été largement étudiées [28, 29] et ont pu bénéficier d'avancées techniques et ergonomiques pour faciliter la vie des séniors. On peut citer notamment les surfaces antidérapantes, les poignées et baignoires assises dans les salles de bain, lieu favorable aux accidents de la vie courante. L'optimisation des lieux de vie comme les cuisines o l'accessibilité a été retravaillée pour correspondre par exemple aux capacités des personnes âgées ou à des limitations physiques spécifiques. Malgré les améliorations importantes apportées au lieu de vie, des contraintes plus difficilement prévisibles subsistent telles que la présence de personnes et/ou d'animaux pouvant faire trébucher, distraire, ou pousser les personnes âgées dont les capacités à se rattraper sont limitées. D'autres proviennent indirectement du comportement de la personne qui va déposer des obstacles au sol comme un sac à main ou sac de commissions, laisser un tiroir près du sol 4 ouvert ou la porte du lave-vaisselle baissée. Le facteur environnemental de cause comportementale le plus commun est nocturne et implique une personne souhaitant aller aux commodités sans allumer la lumière [30]. Cette situation particulière et fréquente [6, 31] est le parfait exemple pour une analyse des facteurs de risque que cette situation engendre : o Facteurs intrinsèques ponctuels : fatigue (réveil au milieu de la nuit), vision sensible et limitée, désorientation, incontinence nécessitant d'agir rapidement. o Facteurs intrinsèques chroniques : douleurs articulaires, diminution des capacités sensorielles, physiques et cognitives (attention), peur de chuter, sur-estimation des capacités perçues et sous-estimation des contraintes environnementales. o Facteurs environnementaux : absence d'éclairage, mobilier encombrant sur le chemin, chaussures inappropriées (ex : charentaises ne permettant pas de lever correctement les pieds), objet(s) déposé(s) au sol dans le chemin, animal éveillé traversant devant les pieds de la personne, tapis corné, sol glissant. S'il est possible d'adapter le domicile aux capacités de chaque individu, il est évidemment plus compliqué de le faire à l'extérieur, dans les lieux publics, ne serait-ce que parce qu'ils sont soumis aux conditions climatiques. Ainsi, le risque de chute peut dépendre de la saison, du moment de la journée, des conditions climatiques, de l'éclairage, de l'endroit, de la qualité du chemin emprunté. L'environnement, c'est aussi les autres personnes, on va alors avoir d'autres facteurs de risques lorsqu'il y a de la foule, de la circulation, des animaux, du bruit etc. [32, 33]. L'association de ces facteurs de risque intrinsèques et extrinsèques va potentiellement conduire à une chute. 2. 1. 4. Le vieillissement a) Les types de vieillissement La chute, pour le cas de ses facteurs intrinsèques tout du moins, va être largement influencée par les conséquences du phénomène de vieillissement. L'analyse du vieillissement va donner de nombreux indices explicatifs du fonctionnement des personnes âgées pour interagir avec leur environnement et orienter les stratégies à mettre en place pour en diminuer les effets. La Haute Autorité de Santé (HAS) considère une personne comme âgée lorsqu'elle atteint 65 ans [34], seuil largement utilisé dans la littérature médicale. Le vieillissement est globalement hétérogène [17] et peut se dérouler de plusieurs manières dépendantes notamment de l'autonomie et de la qualité de vie [26] : 5 o Vieillissement physiologique est celui qui se déroule dans les meilleures conditions, la personne est en bon état de santé, indépendante et bien intégrée socialement. Elle est autonome d'un point de vue décisionnel et fonctionnel, assimilable aux adultes plus jeunes. o Le vieillissement fragile est un état de santé intermédiaire o la personne risque de basculer dans la catégorie du vieillissement pathologique. Il s'agit d'une population vulnérable avec des limitations fonctionnelles motrices et cognitives et une diminution de la capacité d'adaptation. Le terme de fragilité est souvent décliné au travers de 3 approches complémentaires : médicale (syndrome clinique), fonctionnelle (limitation dans la vie quotidienne) et physiologique (perte des réserves physiologiques et susceptibilité à l'incapacité) [34, 35, 36, 37]. o Le vieillissement pathologique décrit des personnes dépendantes et en mauvaise santé, souvent à cause de polypathologies chroniques générant handicap et isolement social [10, 38]. L'avancée en âge s'accompagne généralement de diminutions des capacités motrices, sensorielles et cognitives pouvant un jour faire basculer le vieillissement dans les catégories fragile et pathologique. Les atteintes sont multiples et cumulées, elles peuvent également empirer par interaction. b) Dégénérescence musculaire Les diminutions constatées au niveau du système moteur peuvent être d'ordre musculaire. La sarcopénie se caractérise par une diminution des capacités musculaires due à l'âge qui sera la cause d'une baisse de la force musculaire et des performances physiques, avec une perte d'environ 50% entre 20 et 80 ans [39, 40, 41, 42]. La définition actuelle de la sarcopénie englobe également la diminution de la force, de la masse et de la qualité musculaire [43]. Si l'avancée en âge est le principal facteur de la sarcopénie, d'autres facteurs peuvent accélérer et aggraver le phénomène comme la dénutrition et la sédentarité [44]. D'après Munro en 1982, à partir de 30 ans la dégénérescence musculaire est d'environ 3 à 8% toutes les décennies avec une accélération du processus à partir de 50 ans ; le muscle est alors transformé en masse grasse, donc non contractile [45]. A partir de 50 ans la dégénérescence passe à 1 ou 2% par an [46] et la force musculaire décline de 1. 5% chaque année soit environ 15% entre 50 et 60 ans et ensuite 3% tous les ans soit environ 30% par décennie après 60 ans [47, 48, 49, 50, 51, 52]. L'association de la faible 6 masse musculaire à de faibles performances motrices revient alors à associer la sarcopénie au risque de chute [53, 54, 55]. Plusieurs études montrent que ces atteintes musculaires vont alors témoigner d'un risque de chute [56, 57] ou encore, lorsque cela affecte la vitesse de marche ainsi que l'équilibre [58, 59], d'un risque de fracture [60]. Avec l'âge, la dénutrition aggrave la sarcopénie en rendant insuffisants les apports en protéines et en énergie [61, 62]. c) Dégénérescence osseuse L'ostéoporose se caractérise par une faible masse osseuse, une détérioration micro architecturale des tissus osseux ainsi qu'une diminution de la résistance [63]. Chez l'adulte, le cycle de remodelage osseux s'effectue de manière équilibrée entre l'action des ostéoclastes et des ostéoblastes. Cependant, une déficience en œstrogènes, de hauts niveaux de glucocorticoïdes, des modifications du niveau de calcium, des fluctuations des niveaux d'hormones parathyroïdiennes ou encore des changements dans les niveaux d'hormones de croissance vont impacter cet équilibre en faveur d'une perte osseuse [64]. L'ostéoporose et les fractures qui en découlent sont généralement associées à une augmentation de la mortalité [65]. Pour le cas d'une fracture au niveau de la hanche, le décès survient généralement dans les 3 à 6 mois suivant l'événement dont 20 à 30% sont dues spécifiquement à l'événement (fracture) [66, 67]. L'ostéoporose impacte environ 50% des femmes et 20% des hommes âgés de plus de 50 ans [64] et cette différence s'explique notamment par le déficit en œstrogènes chez la femme ménopausée. Ce déficit déséquilibre le couple ostéoclaste/ostéoblaste et contribue à la diminution de la densité osseuse [68, 69]. S'ajoutent à cela une moindre force chez les femmes ostéoporotiques favorisant les chutes [70] et il semble qu'elles soient également plus sujettes à la cyphose dorsale et la peur de chuter [71]. La cyphose intervient alors en tant que facteur limitant à l'équilibration [72]. d) Dégénérescence articulaire La dégénérescence du système moteur s'accompagne également d'atteintes au niveau des articulations avec notamment de l'arthrose. L'arthrose génère des douleurs au niveau des articulations qui vont favoriser la chute [73]. L'arthrose (associée à un déficit visuel) multiplierait par 2. 5 le risque de chute [3, 74]. D'après l'INSERM, l'arthrose est caractérisée par une destruction du cartilage qui s'étend à toutes les structures de l'articulation et parmi les facteurs de risque identifiés on retrouve l'âge (3% des moins de 45 ans, 65% des plus de 65 ans 7 et 80% des plus de 80 ans), les désordres métaboliques comme le diabète ou l'obésité, une pression articulaire excessive (port de charge, surcharge pondérale, chocs), des maladies articulaires, une fragilité héréditaire. Les zones majoritairement touchées sont la colonne vertébrale (70 à 75% des 65-75 ans), les doigts et enfin genou/hanche (respectivement 30 et 10% des 65-75 ans). L'atteinte des genoux et hanches représente une limitation fonctionnelle importante affectant le système locomoteur supportant le poids du corps [75]. e) Incontinence Certaines fonctions physiologiques telles que contrôle urinaire diminuent avec l'âge soumettant ainsi la personne à un trouble particulier pouvant entraner d'autres problèmes. En effet, de manière générale, l'incontinence peut devenir un facteur de restriction d'activité et de sédentarité [26]. On retrouve différents types d'incontinence qui peuvent être associés à des facteurs de risque spécifiques : l'incontinence urinaire d'effort [76], l'envie impérieuse [77] et la nycturie [78]. Par exemple, la nycturie, obligeant la personne à se lever une ou plusieurs fois au cours de la nuit, va impacter la qualité du sommeil, morcelant ainsi les cycles [79]. La chronicité de ces troubles du sommeil finit par affecter la journée avec un effet sur l'humeur, la qualité de vie et la santé [80, 81, 82, 83]. L'envie impérieuse, soudaine et irrépressible est souvent impossible à différer. Prévalente chez les femmes âgées [84], elle va être à elle seule restrictive d'activité et facteur de risque de chute. Un lien peut être fait entre l'incontinence et la peur de chuter o le caractère urgent de l'envie impérieuse va nécessiter d'agir rapidement et de se précipiter vers des toilettes pour éviter un épisode incontinent, ce que certaines personnes ne sont plus capables de faire [77]. f) Les altérations sensorielles Le vieillissement atteint également certains organes sensoriels diminuant le nombre, atténuant la qualité ou biaisant ainsi les informations perçues. Pour le cas de la vision, dont les informations sont privilégiées par rapport à celles des autres modalités [85], une étude montre que presque toutes les personnes âgées de plus de 65 ans vont avoir des problèmes d'accommodation. D'autres troubles peuvent être liés au risque de chute tels que l'acuité visuelle, la perception de la profondeur, la réduction du champ visuel et la sensibilité aux contrastes qui sont retrouvés chez 10% des 65-75 ans et 20% des plus de 75 ans [86, 87, 88, 89, 90]. Les cataractes forment la plus commune des causes de cécité réversible [91]. Observant l'importance de la vision dans le maintien de l'équilibre, sous-entendu éviter la chute, des études contradictoires indiquent d'un côté une réduction du risque de chute après correction 8 (chirurgie du premier œil) [92] et une absence d'amélioration voire détérioration du maintien de l'équilibre [93] (chirurgie du deuxième œil) [94]. Cet exemple montre l'importance de caractériser le risque de chute de manière plurifactorielle, un unique défaut de vision n'expliquant pas à lui seul le risque de chute [26], toutefois, l'addition des différents troubles évoqués est un facteur de risque aggravé [95]. L'atteinte des facultés auditives ou presbyacousie va isoler la personne des sons de l'environnement notamment, avec un impact direct sur la prise d'informations pouvant alors contribuer au risque de chute [96]. Mais cet isolement va également contribuer au déclin cognitif et mobiliser les ressources attentionnelles habituellement dédiées au contrôle postural pour compenser la perte auditive, pouvant multiplier par 3 le risque de chute [97, 98]. En plus du phénomène de compensation de la perte d'audition mobilisant l'attention, cette hypoacousie va également contribuer à la restriction d'activité qui s'autoalimente en générant une sédentarité toujours plus importante. Une corrélation entre la baisse des capacités auditives et la réduction des paramètres de la marche (vitesse de marche, endurance) et augmentation des difficultés à marcher [99]. Le caractère prédictif de cette perte d'audition pour l'augmentation du risque de chute a également été mis en avant avec le suivi des participants sur 3 ans. Il est à noter que la perte d'audition et d'acuité visuelle ne font plus consensus en tant que facteurs de risque de chute [100], il apparat donc nécessaire d'évaluer toute une cohorte de facteurs de risques pour qualifier un risque de chute. Le vieillissement a un impact négatif sur la perception haptique [101, 102, 103, 104], cependant, il affecte de manière inégale les différentes informations. Par exemple, les personnes âgées peuvent percevoir et discriminer une forme en trois dimensions de la même manière que des personnes plus jeunes [105], par contre ils auront plus de difficultés à percevoir le matériau de l'objet et pourraient avoir besoin de plus de temps pour l'identifier car les auteurs ont limité l'exploration tactile à 6 secondes [105, 106]. L'interaction de l'homme avec son environnement peut conduire à la chute, c'est pourquoi il est nécessaire d'adapter au mieux aux besoins et capacités des personnes. On retrouve notamment des adaptations aux handicaps dans les lieux publics et les domiciles des personnes concernées. Il s'agit d'ergonomie et d'accessibilité. Toutefois, l'environnement n'est pas toujours adapté à toutes les personnes ou toutes les situations. Ainsi, pour l'incertitude et la variabilité que cela génère, il est nécessaire que l'Homme lui-même puisse s'adapter rapidement aux contraintes de son environnement. Or, le vieillissement va diminuer les capacités d'adaptation des personnes âgées. 9 Nous savons qu'il existe des facteurs de risque, de nombreuses études ont fait le lien entre des constantes observées et qui sont corrélées à la chute. L'intérêt est ici de faire le lien entre les conséquences du processus de vieillissement et les impacts au niveau fonctionnel. Autrement dit, comment se traduisent les altérations des systèmes moteur, cognitif, sensoriel et physiologique sur le comportement global. 2. 1. 5. Facteurs de risque de chute Au-delà du processus de vieillissement lui-même, d'autres facteurs vont intervenir dans l'augmentation du risque de chute et former une somme de paramètres, parfois interactifs, qui vont expliquer la propension de certains individus à chuter dans un avenir plus ou moins proche. a) Facteur d'âge Il a été montré que l'âge n'avait qu'une incidence relative sur le vieillissement (physiologique, fragile, pathologique), cette incidence est limitée par les antécédents de vie qui conditionnent la précocité de certaines baisses des capacités. Les processus associés au vieillissement vont alors apporter à la population âgée une hétérogénéité importante. Toutefois, comme pour l'exemple de la dégénérescence musculaire, au-delà de 65 ans et par tranches de 5 ou 10 ans de manière générale, l'avancée en âge va rassembler un certain nombre de paramètres qui témoignent du vieillissement et qui contribuent à la diminution des capacités fonctionnelles et donc à l'augmentation du risque de chute. L'avancée en âge affecte par exemple les paramètres de la marche, leur offrant une plus grande variabilité [107]. b) Facteur de genre Les différences homme/femme constituent un facteur de risque important à la fois sur le risque de chute et aussi concernant les conséquences des chutes sur la santé des uns et des autres. La propension à chuter serait plus élevée chez la population féminine avec par exemple, pour le cas des chutes en intérieur (22%, 30%, et 48% pour les hommes, et 40%, 49% et 62% pour les femmes dans les tranches d'âges respectivement 18-44, 45-64, 65 ) [108]. Les conséquences peuvent également être plus importantes chez les femmes. En effet, la ménopause est accompagnée de dérèglements hormonaux comme l'insuffisance en progestérone et en œstrogènes qui vont accélérer notamment la perte de densité osseuse et la prise de poids. Qui dit fragilité osseuse, dit risque de fractures. Le col du fémur, fragilisé par la baisse de densité osseuse peut dans certains cas se briser et conduire à la chute ou alors céder en conséquence d'une chute. 10 c) Comorbidités Les comorbidités ou maladies chroniques viennent s'ajouter au processus de vieillissement classique et ainsi accélérer le déclin fonctionnel et la perte d'autonomie. Parmi les comorbidités les plus fréquentes on retrouve l'hypertension artérielle, les cardiopathies ischémiques, les accidents vasculaires cérébraux, les pathologies ostéoarticulaires, le diabète, les maladies broncho-pulmonaires et les cancers. Les personnes âgées de 65 à 79 ans déclarent avoir en moyenne 5 maladies et les femmes sont plus affectées que les hommes. Les plus âgés seraient moins affectés car les plus fragiles sont décédés avant eux. On peut ajouter certaines pathologies neurologiques à cette liste telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Si ces maladies vont affecter les capacités motrices, sensorielles et cognitives, il faut également prendre en compte l'effet des médicaments associés dont les effets secondaires peuvent également entraner des troubles [109]. Par exemple, la dopamine utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson, si elle est surdosée, ce qui peut arriver lorsque le malade utilise une pompe, peut provoquer des mouvements involontaires pouvant conduire à une chute. D'autres troubles peuvent également influencer négativement la performance motrice tels que les troubles du sommeil ou encore l'anxiété et la dépression. d) Troubles de l'équilibre Le vestibule, communément appelé oreille interne, donne des informations sur la position, les mouvements rectilignes et circulaires de la tête. Son fonctionnement à l'aide de liquide dans des canaux faisant bouger des cellules lors d'un mouvement peut être déréglé. Dès lors, l'absence ou l'incohérence des informations transmises par le vestibule offrira moins de repères ou des repères faussés/contradictoires pour orienter son corps dans une tâche motrice. De plus, l'incohérence des informations, comparées à celles autres modalités sensorielles, pourra générer des malaises ou nausées, limitant aussi la capacité d'action d'un individu. Le vieillissement contribue également à l'altération du système vestibulaire avec la détérioration des cristaux de carbonate de calcium dans les organes otolitiques et aussi une réduction du nombre de cellules ciliées, fibres nerveuses, ganglions et noyaux neuronaux. De telles altérations vont par exemple conduire à une moindre efficacité du réflexe vestibulo-oculaire et donc à une moins bonne stabilisation optique ainsi qu'à une altération des réflexes vestibulo- spinaux permettant le contrôle de la tête et du tronc [110]. Des troubles proprioceptifs ou des atteintes du système nerveux central causés par un traumatisme ou une prise de médicaments peuvent aussi altérer les informations de ces systèmes et générer des troubles de l'équilibre. 11 e) Troubles de la marche La plupart des modifications de la marche est due à des conditions médicales particulières et ne devrait pas être considérée comme une conséquence inévitable du vieillissement [111]. Toutefois, il semble que la marche soit d'abord influencée par l'âge (troubles de la marche chez 10% des 60-69 ans et plus de 60 % des plus de 80 ans [112]), la personnalité, l'humeur [113] ou encore le cadre sociodémographique o les citadins, de manière générale, marchent en moyenne plus vite que les personnes résidant à la campagne [114]. Les troubles de la marche regroupent des causes neurologiques affectant les systèmes sensoriels et/ou moteurs, des problèmes orthopédiques comme l'arthrose ou des difformités squelettiques, des conditions médicales particulières affectant les systèmes cardiaque, respiratoire, artériel ; ou encore l'obésité [113]. La vitesse de marche, premier indicateur de troubles, diminuerait d'un pourcent chaque année à partir de 60 ans. Une vitesse de marche inférieure à 1m/s serait considérée comme anormale [115, 116], inférieure à 0. 8m/s associée à des capacités ambulatoires limitées et inférieure à 0. 4m/s témoignerait d'une incapacité à réaliser des activités quotidiennes [117]. Cette revue des causes potentielles de troubles de la marche témoigne de la nécessité de ne pas se pencher uniquement sur les causes motrices pour l'évaluation de la marche, mais bien sur l'ensemble des fonctions de l'individu et de leurs possibles altérations. La marche a un statut particulier depuis quelques décennies, en effet, elle est plébiscitée de par sa simplicité, son accessibilité, le besoin restreint en matériel et elle semble correspondre aux recommandations d'activité physique dans la lutte notamment contre les maladies cardio- vasculaires [118]. Par déclinaison, il a été envisagé que l'activité marche pourrait permettre également de réduire le risque de chute. Pourtant, des études montrent une augmentation du nombre de chutes entre 1981 et 2006 [12, 13]. Des bribes d'explication seraient notamment que la marche ne contribue pas outre mesure à réduire le risque de chute en comparaison avec d'autres activités. Une étude montre que des personnes âgées de plus de 75 ans ayant subi un programme d'activité physique incluant, entre autres, de la marche avaient un taux de chute légèrement inférieur à un groupe contrôle [119]. Cependant, une autre étude s'est penchée sur les effets de la marche rapide sur la masse et la densité osseuse chez des femmes ménopausées comparativement à un groupe contrôle. Le groupe contrôle montrait moins de chutes que les marcheuses [120]. Ce statut particulier de l'activité marche dans le risque de chute peut trouver une explication simple qui est l'exposition plus importantes aux contraintes environnementales et donc au risque de chute des marcheurs comparativement aux personnes plus sédentaires et 12 aux activités limitées [121]. Hypothèse en adéquation avec les études constatant une plus importante propension à chuter à l'extérieur [122, 123, 124]. La marche, lorsqu'elle est corrélée à un risque de chute plus élevé, se traduit par une variation de ses paramètres tels qu'une vitesse de marche réduite [125, 126] avec une nuance entre environnement intérieur et extérieur puisqu'une étude montre une relation en U entre la vitesse de marche et le risque de chute : le risque de chute est plus important avec une vitesse lente en intérieur et avec une vitesse rapide en extérieur. Une vitesse intermédiaire dans les deux environnements semble corrélée avec un moindre risque de chute [127]. Une vitesse réduite semble également corrélée à un risque de chute répétée, en plus du facteur de risque lié au nombre de chutes précédentes [29]. Pour les paramètres spatiaux, le nombre de pas augmenté pour faire un tour complet sur soi [128], une longueur de pas réduite et variable, une largeur de pas augmentée, sont également synonymes de risque de chute. Les variables temporelles telles que l'augmentation de la variabilité de la fréquence de pas ou l'augmentation temps de double appui par rapport au temps de simple appui constituent également des indicateurs récurrents [129, 130, 131, 132, 133]. f) Chutes répétées La chute est déjà le symbole d'un déclin fonctionnel avec un défaut lors de la confrontation d'une personne avec ses capacités face à un environnement aux contraintes trop importantes à un moment précis. Les causes de cette première chute, associées à ses conséquences (blessures), vont devenir facteur de risque de chutes à répétition. Les circonstances de la chute répétée ne sont pas différentes de celles de la première chute ou chute unique [34]. Largement décrite comme l'entrée dans un cercle vicieux, la chute va auto- alimenter le risque de chuter à répétition (Figure 1). Les chutes répétées sont caractérisées par le nombre d'événements survenant dans un intervalle de temps. Cet intervalle s'étale généralement de 6 à 12 mois. Un individu sera donc considéré comme chuteur à répétition s'il a effectué au moins 2 chutes dans l'année qui précède [34]. 13 Déclin fonctionnel Chute Peur de chuter et restriction d'activité Conséquences physiques directes Figure 1 : Spirale inscrivant la première chute dans un processus de chutes répétées. La HAS [34] propose une recherche intéressante des signes de gravité de la chute répétée au travers de 3 catégories qui sont les conséquences de la chute (traumatismes), les pathologies responsables de la chute (syncope liée à un trouble du rythme cardiaque [134]) et la récidive (risque de récidive et terrain à risque de chute grave). g) Hypotension orthostatique L'hypotension orthostatique est une baisse soudaine de la pression artérielle systolique à la suite du passage d'une position allongée à la position érigée. Les symptômes sont une sensation de malaise voire une perte de connaissance. L'hypotension orthostatique représente 15% des causes de syncope [135] et affecte environ 6% de la population. Elle est fréquente chez les personnes âgées ou les personnes atteintes de maladies neurodégénératives, diabète ou hypertension [136]. Les conséquences d'une hypotension orthostatique peuvent être à l'origine de troubles de l'équilibre au lever et conduire à la chute. La diminution de l'afflux sanguin au système nerveux central va également contribuer à diminuer les capacités à se rattraper en cas de chute. Maigre consolation s'il en est, la perte de connaissance permettra, en remettant le corps malgré lui à l'horizontale, de rééquilibrer les pressions. h) Fragilité La fragilité ne serait pas une maladie diagnosticable mais elle regrouperait cinq caractéristiques largement acceptées telles qu'une perte de poids, une fatigue fréquente, de 14 faibles niveaux d'activité, une démarche lente et une faible force de préhension [137, 138]. D'après Clegg et al. (2013), la personne fragile serait dès lors plus vulnérable à un même facteur de stress qu'une personne non fragile. La fragilité est un phénomène qui va affecter les mêmes systèmes tels que la physiologie, la neurologie, le système endocrinien, le système immunitaire, les muscles squelettiques [139]. 2. 1. 6. Les tests et échelles pour l'évaluation du contrôle moteur (risque de chute, équilibre, tonus musculaire) à destination notamment des personnes âgées Les conséquences du vieillissement associées aux facteurs de risque de chute constituent un ensemble pouvant conduire, dans un contexte particulier, à une chute. Cette potentialité nécessite d'être évaluée, quantifiée, objectivée, afin de permettre aux praticiens de santé de prendre des décisions sur les soins à apporter. Conçus pour fournir un indice sur la propension à chuter d'une personne dans un avenir plus ou moins proche, les tests et échelles offrent un moyen relativement simple à mettre en œuvre et à interpréter qui permet d'orienter vers des tests supplémentaires voire directement vers une prise en charge adaptée. Si l'HAS recommande de poser la question êtes-vous tombé cette année ? voyant la chute comme un premier facteur de risque de chute (chutes répétées), elle recommande de poursuivre avec un test sur le risque de chute [140]. Il en existe de nombreux parmi lesquels on retrouve tout de même des gold standards, plus largement utilisés. La liste suivante est non exhaustive, elle regroupe des tests parmi les plus connus et témoigne de la variabilité des paramètres qui peuvent être évalués ou encore des populations qu'ils vont mettre à l'épreuve. Il faut savoir en effet que les différentes pathologies pouvant affecter les sujets vont modifier les seuils de référence de ces tests et ces derniers doivent être réévalués avec la population spécifique en question. Ainsi, il est très fréquent de retrouver des articles testant la fiabilité et la validité de ces tests pour, par exemple, des personnes atteintes de la maladie de Parkinson, d'autres ayant subi un AVC, des patients atteints de démence, des personnes dépendantes placées en institution a) (Get) Up and Go Le test Get-Up and Go proposé par Mathias et al. en 1986 [141] propose un test réalisable en moins d'une minute avec une cotation simple sur 5 points. Le participant est assis confortablement sur une chaise à accoudoirs, on lui demande de se lever, de rester debout quelques instants, il doit ensuite marcher 3 mètres, faire demi-tour et retourner s'asseoir sur la chaise. 15 La cotation s'organise comme suit : o 1 : aucune instabilité o 2 : très légèrement anormal (lenteur d'exécution) o 3 : moyennement anormal (hésitations, mouvements compensateurs des membres supérieurs et du tronc) o 4 : anormal (le patient trébuche) o 5 : très anormal (risque permanent de chute) [140] Cette évaluation se base notamment sur l'œil de l'expert qui va juger la performance motrice du participant, la difficulté étant d'avoir une variabilité inter-observateur suffisamment faible pour pouvoir conclure sur un éventuel risque. Si la tâche peut sembler plutôt intéressante par la réalisation fréquente des différentes actions dans la vie quotidienne, l'échelle pourrait peut-être être plus fine. On trouve notamment des adaptations faites par les médecins de centres de réadaptation et utilisées par la structure en question. Ces adaptations proposent par exemple d'évaluer chaque action avec des critères sur l'usage des accoudoirs, l'élévation des pieds et le chevauchement des pieds durant la marche, le nombre de pas et l'instabilité lors du demi-tour etc. qu'on retrouve notamment dans le test de Tinetti [130]. De telles adaptations témoignent d'un besoin de terrain et à plus grande échelle et la nécessité d'uniformiser ce qui est proposé pour permettre des comparaisons ayant du sens en dépit de la variabilité inter-observateur qu'il va y avoir au sein d'un même centre. b) Timed Up and Go Proposé par Podsiadlo et Richardson en 1991 [142], le Timed Up and Go (Figure 2) est la version simplement chronométrée du Get-Up and Go de Mathias et al. en 1986 [141]. Il y aurait effectivement une corrélation entre le temps d'exécution du test et le niveau de risque de chute. Le temps d'exécution a alors été comparé aux résultats de l'échelle de Berg [143, 144], de la vitesse de marche sur une période 15m sur 20m de marche et de la capacité fonctionnelle avec le l'index ADL (activities daily living) de Barthel [145]. Les auteurs proposent l'utilisation de l'aide habituelle à la marche et un chronométrage à la seconde près, une montre à trotteuse suffit. Si l'accent est mis sur la simplicité de mise en œuvre, de passation et d'interprétation avec un seuil temporel au-delà duquel on peut considérer une personne comme potentiellement à risque de chute, on remarque tout de même quelques imprécisions laissées à la libre interprétation des utilisateurs souhaitant utiliser le test. Par exemple, il est dit que la personne doit se lever puis marcher jusqu'à une ligne située à 3 mètres. Une libre interprétation peut être 16 faite par exemple sur la distance des 3 mètres. A partir de quoi dois-je mesurer ? Les pieds du participant, les pieds de la chaise, le centre de gravité du participant ? O doit-il faire demi-tour exactement ? juste avant la ligne, sur la ligne, juste derrière la ligne ? Autant de questions peuvent drastiquement moduler la distance à parcourir et donc fausser les interprétations découlant du test. Qu'en est-il du temps seuil ? Les auteurs ont divisé leur population en 3 groupes en fonction du temps à l'Up and Go et ont constaté que les plus rapides ( étaient relativement indépendants pour les transferts (ex : baignoire/douche) tandis que les moins rapides (>30s) étaient les plus dépendants et avaient besoin d'aide pour aller aux toilettes ou dans la baignoire. Les auteurs ont arbitrairement choisi les paliers à 20 et 30 secondes avec une population ayant effectué un séjour en service de gériatrie à l'hôpital. Ces seuils n'apportent pas grand-chose à un médecin souhaitant évaluer un patient. De nombreuses études rapportent différents seuils, calculés selon les meilleurs scores de sensibilité et de spécificité obtenus en comparant le temps au taux de chute sur une période consécutive définie. Toutefois, beaucoup de ces articles ont une population soit spécifique, soit limitée en nombre, limitant ainsi l'exploitabilité du seuil de temps établi. Une revue de littérature proposée par Barry et al. en 2014 [146] incluant 25 et 10 études ont révélé que le seuil de 13. 5s qu'on retrouve régulièrement (ou proche : 12. 4s pour Alexandre et al. en 2012 [147] ; environ 14s avec une relation non linéaire entre le temps et le taux de chutes pour Shumway-cook et al. en 2000 [148]) avait une spécificité de 74 % pour une sensibilité de 31% seulement. Les auteurs concluent, en s'appuyant sur une analyse de régression logistique, que le TUG n'est pas un prédicateur significatif des chutes. Les conclusions des différents auteurs divergent donc et s'appliquent souvent à la population étudiée, là o Podsiadlo et Richardson ont inclus une population à large spectre de pathologies neurologiques, il est normal qu'ils utilisent un seuil élevé (30s), tandis que sur un éventail de personnes âgées sans comorbidités, le seuil peut facilement être abaissé dans une fourchette large comprise entre 10 et 15 secondes. 17 Figure 2 : Chronophotographie du test Timed Up and Go. De même que pour le test Get-up and Go, le Timed Up and Go a pu subir des adaptations dans certains papiers, on peut donc par exemple retrouver des tests sur 10 mètres au lieu de 3 ou encore l'ajout d'une tâche cognitive. A savoir qu'il est toujours possible d'inclure les observables du Get-up and Go dans l'analyse globale. En effet, les médecins rééducateurs et kinésithérapeutes se servent du Timed Up and Go comme d'un prétexte pour l'exécution d'une tâche locomotrice comprenant un lever et une assise sur une chaise ainsi qu'un demi-tour. Cette tâche, à l'instar du Get Up and Go permettra de déceler des particularités à risque dans la marche, le demi-tour ou encore le lever/assise telles que des instabilités, des pas trop rasants, un déséquilibre ou un manque de fluidité à l'exécution du demi-tour, un manque de tonus musculaire pour le lever et l'assise ou encore une hypotension orthostatique. Il est possible également d'effectuer le test en double tâche et demander de partager l'attention entre le Timed Up and Go et une tâche cognitive ou motrice. En effet, il peut être demandé au participant d'effectuer une tâche de calcul mental à l'exécution du test, classiquement on demande à la personne de compter à rebours, par exemple de 7 en 7 à partir de 100. L'attention peut être partagée non plus avec une tâche cognitive mais plutôt une tâche motrice comme tenir un verre d'eau sans le renverser. Une telle tâche est susceptible de moduler le Timed Up and Go pas seulement pour une question d'attention mais par l'adoption d'un comportement moteur dépendant du fait de tenir quelque chose qui doit conserver son orientation et une certaine stabilité. Pour le cas d'une personne ayant besoin des accoudoirs pour se lever de la chaise, avoir une main prise peut rendre l'action de se lever dissymétrique. 18 Une personne qui aurait besoin de se donner de l'élan vers l'avant pour se lever, serait contrainte de réduire la brutalité de son mouvement pour ne pas renverser d'eau et donc de compenser par un effort musculaire supérieur. Il n'est alors plus possible de balancer les bras, de manière symétrique du moins, lors des phases de marche. On basculera alors vers une gestion différente de l'équilibre dynamique. c) Test de Tinetti Le test de Tinetti [130], aussi connu sous le nom de POMA pour Performance Oriented Mobility Assessment, est également un test largement utilisé dans le domaine de l'évaluation du risque de chute, il se passe en environ 5 min et donne un score sur 28 points, 28 étant le score de normalité. L'interprétation se fait comme ceci : o < 20 pts : risque de chute très élevé o Entre 20 et 23 pts : risque de chute élevé o Entre 24 et 27 pts : risque de chute peu élevé o 28 pts : normal Le test s'organise autour de 6 items dont 5 se retrouvent dans le Get Up and Go et par déclinaison dans le Timed Up and go, à savoir : être assis sur une chaise, se lever, marcher, faire un pivot (360 ici), s'asseoir. La 6ème tâche est le maintien de l'équilibre à la suite d'une poussée sternale Le score global peut être divisé selon deux catégories : équilibre (15pts) et marche (13pts) (Tableau 1). Tableau 1 : Paramètres analysés lors du test de Tinetti [130] Balance and Gait Evaluations Balance Maneuvers 19 Sitting balance* Rising from a chair* Immediate standing balance (first five seconds)* Prolonged standing balance* Withstanding nudge on chest* Standing balance with eyes closed* Turning balance (360-degree)* Sitting down* Gait Observations Initiation of gait* Step length* Step height ( ? foot clears floor)* Step continuity* Step symmetry* Walking stance* Amount of trunk sway* Path deviation* * Scored 0 to 1. * Scored 0 to 4. * Scored 0, 1, or 2. La notation des actions sur des échelles à 2 ou 3 niveaux peut manquer de finesse, toutefois, ceci peut permettre une moindre différence inter-évaluateur. Globalement, le score sur 3 niveaux s'organise selon ne fait pas , fait, mais , fait sans difficulté . Par conséquent, ce test semble plus adapté à une population avec des problèmes moteurs bien visibles. d) Echelle d'équilibre de Berg Le développement de l'échelle d'équilibre de Berg [143, 144] a consisté à associer une longue liste d'observables de l'équilibre lors de tâches motrices puis de réduire cette liste aux 14 items les plus pertinents (selon l'avis des experts et les résultats statistiques). Chacun scoré de 0 à 4, l'association de ces 14 items va donner un score maximal de 56. Dans le détail, un score entre 41 et 56 reflète une personne indépendante, de 21 à 40 une personne marchant avec une assistance et de 0 à 20 une personne contrainte à un fauteuil roulant. Un score inférieur à 45 reflète un risque de chute élevé. Il est demandé à l'évaluateur de coter à la moins bonne performance. Exemple de cotation d'un item : Se lever d'une chaise ( Levez-vous en essayant de ne pas vous servir des mains ) : o 4 o 3 o 2 o 1 o 0 Capable de se lever sans utiliser les mains et se stabilise seul Capable de se lever avec les mains Capable de se lever en utilisant les mains après plusieurs essais A besoin d'une aide minimale pour se lever ou se stabiliser A besoin d'une assistance modérée ou maximale pour se lever Cette échelle sur 5 niveaux permet aux différents items de se compenser mutuellement et d'offrir des observables à la fois subtiles et néanmoins identifiables, laissant ainsi peu de variabilité inter-évaluateurs. e) Equilibre unipodal Le test d'équilibre unipodal consiste à demander à la personne de se maintenir sur un pied, l'objectif est alors de garder son équilibre durant minimum 5 secondes en deçà desquelles le test est considéré comme anormal et prédictif d'un très haut risque de chute. Au-delà de 30 secondes, il est prédictif d'un très faible risque de chute. A considérer également qu'un tel test est difficile à réaliser pour une personne âgée et quasiment impossible à partir de 80 ans, car il génère de l'anxiété. Ce test d'équilibre aurait une sensibilité de 37% et une spécificité de 76% 20 pour des populations majoritairement hospitalisées ou institutionnalisées [149]. Ce test semble également peu discriminant dans l'évaluation d'un risque de chute répétée [150]. Le test, passé tantôt du côté dominant, tantôt de l'autre, montre des sensibilités et spécificités de 61%-49% (dominant) et de 46%-65% (non dominant) [151], l'asymétrie est également constatée par d'autres auteurs suggérant que le côté dominant doit impérativement être pris en compte dans l'évaluation et l'équilibre unipodal devrait être considéré comme une tâche dynamique plutôt que statique [152]. Le test serait amélioré les yeux fermés ou en changeant la position des bras dans les 5 premières secondes [151]. Le test d'appui unipodal a également donné lieu à des analyses métrologiques comme les ajustements posturaux anticipés chez le Parkinsonien (avec et sans Freezing of G ait) à l'aide de centrales inertielles placées sur le tronc et le tibia [153] ; une étude évaluant la possibilité d'utiliser Kinect pour l'analyse du mouvement chez des patients avec des troubles au niveau des hanches [154] ; ou encore l'analyse du centre de pression et de l'activation neuromusculaire pour déterminer un effet d'âge sur le contrôle postural sur un pied [155]. f) Test de poussée sternale Le test de poussée sternale [156], qu'on retrouve comme composante du test de Tinetti, consiste, comme son nom l'indique, à effectuer une légère poussée au niveau du sternum d'un individu pour voir s'il en résulte un déséquilibre. Il s'agit donc de l'évaluation de la réponse motrice à une perturbation d'origine externe. À la suite d'une telle perturbation, on peut classer les individus selon leur réponse. Une simple oscillation du corps, stabilisée grâce à l'action des muscles posturaux témoignerait de l'absence de risque de chute, quelques pas en arrière permettant de se rattraper témoignent d'un faible risque de chute et aucun ajustement suivi d'une chute témoigne d'un haut risque de chute. Il existe une variante nommée test de Weiner qui consiste à compter le nombre de pas réalisés vers l'arrière pour se rattraper [157]. La HAS [149], sans citer sa source dans son document, affirme que le test de poussée sternale aurait une sensibilité de 38% et une spécificité de 94%. Une difficulté se pose naturellement à la réalisation de ce type de test : quelle force faut- il appliquer ? Il est dit d'appliquer une force légère sans plus de précision. Il est à noter que le moment de force dépend à la fois de la force appliquée ainsi que de la distance de son point d'application par rapport à l'axe de rotation (au niveau des chevilles, des talons ? ). Ceci implique-t-il qu'il faudrait moduler cette force en fonction de la taille des sujets, de leur corpulence ? 21 g) BEStest Le Balance Evaluation Systems Test (BESTest) de Horak et al. en 2009 [158] est un test d'évaluation de l'équilibre constitué de six groupes dans lesquels on trouve 27 tâches dont certaines sont constituées de 2 à 4 sous-items pour un total de 36 items (Tableau 2) : Tableau 2 : Groupes et items du BESTest [158] Biomechanical constraints Stability Limits/Verticality Sitting verticality (left and right) and lateral lean (left and right) Functional reach forward Functional reach lateral (left and right) Base of support Center of Mass alignment Ankle strength and range of motion Hip/trunk lateral strength Sit on floor and stand up Anticipatory Postural Adjustments Sit to stand Rise to toes Stand on one leg (left and right) Alternate stair touching Standing arm raise Postural Responses Sensory Orientation Stability in gait In-place response, forward In-place response, backward Compensatory stepping correction, backward Compensatory stepping correction, lateral (left and right) Modified Clinical Test of Sensory Integration for Balance [159] Incline, eyes closed Gait, level surface Change in gait speed Walk with head turns, horizontal Walk with pivot turns Step over obstacles Timed Get Up & Go test Timed Get Up & Go test with dual task La cotation de chaque item se fait selon un score de 0 à 3, 0 étant la moins bonne performance et 3 la meilleure. Le score final est lui un pourcentage sur le total des points. Un tel test peut prendre jusqu'à 40 minutes pour être conduit auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson et plus encore dans le cas de pathologies plus sévères. Il peut également nécessiter du matériel spécifique telle qu'une mousse pour réaliser les tâches du Clinical Test of Sensory Integration for Balance ou encore des poids pour la tâche Standing arm raise [160]. Pour rendre le BESTest plus facilement utilisable dans le domaine médical, une équipe de recherche a travaillé à limiter le test à ses items les plus pertinents auprès d'une cohorte de 115 patients atteints de diverses pathologies neurologiques pour créer le mini-BESTest. Ce mini-BESTest contient 24 des 36 items originaux dans 4 des 6 groupes initiaux et score sur 3 points [161, 162]. Les critiques des BESTest, trop long, et mini-BESTest, efficace pour l'évaluation du risque de chute à 6 mais pas à 12 mois et parfois incohérent avec le BESTest [160], ont conduit à une autre déclinaison : le Brief-BESTest. Le Brief-BESTest se contente alors des 8 items suivants : 22 Hip/trunk lateral strength, functional reach forward, single leg stance (left and right), compensatory stepping correction lateral (left and right), standing with eyes closed on foam and the Timed Get Up & Go test [163]. h) Echelle de Morse L'échelle de Morse propose l'évaluation de facteurs de risques sur un score maximum de 125 points, (Tableau 3) [164]. Les auteurs ne se prononcent pas quant à un seuil de risque de chute. Tableau 3 : Echelle de Morse Factor Score History of falling no Secondary Diagnosis Ambulatory aid Intravenous therapy/Heparin Lock Gait Mental status no yes none/bedrest/nurse assist crutches/cane/walker furniture no yes normal/bedrest/wheelchair weak impaired oriented to own ability overestimates/forgers' limitations 0 25 0 15 0 15 30 0 20 0 10 20 0 15 Un paramètre important est évalué dans ce test sur un versant psychologique, c'est l'estimation que fait un sujet de ses propres capacités motrices. En effet, au-delà de sa motricité pure, le test va prendre en compte si une personne est susceptible de prendre des risques en surestimant ses capacités à faire face à une situation et potentiellement se mettre en danger. i) Test de Fukuda Ce test montre les déviations et déplacement du corps lors d'une tâche de piétinement (x50) avec les bras à l'horizontale vers l'avant. Il est une modification et amélioration du Tretversuch de Unterberger (1938) [165] et du Waltzing test de Hirsch (1940) [166]. Ces derniers montrent qu'un défaut au niveau du système vestibulaire va entraner une rotation, ce que l'on ne retrouve pas dans le cas d'un vestibule sain, sauf si la durée et le nombre de piétinements augmentent. On observe ainsi une rotation à gauche pour les droitiers et à droite 23 pour des gauchers. En plus de la rotation, le Fukuda s'intéresse également à l'angle et à la distance de déplacement [167]. j) Test de marche de 6 minutes Proposé par Butland et al. en 1982 [168], le test de marche de 6 minutes est un dérivé du test de Cooper (1968) [169], test de tolérance à l'exercice avec un test de marche de 12 minutes. Pour tester une tolérance à l'exercice, il semble que la durée de test, qu'elle soit de 2, 6 ou 12 minutes importe peu car les sujets trouvent rapidement un rythme de croisière. Toutefois, le test sur 12 minutes peut être trop long pour une population aux capacités diminuées. Concernant les résultats d'un tel test, ils dépendent de la distance parcourue en 6 minutes. Les documents présentant une norme quant au risque de chute sont essentiellement des tests édités par des centres de réadaptation et ne sont pour la plupart pas référencés. C'est pourquoi les normes suivantes s'appliquent à une population saine âgée de 50 à 85 ans et montrent une distance parcourue par les participants à cette étude de 631 93m, les hommes ont parcouru une distance supérieure de 84m par rapport aux femmes. Des différences peuvent être observées chez les personnes de plus de 50 ans et dépendre de l'âge, de la taille, du poids et du sexe. k) Cinq assis et relevés de chaise Témoin du tonus musculaire au niveau des membres inférieurs, ce test à 5 répétitions [170] est une déclinaison du Sit to Stand test proposé par Csuka et McCarty en 1985 (10 répétitions) [171]. Ce test est chronométré et propose différents seuils. Bohannon (2006) suggère, selon l'âge, que des temps supérieurs à 11. 4s (60 à 69 ans), 12. 6s (70 à 79 ans) et 14. 8s (80 à 89 ans) témoignent d'une performance en dessous de la moyenne. Quelques points pourraient mériter d'être standardisés pour harmoniser les différentes études tels que la hauteur de l'assise ou encore l'arrêt du chronomètre lorsque la personne s'est levée pour la 5ème fois, puisqu'il s'agit d'un test de force musculaire [172]. l) Dynamic Gait Index D'abord proposé par Shumway-Cook et Woollacott en 1995 [173], le DGI (Dynamic Gait Index) consiste à évaluer la capacité d'une personne à adapter sa marche à des tâches plus complexes fréquemment rencontrées dans la vie quotidienne [174]. Dans sa version originale, les tâches demandées consistent en une marche simple (condition contrôle) et les autres viennent ajouter une complexité comme un changement de la vitesse de marche, un changement de direction (pivot, orientation de la tête en horizontal et vertical), une montée de marches, le 24 franchissement ou contournement d'obstacles [175]. Ces tâches sont évaluées sur trois critères qui sont le niveau d'assistance, le pattern de marche et le temps. Une version modifiée (mDGI) va améliorer l'attribution des scores dans les trois critères existants et les propriétés psychométriques du test permettraient une utilisation aussi bien dans des thématiques cliniques que de recherche [176]. Les DGI et mDGI s'attachent à simuler des conditions proches de la vie courante et le DGI pourrait notamment être amélioré en implémentant de nouvelles conditions comme suggéré par Patla et Shumway-Cook (1998). Les personnes bénéficieraient d'une évaluation portant également sur la distance de marche (400 m), l'ambiance (luminosité et conditions climatiques), l'attention (multi-tâches) et la charge physique (poussée ou port de charges statiques ou dynamiques) [175, 177]. m) Bilan des tests Les tests sélectionnés ici reflètent à la fois une voie d'exploration particulièrement ancrée autour des capacités motrices et du comportement moteur qui en résulte, signe qu'ils comptent des paramètres indispensables à l'évaluation d'un risque de chute. Mais ils montrent aussi qu'ils pourraient gagner en précision avec l'inclusion de conditions plus proches de la vie courante pour évaluer aussi les stratégies d'adaptation. On remarque à l'étude de ces différents tests et échelles qu'il y a des besoins différents selon le domaine d'application clinique ou recherche. Ainsi, les praticiens de santé, pour les évaluations que l'on qualifiera de généralistes, ont besoin de tests à la fois simples à mettre en œuvre et rapides, mais aussi simples à interpréter. Des cliniciens plus spécialisés ayant besoin d'une analyse détaillée se tourneront soit vers des tests plus complets ou une batterie de tests complémentaires, ou alors ils opteront pour des solutions à la fois plus complexes et plus coûteuses au niveau matériel mais aussi en temps et main d'œuvre. Ces méthodes d'évaluation utilisent du matériel de métrologie pour réaliser par exemple une analyse quantifiée de la marche (AQM), ou une analyse posturographique. Les tests et échelles cliniques forment une base intéressante pour la conception d'une nouvelle méthode d'évaluation du risque de chute. Les tâches et critères d'évaluation qu'ils regroupent permettent d'entrevoir le format que devrait adopter cette nouvelle méthode en proposant une évaluation sensori-motrice, cognitive, stratégique, physiologique et psychologique du risque de chute tout en proposant des situations au plus proche de la vie courante. 25 2. 2. Introduction d'une nouvelle technologie au service du risque de chute : la Réalité Virtuelle La réalité virtuelle, apparaissant comme récente pour le grand public, mais éprouvée dans le domaine de la recherche, offre un potentiel certain dont l'évaluation du risque de chute pourrait faire l'emploi. Cette partie s'attache à décrire ce potentiel mais aussi ses limites en proposant une vision à la fois historique, actuelle et future de la réalité virtuelle, car il apparat indispensable de consigner les capacités d'une telle technique pour pouvoir l'utiliser de manière pertinente. Philippe Fuchs, professeur à Mines ParisTech est un expert en réalité virtuelle qui a publié plusieurs ouvrages sur le sujet depuis 2000 et les derniers proposent à la fois une vision actuelle de la réalité virtuelle et une comparaison intéressante avec les premiers systèmes apparus dans les années 1960. 2. 2. 1. Définition Le terme réalité virtuelle est un oxymore qui vient de l'expression anglaise virtual reality introduit dans les années 80 aux Etats Unis par Jaron Lanier (essayiste et chercheur en informatique américain). Virtual signifiant plutôt de fait ou pratiquement , il conviendrait mieux de traduire virtual reality par réalité vicariante ou environnement vicariant (Vicariant adj. : Qui remplace quelque chose d'autre. Larousse). Il n'existerait pas de définition de la réalité virtuelle faisant consensus tant elles sont des tentatives de raccrocher à l'utilisation qu'en fait chaque auteur selon la branche à laquelle il appartient (technique, informatique etc. ). Attention également à ne pas réduire la réalité virtuelle à une technologie comme le font généralement les entreprises qui en fabriquent, en commercialisent ou les revues qui en parlent, limitant alors la réalité virtuelle à un visiocasque. Fuchs en 1996 propose une finalité de la réalité virtuelle : La finalité de la réalité virtuelle est de permettre à une personne (ou à plusieurs) une activité sensori-motrice dans un monde artificiel, qui est soit imaginaire, soit symbolique, soit une simulation de certains aspects du monde réel. [178] 26 Arnaldi en 2003 propose une définition technique de la réalité virtuelle : La réalité virtuelle est un domaine scientifique et technique exploitant l'informatique et des interfaces comportementales en vue de simuler dans un monde virtuel le comportement d'entités 3D, qui sont en interaction en temps réel entre elles et avec un ou des utilisateurs en immersion pseudo-naturelle par l'intermédiaire de canaux sensori- moteurs. [179] Il y aurait deux termes autour desquels les chercheurs se retrouvent : l'immersion et l'interaction o, synthétiquement, l'immersion doit être pseudo-naturelle et la plus efficace possible et l'interaction doit se faire en temps réel [180]. L'approche anthropocentrique proposée par Fuchs met l'utilisateur au centre du système car l'application virtuelle lui est adressée. L'utilisateur s'interface alors avec l'environnement virtuel de manière sensorielle (perception des forces sur les muscles, ouïe, vue, toucher, goût, odorat, kinesthésie) et motrice (muscles). La boucle sensori-motrice qui existe entre l'application virtuelle et l'utilisateur doit être peu perturbée par les latences et incohérences [181]. a) Immersion Selon Mel Slater en 2003, l'immersion serait la capacité du système à isoler l'utilisateur du monde réel [182]. L'immersion ou le caractère immersif d'une expérience en réalité virtuelle va être catégorisé selon trois niveaux, à savoir non-immersif, semi-immersif et immersif. Par exemple, la réalité virtuelle non-immersive consiste à contrôler un personnage qui va interagir avec l'environnement virtuel mais l'utilisateur n'est pas directement en interaction, il interagit par le biais de son personnage. Souvent, cela se fait comme pour les jeux vidéo classiques par l'intermédiaire d'un écran et d'un dispositif de contrôle (manette, clavier souris, télécommande). Une expérience virtuelle sera dite semi-immersive si le dispositif d'affichage occupe une zone plus importante renforçant le sentiment d'être physiquement présent dans l'environnement virtuel. Ce sera par exemple le cas d'un simple casque fonctionnant avec un smartphone. Si l'utilisateur est bien au centre de l'expérience, il est toutefois limité dans ses interactions comme des déplacements. En effet, si l'affichage dans un casque fonctionnant avec un smartphone permet notamment une visualisation à 360, il n'a toutefois pas la possibilité de se déplacer physiquement dans l'environnement virtuel, de plus, les interactions se feront uniquement avec une manette simplement orientée dans l'espace. Dans 27 le cas d'un CAVE (Cave Automatic Virtual Environment), c'est essentiellement la zone d'exploration visuelle et physique (360) qui va limiter l'immersion. Pour une expérience pleinement immersive, il est nécessaire d'ajouter à l'exploration visuelle à 360 une pléiade de capteurs qui vont approfondir l'analyse de la motricité de l'utilisateur pour fournir en retour des informations plus nombreuses et plus précises. En effet, l'immersion est améliorée par la stimulation cohérente de plusieurs modalités sensorielles ou encore par le degré d'isolement du monde extérieur, qui va également améliorer le sentiment de présence. b) Interaction Interagir avec un environnement virtuel peut passer par des actions très simples ou très complexes. Elles sont complexes, non pas d'un point de vue motricité humaine mais plutôt du point de vue de l'intégration de cette motricité dans le virtuel. L'interaction va consister en une succession de réactions mutuelles entre l'utilisateur et l'environnement numérisé. C'est-à-dire que les informations (visuelles, auditives, haptique etc. ) générées par l'ordinateur vont permettre à l'utilisateur de comprendre l'état de son environnement virtuel à chaque instant. Ce dernier pourra alors agir dans/sur cet environnement avec une conséquence sur cet environnement, qui sera retranscrite par les modules d'affichage, sonores, de retour haptiques à l'utilisateur. Le niveau d'interactivité va donc dépendre à la fois du matériel utilisé mais aussi des interactions qui ont fait l'objet d'une programmation et un haut niveau d'interactivité peut favoriser l'immersion. Lorsque Philippe Fuchs explique qu'il est naïf de chercher à créer un monde virtuel identique au monde réel, il est surtout très compliqué techniquement à reproduire, notamment au niveau des interactions. On va se contenter, à dessein ou non, d'interactions pseudo-naturelles et, dans une expérience immersive, on devra tout de même limiter certains types d'interactions à ce qu'il est possible d'analyser et de comprendre du point de vue de l'ordinateur. Autrement dit, si certains mouvements globaux tels que des déplacements sont facilement identifiables par l'ordinateur, d'autres mouvements, en lien avec la motricité fine par exemple, sont plus complexes à analyser mais aussi à utiliser avec l'environnement virtuel car il risque de manquer des réactions cohérentes. Philippe Fuchs fait un parallèle avec les travaux de Piaget [183] sur les schèmes. Un schème étant l'organisation mentale d'une action qui peut se généraliser ou se transférer lors de la répétition dans des circonstances similaires. Les technologies de réalité virtuelle telles que les visiocasques vont permettre d'utiliser simplement le schème qui consiste à changer de point de vue en tournant la tête, ce qu'on serait 28 contraint de faire différemment avec un simple écran. Avec les dispositifs grand public actuels, on utilisera les schèmes dans diverses interactions comme des déplacements, des rotations, approcher la main d'une cible pour la saisir. Si cela fonctionne plutôt bien d'un point de vue technologique, des difficultés vont apparatre notamment pour les mouvements plus fins. On aura donc l'usage d'un schème, naturel, pour la phase d'approche de la main vers l'objet, mais on utilisera plutôt une métaphore pour la saisie de l'objet virtuel. La métaphore a pour objectif de combler les lacunes de ces technologies et de décomplexifier à la fois l'interaction elle-même mais aussi la programmation. Il se trouve que l'absence de retour de force lorsqu'on sert les doigts autour d'un objet virtuel qui n'existe pas physiquement complexifie logiquement la saisie. La métaphore est alors un moyen détourné d'effectuer une action. De la même manière qu'on appuie sur un bouton avec un doigt pour accélérer un véhicule virtuel lorsqu'on n'a pas de volant et de pédalier, on va utiliser un moyen d'interagir certes moins naturel, mais plus simple à mettre en œuvre en virtuel. On peut retrouver par exemple, si les mouvements ou les configurations de la main et des doigts sont reconnus, l'action de fermer le poing pour attraper, l'action de balayer pour faire défiler, l'action de fermer le poing et de le bouger pour déplacer un objet saisi etc. De toute évidence, une manière d'interagir peut s'apprendre, les joueurs de jeux vidéo, s'ils jouent sur console avec une manette ou sur PC avec un clavier et une souris seront quelque peu déroutés s'ils échangent leurs supports de jeu de prédilection respectifs. Philippe Fuchs évoque une étude sur les déplacements en supermarché o il aura été plus naturel aux utilisateurs de pousser un chariot plutôt qu'utiliser un joystick, là ou peut-être que la proportion de joueurs actuelle serait tout aussi à l'aise avec un joystick [180]. La métaphore peut donc être suffisamment parlante ou familière pour n'influencer que faiblement les interactions. Il existe des primitives comportementales virtuelles (PCV) selon 4 catégories : Observer le monde virtuel Se déplacer dans le monde virtuel Agir sur le monde virtuel Communiquer avec autrui ou avec l'application La cohérence des interactions dans ces quatre catégories va favoriser l'immersion et aussi améliorer le sentiment de présence [180, 184]. 29 c) Notion de Présence La présence serait l'effet de l'immersion dans l'environnement virtuel sur le comportement d'un individu [179]. Un sentiment de présence accru grâce à un haut niveau d'immersion favoriserait le détournement de l'attention de l'utilisateur vers l'environnement virtuel dans lequel il est immergé plutôt que l'environnement réel [179, 185]. Cette notion de présence est plus détaillée dans le paragraphe 2. 2. 9 (p. 57). 2. 2. 2. La réalité virtuelle dans la littérature scientifique La constante évolution technologique et plus particulièrement la puissance de calcul a permis au fil des années une avancée importante dans le monde vidéoludique. L'essor des jeux vidéo sur ordinateur et consoles de salon ont permis le développement d'une industrie créative d'une grande richesse, donnant ainsi aux joueurs du monde entier accès à des technologies avancées et des innovations aux usages variés. L'accès du grand public à ces technologies d'abord réservées aux laboratoires a facilité leur accès aux équipes de recherche également. C'est en partie pour ces raisons de coût qu'on trouve de nombreux articles scientifiques utilisant des consoles, des accessoires de jeux détournés pour des applications de recherche. a) Génération Wii et Kinect En 2006, Nintendo sort une nouvelle console de jeux : la Wii (Figure 3). La révolution promise par cette console vendue aux alentours de 250 réside dans le type d'interactions avec l'environnement virtuel. En effet, contrairement aux consoles classiques (dans leurs versions de base) qui proposent d'interagir avec une manette ou un clavier, la Wii propose en plus le mouvement des manettes avec notamment un tracking externe infrarouge. La majeure partie du catalogue de jeu proposé par Nintendo utilise ce type d'interactions qui va trouver un large public. Sony sortira une manette Sixaxis pour sa PlayStation 3 en 2006 également. Elle permet une reconnaissance des mouvements (rotations) en tracking interne cette fois, mais l'utilisation qui en est faite dans les jeux reste anecdotique. La Wii trouve ses joueurs et développe une série d'accessoires intéressants parmi lesquels le plus notable est la Wii Balance Board (WBB, Figure 3), commercialisée à partir de 2007 pour un peu moins d'une centaine d'euros. La WBB est une plateforme de force à faible coût, économie d'échelle et grand public oblige, sur laquelle le joueur monte, le plus souvent debout. Elle s'accompagne de jeux dans lesquels le joueur doit déplacer la projection de son centre de gravité et moduler les forces appliquées à la plateforme pour interagir avec l'environnement virtuel. On retrouve, pour ne citer que lui, un jeu de saut à ski o le joueur doit se propulser 30 (sans sauter) puis équilibrer l'avatar durant le vol en se penchant sur un côté ou l'autre de la WBB. Quant à Microsoft, ils commercialisent en 2005 la Xbox 360, qui ne revendique certes pas les mêmes intentions que Nintendo alors seul en scène sur cette manière de jouer. Toutefois, ils tentent d'accéder à ce marché d'une nouvelle façon d'interagir en proposant en 2010 Kinect (Figure 3) pour environ 150 euros, ajoutant, de fait, à son catalogue, des jeux dédiés au périphérique. Kinect est un système de reconnaissance de mouvements avec une caméra infrarouge. Les interactions reposent alors sur l'utilisation de la silhouette retranscrite à l'écran, le joueur bénéficie d'un retour visuel en direct de son corps (comme avec un miroir) sur les différents menus notamment o il interagit en superposant la main de sa silhouette à un bouton virtuel apparaissant à l'écran. Sony tentera également de se faire une place en sortant le PS Move (Figure 3) utilisant une caméra et des manettes spécifiques, s'inspirant du système proposé par la Wii. Figure 3 : (A) Nintendo Wii, (B) Wii Balance Board, (C) Kinect version 1 en haut et version 2 en bas, (D) PS Move Les 3 géants de l'industrie du jeu vidéo que sont Nintendo, Microsoft et Sony vont alors se disputer un marché du jeu en mouvement ouvert par Nintendo. Pourtant, la littérature scientifique va utiliser essentiellement les dispositifs de Nintendo et de Microsoft. On retrouve alors de nombreux articles faisant état des bénéfices du Serious Gaming ou Jeu Sérieux dans le cadre notamment d'activités physiques proposées aux séniors dans les institutions. On se sert des jeux Wii, de la WBB et de Kinect pour faire bouger les personnes âgées qui perçoivent alors ces activités comme divertissantes et stimulantes par leur côté ludique et parfois compétitif. Des articles attestent des bénéfices d'exercices physiques avec de tels dispositifs, on remarque un effet positif sur l'équilibre dynamique et la confiance en cet équilibre avec le système Wii Fit (avec une WBB) [186, 187] et aussi une réduction du risque de chute et de la peur de chuter [188, 189, 190, 191, 192] ; un avantage en réalité virtuelle (Kinect) du point de vue de l'interaction en comparaison avec un protocole sans réalité virtuelle 31 [193] et une amélioration des paramètres de la marche [194, 195, 196] ; un tapis de danse permettrait également d'améliorer les capacités à faire des pas [197]. Une autre utilisation de ces systèmes est aussi faite en laboratoire puisqu'ils sont des investissements à peu de frais pour s'équiper d'une plateforme de force ou d'une caméra capable d'une reconnaissance de mouvement. Ainsi, les chercheurs ont pu développer leurs propres applications en fonction de leurs thématiques de recherche, s'affranchissant ainsi du catalogue de jeux grand public commercialisés sur ces supports. b) Réalité virtuelle non-immersive et littérature scientifique Les dispositifs de Nintendo et de Microsoft, par leur potentiel et leur faible coût, figurent dans une part importante de la littérature scientifique portant sur la réalité virtuelle ; or on constate que l'accès du grand public à de nouvelles itérations technologiques a fait évoluer, préciser les concepts derrière le terme de réalité virtuelle . Le degré d'immersion est maintenant mis en avant. Pour l'exemple, Mirelman et ses collaborateurs ont utilisé la réalité virtuelle pour différentes applications, avec un simple écran et un robot pour une interaction avec les pieds (navigation dans l'environnement virtuel) [198], avec une projection (assimilable à un écran) et un tracking infrarouge des pieds pour l'évitement d'obstacles virtuels en marchant sur un tapis roulant [199], avec un protocole similaire au précédent mais utilisant Kinect pour la détection [193, 200], puis avec un visiocasque [201]. C'est suite à l'utilisation de ce visiocasque que cette équipe de recherche va utiliser le terme de Réalité Virtuelle Non-Immersive sur la prochaine utilisation du protocole avec Kinect et un écran [202]. La catégorisation des dispositifs de réalité virtuelle selon leur degré d'immersion permet de discerner les générations de matériel, plus particulièrement les systèmes grand public, étant donné que les laboratoires disposent de visiocasques depuis plusieurs décennies déjà. On considérera alors les simples écrans comme des systèmes non-immersifs, les projections sur une surface excédant le champ de vision comme des systèmes semi-immersifs et les visiocasques proposant une vision à 360 comme des systèmes immersifs. Attention : cette considération est restrictive puisqu'elle réduit l'immersion à la vision ; or l'immersion doit faire appel au maximum d'entrées sensorielles pour être cohérente. Elle doit faire appel à l'audition, à l'haptique, à la proprioception dont le but est d'obtenir une fidélité psychologique [203]. 32 2. 2. 3. L'avènement des visiocasques Le premier visiocasque est élaboré par Daniel Vickers de l'Université d'Utah en 1970 et son porteur est immergé visuellement dans un monde virtuel dans lequel il peut observer la scène virtuelle en tournant la tête [203]. Depuis cette première version, divers constructeurs ont conçu des modèles toujours plus innovants, profitant des dernières évolutions technologiques. Que ce soit en matière d'écran, de processeurs, de matériaux, améliorant toujours la qualité visuelle, la puissance de calcul, la légèreté, le confort. Tous ces concepts ont évidemment un coût qui limite l'usage de ces technologies aux secteurs de la recherche ou de l'ingénierie de pointe. On notera tout de même des tentatives d'entrée sur le marché grand public de ces visiocasques avant les années 2000 avec le Virtual Boy de Nintendo en 1995 (800 000 unités vendues) ou le Sega VR de Sega en 1991 (finalement limité aux bornes d'arcade) (Figure 4). Figure 4 : (A) Virtual Boy de Nintendo, (B) Sega VR de Sega Ces tentatives n'ont pas su séduire les consommateurs, les technologies de l'époque ne permettant pas une expérience satisfaisante ; les projets sont rapidement abandonnés et les constructeurs se recentrent plutôt sur la prochaine génération de consoles de jeu. On remarque néanmoins que la conception de ces deux visiocasques est relativement proche de celle des visiocasques actuels notamment en termes de design et d'ergonomie, surtout pour le modèle produit par Sega. On y retrouve la vision et l'audio disposés sur un arceau englobant le crâne par le dessus et les côtés. Il faudra attendre 2012 et la création de l'Oculus Rift (Dev Kit 1) par la société Oculus, rachetée en 2014 par Facebook pour voir relancée la course à la réalité virtuelle pour le grand 33 public. Oculus est rejoint par Samsung qui annonce le Samsung Gear VR en 2014 (développé par Oculus) et HTC son HTC Vive, Sony se joint alors à la course avec le PlayStation VR. Samsung sortira le Gear VR fin 2015 tandis que les 3 autres lancent leurs produits à la vente en 2016 (Figure 5). Figure 5 : (A) Oculus Rift, (B) Samsung Gear VR, (C) HTC Vive, (D) Sony PlayStation VR Ces visiocasques reposent sur des plateformes différentes. L'Oculus Rift et l'HTC Vive doivent être connectés à un ordinateur et fonctionnent avec la plateforme Steam et son application dédiée Steam VR que la société Valve a annoncée en 2014. Le Samsung Gear VR a un fonctionnement différent puisqu'il est un accessoire pour smartphones Samsung (séries Galaxy S et Note jusqu'à présent). Le téléphone sert alors d'écran et de processeur pour l'affichage. Le PlayStation VR requiert l'utilisation de la console PlayStation 4 et l'utilisation exclusive des jeux PlayStation VR bien qu'il existe à ce jour des moyens détournés d'utiliser le PlayStation VR sur PC. A noter que le PlayStation VR réutilise les accessoires PS move de la génération précédente. Les tarifs sont bien différents mais restent bon marché pour un cadre professionnel puisque HTC démarre à environ 900 , Oculus à environ 700 , Samsung à environ 100 (offert avec certains smartphones) et Sony à environ 400 . Des tarifs à nuancer puisqu'ils ne sont que des accessoires nécessitant un autre appareil pour fonctionner à savoir un PC à environ 1 200 pour HTC et Oculus, un smartphone Samsung à environ 700 et une PlayStation à environ 400 (tarifs minimums, hors offres et variations de marché). Il est important de mettre en avant les différences techniques entre ces dispositifs. Le Vive et l'Oculus fonctionnent grâce à plusieurs types de capteurs. Ils détectent d'abord leurs changements de position : grâce à des balises infrarouges externes, le casque va se repérer dans l'espace et sa position sera retranscrite presqu'immédiatement dans la scène virtuelle. Ce type de tracking externe présente l'avantage d'avoir peu de dérive après calibration sauf en cas de mouvement de la balise elle-même. Une fois fixée, ça ne doit plus être un problème. Qui dit tracking externe , dit zone de déplacement . En effet, ces deux systèmes vont être limités par l'espace que peuvent suivre les balises, on retrouve par exemple sur l'HTC Vive de première 34 génération une zone de 4m x 4m. Il est toutefois possible sur Oculus CV1, HTC Vive Pro et Valve Index notamment, de remplacer les balises par un système de capture optocinétique tel que ceux de la société Optitrack, proposant un accessoire à disposer sur le visiocasque pour un tracking sur une zone plus étendue. La zone est limitée cette fois par l'espace maximum permis par les caméras et leur nombre essentiellement. Le site de l'entreprise indique une surface de 30m x 30m. Le tracking externe a un autre inconvénient ; tout objet ou personne qui se trouverait entre la balise et le casque mettrait en défaut le système de positionnement. Une perte de tracking peut devenir dangereuse car soudaine, elle peut engendrer une chute faisant suite à la perte de repères visuels. A ce jour, ces systèmes de positionnement sont les plus performants et offrent la meilleure expérience. Cependant, la technologie infrarouge employée par HTC et Oculus est à distinguer de celle utilisée par Sony. Le nombre de balises (2 au minimum) utilisées par le Vive et l'Oculus permet une localisation dans l'espace plus fine en 3D que l'unique caméra du PlayStation VR qui filme de face. La caméra PlayStation VR ne permet que de filmer de face, il faut donc limiter les déplacements pour rester dans le champ mais aussi éviter de se retourner complétement puisqu'elle ne peut pas analyser la position en ne voyant que l'arrière du casque. Tous ces casques sont en revanche équipés de capteurs internes (accéléromètres et centrales inertielles) permettant la retranscription des rotations de la tête pour en faire suivre l'affichage. Ils viennent compléter les données acquises par le tracking externe pour les systèmes qui en possèdent. Pour le Gear VR de Samsung, il n'y a pas de tracking et donc pas de déplacements, uniquement des rotations qui vont être appliquée à un point de vue fixe dans l'environnement virtuel. Ces capteurs qui détectent les rotations vont les détecter par rapport à une position initiale qui va servir de référence, or ce fonctionnement va engendrer un phénomène de dérive. Cette dérive nécessite une recalibration régulière et donc l'affectation d'une nouvelle position initiale de référence. Ces dispositifs sont fournis avec des manettes traquées également et orientées dans l'espace (excepté pour la manette du Gear VR avec Contrôleur qui subit une dérive d'orientation similaire au casque). Les différences techniques qui distinguent ces visiocasques vont implicitement départager les utilisateurs et les usages. Tandis que le Samsung Gear VR qui ne permet pas de déplacement, séduira plutôt pour la visualisation de contenus à 360, le PlayStation VR séduira les joueurs qui possèdent déjà une PlayStation 4 et les visiocasques HTC et Oculus séduiront les joueurs et technophiles qui ont les moyens d'investir dans de tels systèmes. 35 a) Les dernières améliorations sur les visiocasques. Un focus sur les visiocasques pour ordinateur d'HTC et d'Oculus permet de voir les pistes d'amélioration s'ouvrir avec l'inclusion notamment d'autres technologies. Outre l'incessante amélioration de la qualité des écrans, des puissances de calcul et du confort, les constructeurs travaillent aujourd'hui pour s'affranchir des contraintes que sont les fils, les PC et le tracking externe. Du côté d'Oculus, les développements en ce sens ont donné d'abord un Oculus Go, autonome, comparable à un Gear VR qui posséderait déjà un téléphone, puisqu'il est pourvu de ses propres écrans, mémoire et processeur. A l'instar du Gear VR, l'absence de tracking externe ne permet pas de déplacement. Oculus propose alors un nouveau visiocasque en 2019, le Quest, un casque autonome fonctionnant sur batterie qui suit sa propre position, cette fois, en filmant l'environnement extérieur pour y trouver des points de repère. Il dispose de son propre processeur et donc d'une puissance limitée par l'appareil lui-même. Oculus profite de l'année 2019 pour sortir un second modèle, le Rift S, perçu comme une version améliorée du Rift original dont le tracking est similaire au Quest. Ce dernier peut profiter de toute la puissance d'un PC haut de gamme pour faire fonctionner les applications les plus gourmandes. De son côté, HTC sort une version Pro de son Vive, proposant une ergonomie différente grâce un système de fixation rigide plus confortable. Hormis les habituelles améliorations, HTC propose en parallèle un accessoire à ajouter pour une utilisation sans fil du casque. Il propose également de nouveaux accessoires, des HTC Trackers qui sont des dispositifs conçus sur la même base que le casque et les manettes et dont le positionnement et l'orientation se font par l'intermédiaire des balises infrarouge. Ces HTC Trackers permettent tout simplement de localiser et d'orienter un objet virtuel dont le comportement est alors calqué sur celui d'un objet réel auquel est apposé le tracker. Il peut s'agir d'une partie du corps ou d'un objet quelconque. HTC permet donc aux usagers de cette technologie de bénéficier d'un système de capture du mouvement financièrement plus accessible. Lors du Consumer Electronics Show de 2019 à Las Vegas (Nevada, USA), HTC présente une nouvelle itération du Vive Pro, le Vive Pro Eye. Ce visiocasque est pourvu d'un Eye-tracker qui permet de suivre le mouvement des yeux et ainsi de savoir vers quel élément de l'environnement virtuel la personne est en train de focaliser. C'est grâce à un partenariat avec la société Tobii, spécialisée dans l'Eye-tracking que cela a été possible. Il faut savoir que Tobii équipait déjà des casques Vive d'Eye-trackers aux entreprises et laboratoires qui le souhaitaient. Cette intégration dans une version commercialisée directement par HTC permet notamment d'abaisser les coûts. L'objectif de cette technologie dans les nouveaux casques de HTC serait de concentrer la puissance requise pour l'affichage 36 de textures plus fines seulement à l'endroit o l'utilisateur regarde, permettant de laisser le reste du champ flou. Outre le gain de performance permis par cet accessoire, les applications de suivi du regard en réalité virtuelle sont nombreuses et ne manqueront pas d'intéresser la recherche ou encore le marketing. Fin 2019, HTC se pose en concurrent direct d'Oculus et ses Quest et Rift S avec le Vive Cosmos utilisant également un tracking dit inside-out qui va permettre la localisation du casque dans l'espace ainsi que les manettes par l'intermédiaire de ses caméras. b) Quid de casques plus confidentiels ? Les développements high-techs sont nombreux et beaucoup d'acteurs indépendants développent des solutions dans l'ombre des géants industriels. Ces développements donnent des indicateurs sur le type d'améliorations qui feront leur apparition sur les futurs modèles. Par exemple, la société StarVR va miser sur l'étendue du champ de vision et la qualité d'écran en proposant un visiocasque avec également un eye-tracker permettant de distribuer la puissance de calcul sur la zone focalisée, important pour l'affichage sur les sub-pixels et offrant une résolution plus fine. La société Pimax propose également un visiocasque avec un champ de vision étendu à 200 là o Oculus et HTC proposent des solutions autour de 110 (Vive et Rift en premières versions commerciales). En effet, la vision périphérique a une importance à ne pas négliger pour la détection du mouvement. Ce casque dispose d'un affichage en 8K qui doit nécessiter beaucoup de puissance pour maintenir un affichage fluide. c) Les interactions, entre technologies éprouvées et expérimentales Interagir avec un environnement virtuel n'est pas naturel et semble nécessiter un apprentissage. La majorité des casques grand public aujourd'hui utilisent une ou deux manettes ( controllers en anglais ; Figure 6) qui sont pour la plupart localisées et/ou orientées dans l'espace. L'interaction se fait donc par appui sur des boutons, déplacement des doigts sur trackpad etc. et par déplacement et orientation du controller dans l'espace. Des dispositifs tels que des controllers permettent de s'affranchir de nombreuses difficultés que poseraient des interactions supposément naturelles . En premier lieu, il faut savoir qu'un objet virtuel n'a pas de masse réelle , elle est seulement virtuelle pour les besoins de réalisme de la physique de l'environnement virtuel. Cette absence de masse réelle donne à l'objet seulement la masse du dispositif interactif. Il n'a pas non plus de texture palpable, elle est visuellement représentée dans l'environnement virtuel et parfois un retour haptique vibratoire renverra à l'utilisateur des indices de rugosité par exemple. 37 Enfin, l'objet virtuel n'a pas de consistance, ce qui veut dire qu'aucune force ne sera appliquée en retour à vos doigts comme lorsqu'ils se resserrent sur un objet physique. Ces conceptions de l'objet virtuel orientent et proposent un avis sur les développements de technologie d'interaction. Figure 6 : Controllers accompagnant les (A) HTC Vive, (B) Oculus Rift, (C) Samsung Gear VR La société Leap Motion commercialise le Leap Motion Controller en 2013. Sa technologie repose sur l'infrarouge pour repérer les objets (forme, mouvement) qui se déplacent devant lui jusqu'à 1m environ. A l'origine, cet accessoire est développé pour proposer une nouvelle manière d'interagir avec un ordinateur puisqu'il est conçu pour reconnatre les mains et leur configuration. Toutefois, c'est dans son montage sur un visiocasque qu'il va nous intéresser. (Figure 7). Figure 7 : Leap Motion Controller monté sur la face avant d'un visiocasque (à gauche) - exemple de rendu de la visualisation des mains en infrarouge et superposition d'un squelette virtuel en stéréoscopie (à droite). Ce type de technologie va orienter la manière d'interagir avec l'environnement virtuel pour répondre aux limites liées aux objets virtuels. Ainsi, de nouvelles métaphores sont utilisées, on en retrouvait d'ailleurs à l'usage de Kinect 2 sur l'interface de la Xbox One. On va 38 fermer le poing, pincer avec le pouce et l'index, balayer main ouverte etc. On utilise alors une symbolique du geste pour l'appliquer au monde virtuel. Facebook a présenté en septembre 2020 la 2ème itération de son Oculus Quest et, si les améliorations semblent de prime abord portées vers de meilleurs rendus avec une augmentation de la puissance de calcul et de la densité de pixels, elles sont aussi portées vers des interactions plus instinctives. Interactions qui fonctionnent soit en se servant simplement des caméras pour visualiser les mouvements des mains, soit grâce au développement d'un accessoire à fixer au poignet qui détecte d'une autre manière les mouvements des mains pour interagir avec l'environnement virtuel. La saisie d'un objet selon un geste dit réaliste pourrait cependant devenir une difficulté notamment dans la physique du monde virtuel. Par exemple, si je veux saisir un cube réel, j'approche ma main puis resserre mes doigts sur l'objet, sur mes doigts et l'objet s'appliquent alors deux forces réciproques directement opposées et mes doigts sont arrêtés sur la surface de l'objet. La force que l'objet me renvoie me donne des indications sur le serrage et notamment s'il est suffisant pour lever et manipuler l'objet qui possède une masse/un poids, une texture, une inertie. Pour le cas d'un cube virtuel, les seuls indices possibles pour savoir si mes doigts sont bien posés sur l'objet sont de nature visuelle. L'objet est virtuel, il n'arrête donc pas mes doigts avec sa surface, je ne peux donc pas moduler la force de serrage. De plus dans le monde virtuel, la gestion de collisions peut générer un conflit. Les collisions sont des attributs appliqués à des objets pour qu'ils aient le comportement voulu dans l'environnement virtuel. Si je crée une table virtuelle, son plateau doit posséder cette contrainte de collision pour qu'un objet puisse y être posé, sinon il passera au travers. Une collision est donc nécessaire pour que les doigts virtualisés entrent en contact avec l'objet virtuel sans le traverser, le problème vient donc du fait que le comportement des doigts virtuels est calqué sur celui des doigts réels qui eux ne sont pas arrêtés en l'absence d'objet physique. Ainsi, un conflit apparat entre la contrainte de collision appliquée à l'objet et la retranscription des mouvements des doigts qui cherchent malgré eux à traverser l'objet. Souvent, ce genre de conflits se traduit par des mouvements rapides et l'expulsion de l'objet comme si une force prodigieuse l'avait éjecté. C'est notamment pour cela que sur la représentation d'un personnage animé, on applique des contraintes à un squelette invisible, l'enveloppe n'étant alors qu'une façade esthétique traversable, le corps, les vêtements, les accessoires se traversent entre eux sans collision, principalement au niveau des articulations. Ces conflits pour une interaction pseudo-réaliste ont conduit notamment au développement de prototypes de gants haptiques à vibration et/ou à retour de force, des bras articulés viennent s'opposer au mouvement pour donner la sensation de contact ou de résistance 39 avec un objet auquel il est possible de donner une consistance (Figure 8). Exemple : une contrainte élastique peut être appliquée pour simuler une balle en mousse qu'on malaxerait avec une force variable. Dans cet exemple, le retour de force retiendrait de plus en plus les doigts au fur et à mesure de leur déplacement comme le ferait une véritable balle en mousse. Figure 8 : Gants haptiques pour la réalité virtuelle - (A) Gant de Galor Systems avec vibrations pour retour haptique et un HTC Tracker pour localiser et orienter la main - (B) Gant HaptX modélisant les doigts et proposant un retour de force - (C) Gant Dexmo de Dexta Robotics permettant également la modélisation des doigts et un retour de force. Ces dispositifs sont intéressants pour le cas de la saisie d'un objet et fournissent un retour sur ses propriétés sauf une en particulier, la masse de l'objet. Cette absence de masse implique qu'il n'est pas vraiment possible de sentir quelle doit être la force de préhension à appliquer pour que l'objet ne glisse pas des mains ni ne se brise. Les développeurs vont-ils prendre un tel paramètre en compte à l'occasion de leurs prochains travaux ? Une vidéo de démonstration de la société Senseglove mettant en scène le Sense Glove DK1 suggère une telle prise en compte puisque l'utilisateur y brise un bocal de verre virtuel. Néanmoins, il manquera tout de même la force verticale indiquant que l'objet est attiré vers le bas entre vos doigts. Ces gants, ne permettent pas non plus un retour de force sur leurs mouvement globaux, autrement dit, pousser un objet ne vous arrêtera pas, il s'agit d'un retour de force entre les doigts. Notons également que les doigts sont en contact permanent avec le système de fixation, ce qui laisse une sensation de toucher même sans contact virtuel. Comme on peut le voir sur les illustrations (Figure 8), ces dispositifs ne passent pas vraiment inaperçus et il serait intéressant d'étudier l'impact de leur masse et de leur volume sur la motricité et la posture pour pouvoir explorer des pistes d'innovations. Se déplacer physiquement pour se déplacer dans l'environnement virtuel est une forme d'interaction qui nécessite de retranscrire les déplacements (au moins) du casque dans le repère des balises de tracking pour les simuler dans l'environnement virtuel. Or, l'aire de jeu est souvent restreinte. Pour s'affranchir de ces restrictions, il existe des tapis dits 40 omnidirectionnels qui utilisent différentes techniques/technologies. Le système le plus complexe est un tapis roulant actif qui permet des déplacements dans tous les sens du repère en 2D. L'objectif de ce tapis est de maintenir l'usager en son centre qu'importe sa vitesse ou son sens de déplacement. Un système moins complexe, moins onéreux et moins encombrant consiste à utiliser des semelles spéciales sur une surface glissante. L'usager marche/court sur place en glissant ses pieds sur la surface du tapis tandis qu'un harnais maintient son corps au- dessus du tapis (Figure 9). Ces tapis permettent d'une part d'explorer de plus larges zones virtuelles sans avoir à utiliser la téléportation, mais aussi d'assurer un certain niveau de sécurité en balisant complètement la zone de déplacement réel réduite à la surface du tapis. Quelques limites peuvent être soumises concernant ces tapis puisqu'ils ne permettent pas un déplacement réel, des informations sensorimotrices peuvent manquer ou générer un conflit sensoriel puisque l'usager n'est pas confronté à l'inertie de son corps et son système vestibulaire ne percevra pas les accélérations horizontales normalement induites lors d'un déplacement réel. Figure 9 : Tapis omnidirectionnels (A) actif par Infinadeck, (B) passif par Omni 2. 2. 4. CAVE (Cave Automatic Virtual Environment) Le système CAVE est généralement un cube constitué d'écrans sur lesquels est projetée une scène virtuelle en 3D stéréoscopique. Le champ de vision est limité par le nombre d'écrans puisque comme l'illustre la Figure 10, le plafond et l'arrière ne bénéficient pas de la projection. On limitera alors la scène virtuelle à des objets situés de face et un peu sur les côtés. L'espace d'exploration est limité à la taille du sol entouré des écrans de projection, le sol est d'ailleurs souvent lui-même un écran de projection avec le risque que l'affichage soit 41 partiellement occulté par l'utilisateur. C'est pour cette raison que le projecteur du sol est placé le plus en avant possible de l'utilisateur qui occulte alors l'affichage seulement vers l'arrière. Cette technologie sera plutôt considérée comme semi-immersive. Figure 10 : CAVE avec système de projection par l'intérieur La complexité du système repose à la fois sur l'affichage et sur le suivi du point de vue du sujet. En effet, si la projection est faite sur 4 faces, les intersections de ces faces ne doivent pas être visibles, la déformation de chaque image est donc calculée pour que les arêtes ne soient pas visibles du point de vue de l'observateur à l'image d'un trompe l'œil qui nécessite un point de vue spécifique (Figure 11). Figure 11 : Trompe l'œil nécessitant un point de vue particulier, selon le point de vue adéquat (à gauche), selon un point de vue décalé (à droite). Si le point de vue de l'observateur module l'affichage pour obtenir une image sensée, il faut connatre en tout temps la position de ce point de vue. Pour cela, on utilise un système de motion capture 3D avec plusieurs caméras infrarouges qui vont traquer dans l'espace la paire de lunettes stéréoscopiques que porte l'utilisateur. Les lunettes sont surmontées d'une 42 constellation de marqueurs passifs réfléchissants, renvoyant aux caméras la position et l'orientation des lunettes dans l'espace et par extension la tête de l'observateur. Pour proposer la stéréoscopie, les lunettes sont dites actives et se synchronisent avec l'affichage. Succinctement, le fonctionnement d'un tel dispositif repose sur une projection alternative et la persistance rétinienne. Les projecteurs projettent alternativement une image pour l'œil droit puis une image pour l'œil gauche et ainsi de suite tandis que les lunettes vont occulter la vision de chaque œil alternativement une image sur deux. Si on utilise une fréquence d'affichage de 120 Hz (ou images par seconde, ips), l'œil gauche verra une image sur deux soit 60 ips et l'œil droit verra les 60 autres images. Pour obtenir un certain niveau de fluidité d'affichage, il faut donc une projection à une fréquence du double. Ici, la persistance rétinienne permet de ne pas distinguer les périodes occultées par les lunettes actives et de garder cette impression de fluidité, cela dépendant évidemment de la fréquence de rafrachissement. 2. 2. 5. Quelles différences entre les visiocasques et le CAVE ? Outre le degré d'immersion entre les deux technologies, elles présentent des différences importantes qu'il est important de considérer en fonction de l'usage souhaité. a) Zone d'exploration Comme expliqué lors des descriptions technologiques, les dispositifs de réalité virtuelle que sont les visiocasques ou le CAVE disposent de zones d'exploration limitées technologiquement, le CAVE par la surface de projection, les visiocasques par la zone de balisage. En dépit des innovations récentes et les possibilités de couplage comme l'Oculus Rift S/Quest qui utilisent les caméras du casque pour se repérer dans l'espace ou encore le module permettant d'utiliser des caméras de motion capture. L'isolation visuelle voire sonore que proposent les casques limite les zones d'exploration pour d'évidentes questions de sécurité : l'espace réel devant être exempt d'obstacles pour éviter toute rencontre/collision malencontreuse. Ces différences conduisent au lieu d'utilisation. Pour un CAVE, selon la technologie d'affichage qu'il utilise, à savoir une projection par l'intérieur du cube ou alors par l'extérieur, il faudra réserver un espace suffisant pour la logistique et le montage de la structure. De plus, notamment pour le cas d'un affichage par l'intérieur (Figure 10), la concentration de 4 vidéoprojecteurs dans un petit espace génère de la chaleur qu'il faut envisager de limiter avec un système de ventilation ou de climatisation. La hauteur sous plafond peut également devenir un facteur limitant, il faut donc prévoir une hauteur suffisante pour le montage de la structure. 43 Pour les casques de réalité virtuelle, selon la technologie utilisée, il peut être nécessaire de fixer des balises en hauteur. Ces dernières sont alimentées et il est préférable de les placer en hauteur, ce qui évite une perte de tracking lorsque quelqu'un entre dans l'air de jeu. En dépit de la longueur de câble, il est nécessaire d'avoir une prise de courant assez proche. L'utilisation d'un trépied est possible, toutefois, un mouvement de celui-ci peut nécessiter de recalibrer l'aire de jeu. A savoir également que des mouvements d'une balise en cours d'utilisation (ex : bousculer un trépied) peut devenir dangereux pour l'utilisateur puisque l'environnement virtuel va bouger de manière incohérente, ce qui pourrait entraner une chute. Les casques ont, pour la majorité encore, une connexion filaire, ce qui implique : o d'une part une limitation de l'espace d'exploration en fonction de la longueur de câble bien qu'il existe tout de même des systèmes d'extension o et d'autre part le risque de s'emmêler dans le câble. Ce dernier limite les rotations sur place et peut nécessiter la présence d'un tiers pour gérer le câble en direct. Trébucher ou marcher sur le fil peut endommager la connectique en tirant soit sur le casque, soit sur l'ordinateur. b) Coût Les dispositifs de réalité virtuelle, quels qu'ils soient, ont un coût mais le marché étant aujourd'hui ouvert au consommateur, les visiocasques ont des tarifs plus accessibles (environ 2 000 avec un PC suffisamment puissant) tandis qu'un CAVE peut coûter plusieurs centaines de milliers d'euros (structure, caméras, projecteurs, motion capture). Le marché ouvert au public a deux conséquences à savoir la limitation du prix par économie d'échelle ainsi que des développements et innovations continues, la sortie d'un nouveau modèle réduisant souvent drastiquement les tarifs des modèles précédents. En termes de développement, de nombreux jeux et applications utilisent le moteur de jeu Unity qui dispose d'une version gratuite et de plusieurs options d'achats offrant plus de fonctionnalités. Cette gratuité, pour les utilisateurs amateurs notamment, ouvre de nombreuses bibliothèques crées par la communauté pour la communauté. La créativité devient donc partagée et étend les possibilités offertes par le moteur de jeu et réduit ainsi certains temps de développement et donc son coût. L'ouverture au grand public implique des jeux développés pour le grand public, des applications ou encore des démonstrations gratuites. Ce marché concerne des laboratoires ou entreprises qui n'ont pas le besoin ou pas les moyens pour des développement personnalisés. Ils peuvent ainsi se contenter d'acheter ces applications sur une plateforme d'achat, souvent pour moins d'une centaine d'euros. 44 c) Exportabilité et compatibilité Il est extrêmement contraignant et donc déconseillé de déplacer une structure telle que celle du CAVE. Les écrans sont fragiles, salissants et le montage des projecteurs et des caméras nécessite une configuration chronophage et souvent laborieuse. Quant aux applications, elles doivent être conçues pour le CAVE et il faut y connecter un ordinateur disposant d'une carte graphique puissante. Les visiocasques, eux, se transportent aisément dans une valise adaptée et sont utilisables avec un ordinateur portable. Attention toutefois, à l'heure actuelle, le module sans fil du casque HTC Vive nécessite une prise adaptée (PCIe) directement sur une carte réseau, ce qu'on ne retrouve pas couramment sur un ordinateur portable, à moins peut-être de pouvoir y connecter une carte externe. Dans le cas contraire, il faudra opter pour la solution filaire ou une tour. Aujourd'hui, certains visiocasques s'affranchissent des balises, les rendant ainsi encore plus facilement exportables dans d'autres lieux. En termes de compatibilité, leur fonctionnement, pour la plupart avec Steam VR (outil de Steam) facilite nettement la compatibilité des différents systèmes. Autrement dit, il est possible de connecter facilement les différents visiocasques grand public sur un ordinateur compatible et pourvu de Steam VR et d'utiliser une application quel que soit le matériel, à la différence des consoles de jeux n'acceptant que les jeux/applications développés spécifiquement. d) Isolement versus transparence L'affichage des environnements virtuels entre les deux dispositifs sont différents. Le CAVE propose la visualisation d'une image projetée au travers de lunettes stéréoscopiques. Les lunettes sont transparentes, ce qui permet de voir en direct son propre corps, la manette etc. Les visiocasques (de réalité virtuelle et non de réalité augmentée ou mixte) isolent visuellement l'utilisateur de l'environnement proposant un écran juste devant les yeux. L'utilisateur de visiocasque n'a donc pas de retours visuels sur l'environnement extérieur ni même ses propres membres. Il existe des solutions plus ou moins onéreuses afin de modéliser partiellement voire totalement le corps de l'utilisateur sous la forme d'un avatar dont les mouvements sont calqués sur l'utilisateur. Le CAVE est pourvu d'un système de motion capture (mocap) par nécessité ; pour ce qui concerne le tracking des lunettes, le matériel est déjà présent. Cependant, il est nécessaire de coupler le logiciel de mocap avec l'application de réalité virtuelle avec un marker- set ou un jeu de clusters (constellations) précis pour que l'application en réalité virtuelle associe automatiquement le segment corporel traqué au bon segment de l'avatar. 45 Pour décrire simplement le fonctionnement de ces deux configurations de mocap, le marker-set est un modèle de placement de marqueurs réfléchissants (passifs), la plupart du temps posés au niveau des articulations pour limiter les mouvements du marqueur dus aux mouvements de la peau et des muscles. L'utilisation de clusters, quant à elle, permet une reconnaissance automatique grâce à la configuration unique de 3 ou 4 marqueurs espacés les uns des autres. Chaque cluster étant unique, ils peuvent être reconnus par le système de mocap et associés à ce qu'on appelle un rigid body. Le rigid body peut alors être attaché à un objet, à un segment corporel voire à une manette. (Figure 12) Figure 12 : Exemple de marker-set (à gauche), exemple de cluster placé sur un drône (à droite). e) Expérience multi-utilisateurs. Les systèmes de réalité virtuelle peuvent potentiellement accueillir plusieurs utilisateurs. Il est toutefois nécessaire de distinguer deux types d'expérience multi-utilisateurs, la première consistant à regrouper des utilisateurs géographiquement éloignés dans une expérience virtuelle commune. Dans ce cas, seuls les avatars représentant les utilisateurs sont réunis. La seconde consiste à placer les utilisateurs dans le même espace à la fois physique et virtuel. Cette dernière est la plus complexe à la fois d'un point de vue technologique et aussi au niveau de la sécurité. Pour le cas de la seule expérience partagée, il suffit d'interconnecter les sessions de jeu virtuel de la même manière que les jeux en ligne classiques. Chaque utilisateur dispose alors de son matériel dédié dans son propre espace d'exploration. Pour un partage de l'espace à la fois réel et virtuel, des contraintes s'ajoutent. Pour une double utilisation avec des visiocasques, il faut que chaque utilisateur puisse connatre en temps réel la position du ou des autres utilisateurs dans un seul et même repère et réciproquement. Il est nécessaire de représenter un avatar pour avoir plus que le casque et deux manettes dans la scène virtuelle et fournir suffisamment d'informations sur les autres utilisateurs. Ceci implique un système de motion capture déployé pour tous les utilisateurs avec une seule et même origine 46 pour l'espace calibré. Il faut ensuite synchroniser les avatars dans les expériences virtuelles pour éviter les collisions malencontreuses. Il serait intéressant de savoir quelles solutions sont envisagées pour une expérience multi-utilisateurs notamment avec les derniers développements de visiocasques sans balises (inside-out tracking). Dans un système CAVE une solution multi-utilisateurs existe et cette fois la contrainte ne réside pas dans la représentation de l'autre utilisateur puisqu'il n'y a pas d'isolement, mais elle dépend de l'affichage. En effet, le dispositif d'affichage, cette fois, est commun. Chaque utilisateur regarde les mêmes écrans simultanément mais avec des points de vue différents. Pour reprendre l'exemple avec le trompe l'œil (Figure 11, p. 42), la considération d'un seul des deux points de vue n'offrirait une expérience visuelle cohérente qu'à un seul des deux utilisateurs. Le développement multi-utilisateur du CAVE s'est orienté vers une technologie d'affichage plus haute fréquence. De la même manière que l'alternance de deux images avec des lunettes actives permet d'afficher en trois dimensions. L'affichage pour deux utilisateurs propose une alternance de 4 images, une pour chaque œil. C'est pour conserver une fréquence d'affichage raisonnable pour chaque œil qu'il faut augmenter la fréquence de rafrachissement. Ainsi, pour avoir un rafrachissement à 60 images par seconde (ips) pour un œil, il sera nécessaire de multiplier ce chiffre par le nombre d'yeux, 4 yeux requerraient 240 ips. A l'inverse, un vidéoprojecteur avec une fréquence maximale de 240 images par secondes pourra afficher à 120 ips par œil pour un unique utilisateur et pourra afficher à 30 ips par œil pour 4 utilisateurs en simultané. Cet affichage alterné des images pour chaque utilisateur doit être synchronisé avec chaque paire de lunettes stéréoscopiques actives. 2. 2. 6. Qu'attendre de la réalité virtuelle pour la recherche ? En réalité virtuelle, les applications autres que le jeu sont de plus en plus utilisées. On retrouve des dispositifs servant de support notamment dans l'immobilier, on peut alors visualiser des clichés à 360 ou encore naviguer dans les projets d'architecture numérisés. Dans des aspects santé, il y a des applications développées pour les kinésithérapeutes spécialisés dans les pathologies vestibulaires. Ces applications qui ont d'abord servi à virtualiser les outils physiques habituellement utilisés, permettent notamment de dissocier les informations visuelles et vestibulaires et par exemple d'évaluer les préférences sensorielles. Dans le même ordre d'idée, la réalité virtuelle pourrait être utilisée pour palier certains défauts d'un système comme l'Equitest. Equitest est un dispositif composé d'une plateforme de force oscillante capable aussi de translater, ainsi que d'un panorama (caisse) oscillant. Les différents tests proposés sollicitent principalement la vision, le vestibule ou la proprioception 47 dans le maintien de l'équilibre postural. Les conditions proposées par Equitest testent l'équilibre postural yeux ouverts et fermés, avec un support visuel fixe ou alors qui bouge en fonction des oscillations, idem pour la plateforme de force qui est soit fixe soit oscillante. Les défauts d'un tel dispositif concernent notamment la motorisation du panorama, bruyante, qui fournit lors des oscillations, des indices sonores sur les déplacements du centre de gravité en amplitude et en vitesse. Un tel défaut pourrait être aisément comblé à l'aide d'un visiocasque dont l'affichage serait fixe, sous-entendu, indépendant des déplacements du casque. a) Quels seraient les avantages de la réalité virtuelle pour la recherche De manière générale, le virtuel et la simulation sont utilisés pour apprendre, éviter un danger réel etc. C'est pourquoi il existe des simulateurs de vol ou de pilotage. D'un point de vue clinique, on pourra citer par exemple le traitement des phobies par exposition progressive (ex : acrophobie, agoraphobie, arachnophobie). Cette exposition progressive à des stimuli, principalement visuels et sonores, permet aux patients de se familiariser avec le contexte générateur d'anxiété sans danger physique et de manière contrôlée. Plus spécifiquement, dans la littérature concernant les tests et échelles sur le risque de chute, on remarque souvent un manque de contextualisation. Autrement dit, il est souvent demandé aux participants d'effectuer une tâche sous la forme d'une suite d'actions motrices, sans que cette tâche ne soit porteuse de sens ou réalisée dans un environnement commun. Un environnement virtuel peut alors être créé pour sortir du cabinet médical, du couloir d'hôpital, du laboratoire et proposer un environnement de la vie courante comme un appartement, une portion de rue etc. , représentant alors un environnement potentiellement familier. En effet, l'impact de l'environnement sur le comportement n'est pas à négliger, si on dit souvent que les accidents de la route surviennent dans des zones proches du domicile et qu'on fréquente régulièrement, on peut envisager que l'environnement influence le comportement, l'attention Peut-on imaginer qu'à force de connatre un endroit, on finisse par automatiser la manière d'y agir, laissant l'attention à d'autres tâches, ou pas ? Il nous est tous arrivé d'aller dans une pièce de notre domicile et d'oublier pourquoi, notre attention portait sur autre chose. Porte-t-on notre attention sur autre chose parce qu'on connat le lieu dans lequel on évolue, parce qu'on n'y attend aucune surprise ? C'est peut-être dans cet environnement familier, o on ne prête que peu d'attention à ce qui nous entoure, qu'on prend le risque de se faire surprendre par un élément inattendu. Cet élément conduira-t-il à la chute ? La réalité virtuelle permet, dans un même lieu physique, de proposer diverses expériences virtuelles, de peu à fortement sollicitantes du point de vue attentionnel. Le niveau de 48 sollicitation est parfaitement contrôlable et reproductible à la manière de n'importe quel jeu vidéo proposant plusieurs niveaux de difficulté et il ne met pas directement en péril la sécurité de l'utilisateur, le danger étant simulé. Si on souhaite évaluer la réaction d'une personne face à un danger de collision, avec un cycliste par exemple, l'utilisateur, s'il n'est pas capable d'éviter la collision, ne sera pas percuté. Si on peut discuter le niveau d'engagement d'une personne pour éviter un faux impact, une augmentation du niveau de présence pourrait être une piste d'amélioration. Il est donc envisageable d'augmenter progressivement le niveau de sollicitation attentionnelle, de contrainte spatiale et/ou temporelle afin, par exemple, de mettre en évidence des différences dans les stratégies cognitivo-motrices employées pour faire face à ces situations pouvant compromettre l'équilibre. Si la réalité virtuelle offre un contrôle optimal de l'environnement et la simulation d'un environnement familier, plus proche de la vie courante, on peut également s'intéresser à moduler la tâche. En effet, proposer un environnement spécifique permet également de proposer une tâche d'interaction avec cet environnement. Le reproche qu'on peut faire au test Timed Up and Go est qu'il n'est qu'une suite d'actions motrices, certes cohérentes du point de vue de leur utilisation régulière, mais dans ce contexte de test, quasiment sans aucun sens ou but. Qui se lèverait de sa chaise pour aller faire demi-tour à trois mètres puis retourner s'asseoir sans une bonne raison ? Il semble que c'est l'absence de but de cette tâche qui peut conduire certaines personnes à, par exemple, séquencer les différentes actions comme marcher trois mètres - s'arrêter - faire demi-tour - reprendre la marche. La question qu'il faut se poser est : Est-ce que cette personne le ferait de la même manière si je lui donnais plutôt une consigne impliquant son déplacement dans une zone à trois mètres puis qu'elle retourne s'asseoir plutôt que la séquence d'actions motrices attendue ? . La contextualisation de l'environnement peut ainsi être complétée avec la contextualisation de la tâche. Proposition : Pour éviter des consignes telles que : Vous êtes assis(e) sur la chaise, le dos bien collé au dossier, les pieds au sol et les mains au niveau des accoudoirs. A mon top, vous allez vous lever, marcher jusqu'à la marque, faire demi- tour, marcher vers la chaise puis vous rasseoir en recollant bien le dos au dossier pour arrêter le chronomètre. Voici une suggestion pour amener la tâche dans un contexte : Vous êtes entré dans votre salon, vous vous êtes assis pour regarder la télévision mais vous n'avez pas la télécommande, vous la cherchez autour de vous puis l'apercevez en face de vous. 49 Allez la chercher puis réinstallez-vous confortablement. Faites vite, vous ne voudriez pas manquer une seule seconde de votre programme préféré. Cette manière de donner les consignes permettrait-elle d'observer des différences dans les stratégies motrices et de créer de nouveaux observables ; témoins d'une meilleure mobilité ? Au fil des lectures scientifiques, on remarque dans certains papiers originaux sur des tests, qu'ils manquent de précision pour reproduire l'expérimentation. Par exemple, dans l'article de Podsiadlo et Richardson [142], la description du Timed Up and Go laisse certaines incertitudes dans la mise en place du test. Il est dit par exemple que la personne doit se lever et marcher jusqu'à une ligne située à 3 mètres. Dans cette courte description, plusieurs interprétations peuvent être faites : la ligne doit être à 3m des pieds de la chaise, des pieds du sujet ? Le participant doit-il faire demi-tour juste avant la ligne, dessus, juste après ? Dans un contexte d'incertitude comme celui-ci, la création d'un test modélisé numériquement en réalité virtuelle offrirait une reproductibilité optimale. Des paramètres tels que la distance, les repères visuels, éventuellement sonores, les consignes, la luminosité seraient parfaitement contrôlés et reproductibles. Laissant quelques facteurs externes non contrôlés comme l'ambiance, la température, la nature du sol ou encore le niveau de familiarité avec l'environnement, plus ou moins difficiles à contrôler selon lieu de passation du test. b) D'autres réalités D'autres technologies prometteuses sont en développement en parallèle de la réalité virtuelle, posant la question de la durée de vie voire même de l'intérêt de la réalité virtuelle immersive à plus ou moins court terme. En effet, il existe ce que l'on appelle la réalité augmentée et la réalité mixte. Pour faire simple, la réalité augmentée est la superposition d'une information sur l'environnement réel. C'est ce qu'on peut retrouver sur certaines applications de smartphone. L'appareil filme l'environnement qui est diffusé en direct à l'écran, puis, grâce notamment aux données GPS et boussoles, sont affichées des données sur les alentours comme les restaurants, musées, points d'intérêt etc. L'affichage est actualisé selon l'orientation du téléphone pour une utilisation à 360 degrés. D'autres dispositifs peuvent être éventuellement considérés comme des dispositifs de réalité augmentée, comme Google Glass ou encore l'affichage tête haute (ATH) dans les véhicules (Figure 13). Google Glass se présente sous la forme d'une petite lunette sur une monture classique (reposant sur le nez et les oreilles). Cette lunette affiche des informations sous forme de texte et requiert que l'utilisateur regarde dans le coin supérieur droit pour voir les informations diffusées. Pour l'ATH, il s'agit d'une surface semi transparente sur laquelle 50 est réfléchie une information comme les consignes GPS, les limitations de vitesse etc. On peut également évoquer la caméra de recul dans les véhicules puisque certains modèles affichent également, superposée à l'environnement filmé, la trajectoire du véhicule en fonction de l'orientation des roues. Elle est souvent modélisée par deux courbes de différentes couleurs avertissant du risque de collision en fonction de la distance. Un tel système repose sur la constance du point de vue par rapport au véhicule puisque la position et l'orientation de la caméra est soit fixe soit connue pour le cas o elle doive être déployée. Figure 13 : Dispositifs de réalité augmentée, Google Glass (à gauche), ATH d'un véhicule (à droite) La réalité augmentée n'est certainement qu'une étape transitoire vers la réalité mixte, qui nécessite une technologie plus mûre et des développements complexes. La réalité mixte consiste également à superposer à l'environnement réel (visible) un environnement visuel virtuel. La différence avec la réalité augmentée réside dans l'analyse de l'environnement réel et de sa prise en compte pour l'affichage virtuel. Un des constructeurs présents sur ces développements est Microsoft qui a proposé jusqu'ici deux itérations du casque Hololens. Lors d'une démonstration, Microsoft a notamment présenté le jeu Minecraft en réalité mixte. Une table présente sur l'estrade a été prise en compte par le dispositif pour y afficher le jeu. L'utilisateur pouvait alors tourner autour et visualiser la scène en 3D en changeant naturellement de point de vue (Figure 14). Ainsi, la réalité mixte permettrait de définir des zones, des surfaces d'affichage et de les utiliser pour afficher n'importe quel type d'information visuelle. Par exemple, il est possible d'utiliser un mur dans un bureau ou à domicile et de choisir d'y afficher la télévision, des prévisions météo, la bourse. On peut également choisir d'afficher, non plus sur une surface, mais dans une zone (volume) et proposer, par exemple, un jeu en 3 dimensions qui va nécessiter des déplacements. Des applications collaboratives de conception, ingénierie, architecture, sont également possibles, en présentiel voire à distance. 51 Figure 14 : Exemple de l'utilisation du jeu Minecraft avec le dispositif de réalité mixte Hololens de Microsoft pour projeter l'environnement virtuel du jeu sur différents mobiliers de salon réels (sol, table basse, canapé, étagère). Cette technologie en développement connat actuellement certaines limites qui seront sans aucun doute comblées dans les années avenir. Par exemple, pour poursuivre sur le casque Hololens, la zone d'affichage pour l'environnement virtuel est plutôt réduite, ce qui nécessite impérativement d'orienter le casque sur la zone réelle prévue pour l'affichage et les objets virtuels peuvent rapidement passer hors champ. Le verre légèrement teinté a tendance à obscurcir l'environnement réel, ce qui ne facilite pas l'utilisation dans un environnement déjà sombre. De plus, le dispositif a été conçu pour être autonome, c'est-à-dire qu'il possède en son sein à la fois la technologie d'affichage, d'analyse de l'environnement réel, de calcul et d'énergie. Ainsi, on peut donc attendre de nombreuses évolutions dans la puissance de calcul et l'autonomie du casque. Pour les interactions, le casque fonctionne actuellement avec la voix et les gestes. Les gestes se limitent à des mouvements et formes relativement simples telles que pincer, fermer le poing etc. On espère des évolutions dans la finesse des gestes reconnus. La réalité mixte semble être l'étape la plus prometteuse à ce jour dans le domaine du numérique puisqu'elle n'isole pas totalement l'utilisateur de son environnement physique comme le fait la réalité virtuelle (visiocasques) actuellement et elle enrichit l'environnement physique d'éléments virtuels de manière semi-cohérente. Début 2020, HTC annonce la possibilité d'une modularité de son visiocasque Cosmos, puisqu'une nouvelle façade devrait voir le jour incluant deux nouvelles caméras capables de faire de la réalité augmentée voire mixte. Cependant, la réalité mixte ici passerait par l'affichage de l'environnement réel filmé dans le visiocasque pour y surimprimer des éléments virtuels. La complexité d'un tel système est d'offrir à l'utilisateur 52 un point de vue équilibré en faisant appel à deux caméras placées en avant de son visage et ainsi proposer une expérience moins déroutante. Pour avoir essayé cette fonction sur le Samsung Gear VR utilisant la caméra du smartphone pour afficher l'environnement réel, l'écart de point de vue s'est révélé être quelque peu perturbant. 2. 2. 7. L'importance du choix technologique A l'heure actuelle la réalité virtuelle mérite d'être intégrée dans la recherche. Toutefois, les choix technologiques doivent être faits en fonction des coûts, des usages et du niveau de maturité des dispositifs. Or, on remarque que toutes ces technologies sont très inégales sur ces points précis. Pour schématiser sur ce triptyque des différentes technologies abordées, on retrouve le Cave comme une technologie plutôt mûre et intéressante pour des applications dans des espaces restreints avec le bénéfice d'une vision de son propre corps, toutefois il est coûteux et pas totalement immersif. Les technologies de réalité augmentée sont très limitées et ne prennent que trop peu en compte l'environnement réel pour être prises en considération dans ce triptyque. Les technologies de réalité mixtes sont coûteuses, principalement au niveau développement et manquent pour le moment de maturité. En revanche, elles présentent un fort potentiel pour l'avenir lorsque les visiocasques (réalité virtuelle) atteindront leurs limites, notamment par l'isolement. Aujourd'hui ce sont donc les visiocasques qui offrent le plus d'avantages autour de thématiques de recherche puisqu'on matrise plutôt bien les environnements virtuels et les technologies pour combler l'isolement par la modélisation virtuelle des mouvements des segments corporels. Pour le coût, l'ouverture au grand public et les développements qui l'accompagnent règlent le problème. Aujourd'hui, c'est la réalité virtuelle immersive utilisant un visiocasque qui présente le plus d'avantages pour l'évaluation du risque de chute. Cette technologie présente une matrise totale de l'environnement numérique et une forte reproductibilité. La conception d'un test d'évaluation du risque de chute en réalité virtuelle permettrait de proposer à tous les participants rigoureusement le même test. Celui-ci pourrait aussi être enrichi avec un environnement plus représentatif de la vie quotidienne qu'un couloir d'hôpital ou un cabinet médical. L'enrichissement de l'environnement virtuel peut aussi associer des obstacles immobiles, mobiles, un mouvement etc. eux aussi parfaitement matrisés par l'ordinateur. 53 2. 2. 8. Limites des visiocasques a) Technologie Les technologies des visiocasques évoluent sans cesse puisqu'il s'agit du dispositif le plus vendu dans le domaine de la réalité virtuelle ; cependant, pour des contraintes techniques, de coût ou d'accessibilité, les casques grand public souffrent de quelques limitations : l'affichage en termes de résolution, de fréquence et de champ de vision. Pour la résolution, elle dépend de la distance du dispositif d'affichage par rapport à l'œil, en effet, une comparaison effectuée par Steven LaValle avec la technologie d'Apple sur les écrans Retina suggère qu'une personne avec une vue dite normale (20/20) pourra tout juste distinguer les lignes horizontales de la lettre E du tableau de Snellen à 6. 09m (considérant qu'elle fixe la lettre, utilisant les photorécepteurs de la fovéa). Les lettres situées sur la ligne 20/20 ont une hauteur correspondant à un angle de 30 secondes d'arc, soit une hauteur de 1/12ème de degré. La trigonométrie permet ainsi d'évaluer quelle taille devrait avoir la lettre E en fonction de sa distance avec l'œil pour toujours correspondre à la ligne 20/20. Ainsi, pour un visiocasque dont l'affichage est d'une part placé proche de l'œil (environ 1. 5 pouces) et d'autre part agrandi à l'aide de lentilles, la densité de pixels nécessaire pour satisfaire la vue normale devrait être d'au moins 2291 pixels par pouce (PPI). Pour des personnes ayant une vue avec 60 secondes d'arc, cette résolution devrait doubler pour atteindre 4582 PPI. A titre de comparaison, le casque HTC Vive dispose d'une densité de pixels de 448 PPI et le Vive Pro de 615 PPI. Selon le même raisonnement, Philippe Fuchs s'intéresse aux pixels nécessaires non plus en densité mais sur l'étendue du champ de vision, il propose ainsi 12 600 pixels en horizontal pour un angle de 210 et 8 400 pixels en vertical pour un angle de 140, pour une acuité visuelle moyenne d'une minute d'angle. Ce qui donne un total de 105 840 000 pixels. Aujourd'hui, la limite est technologique car l'augmentation de la densité de pixels par pouce impose une miniaturisation des pixels et l'augmentation de leur nombre requiert plus de puissance de calcul pour l'affichage. Toutefois, en Novembre 2019 est commercialisé le Visiocasque Varjo VR-2 Pro avec une résolution de 60 pixels par degré soit plus de 3 000 pixels par pouce. La limitation de la densité de pixels limite également le champ de vision. LaValle explique que l'angle du champ de vision avec les mouvements des yeux approche 270 ; or, il serait impossible d'atteindre une telle valeur avec un seul écran plat même en le rapprochant encore ( Encore une fois, à titre de référence, le HTC Vive propose un champ de vision de 110. La société Star VR, moins connue du grand public, propose un visiocasque disposant d'un champ de vision de 210 en horizontal et de 130 en vertical. Cet angle est permis par l'utilisation de deux écrans, toutefois, les récents développements d'écrans incurvés voire 54 pliables/enroulables laissent espérer de nouvelles solutions pour améliorer l'angle de vue. La fréquence d'affichage est ce qui permet de percevoir un mouvement ; à partir de 2 ips un effet stroboscopique de mouvement apparat, toutefois le mouvement est perçu comme saccadé, il faut donc augmenter le taux rafrachissement pour fluidifier la perception du mouvement. Parmi les fréquences couramment utilisées pour l'affichage, on retrouve les vieux films en 16 ips, les films projetés en salle de cinéma à 24 ips, la télévision en 25 ou 30 images par secondes avant entrelacement et en 50 ou 60 ips après entrelacement. Les casques de réalité virtuelle, eux, ont généralement une fréquence d'affichage de 90 ips. Toujours d'après LaValle, cette fréquence permettrait d'enlever l'inconfort dû au scintillement. Le maintien de cette fréquence d'affichage est donc primordial pour conserver un niveau de confort suffisant. Cependant, l'affichage à une telle fréquence nécessite une puissance de calcul suffisante pour traiter une image dont la taille dépend de sa résolution et le contenu, du calcul des textures, ombrages et autres effets puis l'enchanement avec une autre image nécessitant elle aussi ces calculs. Les concepteurs des visiocasques doivent donc trouver un compromis, comme il en a toujours existé notamment dans le domaine du jeu vidéo, entre qualité et fréquence d'affichage avec les ressources des processeurs qui ne sont pas illimitées. On retrouve dans ces exemples les principales contraintes techniques qui limitent les performances actuelles des casques. b) Ergonomie Parmi les limites des visiocasques on retrouve également des contraintes liées à l'ergonomie. Les visiocasques ont évolué depuis les premiers casques grand public, en particulier par leurs systèmes de fixation, passant ainsi de sangles velcros réglables sur les côtés et le dessus du crâne à des systèmes rigides réglables à la fois par velcro et à l'instar du casque de cyclisme avec une molette permettant d'ajuster le serrage de l'arceau. Le type d'arceau est également important et se différencie par les zones du crâne sur lesquelles il appuie. Ainsi, on va avoir des arceaux partiels qui partent du casque, entourent la tête pour revenir au casque et des arceaux complets qui vont entourer le crâne et sur lesquels va venir se fixer le dispositif d'affichage. Tous ces différents systèmes de fixation modifient l'ergonomie des casques et plus particulièrement la répartition de la masse. Les sangles, par exemple, ont tendance à simplement maintenir le casque devant le visage, ce dernier reposant alors en partie sur les pommettes. Les arceaux partiels sont liés aux casques qui viennent reposer sur les pommettes également, tandis que l'arceau complet va entourer le crâne, le dispositif d'affichage ne repose plus sur le visage et peut être relevé comme il est possible de le faire avec un masque de soudure ou la visière 55 d'un casque de moto. Il est à noter que la masse des visiocasques est, pour la majorité des modèles, répartie sur l'avant puisque c'est là qu'est placé le dispositif d'affichage. A ce dispositif, s'ajoutent aujourd'hui sur les modèles sans fil, autonomes ou avec un tracking inside- out, des dispositifs de captation de l'environnement (plusieurs caméras), des dispositifs de calcul (processeur) et des dispositifs d'alimentation (batterie). Ces éléments sont susceptibles d'ajouter de la masse à l'ensemble d'autant qu'ils sont souvent disposés à l'avant du visiocasque. Ces ajouts sont des sources de chaleur qui nécessitent parfois l'ajout d'un système de ventilation pour protéger le système et améliorer le confort de l'utilisateur. La répartition de la masse sur la tête pourrait avoir une influence sur la mobilité cervicale et les informations proprioceptives par exemple des muscles de la nuque [187, 204, 205, 206, 207, 208]. c) Cinétose La cinétose en réalité virtuelle, aussi appelée cybermalaise ou cybersickness, va résulter le plus souvent d'un conflit sensoriel. La discordance entre les informations sensorielles de deux ou plusieurs sources génère des fatigues oculaires, maux de tête, pâleur, transpiration, sécheresse de la bouche, désorientation, vertiges, ataxie, nausées voire vomissements [209, 210, 211, 212]. En réalité virtuelle immersive, utilisant un visiocasque, la vue et le son étant simulés, il est tout à fait possible de créer un conflit vestibulo-oculaire en simulant un environnement incohérent avec les informations d'accélérations détectées par le système vestibulaire. En réalité virtuelle, ce sont essentiellement les déplacements visuellement simulés qui vont être en conflit avec des informations discordantes en provenance du système vestibulaire. C'est globalement l'inverse de ce qu'on observe en mal des transports o un support visuel fixe va contraster avec les mouvements/accélérations du véhicule dans lequel on se trouve. C'est pour cette raison que les visiocasques doivent avoir un tracking spatial à la fois fiable et réactif. L'idée est d'avoir la meilleure fidélité possible en termes de position et de localisation, avec une retranscription rapide dans l'environnement virtuel. Un décalage spatial et/ou temporel aurait des conséquences sur la perception et pourrait rendre malades les utilisateurs. Les récents développements de solutions d'inside-out tracking, utilisant les caméras du casque pour le localiser et en partie l'orienter (en plus des accéléromètres et centrales inertielles), et dont l'objectif est de pouvoir s'affranchir des balises extérieures, nécessitent probablement des améliorations, certains retours utilisateurs mettant en cause des défauts dans le tracking, notamment en environnement sombre. Ce type de défaut peut rapidement devenir préjudiciable à l'expérience utilisateur, surtout pour des personnes sensibles au mal de transport et à l'équilibre précaire, mais aussi pour la sécurité. 56 Parmi les réglages possibles sur les casques de réalité virtuelle on trouve la distance lentilles/yeux et l'écart pupillaire, ces deux paramètres, selon l'amplitude accordée par le réglage assure une stéréoscopie confortable à la plupart des morphologies. Malgré cela, un autre conflit sensoriel existe avec les visiocasques, il s'agit d'un conflit d'accommodation- vergence. Les informations proprioceptives des muscles oculomoteurs contrôlant l'orientation des yeux et donc de l'angle de vergence vont être en conflit avec les informations proprioceptives de l'œil permettant l'accommodation. L'accommodation permet à l'œil d'ajuster la vision en fonction de la distance de la cible tandis que la vergence donne une vision binoculaire en orientant les deux yeux vers la cible. Or, avec un visiocasque, si pour regarder un élément virtuel éloigné, on oriente effectivement les yeux vers la cible, l'accommodation, elle, est faite par rapport à la distance du dispositif d'affichage. On comprend alors que la vergence vers des éléments éloignés va entrer en conflit avec l'accommodation en affichage rapproché. L'inclinaison de la tête sur un côté dans une faible amplitude peut générer un conflit car les yeux sont capables de compenser l'inclinaison de la tête selon les informations vestibulaires et plus précisément des canaux semi-circulaires lors du mouvement ainsi que les organes otolithiques en statique (ocular counterrolling reflex). Les yeux dans le sens opposé pour offrir tant bien que mal une image verticale [213]. L'image visible doit alors être cohérente par rapport à l'inclinaison de la tête et l'image affichée. Le phénomène dépend essentiellement de l'angle d'inclinaison de la tête. Avec des indices visuels, une inclinaison de la tête de 15 génère en moyenne une torsion d'environ 2. 5, pour 30 une torsion de 4. 7 et pour une inclinaison de 45 une torsion oculaire de 5. 9 [214]. L'environnement virtuel devient source de malaise quand l'utilisateur recherche des références connues dans le monde qui l'entoure ; or la physique d'un environnement virtuel est créée avec ses propres contraintes, limites et potentialités différentes du monde réel. Les limites de champ de vision vues précédemment peuvent partiellement recouvrir la vision périphérique or, elle est utilisée pour se déplacer dans l'environnement virtuel avec un support visuel fixe [184, 215]. 2. 2. 9. Le sentiment de Présence a) Définition Introduite par Minsky en 1980 sous le terme de Telepresence, la présence est le sentiment d'y être , dans un environnement médié [216]. D'après Bouvier, dont la thèse s'intéresse à la présence en réalité virtuelle [217], il y aurait une définition de la présence proposée par Lombard et Ditton qui fait consensus : perceptual illusion of non mediation [218, 219]. 57 b) Les cinq piliers Bouvier décrit 5 piliers favorisant le sentiment de présence : o L'immersion consiste en la stimulation sensorielle de l'utilisateur pour qu'il perçoive l'environnement virtuel. Dans l'immersion, il faudrait ne pas confondre réalisme et crédibilité dans le sens o l'utilisateur se sent présent s'il est entrainé dans l'expérience virtuelle. o L'interaction, comme déjà abordé précédemment, doit être aussi transparente et naturelle que possible. o La cohérence de la boucle perception-action, est permise notamment par de faibles (imperceptibles ? ) latences du système et des actions-réactions cohérentes. o L'émotion consisterait à éviter de laisser pénétrer les distractions provenant du monde réel. o Enfin, les sciences cognitives vont faire du lien entre les autres piliers dans une expérience centrée sur l'utilisateur pour lui permettre de se sentir présent dans l'environnement virtuel [219]. c) Slater Dans les années 90-2000, Mel Slater a publié quelques articles dans lesquels il tente d'améliorer le sentiment de présence en proposant des améliorations de la réalité virtuelle. Ces travaux ont évidemment pour limite la technologie employée à l'époque mais offrent une vision intéressante de ce qui peut jouer sur l'impression d'y être. En 1995, son équipe et lui remarquent que marcher sur place pour avancer dans l'environnement virtuel renforce le sentiment de présence en comparaison avec des tâches de pointage avec la main [220]. En 1995 toujours, ils évaluent l'effet des ombres sur le sentiment de présence, arrivant à la conclusion que les ombrages dynamiques dans l'environnement virtuel, s'ils n'améliorent pas perception de la profondeur, ils renforcent néanmoins le sentiment de présence [221]. Lors d'une tâche de mémorisation et de reproduction aux échecs, ils testent la performance en exo et ego centrique dans des environnements plus et moins réalistes, suggérant de meilleures performances avec un sentiment de présence renforcé par le réalisme et un point de vue egocentrique [222]. Des échanges avec Witmer and Singer, considérant la présence comme l'expérimentation d'être dans un endroit tout en étant physiquement présent dans un autre ou encore être plutôt entrané dans l'environnement virtuel plutôt que le réel, conduisent à L'immersion est un état psychologique caractérisé par la perception de soi, enveloppée par, incluse dans et interagissant avec un environnement qui procure un flux continu de stimuli et d'expériences. . Cet échange 58 débouche sur la critique du questionnaire proposé par Witmer and Singer pour l'évaluation du sentiment de présence jugé trop subjectif [223, 224]. Une distinction importante est faite entre le concept d'immersion et celui de présence o l'immersion serait objectivement quantifiable tandis que la présence serait subjective [225]. d) iGroup Presence Questionnaire (Annexes p. 165) Ce questionnaire proposé par Schubert en 2001 [225] évalue le sentiment de présence avec 14 questions réparties sur 4 items. Chaque question propose une échelle allant de -3 à 3 o -3 représente un faible niveau de présence et 3 un haut niveau de présence à l'exception de 3 questions (une dans chacun des items qui comportent plusieurs questions) qui sont posées de manière inversée. Le scores à ces trois questions nécessitent de changer de signe pour le traitement des données. Dans ce questionnaire, une question générale demande littéralement : Dans le monde généré par l'ordinateur, j'ai eu le sentiment d'y être . Les autres questions constituent les items Implication (Involvement - INV), Présence Spatiale (Spatial Presence - SP) et Réalisme (Realism - REAL). L'implication quantifie le niveau d'attention dédié à l'expérience virtuelle (vs. monde réel), la présence spatiale renvoie au sentiment d'être physiquement présent dans l'environnement virtuel et le réalisme évalue le caractère crédible de l'expérience. Ce questionnaire fait la synthèse d'autres questionnaires de présence comme celui Witmer et Singer (1998) [223] ou celui de Lessiter et al. (2001) [226] en ajoutant la question générale évaluant la présence de manière directe et aussi une composante d'action ( j'ai eu la sensation d'agir dans l'espace virtuel ) [217]. 59 III. Objectifs et hypothèses Si les tests sur l'équilibre et le risque de chute semblent relativement pertinents pour la détection du risque de chute sur un collectif particulier, ils manquent quelque peu de sensibilité et de spécificité pour des individus qui s'éloignent peu ou prou des groupes testés. Pour pallier ces défauts pouvant conduire à des faux négatifs, nous nous sommes demandé ce que pourrait apporter la réalité virtuelle dans le dépistage d'un risque de chute. A notre connaissance, les technologies de réalité virtuelle immersive n'ont pas encore vraiment été utilisées à des fins d'évaluation si ce n'est pour la virtualisation de tests ou d'outils spécifiques aux activités de kinésithérapie vestibulaire. Leur usage, à l'instar des technologies ludiques non immersives précédentes, serait plutôt dédié à la réadaptation et au maintien ou à la reprise d'activité physique. Nous avons montré que cette technologie peut contextualiser les tests, en apportant un environnement plus proche de la vie courante, mais aussi une uniformité qui parfois fait défaut aux tests couramment utilisés. Nous avons alors mené quatre études qui s'articulent autour de trois parties : o la première partie, basée sur une étude, cherche à connatre l'impact de la technologie (visiocasque) sur le comportement moteur ainsi que le sentiment de présence, o la deuxième, basée sur une étude, vise à évaluer l'impact du scénario sur ce même comportement moteur o la troisième partie, basée sur deux études, focalise sur l'impact des facteurs individuels et plus particulièrement l'âge sur le comportement moteur et le sentiment de présence. 60 Etude #1 : (Publiée dans Plos One [227]) Impact of using immersive virtual reality over time and steps in the Timed Up and Go test in elderly people. Frédéric Muhla1, 2, Fabien Clanché1, 2, Karine Duclos1, 2, Philippe Meyer3, Séverine Maïaux3, Sophie Colnat-Coulbois2, Gérome C. Gauchard1, 2 1UFR STAPS, Faculty of Sport Science, Université de Lorraine, 30 rue du Jardin Botanique, CS 30156, 54603 Villers-lès- Nancy, France 2EA 3450 DevAH, Development, Adaptation and Handicap, Faculty of Medicine, Université de Lorraine, CS 50184, 54505 Vandœuvre-lès-Nancy 3OHS Centre Florentin, 2 Rue des Cinq-Piquets, 54022 Nancy L'objectif de cette première étude était d'évaluer le comportement moteur dans une tâche locomotrice réalisée en réel et en virtuel avec un visiocasque et d'analyser la corrélation avec le sentiment de présence. Une hypothèse serait que l'environnement enrichi virtuellement aurait un effet discriminant sur les paramètres spatio-temporels du Timed Up and Go en lien avec l'immersion, effet qui serait plus important avec un sentiment de présence accru. Etude #2 : (en révision dans Gerontology) Does the management of visual and audible motion information during an immersive virtual reality Timed Up & Go test impact locomotor performance in the elderly ? Frédéric Muhla1, 2, Karine Duclos1, 2, Fabien Clanché1, 2, Philippe Meyer3, Séverine Maïaux3, Sophie Colnat-Coulbois2, Gérome C. Gauchard1, 2 1UFR STAPS, Faculty of Sport Science, Université de Lorraine, 30 rue du Jardin Botanique, CS 30156, 54603 Villers-lès- Nancy, France 2EA 3450 DevAH, Development, Adaptation and Handicap, Faculty of Medicine, Université de Lorraine, CS 50184, 54505 Vandœuvre-lès-Nancy 3OHS Centre Florentin, 2 Rue des Cinq-Piquets, 54022 Nancy L'objectif de cette deuxième étude était d'évaluer le comportement moteur sur la même tâche locomotrice en réel et en réalité virtuelle immersive lorsque l'environnement virtuel est immobile et lorsqu'il donne une information visuelle et sonore de mouvement. Une hypothèse serait qu'il y aurait une variation des paramètres spatio-temporels du Timed Up and Go entre les conditions en réel et en réalité virtuelle, mais un impact modéré de l'information de mouvement entre les deux conditions en réalité virtuelle. 61 Etude #3 : (en soumission) Is young adults motor control as affected as for elders using immersive virtual reality ? Alexandre Renaux1, 2, Frédéric Muhla1, 2, Fabien Clanché1, 2, Philippe Meyer3, Séverine Maïaux3, Karine Duclos1, 2, Sophie Colnat-Coulbois2, Gérome C. Gauchard1, 2 1UFR STAPS, Faculty of Sport Science, Université de Lorraine, 30 rue du Jardin Botanique, CS 30156, 54603 Villers-lès- Nancy, France 2EA 3450 DevAH, Development, Adaptation and Handicap, Faculty of Medicine, Université de Lorraine, CS 50184, 54505 Vandœuvre-lès-Nancy 3OHS Centre Florentin, 2 Rue des Cinq-Piquets, 54022 Nancy L'objectif est de déterminer si les observations faites lors de la précédente étude sont dues à un effet d'âge en comparant ici une population de jeunes adultes à des personnes âgées sur la motricité en réel et en réalité virtuelle. Une hypothèse serait que l'effet Réalité Virtuelle puisse être commun aux deux populations et par conséquent que l'effet de l'âge soit limité pour les paramètres spatio-temporels du Timed Up and Go en réalité virtuelle par rapport au réel. Toutefois il est possible que dans une condition supposément plus complexe avec du mouvement, l'effet de l'âge impacte les résultats. Etude #4 : (en soumission) Age impact on presence feeling in immersive virtual reality. Frédéric Muhla1, 2, Alexandre Renaux1, 2, Karine Duclos1, 2, Fabien Clanché1, 2, Philippe Meyer3, Séverine Maïaux3, Sophie Colnat-Coulbois2, Gérome Gauchard1, 2 1UFR STAPS, Faculty of Sport Science, Université de Lorraine, 30 rue du Jardin Botanique, CS 30156, 54603 Villers-lès- Nancy, France 2EA 3450 DevAH, Development, Adaptation and Handicap, Faculty of Medicine, Université de Lorraine, CS 50184, 54505 Vandœuvre-lès-Nancy 3OHS Centre Florentin, 2 Rue des Cinq-Piquets, 54022 Nancy Correspondence should be addressed to Gérome Gauchard ; gerome. gauchard@univ-lorraine. fr L'objectif de cette étude était de comparer le sentiment de présence perçu par des personnes âgées comparativement à de jeunes adultes dans une expérience virtuelle équivalente. Une hypothèse serait que l'expérience vidéo ludique et technologique des jeunes adultes soit plus importante et actuelle que celle des personnes âgées et qu'ils soient simplement moins impressionnés et par conséquent aient un sentiment de présence plus faible que les participants âgés. 62 IV. Participants, Matériel et Méthode 4. 1. Participants Pour ces quatre études, nous avons fait appel à un panel de participants âgés et de jeunes adultes dont les caractéristiques détaillées apparaissent juste avant les résultats de chacune des quatre études. Les personnes âgées ont été recrutées au centre de réadaptation OHS Florentin à Nancy et étaient toutes à la fin de leur programme de rééducation-réadaptation. Aucune n'avait chuté l'année précédant le test et leur réadaptation faisait globalement suite à des chirurgies de type implantation de prothèses de hanche, genou ou épaule. Comme a pu l'affirmer Podsiadlo dans la description du Timed Up and Go, les aides à la marche étaient acceptées (#1 et #4 : 9 utilisaient une canne et 7 une canne anglaise ; #2 : 9 utilisaient une canne et 17 une canne anglaise ; #3 : 8 utilisaient une canne et 14 une canne anglaise). Aucun des participants n'avait eu l'occasion d'utiliser un visiocasque auparavant. Les jeunes adultes ont été recrutés en leur qualité d'étudiants à l'Université de Lorraine dont une majorité provenait de la Faculté des Sciences du Sport de Nancy ; aucun n'avait chuté hors d'une activité spécifique ou sportive ni n'avait utilisé de visiocasque autorisant des déplacements auparavant. Tous les participants ont donné leur consentement oral pour participer à ces études et les données ont été intégralement traitées et présentées de manière anonyme. Les quatre études menées s'intègrent dans le protocole validé par le Comité de Protection des Personnes Grand Est III (n2018-A02637-48). 4. 2. Tâche La tâche à effectuer se prête relativement bien à l'utilisation de la réalité virtuelle et offre plusieurs actions locomotrices : il s'agit d'un Timed Up and Go. Le Timed Up and Go n'est pas utilisé ici en tant que test sur le risque de chute puisque nous ne comparons pas les résultats aux normes en vigueur, mais comme prétexte pour faire exécuter aux participants une tâche dans laquelle ils doivent effectuer un lever de chaise, de la marche, des demi-tours et une assise. Considérant que ces actes moteurs constituent une base intéressante à mettre à l'épreuve en réalité virtuelle dans un premier temps, nous avons utilisé les instructions fournies par Podsiadlo [142] pour l'exécution de la tâche, à savoir : Le participant est assis sur une chaise avec une assise à environ 46 cm de hauteur, le dos contre le dossier et les avant-bras sur les accoudoirs ; aide à la marche en main le cas échéant. 63 Les deux pieds sont au sol et l'expérimentateur donne un signal de départ au participant qui doit se lever de la chaise pour ensuite marcher vers une ligne située à 3 mètres, faire demi-tour et retourner s'asseoir sur la chaise. Cette tâche locomotrice peut être découpée en différentes phases consécutives auxquelles nous attribuons des niveaux de difficultés échelonnés. Les différentes phases sont se lever , aller , demi-tour , retour , s'asseoir . Ces phases constituent des actions motrices mettant en jeu des capacités variées plus ou moins complexes et difficiles. L'échelonnement de la difficulté se répartit sur trois niveaux de difficulté. Les deux phases de marche représentent les actions motrices les plus simples, les plus automatisées et sans contrainte extérieure, elles sont probablement les moins déstabilisantes. En second plan, on retrouve se lever et demi- tour . Bien que différentes, nous les qualifions de difficulté intermédiaire comparativement à la dernière action. La phase se lever requiert, en effet, une mobilisation musculaire importante pour élever le centre de gravité jusqu'à la posture érigée. Cette action nécessite cependant un faible maintien de l'équilibre postural antéro-postérieur car elle est directement suivie de la première phase de marche. Le demi-tour va demander une adaptation pour effectuer la transition depuis la première phase de marche vers un changement de direction à 180. Ce changement de direction nécessite une prise d'informations à la fois visuelles, proprioceptives et vestibulaires afin d'assurer le maintien de l'équilibre et la dissociation entre les ceintures scapulaire et pelvienne pour effectuer la rotation. Selon le degré d'aptitude, les participants ont tendance à moduler la technique en utilisant soit un pivot soit des pas. La fin de cette phase repart sur la seconde phase de marche ( retour ). La dernière phase, certainement la plus complexe, est la phase s'asseoir . En effet elle requiert d'orienter le corps dans le bon sens pour s'asseoir ainsi qu'un tonus musculaire suffisant pour contrôler la descente du centre de gravité et éviter de se laisser tomber sur la chaise. Pour découper le Timed Up and Go en phases consécutives, nous avons associé le demi-tour qui oriente le corps par rapport à la chaise avec l'assise elle-même, juste après la seconde phase de marche. En effet, selon le niveau de mobilité des participants, on va observer globalement deux manières de procéder : o Soit, les personnes séquencent le demi-tour et l'assise ; elles vont donc pivoter (plusieurs pas ou un pivot) puis abaisser leur centre de gravité pour s'asseoir sur la chaise. o Soit, elles associent les deux actions pour les exécuter de manière quasi-simultanée, c'est-à-dire qu'elles vont amorcer la descente du centre de gravité durant le demi-tour. 64 Il est donc préférable de considérer l'assise comme une action globale regroupant l'orientation du corps et l'assise effective pour le découpage [228]. La tâche Timed Up and Go a été réalisée dans plusieurs conditions : en réel et en réalité virtuelle. Chaque condition a fait l'objet d'une familiarisation avec un ou plusieurs essais au besoin. Cette familiarisation a permis de s'assurer de la bonne compréhension des consignes et de la tâche, et aussi aux participants de se familiariser avec la réalité virtuelle, tant pour le matériel (réglages strap, écart inter-pupillaire, avec ou sans lunettes) et l'environnement (visualisation à 360, déplacements, identification du lieu et des éléments importants de la scène). Les participants ont effectué 3 essais dans chaque condition. L'ordre de passage des conditions a été randomisé. 4. 3. Réalité virtuelle 4. 3. 1. Matériel Le système de réalité virtuelle utilisé pour les expérimentations comprend un visiocasque HTC Vive avec une fréquence d'affichage de 90Hz, une résolution de 2 160*1 200 pixels, un champ de vision de 110 pour une masse de 470 grammes. L'ordinateur utilisé est un laptop muni d'un processeur Intel I7 et d'une carte graphique Nvidia GTX 1070, suffisamment puissant pour proposer une expérience virtuelle fluide. 4. 3. 2. Scénario et environnement virtuels Pour tester le Timed Up and Go dans un contexte proche de la vie courante avec une solution facilement transportable et déployable en centre de réadaptation, nous avons opté pour un scénario représentant le wagon bar d'un train virtuel. Le scénario développé proposant plusieurs conditions, nous avons choisi de nous concentrer sur les deux premières à savoir : train à l'arrêt en gare et train en marche à vitesse linéaire (Figure 15). La conception de ce scénario et ses potentialités sont décrites dans le paragraphe 7. 1 MéMoSim'S TUG Simulator XX (p. 127). Le premier environnement constitue la condition réalité virtuelle de l'étude #1 et #4. Les études #2 et #3 vont utiliser à la fois le train à l'arrêt et le train en marche comme conditions en réalité virtuelle. 65 Figure 15 : Aperçu du wagon bar à l'arrêt en gare (vu du visiocasque) 4. 4. Métrologie 4. 4. 1. Temps Les mesures temporelles données par le découpage automatique des phases dans le logiciel n'étant pas exemptes de défauts, nous avons plutôt opté pour une solution vidéo. Chaque essai a donc été filmé à l'aide d'un téléphone en 1 920*1 080 pixels à une fréquence de 60 images par seconde. Grâce aux films, nous avons découpé les différentes phases du Timed Up and Go. La lecture vidéo a été réalisée avec le logiciel Media Player Classic - Home Cinema, qui offre un affichage de la progression temporelle à 0. 001 seconde. A une fréquence de 60Hz, l'intervalle de temps entre 2 images est de 0. 016 secondes ; nous avons découpé les phases à l'image la plus proche et présentons les résultats au centième de seconde. Pour la première étude, j'étais seul pour le traitement des données vidéos, j'ai été rejoint par d'autres personnes lors du traitement des vidéos des études suivantes. Ainsi, pour éviter une variabilité inter-évaluateur dans le traitement des vidéos, le séquençage des différentes phases consécutives du Timed Up and Go a été amélioré entre l'étude #1 et les études #2 et #3 en proposant des repères plus constants et plus facilement identifiables permettant l'autonomie des personnes qui m'ont assisté dans le traitement. Cette amélioration ne modifie pas fondamentalement le découpage mais offre cependant une standardisation plus importante. Voici les deux méthodes qui ont servi au découpage des phases : o Se lever (#1) : le dos décolle du dossier hauteur de la tête maximale Se lever (#2/3) : le dos décolle du dossier décollement du pied pour le premier pas 66 o Aller (#1) : quand la ligne des épaules commence à pivoter dans le sens du demi- tour Aller (#2/3) : quand le pied oscillant passe le pied d'appui avant d'être posé pivoté pour commencer le demi-tour [229] o Demi-tour (#1) : quand les épaules font face à la chaise Demi-tour (#2/3) : quand le pied oscillant passe le pied d'appui avant d'être posé en direction de la chaise o Retour (#1) : quand la ligne des épaules commence à pivoter dans le sens du demi- tour Retour (#2/3) : quand le pied oscillant passe le pied d'appui avant d'être posé pivoté pour commencer le demi-tour [229, 230] o S'asseoir (#1 - #2/3) : quand le dos est à nouveau collé au dossier 4. 4. 2. Nombre de pas Le nombre de pas a été comptabilisé à l'aide de la vidéo également. Il est aussi proposé pour l'intégralité du test ainsi que chacune des phases hormis se lever. Les pas sont comptés selon le nombre de pieds posés lors d'une phase. Le découpage ajusté du Timed Up and Go dans les études #2 et #3 a aussi évité des erreurs d'interprétation puisque les phases sont séquencées durant l'oscillation d'une jambe. 4. 4. 3. Présence Pour la première et la quatrième étude, le sentiment de présence a été évalué à l'aide du questionnaire IPQ (iGroup Presence Questionnaire) traduit par Isabelle Viaud-Delmon [231] (Annexes p. 165). 67 V. Résultats et discussions spécifiques à chaque étude Afin de faciliter la lecture et pour chaque étude, les objectifs et hypothèses sont rappelés et la méthodologie spécifique est détaillée ; les résultats sont présentés et aussitôt discutés. 5. 1. Abréviations et dénominations anglaises Ces abréviations et dénominations anglaises sont celles utilisées dans les publications et qui apparaissent notamment dans les figures et tableaux. TUG : Timed Up and Go Virtual Reality (VR) : Réalité virtuelle Virtual Reality in motion (VRm) : Réalité virtuelle en mouvement Time : Temps Steps : Nombre de pas Get Up (GU) : Se lever Go : Aller Turn Around (TA) : Demi-tour Return (Re) : Retour Sit Down (SD) : S'asseoir Igroup Presence Questionnaire (IPQ) : Questionnaire sur le sentiment de présence Spatial Presence (SP) : Présence spatiale Involvment (INV) : Implication Realism (REAL) : Réalisme General question (G) : Question générale 68 5. 2. Etude #1 : Impact of using immersive virtual reality over time and steps in the Timed Up and Go test in elderly people. 5. 2. 1. Objectifs et hypothèses L'objectif de cette première étude était d'évaluer le comportement moteur dans une tâche locomotrice réalisée en réel et en virtuel avec un visiocasque et d'analyser la corrélation avec le sentiment de présence. Une hypothèse était que l'environnement enrichi virtuellement aurait un effet discriminant sur les paramètres spatio-temporels du Timed Up and Go en lien avec l'immersion, effet qui serait plus important avec un sentiment de présence accru. 5. 2. 2. Méthodologie spécifique Trente et une personnes âgées (20F-11H, 73. 7 9 ans) ont participé à ce protocole. Dans cette première étude, nous avons comparé les conditions réel et réalité virtuelle . Les 3 essais ont été moyennés pour chaque participant. La normalité des données recueillies pour le temps et le nombre de pas a été testée à l'aide d'un W de Shapiro-Wilk. Ne suivant pas la loi normale, les distributions ont été comparées deux à deux avec le test non paramétrique pour échantillons appariés de Wilcoxon. Les données sont présentées sous la forme de médianes et d'écarts interquartiles et le niveau de signification utilisé est de 5%. Les résultats au questionnaire sur le sentiment de présence sont présentés sous la forme de médianes et écarts interquartiles des scores allant de -3 à 3. Ces résultats ont été corrélés (Pearson, r) avec les temps et nombres de pas au Timed Up and Go en réalité virtuelle. Time est la différence entre le temps en condition Réalité virtuelle et le temps en condition Réel , ce Time a été correlé (Pearson, r) au temps en condition Réel . 5. 2. 3. Résultats Tableau 4 : Médianes (écarts interquartile) des temps et des nombres de pas pour les conditions Réel et Réalité virtuelle (VR), pour les différentes phases du Timed Up and Go et le total. TUG Phase Time (s) Time VR (s) Steps Steps VR Get Up (GU) Go 1. 35 (0. 48) 3. 93 (1. 75) Turn Around (TA) 1. 59 (0. 69) Return (Re) Sit Down (SD) 3. 49 (1. 50) 2. 63 (0. 95) 1. 33 (0. 72) 4. 14 (2. 19) 1. 88 (1. 20) 3. 63 (2. 18) 3. 02 (1. 37) 6 (2) 3 (1. 08) 6 (1. 67) 3 (1. 67) 6. 67 (2. 67) 3. 33 (1. 42) 6. 33 (1. 83) 3. 33 (1. 33) Total 12. 84 (5. 56) 14. 76 (8. 63) 17. 16 (4. 83) 19. 17 (6. 5) 69 a) Temps La condition réalité virtuelle (VR) montre une augmentation du temps pour compléter le Timed Up and Go dans son ensemble ainsi que pour les différentes phases qui le composent à l'exception de se lever qui a diminué (Tableau 4 - Figure 16 - Figure 17). On observe des différences significatives pour le temps total (z 4. 017, p < 0. 001) et les phases du test (Go : z 3. 880, p ; TA : z 2. 763, p 0. 006 ; Re : z 2. 567, p 0. 010 ; SD : z 3. 939, p Pour la phase se lever, en Réalité virtuelle , le temps est significativement inférieur à la condition Réel (z 2. 077, p 0. 038). Figure 16 : Botes à moustaches représentant les médianes, les quartiles et les minimums et maximums dans les deux conditions Réel et Réalité virtuelle pour les temps moyens des différentes phases du Timed Up and Go. Test de Wilcoxon : *p ; *p ; *p 70 Figure 17 : Graphique en essaim d'abeilles représentant la répartition des temps totaux pour chaque condition ( Réalité virtuelle et Réel ) b) Nombre de pas La condition Réalité virtuelle montre également une augmentation du nombre de pas pour la tâche entière ainsi que pour toutes ses phases par rapport à la condition Réel (Tableau 4 - Figure 18 - Figure 19). Ces différences observées sont significatives pour le nombre de pas total (z 4. 330, p et la plupart des phases du Timed Up and Go (Go : z 3. 829, p Re : z 3. 271, p 0. 001 ; SD : z 2. 922, p On observe une tendance concernant la phase de demi-tour (z 1. 929, p 0. 068). 71 Figure 18 : Botes à moustaches représentant les médianes, les quartiles et les minimums et maximums dans les deux conditions Réel et Réalité virtuelle pour les nombres de pas moyens des différentes phases du Timed Up and Go. Test de Wilcoxon : *p ; *p ; *p ; b p Figure 19 : Graphique en essaim d'abeilles représentant la répartition des nombres de pas totaux pour chaque condition ( Réalité virtuelle et Réel ) 72 c) Présence Les résultats au questionnaire sur le sentiment de présence, montrent, sur une échelle de -3 à 3, des scores médians (écart interquartile) de : SP 2(1) ; INV 0 (2. 75) ; REAL 1. 5 (1. 75) ; G 2 (1. 5) (Figure 20). La question générale et les trois items (SP, REAL et INV) ont été comparés au temps total et au nombre de pas total dans la condition Réalité virtuelle . Il n'y a pas de corrélation significative entre le temps et les différents items du questionnaire excepté pour la question générale ( Dans le monde généré par l'ordinateur, j'ai eu le sentiment d'y être ), positivement corrélée (r 0. 36 ; p 0. 043). Le temps augmente lorsque le sentiment de présence augmente, toutefois il n'y a pas de corrélation significative entre le nombre de pas et les items du questionnaire de présence. Figure 20 : Représentation graphique des résultats au questionnaire sur le sentiment de présence (IPQ). d) Effet Réalité Virtuelle Les résultats montrent des différences significatives entre les conditions Réel et Réalité virtuelle , suggérant qu'il existerait un effet de la réalité virtuelle qui nécessiterait 73 d'être quantifié. Time Time TUG VR - Time TUG est positivement corrélé à Time TUG (p 0. 0122, r 0. 4445). Autrement dit, si le temps mis pour effectuer le Timed Up and Go augmente, la différence de temps entre les deux conditions va s'accroitre (Figure 21). Figure 21 : Nuage de points et droite de corrélation entre le temps total au Timed Up and Go et la différence de temps entre les deux conditions (Time) 5. 2. 4. Discussion L'objectif de cette première étude était d'évaluer si le sentiment de présence généré par le fait d'utiliser un visiocasque avec un environnement virtuel pouvait impacter des paramètres spatio-temporels d'une tâche locomotrice (Timed Up and Go). Il était envisagé que la contextualisation par le virtuel augmente les paramètres de temps et de nombre de pas. Les résultats montrent effectivement une augmentation de ces paramètres ainsi qu'une corrélation avec le sentiment de présence et le temps en condition Réel . 74 Le test Timed Up and Go a été conçu comme un test binaire proposant un seuil de temps au-delà duquel une personne est considérée comme à risque de chute. Si on fait abstraction de ce seuil, on peut considérer que le temps mis par une personne pour faire la tâche est inversement proportionnel à sa capacité à s'adapter à une situation pouvant compromettre son équilibre. Les seuils proposés à l'aide des courbes ROC n'ont généralement pas une sensibilité élevée, cependant, l'augmentation du temps témoigne d'une diminution de la mobilité fonctionnelle [142]. En comparaison avec la condition Réel décontextualisée de la vie courante, l'idée de l'utilisation de la réalité virtuelle simulant un environnement plus représentatif pour évaluer un risque de chute est partiellement supportée par la corrélation entre la question générale du questionnaire de présence (IPQ) et les temps en Réalité virtuelle . Les résultats ont montré une augmentation du temps et du nombre de pas comme réponse à un environnement moins sécurisant qu'un cabinet médical ou couloir d'hôpital. Ainsi, prendre plus de temps et faire plus de pas serait une adaptation stratégique pour assurer son équilibre et éviter la chute. Il est tout de même nécessaire de contraster cette supposition avec l'effet d'une éventuelle peur de chuter (non évaluée ici) exacerbée entre autres par l'isolement visuel de l'environnement réel. Les résultats du questionnaire de présence sont difficilement exploitables en l'état étant donné le manque de corrélation des items mais aussi en l'absence de référence. Pour discuter ces résultats, nous avons choisi ici de reprendre le découpage du Timed Up and Go comme une succession d'actions motrices (phases) à difficultés variables. a) Marche Le vieillissement semble affecter les paramètres de la marche tels que la vitesse, résultant d'une diminution de la longueur de pas et d'une augmentation du temps de double appui [232, 233]. Chez des sujets âgés sains, une marche à vitesse et longueur de pas réduites peut être considérée comme moins déstabilisante [234]. Les variations ainsi observées dans les cycles de marche en termes de temps et de nombres de pas entre les deux conditions Réel et Réalité virtuelle viendraient d'une volonté d'assurer une stabilité suffisante. Assurer un niveau de sécurité optimal consiste à transférer l'objectif dédié à la réalisation de la tâche de manière rapide vers une réalisation sécurisante. La sécurité de la marche, étant assurée par de plus petits pas, est confirmée par l'augmentation du nombre de pas à distance équivalente comme la potentielle augmentation du temps de double appui. La largeur de pas n'a pas été mesurée lors de ces tests mais il est probable qu'elle ait augmenté comme le nombre de pas, dans une stratégie de meilleur maintien de l'équilibre, notamment chez les participants avec des membres inférieurs affectés [235]. 75 L'environnement virtuel représentant un train a été conçu de manière à proposer une expérience virtuelle réaliste et modulable en offrant plus de conditions de réalisation du Timed Up and Go avec différentes informations visuelles (train en marche, passant dans un tunnel, passage d'un wagon à un autre) et s'adapter pour modifier les conditions de réalisation de la tâche sensori-motrice. Cet environnement peut être considéré comme une limite de l'étude par l'influence qu'il peut avoir sur les paramètres de la marche. En effet, marcher le long d'une paroi avec des fenêtres d'un côté et un passage qui se resserre (phase aller) ou s'élargit (phase retour) de l'autre aura pu influencer les paramètres de la marche. Cependant, ce type de condition ne semble affecter que des personnes présentant de la peur de chuter [207]. Notez que les phases de marche sont comprises entre deux actions plus complexes ; l'initiation de la marche démarre juste après le lever de chaise ou juste après un demi-tour et elles finissent sur l'anticipation d'un demi-tour, ou encore plus complexe : la phase s'asseoir [236]. Ceci signifie que sur une marche d'approximativement 3 mètres, les premiers et derniers pas (sur environ 6 pas) sont potentiellement influencés par les actions motrices juste avant et juste après [229, 230]. Nous avons également remarqué que le nombre de pas pouvait être influencé par l'anticipation des demi-tours ou plutôt la distance à laquelle les participants commencent à tourner par rapport à la ligne ou à la chaise. Ainsi, une forte anticipation du demi-tour engendre une phase de marche raccourcie. Les augmentations mesurées des nombres de pas et du temps lors des phases de marche en réalité virtuelle résultent peut-être aussi d'une moindre anticipation des demi-tours. En effet, la difficulté que peut représenter l'assise sur une chaise virtuellement modélisée chez certains participants a pu moduler l'anticipation comparé à une chaise réelle. Attention, la chaise virtuelle était bien modélisée au même emplacement que la chaise physique. L'anticipation du demi-tour est un paramètre qui mériterait d'être mieux étudié pour éventuellement devenir un observable intéressant dans les stratégies d'adaptation motrice. b) Se lever Il est possible que les paramètres spatio-temporels de la phase se lever n'aient pas été aussi influencés que les autres actions motrices en raison des indices sensoriels mis en jeu. La fin de cette phase mène à de la marche vers l'avant, ne nécessitant pas un contrôle postural bipédique important car autorisant le déséquilibre vers l'avant pour l'initiation de la marche. C'est pourquoi dans cette phase, les indices visuels ont certainement une importance moindre par rapport aux informations proprioceptives, vestibulaires et haptiques. Les participants utilisent les accoudoirs et ou leurs aides à la marche dans une tâche symétrique consistant à se lever et commencer à marcher. L'environnement virtuel diffusé dans le visiocasque n'avait pas 76 d'effet négatif sur le temps. De plus, étant donné l'environnement virtuel proposé, il n'est pas nécessaire de préciser que la condition Réel n'a pas été réalisée dans un vrai train, elle l'a été dans une pièce plus large. Ce qui implique que les indices visuels les plus proches n'étaient pas tout-à-fait à la même distance entre les deux conditions. A cause de la parallaxe, lorsque le corps oscille, les indices visuels les plus proches donnent de meilleures indications sur l'amplitude et la vitesse des oscillations que les éléments plus éloignés. Il a aussi été montré lors d'analyses posturographiques que plus le point de fixation du regard est proche, moins on oscille [237, 238]. Ainsi, il était certainement plus simple d'osciller moins dans l'environnement virtuel que dans l'environnement réel. c) Demi-tour La phase de demi-tour s'est vue modifiée au niveau du temps mais pas du nombre de pas, montrant une reproductibilité importante dans la stratégie motrice utilisée pour faire demi-tour. Vous aurez noté que la majorité des participants a fait plusieurs pas pour faire demi-tour, ce qui est un observable souvent utilisé pour évaluer des troubles de l'équilibre. Les quelques pas utilisés à la place d'un pivot pour la plupart des sujets, même en réel, témoignent des difficultés pour tourner de manière fluide en raison de l'instabilité et peut-être de la peur de chuter [239]. D'autres différences ont été observées entre le Timed Up and Go et le Timed Up and Go en Réalité virtuelle durant le demi-tour : certains participants ont changé leur sens de rotation. Bien que nous n'ayons pas recueilli de données sur le côté dominant pour les membres inférieurs et supérieurs des participants, il a été montré que la latéralité influence le sens de rotation à cause d'un déséquilibre dans les niveaux de dopamine entre les hémisphères. C'est pourquoi les droitiers ont tendance à tourner plutôt vers la gauche et les non-droitiers (gauchers ambidextres) ont tendance à tourner vers leur droite [240]. Pourtant, il semblerait qu'une asymétrie fonctionnelle puisse inhiber l'effet du côté dominant dans le sens de rotation (démontré avec des amputés trans-tibiaux) [241], asymétrie biomécanique qu'on a pu rencontrer auprès de nos participants. Les quelques participants qui ont modifié leur sens de rotation ont choisi de tourner vers la droite dans la condition Réel et vers la gauche en condition Réalité virtuelle . Ceci peut s'expliquer par l'environnement virtuel proposant la paroi du côté droit à l'aller. Dans cette configuration, tourner à droite suggère d'avoir le visage face à la paroi qui est plutôt proche et ils ont peut-être préféré conserver le regard vers l'autre côté du wagon pour prendre des informations plus pertinentes sur leur environnement proche. De plus, l'aide à la marche a une influence certaine sur le demi-tour. Par exemple, quand la 77 canne ou béquille est tenue du côté de la rotation, les participants avaient tendance à tourner autour. Le fait de porter un visiocasque d'environ 500g devant les yeux peut aussi être remis en question, notamment dans le cas d'un changement de direction comme le demi-tour. Des études s'intéressant au port d'une charge déséquilibrée sur la tête ont évalué l'impact de cette masse sur les angles et moments engendrés au niveau cervical, trouvant différentes contraintes en fonction de l'orientation de la tête. La littérature a alors montré que la recherche d'indices visuels durant un demi-tour pouvait générer des rotations ou flexion extrêmes différentes d'une condition sans casque. Ici, ces postures extrêmes de la tête par rapport au tronc émanent à la fois du champ de vision restreint des visiocasques et de la masse du visiocasque créant alors un stress musculosquelettique [204, 205, 206, 208]. Toutefois, ces effets semblent limités dans cette étude par la faible amplitude de mouvement de la tête durant le demi-tour. Ces effets de masse devraient être pris en compte à l'occasion de nouvelles études pour parvenir à contrecarrer le moment de force cervical avec une masse plus équilibrée ou un nouveau système de fixation du casque. Le champ de vision des participants pourrait aussi faire l'objet d'une évaluation pour o pondérer la restriction de ce champ de vision induite par le visiocasque. o Combiner la cinématique de la tête avec un eye-tracking pourrait permettre l'analyse des mouvements de la tête pour compenser la réduction du champ de vision dans des situations d'exploration visuelle. Tester les dernières solutions de fixation proposées par les fabricants avec un même environnement permettrait aussi d'attester des améliorations de confort et d'ergonomie. d) S'asseoir La dernière et plus complexe des phases était accomplie de deux manières différentes : o La première, plus rapide, consistait à amorcer la descente et la rotation simultanément, o la seconde, plus lente, consistait à dissocier le demi-tour et l'assise. A l'observation des participants durant cette phase, il y avait les personnes suffisamment en confiance pour s'asseoir directement et les personnes qui avaient besoin de toucher la chaise, cherchant le dossier ou les accoudoirs de la main ou alors touchant l'assise avec l'arrière des genoux avant de s'asseoir. 78 D'après les temps au Timed Up and Go, plus on a besoin de temps pour faire le test, plus on est à risque de chute. Dans le cas présent, la comparaison peut être faite entre les deux stratégies employées pour s'asseoir o la plus rapide donne la plus grande efficience de mouvement (ratio optimal entre la réalisation du mouvement et l'énergie consommée) tandis que la plus lente a un objectif différent qui est le maintien de l'équilibre en simplifiant l'exécution au détriment de l'efficience. Par exemple, la marche requiert de l'attention et le niveau d'attention semble corrélé à la vitesse de marche [242], supportant l'hypothèse du besoin de dissocier le demi-tour de l'assise. De plus, l'anxiété liée à la chute montre une demande attentionnelle plus importante lorsque l'équilibre est menacé, entranant une augmentation du temps de double appui et une réduction du temps de simple appui mais avec un pattern de marche conservé [243]. Si on transpose ces résultats à la phase s'asseoir, le niveau d'anxiété, lié à l'immersion en réalité virtuelle o les participants ne pouvaient pas voir ni leur propre corps ni la chaise réelle, a contribué à accrotre le temps de réalisation de cette phase, ainsi que les autres (aller, demi-tour et retour). e) Présence Malgré sa faible corrélation avec les résultats spatio-temporels, le questionnaire sur le sentiment de présence procure un état de l'expérience virtuelle au moment de l'étude. Ses résultats dépendent également de l'expérience des utilisateurs en matière de réalité virtuelle immersive. Chaque participant à cette étude avait déjà entendu parler de réalité virtuelle mais aucun n'avait eu l'opportunité d'essayer avant. Après avoir recueilli les impressions des participants, il semble que l'expérience en réalité virtuelle ait provoqué ce qu'on peut appeler un effet wouahou ou effet de surprise. Cette observation montre qu'il peut y avoir un décalage plus ou moins prononcé entre les technologies existantes et ce qu'ont pu expérimenter les participants, plus particulièrement pour les populations détachées des nouvelles technologies. f) Effet Réalité virtuelle L'effet Réalité virtuelle , déterminé par la différence de temps entre la condition Réel et la condition Réalité virtuelle , est positivement corrélée au temps mis pour effectuer la tâche sans réalité virtuelle, donc la quantification de l'effet Réalité virtuelle s'est basée sur l'information que fournit le test Timed Up and Go. Au-delà du seuil de temps déterminé par les sensibilité et spécificité optimales, le temps révèle la capacité du participant à s'adapter et se mouvoir dans son environnement. Parce qu'il est demandé d'effectuer le test 79 sans se mettre en danger, plus il met de temps, plus il lui sera difficile de s'adapter à son environnement. Cette corrélation suggère alors que plus un participant est à l'aise dans l'environnement réel, moins il aura de difficultés à s'adapter à l'environnement virtuel. Nous n'avons pas évalué l'impact du genre sur le contrôle locomoteur en réalité virtuelle. Ceci pourrait faire l'objet de prochaines études car les effets du vieillissement peuvent se différencier selon le genre comme l'ostéoporose ou encore la peur de chuter. Dans cette étude nous avons choisi la réalité virtuelle comme le moyen de simuler la réalité et non pas un monde imaginaire. Nous voulions ainsi proposer une expérience à nos participants qui puisse être enrichie tout en restant cohérente. Nous allons donc être en mesure d'évaluer les personnes dans un train virtuel roulant, prétexte à l'ajout d'un flux optique linéaire au Timed Up and Go. Dans cette étude, le matériel de réalité virtuelle n'est pas dissocié de l'environnement virtuel et, en l'état, nous sommes incapables de pondérer l'effet de l'un ou de l'autre sur la motricité des participants. Il pourrait donc être intéressant de tester notamment deux environnements réel et virtuel similaires pour connatre l'effet principalement associé à la technique. 80 5. 3. Etude #2 : Does the management of visual and audible motion information during an immersive virtual reality Timed Up & Go test impact locomotor performance in the elderly ? 5. 3. 1. Objectifs et hypothèses L'étude #1 a proposé l'évaluation du comportement locomoteur chez des personnes âgées portant un dispositif de réalité virtuelle immersive. La scène numérisée n'offrait alors qu'une situation limitée de la vie courante. Or, il est important de pouvoir évaluer ce comportement locomoteur au sein d'une expérience virtuelle plus stimulante, c'est pourquoi nous avons mis ce train virtuel en mouvement linéaire uniforme, ce qui s'est traduit par un défilement (visuel) régulier du paysage par les fenêtres ainsi qu'un fond sonore évoquant le mouvement du train sur les rails. L'objectif de cette deuxième étude était d'évaluer le comportement moteur sur la même tâche locomotrice en réel et en réalité virtuelle immersive lorsque l'environnement virtuel est stable et qu'il donne une information visuelle et sonore du mouvement. Une hypothèse était qu'il y aurait une variation des paramètres spatio-temporels du Timed Up and Go entre les conditions en réel et en réalité virtuelle, mais un impact modéré de l'information de mouvement entre les deux conditions en réalité virtuelle. 5. 3. 2. Méthodologie spécifique Soixante-deux personnes âgées (47F-15H, 70. 8 6. 7 ans) ont participé à cette étude. Deux participants n'ont pu réaliser l'intégralité des tests et ont été retirés du traitement statistique des résultats. Pour cette deuxième étude, il faut comparer les trois conditions Réel , Réalité virtuelle , Réalité virtuelle en mouvement , à la fois pour les temps et pour les nombres de pas. Les tests de normalité et de sphéricité suggèrent l'utilisation d'un test de comparaison non paramétrique pour échantillons appariés. Les trois essais ont d'abord été moyennés puis les distributions ont été comparées à l'aide d'un test de Friedman et un post-hoc Nemenyi avec un seuil de signification de 5%. Les résultats sont présentés sous la forme des médianes et écarts interquartiles. 81 5. 3. 3. Résultats Tableau 5 : Médianes (écart interquartile) des temps et nombres de pas dans les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuel en mouvement ) pour chaque phase et le total. TUG Phase Time (s) Time VR (s) Time VRm Steps Steps VR Steps VRm Get Up (GU) 1, 21 (0, 35) 1, 34 (0, 46) 1, 36 (0, 44) Go 2, 91 (0, 88) 3, 07 (1, 00) 3, 19 (1, 19) 5, 00 (1, 67) 5, 33 (1, 33) 5, 33 (1, 33) Turn Around (TA) 1, 82 (0, 57) 2, 17 (0, 85) 2, 25 (0, 90) 3, 33 (1, 00) 3, 67 (1, 67) 4, 00 (1, 50) Return (Re) Sit-Down (SD) Total 2, 89 (1, 04) 2, 95 (0, 94) 2, 98 (0, 91) 4, 83 (1, 50) 5, 00 (1, 17) 5, 17 (1, 33) 2, 93 (0, 90) 3, 37 (1, 01) 3, 49 (1, 18) 3, 67 (1, 00) 4, 00 (1, 33) 4, 00 (1, 67) 11, 82 (2, 80) 12, 77 (4, 13) 13, 03 (4, 40) 16, 67 (3, 67) 18, 50 (4, 50) 18, 83 (5, 17) Les résultats obtenus montrent une augmentation des temps et nombres de pas médians en Réalité virtuelle comparé à Réel et en Réalité virtuelle en mouvement comparé à Réel et à Réalité virtuelle . Excepté pour le nombre de pas nécessaires pour réaliser les phases Aller et S'asseoir entre les deux conditions en réalité virtuelle. (Tableau 5) a) Temps o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle , on observe une augmentation significative du temps total (p et du temps pour les phases du Timed Up and Go (GU : p ; Go : p ; TA : p ; SD : p excepté pour la phase de Retour (p 0. 31). o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle en mouvement , le temps a augmenté significativement pour le test complet (p et chaque phase (GU : p ; Go : p ; TA : p ; Re : p ; SD : p o Entre les conditions Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement , le temps a augmenté mais pas de manière significative, ni pour le Timed Up and Go complet, ni pour ses phases consécutives (Total : p 0. 16 ; GU : p 0. 84 ; Go : p 0. 84 ; TA : p 0. 13 ; Re : p 0. 11 ; SD : p 0. 98). (Figure 22 - Figure 23) 82 Figure 22 : Comparaison des temps médians pour chaque phase du Timed Up and Go entre les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ) *p ; *p ; *p 83 Figure 23 : Comparaison des temps totaux médians pour compléter le Timed Up and Go dans les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ) *p b) Nombre de pas o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle , le nombre de pas a augmenté pour le test entier (Total : p et pour chaque phase du Timed Up and Go (Go : p ; Re : p ; SD : p et montre une tendance pour la phase de demi- tour (TA : p 0. 053). o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle en mouvement , le nombre de pas augmente significativement, cette fois pour le test complet et pour toutes les phases du Timed Up and Go (Total : p ; Go : p ; TA : p ; Re : p ; SD : p o Entre les conditions Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement , le nombre de pas a pu augmenter mais pas de manière significative, ni pour le Timed Up and Go complet (tendance), ni pour ses phases consécutives (Total : p 0. 063 ; Go : p 0. 400 ; TA : p 0. 110 ; Re : p 0. 216 ; SD : p 0. 610). (Figure 24 - Figure 25) 84 Figure 24 : Comparaison des nombres de pas médians pour chaque phase du Timed Up and Go entre les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ) *p ; *p 85 Figure 25 : Comparaison des nombres de pas totaux médians pour compléter le Timed Up and Go dans les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ) *p 5. 3. 4. Discussion L'objectif de cette deuxième étude était d'évaluer si le fait d'utiliser un visiocasque avec un environnement virtuel peut impacter des paramètres spatio-temporels d'une tâche locomotrice (Timed Up and Go), dans le cas o l'environnement virtuel est stable et pour le cas o il simule (image et son) un mouvement linéaire uniforme. Il était envisagé que la contextualisation par le virtuel augmente les paramètres de temps et de nombre de pas mais que le mouvement n'aie pas ou peu d'impact sur le comportement moteur. On a pu voir que l'utilisation d'un visiocasque pour une expérience virtuelle immersive avait un impact sur le contrôle locomoteur dans une tâche telle qu'un Timed Up and Go (Etude #1, [227]). Pourtant, il semblerait que le fait d'ajouter des informations visuelles et sonores de mouvement, aussi réalistes et courantes puissent-elles être, n'affecte pas vraiment les paramètres spatio-temporels. Parmi tous les facteurs explicatifs, certains peuvent être considérés comme dominants. Le premier qui peut expliquer l'effet minimisé du mouvement simulé est ce qui distingue notre condition Réalité virtuelle en mouvement des applications utilisées dans le champ de la kinésithérapie vestibulaire (flux optique linéaire, optocinétique, 86 verticale visuelle subjective). Dans le train en marche, les participants étaient entourés par la structure du wagon qui occulte une grande partie du paysage, visible seulement à travers les fenêtres. Cela veut dire que le flux optique linéaire tel qu'on le crée dans les films de science- fiction lorsqu'un vaisseau spatial atteint une haute vitesse faisant se déplacer les étoiles vers l'arrière ou encore le déplacement dans un tuyau, ne représente dans ce cas précis qu'une petite partie du champ visuel de l'utilisateur. Ici, l'intérieur du wagon bar offre un support visuel fixe. Ce support fixe offre le même bénéfice que lorsqu'on regarde un flux optique linéaire sur un simple écran de télévision et joue le rôle d'une véritable béquille visuelle. La vision périphérique donne habituellement les informations visuelles de mouvement or, pour le cas d'un écran o l'extérieur est fixe, la vision périphérique confirme les informations vestibulaires d'immobilité [184]. De plus, les mouvements avec la parallaxe donnent des informations plus précises sur les oscillations du corps en fixant du regard un objet proche [244]. L'environnement virtuel proche donne donc de meilleures informations visuelles que le paysage. Ainsi, la stratégie de focaliser sur l'environnement proche permettrait de se déplacer de manière plus sécurisante. De plus, il peut y avoir des différences entre les personnes pour ce qui concerne les préférences sensorielles et l'utilisation des informations visuelles, vestibulaires et proprioceptives dans des proportions variables. Pour ce paradigme expérimental, les informations de mouvement sont seulement visuelles et sonores, ce protocole ne stimule spécifiquement pas particulièrement les entrées vestibulaires et proprioceptives. Les personnes privilégiant les informations vestibulaires seront peut-être moins influencées que celles privilégiant la vision. Il est même possible que le son, non spatialisé mais toutefois cohérent, ait pu améliorer le contrôle postural [245]. Un autre facteur explicatif de la faible différence entre le train à l'arrêt et en marche est la tâche qui a été proposée : le Timed Up and Go. Puisqu'elle est chronométrée, l'objectif pour les participants est d'aller le plus vite possible (sans se mettre en danger). C'est pourquoi, se concentrer à la fois sur l'objectif de vitesse et sur la valise en face implique qu'ils portent peu ou pas d'attention au paysage qui défile par les fenêtres. L'absence de mouvements latéraux ou de vibrations réduit à l'évidence l'immersion et l'impression d'être effectivement dans un train en marche, l'attention est donc essentiellement focalisée sur la tâche et non le mouvement simulé. Les essais ont été réalisés dans le même sens pour chaque participant, ils étaient assis dans la direction de la trajectoire du train, impliquant que la phase de retour était dans le sens opposé. Il pourrait être intéressant de changer le sens de déplacement du train pour voir si cela a un effet sur la motricité des participants. 87 Des études montrent qu'un déséquilibre en dopamine entre les deux hémisphères donne un sens de rotation naturel lié à la latéralité [240]. Les droitiers tournent plutôt à gauche et les non droitiers (gauchers et ambidextres) tournent plutôt à droite. En association avec le fait que 90% de la population est droitière [246, 247, 248], nos participants avaient tendance à tourner plutôt sur leur gauche. Naturellement, ils faisaient face au bar et non la fenêtre lors de la phase demi-tour, mais ils faisaient face aux fenêtres pour la phase s'asseoir. Cela veut dire que, comme la plupart des participants tournaient à gauche, ces derniers faisaient face aux fenêtres de manière rapprochée durant leur demi-tour dans la phase s'asseoir. A ce moment, le panorama défilant prenait une part plus importante du champ de vision réduisant ainsi les béquilles visuelles. Il est possible que le mouvement visuellement simulé ait eu plus d'impact dans cette configuration particulière et ponctuelle. Il serait intéressant de tester le même environnement en symétrique pour évaluer l'impact propre du mouvement lors de la phase s'asseoir particulièrement, o l'on fait face ou non à la vitre au moment de la rotation. Bien que nous n'ayons pas relevé de différences significatives entre le train à l'arrêt et le train en marche sur les paramètres spatio-temporels, il est à noter que deux participants ont été exclus des résultats car ils n'ont pas pu réaliser les essais en condition Réalité virtuelle en mouvement . Sans être capables d'expliquer clairement pourquoi ils n'ont pu aller au bout, ils ne se sont pas sentis en sécurité au moment de lâcher l'accoudoir. Nous estimons qu'il s'agissait de difficultés liées à la peur de chuter et au fait de ne pas pouvoir voir l'environnement réel. La peur de chuter devrait faire l'objet de prochaines études pour évaluer son impact sur le comportement moteur [249, 250, 251]. En effet, dans l'environnement virtuel, le niveau d'anxiété vis-à-vis de la chute est susceptible d'augmenter en raison des faux/virtuels indices visuels qu'il donne pour le cas o les participants auraient besoin de se rattraper sans voir l'environnement réel. Ainsi, une faible confiance en son équilibre ou des difficultés à éviter la chute, qui plus est en étant immergé et isolé dans un environnement virtuel, a rendu la tâche impossible pour ces deux participants. 88 5. 4. Etude #3 : Is young adults motor control as affected as for elders using immersive virtual reality ? 5. 4. 1. Objectifs et hypotheses Dans les études #1 et #2, nous avons voulu comprendre l'influence de la réalité virtuelle immersive sur le comportement locomoteur de personnes âgées. Nous avons évalué le sentiment de présence (Etude #1) et nous avons également observé des différences significatives sur les paramètres spatio-temporels de la locomotion par rapport à la condition Réel . Nous avons réitéré la démarche avec une scène simulant un mouvement linéaire régulier en conservant l'intention de proposer une scène de la vie courante et n'avons cette fois pas observé de différences entre la scène virtuelle immobile et la scène virtuelle mobile. À la suite de ces expérimentations, une question s'est posée : est-ce que ces résultats reflètent un comportement qui serait plutôt dû à l'âge, au genre et/ou à la réalité virtuelle ? Dans cette étude, nous avons souhaité vérifier si : o Est-ce que l'effet réalité virtuelle observé dans l'étude #1 est dépendant de l'âge et du genre des participants ? Le fait de porter un visiocasque et d'être immergé dans un environnement virtuel pourrait-il impacter le comportement moteur de quiconque non entrané, quel que soit l'âge ou le genre ? o Nous n'avons pas observé de différences entre le train à l'arrêt et le train en marche chez nos personnes âgées dans l'étude #2, il n'est toutefois pas exclu que la tâche réalisée en mouvement simulé du train impacte moins les jeunes adultes que les personnes âgées qui ont besoin de sécuriser davantage leurs déplacements. 5. 4. 2. Méthodologie spécifique Quarante-cinq jeunes adultes (30F-15H, 21. 75 1. 35 ans) et 45 personnes âgées (30F- 15H, 69. 96 6. 88 ans) ont participé à l'étude. Les données ont été comparées en intra chez les jeunes adultes et les personnes âgées en reprenant la méthode statistique utilisée pour l'étude #2. Pour comparer les deux populations, les résultats (temps et nombre de pas) d'une condition ont été normalisés en fonction d'une autre : o Réalité virtuelle est exprimée en pourcentage de Réel o Réalité virtuelle en mouvement est exprimée en pourcentage de Réel o Réalité virtuelle en mouvement est exprimée en pourcentage de Réalité virtuelle 89 Ces valeurs normalisées ont été comparées deux à deux entre les jeunes adultes et les personnes âgées à l'aide du test non paramétrique pour échantillons indépendants U de Mann Whitney. L'impact du genre et de l'âge ( interaction) a été déterminé à l'aide d'une ANOVA multifactorielle. Le seuil de signification est fixé à 5%. 5. 4. 3. Résultats Tableau 6 : Jeunes Adultes, médianes (écart interquartile) des temps et nombres de pas dans les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuel en mouvement ) pour chaque phase et le total. TUG Phase Gender Time (s) Time VR (s) Time VRp (s) Steps Steps VR Steps VRp Get Up (GU) Women 0, 57 (0, 13) 0, 61 (0, 14) 0, 63 (0, 11) Men 0, 59 (0, 13) 0, 61 (0, 14) 0, 64 (0, 15) 0, 58 (0, 12) 0, 61 (0, 14) 0, 63 (0, 13) Total Men 1, 57 (0, 38) 1, 68 (0, 34) 1, 62 (0, 29) 3, 00 (0, 00) 3, 33 (0, 92) 3, 00 (0, 58) Go Women 1, 55 (0, 22) 1, 75 (0, 35) 1, 82 (0, 32) 3, 00 (0, 58) 4, 00 (0, 92) 4, 00 (0, 67) Total Men 1, 55 (0, 34) 1, 72 (0, 35) 1, 77 (0, 35) 3, 00 (0, 42) 4, 00 (1, 00) 4, 00 (1, 00) 0, 81 (0, 16) 1, 15 (0, 37) 1, 16 (0, 36) 2, 00 (0, 00) 2, 33 (1, 00) 2, 00 (1, 00) Turn Around (TA) Women 0, 94 (0, 19) 1, 08 (0, 34) 1, 10 (0, 28) 2, 00 (0, 33) 2, 33 (0, 92) 2, 00 (0, 92) Total Men 0, 92 (0, 27) 1, 08 (0, 32) 1, 10 (0, 30) 2, 00 (0, 08) 2, 33 (1, 00) 2, 00 (1, 00) 1, 35 (0, 40) 1, 32 (0, 17) 1, 38 (0, 23) 3, 00 (0, 58) 3, 00 (0, 00) 3, 00 (0, 00) Return (Re) Women 1, 32 (0, 39) 1, 40 (0, 31) 1, 41 (0, 34) 3, 00 (0, 58) 3, 00 (0, 33) 3, 00 (0, 33) Total Men 1, 33 (0, 39) 1, 40 (0, 29) 1, 41 (0, 34) 3, 00 (0, 67) 3, 00 (0, 00) 3, 00 (0, 33) 1, 51 (0, 39) 1, 73 (0, 50) 1, 80 (0, 38) 2, 00 (0, 33) 2, 00 (1, 00) 2, 33 (0, 67) Sit Down (SD) Women 1, 53 (0, 34) 1, 66 (0, 43) 1, 72 (0, 34) 2, 00 (0, 67) 2, 00 (0, 67) 2, 33 (0, 58) Total Men 1, 53 (0, 35) 1, 69 (0, 44) 1, 75 (0, 34) 2, 00 (0, 42) 2, 00 (0, 67) 2, 33 (0, 67) 5, 90 (0, 69) 6, 56 (0, 70) 6, 49 (0, 73) 10, 00 (0, 33) 11, 00 (0, 33) 11, 00 (0, 33) Total Women 5, 81 (0, 61) 6, 49 (0, 73) 6, 53 (0, 72) 10, 00 (1, 33) 11, 00 (1, 58) 11, 67 (1, 33) Total 5, 83 (0, 71) 6, 52 (0, 75) 6, 53 (0, 82) 10, 00 (1, 33) 11, 00 (1, 08) 11, 33 (1, 33) Tableau 7 : Personnes Agées, médianes (écart interquartile) des temps et nombres de pas dans les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuel en mouvement ) pour chaque phase et le total. TUG Phase Gender Time (s) Time VR (s) Time VRp (s) Steps Steps VR Steps VRp Get Up (GU) Women 1, 21 (0, 36) 1, 51 (0, 40) 1, 41 (0, 42) Men 1, 29 (0, 34) 1, 19 (0, 06) 1, 26 (0, 25) 1, 21 (0, 36) 1, 37 (0, 48) 1, 36 (0, 44) Total Men 2, 91 (0, 87) 3, 08 (0, 69) 3, 07 (0, 73) 5, 00 (0, 92) 5, 00 (0, 92) 5, 00 (0, 92) Go Women 2, 94 (0, 93) 3, 27 (1, 16) 3, 25 (1, 25) 5, 00 (1, 92) 5, 67 (1, 58) 6, 00 (1, 67) Total Men 2, 91 (0, 95) 3, 16 (1, 02) 3, 19 (1, 19) 5, 00 (2, 00) 5, 33 (1, 33) 5, 33 (1, 42) 1, 96 (0, 52) 2, 18 (1, 06) 2, 23 (1, 09) 3, 67 (1, 33) 3, 67 (1, 92) 4, 00 (1, 92) Turn Around (TA) Women 1, 81 (0, 72) 2, 23 (0, 95) 2, 26 (0, 99) 3, 33 (0, 92) 3, 67 (1, 67) 4, 00 (1, 25) Total Men 1, 85 (0, 60) 2, 20 (0, 99) 2, 26 (0, 90) 3, 33 (1, 00) 3, 67 (1, 67) 4, 00 (1, 67) 2, 98 (1, 02) 2, 97 (0, 78) 2, 88 (0, 79) 4, 67 (0, 58) 5, 00 (0, 92) 5, 00 (0, 50) Return (Re) Women 2, 99 (1, 04) 3, 01 (1, 17) 3, 15 (0, 89) 5, 00 (1, 25) 5, 33 (1, 33) 5, 33 (1, 00) Total Men 2, 98 (1, 09) 3, 00 (0, 90) 2, 96 (0, 86) 5, 00 (1, 67) 5, 00 (1, 08) 5, 00 (1, 33) 3, 22 (1, 25) 3, 56 (1, 01) 3, 63 (1, 02) 3, 67 (1, 25) 4, 67 (1, 50) 4, 67 (1, 58) Sit Down (SD) Women 2, 86 (1, 05) 3, 36 (1, 04) 3, 50 (1, 35) 3, 67 (0, 92) 4, 00 (1, 58) 4, 00 (1, 58) Total Total Men Women Total 2, 92 (0, 96) 3, 47 (1, 01) 3, 50 (1, 35) 3, 67 (0, 75) 4, 00 (1, 67) 4, 00 (1, 67) 12, 48 (2, 92) 13, 34 (3, 21) 14, 13 (2, 92) 16, 33 (3, 33) 19, 00 (3, 58) 18, 67 (4, 83) 11, 45 (2, 98) 13, 66 (5, 13) 13, 35 (4, 09) 17, 00 (3, 67) 19, 00 (3, 83) 19, 33 (5, 50) 11, 93 (2, 92) 13, 65 (3, 86) 13, 36 (4, 27) 17, 00 (3, 67) 19, 00 (4, 67) 19, 00 (5, 42) 90 a) Temps pour les Jeunes Adultes Les résultats montrent une augmentation du temps dans les deux conditions en réalité virtuelle par rapport à la condition Réel et une augmentation du temps en condition Réalité virtuelle en mouvement par rapport à la condition Réalité virtuelle excepté pour la phase de retour qui diminue (Tableau 6). o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle , on observe une augmentation significative du temps total (p et du temps pour les phases du Timed Up and Go (Go : p ; TA : p ; SD : p excepté les phases se lever et retour (GU : p 0. 139 ; Re : p 0. 415). o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle en mouvement , le temps a augmenté significativement pour le test complet (p et chaque phase (GU : p ; Go : p ; TA : p ; SD : p à l'exception de la phase retour qui présente une tendance (Re : p 0. 068). o Entre les conditions Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement , le temps a augmenté mais pas de manière significative, ni pour le Timed Up and Go complet, ni pour ses phases consécutives (Total : p 0. 477 ; GU : p 0. 802 ; Go : p 0. 962 ; TA : p 1. 000 ; Re : p 0. 609 ; SD : p 0. 415). (Figure 26 & Figure 27) Figure 26 : Comparaison des temps totaux médians pour compléter le Timed Up and Go dans les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ) chez les Jeunes Adultes. *p 91 Figure 27 : Comparaison des temps médians pour chaque phase du Timed Up and Go entre les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ), chez les Jeunes Adultes. *p ; *p ; *p 92 b) Nombre de pas pour les Jeunes Adultes Les résultats montrent des augmentations ou égalités concernant le nombre de pas dans les deux conditions en réalité virtuelle par rapport à la condition Réel et des augmentations, diminutions et égalités des nombres de pas en condition Réalité virtuelle en mouvement par rapport à la condition Réalité virtuelle , (Tableau 6). o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle , le nombre de pas est significativement différent pour le test entier (Total : p et pour des phases aller et demi-tour du Timed Up and Go (Go : p ; TA : p et une tendance pour la phase retour mais une différence non significative pour s'asseoir (Re : p 0. 099 ; SD : p 0. 639). o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle en mouvement , le nombre de pas est significativement différent pour le test complet et pour les phases du Timed Up and Go (Total : p ; Go : p ; TA : p ; Re : p à l'exception de la phase s'asseoir (SD : p 0. 595). o Entre les conditions Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement , le nombre de pas a pu être modifié mais pas de manière significative, ni pour le Timed Up and Go complet, ni pour ses phases consécutives (Total : p 0. 982 ; Go : p 0. 494 ; TA : p 0. 997 ; Re : p 0. 158 ; SD : p 0. 997). (Figure 28 & Figure 29) Figure 28 : Comparaison des nombres de pas totaux médians pour compléter le Timed Up and Go dans les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ) chez les Jeunes Adultes. *p 93 Figure 29 : Comparaison des nombres de pas médians pour chaque phase du Timed Up and Go entre les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ), chez les Jeunes Adultes. *p ; *p ; *p 94 c) Temps pour les Personnes Agées Les résultats montrent une augmentation du temps dans les deux conditions en réalité virtuelle par rapport à la condition Réel et une augmentation du temps en condition Réalité virtuelle en mouvement par rapport à la condition Réalité virtuelle excepté pour la phase de retour qui diminue en Réalité virtuelle en mouvement , (Tableau 7). o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle , on observe une augmentation significative du temps total (p et du temps pour les phases du Timed Up and Go (GU : p ; Go : p ; TA : p ; SD : p excepté la phase retour (Re : p 0. 302). o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle en mouvement , le temps a augmenté significativement pour le test complet (p et chaque phase (Go : p ; TA : p ; SD : p à l'exception de la phase se lever et retour qui présentent des tendances (GU : p 0. 053 ; Re : p 0. 053). o Entre les conditions Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement , le temps a augmenté mais pas de manière significative, ni pour le Timed Up and Go complet, ni pour ses phases consécutives (Total : p 0. 740 ; GU : p 0. 906 ; Go : p 0. 740 ; TA : p 0. 253 ; Re : p 0. 676 ; SD : p 0. 858). (Figure 30 & Figure 31) Figure 30 : Comparaison des temps totaux médians pour compléter le Timed Up and Go dans les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ) chez les Personnes Agées. *p 95 Figure 31 : Comparaison des temps médians pour chaque phase du Timed Up and Go entre les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ), chez les Personnes Agées. *p ; *p 96 d) Nombre de pas pour les Personnes Agées Les résultats montrent des augmentations ou égalités concernant le nombre de pas dans les deux conditions en réalité virtuelle par rapport à la condition Réel et des augmentations ou égalités des nombres de pas en condition Réalité virtuelle en mouvement par rapport à la condition Réalité virtuelle . (Tableau 7) o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle , le nombre de pas est significativement différent pour le test entier (Total : p et pour toutes les phases du Timed Up and Go (Go : p ; TA : p ; Re : p ; SD : p o Entre les conditions Réel et Réalité virtuelle en mouvement , le nombre de pas est significativement différent pour le test complet et pour les phases du Timed Up and Go (Total : p ; Go : p ; TA : p ; Re : p ; SD : p o Entre les conditions Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement , le nombre de pas a pu être modifié mais pas de manière significative, ni pour le Timed Up and Go complet, ni pour ses phases consécutives (Total : p 0. 278 ; Go : p 0. 527 ; TA : p 0. 312 ; Re : p 0. 644 ; SD : p 0. 998). ( Figure 32 & Figure 33) Figure 32 : Comparaison des nombres de pas totaux médians pour compléter le Timed Up and Go dans les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ) chez les Personnes Agées. *p 97 Figure 33 : Comparaison des nombres de pas médians pour chaque phase du Timed Up and Go entre les trois conditions ( Réel , Réalité virtuelle et Réalité virtuelle en mouvement ), chez les Personnes Agées. *p ; *p ; *p 98 Les jeunes adultes semblent montrer un profil similaire aux personnes âgées dans la mesure o l'environnement virtuel simulant un mouvement n'affecte pas leur motricité en comparaison avec le train virtuel à l'arrêt. e) Impact des conditions sur le temps, normalisation. Pour pouvoir comparer l'impact des conditions sur le temps et le nombre de pas entre les populations, il a fallu normaliser les données : o Réalité virtuelle en mouvement en fonction de Réel (VRm en % Real) o Réalité virtuelle en fonction de Réel (VR en % Real) o Réalité virtuelle en mouvement en fonction de Réalité virtuelle (VRm en % VR) Les tableaux (Tableau 8 - Tableau 9) représentent cet impact pour les deux populations et mettent en évidence que les différences constatées sur les valeurs de temps et de nombre de pas sont plutôt faibles une fois rapportées à une valeur de référence. Tableau 8 : Jeunes Adultes, médianes (écart interquartile) des temps et nombres de pas dans les conditions en réalité virtuelle en pourcentage d'une conditions prise en référence pour chaque phase et le total. Time Steps TUG Phase VRm (% Real) VR (% Real) VRm (% VR) VRm (% Real) VR (% Real) VRm (% VR) Get Up (GU) 106, 59 (18, 86) 106, 70 (22, 57) 101, 92 (16, 95) Go 115, 18 (25, 73) 116, 13 (26, 31) 99, 21 (8, 04) 111, 11 (33, 33) 111, 11 (33, 33) 100, 00 (0, 00) Turn Around (TA) 121, 66 (30, 42) 120, 09 (46, 67) 100, 29 (16, 27) 100, 00 (37, 50) 100, 00 (50, 00) 100, 00 (0, 00) Return (Re) Sit-Down (SD) Total 108, 63 (32, 36) 108, 64 (39, 30) 100, 70 (11, 32) 100, 00 (29, 76) 100, 00 (22, 22) 100, 00 (2, 27) 114, 20 (23, 28) 109, 76 (22, 36) 102, 62 (15, 79) 100, 00 (16, 67) 100, 00 (33, 60) 100, 00 (0, 00) 114, 23 (11, 73) 112, 28 (13, 50) 101, 66 (6, 28) 110, 00 (12, 21) 110, 71 (15, 08) 100, 00 (5, 27) Tableau 9 : Personnes Agées, médianes (écart interquartile) des temps et nombres de pas dans les conditions en réalité virtuelle en pourcentage d'une conditions prise en référence pour chaque phase et le total. Time Steps TUG Phase VRm (% Real) VR (% Real) VRm (% VR) VRm (% Real) VR (% Real) VRm (% VR) Get Up (GU) 111, 63 (26, 85) 109, 64 (32, 03) 99, 02 (14, 67) Go 112, 13 (22, 63) 108, 56 (19, 64) 100, 96 (6, 04) 106, 67 (21, 63) 108, 33 (20, 36) 100, 00 (5, 34) Turn Around (TA) 112, 84 (32, 51) 110, 23 (28, 50) 102, 59 (11, 98) 109, 09 (18, 64) 107, 14 (16, 67) 100, 00 (18, 24) Return (Re) Sit-Down (SD) Total 106, 32 (19, 51) 104, 73 (15, 81) 101, 49 (9, 71) 107, 14 (17, 50) 107, 14 (15, 71) 100, 00 (8, 04) 116, 17 (29, 87) 119, 54 (39, 68) 97, 87 (19, 34) 112, 50 (25, 00) 111, 11 (25, 57) 100, 00 (18, 13) 111, 73 (12, 42) 112, 83 (14, 01) 100, 64 (5, 76) 108, 62 (10, 23) 108, 89 (12, 31) 101, 47 (5, 95) 99 La comparaison deux à deux des pourcentages calculés à partir des temps entre les jeunes adultes et les personnes âgées pour chaque phase et le Timed Up and Go complet montre : o pour l'effet de la Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réel , qu'il n'y a pas de différence significative (GU : p 0. 396 ; Go : p 0. 518 ; TA : p 0. 251 ; Re : p 0. 438 ; SD : p 0. 746 ; Total : p 0. 193). (Figure 34) o pour l'effet de la Réalité virtuelle en pourcentage de la condition Réel , il n'y a pas non plus de différence significative (GU : p 0. 135 ; Re : p 0. 594 ; Total : p 0. 196), avec une tendance pour les phases aller, demi-tour et s'asseoir (Go : p 0. 066 ; TA : p 0. 081 ; SD : p 0. 088). (Figure 35) o pour l'effet de la Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réalité virtuelle , il n'y a pas de différence significative (TA : p 0. 345 ; Re : p 0. 916 ; SD : p 0. 162 ; Total : p 0. 668) excepté pour la phase aller (Go : p et une tendance pour la phase se lever (GU : p 0. 058). (Figure 36) 100 Figure 34 : Comparaisons deux à deux de l'évolution du temps en condition Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réel , entre les Jeunes Adultes et les Personnes Agées, pour les phases et le test complet du Timed Up and Go. 101 Figure 35 : Comparaisons deux à deux de l'évolution du temps en condition Réalité virtuelle en pourcentage de la condition Réel , entre les Jeunes Adultes et les Personnes Agées, pour les phases et le test complet du Timed Up and Go. 102 Figure 36 : Comparaisons deux à deux de l'évolution du temps en condition Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réalité virtuelle , entre les Jeunes Adultes et les Personnes Agées, pour les phases et le test complet du Timed Up and Go. *p 103 La comparaison deux à deux des pourcentages calculés à partir des nombres de pas entre les jeunes adultes et les personnes âgées pour chaque phase et le Timed Up and Go complet montre : o pour l'effet de la Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réel , qu'il n'y a pas de différence significative (Go : p 0. 514 ; TA : p 0. 813 ; Re : p 0. 817 ; Total : p 0. 552), la phase s'asseoir présente une tendance (SD : p 0. 051). (Figure 37) o pour l'effet de la Réalité virtuelle en pourcentage de la condition Réel , qu'il n'y a pas non plus de différence significative (Go : p 0. 122 ; TA : p 0. 347 ; Re : p 0. 784 ; Total : p 0. 541), avec une tendance pour la phase s'asseoir (SD : p 0. 064). (Figure 38) o pour l'effet de la Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réalité virtuelle , il y a une différence significative pour la phase aller (Go : p Les autres phases et le total ne présente pas de différence significative (TA : p 0. 120 ; Re : p 0. 569 ; SD : p 0. 842 ; Total : p 0. 266). (Figure 39) 104 Figure 37 : Comparaisons deux à deux de l'évolution du nombre de pas en condition Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réel , entre les Jeunes Adultes et les Personnes Agées, pour les phases et le test complet du Timed Up and Go. 105 Figure 38 : Comparaisons deux à deux de l'évolution du nombre de pas en condition Réalité virtuelle en pourcentage de la condition Réel , entre les Jeunes Adultes et les Personnes Agées, pour les phases et le test complet du Timed Up and Go. 106 Figure 39 : Comparaisons deux à deux de l'évolution du nombre de pas en condition Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réalité virtuelle , entre les Jeunes Adultes et les Personnes Agées, pour les phases et le test complet du Timed Up and Go. *p 107 Les comparaisons multiples destinées à mettre en évidence un effet d'âge et ou de genre sur le temps montrent : o pour l'effet de la Réalité virtuelle en pourcentage de la condition Réel , un effet significatif du genre sur les phases se lever et retour (p et un effet de l'âge sur la phase de demi-tour (p (Tableau 10). o pour l'effet de la Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réel , un effet significatif du genre sur la phase de retour (p et un effet de l'âge et du genre sur la phase de demi-tour (p (Tableau 11). o pour l'effet de la Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réalité virtuelle , un effet significatif de l'âge sur la phase aller (p (Tableau 12). Les comparaisons multiples destinées à mettre en évidence un effet d'âge et ou de genre sur le nombre de pas montrent : o pour l'effet de la Réalité virtuelle en pourcentage de la condition Réel , un effet significatif de l'âge sur les phases aller et demi-tour (p et un effet de l'âge et du genre sur les phases de demi-tour et retour (p (Tableau 10). o pour l'effet de la Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réel , un effet significatif de l'âge et du genre sur la phase de demi-tour (p (Tableau 11). o pour l'effet de la Réalité virtuelle en mouvement en pourcentage de la condition Réalité virtuelle , un effet significatif de l'âge sur la phase aller (p (Tableau 12). 108 Tableau 10 : Comparaisons multiples des effets d'âge et de genre sur la condition Réalité Virtuelle (VR) normalisée en pourcentage de la condition Réel (* : p < 0. 05), pour le temps et le nombre de pas, phase par phase et sur le test complet. Parameter Variable GU Go TA Re SD Total F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) Age Gender 1, 32 4, 27* Age * Gender 3, 52 Age Gender Age * Gender 2, 57 0, 88 1, 19 4, 13* 0, 72 0, 32 4, 40* 0, 28 3, 89 5, 15* 0, 89 5, 31* 0, 01 6, 78* 1, 39 0, 27 1, 72 4, 07* 2, 9 0 0, 23 1, 47 0, 01 0, 7 0, 25 2, 14 0, 88 1, 39 0, 89 0, 92 Time Steps Tableau 11 : Comparaisons multiples des effets d'âge et de genre sur la condition Réalité Virtuelle en mouvement (VRm) normalisée en pourcentage de la condition Réel (* : p < 0. 05 ; * : p < 0. 01), pour le temps et le nombre de pas, phase par phase et sur le test complet. Parameter Variable GU Go TA Re SD Total F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) 0, 02 1, 61 1, 12 Age Gender Age * Gender Age Gender Age * Gender Time Steps 0, 11 2, 73 0, 04 0, 72 0, 26 0, 93 2, 7 0, 48 4, 28* 3, 03 1, 37 3, 96* 0, 02 0, 785 8, 02* 1, 22 0, 01 2, 6 2, 48 0, 16 0, 02 2 0, 02 0 0, 23 3, 16 0, 11 0, 14 1 0, 03 Tableau 12 : Comparaisons multiples des effets d'âge et de genre sur la condition Réalité Virtuelle en mouvement (VRm) normalisée en pourcentage de la condition Réalité Virtuelle (VR) (* : p < 0. 05 ; * : p < 0. 01), pour le temps et le nombre de pas, phase par phase et sur le test complet. Parameter Variable GU Go TA Re SD Total F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) F(1, 86) 1, 68 0, 03 0, 11 3, 26 0, 54 1, 66 1, 4 2, 3 0, 39 1, 66 0, 28 0, 96 1, 47 0, 7 0, 19 0, 27 0, 13 2, 71 0, 01 0, 45 1, 02 3, 03 0 3, 47 8, 14* 1, 44 1, 54 8, 94* 0, 27 1, 53 Time Steps Age Gender Age * Gender 3, 34 0, 78 1, 83 Age Gender Age * Gender 109 5. 4. 4. Discussion Cette étude avait pour objectif de comparer l'évolution de paramètres spatio-temporels pour réaliser le Timed Up and Go selon différentes conditions en réalité virtuelle et en réel entre un échantillon de personnes âgées et un échantillon de jeunes adultes. On sait qu'il existe des différences entre ces deux populations de par les caractéristiques du contrôle moteur, de l'équilibre et de la démarche affectant la motricité. En effet, les personnes âgées contrairement aux jeunes adultes ont en particulier une diminution de leur coordination motrice, une augmentation de la variabilité et de la lenteur des mouvements effectués [252, 253, 254]. Lors de la marche par exemple, la vitesse diminue, la fréquence de pas augmente tandis que la longueur de pas diminue [255]. Les résultats de l'étude révèlent effectivement ces différences de comportement moteur lors de la réalisation du Timed Up and Go classique. Les personnes âgées mettent en moyenne deux fois plus de temps, environ 12 secondes contre 6 secondes chez les jeunes adultes, pour réaliser la tâche au complet et effectuent 7 à 8 pas de plus que ces derniers. Les personnes âgées emploient ainsi une compensation de la réduction de leurs capacités physiques en adoptant une stratégie motrice plus sécurisante, plus prudente et qui diminue leur dépense énergétique lors du mouvement [256]. L'intérêt de cette étude est ainsi de quantifier les effets de la réalité virtuelle sur la performance motrice puis de déterminer l'effet de l'âge et du genre sur l'influence de la réalité virtuelle. Tout d'abord, l'ajout de réalité virtuelle (conditions Réalité Virtuelle et Réalité Virtuelle en mouvement ) a une influence sur le contrôle moteur des personnes âgées étudiées. Cela s'est traduit par une augmentation significative du nombre de pas et du temps mis pour effectuer la tâche en condition Réalité Virtuelle comparé à la tâche en condition Réel . Dans le détail, toutes les phases du Timed Up and Go sont concernées par ces augmentations. En revanche, concernant la comparaison des deux conditions Réalité Virtuelle et Réalité Virtuelle en mouvement , on ne retrouve pas de différence significative au sein de la population âgée. Les résultats mentionnés sont ainsi cohérents avec les résultats de l'étude #2 qui évaluait elle aussi un échantillon de personnes âgées sur les mêmes scenarii et pour lesquels les profils mesurés suivent exactement les mêmes évolutions, à savoir un effet réalité virtuelle . Concernant les jeunes adultes, on remarque que les évolutions de ces paramètres spatio- temporels mesurés suivent la même tendance que les personnes âgées, avec des augmentations significatives entre les conditions Réalité Virtuelle et Réel mais sans différence entre Réalité Virtuelle et Réalité Virtuelle en mouvement . Cela indique une fois de plus que 110 le scénario du train en mouvement avec sonorités et défilement du paysage n'aurait pas d'influence significative sur le contrôle moteur par rapport au scenario train à l'arrêt. L'argument essentiellement avancé pour expliquer ce résultat est lié à la structure du train qui offre de multiples points fixes o le regard peut se stabiliser pour matriser son équilibre, ce qui néglige en partie le flux linéaire optique du paysage qui défile. De plus, la parallaxe du mouvement fournit des repères visuels plus précis pour l'équilibre corporel dans la structure du train qui entoure le sujet que dans le plus paysage plus éloigné comme expliqué dans l'étude #2, cette capacité d'intégration sensorielle n'étant par ailleurs pas affectée par l'âge [257]. Enfin, l'attention des sujets est essentiellement centrée sur la réalisation de la tâche le plus vite possible sans prêter trop de ressources attentionnelles aux informations périphériques. Les résultats obtenus montrent que l'utilisation de la réalité virtuelle réduit les performances au Timed Up and Go pour les deux populations. Almajid et al. observent les mêmes effets sur le Timed Up and Go en utilisant également de la réalité virtuelle immersive, quoi qu'on puisse considérer que la méthode utilisée puisse plutôt s'apparenter à de la réalité augmentée [258]. Cela augure ainsi des adaptations, des profils de comportements moteurs similaires pour les personnes âgées et les jeunes adultes soumis aux différents scenarii en réalité virtuelle. Cela signifierait qu'il existe un effet réalité virtuelle pour les deux populations qui serait indépendant de l'âge. Pour le vérifier, il a été réalisé une normalisation des résultats dans le but de comparer ces évolutions entre les deux populations, afin de mesurer si cet effet est équivalent ou s'il impacte davantage une catégorie d'âge. Dans la même optique, il a également été comparé si l'effet réalité virtuelle était équivalent en fonction du genre. Les comparaisons inter-individuelles normalisées entre les deux populations ont montré qu'aucun effet d'âge ne s'ajoutait à l'influence de la réalité virtuelle sur la réalisation du Timed Up and Go complet. En effet, on retrouve une augmentation du temps et du nombre de pas proportionnellement équivalente pour les personnes âgées et les jeunes adultes entre les conditions Réalité Virtuelle , Réalité Virtuelle en mouvement et Réel . La tâche demandée étant peu sollicitante d'un point de vue cognitif et les personnes âgées soumises à l'étude étant non-chuteuses, leurs adaptations (surface de déplacement du centre de pression, vitesse d'oscillations corporelles) et stratégies posturales, dans ce contexte, ne se distinguent ainsi pas fondamentalement de celles de jeunes adultes [259]. Le comportement moteur retrouvé pour les deux populations s'est traduit par une stratégie motrice employée similaire, avec une baisse de la vitesse de marche sous-tendant l'augmentation du temps pour réaliser la tâche. Ces modifications peuvent être liées au port du visiocasque en lui-même en imposant des contraintes perceptives et biomécaniques qui augmentent le poids sur la tête et qui modifient 111 l'estimation des distances [260]. Le visiocasque immerge la personne dans un environnement virtuel simulant un train, un environnement cohérent, mais l'utilisation de cette nouvelle technologie crée un contexte environnemental tout à fait nouveau et inconnu. Les participants n'ayant pas vécu d'expérience en réalité virtuelle immersive auparavant, il a été montré que les réactions cognitives et émotionnelles pouvaient donc être modulées en fonction d'un contexte environnemental nouveau et que cela pouvait induire la modification des paramètres moteurs de la marche en particulier, notamment la vitesse [261]. D'autres explications peuvent s'ajouter : ne pas voir son corps peut être perturbant et limiter les repères visuels. Il a aussi été constaté qu'il y avait moins d'anticipation à l'amorce des phases de demi-tour et d'assise en réalité virtuelle, ces deux phases étant situées consécutivement à des phases de marche, elles induisent ainsi mécaniquement une augmentation du nombre de pas et du temps lors des phases d'aller et de retour prises isolément. Même si, de manière générale, les adaptations comportementales semblent similaires en fonction de la catégorie d'âge et du genre, on observe quand même des différences significatives au cours de plusieurs phases du Timed Up and Go en fonction de la condition réalisée, qui peuvent refléter des stratégies d'adaptation employées différentes. La phase se lever est réalisée avec la même évolution de temps pour les personnes âgées et les jeunes adultes entre les différentes conditions proposées. Le contact avec la chaise peut expliquer ce résultat, car le mouvement implique un faible impact des informations visuelles liées à l'environnement, mais sollicite davantage des indices proprioceptifs et kinesthésiques pour contrôler l'équilibre postural. La balance sensorielle est modulée en fonction de différents facteurs tels que la tâche, l'expérience ou encore l'âge, l'utilisation privilégiée des informations proprioceptives permet de mieux contrôler ses oscillations posturales [262]. Il n'y a donc pas de difficulté conséquente ajoutée par la réalité virtuelle. En revanche, on remarque une différence de genre, avec plus de temps chez les femmes que chez les hommes en réalité virtuelle. On note que cette différence de genre est majoritairement marquée entre les femmes et hommes âgés, des arguments en ce sens peuvent justifier ce résultat. Les femmes étaient en moyenne de plus petite taille que les hommes, on a pu observer qu'elles utilisaient l'extension de leurs membres inférieurs vers l'avant pour créer un contrepoids et pouvoir projeter leur corps vers l'avant pour se mettre debout. Cela implique ainsi une perte de temps par rapport aux hommes, plus grands et qui avaient donc un ancrage plus aisé des membres inférieurs au sol. Cet ancrage leur a permis d'avoir une mobilité accrue et donc une utilisation des appuis plus efficace pour se mettre debout. Chez les jeunes, la différence est moindre en raison d'un tonus musculaire supérieur et indépendant du genre, contrairement aux personnes âgées qui sont 112 affectées par une diminution du tonus musculaire [39, 40, 41, 42]. Bénéficiant de cet avantage musculaire, les jeunes adultes se levaient en projetant directement le buste vers l'avant dans une action combinée des abdominaux et des bras sur les accoudoirs. Cette projection tonique leur permettait également d'enchaner immédiatement avec de la marche vers l'avant, là o les personnes âgées avaient tendance adopter une posture érigée avec une certaine stabilité avant d'engager la marche vers l'avant. La phase de demi-tour nécessite un changement d'orientation corporelle avec utilisation de repères visuels et kinesthésiques qui doit être anticipé au cours de la phase de marche [263]. Elle est significativement augmentée chez les jeunes adultes par rapport aux personnes âgées. Entre le demi-tour en condition Réalité Virtuelle et le demi-tour en condition Réel, les jeunes mettent plus de temps et de pas, on peut l'expliquer par le fait qu'en Réel cela est géré de manière stable, reproductible, avec peu de ressources attentionnelles dédiées, permettant une bonne anticipation de la rotation à l'approche des 3 mètres. En réalité virtuelle, cette phase semble nécessiter d'adopter un contrôle moteur supérieur étant donné que le champ de vision vertical est plus limité, et que le repère du demi-tour matérialisé par la valise nécessite une motricité plus fine pour s'en approcher sans la toucher. Il est à noter que l'utilisation d'un visiocasque réduit le champ de vision utile [258], zone dans laquelle les informations utiles pour contrôler l'équilibre postural à un instant t sont extraites sans mouvement des yeux ou de la tête [264]. Chez les personnes âgées, réaliser un demi-tour nécessite en permanence un contrôle exécutif important. De plus, étant donnée la réduction des capacités visuelles et notamment du champ de vision lié au vieillissement [26], il est possible que les personnes âgées soient moins affectées par le champ de vision limité du visiocasque que les jeunes adultes qui subissent, en proportion une plus importante diminution de ce champ de vision avec le port du visiocasque. Ces différences entre la condition Réel et les deux autres en Réalité virtuelle ont potentiellement affecté de manière plus prononcée les jeunes adultes lors de la phase de demi-tour. Cette baisse d'anticipation avant de réaliser la rotation est d'ailleurs corrélée à une augmentation du nombre de pas sur la phase Go chez les jeunes adultes. La phase s'asseoir est la plus complexe pour le contrôle postural. Chez les personnes âgées, deux stratégies étaient employées pour réaliser cette tâche. Soit coordonner le déplacement avec la phase d'assise, c'est à dire en pivotant et en se penchant simultanément, soit en sectionnant ces deux parties en réalisant d'abord un demi-tour puis l'assise, méthode qui permet de contrôler plus aisément son équilibre. L'étude #1 montre que l'effet réalité virtuelle augmente le temps alloué à la réalisation de cette phase, car nombre de sujets cherchaient à toucher la chaise avant de s'assoir dessus afin d'être rassuré sur son emplacement précis [227]. 113 Chez les jeunes adultes, c'est la première option qui est utilisée, puisqu'ils ont des capacités fonctionnelles optimales pour réaliser cette phase de manière la plus efficiente possible, on aurait pu ainsi s'attendre à voir des différences significatives entre les catégories d'âge. Il s'avère que non, la réalité virtuelle influence donc de manière équivalente les deux populations. Le recours aux informations proprioceptives et haptiques en touchant la chaise au détriment de l'utilisation des informations visuelles peuvent, tout comme la phase se lever, expliquer qu'on retrouve un même effet réalité virtuelle . Enfin les phases aller et retour, qui consistaient à marcher 3 mètres, sont impactées différemment. D'une part car elles succèdent ou précédent des phases du Timed Up and Go n'étant pas les mêmes et n'ayant donc pas les mêmes conséquences sur les adaptations motrices, et d'autre part car les repères visuels offerts par le train varient en fonction du sens de déplacement. Dans la condition train en mouvement, à l'aller le paysage défile dans le même sens que le sujet alors qu'au retour il défile en sens inverse. Des études ont montré que la manipulation du flux visuel optique en réalité virtuelle avait une influence sur la vitesse de marche, celle-ci semble toutefois négligeable chez les personnes saines [265, 266]. Enfin, lors de la phase aller, il n'y a pas de support physique sur lequel se rattraper à 3 mètres, à l'endroit du demi-tour, tandis que dans la phase de retour, la chaise est un support physique sur lequel s'appuyer en cas de déséquilibre au moment de s'assoir. Cela a probablement un impact psychologique sur l'engagement à réaliser la phase de marche rapidement. Ces critères peuvent donc avoir une influence sur les paramètres spatio-temporels de la locomotion. Ainsi, à l'aller, dans le train en mouvement par rapport au train à l'arrêt, les personnes âgées mettent significativement plus de temps et plus de pas pour le réaliser tandis qu'au retour, on ne retrouve pas de différence, on constate ainsi une influence différente en fonction du sens de la marche, pour les raisons évoquées précédemment. Cela nous amène à penser que les personnes âgées emploient une adaptation motrice relevant d'une stratégie plus sécurisante quand le paysage défile dans le même sens. Chez les jeunes, c'est l'inverse, il existe un effet positif du défilement du paysage vers l'avant puisqu'ils mettent moins de temps à réaliser l'aller dans le train en mouvement qu'à l'arrêt, peut-être dû au flux linéaire optique qui avance en même temps qu'eux et qui les entrane à aller plus vite vers l'avant, même s'il faut nuancer cela avec la faible distance à parcourir. De plus, la peur de chuter n'étant à priori pas présente pour cette population de jeunes adultes, la présence de support physique sur lequel se rattraper entre certainement moins en considération. Concernant la phase de retour, il n'y a pas de différence d'âge, mais une différence de genre sur le temps mis à effectuer les 3 mètres en réalité virtuelle, les femmes mettant plus de temps que les hommes, essentiellement chez les jeunes. Cela peut s'expliquer 114 par plus d'appréhension chez les jeunes femmes à débuter précocement leur rotation pour anticiper l'assise, augmentant ainsi le temps à la phase du retour. Elles ont potentiellement moins confiance et sont plus prudentes quant au placement de la chaise virtuelle par rapport à la chaise réelle pour s'assoir alors que les hommes s'engagent avec aisance et semble avoir confiance en la technologie ou en leur capacités à se rattraper au cas o. Ils écourtent donc leur phase de retour pour débuter rapidement la rotation avant de s'assoir. Une étude dans un environnement virtuel montre en ce sens que les hommes se sentent plus présents et ressentent plus de réalisme que les femmes [267]. Il n'y a pas de différence supplémentaire de genre au sein des personnes âgées, cela semble en cohérence avec l'étude de Almajid et Keshner en 2019, qui évalue la réalisation du Timed Up and Go avec une double tâche cognitivo- motrice, les résultats montrent qu'il n'y a aucune différence de genre sur les paramètres spatio- temporels [268]. Cette étude a permis de confirmer qu'il existait un effet de la réalité virtuelle sur le comportement moteur des personnes âgées et des jeunes adultes, hommes et femmes confondus, confirmant les résultats des études précédentes (#1 et #2). L'utilisation de la réalité virtuelle réduit la performance motrice mais cet effet semble indépendant de l'âge et du genre sur les paramètres spatio-temporels au Timed Up and Go sur sa totalité. L'étude a néanmoins montré que certaines phases pouvaient être affectées différemment entre jeunes adultes et personnes âgées. Certaines phases nécessitant un contrôle postural plus fin semblent appréhendées avec plus ou moins de confiance en fonction de la population étudiée. La réalité virtuelle porte l'avantage de créer des environnements virtuels reproductibles, aménageables et adaptables en temps réel en fonction des besoins, on pourrait imaginer davantage augmenter le réalisme des scenarii en y ajoutant obstacles, interactions physiques et sociales. On pourrait également coupler les scenarii avec de la métrologie humaine et diminuer l'isolement du casque en affichant un avatar corps complet. 115 5. 5. Etude #4 : Age impact on presence feeling in immersive virtual reality. 5. 5. 1. Objectifs et hypothèses Dans l'étude #1, nous avons pu évaluer le sentiment de présence chez des personnes âgées sans pouvoir comparer les résultats à une quelconque référence. Les résultats obtenus vont alors servir eux-mêmes de référence pour pouvoir comparer le sentiment de présence obtenu chez de jeunes adultes. L'objectif de cette étude était de comparer le sentiment de présence perçu par des personnes âgées comparativement à de jeunes adultes dans une expérience virtuelle équivalente. Une hypothèse était que l'expérience vidéo ludique et technologique des jeunes adultes soit plus importante que celle des personnes âgées et qu'ils soient simplement moins impressionnés et par conséquent aient un sentiment de présence plus faible que les participants âgés. 5. 5. 2. Méthodologie spécifique Pour rappel, 31 personnes âgées (20F-11H, 73. 7 9 ans, de l'étude #1) ainsi que 60 jeunes adultes (36F-24H, 21. 5 1. 4 ans) ont participé à l'étude. Pour cette campagne de mesure, la normalité et l'homogénéité des variances ont été testées, seul un des items (INV) a été comparé à l'aide du test paramétrique T de Student pour échantillons indépendants, les autres, ne suivant pas la loi normale ont été comparés à l'aide du U de Mann-Whitney. Le seuil de signification est fixé à < 0. 05. Les résultats sont présentés sous la forme de médianes (écart interquartile). 5. 5. 3. Résultats Tableau 13 : Résultats au questionnaire IPQ chez les jeunes adultes et les personnes âgées - Médiane (écart interquartile). G INV Young G Old 2 Scores 1 (1) (1, 75) Young INV Old 0, 375 (1, 5) (1, 875) 0, 25 REAL Young 0 REAL Old 1 (1, 25) (1, 375) SP Young 1, 3 (1, 1) SP Old 1, 6 Total Young 9, 5 Total Old 16 (1, 35) (14, 5) (12, 25) Les résultats montrent des médianes plus élevées chez les personnes âgées pour tous les items, à l'exception de l'item implication (INV) qui est plus exprimé chez les jeunes adultes (Tableau 13 & Figure 40). 116 IPQ results of Young adults and Old people G 3 2 1 0 -1 -2 -3 REAL Young adults Old people INV SP Figure 40 : Représentation graphique des scores médians pour chaque item du questionnaire IPQ chez les jeunes adultes et les personnes âgées. 117 Figure 41 : Comparaison des scores item par item entre jeunes adultes et personnes âgées. *p ; *p On retrouve des augmentations significatives sur les scores à l'IPQ pour les personnes âgées, concernant la question générale (G) avec p < 0. 05 et concernant l'item réalisme (REAL) avec p < 0. 001. En revanche, il n'y a pas de différences significatives entre les deux populations concernant les items d'implication et de présence spatiale (INV : p 0. 521 ; SP : p 0. 123) (Figure 41). 118 Nous avons calculé un score global en additionnant l'ensemble des résultats de chaque question (à l'exception de la question générale) pour chacun de nos participants. L'exclusion de la question générale sur ce score global permet d'obtenir une tendance fournie par les items entre eux et non influencée par cette question liée directement au sentiment de présence de manière générale. Ce score global de présence peut s'étendre de -39 (faible sentiment de présence) à 39 (fort sentiment de présence). On mesure alors une augmentation significative des scores totaux médians pour les personnes âgées avec p < 0. 05 (Figure 42). Figure 42 : Comparaison des scores totaux médians obtenus au questionnaire IPQ par les jeunes adultes et les personnes âgées, la question générale est exclue. *p 119 5. 5. 4. Discussion Cette étude était destinée à mettre en évidence un éventuel effet d'âge ou effet générationnel sur le sentiment de présence perçu dans une expérience virtuelle immersive. Concernant les scores, sur leur échelle s'étendant de -3 à 3, on remarque que l'implication (INV) est proche de 0, soit environ la moyenne, chez nos deux populations. L'implication reflète l'attention dédiée à l'environnement virtuel plutôt qu'à l'environnement réel. A ce titre, l'isolement visuel procuré par les visiocasques favorise effectivement l'orientation des ressources attentionnelles vers l'environnement virtuel. Toutefois, la vision n'est qu'un seul des nombreux sens qui favorisent l'implication. Or il est fort possible que certains distracteurs provenant de l'environnement réel aient nuit à l'expérience. En effet, les participants étaient assis sur leur chaise avant le lancement du test, visiocasque en place, et les expérimentateurs communiquaient les consignes oralement, générant ainsi une incohérence entre l'environnement virtuel visuel exempt d'avatar susceptible de communiquer oralement et les voix entendues. De plus, lors du test, afin d'assurer la sécurité des participants, une personne gérait le câble du casque en restant à proximité des participants pour également prévenir tout risque de chute. Cette présence extérieure, si elle était perçue, était en incohérence avec l'environnement virtuel. Si on ajoute à cela les sensations de la chaise qui ne ressemble peut- être pas suffisamment à un siège de train ne serait-ce qu'en terme de format et de confort, on peut alors considérer que l'environnement réel se rappelait à nos participants trop souvent et de bien des manières pour que cela ne permette une implication accrue. Il est tout à fait probable également que la scène virtuelle et la tâche ne demandaient que peu d'attention comparativement aux niveaux d'attention maximums de chaque utilisateur, impliquant que les ressources dédiées à la scène virtuelle puissent être facilement limitées à un faible niveau. Concernant le réalisme de l'expérience virtuelle, on remarque une différence significative, les jeunes adultes auront tendance à trouver une même scène virtuelle moins réaliste que nos anés. Au risque de tomber dans certains clichés faciles, il n'est tout de même pas à exclure que les plus jeunes, n'ayant grandi qu'avec les technologies les plus récentes, soient plus habitués à ce que ces technologies sont capables de produire comparativement à des personnes plus âgées qui auraient éventuellement laissé de côté la veille technologique et dont les références seraient plus anciennes. Ce serait alors les plus jeunes qui bénéficieraient d'une expérience plus actuelle, tout du moins dans l'ère numérique dans laquelle nous vivons. Les jeux vidéo, les effets spéciaux et surtout la qualité avec laquelle ils sont réalisés aujourd'hui aura pu creuser un fossé générationnel entre les anés et les jeunes adultes que nous avons évalués. 120 La présence spatiale est le second item ne présentant pas de différence significative entre nos deux populations. La scène virtuelle représente une zone dans laquelle on peut simplement marcher puis retourner s'asseoir. L'interaction avec cet environnement se limite donc à un déplacement dont la retranscription est somme toute de bonne qualité. Ainsi, la visualisation à 360 avec un cadre interactif limité aura certainement limité les différences qui auraient été dues à l'âge. Il pourrait être intéressant de proposer, par exemple, une ou plusieurs tâches qui nécessiteraient d'agir de manière plus prononcée sur l'environnement virtuel. L'utilisation de manettes et donc de métaphores [184] pour l'interaction avec l'environnement pourrait peut- être montrer des différences. Les plus jeunes, rompus à l'exercice d'interagir à l'aide de boutons seraient peut-être moins perturbés que les personnes âgées qui, elles, trouveraient plus intuitif de manipuler un objet naturellement. Schubert explique observer régulièrement que les personnes néophytes vis-à-vis de la technologie et des logiciels doivent apprendre comment leurs actions changent les images affichées dans le visiocasque et comment en tirer de l'information qui a du sens. Cet apprentissage, tant qu'il n'est pas suffisamment abouti, nuirait alors au sentiment de présence [225, 269]. Philippe Fuchs, lui, évoque notamment l'utilisation de schèmes lorsqu'il propose un chariot réel en guise d'interface comportementale pour une simulation de magasin. Il sera dès lors plus naturel de faire appel aux automatismes acquis lors de ses expériences dans un magasin réel pour les exploiter dans la scène virtuelle [180]. Une autre piste à explorer concernant la présence spatiale serait d'ajouter une représentation du corps de l'utilisateur dans l'environnement virtuel. Une étude publiée en 2018 [270] montre notamment que le sentiment de présence est favorisé par la qualité de représentation de l'avatar. Cette étude utilise différentes modélisations plus ou moins détaillées de l'utilisateur qui se voit dans un miroir virtuel. Une représentation détaillée de l'incarnation ou embodiment renforcerait le sentiment de présence [224, 271, 272, 273]. Une nouvelle étape serait d'intégrer un avatar représentant visuellement, à la première personne cette fois, les mouvements de l'utilisateur en temps réel afin qu'il puisse bénéficier de retours visuels plus aboutis lors de ses actions. La question générale, demandant textuellement : Dans le monde généré par l'ordinateur, j'ai eu le sentiment d'y être montre que les personnes âgées ont eu plus le sentiment d'y être que les jeunes adultes. À elle seule, cette question donne la tendance générale du questionnaire qui est confirmée par le score global calculé avec la somme des scores des 13 autres questions : Les personnes âgées se sentent plus présentes dans l'environnement virtuel que les jeunes adultes. De plus, on observe une plus grande variabilité de ce score global chez les jeunes adultes que chez les personnes âgées. Si on considère l'échelle proposée par le 121 questionnaire IPQ comme une échelle dont les limites s'ajustent en permanence aux niveaux de présence les plus et les moins élevés qu'on puisse générer, tout en considérant que cette échelle est subjective et donc aussi dépendante de l'expérience personnelle de chaque individu, alors ces résultats offrent deux perspectives. Par exemple, il est possible que le sentiment de présence s'élève plus facilement chez les personnes âgées que chez de jeunes adultes comme ce que nous avons qualifié d'effet wouahou ou effet de surprise dans l'étude #1 [227]. Ceci suppose qu'une même scène pourra être utilisée plus longtemps (sous-entendu sera obsolète plus tardivement ) avec des personnes âgées en proposant un niveau de présence suffisant contrairement à une scène qui serait utilisée avec des populations plus jeunes. Toutefois, cette perspective est à nuancer ; si le niveau de présence ressenti est dépendant de l'expérience de chacun en réalité virtuelle, proposer aux personnes âgées de nouvelles expériences virtuelles dans le cadre d'autres évaluations, de réadaptation ou simplement de loisir, pourrait diminuer leur niveau de présence dans une expérience virtuelle particulière si celle-ci propose une prestation de moins bonne qualité. Ainsi, il pourrait être intéressant dans de futures études d'essayer de discriminer la part objective (qui relève plutôt de l'immersion) de la part subjective (qui relève plutôt de l'état psychologique). Slater en 1999 propose une analogie avec la couleur d'un objet qui peut être décrite objectivement par une longueur d'onde, ce qui équivaudrait à l'immersion, et la perception voire l'émotion que procure cette couleur équivaudrait à la présence [179, 182, 223, 224, 274]. 122 VI. Discussion générale Les quatre études menées ont montré que l'utilisation d'un dispositif de réalité virtuelle avait une influence significative sur le comportement moteur à l'exécution d'une tâche relativement simple telle que le Timed Up and Go. On observe ainsi une augmentation du temps et du nombre de pas nécessaires pour effectuer la tâche en réalité virtuelle. Cet effet semble indépendant de l'âge puisqu'il affecte les personnes âgées comme les jeunes adultes. Il ne semble pas non plus dépendre du genre dans la globalité de la tâche. La simulation visuelle et sonore d'un mouvement cohérent ne semble pas perturber davantage la motricité puisque parmi les indices sensoriels disponibles, la majeure partie permet d'assurer un maintien efficace de l'équilibre. Un plus haut niveau de sentiment de présence, semble corrélé à une augmentation du temps en réalité virtuelle. Cependant, il semble que le sentiment de présence dépende de l'âge pour une expérience virtuelle équivalente, les jeunes adultes se sentant moins présents que les plus âgés. Avec l'environnement que nous avons employé (un train virtuel) nous souhaitions proposer une scène modulable et évolutive. Cette ambition de modularité a contraint à des choix qui se posent comme limites des études. On peut notamment parler du couloir qui se rétrécit par la présence du bar dans le wagon, du fait également de devoir longer la paroi du wagon dans un sens puis dans l'autre au retour ou encore du sens de marche du train. D'un point de vue purement scientifique, tout cela va limiter la pertinence des comparaisons. De plus, le train simulé comme en mouvement ne l'est qu'avec les interfaces visuelle et sonore or, comme expliqué pour l'immersion et la présence, il va manquer des interfaces pour rendre la simulation plus réaliste. En l'absence de mouvements, vibrations etc. il est difficile d'affirmer être pleinement réaliste mais la cohérence d'un train roulant, de prime abord, parat plus importante que dans une expérience égocentrée dont le mouvement perceptible visuellement est produit sans logique particulière. Il ne faut pas perdre de vue que la situation proposée en étude #2 et #3 avait plutôt pour objectif de fournir un environnement virtuel cohérent en mouvement, contrairement aux applications plutôt dédiées aux kinésithérapeutes vestibulaires qui s'attachent intentionnellement à perturber les entrées sensorielles en fournissant des informations incohérentes notamment entre œil et vestibule. Nous avons pu tester deux populations dans une même expérience virtuelle et à la suite de nos observations, il pourrait être intéressant de se pencher de manière dissociée sur le matériel de réalité virtuelle et sur l'environnement numérique. Nous serions susceptibles de 123 remarquer des différences entre les visiocasques commercialisés ainsi que dans la variété des systèmes de fixation qu'ils proposent. Ces différences concerneraient en premier lieu les problématiques de masse (déséquilibrée/excentrée) sur la mobilité de la tête et les contraintes mécaniques au niveau de la nuque. Elles permettraient aussi une comparaison plus technique notamment au niveau des différents champs de vision et résolutions d'écran qu'ils proposent. Une telle exploration nécessiterait d'avoir un panel de visiocasques variés et éventuellement de différentes générations pour attester d'une évolution au niveau du confort et de l'ergonomie. Pour qu'ils soient comparés objectivement, il faudrait bien évidemment les comparer avec une seule et même scène en réalité virtuelle. Méthodologiquement parlant, une contrainte d'apprentissage pourrait apparatre consécutivement à l'essai de plusieurs visiocasques par un même échantillon d'utilisateurs. Pour mettre à l'épreuve l'environnement numérique, il faudrait employer une méthodologie inverse, utilisant un seul et même visiocasque pour éprouver plusieurs environnements. De telles dissociations hardware/software pondéreraient les effets de chacun de ces deux éléments ; toutefois, il ne faut pas perdre de vue qu'une expérience en réalité virtuelle sera toujours vécue comme un tout indissociable composé à la fois du matériel et du monde numérique. Nous avons observé l'effet d'un dispositif complet de réalité virtuelle immersive sur des paramètres de marche au sens large. Il serait évidemment intéressant d'approfondir sur d'autres paramètres de la marche tels que ceux déjà évoqués comme la largeur de pas puisqu'une augmentation de celle-ci permet d'élargir le polygone de sustentation et donc de sécuriser l'équilibre dynamique, ou encore l'ensemble des paramètres mesurés lors d'une analyse quantifiée de la marche. Au-delà des aspects locomoteurs, un monde virtuel interactif mettrait également à l'épreuve les participants sur d'autres tâches qui nécessiteraient, en plus des déplacements, des interactions avec les membres supérieurs comme la manipulation, la saisie d'objets virtuels etc. Il existe par exemple des applications de dessin en 3D, on pourrait envisager d'évaluer les stratégies posturales pour réaliser une figure ou la reproduction d'un modèle nécessitant des changements de positions et d'orientation. Une augmentation progressive de la difficulté serait possible en augmentant, par exemple, le volume de la figure. Le participant devrait atteindre des zones de plus en plus éloignées (en haut ou en bas) l'obligeant à se baisser ou à monter sur la pointe des pieds. Concernant la manipulation d'objets, la réalité virtuelle, aujourd'hui, est quelque peu limitée et n'apporterait certainement pas d'avantages concernant la manipulation d'objets lourds, aux formes complexes ou aux textures et consistances variées, pour lesquelles une manipulation hors environnement virtuel serait préférable. 124 La réalité virtuelle est aujourd'hui très intéressante pour proposer une méthode d'évaluation à la fois modulable (numériquement) et reproductible du comportement moteur des participants dans un environnement matrisé. Les conclusions de la première étude (Etude #1), affirmant notamment que les personnes les plus à risque de chute (temps plus élevé au Timed Up and Go) sont plus susceptibles d'être affectées lors de l'utilisation de réalité virtuelle immersive, nous amène à envisager la réalité virtuelle comme un outil de réadaptation. On peut imaginer que les activités virtuelles, permettant entre autres du déplacement, peuvent servir de moyen d'apprentissage pour faire face à un plus large éventail de contraintes environnementales. Ces activités pourraient aussi bénéficier, comme la réalité virtuelle non immersive en son temps (ex : activités jeux Wii dans les EHPADs), du caractère ludique favorisant l'adhésion et le plaisir de pratiquer ou encore l'aspect compétition. L'évaluation du sentiment de présence offre deux données importantes, à savoir qu'il est positivement corrélé à une modification des paramètres spatio-temporels de la locomotion lors d'une tâche mais aussi il donne un état daté et personnalisé de l'expérience virtuelle proposée. En effet, le sentiment de présence est aussi dépendant de l'expérience virtuelle précédente et de l'habituation. Ainsi, des personnes ayant déjà une expérience ou au moins une connaissance de ce que peut apporter la technologie à la simulation, seront moins impactées ou impressionnées que des personnes découvrant le potentiel jusqu'alors insoupçonné de cette technologie. Il semble que l'âge puisse être un facteur pouvant différencier ces deux catégories de personnes. Peut-être est-il possible de considérer le questionnaire sur le sentiment de présence comme une échelle sans limite haute ou basse, évoluant au gré des technologies et des nouvelles expériences sensori-motrices que nous sommes capables de proposer. Comme le monde vidéoludique a pu en faire l'expérience au fil des évolutions comme par exemple le passage de la 2D à la 3D, le sentiment de présence est susceptible d'évoluer avec le temps. Nous pouvons parfaitement imaginer de réutiliser cette scène virtuelle dans ce même visiocasque HTC Vive avec une nouvelle cohorte de personnes âgées et évaluer le sentiment de présence dans 10, 15 ou 20 ans. Le bilan sur le sentiment de présence reflètera probablement l'obsolescence du tout (hardware/software) par rapport aux dernières expériences virtuelles connues par cette cohorte. Cette variation du sentiment de présence pourrait alors devenir le témoin d'usure de l'expérience virtuelle et attester de la nécessité de la faire évoluer ou de la remplacer. A plus long terme, la réalité virtuelle est susceptible d'être remplacée par la réalité mixte qui permet la superposition intelligente d'éléments virtuels sur l'environnement réel. Ce type de dispositifs, lorsqu'il sera suffisamment mature, permettra d'ajouter les mêmes contraintes contrôlées mais à un environnement réel et non modélisé numériquement cette fois. 125 Ceci pourra renforcer le caractère réaliste des stimulations que nous avons souhaité proposer ici par l'intermédiaire de la réalité virtuelle. Des limites liées à l'isolement de l'individu du monde extérieur lorsqu'il est équipé de réalité virtuelle pourraient être balayées d'un revers de la main avec des systèmes de réalité mixte autonomes. La réalité mixte pourrait évidemment servir à l'évaluation du comportement moteur comme nous avons souhaité le faire dans ces études, à la réadaptation en stimulant les utilisateurs dans la suite logique de ce qui a déjà été proposé dans les établissements spécialisés, mais aussi aider les personnes vulnérables dans leur quotidien en leur apportant notamment des informations qu'elles n'auraient pas recueillies elles-mêmes. Par exemple, une personne âgée avec des troubles sensoriels prononcés (vue, audition) qui souhaiterait traverser une rue, si elle n'a pas été capable de recueillir toutes les informations nécessaires pour le faire en toute sécurité, un système de réalité mixte, couplé à un système d'analyse de l'environnement spécialement programmé, pourrait l'avertir directement d'un danger imminent. L'analyse de l'environnement proposé par ces systèmes utilisant plusieurs types de capteurs pourrait retranscrire par exemple la topographie d'un terrain pour le cas o elle serait difficilement identifiable visuellement. Les usages de telles technologies sont nombreux et l'assistance pour la prévention du risque de chute pourrait être l'un d'entre eux. Des perspectives ont découlé des limites exposées précédemment pour clarifier certaines zones d'ombres en lien avec les études menées ici, mais il existe d'autres projets en cours utilisant à la fois de la réalité virtuelle et de la métrologie humaine. 126 VII. Perspectives : Evaluer le risque de chute en réalité virtuelle. 7. 1. MéMoSim'S TUG Simulator XX 7. 1. 1. Contexte Les expériences virtuelles que nous avons utilisées pour mener à bien les quatre études pourraient bénéficier d'améliorations. Voici comment la base du logiciel a été pensée : Pour la conception du scénario en réalité virtuelle utilisé à l'occasion de nos campagnes de mesure, nous avons collaboré avec des étudiants ingénieurs recrutés pour leur Projet Interdisciplinaire De Recherche ainsi que leur stage de 3ème année. Ils avaient pour projet de s'intéresser au risque de chute et aux tests généralement pratiqués pour les retranscrire sous la forme d'un environnement virtuel. Après analyse de la littérature, c'est le test Timed Up and Go qui a été choisi. Voici quelques explications concernant ce choix : o Faisabilité : Le TUG consiste en une seule et unique tâche dans un espace limité s'inscrivant aisément dans la surface exploitable en réalité virtuelle et proposant en plus de la locomotion des actions plus complexes telles qu'un lever de chaise, un demi-tour et enfin une assise. o Plurimodal : Dans la littérature, le TUG a également bénéficié de plusieurs variantes qui permettent de le complexifier comme par exemple l'ajout d'une double tâche, motrice ou cognitive. Réalisme et polyvalence, voici les matres mots qui ont guidé la conception de l'environnement. Si l'environnement de base doit permettre de réaliser un test Timed Up and Go, il doit pouvoir être enrichi et proposer d'autres modalités de test. C'est pourquoi il a été choisi de le modéliser dans un train. Un tel environnement peut en effet être mis dans plusieurs configurations tout à fait sensées, susceptibles de sensibiliser le test à une population spécifique. L'environnement virtuel prend d'abord la forme d'un hall de gare dans lequel le participant est assis et a le loisir d'explorer son environnement virtuel visuel à 360 pour se familiariser avec le port du visiocasque et effectuer quelques ajustements (réglage du système de fixation, positionnement, réglage de la distance inter pupillaire). Ce hall de gare présente un environnement proche dans lequel se trouve un écran montrant le test et un environnement plus éloigné, permettant d'ajuster au mieux pour que tout l'environnement soit correctement visible. Le participant, assis sur sa chaise avec accoudoirs est ensuite immergé dans un train virtuel. Il est à l'intérieur d'un wagon bar et la chaise virtuelle du hall de gare et remplacée par un fauteuil 127 classique de train. Le choix de modéliser un wagon bar plutôt qu'un wagon de passager se justifie par la nécessité d'avoir un espace suffisant pour réaliser un Timed Up and Go et aussi pour éviter un effet couloir exigu trop prononcé comme on l'aurait entre deux rangées de sièges. Devant le siège, à 3 mètres, se trouve une valise devant laquelle les participants devront faire demi-tour puis retourner s'asseoir. L'intérêt d'utiliser un obstacle volumineux se justifie par le champ de vision réduit des visiocasques, une marque au sol obligerait les participants à pencher exagérément la tête pour la visualiser lorsqu'ils en sont proches. La chaise physique sur laquelle le participant est assis puis doit se rasseoir est placée au même endroit que la chaise du hall de gare et le siège du train. Elle est également maintenue en place pour éviter un quelconque accident. Pour bénéficier de la polyvalence permise par un environnement train , différentes conditions ont été imaginées pour la réalisation d'un Timed Up and Go : le train arrêté en gare, le train en marche à vitesse constante, le passage du train dans un tunnel ou encore un Timed Up and Go nécessitant le passage d'un wagon à un autre. Description détaillée des conditions : o Train à l'arrêt (en gare) Le train est arrêté sur sa voie en gare, l'environnement est donc immobile, parfaitement éclairé et silencieux. o Train en marche Le train circule sur sa voie à une vitesse constante, ce qui se traduit par un défilement du paysage visible au travers des vitres de part et d'autre du wagon, des poteaux défilent de manière régulière et l'environnement sonore simule celui d'un train roulant. Le son n'est pas spatialisé. o Passage dans un tunnel Le train circule sur sa voie à vitesse constante, le paysage est visible et le wagon parfaitement éclairé et le son simule le train en marche. Le passage dans le tunnel s'effectue durant le Timed Up and Go et se traduit par l'obscurcissement soudain du wagon qui diminue partiellement la visibilité et le son est alors légèrement amplifié (réverbération). Après une courte période, le train sort du tunnel avec l'effet inverse. o Passage d'un wagon à l'autre Imaginé comme potentiellement perturbant pour des personnes atteintes de la maladie de Parkinson avec un Freezing of Gait, le trajet pour le Timed Up and Go est parsemé d'éléments pouvant déclencher un Freezing of Gait, à savoir l'initiation de la marche (qui suit le lever de chaise), un passage étroit avec une porte automatique qui s'ouvre à 128 l'approche de la personne, un demi-tour à trois mètres, une nouvelle initialisation de la marche, un nouveau passage étroit et enfin un nouveau demi-tour pour s'asseoir. On peut aussi ajouter à chacune de ces conditions une deuxième tâche (cognitive) telle que du calcul mental, exemple : soustraction de 7 en 7 à partir de 100. L'utilisation de ces scenarii à l'occasion de nos études a constitué un traitement vidéo colossal et laborieux. Si l'ambition était de déployer un tel système dans un cadre médical, il serait absolument impossible au personnel soignant d'effectuer une analyse vidéo des essais réalisés par leur patient. Le temps qui doit être consacré à ces tâches rébarbatives a conduit à réfléchir sur le potentiel offert par le matériel de réalité virtuelle quant à l'automatisation d'un certain nombre de tâches. Nous avons alors souhaité paramétrer le logiciel pour la détection des phases du Timed Up and Go et ainsi gagner du temps et éventuellement en précision pour le chronométrage et le compte du nombre de pas. 7. 1. 2. Pistes pour l'automatisation de métriques : Chronométrage Ce train virtuel ayant été développé pour un casque HTC Vive de première génération au départ, il utilise un tracking externe permettant de connatre en tout temps la localisation et l'orientation du casque dans l'espace. C'est bien entendu cette localisation et cette orientation qui permettent d'obtenir un affichage cohérent de la scène virtuelle en fonction des mouvements et déplacements de l'utilisateur. La qualité de tracking nécessaire pour afficher un environnement cohérent avec les mouvements de l'utilisateur peut être exploitée pour une reconnaissance automatique de la phase en cours lors du Timed Up and Go. Le principe de fonctionnement d'une telle automatisation repose sur l'orientation et la localisation du casque entre les deux balises. Des pistes de développement ont été exploitées mais nécessiteraient encore quelques ajustements. Ce qui a été produit fonctionne de la manière suivante : La taille des utilisateurs pouvant varier, un Timed Up and Go servant de calibration va être nécessaire pour connaitre des positions qui serviront de référence. Ainsi, l'utilisateur doit être correctement assis sur la chaise avant le départ, dos contre le dossier, une première position est relevée. Cette position, qui est à la fois la position de départ et d'arrivée, servira de référence pour le démarrage et l'arrêt du chronométrage, dès qu'on s'éloigne de cette position puis quand on y revient. Ensuite, il doit être possible de découper le Timed Up and Go en différentes phases : se lever, aller, demi-tour, retour, s'asseoir. 129 Se lever : Pour cette phase, la calibration va prendre en compte la hauteur de l'utilisateur lorsqu'il est debout, ainsi, le temps pour la phase se lever est compris entre le départ, quand la tête se déplace depuis la position de référence (assis) jusqu'à la posture érigée avec le casque à la hauteur calibrée par rapport à l'axe vertical. Aller : Pour la phase aller, qui démarre sitôt la phase se lever achevée, elle sera achevée lorsque l'utilisateur aura parcouru la distance exigée. Demi-tour : Cette phase démarre à la fin de la précédente et s'achève lorsque le visiocasque a fait une rotation d'environ 180 autour de l'axe vertical. Retour : La fin de cette phase de marche est un peu plus complexe à délimiter car il peut y avoir deux paramètres à considérer selon la manière dont va être exécutée l'assise qui comprend aussi le demi-tour. Soit le demi-tour est totalement dissocié de l'assise, soit il est réalisé simultanément, auquel cas la hauteur du visiocasque va diminuer en même temps que son orientation va changer. La difficulté étant alors de définir précisément la phase suivante. Pour simplifier l'automatisation, a donc été décidé, comme pour la première phase de marche, de marcher 3m. S'asseoir : Pour cette tâche qu'est le Timed Up and Go, à la différence d'un test tel que le 5 assis- relevé de chaise, la personne aborde la chaise de front et doit se retourner pour s'asseoir. Il ne s'agit donc pas seulement d'abaisser le centre de gravité, il faut également orienter son corps. L'exécution de ces actions (pivoter et s'asseoir) de manière simultanée contraint à associer les deux actions. Cette phase est alors délimitée par la fin de la phase de Retour et le retour du casque en position initiale. 7. 1. 3. Pistes pour l'automatisation de métriques : Trajectoires Le suivi du casque dans la zone d'exploration tout au long du TUG va aussi servir à analyser la trajectoire de la tête au cours du test. Ainsi, il est possible d'afficher la trajectoire de la tête sur tous les plans, mais ceux qui sont porteurs d'informations sont les plans : sagittal et horizontal (vue de droite et vue de dessus). 130 o Trajectoire dans le plan horizontal. Vu du dessus, le déplacement du sujet sera comparé à une trajectoire dite idéale qui n'est autre que la ligne droite allant du siège à la valise. On observera le déplacement de la tête de l'utilisateur lors de la réalisation du TUG par rapport à cet axe imaginaire et en déduire plusieurs paramètres tels que l'écart maximal, l'aire entre la trajectoire et l'axe, avec ou sans prendre en compte une zone de confiance pour ce calcul. La zone de confiance est une surface autour de l'axe pour laquelle on ne considère pas qu'il s'agt d'un éloignement de la trajectoire, cette zone de confiance est paramétrable. L'analyse de cette trajectoire vue de dessus permet d'observer par exemple si une personne fait son demi-tour sur place ou si elle a plutôt tendance à décrire une ellipse, ce qui peut être le cas pour les personnes utilisant une aide à la marche (canne/canne anglaise), lors du demi-tour il se peut que la personne pivote autour de son aide à la marche. L'analyse de la trajectoire de la tête donne aussi une indication intéressante sur la manière de réaliser l'assise. Selon la manière dissociée ou simultanée, la trajectoire sera différente : En cas de demi-tour et d'assise dissociés, la trajectoire de la tête restera proche de l'axe puisque le demi-tour est réalisé en posture érigée devant la chaise, ensuite la personne s'assoit en restant globalement dans l'axe. Pour le cas d'une assise réalisée simultanément avec le demi-tour, l'abaissement du centre de gravité va induire le déplacement de la tête vers l'avant (par rapport au corps), cumulé au demi-tour, ce déplacement de la tête vers l'avant va se matérialiser sur la trajectoire par une boucle excentrée de l'axe. (Figure 43) Figure 43 : Illustration de la trajectoire du visiocasque vue du dessus à la réalisation d'un Timed Up and Go dans le train virtuel. Axe rouge : trajectoire idéale , axes jaunes : zone de confiance. Le départ et l'arrivée (chaise) se situent à gauche. 131 o Trajectoire dans le plan sagittal En vue sagittale, l'analyse de la trajectoire de la tête renseigne sur plusieurs paramètres. On peut observer le déplacement de la tête vers l'avant lors du lever de chaise et y associer la projection du buste vers l'avant, ce qui donne des indications sur la prise d'élan nécessaire pour se lever. On peut aussi observer les oscillations verticales lors des phases de marche, une analyse automatique de ces oscillations pour compter le nombre de pas. L'observation en vue de dessus concernant la phase d'assise dissociée ou simultanée peut-être comparée à celle faite dans la vue sagittale puisqu'on peut remarquer une trajectoire proche de celle du relevé de chaise dans le cas de l'assise dissociée, et un abaissement de la tête plus précoce lors d'une assise simultanée. (Figure 44) Figure 44 : Illustration de la trajectoire du visiocasque vue de droite à la réalisation d'un Timed Up and Go dans le train virtuel. Les axes n'apportent rien dans cette vue sagittale. Le départ et l'arrivée (chaise) se situent à gauche. 132 7. 2. PrévSim Evaluer le risque de chute en réalité virtuelle , tel est l'objectif de l'étude PrévSim. Partant du postulat que la réalité virtuelle immersive permet de contextualiser un environnement et une tâche en bénéficiant de la standardisation et la reproductibilité des environnements numériques, l'intérêt d'une telle étude est de recueillir des données sur la motricité, la physiologie, l'attention visuelle et la psychologie. La compilation des données recueillies permettra alors la génération de modèles ou profils pour prédire si les individus sont à risque de chute ou non à risque de chute . Cette comparaison devrait également permettre de déterminer les origines et spécificités de ce risque de chute. La prédiction d'un risque de chute permettra une prévention efficace de ce risque en proposant une prise en charge adaptée. 7. 2. 1. Réflexion préliminaire Le comportement moteur est basé sur les décisions d'action des individus. Au-delà des sur/sous estimations des capacités de l'individu, on peut généralement affirmer que la manière de réaliser un acte moteur dépend des capacités de la personne. Autrement dit, si une personne est à l'aise dans le fait de se lever, d'interagir avec un meuble en hauteur, de marcher sur un sol déformé etc. elle adaptera sa stratégie motrice à son niveau d'aisance. Partant de ce postulat, l'idée a été de développer deux scénarios susceptibles de démarquer les stratégies motrices d'une personne qui serait à risque de chute d'une personne qui ne l'est pas. Nous avons alors proposé un cahier des charges pour différentes tâches en réalité virtuelle. L'objectif de tels scénarios est d'évaluer de manière objective les stratégies motrices utilisées par les participants pour réaliser les différentes tâches, contextualisées et porteuses de sens dans un environnement évoquant et simulant la vie courante. 7. 2. 2. Tâches a) Tâches posturales Tâches proactives Pour le développement de ce scénario en réalité virtuelle, l'inspiration provient d'un item du questionnaire sur la peur de chuter, le Fall Efficacy Scale de Tinetti [249] sur la quantification du niveau d'appréhension à la préparation d'un repas simple . Cette tâche peut demander de nombreux gestes et prises d'appuis différents susceptibles de faire ressortir des stratégies motrices différentes. L'environnement virtuel a été conçu pour pouvoir fonctionner avec un visiocasque mais aussi un CAVE, l'espace est donc limité en surface ainsi qu'en orientation (à gauche, en face 133 et à droite). Il représente une cuisine avec un plan de travail au niveau médian et des meubles en bas et en haut. (Figure 45) Figure 45 : Cuisine virtuelle conçue pour l'évaluation des stratégies motrices à l'utilisation des différents éléments. Les déplacements se font en peu de pas et consistent principalement en des changements d'orientation et l'obligation de se baisser ou au contraire de se faire plus grand pour interagir avec les éléments les plus hauts. Les tâches demandées sont porteuses de sens et de logique, l'objectif est qu'en demandant aux participants de faire à manger, ils agissent plus naturellement que lorsque la séquence d'actions motrices est abstraite et donnée au fur et à mesure. Il est donc demandé aux participants de faire la cuisine : mettre une marmite dans le four, de prendre une poêle pour la mettre à chauffer et d'allumer la hotte aspirante ; de mettre la table : prélever une assiette, un verre, une tasse et les disposer sur le plan de travail derrière ; faire la vaisselle : prendre une marmite et la mettre à tremper, prendre un récipient et le vider au-dessus de la poubelle. Ces tâches requièrent d'interagir avec le mobilier et l'électroménager. Comme expliqué dans le chapitre sur la réalité virtuelle (paragraphe b), page 28), les utilisateurs doivent utiliser des métaphores par l'intermédiaire de manettes. Il s'agit donc de presser la gâchette pour saisir l'objet lorsque la manette est en contact avec et de relâcher la gâchette pour relâcher l'objet. Le mobilier a été conçu pour proposer plusieurs types de mouvements d'interaction. Les tiroirs nécessitent un mouvement linéaire, les placards un mouvement circulaire dans le plan 134 horizontal et le four un mouvement circulaire sur un plan vertical. La saisie d'un objet ne se fait qu'à une seule main, notamment à cause des raisons évoquées sur les collisions en l'absence d'objet physique. Cette particularité autorise les deux mains pour deux actions distinctes, exemple : ouvrir un placard/tiroir avec la main gauche, utiliser la main droite pour y prélever l'objet désiré. Sans imposer une telle interaction, les participants qui décideraient de procéder ainsi auraient peut-être un profil différent des autres en ce qui concerne le risque de chute. Tâches réactives Un jeu sérieux a également fait l'objet d'un développement. Il propose à l'utilisateur de rattraper des ballons avec un panier tenu à une main avec une manette. Ces ballons sont lancés par un avatar dans une zone limitée autour de l'utilisateur. Divers paramètres sont ajustables pour fournir de nombreux niveaux de difficultés. On peut régler la vitesse du ballon et la fréquence de lancer, moduler la distance du lanceur, faire varier la taille du panier, du ballon ou en modifier la couleur. L'objectif pour l'utilisateur est de rattraper un maximum de ballons, l'intérêt pour les évaluateurs est de pouvoir effectuer des mesures sur le comportement moteur des utilisateurs en réaction au mouvement d'un ballon virtuel. b) Tâches locomotrices De nombreuses études concernent déjà la dangerosité de l'habitat en termes d'aménagement pour limiter les facteurs environnementaux du risque de chute et les innovations concernant les espaces urbains sont pour l'instant limitées. Elles concernent essentiellement les aménagements prévus pour les personnes à mobilité réduite et personnes en situation de handicap. Pour les personnes âgées autonomes, mais toutefois à risque de chute, l'environnement urbain peut se révéler être une source de nombreuses difficultés pour le maintien de l'équilibre. La difficulté que serait l'adaptation de toutes les infrastructures urbaines extérieures renvoie plutôt au besoin d'adapter les personnes à l'environnement et ses contraintes. C'est pourquoi nous avons envisagé une tâche locomotrice mobilisant des obstacles et de la double tâche. L'environnement devant simuler l'extérieur devait avoir une zone d'exploration limitée à la fois par la pièce réelle dans laquelle est réalisé le test et les limites du système de visiocasque. Le visiocasque dont nous sommes équipés propose une surface de maximum 4 m par 4 m. Il a donc fallu envisager une tâche locomotrice courte dans un espace optimisé. Pour ce faire, nous avons envisagé la réalisation de cette tâche sur une terrasse de café. Le chemin à 135 emprunter contourne une table en position centrale et est parsemé d'obstacles. L'environnement est également pourvu d'un fond sonore. (Figure 46) Figure 46 : Terrasse virtuelle conçue pour l'évaluation des stratégies motrices en locomotion dans un environnement contraint. L'objectif de cette scène virtuelle est de faire parcourir la terrasse aux participants dans plusieurs conditions distinctes. La première est une marche simple, sans obstacles le long des lignes noires tracées au sol. A ce cheminement, pourront être ajoutés des obstacles immobiles, modélisés par un plateau de serveur posé au sol, une ardoise tombée et une branche d'arbre. Des obstacles mobiles sont également déclenchés par l'arrivée du participant dans une zone spécifique, ainsi, aléatoirement, une personne virtuelle, sur trois possibles, peut décider de se déplacer vers la table en coupant la route au participant. Enfin, il est aussi possible d'ajouter une personne virtuelle avec laquelle le participant discutera (format questions/réponses) pour avoir les conditions précédentes également en double tâche. (Figure 46) Les obstacles immobiles ont été choisis en fonction de leur mode franchissement. Le plateau de serveur, obstacle rasant, doit être enjambé plutôt en longueur. L'ardoise tombée au sol, quant à elle, nécessite un franchissement en hauteur obligeant les participants à lever les genoux/pieds. Sa hauteur est équivalente à la première marche d'un bus par rapport à la route. La branche d'arbre, dont la hauteur varie, s'ajuste à environ 85% de la taille des participants, 136 portant l'obstacle aux environs de la hauteur des épaules. Les participants doivent ainsi se baisser pour passer sous l'obstacle. 7. 2. 3. Mesure objective Pour proposer une analyse relativement complète du comportement humain, des outils de mesure ont été choisis pour donner des informations sur la cinématique, la cinétique, la physiologie, l'attention visuelle et la psychologie. a) Cinématique Une évaluation de la cinématique du corps complet des participants est proposée. Elle est permise par l'utilisation de centrales inertielles qui mesurent les variations angulaires des segments corporels sur lesquels elles sont placées. Elles sont composées d'un accéléromètre, d'un gyroscope et d'un magnétomètre pour capter les changements d'angulation par rapport à une position initiale de référence. Les données transmises par ces capteurs, associés à un avatar, sont sous la forme de quaternions qui évitent le blocage de cardan comparativement aux angles d'Euler. L'objectif de cet outil est double, le premier est de pouvoir combler l'isolement du visiocasque en animant un avatar reproduisant en temps réel les mouvements du participant. Le second est d'obtenir des indicateurs tels que les accélérations, vitesses et angulations articulaires. b) Cinétique La cinétique est mesurée grâce à des semelles de pression glissées dans les chaussures. Les semelles de pression sont des nappes constituées de deux fines couches de plastique entre lesquelles sont appliqués des matériaux conducteurs et un matériau sensible à la pression et réparti selon un quadrillage. Chaque intersection de ce quadrillage va alors devenir un point dont la résistance va changer en fonction de la pression qui lui est appliquée, ainsi, ce changement de résistance va être transmis au processeur qui va transformer ce changement de résistance en information de pression en la comparant à une matrice de calibration. Des semelles de pression permettent ainsi d'obtenir des données sur les pressions exercées sous chaque pied ainsi que la répartition de ces pressions sous les différentes zones du pied. c) Physiologie La physiologie est évaluée par l'intermédiaire des données de fréquence cardiaque à l'aide d'électrodes de surface qui captent l'activité électrique du cœur à chaque activation, de 137 données de fréquence respiratoire avec un bandeau thoracique sensible à l'étirement et des données de conductance électrodermale (GSR - Galvanic Skin Response) mesurant l'activité des glandes de sudation et le système nerveux autonome (involontaire). Ces données de physiologie ont pour objectif d'évaluer et de dissocier les réponses dues à un effort physique pour la réalisation d'une tâche ou au caractère stressant de la tâche en question. d) Attention visuelle Le visiocasque utilisé est équipé d'un Eye-tracking, dispositif fonctionnant par infrarouge et mesurant les variations d'orientation des yeux localiser le regard de l'utilisateur dans l'environnement virtuel. Les données fournies par un tel dispositif évaluent notamment la pertinence des stratégies visuelles de prise d'information. C'est notamment utilisé dans le sport, dans l'armée et dans la publicité. e) Psychologie L'évaluation de paramètres psychologiques est réalisée avec l'utilisation d'auto- questionnaires sur la peur de chuter [249, 250] et sur les stratégies de coping [275] dans leurs versions traduites en français. En effet, il est important de connatre le niveau de confiance des personnes à risque de chute en leur équilibre pour la réalisation de tâches spécifiques ainsi que leurs stratégies d'adaptation face à une situation problématique. f) Recensement des chutes Les données recueillies avec les différents outils de mesure doivent être comparées au nombre de chutes qui auront eu lieu dans l'année (12 mois) qui suit. Trimestriellement, chaque participant doit renvoyer un formulaire de recensement des chutes, relatant les conditions et les conséquences de la chute à plus ou moins long terme. 7. 2. 4. Objectifs sur les traitements de données Les travaux menés sur le développement de cette méthode d'évaluation du risque de chute doivent aboutir vers un traitement statistique particulier utilisant les algorithmes d'apprentissage, également appelés Machine Learning . Cet apprentissage, souvent qualifié d'intelligence artificielle par abus de langage, sera mis en place avec une approche supervisée probabiliste. L'apprentissage supervisé probabiliste utilise toutes les données d'entrée que sont les paramètres cinématiques, cinétiques, physiologiques, psychologiques et d'attention visuelle 138 enregistrés pour les associer à une donnée de sortie, à savoir le nombre de chutes dans l'année qui suit le protocole de mesure. Une approche non supervisée créerait elle-même différentes classes, la difficulté étant alors de déceler quels facteurs différencient ces classes et ces facteurs pourraient ne pas être en lien avec le risque de chute. Enfin, le caractère probabiliste donne un niveau d'appartenance à chaque classe (non à risque, risque modéré, risque élevé). Pour envisager un protocole de mesure plus léger du point de vue matériel et de l'équipement des participants, un second objectif serait d'extraire de toutes les mesures effectuées, les paramètres les plus discriminants du risque de chute. Pour ce faire, les données d'entrée et de sortie subiront une analyse par composante principale. Cette analyse dissocie deux paramètres corrélés avec une évolution similaire, de sorte qu'un seul des deux ne mériterait finalement d'être mesuré. A l'inverse, le risque de chute pourrait simplement ne pas ou peu dépendre de certains des paramètres évalués. Ainsi, on pourrait réduire le champ de mesure aux paramètres les plus représentatifs. 7. 2. 5. Développements logiciels Une thématique de recherche avec des objectifs aussi ambitieux nécessite de nombreux développements afin de répondre autant que possible au cahier des charges. Les développements concernent d'abord les scènes en réalité virtuelle avec l'automatisation de la détection notamment de certaines tâches/interactions. Il faut modéliser les environnements, les modifier, les adapter aux différentes tâches. En parallèle, il faut développer toute la partie acquisition de données provenant de plusieurs sources matérielles et logicielles. L'application ainsi créée devra être capable d'associer les données notamment cinématiques, à la représentation d'un avatar, dont les mouvements sont calqués sur ceux enregistrés par les capteurs. Mais aussi compiler certaines données brutes pour en faire des indicateurs. 7. 2. 6. Publications Cette proposition méthodologique a fait l'objet d'une publication dans la revue Computer Methods in Biomechanics and Biomedical Engineering [276] : F. Muhla, F. Clanché, C. Rose, A. Cosson, et G. Gauchard, Biomechanical and human behavior assessment using virtual reality to challenge balance and posture for the elderly and patients with Parkinson's disease , Comput. Methods Biomech. Biomed. Engin. , vol. 20, no sup1, p. 141142, oct. 2017, doi : 10. 1080/10255842. 2017. 1382901. 139 Elle a également fait l'objet d'un travail publié comme article de colloque dans le cadre des interfaces et interactions Homme/Machine [277] : F. Clanché, A. Cosson, F. Muhla, et G. Gauchard, Virtual reality-based scenarios for fall preventions , in Proceedings of the 29th Conference on l'Interaction Homme- Machine - IHM '17, Poitiers, France, 2018, p. 187197, doi : 10. 1145/3132129. 3132148. 7. 3. Mise au point d'un démonstrateur estimant le risque de chute Un protocole tel que PrévSim, s'il est ambitieux d'un point de vue purement recherche, est tout bonnement impossible à déployer tel quel dans un contexte médical d'évaluation du risque de chute. Trop lourd en termes d'équipement et de traitement de données, il est nécessaire de développer une base simplifiée susceptible de satisfaire aux exigences d'un cabinet médical. Il faut donc développer un protocole de diagnostic du risque de chute simple d'un point de vue matériel et d'un point de vue mise en place, avec une automatisation importante du recueil et de l'interprétation des données. C'est pourquoi, le projet financé par la Fondation MAIF, consiste à développer un examen déployable à grande échelle capable de caractériser, de manière précoce, les facteurs intrinsèques explicatifs de la chute comme l'attention, la fatigue ou encore les capacités d'adaptation cognitivo-motrices. L'exploitation d'une base de données partagée par les algorithmes d'intelligence artificielle et les techniques de traitement de signal permettra de construire un véritable outil d'aide à la décision afin que le praticien personnalise la prise en charge durant le parcours du patient. Ce projet condense ainsi un certain nombre d'idées découlant à la fois des travaux sur le train virtuel et des ambitions de PrévSim. 7. 3. 1. Réalité virtuelle Les développements en cours sur ce projet pour la réalité virtuelle utilisent une tâche locomotrice contextualisée dans un environnement familier (cuisine salon). Le système doit être léger pour faciliter la mise en place et l'utilisation par des praticiens de santé qui souhaiteraient s'en équiper. C'est pourquoi il a été envisagé de n'utiliser que des systèmes commercialisés auprès du grand public, à savoir un ordinateur suffisamment puissant pour une expérience virtuelle satisfaisante, un visiocasque HTC Vive Pro avec module de transmission sans-fil, ses deux manettes et plusieurs trackers. Avec un système d'attaches velcro, on placera les trackers sur différentes parties du corps pour d'une part animer l'avatar, en faisant appel notamment à de la cinématique inverse, qui 140 sera vu à la première personne pour une expérience égocentrée mais aussi pour recueillir des données cinématiques. 7. 3. 2. Métrologie Objectif de légèreté à l'utilisation là encore, si une partie des métriques sera recueillie par le système de réalité virtuelle, l'autre partie a fait l'objet de développements à base d'accéléromètres. Un accéléromètre placé sur le patient recueille des données cinématiques lors de l'exécution du Timed Up and Go. Ere numérique oblige, l'accéléromètre est utilisé en connexion avec un smartphone et une application dédiée. Le capteur utilise du Bluetooth low energy (faible consommation) pour la transmission sans fil des données vers l'application qui, elle, transfère ces données sur un serveur agréé pour le stockage de données de santé. Des questionnaires serviront à quantifier le niveau de peur de chuter FES-I Short de Kempen [278], une version raccourcie du FES [249, 279] avec seulement 7 questions. 7. 3. 3. Machine Learning Encore une fois inspiré de PrévSim, les données recueillies feront l'objet de traitements mathématiques et statistiques dans deux objectifs distincts : o Le premier consiste à analyser les données afin de reconnatre automatiquement les différentes phases du Timed Up and Go, ce qui permettra notamment de s'affranchir du long et fastidieux travail d'analyse vidéo comme effectué à l'occasion de cette thèse. o Le second objectif consiste à modéliser une cinématique type pour chaque catégorie de patients (à risque de chute, non à risque de chute). Les données mesurées par le système seront complétées de données d'ordre médical pour affiner les modèles. Un suivi des chutes post-évaluation constituera la donnée de sortie de chaque patient pour l'apprentissage. L'intérêt des algorithmes d'apprentissage est de fournir de manière quasi-directe l'information attendue par le praticien à savoir si son patient est à risque de chute et s'il est nécessaire de proposer une prise en charge adaptée. 141 7. 4. Evaluation du sentiment de présence avec la représentation du corps dans l'environnement virtuel. Une des limites du train virtuel est l'absence de représentation visuelle des segments de l'utilisateur dans l'environnement virtuel. C'est une limite importante qui peut notamment impacter lourdement les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. En effet, en guise de mécanisme compensatoire d'un déficit proprioceptif [280], il est important pour ces personnes d'avoir un retour visuel, notamment de leurs segments, pour améliorer leur motricité [281, 282, 283]. C'est pourquoi, après avoir évalué le sentiment de présence dans un environnement virtuel spécifique étant l'environnement train, il sera intéressant de réitérer cette évaluation avec la scène proposée dans le paragraphe 7. 3. 1 (p. 140). En effet, cette expérience virtuelle, si elle propose également des déplacements dans l'environnement virtuel, elle ajoute surtout à notre expérience initiale la représentation virtuelle du corps et donc sa visualisation en temps réel dans le visiocasque. Quel peut être l'impact de la visualisation de son propre corps (sous la forme d'un avatar) sur le sentiment de présence ? Si de prime abord, nous estimons que cet ajout, considéré comme une amélioration au moins de l'immersion, devrait aussi améliorer le sentiment de présence, nous verrons si cette représentation se montre suffisamment cohérente pour effectivement augmenter le sentiment de présence. En opposition, serait-il possible d'évaluer un sentiment de présence à l'usage de technologie de réalité mixte ? Le réalisme de l'environnement réel vu au travers du verre fumé peut-il améliorer le sentiment de présence dans cet environnement lorsqu'on lui ajoute des éléments virtuels, aussi cohérents puissent-ils être lorsqu'ils sont superposés à l'environnement réel ? La notion de présence pourrait tout à fait être remise en question à l'usage de tels dispositifs qui n'isolent pas l'utilisateur mais qui modifient la perception du réel. 142 VIII. Conclusion Les quatre études menées mettent en lumière l'effet général d'un système de réalité virtuelle actuel sur le comportement moteur de son utilisateur. Placé dans la perspective d'un outil d'évaluation motrice ou plus spécifiquement du risque de chute auprès d'un public âgé, nous avons montré qu'un tel système a une influence significative sur des actions simples telles que celles qu'on retrouve dans le test Timed Up and Go à savoir de la marche des changements de direction et des assises et levés de chaise. Nous avons, en effet, montré que le temps et le nombre de pas nécessaires pour compléter un test Timed Up and Go étaient plus élevés en réalité virtuelle immersive et que cet effet n'était pas nécessairement dû à l'âge, tandis que le sentiment de présence montre des différences générationnelles. Cette influence est un paramètre à prendre en compte pour de futures évaluations impliquant la réalité virtuelle. On devrait même envisager que des tâches plus complexes, plus interactives, incluant éventuellement des tâches cognitives ou attentionnelles plus importantes voire de la double tâche, puissent moduler l'influence que nous avons pu observer dans ces paradigmes simples. Les travaux de cette thèse ont finalement pour objectif de permettre aux chercheurs désireux d'intégrer les technologies récentes à leurs études, de bénéficier d'une vision globale des possibilités offertes d'un point de vue technologique d'une part et de la modification comportementale induite par cette introduction de la réalité virtuelle d'autre part. Les évolutions technologiques mises en avant dès l'introduction, je l'espère, vous permettront de comprendre d'o vient la réalité virtuelle et o elle est susceptible d'aller à plus ou moins long terme, par sa démocratisation et son accessibilité par le grand public. L'investissement matériel réduit et les développements simplifiés ouvrent de vastes perspectives d'utilisation de la réalité virtuelle immersive à la fois dans les sciences dures et les sciences humaines. Dans les domaines de la réadaptation par exemple, o la réalité virtuelle non immersive a déjà fait ses preuves en partie dans l'évaluation mais surtout dans l'amélioration ou tout du moins l'entretien des capacités des personnes âgées, de nombreux développements sont à attendre pour l'implantation de cette technologie en remplacement ou en complément de l'existant. Ces travaux se positionnent donc comme une réflexion préliminaire à la réalisation de nouvelles applications, aux choix technologiques et à la prise en compte des effets que nous avons observés. 143 Bibliographie [1] L'Hôpital Virtuel de Lorraine offre aux étudiants et aux professionnels de santé des formations simulation-Projets, aux-etudiants-et-aux-professionnels-de-sante-des-formations-par-la-simulation par la [2] Hauer, K. , Systematic review of definitions and methods of measuring falls in randomised controlled fall prevention trials, Age and Ageing, 35 (1), pp. 510 (2006) [3] Hoops, M. L. , N. J. Rosenblatt, C. P. Hurt, J. Crenshaw, and M. D. Grabiner, Does lower extremity osteoarthritis exacerbate risk factors for falls in older adults ? , Women's Health (London, England), 8 (6), pp. 685696 ; quiz 697698 (2012) [4] Grabiner, M. D. , and D. W. 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Pouget, Visual control of locomotion in Parkinson's disease, Brain, 122 (1), pp. 111120 (1999) 164 Annexes iGroup Presence Questionnaire 165 Voici plusieurs propositions qui peuvent s'appliquer à l'expérience que vous venez d'avoir. Indiquez, s'il vous plait, si chacune de ces propositions s'applique ou non à votre expérience. Vous pouvez utiliser n'importe quelle graduation. Il n'y a pas de bonne ou de mauvaise réponse, seule votre opinion est importante. Vous remarquerez que certaines questions se ressemblent. Ceci est nécessaire pour des raisons statistiques. Rappelez-vous que vous devez répondre à ces questions en vous référant seulement à l'expérience que vous venez juste d'avoir. A quel point étiez-vous conscient du monde réel environnant alors que vous étiez en train de naviguer dans le monde virtuel ? (par exemple : sons, température de la pièce, présence d'autres gens, etc. ) ? Extrêmement conscient Pas conscient du tout -3 -2 -1 0 1 2 3 Modérément conscient Comment le monde virtuel vous a-t-il semblé ? Complètement réel Pas du tout réel -3 -2 -1 0 1 2 3 J'ai eu la sensation d'agir dans l'espace virtuel plutôt que d'agir sur un quelconque mécanisme à l'extérieur de celui-ci. Pas du tout d'accord Complètement d'accord -3 -2 -1 0 1 2 3 A quel point votre expérience dans l'environnement virtuel vous a-t-elle semblée cohérente avec votre expérience dans le monde réel ? Pas cohérente Très cohérente -3 -2 -1 0 1 2 3 Modérément cohérente A quel point le monde virtuel vous a-t-il semblé réel ? A peu près aussi réel qu'un monde imaginé Indistinguable du monde réel -3 -2 -1 0 1 2 3 166 Je ne me suis pas senti présent dans l'espace virtuel. Pas senti présent Senti présent -3 -2 -1 0 1 2 3 Je n'étais pas conscient de mon environnement réel. Pas du tout d'accord Tout à fait d'accord -3 -2 -1 0 1 2 3 Dans le monde généré par l'ordinateur, j'ai eu le sentiment d'y être . Pas du tout -3 -2 -1 0 1 2 3 Beaucoup D'une certaine façon, j'ai eu l'impression que le monde virtuel m'entourait. Pas du tout d'accord Tout à fait d'accord -3 -2 -1 0 1 2 3 Je me suis senti présent dans l'espace virtuel. Pas du tout d'accord Tout à fait d'accord -3 -2 -1 0 1 2 3 Je faisais toujours attention à l'environnement réel. Pas du tout d'accord Tout à fait d'accord -3 -2 -1 0 1 2 3 Le monde virtuel semblait plus réaliste que le monde réel. Pas du tout d'accord Tout à fait d'accord -3 -2 -1 0 1 2 3 J'avais l'impression que j'étais juste en train de percevoir des images. Pas du tout d'accord Tout à fait d'accord -3 -2 -1 0 1 2 3 J'étais complètement captivé par le monde virtuel. Pas du tout d'accord Tout à fait d'accord -3 -2 -1 0 1 2 3 167 Valorisation Publications o 2017 o 2018 o 2020 F. Muhla, F. Clanché, C. Rose, A. Cosson, et G. Gauchard, Biomechanical and human behavior assessment using virtual reality to challenge balance and posture for the elderly and patients with Parkinson's disease , Comput. Methods Biomech. Biomed. Engin. , vol. 20, no sup1, p. 141142, oct. 2017, doi : 10. 1080/10255842. 2017. 1382901. F. Clanché, A. Cosson, F. Muhla, et G. Gauchard, Virtual reality-based scenarios for fall preventions , in Proceedings of the 29th Conference on l'Interaction Homme- Machine - IHM '17, Poitiers, France, 2018, p. 187197, doi : 10. 1145/3132129. 3132148. Muhla, Frédéric, Clanché, F. , Duclos, K. , Meyer, P. , Maïaux, S. , Colnat-Coulbois, S. , & Gauchard, G. C. (2020). Impact of using immersive virtual reality over time and steps in the Timed Up and Go test in elderly people. PLOS ONE, 15(3), e0229594. , doi : 10. 1371/journal. pone. 0229594 Communications orales o Décembre 2017 et 2018 Présentation orale des avancées du Projet PrévSim au Comex Recherche Hôpital Virtuel de Lorraine. o Mars 2018 Présentation orale des travaux réalisés avec l'OHS Centre Florentin à La Semaine Santé en Lorraine à la Faculté de Médecine de Nancy-Brabois. o Octobre 2018 Présentation orale du projet PrévSim auprès de la DRCI (Délégation à la Recherche Clinique et à l'Innovation) du CHRU de Nancy-Brabois o Mars 2019 Présentation orale de l'étude #2 au Symposium Simulation en Santé et Sport - Recherche, Pédagogie & Innovation . o Septembre 2019 Présentation orale du projet PrévSim auprès de l'association Cœur et Santé avec la fédération française de Cardiologie à Pont-à-Mousson. o Octobre 2019 Présentation orale des résultats des études #2 et #3 à l'ACAPS de Paris. 168 Communications écrites o Août 2017 Poster article méthodologique : au congrès sur l'Interface Homme/Machine (IHM) au Futuroscope de Poitiers. o Octobre 2017 Poster : à l'ACAPS de Dijon. o Novembre 2017 Poster article méthodologique : au 42éme Congrès de la Société de biomécanique de Reims. o Décembre 2017 Poster : à la 11ème édition de l'INSHS International Christmas Sport Scientific Conference à Szombathely (Hongrie). o Janvier 2018 Poster : à l'inauguration du site Hôpital Virtuel de Lorraine à la Faculté de Médecine de Nancy-Brabois Participations à des congrès et manifestations scientifiques o Décembre 2016 Participation au congrès PEM à la Faculté de Médecine de Nancy-Brabois. o Janvier 2017 Participation au Workshop Ecotech à la Pitié Salpêtrière à Paris. o Mai 2018 Participation au Workshop Virtual Twin à l'UFR MIM (Mathématiques, Informatique et Mécanique) de Metz. o Juin 2019 Participation à la journée de la recherche à l'Institut de Formation en Masso Kinésithérapie (IFMK) de Nancy. Participations à des salons o Mars 2017, 2018 et 2019 Présentation de matériel de mesure et de réalité virtuelle auprès d'un public de professionnels et de civils aux Salons Cité Santé de Nancy. o Mars 2018 Présentation de matériel de mesure et de réalité virtuelle à La Semaine Santé en Lorraine à la Faculté de Médecine de Nancy-Brabois. 169 o Avril 2018 Animation d'un stand de présentation de matériel de mesure au Worshop MIM avec le laboratoire Ditex dans le cadre des robot collaboratifs à l'UFR MIM (Mathématiques, Informatique et Mécanique) de Metz. o Octobre 2018 Animation d'un stand de présentation du matériel de mesure dans le cadre des robots collaboratifs au salon La Fête de la Science à Villers-lès-Nancy. o Octobre 2018 Animation d'un stand de présentation du matériel de réalité virtuelle auprès de professionnels dans le cadre de l'ergonomie au travail des personnes en situation de handicap à Epinal. o Juin 2019 Participation au Salon Grand E-nov de Strasbourg o Juin 2019 Animation d'un stand de réalité virtuelle à la Journée de l'ONPA (Office Nancéien des Personnes Âgées) à Nancy. o Décembre 2019 Présentation des outils de métrologie et vulgarisation scientifique auprès de lycéens au CREPS de Nancy Formations o Mars 2017 Encadrement éthique et législatif de la recherche o Juin 2017 Formation à la culture de prévention o Septembre - Décembre 2017 Formation Master II Langues de Signe Française (LSF) o Mai 2018 Initiation aux Bonnes Pratiques Cliniques en investigation clinique - ICH E6(R2) GCP o Novembre 2018 DCCE Innovations pédagogiques et outils numériques o Janvier 2019 Projet pédagogique tuteuré 170 | HAL | Scientific |
Les principes actifs de DuoCover, le clopidogrel et l' acide acétylsalicylique, sont combinés dans un seul comprimé de DuoCover en vue de réduire le nombre de comprimés que le patient doit avaler quotidiennement. | EMEA_V3 | Medicinal |
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SYMPOSIUM SUR LE THORAX EN ENTONNOIR. EXP'ERIENCE PERSONNELLE SUR 102 CASES | WMT16 | Scientific |
Particularités biologiques au cours d'un ictère à la chlorpromazine | WMT16 | Scientific |
Reprise des activités professionnelles, physiques et sportives après un SCA STE : rôle de la réadaptation cardiaque T H È S E A R T I C L E Présentée et publiquement soutenue devant LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE Le 29 Octobre 2018 Par Madame Alisson ADET Née le 19 août 1992 à Le Mans (72) Élève de l'Ecole du Val-de-Grâce - Paris Ancienne élève de l'Ecole de Santé des Armées Lyon-Bron Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D. E. S. de MÉDECINE GÉNÉRALE Membres du Jury de la Thèse : Monsieur le Professeur PAGANELLI Franck Président Monsieur le Professeur DEHARO Jean-Claude Assesseur Monsieur le Professeur HABIB Gilbert Assesseur Monsieur le Professeur agrégé du Val-de-Grâce CELLARIER Gilles Directeur Madame le Docteur TARTIERE Lamia Assesseur 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 ECOLE DU VAL DE GRACE A Monsieur le Médecin Général Humbert BOISSEAUX Directeur de l'Ecole du Val-de-Grâce Professeur agrégé du Val-de-Grâce Chevalier de la Légion d'Honneur Officier dans l'Ordre National du Mérite Chevalier de l'Ordre des Palmes Académiques 15 HOPITAL D'INSTRUCTION DES ARMEES SAINTE ANNE Monsieur le Médecin Général Yves AUROY Médecin chef de l'Hôpital d'Instruction des Armées Sainte Anne Professeur Agrégé du Val-de-Grâce Officier de l'Ordre National du Mérite Chevalier de la Légion d'Honneur Médaille de la Défense Nationale OR Monsieur le Médecin en Chef (TA) Medhi OULD-AHMED Médecin chef adjoint de l'Hôpital d'Instruction des Armées Sainte Anne Professeur Agrégé du Val-de-Grâce Chevalier de l'Ordre National du Mérite Chevalier de la Légion d'Honneur Chevalier de l'Ordre des Palmes Académiques Monsieur le Médecin Chef des Services de Classe Normale Philippe REY Coordinateur pédagogique de l'Hôpital d'Instruction des Armées Sainte Anne Professeur Agrégé du Val-de-Grâce Chef du service de pathologie digestive Officier de l'Ordre Nationale du Mérite Chevalier de la Légion d'Honneur Chevalier de l'Ordre des Palmes Académiques 16 A notre président de Jury de Thèse Monsieur le Professeur PAGANELLI Franck Vous nous faites le grand honneur d'assurer la présidence de notre jury Nous vous remercions de l'intérêt que vous avez voulu porter à notre travail Nous vous prions d'accepter l'assurance de notre profond respect Aux membres de notre Jury de Thèse Monsieur le Professeur HABIB Gilles Vous nous avez fait l'honneur d'accepter de juger notre travail Votre intérêt pour notre travail nous honore Veuillez recevoir l'expression de nos sincères remerciements Monsieur le Professeur DEHARO Jean-Claude Vous avez accepté d'apporter vos compétences à la critique de ce travail Nous vous remercions d'avoir accepté de faire partie de ce jury Soyez assuré de l'expression de notre respectueuse considération Madame le Docteur TARTIERE Lamia Vous nous avez fait l'honneur d'accepter de juger notre travail Nous vous remercions d'avoir accepté de faire partie de ce jury Veuillez recevoir l'expression de nos sincères remerciements 17 A notre Directeur de Thèse Monsieur le Professeur Agrégé du Val-de-Grâce CELLARIER Gilles Vous nous faite le grand honneur de votre soutien, de votre disponibilité dans la direction de notre travail Nous vous remercions de votre bienveillance au cours de ce travail mais également au cours de ces années de transmission de votre savoir Avec notre plus grande reconnaissance et notre profond respect 18 A mes parents, pour leur soutient sans faille, à leur présence tellement importante, et surtout à leur amour. A mon frère, qui m'a donné la vocation pour l'Armée et qui a toujours été un exemple pour moi. A mes pitchouns, pour leurs amours et leurs sourires. A mon tonton et ma tata, qui sont présents depuis le premier jour. A mes amis, qui sont restés fidèles, à nos rires, à nos moments de bonheurs. A mes Poussins, qui ont toujours cru en moi et qui savent trouver les mots pour me remotiver. A mes Pinkos, à nos soirées de folie, à nos cours de danse, à nos discussions sans fin. A mes copines de l'école, Marie, Analle, Gabi, Claire, Marion, Adèle, à nos week-end end filles, à nos soirées, à nos fous rires. A Manon, ma Bizute, pour notre complicité. A ma promotion, à nos formations militaires, à nos années passées à la Boâte ! Au service des urgences, qui m'a appris beaucoup de choses et qui m'a fait grandir. Au service de Cardiologie, pour avoir passé 6 mois de stage au top ! A la 147ème Antenne Médicale de Hyères Vassoigne, o j'ai appris les rudiments de la vie militaire et surtout un grand merci à Audrey pour son compagnonnage et à son partage de connaissances. Et bien évidemment, à ma patate d'amour, qui me supporte depuis le début malgré mon caractère bien trempé ! Merci pour ton soutien et surtout à ton amour. A chaque personne que j'ai pu croiser, merci. 19 Travail de thèse Résumé Introduction Background Matériels et Méthodes Résultats Discussion Conclusion Références bibliographiques Données patients Serment d'Hippocrate SOMMAIRE Page 22 24 25 26 28 44 48 50 53 64 20 Reprise des activités professionnelles, physiques et sportives après un SCA STE : rôle de la réadaptation cardiaque. A. ADET1, R. POYET2, C. JEGO3, G. FOUCAULT4, F. PONS5, E. CAPILLA6, R. DEMOULIN7, G. CELLARIER8 1. Interne des Hôpitaux des Armées, interne de médecine générale, HIA Sainte ANNE 2. Professeur Agrégé de l'Ecole du Val-De-Grâce, service de cardiologie, HIA Sainte ANNE 3. Médecin Adjoint, service de cardiologie, HIA Sainte ANNE 4. Médecin Adjoint, service de cardiologie, HIA Sainte ANNE 5. Médecin Adjoint, service de cardiologie, HIA Sainte ANNE 6. Médecin Adjoint, service de cardiologie, HIA Sainte ANNE 7. Interne des Hôpitaux des Armées, interne de cardiologie, HIA Sainte ANNE 8. Professeur Agrégé de l'Ecole du Val-De-Grâce, chef de service de cardiologie, HIA Sainte ANNE 21 Résumé : Introduction : Nous avons réalisé une étude rétrospective mono-centrique de novembre 2013 à juin 2017 concernant les patients pris en charge pour un syndrome coronaire aigu avec élévation du segment ST (SCA STE) à l'hôpital d'instruction des Armées (HIA) Sainte Anne de Toulon, afin dévaluer le bénéfice de la réadaptation cardiaque. Matériels et Méthodes : Ce travail s'intègre dans le cadre d'une évaluation des pratiques professionnelles concernant l'orientation systématique des patients jeunes ( 65 ans) et/ou en activité professionnelle vers le Centre de Réadaptation Cardiovasculaire de rattachement (Hôpital Léon Bérard, Hyères) après un SCA STE. Nous avons inclus 68 patients ayant bénéficié d'une revascularisation par angioplastie (ACT) primaire en phase aigu pour SCA STE. Les critères de jugement primaires étaient la reprise au travail et la reprise des activités physiques. Résultats : La durée d'arrêt de travail a été de 215, 3 jours pour le Groupe RC (Réadaptation Cardiaque réalisée) versus 261, 3 jours pour le Groupe RC- (Réadaptation Cardiaque non réalisée), (p 0, 35). La durée de l'arrêt des activités physiques était de 251, 5 jours pour le Groupe RC , versus 42, 7 jours pour le Groupe RC-. Conclusion : Ces résultats sont en faveur de la poursuite de l'orientation systématique des patients actifs en centre de réadaptation cardiaque après SCA STE revascularisé par ACT primaire. Des travaux incluant un plus grand nombre de patients, idéalement multicentriques entre les différents services de cardiologie dont dépend le Centre de Réadaptation Cardiovasculaire Léon Bérard, seraient utiles pour conforter cette hypothèse. Mots clés : SCA STE ; angioplastie primaire ; réadaptation cardiaque ; activité professionnelle ; activité physique 22 Abstract : Introduction : We performed a retrospective mono-centric study from November 2013 to June 2017 concerning patients hospitalized for ST elevation myocardial infarction (STEMI) at Sainte Anne Military Teaching Hospital (Toulon, France) to evaluate cardiovascular rehabilitation benefit. Materials and Methods : This study fits into the evaluation framework of professional practices concerning systematic referral of young ( 65 years-old) and/or in professional activity patients to the referent Cardiovascular Rehabilitation Center (Léon Bérard Hospital, Hyères) after STEMI. We included 68 patients who benefit percutaneous coronary intervention for STEMI. Primary assessment criteria were return to professional activity and return to physical activity. Results : The duration of sick leave was 215. 3 days for the RC Group (Cardiac Rehabilitation performed) versus 261. 3 days for the RC- Group (Cardiac Rehabilitation not performed), (p 0. 35). The duration of physical activity cessation was 251. 5 days for the RC Group, compared to 42. 7 days for the RC- Group. Conclusion : These results support the continued systematic orientation of in-activity patients in cardiac rehabilitation centers after STEMI revascularized in the acute phase. Further studies involving a larger number of patients, ideally multicenter among the various cardiology departments on which the Léon Bérard Cardiovascular Rehabilitation Center depends, would be useful to confirm this hypothesis. Key words : STEMI ; primary angioplasty ; cardiac rehabilitation ; professional activity ; exercise 23 INTRODUCTION La cardiopathie ischémique est une pathologie fréquente, c'est même la première cause de mortalité dans le monde, et en France [1] (cf Fig. 1). Cette pathologie peut également toucher des personnes jeunes, encore en activités professionnelles. Après un syndrome coronaire aigu avec sus-décalage du ST (SCA STE) [2], plusieurs patients décrivent une limitation dans la reprise des activités professionnelles et physiques, qu'elles soient d'origine psychologiques, liées à des symptômes cardiovasculaires, ou souvent de causes intriquées. En effet, certains peuvent avoir dans les suites une dégradation de la fonction ventriculaire gauche (FEVG), ce qui peut être à l'origine de dyspnée d'effort mais aussi (et plus rarement aujourd'hui avec l'efficacité du traitement et notamment des techniques de revascularisation) d'angor. Pour d'autres, l'infarctus déclenche des syndromes anxio-dépressifs avec l'angoisse de faire un nouvel événement [3]. A cela s'ajoute parfois la crainte de la perte de tout ou partie des aptitudes et qualifications professionnelle. Ces patients peuvent avoir un retard au retour à la vie active avec un impact professionnel (perte de qualification, absentéisme long) mais aussi social. Effectivement, plus l'arrêt de travail du patient va être prolongé, plus il va être un coût pour la société. Il est donc important que les patients bénéficient après un infarctus d'une prise en charge adaptée, non seulement en phase hospitalière (o doit débuter l'éducation thérapeutique) mais également durant la période de convalescence pour qu'ils puissent réintégrer leurs activités professionnelles mais également de loisir dans les meilleurs délais et les meilleures conditions. 24 BACKGROUND L'apport de la réadaptation cardiaque après un SCA STE est discuté. En effet, certaines études ne montrent pas d'effet [4, 5] et même un allongement du temps de l'arrêt de travail [6]. En revanche d'autres travaux montrent un effet favorable de la réadaptation cardiaque sur la capacité à l'effort [7], sur le stress psychosocial [8], sur le délai de reprise et sur le syndrome anxio-dépressif [9]. De plus, pour certains auteurs il existe même un impact de la réadaptation sur la morbi-mortalité [10, 11]. Dans notre étude, nous suivons des patients jeunes, dont trois militaires, encore en activité professionnelle et pour la plupart sans antécédent médical. Le SCA constitue pour eux l'orage survenant dans un ciel clair qui va modifier leur quotidien, les faisant entrer dans une pathologie chronique avec obligation d'un traitement pharmacologique au long cours, d'un suivi médical, la crainte d'un nouvel accident coronarien. Il existe parfois une limitation de leur activité en rapport avec d'éventuelles séquelles notamment sur la FEVG, pouvant conduire à un reclassement professionnel et à un changement de leur mode de vie notamment en ce qui concerne leurs activités physiques. Chez ces patients, la réadaptation cardio-vasculaire peut tout d'abord les aider à mieux appréhender leur pathologie. L'éducation thérapeutique (ETP) y prend toute son importance, en complément des informations délivrées lors de la prise en charge initiale en unité de Soins Intensifs Cardiaques (USIC), o la durée de séjour souvent brève (de l'ordre de 4 à 5 jours), la disponibilité plus restreinte des personnels soignants et les facultés d'écoute et de compréhensions des patients forcément plus contraintes limitent la qualité de l'ETP. Pendant leur séjour en réadaptation cardiovasculaire, ils seront sensibilisés à une bonne hygiène de vie (notamment le sevrage d'un éventuel tabagisme), à l'importance d'une bonne observance thérapeutique et à la réalisation d'une activité physique pérenne qui est primordiale après un SCA STE dans le cadre de la prévention secondaire [12]. 25 MATERIELS ET METHODES Nous avons réalisé une étude rétrospective monocentrique de novembre 2013 à juin 2017 concernant les patients pris en charge et traités de manière interventionnelle pour un SCA STE à l'Hôpital d'Instruction des Armées (HIA) Sainte Anne de Toulon. Cette étude s'intègre dans le cadre d'une évaluation des pratiques professionnelle concernant l'orientation systématique des patients en activité professionnelle et/ou jeunes (moins de 65 ans) vers le centre de réadaptation cardiovasculaire de rattachement (Hôpital Léon Bérard, Hyères) après un SCA STE. L'Hôpital d'Instruction des Armées (HIA) Sainte Anne est un hôpital périphérique de 360 lits comportant un Service d'Urgences (SAU) avec plus de 30. 000 passages par ans, une réanimation avec 20 lits, un service de cardiologie et maladies vasculaires comportant une USIC de 8 lits et accrédité pour la cardiologie interventionnelle (rythme et hémodynamique). Ce service de cardiologie comprend 6 cardiologues séniors dont 2 hémodynamiciens et réalise environ 950 coronarographies et 550 angioplasties par an, dont en moyenne 220 SCA sans élévation du segment ST (SCA NSTE) et 90 SCA STE annuels, d'âge moyen de 72 ans. Le centre de Réadaptation Cardiovasculaire Léon Bérard de Hyères est une structure de 74 lits permettant l'accueil en hospitalisation conventionnelle et 11 places en hôpital de jour. Dans ce centre y travaillent 6 cardiologues (dont 5 en temps plein et un vacataire), 3 médecins généralistes (qui réalisent les gardes), 8 kinésithérapeutes, une enseignante d'entrainement physique et 4 diététiciennes. Après un infarctus du myocarde, le patient est reçu par un des cardiologues de la structure. Pendant la consultation, celui-ci va élaborer le projet de soin, réadaptation ambulatoire (2 à 3 journées par semaines) ou en hospitalisation, objectifs, type d'exercices. La durée de la réadaptation est variable selon les patients. En effet, chaque projet de soin est personnalisé, prise en compte du terrain, des antécédents, de la gravité de l'infarctus. En moyenne, un coronarien aura 20 26 séances et un patient porteur d'une insuffisance cardiaque, 40 séances. La prise en charge du patient dans le centre est globale, éducation thérapeutique, réadaptation physique, prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaire (tabacologue, diététicienne), mais également psychologique (entretien avec psychologue) et sociale [13]. Etaient inclus de manière exhaustive entre novembre 2013 à juin 2017 tous les patients de moins de 65 ans, ayant bénéficié d'une coronarographie en phase aigu pour SCA STE et revascularisés par angioplastie (ACT) primaire. L'étude a été réalisée à partir d'un questionnaire téléphonique avec un suivi moyen de 20 mois. Au total, nous avons inclus 68 patients (59 hommes et 9 femmes) ; l'âge moyen est de 55 ans (36 à 65 ans, médiane 55 ans). Dix patients ont été perdus de vus car il n'a pas été possible de les recontacter pour les raisons suivantes : 1 ayant aggravé son infirmité cérébrale, 3 étrangers ayant quitté la métropole, 1 en institution pour démence sévère, 1 décédé (d'étiologie non cardiovasculaire) et 4 injoignables. Nous avons étudié l'impact de la réadaptation cardiaque sur : la durée de l'arrêt de travail ; la reprise des activités physiques (durée d'interruption, initiation et pérennisation de l'activité) ; le test d'ischémie (niveau d'effort et anomalies éventuelles) [14, 15, 16]. ; le nombre de MACE (Major Adverse Cardiovascular Events décès cardio-vasculaires, thromboses de stent, SCA STE, SCA NSTE et Accident Vasculaire Cérébral). Nous nous sommes également intéressés au point de vue des patients concernant le bénéfice ressenti de leur séjour en réadaptation cardio-vasculaire. Les critères de jugement primaire ont été : la durée avant reprise au travail ; la durée avant reprise des activités physiques (sportives ou de loisir). Les analyse statistique ont été réalisées en univarié par le test t de Student (avec une valeur de p significative si p < 0, 05). 27 RESULTATS 1) Population Il s'agissait d'une population de 68 personnes dont 59 hommes et 9 femmes, avec un âge moyen de 55 ans, une médiane de 55 ans. Le patient le plus jeune était âgé de 36 ans et le plus âgé de 65 ans. Sur le plan anthropométrique, le poids moyen était de 81 kg, la taille moyenne est de 174 cm et l'IMC est de 26, 6 kg/cm. Sur le plan professionnel, notre population était composée de 34% de métier non manuel, de 21% de métier manuel, de 4% de militaires, de 28% de retraités et de 9% sans emploi. Parmi les retraités, 63 % se disaient actifs contre 37 % non actifs (Fig. 2). Dans cette étude, 56, 9% de la cohorte pratiquait une activité physique : 84, 8% dans le cadre des loisirs et 15, 2% en compétition. La durée moyenne d'activités physiques hebdomadaires était de 3 heures. Le type d'activité physique réalisée a été classifié selon la classification de Mitchell modifiée par Brion (Fig. 3). Plus de 75% de la population pratiquait une activité physique faisant intervenir une VO2 max supérieure à 70%. Au niveau de la composante dynamique, 37% de la population pratiquait une activité physique intense, 33% d'intensité faible et 30% d'intensité moyenne. Les trois sports les plus pratiqués dans la population sont en première place la marche active, en deuxième place le cyclisme et en troisième position la course à pied. Dans l'ensemble de notre population, seulement 5 patients présentaient des antécédents cardio-vasculaires : deux étaient suivis pour une cardiopathie ischémique et trois pour une coronaropathie. 28 En ce qui concerne le nombre de facteurs de risques cardio-vasculaires, 2% de la cohorte en avait cinq, 10% en avait quatre, 18% en avait trois, 32% en avait deux, 29% n'en avait qu'un et 9% n'en présentait aucun. Le facteur de risque le plus fréquent est le tabagisme actif avec 50% de la population concernée. En 2ème position, on retrouvait l'hypertension artérielle à égalité avec la dyslipidémie (35), ensuite arrivait l'hérédité coronarienne (34%), puis le tabagisme sevré (25%) et enfin le diabète (16%) (Fig. 4). 29 Figure 1 : Principales causes de mortalité en 2016, World Heath Organization Répartition professionnelle 4% 4% 28% 21% 9% 34% Militaire Métier manuel Métier non manuel Sans emploi Retraité Perdus de vu Figure 2 : Répartition professionnelle dans la cohorte 30 Figure 3 : Classification de Mitchell modifiée par Brion Facteurs de risques cardio-vasculaires 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Tabac actif Tabac sevré Diabète Dyslipidémie HTA Hérédité Figure 4 : Facteurs de risques cardio-vasculaires 31 2) Présentation clinique La présentation clinique du SCA STE a été répertoriée en 7 catégories : la scène infarctoïde de novo, qui était le mode de présentation le plus fréquent (49%) ; la scène infarctoïde post angor instable (19%) ; la scène infarctoïde per ou post effort (10%) ; le trouble du rythme ventriculaire (6%) ; le choc cardiogénique (5%) ; les tableaux atypiques (9%) ; l'accident de plongée (2%), (Fig. 5). Lors de leur prise en charge, le score NYHA le plus fréquent était 1 (81 % de la population). On retrouvait pour 10% de l'effectif un score à 2, pour 4, 5% un score à 3 et pour 4, 5% un score à 4, (Fig. 6). La valeur moyenne de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) pour l'ensemble de l'étude lors du SCA STE (immédiatement avant ou après l'angioplastie) était de 48, 7% (médiane 50 et écart-type 9, 5). Pour les patients ayant un score NYHA à 1, elle était de 51, 9%, pour les patients avec un score NYHA à 2, elle était de 37, 3%, pour les patients avec un score NYHA 3, elle était de 45 % et pour les patients avec un score NYHA 4, elle était de 30, 9%. 3) Lésions coronaires et traitement interventionnel Soixante deux pourcents de la population avaient une atteinte monotronculaire à la coronarographie, 25% avaient une atteinte bitronculaire et 13% avaient une atteinte tritronculaire, (Fig. 7). 32 L'artère la plus souvent touchée est l'interventriculaire antérieure (IVA) (45%) puis la coronaire droite (CD) (27%), ensuite la circonflexe (Cx) (24%) et pour finir le tronc comme gauche (TCG) (4%), (Fig. 8). Tous les patients ont bénéficié d'une prise en charge interventionnelle, et tous ont bénéficié de revascularisation par angioplastie de l'artère coupable (culprit lesion). Pour 79, 4 % d'entre eux, la revascularisation était complète. 33 Mode de présentation du SCA STE 2% 9% 5% 6% 10% 19% Scène infarctoïde de novo Scène infarctoïde | HAL | Scientific |
Biologie des hépatites virales | WMT16 | Scientific |
Premiers résultats d'une étude hémodynamique expérimentale sur maquette de la circulation de type rénal. Vers une théorie hémodynamique de l'autorégulation de la circulation rénale | WMT16 | Scientific |
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La complémentation est en génétique le fait qu'un gène introduit dans un organisme puisse compenser le défaut provoqué par l'inactivation d'un gène de cet organisme.
Test de complémentation
Un test de complémentation permet de déterminer si deux mutants récessifs obtenus indépendamment sont causés par des mutations dans le même gène, ou dans deux gènes différents. Lewis, Pontecorvo et Benzer pourraient se partager l'invention du test, dans le début des années 1950.
Les deux mutants sont croisés pour obtenir un individu qui :
a un phénotype mutant : il n'y a pas complémentation et les deux allèles mutés pourraient être dans le même gène. On parle alors du même " groupe de complémentation" et non pas du même gène.
n'a pas de phénotype mutant : les allèles mutants ont complémenté l'un avec l'autre, et ils pourraient être dans deux gènes différents.
Il existe des exceptions, des cas o le résultat peut être ambigu :
Faux-négatifs : des mutants de locus différent peuvent interagir et donner un phénotype mutant
Faux-positifs : des mutants de domaines distincts d'un même gène peuvent complémenter ( complémentation intragénique )
Notes et références
Liens externes
Ressource relative à la recherche : JSTOR
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Hémophilie A Secteur : Hôpital COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 10 MARS 2021 turoctocog alfa pégol ESPEROCT 500 UI, 1 000 UI, 1 500 UI, 2 000 et 3 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable Première évaluation L'essentiel Avis défavorable au remboursement dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Quelle place dans la stratégie thérapeutique ? L'objectif de la prise en charge thérapeutique de l'hémophilie A est de contrôler précocement et/ou de prévenir les épisodes hémorragiques et leurs complications à court et long terme, et plus particulièrement l'arthropathie hémophilique. Les patients peuvent être pris en charge selon deux modalités de traitement : un traitement à la demande des accidents hémorragiques, ou bien une prophylaxie de façon continue, intermittente et/ou avant une circonstance favorisant les hémorragies telle qu'une intervention chirurgicale. La prophylaxie au long cours est le traitement de référence chez l'enfant hémophile sévère. Il n'existe pas de consensus sur la place de la prophylaxie chez l'adulte. Jusqu'à récemment, le seul traitement de 1ère intention de l'hémophilie A en l'absence d'inhibiteurs était substitutif et reposait sur l'administration intraveineuse de concentrés de facteur VIII de coagulation, recombinants ou d'origine plasmatique. Pour la prophylaxie au long cours des patients avec une hémophilie A sévère uniquement, on dispose désormais d'une alternative représentée par HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/30 Avis version définitive l'emicizumab (HEMLIBRA), un anticorps monoclonal humanisé bispécifique qui imite la fonction coagulatrice du FVIII et qui s'administre par voie sous-cutanée. Place du médicament Considérant : - la démonstration de l'efficacité d'ESPEROCT (turoctocog alfa pégol) dans le traitement et la prévention des saignements en cas d'hémophilie A sévère dans une étude non comparative, - l'absence de donnée démontrant un bénéfice, notamment en termes d'efficacité et de qualité de vie, par rapport aux alternatives disponibles, - l'état actuel des connaissances, qui ne permet pas d'exclure tout risque d'apparition d'effets cliniques délétères liés à une potentielle accumulation de PEG notamment dans les plexus choroïdes, au terme de nombreuses années de traitement, risque potentiel mentionné dans le PGR, dans un contexte o les alternatives disponibles ne présentent pas ce risque, - et au regard des nombreuses alternatives thérapeutiques disponibles, aussi bien pour le traitement des saignements que pour la prophylaxie au long cours, qui contribuent à la couverture du besoin médical, la Commission considère qu'ESPEROCT (turoctocog alfa pégol) n'a pas de place dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A à partir de 12 ans. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/30 Avis version définitive Motif de l'examen Inscription Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés Indication(s) de 12 ans et plus présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur concernée(s) VIII)1. INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale SMR au regard des alternatives disponibles. ASMR Sans objet ESPEROCT (turoctocog alfa pégol) n'est pas susceptible d'avoir un impact ISP supplémentaire sur la santé publique. Considérant : - la démonstration de l'efficacité d'ESPEROCT (turoctocog alfa pégol) dans le traitement et la prévention des saignements en cas d'hémophilie A sévère dans une étude non comparative, - l'absence de donnée démontrant un bénéfice, notamment en termes d'efficacité et de qualité de vie, par rapport aux alternatives disponibles, - l'état actuel des connaissances, qui ne permet pas d'exclure tout risque d'apparition d'effets cliniques délétères liés à une potentielle Place dans la accumulation de PEG notamment dans les plexus choroïdes, au terme de stratégie nombreuses années de traitement, risque potentiel mentionné dans le thérapeutique PGR, dans un contexte o les alternatives disponibles ne présentent pas ce risque, - et au regard des nombreuses alternatives thérapeutiques disponibles, aussi bien pour le traitement des saignements que pour la prophylaxie au long cours, qui contribuent à la couverture du besoin médical, la Commission considère qu'ESPEROCT (turoctocog alfa pégol) n'a pas de place dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A à partir de 12 ans. Population cible Sans objet 1 Bien que le laboratoire ne sollicite pas le remboursement dans la prophylaxie à long terme chez les patients âgés de moins de 20 ans, la commission rend un avis dans l'entièreté de l'AMM. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/30 Avis version définitive 01 CONTEXTE Il s'agit de la demande d'inscription de la spécialité ESPEROCT (turoctocog alfa pegol), poudre et solvant pour solution injectable sur la liste des médicaments agréés aux collectivités, qui a obtenu une AMM le 20 juin 2019 dans l'indication : Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) . Le laboratoire sollicite le remboursement uniquement dans un périmètre restreint de l'indication de l'AMM, à savoir qu'il ne sollicite pas le remboursement dans la prophylaxie à long terme chez les patients âgés de 12 ans à moins de 20 ans. Néanmoins, conformément aux dispositions réglementaires applicables, la commission doit évaluer chacune des indications dans l'entièreté de l'AMM ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) est un nouveau concentré de facteur VIII recombinant (rFVIII) humain à demi-vie prolongée2. Il s'agit d'un conjugué covalent de la protéine turoctocog alfa avec un polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa. A ce jour trois autres médicaments pégylés ont obtenu une AMM dans l'hémophilie, pour le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques, tous avec une AMM restreinte aux patients de plus de 12 ans comme ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) : - Deux concentrés de FVIII recombinants indiqués dans l'hémophilie A : ADYNOVI (rurioctocog alfa pegol - PEG de 20 kDa, deux chaines de 10 kDa) et JIVI (damoctocog alfa pegol - PEG de 60 kDa, deux chaines de 30 kDa) ; - Un concentré de FIX recombinant indiqué dans l'hémophilie B : REFIXIA (nonacog bêta pegol - PEG de 40 kDa). Aucun de ces médicaments n'est disponible en France, la Commission ayant rendu un avis défavorable pour leur prise en charge par la solidarité nationale3. La restriction d'AMM des facteurs pégylés aux patients de plus de 12 ans est liée aux incertitudes quant au risque potentiel d'accumulation de PEG dans le plexus choroïde, mentionné dans le PGR, dont les conséquences cliniques à long terme chez l'homme ne sont à ce jour pas connues, avec l'impossibilité de surveiller et détecter ce risque en pratique clinique. Pour l'ensemble de ces produits, l'EMA a conditionnée l'AMM à la mise en place d'une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) afin d'évaluer ce risque à long terme. Pour rappel, la pégylation est une technologie déjà utilisée pour plusieurs médicaments, notamment pour des médicaments autorisés en pédiatrie dans le traitement de l'hépatite C chronique ou de la leucémie4. Néanmoins aucun de ces médicaments n'est destiné à être administré par voie intraveineuse de façon répétée et potentiellement à vie dès l'âge de 12 ans. Dans l'hémophilie, le développement de concentrés de FVIII à demi-vie prolongée vise essentiellement à alléger les contraintes d'administration en prophylaxie, tout particulièrement chez les jeunes enfants atteints d'une forme sévère d'hémophilie, en diminuant le nombre d'injections intraveineuses hebdomadaires et potentiellement le recours à un dispositif d'accès veineux central. Pour la prophylaxie à long terme chez les patients âgés d'au moins 12 ans, la posologie recommandée par le RCP d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) est de 50 UI/kg tous les 4 jours. Pour les FVIII dits conventionnels (non modifiés) la posologie initiale recommandée est habituellement de 20 à 40 UI/kg 2 à 3 fois par semaine ou à des intervalles de 2 à 3 jours, et pour ELOCTA (efmoroctocog alfa)5, facteur VIII à demi-vie prolongée, de 50 UI/kg tous les 3 à 5 jours. 2 Selon le RCP, les étude de pharmacocinétique ont montré que chez les adultes, la demi-vie d'ESPEROCT était 1, 6 fois plus longue par rapport aux produits de facteur VIII non modifiés. 3 Avis de la Commission de la Transparence REFIXA du 31 janvier 2018, ADYNOVI du 10 avril 2019 et JIVI du 5 juin 2019. 4 ONCASPAR et PEGASYS. 5 Utilise une technologie autre que la pégylation pour le prolongement de la demi-vie du FVIII (fusion avec le fragment Fc d'une immunoglobuline humaine recombinante). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/30 Avis version définitive Pour les patients avec une hémophilie A sévère sans inhibiteur, on dispose par ailleurs depuis mars 2020 de l'emicizumab (HEMLIBRA), un anticorps monoclonal humanisé bispécifique qui s'administre par voie sous-cutanée 1 fois par semaine, toutes les 2 semaines, ou toutes les 4 semaines. Ces options thérapeutiques peuvent être utilisées dans toutes les tranches d'âge. 02 INDICATIONS Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). 03 POSOLOGIE Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie. Patients non préalablement traités La sécurité et l'efficacité d'ESPEROCT chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été établies. [] Posologie La dose, l'intervalle entre les administrations et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, du taux cible de l'activité de facteur VIII ainsi que de l'état clinique du patient. Le nombre d'unités de facteur VIII administré s'exprime en Unités Internationales (UI), ce qui correspond au standard de concentration actuel de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au taux plasmatique humain normal), soit en Unités Internationales par dl (par rapport au Standard International actuel pour le facteur VIII plasmatique). Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans 1 ml de plasma humain. Traitement à la demande et traitement des épisodes hémorragiques Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité en facteur VIII plasmatique de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante : Nombre d'unités (UI) poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dl) x 0, 5 (UI/kg par UI/dl). La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à l'efficacité clinique, au cas par cas. Les instructions concernant la posologie d'ESPEROCT lors du traitement à la demande et lors du traitement des épisodes hémorragiques sont présentées dans le tableau 1. Un taux d'activité du facteur VIII plasmatique doit être maintenu à un taux égal ou supérieur aux taux plasmatiques décrits (en UI par dl ou % de la normale). Pour le traitement des hémorragies, une dose unique maximale d'ESPEROCT de 75 UI/kg et une dose totale maximale de 200 UI/kg/24 heures peuvent être administrées. Instructions pour le traitement des épisodes hémorragiques avec ESPEROCT : cf. RCP. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/30 Avis version définitive Prise en charge péri-opératoire Le taux et les intervalles d'injection dans le cas d'une chirurgie dépendent de la procédure et de la pratique locale. Une dose unique maximale d'ESPEROCT de 75 UI/kg et une dose totale maximale de 200 UI/kg/24 heures peuvent être administrées. La fréquence des injections et la durée du traitement doivent toujours être ajustées individuellement en fonction de la réponse clinique pour chaque patient. Le tableau 2 fournit des recommandations générales pour la détermination des posologies d'ESPEROCT lors de la prise en charge péri-opératoire. Il convient de maintenir une activité de facteur VIII égale ou supérieure à l'intervalle de référence. (Tableau 2 : cf. RCP) Prophylaxie La dose recommandée est de 50 UI d'ESPEROCT par kg de poids corporel tous les 4 jours. Les doses et intervalles d'administration peuvent être ajustés en fonction du taux de facteur VIII obtenu et du profil hémorragique individuel. Population pédiatrique Chez les adolescents (âgés de 12 ans et plus), la dose est la même que celle des adultes. Chez les enfants âgés de moins de 12 ans, la sécurité à long terme n'a pas été établie. Mode d'administration ESPEROCT est réservé à une utilisation intraveineuse. 04 BESOIN MEDICAL6 L'hémophilie A est une maladie de transmission héréditaire récessive (chromosome X) due à un déficit en facteur VIII. Elle survient quasi exclusivement chez les garçons et est transmise par les femmes dites conductrices. Sa prévalence en Europe est estimée à environ 1/6 000. La sévérité clinique de l'hémophilie A dépend du taux plasmatique en facteur VIII : sévère ( UI/dL), modérée (1-5 UI/dL) ou mineure (6-40 UI/dL). Selon les données du réseau FranceCoag7, parmi les 6 847 patients hémophiles A suivis en France en décembre 2020, 30% avait une forme sévère, 13% une forme modérée et 58% une forme mineure. Les saignements les plus fréquents sont articulaires (hémarthroses pathognomoniques de l'hémophilie A) et musculaires (hématomes). L'évolution de l'hémophilie sévère non traitée est mortelle dans l'enfance ou l'adolescence. Peu ou insuffisamment traitées, la survenue répétée d'hémarthroses au sein d'une même articulation peut conduire à une arthropathie hémophilique, source d'un handicap moteur très invalidant. Quelle que soit la sévérité de l'hémophilie, le pronostic vital peut être mis en jeu en cas de saignement interne, après traumatisme ou chirurgie. L'objectif de la prise en charge thérapeutique de l'hémophilie A est de contrôler précocement et/ou de prévenir les épisodes hémorragiques et leurs complications à court et long terme, et plus particulièrement l'arthropathie hémophilique. Les patients peuvent être pris en charge selon deux modalités de traitement : en traitement à la demande, lors de la survenue d'un accident hémorragique, ou bien en prophylaxie de façon continue, intermittente et/ou avant une circonstance favorisant les hémorragies telle qu'une intervention chirurgicale. Le traitement à la demande consiste à traiter un épisode hémorragique déclaré en administrant le facteur FVIII déficitaire. La prophylaxie vise la prévention des saignements 6 PROTOCOLE NATIONAL DE DIAGNOSTIC ET DE SOINS (PNDS) HEMOPHILIE. Centre de Référence Hémophilie et autres déficits constitutionnels en protéines de la coagulation. 2019. 7 Réseau FranceCoag. Hémophilie A. Statistiques nationales. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/30 Avis version définitive graves, des hémarthroses spontanées et de la principale complication qui est l'arthropathie hémophilique. L'une des principales problématiques liées au traitement de l'hémophilie A sévère et parfois de l'hémophilie modérée est la contrainte thérapeutique liée aux injections répétées en prophylaxie, tout particulièrement chez les enfants. Chez les enfants ayant une hémophilie sévère, le traitement prophylactique au long cours est le traitement de référence, à mettre en place dès la 1ère ou la seconde hémarthrose de préférence et devant être poursuivies au moins jusqu'à la fin de la croissance. Chez les adultes ayant une hémophilie sévère, il n'existe aucune recommandation à l'heure actuelle sur les modalités de mise en place et de réalisation d'une prophylaxie au long cours. Elle peut être indiquée chez certains patients de manière intermittente ou continue pour limiter l'aggravation d'une arthropathie existante et améliorer la qualité de vie, mais l'intérêt de la prophylaxie systématique n'est pas établi. Pour la prophylaxie au long cours des patients sans inhibiteur actif et/ou de titre élevé, de nombreux concentrés de FVIII administrés par voie IV sont actuellement disponibles, d'origine plasmatique ou recombinante. On dispose également depuis mars 2020 d'une alternative thérapeutique représentée par l'emicizumab (HEMLIBRA), un anticorps monoclonal humanisé bispécifique qui imite la fonction coagulatrice du FVIII, qui s'administre par voie sous-cutanée à dose fixe, indiquée uniquement en cas d'hémophilie A sévère. Pour les FVIII dits conventionnels (non modifiés) la posologie initiale recommandée est habituellement de 20 à 40 UI/kg 2 à 3 fois par semaine ou à des intervalles de 2 à 3 jours, et pour ELOCTA (efmoroctocog alfa), FVIII à demi-vie prolongée, de 50 UI/kg tous les 3 à 5 jours (par voie IV ou via un dispositif d'accès veineux central). Pour l'emicizumab (HEMLIBRA), la posologie recommandée est d'une injection sous-cutanée 1 fois par semaine, ou toutes les 2 semaines, ou toutes les 4 semaines. Ces options thérapeutiques peuvent être utilisées dans toutes les tranches d'âge. Pour le traitement à la demande des saignements et la prophylaxie avant chirurgie, la prise en charge repose sur les concentrés de FVIII, l'emicizumab n'étant pas indiqué. Le développement d'anticorps inhibiteurs dirigés contre le FVIII est la complication la plus sévère du traitement par FVIII et se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Cette complication est plus fréquente dans les formes sévères : elle surviendrait chez près de 30 % des patients hémophiles sévères (95 % des inhibiteurs sont détectés au cours des 50 premiers jours d'exposition), et serait plutôt de l'ordre de 5 à 10 % en cas de forme modérée ou mineure. Chez ces patients, la présence d'inhibiteurs peut aggraver l'hémophilie en neutralisant le facteur VIII endogène et ainsi rendre sévère le phénotype du patient. Cette complication a un impact majeur en termes de pronostic vital, fonctionnel et de qualité de vie. En cas d'hémophilie A sévère avec inhibiteur, il est donc recommandé d'instaurer rapidement un protocole d'induction de tolérance immune (ITI) pour tenter d'éradiquer les anticorps inhibiteurs. En cas d'épisode hémorragique, l'utilisation de concentrés de facteur de coagulation VII activé ou de complexe prothrombique activé (agents dits by-passant ) peut être une alternative au facteur VIII. Le besoin médical est donc actuellement partiellement couvert par les concentrés de FVIII disponibles et par l'emicizumab. Il existe néanmoins un besoin médical à disposer de nouvelles alternatives efficaces et bien tolérées qui permettraient d'alléger les contraintes liées aux schémas d'administration en prophylaxie au long cours. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/30 Avis version définitive 05 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS L'identification des comparateurs cliniquement pertinents (CCP) a été faite dans le champ de l'AMM et non dans le périmètre sollicité au remboursement. Les CCP d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) sont les médicaments ou toute autre thérapeutique utilisés pour le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus ayant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). 05. 1 Médicaments NOM CPT* identique ASMR Prise en (DCI) Indication Date de l'avis SMR Oui / Non (Libellé) charge Laboratoire Facteurs VIII recombinants KOGENATE 01/07/2015 BAYER (réévaluation du ASMR V Oui (octocog alfa) SMR) Bayer Healthcare Non Important HELIXATE 01/07/2015 NEXGEN (réévaluation du - Oui (octocog alfa) SMR) CSL Behring Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez 16/06/2004 les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en (avis initial facteur VIII). ADVATE d'inscription) Cette préparation ne contient pas de facteur von Willebrand (octocog alfa) Non Important ASMR V Oui et ne doit donc pas être utilisée dans le traitement de la Baxter 18/01/2006 maladie de Willebrand. (extension chez l'enfant < 6 ans) 07/07/1999 (avis d'inscription REFACTO AF REFACTO) (moroctocog alfa) Non Important - Oui 29/04/2009 Pfizer (avis d'inscription REFACTO AF) NOVOEIGHT 02/04/2014 (turoctocog alfa) Non Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez (avis initial Important ASMR V Oui Novo Nordisk les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en d'inscription) NUWIQ facteur VIII). 22/07/2015 (simoctocog alfa) Non Peut être utilisé à tout âge. (avis initial Important ASMR V Oui Octapharma d'inscription) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/30 Avis version définitive IBLIAS 14/12/2016 (octocog alfa) ASMR V Oui Inscription CSL Behring Non Important KOVALTRY 14/12/2016 (octocog alfa) ASMR V Oui Inscription Bayer Healthcare AFSTYLA 05/07/2017 (lonoctocog alfa) Non Important ASMR V Oui Inscription CSL Behring ELOCTA (efmoroctocog Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez 17/02/2016 alfa) Non les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en (avis initial Important ASMR V Oui Swedish Orphan facteur VIII) d'inscription) Biovitrum Facteurs VIII d'origine plasmatique FACTANE Traitement et prévention des hémorragies et en situation Avis initial : non (FVIII de chirurgicale dans le déficit en facteur VIII (hémophilie A) chez déterminé Oui coagulation les patients préalablement traités ou non, ne présentant pas Non Important - (depuis humain) d'inhibiteur dirigé contre le facteur VIII. 16/10/2013 2002) LFB- Le facteur VIII de coagulation humain est indiqué pour le (avis d'inscription Biomédicaments traitement de l'inhibiteur par induction de tolérance immune FACTANE) OCTANATE (FVIII de Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez 04/10/2006 coagulation Non les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en (avis initial Important ASMR V Oui humain) facteur VIII). d'inscription) Octapharma Autre Non HEMLIBRA est indiqué en prophylaxie pour prévenir les HEMLIBRA8 (anticorps épisodes hémorragiques chez les patients atteints 2/10/2019 (emicizumab) monoclonal d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII (extension Important ASMR IV Oui Roche humanisé < 1%) sans inhibiteur anti-facteur VIII. d'indication) bispécifique) HEMLIBRA peut être utilisé dans toutes les tranches d'âge. *classe pharmaco-thérapeutique Bien que disposant d'une AMM dans le traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'hémophilie A , ADYNOVI (rurioctocog alfa pegol) et JIVI (damoctocog alfa pegol) ne sont pas retenus comme des comparateurs cliniquement pertinents dans la mesure o ils ont obtenu un SMR insuffisant pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale9. 8 HEMLIBRA (emicizumab) est uniquement indiqué en prophylaxie pour prévenir les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII < 1%) sans inhibiteur anti-facteur VIII. HEMLIBRA peut être utilisé dans toutes les tranches d'âge. 9 Avis de la Commission de la Transparence ADYNOVI du 10 avril 2019 et JIVI du 5 juin 2019 (demandes d'inscription). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/30 Avis version définitive 05. 2 Comparateurs non médicamenteux Sans objet. Conclusion Les comparateurs cliniquement pertinents d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) dans l'indication AMM évaluée sont : - Dans le traitement des épisodes hémorragiques (à la demande ou intercurrents sous prophylaxie) et dans la prise en charge péri-opératoire : tous les concentrés de FVIII cités dans le tableau, - Pour la prophylaxie à long terme des épisodes hémorragiques : o tous les concentrés de FVIII cités dans le tableau ; o et HEMLIBRA (emicizumab) uniquement chez les patients atteints d'une hémophilie A sévère. 06 INFORMATIONS SUR L'INDICATION EVALUEE AU NIVEAU INTERNATIONAL AMM La spécialité ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) dispose d'une AMM aux Etats-Unis avec un libellé superposable à celui retenu par l'AMM européenne. Prise en charge Selon les informations transmises par le laboratoire à la date du dépôt du dossier : PRISE EN CHARGE Avis disponible Pays Oui/Non/En cours Population(s) (HTA) Si non pourquoi Celle de l'AMM ou restreinte Royaume-Uni Oui Celle de l'AMM - Allemagne Oui Celle de l'AMM Oui Pays-Bas Oui Celle de l'AMM - Belgique En cours En cours - Espagne Oui Celle de l'AMM Oui (accès limité) Oui (remboursement Italie octroyé, en cours de Celle de l'AMM Oui (accès limité) négociation du prix) République Tchèque Oui Celle de l'AMM - Hongrie Oui Celle de l'AMM - Suisse Oui Celle de l'AMM - 07 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES La demande d'inscription d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) repose essentiellement sur 2 études cliniques réalisées chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, préalablement traités par FVIII, et âgés de 12 ans et plus : - Une étude de phase III (PATHFINDER 2), multicentrique, en ouvert, réalisée chez 186 patients, dont l'objectif principal était d'évaluer l'efficacité de la prophylaxie au long cours des épisodes hémorragiques et la tolérance du turoctocog alfa pegol. L'évaluation de son efficacité dans le traitement à la demande des saignements faisait partie des objectifs secondaires. Cette étude comportait une phase principale non randomisée, puis deux phases de suivi dont l'une randomisée. - Une étude de phase III (PATHFINDER 3), multicentrique, simple bras, réalisée chez 36 patients, dont l'objectif principal était d'évaluer l'efficacité du turoctocog alfa pegol au cours d'interventions HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/30 Avis version définitive chirurgicales majeures chez les patients hémophiles initialement inclus dans l'étude PATHFINDER 2. Le laboratoire a également fourni les études PATHFINDER 1 et PATHFINDER 5 qui ne seront pas détaillées, s'agissant pour la première d'une étude dont l'objectif principal était l'évaluation de la pharmacocinétique et pour la 2ème d'une étude conduite dans une population pour laquelle l'AMM n'a pas été obtenue (patients de moins de 12 ans). Figure 1. Schéma du programme de développement clinique du turoctocog alfa pegol (études PATHFINDER 1, 2 et 3) 07. 1 Efficacité 7. 1. 1 Etude PATHFINDER 2 : traitement à la demande et prophylaxie au long cours Giangrande P, et al. Clinical evaluation of glycoPEGylated recombinant FVIII : Référence efficacy and safety in severe haemophilia A. Thromb Haemost. 2017 Jan 26 ; 117(2) : 252-61 Clinicaltrials. gov N d'enregistrement : NCT01480180 Evaluer l'efficacité du turoctocog alfa pegol pour la prophylaxie à long terme des épisodes hémorragiques et sa tolérance en termes d'immunogénicité, chez des patients à partir de 12 ans avec une hémophilie A sévère préalablement traités par Objectif principal de FVIII. l'étude L'évaluation de son efficacité dans le traitement à la demande des saignements faisait partie des objectifs secondaires. Étude de phase III, multicentrique, non randomisée pour la phase principale, en Type de l'étude ouvert, en groupes parallèles. Début du recrutement (1er patient inclus) : 30 janvier 2012 Date de l'extraction des données pour l'analyse principale : 25 septembre 2015 (gel de la base de données) Date et durée de Etude complétée : 10 décembre 2018 (phases d'extension partie 2) l'étude Date de gel de base des données de la partie 2 : 29 janvier 2019 Etude conduite dans 77 centres dans 22 pays (dont 3 centres en France ayant inclus 4 patients) - Patients de sexe masculin 12 ans (excepté pour la France, Hongrie, Allemagne, Croatie, Pays-Bas, Russie et Isral o la limite inférieure était de 18 ans) avec un poids supérieur à 35 kg et un indice de masse corporelle (IMC) Principaux critères d'inclusion - Patients avec une hémophilie sévère (taux de facteur VIII< 1 %) - Patients préalablement traités, définis par une exposition d'au moins 150 jours à un Facteur VIII - Hypersensibilité connue ou suspectée à un des traitements de l'étude - Antécédents ou présence d'inhibiteurs du FVIII (titre 0, 6 UB/mL à la sélection) Principaux critères - Patients positifs au VIH avec un taux de CD4 200/L ou une charge virale de de non inclusion > 400 000 copies/mL - Coagulopathie autre que l'hémophilie A HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/30 Avis version définitive - Antécédents d'événements thromboemboliques (infarctus du myocarde, maladie cérébrovasculaire, ou thrombose veineuse profonde) - Nombres de plaquettes 50 000/L, ALAT 3 fois supérieur à la valeur normale de référence, créatinine 1, 5 fois supérieur à la valeur normale de référence - Patients traités par chimiothérapie ou modulateurs immunitaires - Hémostase non atteinte après traitement (épisodes hémorragiques non contrôlés après 48h malgré un bon usage du turoctocog alfa pegol) Principaux critères - Formation d'inhibiteurs au FVIII (> 5 BU ou 0, 6 et 5 BU) d'exclusion post- - Allergie / anaphylaxie au traitement randomisation. - Utilisation d'autres facteurs de coagulation : FVIII, FIX, FVII et autres produits contenant du FVIII comme du plasma frais congelé ou cryoprécipité - Utilisation de facteurs anti-coagulants (ex : héparine ou anti-vitamine K) Phase principale Durée : au moins 6 mois Deux groupes parallèles : traitement à la demande (n 12) et prophylaxie au long cours (n 175). Fin de la phase principale : lorsque tous les patients du groupe prophylaxie avaient été exposés au turoctocog alfa pegol pendant une durée minimum de 50 jours soit 26 semaines. En cas d'intervention chirurgicale majeure, les patients pouvaient passer dans l'étude PATHFINDER 3. Figure 2. Schéma de la phase principale de l'étude PATHFINDER 2 Schéma de l'étude Phase de suivi facultative - Partie 1 L'objectif principal de cette phase était l'évaluation de l'efficacité et de la tolérance d'une prophylaxie par turoctocog alfa pegol à la posologie de 75 UI/kg tous les 7 jours. Les patients avaient la possibilité de poursuivre le traitement et d'entrer dans la phase de suivi. Les patients ayant peu saigné au cours de la phase principale sous prophylaxie ( 2 épisodes hémorragiques au cours des 6 derniers mois) étaient éligibles à la randomisation (2 : 1) pour recevoir ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) : 1 injection tous les 7 jours, 1 injection tous les 4 jours (identique à celle de la phase principale). - Partie 2 Les patients pouvaient poursuivre leur traitement. La fréquence d'administration de la prophylaxie pouvait être modifiée. Figure 3. Schéma de la phase d'extension de l'étude PATHFINDER 2 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/30 Avis version définitive Phase principale Les patients n'étaient pas randomisés. A la discrétion du patient et de l'investigateur, ils pouvaient recevoir : Groupe traitement à la demande : ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) 20 à 75 UI/kg, par voie intraveineuse, selon la sévérité et la localisation du saignement Groupe prophylaxie : ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) 50 UI/kg tous les 4 jours (intervalle de 96 heures), par voie intraveineuse, A noter qu'à la discrétion de l'investigateur, l'intervalle d'administration pouvait être réduit et ramené à 2 injections par semaine. En cas d'épisode hémorragique sous prophylaxie : ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) 20 à 75 UI/kg, par voie intraveineuse, selon la sévérité et la localisation du saignement. Traitements étudiés Phase de suivi (parties 1 et 2) - Traitement à la demande : même posologie que la phase principale - Traitement en prophylaxie : (patients randomisés pour la partie 1) ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) 75 UI/kg tous les 7 jours, par voie intraveineuse, ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) 50 UI/kg tous les 4 jours (intervalle de 96 heures), par voie intraveineuse, En cas d'épisode hémorragique : même posologie que la phase principale. En cas d'intervention chirurgicale mineure au cours de l'étude Administration d'une dose supplémentaire d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) de 50 à 75 UI/kg ou administration d'une dose suffisante pour atteindre le taux de FVIII : C de 100% avant chirurgie (afin de prévenir les saignements péri-opératoires). Phase principale Les deux co-critères de jugement principal étaient : - Efficacité : taux annualisé moyen des saignements (Annual Bleeding Rate ABR) dans le groupe prophylaxie : défini par le nombre de saignements ou symptômes de saignements traités par un facteur de coagulation. Les saignements étaient évalués par le patient ou l'aidant, ou par l'investigateur en cas d'hospitalisation et de saignement sévère. Les saignements liés à une procédure chirurgicale n'étaient pas inclus. - Tolérance : incidence d'inhibiteurs du Facteur VIII 0, 6 UB : calculée par la Critère de jugement méthode Bethesda-Nijmegen et défini par l'incidence d'inhibiteurs du FVIII principal présent dans le sang. L'analyse principale de ces critères était réalisée dans la population en FAS. Phase de suivi (partie 1 et partie 2) Les deux co-critères de jugement principal ont été également évalué au long terme au cours des deux parties de la phase d'extension : - Partie 1 : les données d'efficacité de la phase principale et de la partie 1 ont été combinées ; - Partie 2 : les données de la phase principale, de la partie 1 et de la partie 2 ont été combinées. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/30 Avis version définitive En cas de localisation multiple de saignements survenus lors d'un seul évènement, l'ensemble de ces saignements a été compté comme 1 épisode hémorragique et 1 seule réponse hémostatique a été évaluée. Pour ce type de saignements et en cas de différentes réponses au traitement rapportées, la réponse la moins bonne était prise en compte pour les analyses. Critère de jugement considéré comme confirmatoire, évalué par le patient et l'investigateur (population FAS) : Efficacité hémostatique dans le traitement des épisodes hémorragiques, évaluée par le succès ou l'échec thérapeutique sur une échelle à quatre points mesure la réponse hémostatique (excellente, bonne, moyenne et nulle) - Excellente : soulagement rapide de la douleur et/ou des signes de saignements dans les 8 heures après une injection initiale ; - Bonne : soulagement certain de la douleur et/ou des signes de saignements dans les 8 heures après une injection unique, mais nécessitant possiblement une injection supplémentaire 24 ou 48h après pour obtenir une résolution complète ; - Modérée : effet bénéfique probable ou léger dans les 8 heures après une Critères de jugement l'injection initiale et nécessitant plus d'une injection pour la résolution ; secondaires - Aucune : pas d'amélioration ou aggravation dans les 8h suivant l'injection initiale. Le succès du traitement était défini par les réponses avec des scores excellents ou bons Le succès du traitement était défini par les réponses avec des scores excellents ou bons ; l'échec du traitement était défini par les réponses avec des scores moyens ou faibles. Parmi les critères de jugement secondaires exploratoires figuraient : - consommation en FVIII par saignement, - qualité de vie (évaluée sur l'échelle spécifique de l'hémophilie HAEM-A-QOL et les questionnaires génériques EQ-5D VAS et EQ-5D). Phase principale Le nombre de patients à inclure a été calculé conformément aux recommandations Taille de l'échantillon de l'EMA pour permettre l'évaluation des co-critères principaux lors de la phase principale. Il était prévu d'inclure 172 patients, dont 160 dans le groupe prophylaxie et 12 dans le groupe à la demande. Pour l'ensemble des critères de jugement, tous les tests statistiques ont été effectués en tant que tests unilatéraux avec un seuil de significativité de 2, 5%. Co-critères principaux Efficacité de la prophylaxie Les hypothèses pour évaluer l'efficacité de la prophylaxie par ESPEROCT était basées sur les taux annualisés moyens de saignements (ABR) historiques (données rapportées avant l'étude). L'efficacité en prophylaxie, estimée selon la Loi de Poisson, était considérée comme démontrée si l'ABR observé au cours de la phase principale était inférieur : - d'au moins 50% au taux historique pour les patients traités antérieurement à la demande (soit significativement < 12), - et d'au moins 25% du taux historique pour les patients traités antérieurement en Méthode d'analyse prophylaxie (soit significativement < 8, 5), des résultats Au total, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95% devait être inférieure à 8, 5. Les mêmes hypothèses étaient testées au cours de la partie 1 de la phase de suivi. Pour la phase principale, cinq analyses de sensibilité étaient prévues au protocole (analyse selon un modèle différent, analyse sans imputer la durée planifiée de l'étude, analyse imputant la dernière observation rapportée (LOCF) sans imputer les arrêts survenant le 1er mois, analyse imputant pour tous les arrêts le taux de saignements observé dans la période manquante par un minimum de 24 saignements / année, analyse des données sur 12 mois chez les patients qui avaient une durée planifiée d'au moins 12 mois. Tolérance : incidence d'inhibiteurs du FVIII HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/30 Avis version définitive Le co-critère d'évaluation principal de l'étude était l'incidence des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII ayant un titre 0, 6UB. Dans cette étude, il a été considéré comme acceptable d'observer un nombre de patients présentant un inhibiteur d'au plus 2%, correspondant à la détection d'au plus 1 patient avec inhibiteur parmi 50 patients recevant un traitement en prophylaxie. En considérant un intervalle de confiance unilatéral à 97, 5%, la borne supérieure de l'intervalle de confiance ne devait pas dépasser 6, 8%. Critère secondaire confirmatoire Afin de contrôler le risque d'erreur de type I, ce critère était testé si et seulement si l'évaluation sur le critère principal était positive. Un taux de succès en termes de réponse hémostatique de 80 % était considéré comme l'objectif à atteindre. En raison des variations pouvant être observées dans l'étude, il a été considéré dans le protocole que l'efficacité hémostatique d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) était démontré si le taux de succès était proche de 80%, avec une différence en valeur absolue de 15% au maximum, soit une borne inférieure de l'IC à 97, 5% du taux de succès > 65%. Populations d'analyse Deux populations d'analyse ont été définies : - Full Analysis Set (population FAS) - Safety Analysis Set (population analyse de la tolérance) (population SAS) Les populations FAS et SAS étaient identiques et comprenaient l'ensemble des patients exposés turoctocog alfa pegol. Résultats : Effectifs Pour la phase principale de l'étude, un total de 186 patients a été inclus et ont reçu du turoctocog alfa pegol. Douze patients ont été traités à la demande et 175 ont reçu un traitement prophylactique au long cours. Vingt patients (11, 4%) du groupe prophylaxie et 1 patient (8, 3%) du groupe traitement à la demande ont arrêté prématurément l'étude, principalement en raison de critère d'exclusion post-randomisation . La disposition des patients au cours de la phase principale de l'étude sont présentées dans le tableau ci-après. Tableau 1. Etude Pathfinder 2 : disposition des patients à l'inclusion dans la phase principale Prophylaxie A la demande ESPEROCT 50 UI/kg ESPEROCT tous les 4 jours (ou 20 à 75 UI/kg 2x/semaine) Patients exposés 175 (100, 0) 12 (100, 0) Phase principale Sorties d'étude, n (%) 20 (11, 4) 1 (8, 3) Incluant : - EI 0 0 - Inefficacité du traitement 1 (0, 6) 0 - Absence d'observance 3 (1, 7) 0 - Autres 4 (2, 3) 0 - Critère d'exclusion post-randomisation 12 (6, 9) 1 (8, 3) Patients avec une exposition mois 6 (3, 4) 0 Patients ayant terminé la phase principale 155 (88, 6) 11 (91, 7) Poursuite dans la phase de suivi partie 1 n (%) 143 (81, 7) 7 (58, 3) A la dose de 50 UI/kg tous les 4 jours* 105 (60, 0) - A la dose de 75 UI/kg tous les 7 jours 38 (21, 7) - Populations FAS 175 (100, 0) 12 (100, 0) SAS 175 (100, 0) 12 (100, 0) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/30 Avis version définitive Patients inclus dans l'étude Pathfinder 3 (pour 22 (12, 6) 1 (8, 3) intervention chirurgicale) Principales caractéristiques des patients à l'inclusion Les patients inclus dans l'étude avaient un âge moyen de 31, 1 ans (12 à 66 ans), dont 25 adolescents âgés entre 12 et 17 ans tous inclus dans le groupe en prophylaxie. La majorité était d'origine caucasienne (74, 2 %). Avant l'entrée dans l'étude 80, 1% des patients avaient reçu un traitement prophylactique avec des facteur VIII recombinants ou plasmatiques, les autres avaient été traités par FVIII à la demande. Les principales caractéristiques des patients et de la maladie sont présentées dans le tableau ci- après. Tableau 2. Etude Pathfinder 2 Caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans la phase principale (Population FAS) Prophylaxie A la demande ESPEROCT 50 UI/kg ESPEROCT tous les 4 jours (ou 20 à 75 UI/kg 2x/semaine) N 12 N 175 Age moyen (années) (ET) 30, 6 (12, 5) 39, 8 (13, 9) Poids moyen (kg) (ET) 75, 0 (14, 4) 73, 5 (12, 8) IMC moyen (kg/m2) (ET) 24, 3 (3, 9) 24, 3 (4, 4) Origine, n (%) - Asiatique 31 (17, 7) 4 (33, 3) - Noire ou Afro-américain 8 (4, 6) 3 (25, 0) - Caucasienne 134 (76, 6) 5 (41, 7) - Autre 2 (1, 1) - Patients sous prophylaxie à l'inclusion, n (%) 149 (85, 1) - Durée moyenne en prophylaxie, mois (ET) 109, 6 (95, 8) Dose moyenne (ET) 28, 1 (10, 0) Type de FVIII, n (%) : - Plasmatiques 13 (8, 7) - Recombinants 136 (91, 3) ABR* moyen les 12 derniers mois (ET) 9, 9 (26, 7) ABR médian les 12 derniers mois (min ; max) 3, 0 (0 ; 264) Patients traités à la demande à l'inclusion, n (%) 26 (14, 9) 12 (100, 0) Durée moyenne à la demande, mois (ET) 162, 9 (158) 307, 2 (195) Dose moyenne (ET) 35, 2 (22, 8) 25, 0 (6, 6) Type de FVIII, n (%) : - Plasmatiques 13 (50, 0) 6 (50, 0) - Recombinants 13 (50, 0) 6 (50, 0) ABR* moyen les 12 derniers mois (ET) 30, 2 (24, 6) 54, 3 (56, 8) ABR médian les 12 derniers mois (min ; max) 24, 0 (2 ; 90) 33, 0 (4 ; 215) * Taux de saignement annualisé Caractéristiques des saignements survenus au cours de la phase principale, population FAS Au total, 968 saignements ont été traités chez 117 patients, dont 45% dans le groupe sous prophylaxie par ESPEROCT (turoctocog alfa). Près de 70% des saignements étaient spontanés, 30% traumatiques et moins de 1% ont été rapportés après une intervention chirurgicale mineure. Parmi les patients traités dans le groupe prophylaxie, 37, 7% n'ont pas eu de saignement nécessitant un traitement au cours de l'étude. La majorité des saignements était localisée au niveau des articulations (65, 4%) et dans 99, 2% des cas ces saignements étaient considérés comme légers/modérés. Un total de 8 saignements sévères a été rapporté, dont 6 dans le groupe prophylaxie (saignements articulaires). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/30 Avis version définitive Critère de jugement principal d'efficacité (évalué par les patients ou l'investigateur en cas de saignements sévères/hospitalisation), phase principale, population FAS Chez les patients traités en prophylaxie (1 injection tous les 4 jours), le taux annualisé moyen de saignement (ABR) a été de 3, 7 (IC95% : 2, 94 ; 4, 66) et l'ABR médian de 1, 33. Conformément au plan d'analyse statistique, le traitement prophylactique ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) a donc été considéré comme un succès (limite supérieure de l'intervalle de confiance de l'ABR moyen < 8, 5). Les résultats des analyses de sensibilité ont été cohérents avec ceux de l'analyse principale. Pour information, dans le groupe traité à la demande, l'ABR moyen a été de 31, 95 et l'ABR médian de 30, 87. Critère de jugement secondaire avec gestion de la multiplicité des analyses (hiérarchisation), phase principale, population FAS La réponse hémostatique globale dans le traitement des saignements survenus au cours de la phase principale de l'étude, quel que soit le groupe de traitement, a été considéré comme un succès par l'investigateur dans 84, 2 % (IC95% 80, 0 ; 87, 7) des cas. Conformément au protocole, l'efficacité hémostatique d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) a été considérée comme démontrée (borne inférieure de l'IC à 95% du taux de succès > 65%). Pour information, le taux de succès a été de 88, 4% (IC95% : 80, 0 ; 93, 5) chez les patients traités à la demande et de 83, 7% (IC95% : 79, 0 ; 87, 5) chez ceux recevant une prophylaxie. Critères de jugement secondaires exploratoires, sans gestion de la multiplicité des analyses, phase principale de l'étude Les résultats sur ces critères ne sont présentés qu'à titre indicatif, ils sont purement exploratoires. Parmi les 968 saignements traités, 83, 6% ont été résolus avec une injection d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) : 77, 5% chez les patients traités par prophylaxie et 88, 5% chez ceux traités à la demande. La dose moyenne utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 64, 6 UI/kg pour les patients traités par prophylaxie et de 41, 0 UI/kg pour les patients traités à la demande. Données exploratoires issues de la phase de suivi Conformément au plan d'analyse statistique, la démonstration de l'efficacité d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) reposait sur la partie principale de l'étude. Les résultats d'efficacité issus de cette phase de suivi facultative ne seront donc pas détaillés. Pour information, la partie 1 de cette phase de suivi devait permettre de documenter l'efficacité d'une prophylaxie au long cours à la posologie de 75 UI/kg tous les 7 jours. Ce schéma d'administration n'a pas été validé par l'AMM compte tenu de l'incertitude sur les résultats observés et dans une population sélectionnée de patients. En effet parmi les 120 patients ayant accepté d'intégrer la phase de suivi et qui étaient éligibles à la randomisation (1 : 2) entre une prophylaxie à la dose de 50 UI/kg tous les 4 jours et une prophylaxie à la dose de 75 UI/kg tous les 7 jours, seuls 46% (n 55/120) des patients ont accepté d'être randomisés (motifs de refus non disponibles). Les résultats exploratoires issus de cette partie 1 suggèrent par ailleurs un ABR plus élevé avec le schéma en une injection par semaine en comparaison à celui en une injection tous les 4 jours, mais avec un intervalle de confiance très large : 1, 77 (IC95% : 0, 59 ; 5, 32) versus 3, 57 (2, 13 ; 6, 00), ratio 2, 02 (IC95% : 0, 60 ; 6, 80). En notant par ailleurs que parmi les 61 patients qui sont passés à la prophylaxie hebdomadaire au cours de la phase de suivi, plus de la moitié (n 37) sont repassés à un schéma d'administration d'une injection tous les 4 jours. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/30 Avis version définitive 7. 1. 2 Etude PATHFINDER 3 : efficacité peropératoire10, 11 7. 1. 2. 1 Principaux éléments de méthode Schéma de l'étude L'étude PATHFINDER 3 (3860) est étude de phase III, multicentrique, multicentrique, ouverte, simple bras, dont l'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et de tolérance de N8-GP au cours des procédures chirurgicales majeures de patients atteints d'hémophilie A sévère (concentration en facteur VIII Les patients inclus devaient avoir été initialement inclus dans l'étude PATHFINDER 2 et avoir reçu au moins 5 doses d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol). Etaient inclus les patients ayant une intervention chirurgicale majeure programmée nécessitant une surveillance quotidienne du facteur VIII et de l'état de la plaie pendant au moins 3 jours. A la fin de l'étude, les patients réintégraient PATHFINDER 2. L'étude prévoyait 1 à 5 visites par patient, sur 2 à 5 semaines. Traitement reçu Le patient recevait une 1ère dose de 50 UI/kg à l'hôpital lors de la visite 1 de sélection afin de calculer le taux de récupération du FVIII et déterminer la dose de turoctocog alfa pegol à administrer pendant et après la chirurgie. Puis les doses suivantes étaient administrées : - Jour de l'intervention (J0, visite 2) : administration d'une première dose de charge préopératoire dans les 2 heures avant le début de l'intervention (dose calculée pour obtenir un taux de FVIII plasmatique compris entre 80% à 100%). - Environ 12 heures après la dose de charge : administration d'une seconde dose afin de maintenir les taux plasmatiques de FVIII au-dessus de 50%. - Après chirurgie (J1 à J14) : dose ajustée pour atteindre un taux de FVIII plasmatique 50% entre J1 et J6. Entre J6 et J14, le taux cible était fixé à la discrétion de l'investigateur. Le traitement reçu dans le cadre de l'étude PATHFINDER 2 était poursuivi entre la visite 1 et la visite 2, sauf décision de l'investigateur. En cas de saignement nécessitant un traitement à domicile, le traitement par turoctocog alfa pegol devait être administré dès son identification et le patient devait contacter l'investigateur immédiatement et indépendamment de la gravité du saignement. L'investigateur avait la responsabilité de déterminer la gravité du saignement. La dose à administrer en cas de saignement était compris entre 20 et 75 UI/ kg, une seconde dose pouvant être administrée dans les 8 heures. La dose maximale à administrer dans les 24 heures était de 200 UI/kg. Critère de jugement principal Le critère de jugement principal était l'efficacité hémostatique au cours de la chirurgie sur une échelle à quatre points, évalué par l'Investigateur/le chirurgien le jour de l'intervention (excellente, bonne, moyenne ou nulle). L'efficacité hémostatique intra-opératoire était définie comme suit : - Excellente : meilleure que prévue dans ce type de procédure - Bien : comme prévu dans ce type de procédure - Modéré : moins qu'optimale pour le type d'intervention mais maintien de la réponse hémostatique sans changement de traitement - Aucune : saignement dû à une réponse thérapeutique insuffisante malgré un dosage adéquat, requérant un changement de traitement. 10 Hampton K, et al. First report on the safety and efficacy of an extended half-life glycoPEGylated recombinant FVIII for major surgery in severe haemophilia A. Haemophilia. 2017 Sep ; 23(5) : 689-96. 11 Tosetto A and al. Turoctocog alfa pegol provides effective management for major and minor surgical procedures in patients across all age groups with severe haemophilia A : Full data set from the pathfinder 3 and 5 phase III trials. Haemophilia. 2020 May ; 26(3) : 450-458. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/30 Avis version définitive Critères secondaires Parmi les critères secondaires figuraient, l'utilisation moyenne de turoctocog alfa pegol pendant la chirurgie et pendant les jours 1 à 6 de la période post-opératoire Analyses statistiques des résultats Les résultats ont été présentés de façon purement descriptive. Aucune analyse statistique n'était prévue par le protocole. 7. 1. 2. 2 Résultats Effectifs et caractéristiques des patients Au total, 36 patients ont été inclus et 35 ont terminé l'étude. L'âge moyen des patients était de 40, 6 ans (intervalle : 15-69), l'IMC moyen était de 25, 5 kg/m2 et la majorité était d'origine caucasienne (83, 3%). Tous les patients inclus dans l'étude avaient déjà reçu un traitement prophylactique ou à la demande avec du FVIII pour une exposition d'au moins 150 jours, et étaient sans antécédents d'inhibiteurs anti-FVIII. Près de 80% des patients (n 28/36) recevaient une prophylaxie dans le cadre de l'étude PATHFINDER 2. Interventions chirurgicales ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) a été évalué au cours de 49 chirurgies majeures (11 patients sur 35 ont eu plusieurs chirurgies, entre 2 et 4), dont 3 chirurgies urgentes et 46 programmées conformément au protocole. Les interventions les plus fréquentes étaient orthopédiques, en particulier des chirurgies du genou (38, 8% des interventions). Critère de jugement principal (évalué par patients et investigateurs) L'efficacité hémostatique au cours de la chirurgie a été jugée excellente dans 51, 0% (n 25/49) des cas et bonne dans 44, 9% (n 22/49) des cas, soit un taux de succès estimé à 95, 9%. L'efficacité a été considérée comme modérée au cours de deux interventions (4, 1%). Critères de jugement secondaires Un seul patient a eu une injection pendant l'acte opératoire. La dose administrée d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) était de 20, 7 UI/kg. Tous les patients ont reçu une dose en période pré- opératoire (Jour 0), qui était en moyenne de 55, 7 UI/kg (intervalle : 27, 2 - 86, 2 UI/kg). Le jour de l'intervention chirurgicale, les patients ont reçu 1 à 3 doses de turoctocog alfa pegol (1 dose pour 18 actes, 2 doses pour 29 actes et 3 doses pour 2 actes). Quatre saignements du site opératoire ont été constatés dans la période post-opératoire, deux entre J1 et J6 et deux entre J7 et J14. Un total de 11 transfusions sanguines a été administré à 5 patients au décours de 5 interventions, 2 en période intra-opératoire et 9 en post-opératoire. 07. 2 Qualité de vie La qualité de vie des patients a été analysée dans les études PATHFINDER 2 et PATHFINDER 3 à l'aide de 4 questionnaires, deux questionnaires génériques (EQ-5D VAS et EQ-5D) et deux questionnaires spécifiques aux patients hémophiles (Haemo-QOL et HAEM-A-QOL). Celle-ci ayant été analysée comme un critère exploratoire de façon descriptive, aucun résultat ne peut être retenu sur ce critère. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 19/30 Avis version définitive 07. 3 Tolérance 7. 3. 1 Données issues des études cliniques 7. 3. 1. 1 Etude PATHDINFER 2 Les données de tolérance sont présentées sur la population SAS correspondant à l'ensemble des patients exposés au turoctocog alfa pegol, soit un total de 186 patients. Exposition au traitement Les durées moyennes de journées d'exposition au traitement (phase principale partie 1 de la phase d'extension) ont été de 326 jours dans le groupe sous prophylaxie 50 UI/kg 1 fois tous les 4 jours ou deux fois par semaine de 133 jours dans le groupe traité à la demande et de 118, 9 jours dans le groupe sous prophylaxie 75 UI/kg 1 fois tous les 7 jours. Près de 93% des patients ont eu au moins une période d'exposition au traitement supérieure à 50 jours. Données générales 1 827 événements indésirables (EI) ont été rapportés chez 170 patients (91, 4%) exposés au traitement par turoctocog alfa pegol. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : rhinopharyngites (32, 3%), céphalées (23, 1%), infections des voies respiratoires supérieures (22, 6%), arthralgies (22, 6%) et diarrhées (13, 4%). Parmi ces EI, 63 rapportés chez 33 patients (17, 7%) ont été considérés comme graves dont 2 évalués comme possiblement ou probablement reliés au traitement par ESPEROCT (hernie discale et inhibiteur du facteur VIII). Cinq patients (2, 7%) ont arrêté prématurément l'étude en raison d'un EI, tous recevaient une prophylaxie. Un décès est survenu au cours de l'étude, considéré comme non lié au turoctocog alfa pegol (cancer du pancréas métastatique chez un patient de 67 ans). EI d'intérêt particulier Les EI d'intérêt particulier étaient : apparition d'inhibiteurs du facteur VIII, réactions allergiques, évènements thrombo-emboliques et erreurs médicamenteuses. Sur la totalité de l'étude, 10, 2% (n 19) des patients ont rapporté au moins un de ces EI : - Apparition d'inhibiteurs du facteur VIII : pour rappel, ce critère était le co-critère principal de l'étude. Un patient âgé de 18 ans a développé des anticorps anti-FVIII après 93 jours d'exposition au traitement (prophylaxie à la dose de 50 UI/ kg), soit une incidence estimée à 0, 6%. Conformément au protocole, cette incidence a été considérée comme acceptable (borne supérieure de l'IC97, 5% égale à 3, 8%, inférieure à la limite prédéfinie de 6, 8%). - Réactions allergiques : rapportées par 14 patients, dont deux possiblement ou probablement liées au traitement (deux cas de rash chez un patient de 65 ans et trois érythèmes chez un patient de 30 ans), - Evénement thrombo-embolique : un cas de suspicion de micro-infarctus crânien a été rapporté à la suite d'une IRM crânienne chez un patient de 51 ans, après 168 jours d'exposition. La relation avec le turoctocog alfa pegol a été considérée comme peu probable . - Erreurs médicamenteuses : deux erreurs médicamenteuses ont été rapportées ( erreur dans la préparation du produit et surdosage ). 7. 3. 1. 2 Etude PATHFINDER 3 Au cours de cette étude conduite dans un contexte opératoire, 36 patients ont été exposés au turoctocog alfa pegol, avec une période moyenne d'exposition au traitement de 20, 1 jours. Au moins un EI a été rapporté au cours de 75, 5% des interventions chirurgicales (n 40/49). Les EI les plus fréquents ont été : constipation (11 évènements pour 11 chirurgies, 20, 8%) et nausées (6 évènements pour 6 chirurgies, 11, 3%). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 20/30 Avis version définitive Cinq EI graves ont été rapportés au cours de l'étude dont 2 pendant la période intra-opératoire considérés comme possiblement liés au traitement (hémorragie et ischémie). Aucun décès n'a été rapporté et aucun patient n'a arrêté prématurément l'étude en raison d'un EI. Aucun patient n'a développé d'inhibiteur du facteur VIII et il n'a pas été rapporté d'événement thromboembolique. 7. 3. 2 Données issues du Plan de Gestion des Risques (PGR) Le résumé des risques du PGR d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) (version 1. 0 du 6 juin 2019) est présenté dans le tableau ci-dessous : - Développement d'inhibiteurs du facteur VIII Risques importants identifiés - Réactions allergiques/ hypersensibilité - Effets potentiels à long-terme de l'accumulation de PEG dans le plexus choroïde du cerveau et autres tissus / organes Risques importants potentiels - Anticorps anti-PEG - Evènements thrombo-emboliques Informations manquantes - Utilisation chez les femmes enceintes et allaitantes Comme pour les autres concentrés de FVIII ou FIX pégylés indiqués dans l'hémophilie, le risque potentiel d'effets potentiels à long terme de l'accumulation de PEG dans le plexus choroïde du cerveau et d'autres tissus/organes est considéré comme un risque potentiel important. L'AMM d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol), comme celle des différents facteurs de la coagulation pégylés, est conditionnée à la mise en place d'une étude prospective devant permettre de documenter la tolérance à long terme et notamment ce risque. 7. 3. 3 Données issues du RCP Résumé du profil de sécurité Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc anaphylactique). L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster, associée à des réactions d'hypersensibilité, a été très rarement observée. Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparatre chez des patients atteints d'hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec ESPEROCT. Si de tels inhibiteurs apparaissent, cela se manifestera par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie. Tableau des effets indésirables Les fréquences des effets indésirables observés chez les 270 patients uniques dans le cadre de cinq études cliniques multicentriques, prospectives, réalisées chez des patients préalablement traités (PPT) présentant une hémophilie A sévère (< 1 % d'activité du facteur VIII endogène) et sans antécédent d'inhibiteurs, sont listées dans le tableau. Les catégories d'effets indésirables présentées dans le tableau 3 respectent la classification MedDRA des classes de systèmes d'organes (CSO et termes préférentiels). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 21/30 Avis version définitive Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 3. Fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques chez les PPTs* Classe de systèmes d'organes Effets indésirables Fréquence MedDRA Affections hématologiques et Inhibition du facteur VIII Peu fréquent (PPTs)* du système lymphatique Affections du système Hypersensibilité Peu fréquent immunitaire Rash Affections de la peau et du Érythème Fréquent tissu sous-cutané Prurit Troubles généraux et anomalies au site Réactions au site d'injection* Fréquent d'administration * PPTs : patients préalablement traités *La fréquence est déterminée d'après des études réalisées sur tous les produits de facteur VIII menées auprès de patients présentant une hémophilie A sévère. * Termes préférentiels inclus dans les réactions au site d'injection : réaction au site d'injection, hématome au site de ponction vasculaire, réaction au site de perfusion, érythème au site d'injection, rash au site d'injection, douleur au site de ponction vasculaire et oedème au site d'injection. Description de certains effets indésirables Inhibiteurs du facteur VIII Un cas confirmé d'inhibiteurs du facteur VIII est survenu chez un patient âgé de 18 ans précédemment traité en prophylaxie avec ESPEROCT. Le patient présentait une inversion de l'intron 22 du gène du facteur VIII et un risque élevé de développer des inhibiteurs du facteur VIII. Il n'y a pas d'indication d'augmentation du risque de développer des inhibiteurs du facteur VIII sous traitement par ESPEROCT par rapport aux autres produits contenant du facteur VIII. Anticorps anti-médicament Il y a eu un cas d'anticorps anti-médicament persistants associé au cas confirmé d'inhibiteurs du facteur VIII (voir Inhibiteurs du facteur VIII). Trois patients ont présenté des résultats transitoirement positifs pour les anticorps anti-médicament après l'administration d'ESPEROCT, mais aucune corrélation avec les événements indésirables n'a pu être établie. Anticorps anti-PEG Trente-deux patients avaient des anticorps anti-PEG préexistants avant l'administration d'ESPEROCT. Vingt des 32 patients étaient négatifs pour les anticorps anti-PEG après l'administration d'ESPEROCT. Onze patients ont développé transitoirement des anticorps anti-PEG à faible titre. Aucune corrélation avec les événements indésirables n'a pu être établie. Population pédiatrique Aucune différence au niveau du profil de sécurité n'a été observée entre les adolescents (âgés de 12 à 18 ans) et les adultes préalablement traités. 7. 3. 4 Données relatives au risque d'accumulation de PEG dans l'organisme concernant ESPEROCT Discussions issues de l'EPAR12 Le risque lié à une potentielle accumulation de PEG dans l'organisme à long terme a été discuté par le CHMP au moment de l'octroi de l'AMM. Les conclusions mentionnées dans le rapport de l'EMA sont traduites ci-après : 12 Assessment report. ESPEROCT. EMA/CHMP/352302/2019 Committee for Medicinal Products for human Use (CHMP). 26 April 2019 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 22/30 Avis version définitive 2. 6. 1. Discussion sur la sécurité clinique [] Risques associés à l'exposition à long terme au PEG [] Au niveau préclinique, aucun signe d'accumulation de PEG n'a été détecté (voir développement non-clinique), cependant l'accumulation dans le foie et les reins n'a pas été analysée dans les études de toxicité chronique. En ce qui concerne le développement clinique, aucune augmentation des événements potentiellement associés au PEG (système nerveux, troubles rénaux et hépatiques) n'a été constatée au fil du temps. Deux constatations ont, toutefois, complété l'incertitude associée au PEG lors de l'évaluation : Cinq sujets sur l'ensemble de données regroupées semblaient avoir des épisodes de maux de tête légers avec un début d'exposition plutôt tardif (après plus de 2 ans d'étude) qui s'étendait sur des mois et même des années. Une diminution moyenne du DFG13 a été constatée chez les patients traités par ESPEROCT dans toutes les tranches d'âge sur une durée moyenne de traitement de 3 à 3, 6 ans. Ces données montrent une baisse constante du DFG qui pourrait théoriquement être associée à une exposition prolongée au PEG. On pourrait avancer que, dans une population adulte, il y a un déclin du DFG lié à l'âge au fil du temps, cependant le déclin observé dans la population adulte de sécurité dépasse un tel déclin physiologique attendu. En outre, la différence observée est plus prononcée (variation : -16, 5 ; variation% : -13, 1%) dans le groupe d'âge des adolescents (12-17 ans). Le demandeur a indiqué que les taux de DFG (et les baisses observées) chez les enfants et les adolescents étaient potentiellement confondus. Les taux de créatinine sérique ont été fournis et n'ont montré aucune tendance à une détérioration progressive de la fonction rénale dans aucun des groupes d'âge étudiés. Une incertitude concerne le fait que le demandeur n'a pas présenté de données valables sur le DFG pour cette population. Pour la population adulte il a pu être démontré que les patients dont le DFG était normal au départ présentaient un profil qui ressemblait davantage à une diminution physiologique du DFG que liée au traitement. Aucun taux de PEG anormalement élevé n'a pu être associé aux patients présentant une fonction rénale anormale. En ce qui concerne les maux de tête de durée anormalement longue, il semble que cette constatation soit plutôt une question de pratique de déclaration. En raison des intervalles plus longs entre les visites, les maux de tête ont été présentés comme continus, alors que les données individuelles suggèrent qu'ils sont plutôt occasionnels . Les examens neurologiques des neuf patients en question étaient sans particularité et aucun niveau de PEG anormalement élevé dans le plasma total (par rapport au reste de la population étudiée après une durée de traitement comparable) n'a été identifié . 3. Balance bénéfice-risque [] 3. 5 Incertitudes et limites quant aux effets défavorables [] Les données publiées provenant d'études non cliniques à long terme avec d'autres protéines PEGylées ont montré une vacuolisation dans les macrophages et dans les cellules des organes excréteurs comme le rein, le foie et le plexus choroïde. L'accumulation potentielle de la fraction PEG- 40kD dans les tissus du système nerveux ou dans d'autres tissus/organes humains ainsi que tout impact clinique potentiel, tel que sur le développement du cerveau chez l'enfant, par exemple sur les propriétés cognitives, fonctionnelles ou métaboliques, reste un risque inconnu d'ESPEROCT lorsqu'il est utilisé pour un traitement à long terme. L'accumulation de PEG n'a pas été identifiée au niveau préclinique, cependant, l'immunohistochimie hépatique et rénale n'a pas été effectuée dans les reins et le foie dans les études de toxicité. En ce qui concerne les faibles quantités d'ESPEROCT radiomarqué détectées dans le cerveau du rat à la suite de l'étude de biodistribution, la crainte que le PEG ne pénètre la barrière hémato-encéphalique pourrait être atténuée par la réponse du demandeur indiquant que la radioactivité liée au PEG était limitée aux vaisseaux sanguins et aux capillaires du cerveau. 13 Débit de Filtration Glomérulaire HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 23/30 Avis version définitive Cependant, le traitement à long terme avec ESPEROCT des patients de moins de 12 ans présente actuellement un risque potentiel qui n'est pas suffisamment pris en compte par les données disponibles. Par conséquent, l'indication d'ESPEROCT est limitée aux adultes et aux adolescents de douze ans et plus. En outre, une étude de sécurité post-autorisation sera menée pour étudier les effets potentiels de l'accumulation de PEG dans le plexus choroïde du cerveau et d'autres tissus/organes. [] 3. 7 Evaluation du bénéfice-risque et discussion 3. 7. 1. Importance des effets favorables et défavorables [] Les risques potentiels associés au PEG, tels qu'un impact potentiel sur le développement du cerveau ou une accumulation dans d'autres tissus comme les reins et le foie, sont particulièrement préoccupants chez les enfants de moins de 12 ans. Ni les études de toxicité chez les jeunes ni les études de sécurité à long terme portant sur le risque d'accumulation de PEG chez les patients pédiatriques n'ont été réalisées pour traiter ce risque. D'autre part, seul un allongement modeste de la demi-vie a été atteinte et aucun intervalle prolongé de façon substantiel pour le traitement prophylactique n'a été étudié chez les enfants de moins de 12 ans. Par conséquent, les avantages ne l'emportent pas sur les risques potentiels substantiels associés au PEG dans la population pédiatrique de moins de 12 ans. L'indication est donc limitée en conséquence. En outre, une étude de sécurité post-autorisation a été imposée au demandeur afin d'étudier les effets potentiels de l'accumulation de PEG dans le plexus choroïde du cerveau et dans d'autres tissus/organes. 3. 7. 2. Balance des bénéfices et des risques Du point de vue clinique, l'efficacité d'ESPEROCT en matière de prévention et de traitement des événements hémorragiques ainsi que dans la gestion hémostatique des procédures chirurgicales a été suffisamment démontrée. En ce qui concerne la sécurité, il existe un risque inconnu concernant l'exposition à long terme au PEG. Actuellement, on ignore si une accumulation potentielle dans divers organes et tissus pourrait avoir des conséquences cliniques pertinentes. L'impact clinique potentiel sur le développement du cerveau des enfants, par exemple sur les propriétés cognitives, fonctionnelles ou métaboliques, est particulièrement préoccupant. Par conséquent, l'indication est limitée aux adultes et aux adolescents. Une étude de sécurité post-autorisation a été imposée au demandeur afin d'étudier les effets potentiels de l'accumulation de PEG dans le plexus choroïde du cerveau et dans d'autres tissus/organes. Le profil des effets indésirables observés est considéré comme acceptable. Par conséquent, le bilan bénéfice/risque est positif. Données issues du RCP Aucune donnée relative à une accumulation de PEG observée au cours du développement clinique, y compris au cours des études de sécurité précliniques, n'est reprise dans le RCP d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol). La rubrique 5. 3 Données de sécurité préclinique mentionne que les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. 07. 4 Résumé & discussion La demande d'inscription d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) dans la prophylaxie et le traitement des saignements chez les patients à partir de 12 ans atteints d'hémophilie A, notamment dans un contexte chirurgical, repose essentiellement sur deux études de phase III multicentriques, non comparatives, en ouvert. Ces études ont inclus des patients atteints d'hémophilie A et préalablement traités par un facteur VIII. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 24/30 Avis version définitive Efficacité (dont qualité de vie) L'étude principale avait pour objectif d'évaluer l'efficacité d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) en prophylaxie au long cours et dans le traitement des hémorragies. La phase principale de l'étude a inclus 186 patients traités en prophylaxie au cours ou à la demande selon le choix de l'investigateur, pendant une durée minimale de 50 jours d'exposition soit environ 6 mois. L'efficacité prophylactique a été démontrée à la dose de 50 UI/kg tous les 4 jours ou deux fois par semaine chez 175 patients, avec un taux de saignements annualisé moyen (critère principal d'évaluation) de 3, 7 (IC95% : 2, 94 ; 4, 66). Parmi ces patients 37, 7% n'ont eu aucune hémorragie nécessitant un traitement. Il s'agissant dans 70% des cas de saignements spontanés. Conformément au protocole, l'efficacité hémostatique d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) a également été démontrée pour traiter les saignements à la demande ou survenant sous prophylaxie, avec une réponse hémostatique globale (critère secondaire hiérarchisé) considérée comme un succès par l'investigateur dans 84, 2 % (IC95% : 80, 0 ; 87, 7) des cas (968 saignements traités). De façon facultative, les patients pouvaient intégrer une phase de suivi à l'issue de la phase principale. La 1ère partie de cette phase de suivi devait permettre de documenter l'efficacité d'une prophylaxie au long cours à la posologie de 75 UI/kg tous les 7 jours. Ce schéma d'administration n'a pas été validé par l'AMM compte tenu des données disponibles sur un faible effectif de patients sélectionnés, qui suggéraient notamment un taux de saignement supérieur par rapport au schéma posologique de 50 UI/kg tous les 4 jours ou deux fois par semaine. L'efficacité d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) a par ailleurs été évaluée au cours de 49 interventions chirurgicales majeures, dans une étude spécifique, non comparative, qui a inclus 36 patients. Le contrôle hémostatique au cours de la chirurgie a été jugé excellent dans 51, 0% des cas et bon dans 44, 9% des cas, soit un taux de succès estimé à 95, 9%. L'efficacité a été considérée comme modérée au cours de deux interventions (4, 1%). Quatre saignements du site opératoire ont été constatés dans la période post-opératoire. Un total de 11 transfusions sanguines a été administré à 5 patients au décours de 5 interventions, 2 en période intra-opératoire et 9 en post-opératoire. La qualité de vie a été analysée dans ces deux études comme un critère exploratoire de façon descriptive, aucun résultat robuste ne peut être retenu sur ce critère. Tolérance Le profil de tolérance d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) au cours des études cliniques est apparu conforme à ce qui est attendu pour un FVIII. Les effets indésirables les plus fréquents ont été rash, érythème, prurit et réactions au site d'injection. Le plan de gestion des risques (PGR) mentionne comme risque important identifié le développement d'inhibiteurs du facteur VIII et les réactions allergiques/ hypersensibilité. Au cours des études cliniques, un cas confirmé d'inhibiteur a été rapporté chez un patient de 18 ans et après 93 jours d'exposition et 39% des patients ont rapporté une réaction de type allergique dont 2 cas graves. Une suspicion d'événement thrombo-embolique, risque potentiel important dans le PGR, a par ailleurs été rapporté chez un patient de 51 ans après 168 jours d'exposition. La relation avec le turoctocog alfa pegol a été considérée comme peu probable . Comme pour les trois concentrés de FVIII et FIX pégylés disposant déjà d'une AMM dans l'hémophilie (REFIXIA, ADYNOVI et JIVI), le risque d'effets potentiels à long terme de l'accumulation de la fraction PEG dans les plexus choroïdes et autres tissus ou organes, figure également comme risque potentiel important dans le plan de gestion des risques. Ce risque a motivé le refus d'AMM chez les patients de moins de 12 ans, comme pour REFIXIA et ADYNOVI. L'AMM d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) est soumise à l'obligation de mettre en place une étude observationnelle afin de documenter ce risque, comme pour les médicaments pégylés déjà autorisés dans l'hémophilie. Discussion La portée des résultats est limitée par les points suivants : - Aucune étude n'a comparé l'efficacité clinique ou la tolérance d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) à celle d'un autre facteur VIII. Seule une étude comparant le turoctocog alfa pegol à un HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 25/30 Avis version définitive autre concentré de FVIII administrés tous deux selon un schéma posologique identique fournirait une comparaison pertinente de leur efficacité. On ne dispose pas de données permettant de conclure qu'il apporte un bénéfice par rapport aux autres FVIII notamment en termes d'efficacité, de fréquence d'injections en prophylaxie ou de qualité de vie. - Dans le groupe prophylaxie au long cours présenté dans le dossier du laboratoire et dans le rapport d'étude comme traité à la dose 50 UI/kg tous les 4 jours , certains patients ont reçu un schéma d'administration avec un intervalle raccourci, à savoir deux injections par semaine, comme l'autorisait le protocole. La part respective des patients ayant été traités par l'un ou l'autre de ces schémas n'est pas précisée dans le dossier du laboratoire. Après discussion lors de l'octroi de l'AMM12, le schéma à 50 UI/kg tous les 4 jours a été celui validé par le CHMP et figure dans le RCP. - Le risque potentiel lié à une accumulation de PEG sur le long terme, qui est identifié dans le PGR et souligné par la Commission en particulier dans les localisations du plexus choroïde et du rein ; les effets potentiels à long-terme de l'accumulation de PEG dans le plexus choroïde du cerveau et autres tissus/organes est également identifié comme risque important potentiel pour les autres facteurs VIII pégylés non disponibles en France, à la différence des concentrés de FVIII non pégylés actuellement sur le marché. L'AMM de tous ces facteurs pégylés est donc soumise à l'obligation de mettre en place une étude observationnelle afin d'évaluer ce risque. - Dans la prophylaxie au long cours, le laboratoire ne sollicite pas le remboursement chez les patients âgés entre 12 ans et moins de 20 ans, en considérant que 20 ans était l'âge moyen de maturation cérébrale. Les données actuellement disponibles ne permettent pas d'établir que le risque potentiel d'effets cliniques délétères liés à une accumulation de PEG dans les tissus et organes soit différent avant et après 20 ans. Compte tenu des données d'efficacité et de tolérance, l'impact supplémentaire d'ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) sur la morbi-mortalité ou la qualité de vie n'est pas démontré. En conséquence, ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) n'apporte pas de réponse au besoin médical partiellement couvert identifié. 07. 5 Programme d'études 7. 5. 1 Dans l'indication faisant l'objet de la présente demande Dans le cadre de l'AMM, le laboratoire a notamment l'obligation de mettre en place une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) afin d'étudier les effets potentiels de l'accumulation de PEG dans le plexus choroïde du cerveau et les autres tissus ou organes. L'ensemble des études en cours ou à venir sont présentées dans le tableau ci-après. Nom de Disponibilité Type d'étude Objectifs l'étude des données Activités de pharmacovigilance supplémentaires obligatoires conditionnant l'AMM Documenter l'innocuité à long terme : - effets potentiels de l'accumulation de PEG PASS dans le plexus choroïde du cerveau et d'autres Rapport - multinationale tissus/organes, intermédiaire prospective - risque de réactions juin 2023 allergiques/d'hypersensibilité - risque d'inhibiteurs anti-FVIII. Activités de pharmacovigilance supplémentaires requises Collecter de façon prospective les événements Système de indésirables dont : Point annuel surveillance - effets potentiels de l'accumulation de PEG dans les PSUR. Registre prospectif de la dans le plexus choroïde du cerveau et d'autres EUHASS sécurité de tissus/organes, Fin de collecte l'hémophilie en - risque de réactions des données : Europe. allergiques/d'hypersensibilité janvier 2025. - risque d'inhibiteurs anti-FVIII. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 26/30 Avis version définitive Evaluer les données de tolérance et d'efficacité du Pathfinder 8 Phase 3b N8-GP chez les patients atteints d'hémophilie A Décembre 2020 NN70-88-4410 préalablement traités par un facteur VIII en ouvert Autres études Evaluer la tolérance et l'efficacité du N8-GP en Pathfinder 6 prophylaxie et dans le traitement des épisodes Phase 3a Novembre 2021 NN7088-3908 hémorragiques chez les enfants non préalablement traités âgés de 6 ans et moins 7. 5. 2 Dans d'autres indications Sans objet. 08 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE6, 14 L'objectif de la prise en charge thérapeutique de l'hémophilie A est de contrôler précocement et/ou de prévenir les épisodes hémorragiques et leurs complications à court et long terme. Cette prise en charge est globale et doit être adaptée à chaque patient en fonction du contexte clinique et biologique par un médecin spécialiste dans les maladies hémorragiques. La prise en charge de l'hémophilie A repose sur deux modalités de traitement : - Traitement curatif (traitement à la demande ) : lors de la survenue d'un accident hémorragique non contrôlable par les moyens hémostatiques locaux ; - Traitement préventif : en prophylaxie primaire : au plus tard à la 2ème hémarthrose (qu'elle soit spontanée ou post- traumatique) ou avant l'âge de 3 ans, chez les hémophiles sévères ou les hémophiles modérés répondant à ces critères ; en prophylaxie secondaire (après plus de 2 hémarthroses ou au-delà de 3 ans) ou tertiaire (après apparition d'une arthropathie) pour tous les enfants hémophiles sévères n'ayant pas bénéficié d'une prophylaxie primaire. , en cas de chirurgie ou d'actes invasifs, selon la sévérité et le risque hémorragique attendu. Jusqu'à récemment, le seul traitement de 1ère intention de l'hémophilie A en l'absence d'inhibiteurs était substitutif et reposait sur l'administration intraveineuse de concentrés de facteur VIII de coagulation. Pour la prophylaxie au long cours des patients avec une hémophilie A sévère uniquement, avec ou sans inhibiteur, on dispose désormais d'une alternative thérapeutique représentée par l'emicizumab (HEMLIBRA), un anticorps monoclonal humanisé bispécifique qui imite la fonction coagulatrice du FVIII, qui s'administre par voie sous-cutanée à dose fixe. Le traitement à la demande consiste à traiter un épisode hémorragique déclaré en administrant le facteur FVIII déficitaire. Il permet de stopper le saignement sans agir directement sur la résorption de l'hématome ou de l'hémarthrose déjà constitué. Le principe est de traiter le plus tôt possible après le traumatisme ou l'apparition des premiers symptômes évocateurs d'un saignement. En cas d'hémophilie A sévère sans inhibiteur, un taux minimal de FVIII circulant est le plus souvent requis, les dosent varient selon le site de l'hémorragie. La prophylaxie vise la prévention des saignements graves, des hémarthroses spontanées et de la principale complication qui est l'arthropathie hémophilique. Chez les enfants présentant une hémophilie A sévère, la prophylaxie au long cours est le traitement de référence, qui a pour principal inconvénient la contrainte thérapeutique liée aux injections répétées, généralement pluri-hebdomadaires pour les concentrés de FVIII. 14 Recommandations COMETH (Coordination Médicale pour l'Etude et le Traitement de l'Hémophilie et des autres déficits en protéines de la coagulation). Prophylaxie de longue durée chez les enfants hémophiles A et B sévères en prévention de l'arthropathie hémophilique. 2006. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 27/30 Avis version définitive Les recommandations françaises de la COMETH14 de 2006, qui ne concernent que les concentrés de FVIII dits standards alors disponibles, préconisent un schéma thérapeutique progressivement intensifié reposant sur une succession de quatre paliers thérapeutiques définis par une dose et un rythme d'injection : - 1er palier : 50 UI/kg, 1 fois/semaine, - 2ème palier : 30 UI/kg, 2 fois/semaine (à jours fixes), - 3ème palier : 2 possibilités au choix du clinicien en fonction des conditions, permettant la meilleure compliance : 30 UI/kg 3 fois par semaine à jours fixes ou 30 UI/kg toutes les 72 heures, - 4ème palier : 25 à 30 UI/kg toutes les 48 heures. Si l'objectif clinique immédiat n'est pas atteint (survenue d'une hémarthrose), le traitement est augmenté au palier suivant et ainsi de suite. Cette intensification du traitement repose sur un rapprochement des injections. Aujourd'hui il est également conseillé de vérifier les valeurs résiduelles de FVIII ou de FIX afin de s'assurer que le schéma posologique permet d'obtenir un FVIII ou un FIX supérieur à 1 %. Le PNDS Hémophilie de 2019 précise qu'avec l'utilisation des FVIII à demi-vie allongée (ELOCTA, efmoroctocog alfa, est le seul disponible en France), ces doses et ces paliers devront être adaptés, de même que les objectifs de taux résiduels visés qui peuvent être plus élevés. Chez les patients adultes hémophiles sévères, la prophylaxie peut être indiquée de manière intermittente ou continue mais l'intérêt de la prophylaxie au long cours systématique n'est pas établi. Il n'existe aucune recommandation à l'heure actuelle sur les modalités de sa mise en place et de sa réalisation. La mise en place de la prophylaxie est souvent secondaire à un saignement ou à l'apparition d'une articulation cible, en raison d'une dégradation de la qualité de vie (douleur, saignement), après une intervention chirurgicale de type orthopédique ou après une hémorragie grave de type hémorragie intra-cérébrale ou hématome rétropéritonéal. Cette option thérapeutique est donc, chez l'adulte, à discuter avec le médecin du centre spécialisé au regard de son état articulaire, sa qualité de vie, son état veineux, ses comorbidités et son mode de vie. Cette prophylaxie devient indispensable en cas d'épisode d'hémorragie intracrânienne (qu'elle soit spontanée, traumatique ou provoquée). Il en est de même du fait d'une population vieillissante, de la mise en place de prophylaxie en parallèle de traitement de type anti-agrégant voire anticoagulant chez des patients présentant des pathologies cardiovasculaires (athérome, infarctus, fibrillation atriale). Dans ces situations le rapprochement avec les CRC-MHC15 qui suit le patient est indispensable Les patients atteints d'hémophilie mineure ne sont généralement pas concernés par ce type de prophylaxie. Pour la prophylaxie au long cours des patients sans inhibiteur actif et/ou de titre élevé, de nombreux concentrés de FVIII administrés par voie IV sont actuellement disponibles, d'origine plasmatique ou recombinante. Pour les FVIII dits conventionnels (non modifiés) la posologie initiale recommandée est habituellement de 20 à 40 UI/kg 2 à 3 fois par semaine ou à des intervalles de 2 à 3 jours, et pour ELOCTA (efmoroctocog alfa), FVIII à demi-vie prolongée, de 50 UI/kg tous les 3 à 5 jours. Pour l'emicizumab (HEMLIBRA), anticorps monoclonal bispécifique, la posologie recommandée est d'une injection sous-cutanée 1 fois par semaine, ou toutes les 2 semaines, ou toutes les 4 semaines. Ces options thérapeutiques peuvent être utilisées dans toutes les tranches d'âge. Aucun de ces médicaments n'a démontré qu'il apportait un bénéfice en termes d'efficacité ou de qualité de vie par rapport à un autre. Il est néanmoins attendu un bénéfice de l'emicizumab, en injection sous-cutanée, sur la qualité de vie des patients hémophiles sévères du fait de l'allègement du poids thérapeutique de la prophylaxie en comparaison aux FVIII16. Place de ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) dans la stratégie thérapeutique : ESPEROCT (turoctocog alfa pégol) est un FVIII recombinant à demi-vie prolongée17 par pégylation, indiqué dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus présentant une hémophilie A. 15 Centre de Ressources et de Compétences Maladies Hémorragiques Constitutionnelles. 16 Avis de la Commission HEMLIBRA du 2 octobre 2019. 17 D'après son RCP, au cours des études de pharmacocinétiques, chez les adultes, la demi-vie d'ESPEROCT était 1, 6 fois plus longue par rapport aux produits de facteur VIII non modifiés . HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 28/30 Avis version définitive Considérant : - la démonstration de l'efficacité d'ESPEROCT (turoctocog alfa pégol) dans le traitement et la prévention des saignements en cas d'hémophilie A sévère dans une étude non comparative, - l'absence de donnée démontrant un bénéfice, notamment en termes d'efficacité et de qualité de vie, par rapport aux alternatives disponibles, - l'état actuel des connaissances, qui ne permet pas d'exclure tout risque d'apparition d'effets cliniques délétères liés à une potentielle accumulation de PEG notamment dans les plexus choroïdes, au terme de nombreuses années de traitement, risque potentiel mentionné dans le PGR, dans un contexte o les alternatives disponibles ne présentent pas ce risque, - et au regard des nombreuses alternatives thérapeutiques disponibles, aussi bien pour le traitement des saignements que pour la prophylaxie au long cours, qui contribuent à la couverture du besoin médical, la Commission considère qu'ESPEROCT (turoctocog alfa pégol) n'a pas de place dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A à partir de 12 ans. 09 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime : 09. 1 Service Médical Rendu L'hémophilie A est une maladie génétique hémorragique constitutionnelle de transmission récessive liée au chromosome X et résultant d'un déficit en facteur de coagulation VIII. Elle se caractérise principalement par des hémorragies articulaires (hémarthroses) et musculaire (hématomes) spontanées ou des saignements prolongés faisant suite à un traumatisme. Cette pathologie est généralement grave, pouvant menacer le pronostic vital. La spécialité ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) est un traitement de substitution à visée curative et préventive. Le rapport efficacité/effets indésirables est mal établi à long terme, au regard des incertitudes sur les effets potentiels de l'accumulation de PEG dans le plexus choroïde du cerveau et autres tissus ou organes, mentionnés comme risque important potentiel dans le PGR d'ESPEROCT au même titre que les autres concentrés de FVIII pégylés indiqués dans l'hémophilie. Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses (cf. rubrique 05). ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) n'a pas de place dans la prise en charge thérapeutique de l'hémophilie A (cf. rubrique 08). Intérêt de santé publique Compte tenu : - de la gravité de l'hémophilie A et de sa faible prévalence (maladie rare), - du besoin médical partiellement couvert, - de l'absence de réponse au besoin identifié partiellement couvert, en l'absence d'un impact supplémentaire démontré sur la morbi- mortalité, la qualité de vie, ou sur l'organisation des soins, ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) n'est pas susceptible d'avoir un impact supplémentaire sur la santé publique. Compte tenu de l'ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par ESPEROCT (turoctocog alfa pegol) est insuffisant pour justifier d'une prise en HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 29/30 Avis version définitive charge par la solidarité nationale dans l'indication de l'AMM, au regard des alternatives disponibles. La Commission donne un avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités dans l'indication et aux posologies de l'AMM. 09. 2 Amélioration du Service Médical Rendu Sans objet. 09. 3 Population cible Sans objet. 010 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date de validation administrative* : 28 juillet 2020 Calendrier Date d'examen : 20 janvier 2021 d'évaluation Date d'adoption : 3 février 2021 Date d'audition du laboratoire : 10 mars 2021 Parties prenantes (dont associations de Oui (Association française des hémophiles AFH) patients et d'usagers) Expertise externe Oui ESPEROCT 500 UI - poudre et solvant pour solution injectable B/1 (CIP : 34009 550 746 1 8) ESPEROCT 1 000 UI - poudre et solvant pour solution injectable B/1 (CIP : 34009 550 746 2 5) Présentations ESPEROCT 1 500 UI - poudre et solvant pour solution injectable concernées B/1 (CIP : 34009 550 746 3 2) ESPEROCT 2 000 UI - poudre et solvant pour solution injectable B/1 (CIP : 34009 550 746 4 9) ESPEROCT 2 500 UI - poudre et solvant pour solution injectable B/1 (CIP : 34009 550 746 6 3) Demandeur NOVO NORDISK Liste concernée Collectivités (CSP L. 5123-2) Date initiale (procédure centralisée) : 20 juin 2019 Rectificatif du 25 août 2020 : modification apportée à la rubrique 4. 2 Posologie levant une ambiguïté sur le fait qu'une dose unique maximale de 75 UI/kg était autorisée en prophylaxie, ce qui n'est pas le cas. AMM L'AMM est soumise à l'obligation de mettre en place une étude de sécurité post- autorisation non interventionnelle afin d'évaluer la sécurité et les effets à long terme des dépôts de polyéthylène glycol (PEG) dans le plexus choroïde du cerveau et les autres tissus/organes. Ce médicament fait l'objet d'un PGR. Conditions de Liste I prescription et de Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle délivrance / statut La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements particulier de santé Code ATC B02D02 Facteur VIII de coagulation * : cette date ne tient pas compte des éventuelles périodes de suspension pour incomplétude du dossier ou liées à la demande du laboratoire HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 30/30 Avis version définitive | HAS | Scientific |
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Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la Sclérose Latérale Amyotrophique Sporadique Philippe Codron To cite this version : Philippe Codron. Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la Sclérose Latérale Amy- otrophique Sporadique. Médecine humaine et pathologie. Université d'Angers, 2019. Français. NNT : 2019ANGE0065. tel-03243823 HAL Id : tel-03243823 Submitted on 31 May 2021 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. THESE DE DOCTORAT UNIVERSITE D'ANGERS COMUE UNIVERSITE BRETAGNE LOIRE ÉCOLE DOCTORALE N 605 Biologie Santé Spécialité : Neurosciences Par Mr Philippe CODRON Marqueurs Pathologiques et Pistes Thérapeutiques dans la Sclérose Latérale Amyotrophique Sporadique Pathological Markers and Therapeutic Prospects in Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Thèse présentée et soutenue à Angers, le 3 Octobre 2019 Unité de recherche : UMR CNRS 6015 INSERM 1083 Rapporteurs avant soutenance : M. William CAMU, Professeur des Universités, Université de Montpellier, France. M. Jean-Philippe CAMDESSANCHE, Professeur des Universités, Université de St Etienne, France. Composition du Jury : M. Jean-Pierre JULIEN (Président du Jury), Professeur des Universités, Université Laval, Qc, Canada. Mme Mathilde DUCHESNE, Matre de conférences, Université de Limoges, France. M. William CAMU, Professeur des Universités, Université de Montpellier, France. M. Jean-Philippe CAMDESSANCHE, Professeur des Universités, Université de St Etienne, France. M. Christophe VERNY, Professeur des Universités, Université d'Angers, France Directeur de thèse : M. Arnaud CHEVROLLIER, Matre de conférences (HDR), Université d'Angers, France. Co-encadrant : M. Julien CASSEREAU, Matre de conférences, Université d'Angers, France. THESE DE DOCTORAT UNIVERSITE D'ANGERS COMUE UNIVERSITE BRETAGNE LOIRE ÉCOLE DOCTORALE N 605 Biologie Santé Spécialité : Neurosciences Par Mr Philippe CODRON Marqueurs Pathologiques et Pistes Thérapeutiques dans la Sclérose Latérale Amyotrophique Sporadique Pathological Markers and Therapeutic Prospects in Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Thèse présentée et soutenue à Angers, le 3 Octobre 2019 Unité de recherche : UMR CNRS 6015 INSERM 1083 Rapporteurs avant soutenance : M. William CAMU, Professeur des Universités, Université de Montpellier, France. M. Jean-Philippe CAMDESSANCHE, Professeur des Universités, Université de St Etienne, France. Composition du Jury : M. Jean-Pierre JULIEN (Président du Jury), Professeur des Universités, Université Laval, Qc, Canada. Mme Mathilde DUCHESNE, Matre de conférences, Université de Limoges, France. M. William CAMU, Professeur des Universités, Université de Montpellier, France. M. Jean-Philippe CAMDESSANCHE, Professeur des Universités, Université de St Etienne, France. M. Christophe VERNY, Professeur des Universités, Université d'Angers, France Directeur de thèse : M. Arnaud CHEVROLLIER, Matre de conférences (HDR), Université d'Angers, France. Co-encadrant : M. Julien CASSEREAU, Matre de conférences, Université d'Angers, France. Remerciements ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT Je soussigné Mr Philippe CODRON déclare être pleinement conscient que le plagiat de documents ou d'une partie d'un document publiée sur toutes formes de support, y compris l'internet, constitue une violation des droits d'auteur ainsi qu'une fraude caractérisée. En conséquence, je m'engage à citer toutes les sources que utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire. A Angers le 03/06/2019 L'auteur du présent document vous autorise à le partager, reproduire, distribuer et communiquer selon les conditions suivantes : Vous devez le citer en l'attribuant de la manière indiquée par l'auteur (mais pas d'une manière qui suggérerait qu'il approuve votre utilisation de l'œuvre). Vous n'avez pas le droit d'utiliser ce document à des fins commerciales. Vous n'avez pas le droit de le modifier, de le transformer ou de l'adapter. Consulter la licence creative commons complète en français : AVANT-PROPOS Ce travail de thèse est l'aboutissement de trois années passionnantes dédiées à la recherche en neurosciences sur la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), s'inscrivant dans un cursus médical et scientifique initié en 2011 au CHU d'Angers. Dès le début de mon internat au sein du service de Neurologie du Pr Christophe Verny, mon intérêt s'est porté vers les maladies neuromusculaires, sujet de ma thèse de médecine dirigée par le Dr Julien Cassereau. J'ai dans ce cadre été formé au diagnostic et à la prise en charge des neuropathies périphériques, des myopathies et de la SLA dans le centre de référence des maladies neuromusculaires et le centre SLA du CHU d'Angers, second centre SLA créé en France en 1991 par le Pr Jean Émile. La réalisation d'une année de Master 2 en 2014 (Université Pierre et Marie Curie, Sorbonne Université, Paris) a permis mon initiation aux neurosciences et à la méthode scientifique. J'ai dans ce cadre effectué un travail de recherche au sein de l'équipe Mitolab (Dr Guy Lenaers) de l'UMR CNRS 6015 INSERM 1083 (Dr Daniel Henrion) à Angers, structure dédiée à l'étude des anomalies du métabolisme énergétique et de la dynamique mitochondriale dans les maladies neurodégénératives. Encadré par le Dr Arnaud Chevrollier, j'ai été formé aux techniques de culture cellulaire et de microscopie live et en immunofluorescence en réalisant un travail de modélisation du réseau mitochondrial de fibroblastes de patients atteints de maladie de Charcot-Marie-Tooth 2A. La fin de mon internat a été consacrée à l'apprentissage des techniques de préparation et de lecture de prélèvements nerveux, musculaires et cérébraux au sein du service de neuropathologie et neurobiologie du CHU d'Angers, dirigé par le Dr Franck Letournel. L'activité de ce service fondé en 1986 par le Pr Frédéric Dubas est consacrée au diagnostic biologique et histologique des maladies neuromusculaires et neurodégénératives. La recherche y occupe également une place importante, la biocollection du service comptant plus de 500 cerveaux et moelles épinières de patients provenant de Maine-et-Loire, Loire-Atlantique, Mayenne, Sarthe et Indre-et-Loire, dont 50 patients atteints de SLA. (1) Centre Hospitalo-Universitaire d'Angers. Le service de Neurologie dirigé par le Pr Christophe Verny, comprend - entre autres unités - un centre de référence des maladies neuromusculaires et un centre SLA (Dr Julien Cassereau). (2) Exemple d'analyse de tissu cérébral après coloration effectuée au sein du service de neurobiologie et neuropathologie clinique dirigé par le Dr Franck Letournel. (3) L'étude en vidéo-microscopie de l'architecture et de la dynamique mitochondriale du réseau mitochondrial après marquage des mitochondries (en vert) et du noyau (en bleu) est l'une des techniques utilisées au sein de l'UMR CNRS 6015 INSERM 1083 (4). Ma thèse d'université sur la SLA a débuté en 2016. Ce travail a été dirigé par le Dr Arnaud Chevrollier et co-encadré par le Dr Julien Cassereau. Ma première année (2016-2017), financée par l'université d'Angers (Médaille d'Or) et le CHU d'Angers (Appel d'Offre interne), a été consacrée à l'analyse de l'ultrastructure et du métabolisme de fibroblastes de patients atteints de SLA sporadique. Ce travail m'a permis de conforter mes connaissances en biologie cellulaire et en physique optique, et de contribuer à la mise en place des techniques de microscopie super-résolution STORM au sein du laboratoire. Ce projet a également permis de réunir plusieurs chercheurs de notre laboratoire, cliniciens et biologistes, autour d'une thématique commune, la Sclérose Latérale Amyotrophique, et d'établir des partenariats nationaux et internationaux avec des équipes de recherche travaillant sur la maladie. Photo : F. ChobardPhoto : P. CodronPhoto : AIA associésPhoto : P. Codron1234 Ma seconde année de thèse (2017-2018) financée par un poste d'Accueil Inserm, a été pour moi l'occasion d'effectuer une mobilité internationale au sein d'une équipe de recherche prestigieuse travaillant sur différentes stratégies thérapeutiques pour le traitement de la SLA. Grâce à l'aimable invitation du Pr Jean-Pierre Julien (Institut CERVO, Qc, Canada) j'ai eu la chance de contribuer à la mise au point d'une nouvelle approche thérapeutique basée sur l'administration d'une immunothérapie ciblant la protéine TDP-43. Durant cette année j'ai pu m'initier à l'expérimentation animale, tout en confortant mes compétences en préparation et analyse de tissu cérébral et médullaire en immunofluorescence. Cette mobilité au Québec a également été l'occasion de vivre une année riche en expériences, découvertes et rencontres. (1) Centre de Recherche CERVO, Québec, Canada. L'axe Neurosciences Intégratives et Thérapies Expérimentales est dirigé par le Pr Jean-Pierre Julien. (2) L'étude de la protéine TDP-43 (en rouge) au sein des motoneurones spinaux par immunofluorescence est l'une des techniques utilisées pour évaluer l'efficacité des nouvelles approches thérapeutiques testées sur modèles animaux transgéniques. De retour en France au sein de l'équipe Mitolab - UMR CNRS 6015 INSERM 1083 pour ma troisième année de thèse (2018-2019) également financée par un poste d'accueil Inserm, j'ai pu initier un travail de recherche portant sur la mise au point d'une technique d'imagerie super-résolutive par microscopie STORM sur tissu cérébral et médullaire, dans le but d'améliorer la caractérisation des lésions histologiques présentées par les patients atteints de SLA. Ce projet à l'interface entre la neurologie, la neuropathologie et l'imagerie cellulaire, est le résultat de la mise en commun des connaissances acquises tout au long de mon cursus. Ce travail a permis de créer un partenariat avec l'équipe du Pr Charles Duyckaerts (Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, INSERM U1127, CNRS UMR7225, Université Pierre et Marie Curie, Sorbonne Universités, Paris, France), et de conforter les collaborations nationales et internationales existantes. Photo : J. PoupartPhoto : P. Codron21 Ce manuscrit s'ouvre sur une introduction générale, suivie de trois chapitres correspondant aux trois projets menés aux cours de cette thèse. Chaque partie fait l'objet d'une introduction spécifique, puis les objectifs du travail et le contexte de sa réalisation sont présentés succinctement. Les principaux résultats sont ensuite discutés et des perspectives de recherche sont proposées. L'ensemble de ce travail fait enfin l'objet d'une conclusion générale. INTRODUCTION SOMMAIRE 1. La Sclérose Latérale Amyotrophique . 2 2. Neuropathologie et pistes étiopathogéniques . 3 2. 1. Observations Générales . 3 2. 2. Observations spécifiques : émergence des premières pistes . 6 2. 2. 1. Maintenance protéique . 6 2. 2. 2. Anomalies du Cytosquelette . 7 2. 2. 3. Métabolisme énergétique mitochondrial . 8 2. 2. 4. Homéostasie calcique et Excitotoxicité . 11 2. 2. 5. Stress Oxydant . 11 2. 2. 6. Neuroinflammation . 12 2. 2. 7. Anomalies de la Matrice Extra-cellulaire . 13 3. TDP-43, un acteur central dans la maladie . 15 3. 1. Structure et fonction . 16 3. 2. Agrégats cytoplasmiques de TDP-43 : gain de fonction cytotoxique . 17 3. 3. Déplétion nucléaire : perte de fonction physiologique . 18 4. SOD1 et FUS, possibles acteurs complémentaires dans la SLA sporadique . 20 5. Enjeux de la recherche et problématiques de la thèse . 21 CHAPITRE 1 : COMPREHENSION DES MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES. Analyse d'agrégats protéiques pathologiques du système nerveux central par microscopie super- résolutive STORM 1. Introduction à la microscopie super-résolutive . 25 1. 1 Limites de l'imagerie optique conventionnelle . 25 1. 2 Principe de l'imagerie STORM . 26 2. Mise en place de l'étude . 28 2. 1. Problématique et objectifs . 28 2. 2. Contexte méthodologique et stratégie expérimentale . 28 Article n1 : Imaging Human Brain at the Nanoscale Level with Super-Resolution Microscopy 3. Discussion et perspectives . 48 3. 1. Principaux résultats de l'étude . 48 3. 2. Perspectives en recherche . 50 3. 2. 1. Analyse des lésions motoneuronales dans la SLA à l'échelle nanométrique . 50 3. 2. 2. Protocole d'analyse du tissu musculaire en microscopie STORM . 53 4. Conclusion et ouverture . 54 CHAPITRE 2 : MODELES ET BIOMARQUEURS. Étude de l'ultrastructure et du métabolisme de fibroblastes en culture issus de patients atteints de Sclérose Latérale Amyotrophique sporadique 1. Biopsies cutanées et fibroblastes en culture . 56 1. 1. Modèles prometteurs dans l'étude des maladies neurodégénératives . 56 1. 2. Applications dans le champ de la SLA . 56 1. 3. Enjeux pour la recherche sur la SLA sporadique . 58 2. Mise en place de l'étude . 58 2. 1. Problématique et objectifs . 58 2. 2. Contexte méthodologique et stratégie expérimentale . 58 Article n2 : Primary fibroblasts derived from sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients do not show ALS cytological lesions 3. Discussion et perspectives . 72 3. 1. Principaux résultats de l'étude . 72 3. 1. 1. Ultrastructure, métabolisme et réponse au stress des fibroblastes . 72 3. 1. 2. Données Bibliographiques . 72 3. 2. Perspectives en recherche . 74 3. 2. 1. Paramètres énergétiques et hypermétabolisme clinique . 74 3. 2. 2. Métabolisme du collagène . 75 4. Conclusion et ouverture . 77 CHAPITRE 3 : PISTES THERAPEUTIQUES. Injection intrathécale d'une immunoglobuline monoclonale dirigée contre le domaine RRM1 de la protéine TDP-43 1. Immunothérapie et SLA . 79 1. 1. Utilisation d'anticorps pour le traitement des maladies neurodégénératives . 79 1. 2. Stratégies thérapeutiques . 80 1. 3. Cibles antigéniques dans la SLA . 81 2. Mise en place de l'étude . 83 2. 1. Problématique et objectifs . 83 2. 2. Contexte méthodologique et stratégie expérimentale . 83 Article n3 : Lumbar intrathecal injections of monoclonal immunoglobulin against TDP-43 reduce proteinopathy and NFB activation in a FTLD/ALS mouse model 3. Discussion et perspectives . 113 3. 1. Principaux résultats de l'étude . 113 3. 1. 1. Choix de l'immunoglobuline . 113 3. 1. 2. Stratégie d'administration . 114 3. 1. 3. Observations histopathologiques . 114 3. 1. 4. Performances cliniques . 115 3. 2. Perspectives en recherche . 116 4. Conclusion et ouverture . 117 CONCLUSION GENERALE . 119 PERSPECTIVES EN RECHERCHE . 120 REFERENCES . 122 ANNEXES . 149 Liste des Annexes . 150 Article Scientifique Complémentaire N1 . 151 Article Scientifique Complémentaire N2 . 164 Travail Complémentaire N1 . 180 Travail Complémentaire N2 . 192 Travail Complémentaire N3 . 211 IMPLICATION TECHNIQUE PERSONNELLE . 221 ABRÉVIATION . 224 FIGURES . 228 TABLEAUX . 229 INTRODUCTION CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 1 INTRODUCTION 1. LA SCLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE La sclérose latérale amyotrophique (SLA), ou maladie de Charcot, est une pathologie neurodégénérative affectant les motoneurones du cortex moteur, des noyaux du tronc cérébral, et de la corne antérieure de la moelle épinière (Kiernan et al. , 2011). La maladie touche entre 5 et 10 personnes pour 100 000 dans le monde, près de 7 000 patients en sont atteints en France (Chi et al. , 2013 ; Marin et al. 2014). Dans 90% des cas, la SLA est dite sporadique (sSLA), sans cause étiologique connue. Toutefois, certains gènes de susceptibilité (plus de 120 identifiés à ce jour) tels que SMN (survie des motoneurones) VEGF (vascular endothelial growth factor), ANG (angiogénine), APOE (Apolipoproteine E) ou encore NFH (neurofilament heavy chain) pourraient augmenter le risque de survenue de SLA (Corcia et al. , 2014 ; Wang MD et al. , 2017). De même, certains facteurs environnementaux tels qu'un traumatisme du système nerveux central (SNC), une activité physique soutenue, un tabagisme actif, un déficit en vitamine D, ou encore une exposition aux métaux lourds, pesticides ou solvants, pourraient favoriser le développement de la maladie (Camu et al. , 2014 ; Wang et al. , 2017). La survenue de la SLA sporadique serait ainsi conditionnée par l'association d'une susceptibilité polygénique et l'exposition à différents facteurs de risque environnementaux. Dans 10% des cas, la SLA est héréditaire (fSLA), conséquence de la transmission de mutations pathogènes portant sur des gènes connus depuis de nombreuses années (SOD1) ou de découverte plus récente (C9orf72, TARDBP, FUS). La SLA débute en moyenne à l'âge de 60 ans. Les patients atteints de la maladie présentent un déficit moteur diffus d'aggravation progressive, associé à des troubles de la phonation et de la déglutition. Le diagnostic de la SLA est avant tout clinique et électrophysiologique, reposant sur l'existence d'une atteinte motoneuronale dans différents territoires spinaux, bulbaires et corticaux (EFNS Task Force, 2012). La médiane de survie des patients est de 20 à 36 mois après le début des symptômes (Chi et al. , 2009). Il existe une grande variabilité phénotypique chez les patients, qui porte sur plusieurs aspects cliniques. La localisation centrale ou périphérique de l'atteinte peut tout d'abord varier, avec un spectre allant d'une atteinte exclusivement centrale appelée sclérose latérale primitive (SLP), aux formes périphériques pures appelées atrophies musculaires progressives (AMP). De même la topographie du déficit moteur peut différer d'un patient à l'autre, les symptômes pouvant CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 2 prédominer au niveau des membres (formes spinales) ou à l'étage oro-pharyngé (formes bulbaires), avec toutefois une épargne oculomotrice et sphinctérienne constante. Des signes cliniques non moteurs peuvent également être présents, tels que des troubles cognitifs (près de 50% des patients), une dysautonomie, un syndrome extrapyramidal, des symptômes douloureux ou encore des troubles de l'équilibre (Phukan et al. , 2011 ; Swinnen et Robberecht, 2014). Plus généralement, 30 à 60% des patients peuvent présenter un syndrome hypermétabolique, défini par une augmentation des dépenses énergétiques de repos, à l'origine d'un déclin accéléré des fonctions motrices et de la survie (Jésus et al. , 2018 ; Steyn et al. , 2018). Enfin la durée d'évolution de la maladie est très variable d'un patient à l'autre, pouvant aller de quelques mois à plusieurs dizaines d'années (Swinnen et Robberecht, 2014). Le seul traitement médicamenteux disponible à ce jour en France pour ralentir l'évolution de la maladie est le Riluzole, décrit pour diminuer de 38, 6 % le taux de décès des patients à 1 an et allonger de la durée de vie sans trachéotomie (Bensimon et al. , 1994 ; Lacomblez et al. , 1996). La prise en charge repose par ailleurs en grande partie sur la mise en place de traitements symptomatiques et fonctionnels (antalgie, kinésithérapie, ergothérapie, orthophonie, ventilation non invasive), permettant une amélioration de la survie et de la qualité de vie des patients (Radunovi et al. , 2007). La création de centres de référence à partir de 1990 a permis d'harmoniser le diagnostic et la prise en charge des patients en France. 2. NEUROPATHOLOGIE ET PISTES ETIOPATHOGENIQUES Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la neurodégénérescence motoneuronale observée dans la SLA restent encore incertains malgré les avancées considérables opérées dans le champ de la recherche en neuroscience ces vingt dernières années. Les premières hypothèses ont émergé à partir de l'observation des lésions présentes au sein du système nerveux central des patients décédés de la maladie (Gray et al. , 2013). 2. 1. Observations Générales L'examen macroscopique de l'encéphale et de la moelle prélevés post mortem chez les patients atteints de SLA met en évidence une atrophie des circonvolutions précentrales, un effacement des pyramides bulbaires, ainsi qu'une diminution du calibre de la moelle épinière (Figure 1a). Ces CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 3 observations sont associées à une atrophie des nerfs crâniens moteurs et des racines spinales ventrales, plus prononcée aux étages correspondant aux signes cliniques. L'étude microscopique des coupes histologiques du cortex de l'aire précentrale retrouve une raréfaction des neurones pyramidaux de la couche V (cellules de Betz). Aux niveaux bulbaire et médullaire, une dégénérescence du faisceau cortico-spinal peut être présente, traduisant l'atteinte des motoneurones corticaux (Figure 1b). A ces étages, une raréfaction des motoneurones périphériques peut également être observée, au niveau de la corne antérieure de la moelle et des noyaux moteurs du tronc cérébral. Les neurones restants apparaissent basophiles et atrophiques, témoignant d'une souffrance cellulaire pré-apoptotique, ou hypertrophiques et ballonnés avec en leur sein des inclusions hyalines éosinophiles appelées corps de Bunina (denses) ou inclusions Skein- like (plus diffuses et réticulées) (Figure 1c). Ces lésions de neurodégénérescence sont accompagnées d'une activation astrocytaire et microgliale réactionnelle (Figure 1d, e). Il n'existe pas au niveau du tissu musculaire des patients de signe pathologique spécifique de la SLA : un regroupement de fibres anguleuses et de petite taille peut être observé, témoin de la dégénérescence des neurones périphériques. La répartition topographique de la perte motoneuronale est relativement bien corrélée aux manifestations cliniques présentées par les patients (Gray et al. , 2013). Ainsi, l'atteinte sera plus prononcée au niveau du tronc cérébral et de la moelle épinière chez les patients atteints de formes bulbaires et spinales, et plus marquée au niveau du cortex moteur chez les patients présentant majoritairement des symptômes pyramidaux. De même, les noyaux oculomoteurs du tronc cérébral et le noyau sacré d'Onufrowicz sont généralement préservés, reflet de l'absence d'atteinte oculomotrice et sphinctérienne observée dans la maladie. Enfin, chez les patients présentant des symptômes non-moteurs associés, des lésions de neurodégénérescence similaires peuvent être retrouvées au niveau du néocortex des régions préfrontales, des tracti cérébelleux, du mésencéphale ou encore des noyaux végétatifs. Si l'ensemble de ces signes anatomopathologiques traduit l'existence d'une atteinte neurodégénérative affectant préférentiellement les neurones moteurs encéphaliques et médullaires, ils ne permettent toutefois pas de préjuger des mécanismes à l'origine de la perte neuronale. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 4 Figure 1. Marqueurs histopathologiques de la Sclérose Latérale Amyotrophique. (a) Étude macroscopique d'une moelle cervicale de patient atteint de SLA, révélant une diminution du calibre de la moelle associée à une atrophie des racines antérieures. (b) L'examen microscopique de la moelle épinière retrouve à faible grossissement une dégénérescence des tracti pyramidaux latéraux (astérisques), ainsi qu'une perte motoneuronale au niveau de la corne antérieure (pointe de flèche). (c) Les motoneurones restants étudiés en coloration Hématéine-Éosine apparaissent hypertrophiques, avec au sein de leur cytoplasme des inclusions hyalines éosinophiles (pointe de flèche). (d, e) La perte motoneuronale est accompagnée d'une astrocytose (d) et d'une microgliose (e), révélées par immunohistochimies dirigées contre les protéines GFAP et Iba1. (f) Les motoneurones corticaux et médullaires présentent au sein de leur cytoplasme des inclusions marquées positivement en immunohistochimie dirigée contre l'ubiquitine, traduisant la présence d'agrégats protéiques. (g) L'étude des neurofilaments permet d'en observer l'accumulation au sein des corps cellulaires des neurones (pointes de flèche), mais également au sein de segments axonaux ballonnés appelés sphéroïdes (flèche) traduisant une perturbation du transport axonal. (h) Analyse au microscopie électronique à transmission (MET) d'un motoneurone révélant une fragmentation du réseau mitochondrial. (i) Immunohistochimie dirigée contre la 3-nitrotyrosine, marqueur du stress oxydant, mettant en évidence une élévation de ce dernier au sein des motoneurones médullaires. (j) Étude de la matrice extra-cellulaire d'une section de moelle épinière de patient atteint de SLA en microscopie électronique à transmission : les fibres de collagène sont orientées de façon anarchique et forment des agrégats hétérogènes. (Sources Images : Beal et al. , 1997 ; Ono et al. , 1998 ; Sasaki et al. , 2007 ; Ellison et al. , 2012 ; Codron et al. , 2016). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 5 *adbcghefij 2. 2. Observations spécifiques : émergence des premières pistes Les avancées opérées ces 20 dernières années dans le champ de l'imagerie cellulaire ont permis de progresser dans notre compréhension des mécanismes étiopathogéniques impliqués dans la SLA, grâce à la caractérisation de lésions spécifiques de la maladie. 2. 2. 1. Maintenance protéique La dégradation des protéines altérées, mal repliées ou agrégées est une fonction essentielle pour les cellules non proliférantes telles que les neurones. Des agrégats de protéines ubiquitinylées peuvent être observés au sein du cytoplasme des neurones de patients atteints de certaines pathologies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, traduisant un dépassement des mécanismes de maintenance protéique neuronale dans ces maladies. L'aspect ballonné des motoneurones des patients atteints de SLA et la présence d'inclusions hyalines cytoplasmiques ont conduit à suspecter l'existence de mécanismes similaires dans la maladie. En condition physiologique, les protéines ou agrégats protéiques à dégrader au sein d'une cellule son marqués par un signal de reconnaissance constitué par l'adjonction de plusieurs molécules d'ubiquitines par les enzymes E1, E2, E3. Les protéines marquées par une chane d'au moins quatre molécules d'ubiquitine sont dirigées vers l'une des deux principales voies de dégradation en fonction de leur nature et de leur taille (Komatsu et al. , 2007 ; Tanaka et al. , 2014). Les peptides et protéines de taille intermédiaire sont conduits au protéasome, complexe enzymatique cytosolique dont la fonction principale est la dégradation des protéines mal repliées, dénaturées ou en fin de vie. Ce complexe possède en son centre une cavité cernée par quatre anneaux, formant un espace clos pour la dégradation des protéines par ses protéases (Figure 2a). Les structures plus volumineuses telles que les polypeptides, agrégats protéiques, macromolécules ou organites, sont quant à elles éliminées par autophagie guidée par les récepteurs LC3 et P62, Optineurine et TBK1. Ce processus est initié par la constitution d'une vacuole appelée autophagosome par une double membrane phospholipidique (phagophore), qui capte les constituants du cytoplasme à dégrader. L'autophagosome fusionne ensuite avec un lysosome, vésicule dédiée aux mécanismes de dégradation riche en hydrolases actives à pH acide (lipases, protéases, nucléases) (Figure2b). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 6 Figure 2. Principales voies de dégradation protéique au sein d'une cellule en condition physiologique. (a) Les protéines de taille intermédiaire sont marquées par ubiquitination (Ub) et dirigées vers le protéasome, complexe polypeptidique dédié à l'élimination des protéines anormales ou en fin de vie. (b) Les macromolécules, agrégats protéiques et fragments d'organites plus volumineux sont quant à eux captés lors de la constitution d'autophagosomes pour permettre leur dégradation après fusion avec un lysosome. (P. Codron) Le marquage des inclusions hyalines présentes au sein des motoneurones des patients atteints de SLA par immunohistochimie dirigée contre l'ubiquitine a fait émerger l'hypothèse d'un dépassement des voies de l'homéostasie protéique dans la maladie, à l'origine de l'accumulation d'agrégats cytotoxiques (Figure 1f) (Neumann et al. , 2006). Un travail complémentaire de review sur l'homéostasie protéique et le rôle de la protéine ubiquiline 2 dans la SLA est reporté en Annexe (Travail Complémentaire n1, Renaud et al. , 2019) 2. 2. 2. Anomalies du Cytosquelette Le cytosquelette des neurones est composé de trois principales structures, classées selon leur diamètre : les microtubules (15 nm), les filaments intermédiaires (10 nm) et les microfilaments d'actine (6 nm). Les filaments intermédiaires (FI) sont les éléments du cytosquelette les plus abondants au sein des neurones matures. Ils sont composés de différentes sous-unités protéiques codées par des gènes distincts : internexine, peripherine, neurofilament light chain (NFL), neurofilament medium chain (NFM), et neurofilament heavy chain (NFH). La composition des FIs (sous unités) et leurs modifications post traductionnelles varient selon le type de neurone, leur localisation (centrale ou périphérique) et leur maturité. Ces deux éléments déterminent leurs propriétés structurelles et métaboliques (interactions protéiques) au sein de la cellule. Les FIs contribuent à l'organisation de l'architecture cellulaire, à la croissance radiale des axones et au trafic intracellulaire et axonal. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 7 Les analyses en immunohistochimie portant sur les filaments intermédiaires des motoneurones de patients atteints de SLA ont révélé l'existence d'une désorganisation et d'une accumulation de ces derniers au sein du corps cellulaire des neurones (Munoz et al. , 1988 ; Troost et al. , 1992). Ces anomalies étaient également présentes au niveau de segments axonaux appelées sphéroïdes, traduisant une altération du trafic intracellulaire et axonal (Figure 1g). S'il est difficile de déterminer si les altérations de l'architecture du cytosquelette et du transport axonal sont une cause ou une conséquence du stress motoneuronal observés dans la SLA, ces anomalies participent indiscutablement aux processus de neurodégénérescence à l'origine de la maladie. Un travail complémentaire de review portant sur l'implication des neurofilaments dans la physiopathologie de la SLA est disponible en Annexe (Travail Complémentaire n2, Codron et al. , 2016). 2. 2. 3. Métabolisme énergétique mitochondrial Les mitochondries sont des organites intracellulaires tubulaires constitués d'une membrane externe et d'une membrane interne, délimitant deux compartiments, l'espace inter-membranaire et la matrice mitochondriale. Elles possèdent leur propre génome, l'ADN mitochondrial (ADNmt), codant pour des sous unités de protéines mitochondriales, des acides ribonucléiques ribosomiques et des acides ribonucléiques de transfert. Toutefois les protéines mitochondriales sont en grande majorité codées par le génome nucléaire puis acheminées vers les mitochondries. La principale fonction des mitochondries est la production d'énergie sous forme d'adénosine triphosphate (ATP). Le catabolisme des nutriments (glucides, acides aminés et acides gras) et le cycle de Krebs fournissent les substrats nécessaires au fonctionnement des quatre complexes protéiques de la chane respiratoire au niveau de la membrane interne pour permettre la synthèse d'ATP par l'ATP synthase (Figure 3a). Au sein des cellules, les mitochondries sont organisées en réseau dynamique, dont la morphologie et la distribution varient selon le type cellulaire et les conditions métaboliques (Griparic et Van der Bliek, 2001). L'architecture du réseau repose sur l'équilibre entre deux processus fonctionnels : la fusion mitochondriale qui favorise les échanges nucléiques et protéiques entre les mitochondries, et la fission mitochondriale qui permet l'élimination de fragments mitochondriaux non fonctionnels, le plus souvent par autophagie, alors appelée mitophagie (Karbowski et Youle, 2003) (Figure 3b-d). Les mitochondries sont par ailleurs en mouvement constant au sein d'une cellule, se déplaçant le long des microtubules via les protéines de la famille des kinésines et des dynéines. Ce transport CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 8 permet de répartir le réseau mitochondrial de façon homogène afin de répondre aux demandes énergétiques de la cellule. Ce processus est capital pour les neurones compte tenu de leurs nombreux prolongements : les mitochondries sont transportées le long des microtubules de façon antérograde du corps cellulaire vers les synapses afin d'apporter l'énergie dans les parties les plus distales de l'axone, puis retournent vers le soma par transport rétrograde pour être régénérées ou dégradées (Miller et Sheetz, 2004). Plus généralement, il existe une relation directe et bidirectionnelle entre la structure du réseau mitochondrial et la fonction énergétique (Koopman et al. , 2005 ; Pich et al. , 2005 ; Benard et al. , 2007). Ainsi, l'architecture du réseau mitochondrial d'une cellule est un indicateur de son état métabolique, la survenue d'un stress mitochondrial primitif ou secondaire conduisant à la fragmentation du réseau et à l'induction des voies de l'apoptose. Les motoneurones, ayant une demande énergétique élevée et de nombreux prolongements, sont particulièrement sensibles aux perturbations du métabolisme et de la dynamique mitochondriale. Des altérations fonctionnelles mitochondriales ont été mises en évidence au sein des neurones moteurs périphériques de la moelle épinière des patients atteints de SLA, avec en particulier une diminution d'activité enzymatique des complexes de la chaine respiratoire mitochondriale (Borthwick et al. , 1999 ; Wiedemann et al. , 2002). Ces anomalies sont associées à une fragmentation du réseau mitochondrial des motoneurones de la corne antérieure des patients, observable en microscopie électronique à transmission (MET), probable conséquence d'un stress cellulaire ou mitochondrial (Figure 1h) (Sasaki et al. , 2007). Enfin, la désorganisation du cytosquelette des motoneurones et les anomalies du transport axonal participent assurément aux altérations de la dynamique mitochondriale observée chez les patients. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 9 Figure 3. Métabolisme énergétique et dynamique mitochondriale. (a) Le catabolisme des nutriments et l'activité du cycle de Krebs fournissent à la chane respiratoire mitochondriale des équivalents réduits sous forme de NADH et de FADH2. Le NADH cède ses électrons (e-) au complexe I (NADH-ubiquinone oxydoréductase) et le FADH2 au complexe II (succinate-ubiquinone oxydoréductase). Les électrons sont ensuite transportés jusqu'au complexe III (ubiquinone- cytochrome C oxydoréductase) par l'ubiquinone (Q). Les électrons sont finalement pris en charge par le cytochrome C (C) puis libérés au niveau du complexe IV (cytochrome C oxydase), o ils sont utilisés pour la réduction du dioxygène (O2) en eau (H2O). Le transfert des électrons s'accompagne d'un pompage de protons (H ) de la matrice mitochondriale vers l'espace inter-membranaire au niveau des complexes I, III et IV, à l'origine d'un gradient de pH. La résultante de ce gradient électrochimique est la force proton-motrice, qui permet la production d'ATP par l'ATP synthase. (b) Les mitochondries sont organisées en réseau dynamique dont l'équilibre repose sur les phénomènes de fusion et fission. Les protéines MFN1 et MFN2 initient la fusion en accolant les membranes externes adjacentes, puis la protéine OPA1 guide la fusion des membranes internes. La protéine GDAP1 participe à l'initiation du processus de fission, aboutissant au recrutement de la mécano-enzyme DRP1 au niveau des sites de scission o elle agit par constriction du tubule mitochondrial. (c, d) Marquage du réseau mitochondrial chez des fibroblastes embryonnaires murins (MEF) en culture. A l'état basal physiologique, le réseau mitochondrial apparat tubulaire et connecté (c). En cas de stress cellulaire ou mitochondrial, le réseau se fragmente, les mitochondries sont de petites taille et isolées (d). (e) Co-marquage du réseau mitochondrial (rouge), du réticulum endoplasmique (vert) et du noyau (bleu) chez un fibroblaste en culture. Le réseau mitochondrial est en constante interaction avec le réticulum endoplasmique au niveau des MAMs (mitochondria associated membranes), participant à l'homéostasie calcique intracellulaire. (Schémas : Cassereau et Codron, 2016. Images : P. Codron). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 10 2. 2. 4. Homéostasie calcique et Excitotoxicité Une élévation des concentrations intracellulaires en Calcium a également été rapportée au sein des motoneurones des patients atteints de SLA (Siklos et al. , 1996). Cette observation pourrait être la conséquence d'une excitotoxicité neuronale. Au sein des neurones, l'homéostasie calcique est assurée par les interactions entre le réticulum endoplasmique et le réseau mitochondrial (Figure 3e). Dans le cadre de la SLA, une altération de la recapture astrocytaire du glutamate au niveau synaptique serait à l'origine d'une entrée massive de calcium par ouverture des récepteurs glutamatergiques. Le dépassement des voies du maintien des concentrations calciques intracellulaires aboutirait à l'induction de la mort neuronale par ouverture des pores membranaires mitochondriaux et au relargage du cytochrome C dans le cytosol (Leigh et Meldrum, 1996 ; Appel et al. , 2001). Par ailleurs, si les mécanismes d'action du Riluzole sont encore aujourd'hui incertains, son action sur le métabolisme du glutamate conforte l'hypothèse de la participation d'une toxicité médiée par ce neurotransmetteur dans la SLA. 2. 2. 5. Stress Oxydant Le stress oxydant, ou stress oxydatif, est secondaire à la présence au sein d'une cellule d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) telles que l'anion superoxyde (O2) et le radical hydroxyle (HO). Ces composés radicalaires instables porteurs d'un électron dit célibataire non apparié sont vecteurs d'une importante toxicité de par leur réactivité vis-à-vis des protéines, des lipides et des nucléotides avoisinants. S'il existe une production physiologique de ROS au sein des cellules, principalement liée à l'activité de la chaine respiratoire mitochondriale, celle-ci est contrôlée par un système de détoxification basé sur l'activité d'enzymes telles que la superoxyde dismutase, la catalase, et la glutathion peroxydase (Boveris et Chance, 1973). Ainsi, la présence d'un stress oxydant au sein d'une cellule traduit une augmentation de la concentration en ROS et/ou un dépassement des systèmes antioxydants. Les ROS en excès altèrent directement la structure des molécules intracellulaires (protéines, lipides et acides nucléiques) par le biais de leur électron célibataire. Ils sont notamment responsables d'une altération de la structure des protéines par oxydation des résidus cystéine, pouvant entrainer une désorganisation du cytosquelette et la constitution d'agrégats protéiques intracellulaires (Iguchi et al. , 2012). Les ROS peuvent par ailleurs altérer les propriétés de la membrane plasmique et des membranes des organites intracellulaires par peroxydation des lipides (Chen JJ et al. , 1995). De CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 11 même, le stress oxydant peut être responsable d'un stress mitochondrial à l'origine d'une altération du métabolisme énergétique et d'une fragmentation du réseau mitochondrial (Fridovich, 1997). Enfin, les ROS sont vecteurs de mutations de l'ADN nucléaire et mitochondrial. Plusieurs études ont mis en évidence une élévation des marqueurs de stress oxydant au sein des neurones moteurs du cortex et de la moelle épinière de patients atteints de SLA (Figure 1i) (Beal et al. , 1997 ; Ferrante et al. , 1997). De plus, l'effet du traitement antioxydant par Edaravone sur l'évolution de la maladie de certains sous-groupes de patients conforte l'hypothèse de l'implication des ROS dans le développement de la SLA (ALS 19 Study Group, 2017). Toutefois, il reste difficile de déterminer si les processus de neurodégénérescence à l'origine de la maladie sont la cause ou la conséquence d'un stress oxydant. 2. 2. 6. Neuroinflammation Le cerveau a longtemps été considéré comme un organe immunoprivilégié, l'étanchéité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) empêchant toute pénétration d'agents infectieux et cellules immunitaires circulants. Il est aujourd'hui admis qu'il existe au sein du SNC un système de défense médié par des signaux pro-inflammatoires et des cellules immunitaires, dont la dynamique complexe se distingue des processus inflammatoires périphériques. Au sein du neuropile, les cellules microgliales et les astrocytes expriment des récepteurs PRR (pattern-recognition receptors), qui permettent l'identification de débris endogènes (corps apoptotiques, agrégats protéiques, organites sénescents) et de structures pathogènes (agents infectieux, toxines, corps étrangers) (Tang et al. , 2012 ; Lee H et al. , 2013). La stimulation de ces récepteurs entraine l'activation de cascades de signalisation qui modifient le phénotype des cellules microgliales, qui deviennent hypertrophiques et amiboïde, prolifèrent, et sécrètent de nombreux facteurs de signalisation. La détection d'agents pathogènes par les récepteurs PRR entraine l'activation des cellules microgliales dans un état de défense , stimulant les processus de phagocytose et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNF-, IFN-, IL-6, IL-1) qui attirent les cellules microgliales voisines et ouvrent les portes de la BHE aux cellules de défense circulantes (lymphocytes, monocytes et granulocytes). D'autres facteurs participent au stress inflammatoire, telles que la production de ROS et le relargage de glutamate respectivement responsables d'un stress oxydant et d'une excitotoxicité, ainsi que la sécrétion de métalloprotéinases matricielles à l'origine d'un remaniement du neuropile. Dans ce contexte, les neurones jouent un rôle immunomodulateur en CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 12 freinant l'inflammation locale, en inhibant les kinases et facteurs de transcription pro- inflammatoires tels que MAPK (mitogen-activated protein kinase), c-myc, Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) et NFB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), et en sécrétant des facteurs solubles inhibiteurs de l'activation microgliale tel que le TGF- (transforming growth factor-) (Renaud et al. , 2015). Cette modulation est primordiale pour leur survie, l'exposition prolongée aux facteurs pro-inflammatoires étant délétère pour les neurones et les oligodendrocytes au faible potentiel de régénération. Dans certaines conditions, les cellules microgliales peuvent s'activer dans un état réparateur , favorisant la détersion de structures endogènes sénescentes ou d'agrégats protéiques au sein du neuropile, le remodelage matriciel, et la sécrétion de facteurs trophiques stimulant la différenciation de cellules souches en oligodendrocytes, astrocytes, et neurones (Eggen et al. , 2013). L'activation microgliale et l'élévation des facteurs pro-inflammatoires observées au sein de la moelle épinière des patients atteints de SLA pourrait être secondaire à un emballement des mécanismes neuroinflammatoires, à l'origine des processus de neurodégénérescence (Kuhle et al. , 2009). Un défaut d'activation microgliale dans un état réparateur pourrait également être à l'origine d'une accumulation d'agrégats protéiques et de corps apoptotiques au sein du SNC, contribuant au stress motoneuronal et à la propagation des lésions. 2. 2. 7. Anomalies de la Matrice Extra-cellulaire Enfin, la mise en évidence en microscopie électronique à transmission d'une désorganisation des fibres de collagène au sein de section de moelle épinière de patients atteints de SLA pose la question du rôle d'un remaniement de la matrice extra-cellulaire dans la survenue de la maladie (Figure 1j) (Ono et al. , 1998). Celui-ci pourrait être lié à un défaut de sécrétion astrocytaire du collagène, aux mécanismes inflammatoires locaux, à la présence de ROS au sein du neuropile ou encore à une activité anormale des métalloprotéinases matricielles (MMPs) (Lim et al. 1996). A partir de l'ensemble de ces observations, plusieurs pistes physiopathologiques se sont progressivement construites. L'identification parallèle des gènes impliqués dans certaines formes familiales de maladies du motoneurone, l'étude des modèles animaux porteurs de ces mutations, et les effets de certains traitements sur l'évolution de la maladie ont permis de progressivement renforcer ces hypothèses (Figure 4) (Tableau 1). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 13 Figure 4. Principales pistes physiopathologiques dans la SLA. Ces hypothèses reposent sur l'observation neuropathologique de tissu cérébral et médullaire de patients atteints de la maladie (noir), l'identification de gènes impliqués dans certaines formes familiales de maladies du motoneurone (bleu) et de gènes de susceptibilité (vert), et les effets de certains traitements sur l'évolution de la maladie (rouge). ARN : acide désoxyribonucléique. MEC : matrice extra-cellulaire. (P. Codron). Tableau 1. Principaux gènes dont la pathogénicité a été établie dans les formes familiales de SLA. Gène (protéine) Fonction Transmission Références SOD1 (superoxide dismutase 1) FUS (RNA-binding protein FUS) TARDBP (TAR DNA-binding protein 43) Siddique et al. , 1991 Rosen et al. , 1993 Kwiatkowski et al. , 2009 Vance et al. , 2009 Kabashi et al. , 2008 Sreedharan et al. , 2008 DeJesus et al. , 2011 Renton et al. , 2011 Stress Oxydant AD-AR Métabolisme des ARN AD-AR Métabolisme des ARN AD AD C9orf72 (guanine nucleotide exchange C9orf72) Métabolisme des ARN AD : autosomique dominant. AR : autosomique récessif. ARN : Acide Ribonucléique. XL : Liée à l'X. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 14 Remaniements de la MECAnomalies du CollagèneAstrocytoseExcito-ToxicitéRiluzoleMétabolisme des ARNTARDBP, FUS, C9Orf72, ATXN2, hnRNPA1, MATR3Métabolisme EnergétiqueMétabolisme CalciqueStress OxydantSOD1, CHCHD10EdaravoneHoméostasie ProtéiqueC9Orf72, SQSTM1, UBQLN2, VCP, OPTN, TBK1, SIGMAR1Agrégats IntracellulairesTARDBP, FUS, C9Orf72, SOD1Désorganisation du cytosquelettePerturbation du transport AxonalALS2, FIG4, CHMP2B, PFN1, TUBA4A, DCTN1, NFH, PRPH Activation MicroglialeNeuroinflammationTBK1, OPTN, TREM2 3. TDP-43, UN ACTEUR CENTRAL DANS LA MALADIE L'année 2006 marque un tournant dans le champ de la recherche sur la SLA grâce à l'identification de la protéine Transactive Response DNA-binding protein-43 (TDP-43) au sein des agrégats protéiques présents dans le cytoplasme des motoneurones (Arai et al. , 2006 ; Neuman et al. , 2006). En effet, en condition physiologique TDP-43 est majoritairement localisée au sein du noyau des neurones (Figure 5a). Sa délocalisation nucléaire et son accumulation intracytoplasmique sont observées chez la quasi-totalité des patients atteints de SLA sporadique ou familiale, faisant de cette lésion un marqueur pathologique de la maladie (Mackenzie et al. , 2010) (Figure 5b-e). Ces agrégats sont constitués de protéine TDP-43 ubiquitinylée et hyperphosphorylée, mais également de fragments de son extrémité C-terminale (CTF) de 35 kDa et 25 kDa. L'identification deux ans plus tard de formes familiales de SLA liées à des mutations du gène TARDBP codant cette protéine (plus de 60 à ce jour) a par la suite renforcé l'hypothèse de son rôle central dans la physiopathologie de la maladie (Gitcho et al. , 2008 ; Kabashi et al. , 2008 ; Sreedharan et al. , 2008). Figure 5. Accumulation cytosolique de la protéine TDP-43 dans la SLA. Étude de sections médullaires de sujet contrôle (a) et de patients atteints de SLA (b-e) après immunomarquage dirigé contre TDP-43. La protéine TDP-43 normalement majoritairement nucléaire (a) est relocalisée et agrégée dans le cytoplasme des neurones moteurs des patients, avec un aspect pouvant être punctiforme (b), filamenteux (c), ou plus dense (d, e). (Images : Ellison et al. , 2012). pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 15 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et abdce 3. 1. Structure et fonction TDP-43 est une protéine ubiquitaire de 43 kDa appartenant à la famille des RNA-binding-proteins (RBPs). Les 414 acides aminés qui la composent sont codés par le gène TARDBP (OMIM#605078) situé sur le chromosome 1. TDP-43 possède deux domaines de liaison aux acides ribonucléiques (RNA recognition motifs RRM1 et RRM2), des domaines d'import (NLS) et d'export nucléaire (NES), et des domaines d'adressages mitochondriaux (M1, M3, M5). Ses extrémités N et C terminales sont quant à elles dédiées aux interaction protéine-protéine (Figure 6a). En effet, TDP-43 est présente à l'état physiologique sous forme d'homodimère ou d'oligomère, et interagit constamment avec de nombreux partenaires protéiques (Shiina et al. , 2010 ; Afroz et al. , 2017). La principale fonction de TDP-43 est dédiée au métabolisme des ARN, avec une activité portant sur plus de 30% du transcriptome cellulaire total (Figure 6b) (Tollervey et al. , 2011 ; Xiao et al. , 2011). Au sein du noyau, TDP-43 se lie aux ARN messagers (ARNm) émergents de l'ARN polymérase II afin de moduler leur transcription, initier leur épissage et assurer leur stabilisation, transport et traduction en dehors du noyau (Buratti et Baralle, 2001). TDP-43 joue également un rôle dans la biogénèse des ARN non codants (ARNnc) tels que les micro-ARN (miARN) et les ARN longs non codants (lncARN), qui permettent la modulation de l'expression de certaines protéines et voies cellulaires. Au sein des mitochondries, TDP-43 inhibe la traduction d'ARN mitochondriaux codant pour des sous-unités du complexe I de la chaine respiratoire (Wang W et al. , 2016). Enfin, en conditions de stress cellulaire, TDP-43 participe à la formation des granules de stress (SG) au sein du cytosol des cellules. Ces granules composés de RBPs (Ataxin 2, TIA1, TIAR) et d'ARNm se constituent lors de la survenue d'un stress oxydant, hypoxique ou thermique, avec pour objectif la séquestration transitoire des ARNm d'entretien pour favoriser la traduction des ARNm codant pour les protéines de réponse au stress (Bentmann et al. , 2013). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 16 Figure 6. Structure et fonctions de la protéine TDP-43. (a) Structure de TDP-43. RRM : RNA recognition motifs. GRD : Glycin Rich Domain. NLS : nuclear localization sequence. NES : nuclear export sequence. M1, M3, M5 : séquences d'adressage mitochondrial (b) Principales fonctions de TDP-43. ARNm : ARN messager. ARNmt : ARN mitochondrial. ARNnc : ARN non codant. miARN : micro-ARN. lncARN : ARN longs non codants. (Adapté de Ratti et Buratti, 2016). 3. 2. Agrégats cytoplasmiques de TDP-43 : gain de fonction cytotoxique Les mécanismes à l'origine de la constitution d'agrégats de protéine TDP-43 au sein des motoneurones restent débattus. Les modifications conformationnelles de TDP-43 responsables de son accumulation pourraient être la conséquence de modifications post traductionnelles de son domaine RRM1 au niveau du cytosol après exposition à un stress oxydant (Chang et al. , 2013 ; Shodai et al. , 2013). La protéine anormale agirait ensuite sur un modèle prion-like via son extrémité C terminale riche en glycine, en transmettant ces anomalies structurelles aux protéines TDP-43 voisines et en favorisant la constitution d'inclusions cytoplasmiques (Furukawa et al. , 2011 ; Guo et al. , 2011 ; Nonaka et al. , 2013). Ces phénomènes seraient accompagnés par un dépassement des mécanismes d'homéostasie protéique (système ubiquitine-protéasome, autophagie) empêchant CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 1743Traduction d'ARNmTranscription et Epissage de pré-ARNmBiogénèse d'ARNnc(miARN, lncARN)Maturation, Stabilisation et Transport d'ARNmConstitution des Granules de StressCFTRSNCAHTTAPPPOLDIP3SKARlet-7bmiR-663miR-9miR-1/miR206miR-132miR-143miR-574miR-520miR-NID1Gadd7MALAT1NEAT1 2lncLSTRNFLHDAC6Add2IL-6/IL-10VEGF-ARNmtM1M3M5 l'élimination des protéines anormales et des agrégats (Scotter et al. , 2014). Les inclusions protéiques de TDP-43 pathologique pourraient ensuite être transmises aux cellules voisines au sein du SNC, par relargage post apoptotique des agrégats, ou par transmission plus directe médiée par microvésicules, exosomes ou nanotubes (Feiler et al. , 2015 ; Iguchi et al. , 2016). L'arrivée des protéines toxiques au sein des cellules hôtes serait alors à l'origine d'une nouvelle cascade pathologique, participant à la diffusion de la maladie dans le SNC des patients. A l'échelle cellulaire, la première conséquence de l'élévation des concentrations cytoplasmiques de TDP-43 serait un dérèglement du métabolisme des ARNm au sein du cytosol (transport, stabilisation, traduction). La constitution d'inclusions protéiques serait en outre responsable d'une cytotoxicité cellulaire par désorganisation de l'architecture cytoplasmiques et perturbation des cascades cellulaires internes (Zhang et al. , 2009 ; Guo et al. , 2011 ; Fang YS et al. , 2014). De plus, une augmentation de la localisation mitochondriale de la protéine entrainerait une inhibition de la traduction des ARNmt codant pour le complexe I de la chaine respiratoire à l'origine d'une altération du métabolisme énergétique et une augmentation de la production de radicaux libres oxydants (Onesto et al. , 2016 ; Wang W et al. , 2016). Ce stress mitochondrial serait également responsable d'une fragmentation du réseau mitochondrial et d'un déséquilibre de l'homéostasie calcique par altération des échanges avec le réticulum endoplasmique (Wang W et al. , 2013 ; Stoica et al. , 2014). Enfin, l'accumulation intracytoplasmique de TDP-43 serait à l'origine d'une hyper-activation des voies de la neuroinflammation, via l'interaction directe entre le domaine RRM1 de TDP-43 et la sous unité p65 du facteur de transcription pro-inflammatoire NFkB (Swarup et al. , 2011). 3. 3. Déplétion nucléaire : perte de fonction physiologique La seconde conséquence de la relocalisation nucléo-cytoplasmique de TDP-43 est la diminution de sa concentration intranucléaire. Cette déplétion peut être le fruit d'une sortie active du noyau en réponse à un stress persistant, d'une ségrégation cytoplasmique empêchant tout renouvellement de la fraction nucléaire, ou d'une perturbation du trafic nucléo-cytoplasmique secondaire à la désorganisation de l'ultrastructure cellulaire. La première conséquence directe serait une perte de la fonction nucléaire de TDP-43, participant aux phénomènes de cytotoxicité par dérèglement du métabolisme des ARN cibles (Kraemer et al. , 2010 ; Polymenidou et al. , 2011 ; Wu LS et al. 2012 ; Iguchi et al. , 2013 ; Yang C et al. , 2014 ; White et al. , 2018). L'altération du métabolisme des ARNm du gènes codant pour les chaines légères des CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 18 neurofilaments (NFL) pourrait par exemple concourir à la désorganisation de l'architecture du cytosquelette observée au sein des motoneurones (Strong et al. , 2007). De même, un dérèglement de l'expression des gènes ATG7 (autophagy related 7), TFEB (transcription factor EB) et HDAC6 (histone deacetylase 6) participerait au phénomène de dépassement des voies de l'homéostasie protéique et de la réponse au stress (Kim SH et al. , 2010). Une anomalie portant sur l'expression des gènes IL6 (interleukine 6) et GRN (granuline) pourrait également jouer un rôle dans l'activation de la neuroinflammation (Lee S et al. , 2015). Enfin, TDP-43 étant impliquée dans la régulation de sa propre expression, une perte de ce rétrocontrôle entrainerait une surexpression cellulaire de TDP-43, amplifiant l'accumulation de la protéine au sein du cytoplasme (Ayala et al. , 2011 ; White et al. , 2018). Les hypothèses portant sur les mécanismes à l'origine de la pathogénicité de la protéine TDP-43 dans la SLA sont représentées sur la Figure 7. Figure 7. Principales hypothèses actuelles portant sur les mécanismes de pathogénicité de TDP-43 dans la SLA. La relocalisation de la protéine TDP-43 du noyau vers le cytoplasme a plusieurs conséquences à l'échelle cellulaire. Sa déplétion nucléaire (1) et son accumulation cytoplasmique (2) seraient à l'origine d'une altération du métabolisme des ARN aboutissant à une dérégulation de voies cellulaires et un déséquilibre de sa propre expression. La constitution d'agrégats cytosoliques hyperphosphorylés et ubiquitinylés de la protéine (3) serait par ailleurs à l'origine d'une toxicité cellulaire. L'accumulation de TDP-43 au sein des mitochondries (4) serait responsable d'une altération du métabolisme énergétique, d'une désorganisation du réseau mitochondrial, d'anomalies de l'homéostasie calcique (5), et de la production de radicaux libres oxydants (ROS) (6). Par ailleurs, l'interaction directe de TDP-43 avec la sous unité P65 du complexe NFkB via son domaine RMM1 aboutirait à une hyper-activation pathologique des voies de la neuroinflammation (7). Enfin, les agrégats toxiques de protéine TDP-43 seraient transmis directement ou indirectement aux cellules voisines (8, 9), concourant à la propagation de la pathologie au sein du SNC des patients. (P. Codron). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 19 TDP-43134P65NFkB28ROs6795 4. SOD1 ET FUS, POSSIBLES ACTEURS COMPLEMENTAIRES DANS LA SLA SPORADIQUE Le gène SOD1 (OMIM#147450), codant pour la protéine Cu/Zn-binding superoxide dismutase 1 (SOD1), a été le premier gène décrit comme étant responsable de formes familiales de SLA (Rosen et al. 1993). SOD1 est une métalloenzyme de 32 kDa dont le rôle principal est la transformation des radicaux superoxydes toxiques O2 en peroxyde d'hydrogène H2O2, principalement au niveau du cytosol et de l'espace inter-membranaire mitochondrial des cellules (Rotunno et al. , 2013). Plus de 170 mutations du gène SOD1 ont été rapportées à ce jour, responsables d'environ 20% des cas de SLA familiales, soit près de 2% de l'ensemble des patients atteints SLA. Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces formes particulières de la maladie semblent liés à un gain de fonction de la protéine SOD1 mutée conduisant à la formation d'agrégats toxiques cytosoliques (Rotunno et al. , 2013). Ces dernières années, plusieurs hypothèses ont émergé quant à l'implication de la protéine SOD1 sauvage dans la physiopathologie des formes sporadiques de SLA, c'est à dire en l'absence de variant pathogène du gène SOD1. En effet, il a été observé que cette protéine en condition oxydante peut elle aussi subir une modification de sa conformation et s'organiser en agrégats toxiques (Rakhit et al. , 2004 ; Ezzi et al. , 2007 ; Bosco et al. , 2010). Ces résultats ont été confortés par l'observation d'inclusions de protéine SOD1 au sein des motoneurones spinaux de sujets atteints de SLA sporadique (Bosco et al. , 2010 ; Forsberg et al. , 2010 ; Paré et al. , 2018). Toutefois, des études similaires menées sur tissu médullaire de patients n'ont pas permis de retrouver ces agrégats (Liu et al. , 2009 ; Kerman et al. , 2010 ; Da Cruz et al. , 2017). Si ces résultats contradictoires peuvent être le fait de différences portant sur les protocoles d'immunomarquage employés et les anticorps utilisés, ils suggèrent toutefois l'existence probable de différences conformationnelles entre les inclusions de protéine SOD1 observées dans les formes sporadiques et familiales de la maladie, résultants de mécanismes pathogéniques distincts. De plus, l'absence d'agrégats de protéine TDP- 43 au sein des motoneurones des patients porteurs d'une mutation du gène SOD1 est un élément supplémentaire de distinction physiopathologique entre les formes sporadiques et familiales de la maladie (Mackenzie et al. , 2007). Dans le même esprit, les résultats d'une étude récente posent la question de l'implication dans la sSLA d'une autre protéine dont la mutation est responsable de fSLA (Tyzack et al. 2019). FUS est une protéine nucléaire dont la structure et la fonction sont proches de celles de TDP-43. La relocalisation cytoplasmique de cette protéine n'était jusqu'alors observée que dans les formes liées aux CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 20 mutations du gène FUS (OMIM#137070), soit environ 5% des formes familiales de SLA (Kwiatkowski et al. , 2009 ; Vance et al. , 2009). Dans cette étude, les analyses en immunomarquage réalisées sur tissu médullaire de patients atteints de SLA sporadique ont permis de révéler une accumulation cytosolique de la protéine au sein des neurones, soulevant la question de la participation de FUS dans la dégénérescence motoneuronale observée dans la maladie. Si l'implication des protéines SOD1 et FUS sauvages dans la physiopathologie de la de SLA sporadique reste débattue (anomalies primitives toxiques ou marqueurs secondaires non pathogènes), cette question est centrale dans le champ de la recherche sur la SLA car elle conditionne le développement et l'extension aux formes sporadiques de protocoles de recherche aujourd'hui réservés aux formes familiales de la maladie. 5. ENJEUX DE LA RECHERCHE ET PROBLEMATIQUES DE LA THESE La recherche clinique sur la SLA a été marquée ces 20 dernières années par une multitude d'essais négatifs (Mitsumoto et al. , 2014). Deux constats peuvent en partie expliquer les résultats de ces études et les difficultés à faire émerger de nouvelles pistes thérapeutiques. D'une part, les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la dégénérescence motoneuronale dans la SLA demeurent mal compris malgré l'importance des avancées opérées ces dernières années. Ces difficultés sont à certains égards liées à l'absence de modèle d'étude fiable de la SLA sporadique. Si les souris transgéniques SOD1 présentent une atteinte motoneuronale marquée et une espérance de vie courte, leur utilisation ne permet pas de modéliser fidèlement la forme sporadique de la maladie (Gurney et al. , 1994). En effet, la présentation clinico-histologique des formes familiales liées aux mutations du gène SOD1 est singulière, avec en particulier une absence de pathologie TDP-43 au niveau du SNC. De plus, les fSLA SOD1 représentent seulement 2% de l'ensemble des patients atteints de SLA. Enfin, les échecs des essais thérapeutiques orientés par les résultats d'études pré-cliniques sur ces modèles témoignent de leurs limites. Plus récemment, de nouveaux modèles in vitro et in vivo de SLA ont été générés par inhibition ou surexpression de la protéine TDP-43 sauvage ou mutée (Hergesheimer et al. , 2019). Si leur étude constitue un apport considérable dans le champ de la recherche sur la SLA, l'hétérogénéité de leurs phénotypes et l'incomplète reproduction des mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la maladie CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 21 rendent encore nécessaire la genèse de nouveaux modèles pour avancer dans la compréhension de la maladie et faire émerger des pistes thérapeutiques novatrices. D'autre part, l'absence de biomarqueur diagnostique et pronostique spécifique de la maladie et la grande hétérogénéité clinique des patients rendent difficile la construction et l'interprétation des essais thérapeutiques. En effet, il est à ce jour impossible au moment du diagnostic de prédire l'évolution de paramètres tels que la topographie de l'atteinte, le développement de signes associés et la durée d'évolution de la maladie. Ainsi, l'administration d'un même traitement à un groupe hétérogène de patients pourra masquer un possible effet bénéfique sur un sous-groupe atteint d'une forme particulière de SLA. Si les récents résultats d'études portant sur le dosage des neurofilaments light chain (NFL) et heavy chain phosphorylés (pNFH) dans le sang et le LCR semblent indiquer l'utilisation de ces biomarqueurs de neurodégénérescence pour conforter le diagnostic de SLA et estimer l'évolution clinique et le pronostic des patients (Gagliardi et al. , 2019 ; Thouvenot et al. , 2019), leur absence de spécificité pour la maladie reste cependant une limite (Khalil et al. , 2018). L'identification de biomarqueurs fiables et spécifiques de la maladie et de ses sous-types reste donc un enjeu capital pour avancer dans la compréhension de la physiopathologie de la SLA, mieux diagnostiquer la maladie en pratique clinique, et homogénéiser les groupes de patients dans les essais pour se diriger vers une médecine personnalisée. Ces dernières années, les efforts dans le champ de la recherche sur SLA se sont donc concentrés sur quatre enjeux majeurs : - Élucider les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la SLA. - Générer de nouveaux modèles d'étude de la maladie. - Identifier des biomarqueurs de la SLA et de ses différents sous-types. - Faire émerger des pistes thérapeutiques novatrices. Dans ce travail, nous avons cherché à apporter des éléments de réponse à certains de ces grands axes actuels de la recherche. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 22 Le premier projet de ce travail de thèse a porté sur l'optimisation de l'analyse histologique des lésions neuronales observées dans les maladies neurodégénératives grâce à la mise au point d'une nouvelle technique d'imagerie cellulaire permettant l'analyse de tissu cérébral, médullaire et musculaire de patients à l'échelle nanométrique. Nos premiers résultats obtenus à partir de la banque de cerveaux du département de Neuropathologie du CHU d'Angers ont permis de caractériser avec précision les agrégats protéiques observés dans certaines pathologies neurologiques, ouvrant un nouveau champ pour l'exploration de tissus de patients atteints de SLA. L'utilisation de cette technique pourrait permettre de caractériser avec précision l'architecture et la composition des lésions observées dans la maladie et d'émettre de nouvelles hypothèses sur les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la dégénérescence motoneuronale. Le second travail de cette thèse a porté sur la recherche de marqueurs biologiques de la SLA, en étudiant des fibroblastes en culture issus de prélèvements cutanés. Grâce à l'expertise de l'équipe UMR CNRS 6015 INSERM 1083 (Angers), nous avons analysé l'ultrastructure cellulaire, le métabolisme énergétique et protéique, l'architecture du réseau mitochondrial, et la réponse au stress d'une biocollection de fibroblastes issus de patients atteints de SLA sporadique et de sujets controles constituée prospectivement. Nos données ont permis d'objectiver chez ces cellules une altération de certaines voies métaboliques, ainsi qu'une augmentation de la synthèse du collagène. Enfin, la 3ème approche expérimentale de cette thèse a été menée au sein de l'équipe du Professeur Jean-Pierre JULIEN (Institut CERVO, Qc, Canada) qui développe des thérapeutiques innovantes dans le domaine de la SLA. Nous avons plus particulièrement étudié l'adressage et l'action d'anticorps monoclonaux ciblant les agrégats de protéine TDP-43 au niveau du système nerveux central de souris transgéniques porteuses de la mutation TDP-43A315T. Nos résultats obtenus par immunomarquages fluorescents et études histologiques ont montré l'efficacité de l'adressage du traitement ainsi qu'une diminution de la charge lésionnelle centrale. Sur la base de ces résultats, des projets complémentaires ont été initiés dans la perspective de tester l'efficacité de cette nouvelle approche chez l'homme. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 23 CHAPITRE 1 COMPREHENSION DES MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Analyse d'agrégats protéiques pathologiques du système nerveux central par microscopie super-résolutive STORM Années : 2018-2019 Laboratoire d'accueil : UMR CNRS 6015 INSERM 1083, Angers, France Financement : Poste d'Accueil Inserm 2017-2019 Appel d'Offre Interne CHU Angers 2016 Imaging Human Brain at the Nanoscale Level with Super-Resolution Microscopy Philippe CODRON1, 2, 3, *, Franck LETOURNEL1, 2, Serge MARTY4, Laurence RENAUD5, Christophe VERNY1, 3, Guy LENAERS3, Charles DUYCKAERTS4, Jean-Pierre JULIEN5, 6, Julien CASSEREAU1, 3, Arnaud CHEVROLLIER3 1. Service de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, Angers, France. 2. Service de Neurobiologie et Neuropathologie, Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, Angers, France. 3. Équipe Mitolab, Institut MITOVASC, INSERM U1083, CNRS 6015, Université d'Angers, Angers, France. 4. Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, INSERM U1127, CNRS UMR7225, Paris, France. 5. CERVO Brain Research Centre, 2601 Chemin de la Canardière, Québec, QC, Canada. 6. Department of Psychiatry and Neuroscience, Université Laval, Québec, QC, Canada. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 24 ANALYSE D'AGREGATS PROTEIQUES PATHOLOGIQUES DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL PAR MICROSCOPIE SUPER-RESOLUTIVE STORM 1. INTRODUCTION A LA MICROSCOPIE SUPER-RESOLUTIVE 1. 1. Limites de l'imagerie optique conventionnelle La description histopathologique des lésions observées au sein du cerveau et de la moelle épinière des patients atteints de SLA reste un élément central dans le champ de la recherche sur les formes sporadiques la maladie. Cette approche anatomo-clinique a permis d'avancer dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l'origine de son développement, depuis les premières observations macroscopiques par Jean-Martin Charcot au XIXe siècle jusqu'à l'identification plus récente du rôle de la protéine TDP-43 par immunohistochimie. Toutefois, malgré les avancées opérées au cours des dernières décennies dans le champ de l'imagerie optique, les limites résolutives imposées par la diffraction de la lumière restent une barrière à la caractérisation précise des structures intraneuronales. La résolution spatiale, ou pouvoir séparateur, désigne la capacité d'un système optique à distinguer deux points contigus pour qu'ils soient correctement discernés. Selon un principe établi en 1873 par Ernst Abbe, il est impossible pour un microscope optique conventionnel (microscope en épifluorescence et microscope confocal) de distinguer deux structures lumineuses ponctuelles séparées par une distance inférieure à la moitié de la longueur d'onde de la lumière émise, soit environ 250 nm dans le spectre visible (Abbe, 1873). Ce phénomène est lié à la diffraction des photons : pour un système optique sans aberration, l'image d'un point lumineux pour une ouverture circulaire est un disque de plusieurs centaines de nanomètres aux contours flous et auréolé de cercles concentriques de plus faible luminosité, appelé tache d'Airy (Figure 8a). Si deux sources lumineuses sont trop proches (< 250 nm) leurs aires de diffraction se confondent dans le même halo empêchant leur distinction (Figure 8b). Cette barrière résolutive prend toute son importance en imagerie cellulaire, discipline basée sur l'étude de structure de l'ordre de quelques dizaines de nanomètres marquées par des sondes ou des anticorps émettant un signal fluorescent (pouvant être considérés comme sources lumineuses ponctuelles). pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 25 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et Figure 8. Limites résolutives liées à la diffraction de la lumière. (a) Pour un système optique sans aberration, l'image d'une source lumineuse ponctuelle (a) est un disque de plusieurs centaines de nanomètres aux contours flous (a'), conséquence de la diffraction des photons émis. (b) Ce phénomène limite les possibilités résolutives des microscopes conventionnels, deux sources lumineuses séparées d'une distance inférieure à 250nm étant impossible à distinguer quel que soit le système optique utilisé (b3). i : intensité. nm : nanomètres. (P. Codron). 1. 2. Principe de l'imagerie STORM Afin de surmonter cette barrière, des approches dites super-résolutives , ou nanoscopiques, se sont développées ces dernières années (Sigal et al. , 2018 ; Schermelleh et al. , 2019). Le prix Nobel de Chimie a été décerné en 2014 aux Docteurs Eric Betzig, Stefan Hell et William Moerner pour leurs travaux dans ce domaine. L'une de ces techniques, appelée stochastic optical reconstruction microscopy (STORM) repose sur le principe de détection en molécule unique. L'échantillon analysé est baigné dans un tampon aux propriétés oxydo-réductrice et exposé à un faisceau d'excitation laser en champ large à haute intensité. Dans ces conditions, certains fluorochromes organiques photoconvertibles (Cy5, Alexa 647, Atto655, Alexa 532) ont la propriété de passer dans un état de clignotement. Cette activation temporelle stochastique des fluorochromes permet une séparation spatiale de leurs taches d'Airy, de telle sorte qu'elles ne se recouvrent pas (Figure 9a). Les acquisitions sont répétées dans le temps (toutes les 40 ms environ), entre 5 000 et 25 000 images sont acquises au total. Les taches d'Airy sont individualisées sur chaque image, et la localisation des molécules émettrices est déterminée avec précision par fit gaussien. En utilisant une approche basée sur le principe du pointillisme, chaque point source détecté sur les milliers d'images acquises est représenté par un pixel sur une image de reconstruction. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 26 b10500-5000500-5000500-500aa'b2b3b'1b'2b'3nmnmi La résolution finale de l'image est de l'ordre de 20 nm, proche de celle d'un microscope électronique à transmission, tout en conservant les avantages de l'analyse spécifique de protéines cibles propres à l'immunomarquage (Figure 9b). Figure 9. Principe d'acquisition d'une image super-résolutive en utilisant la technologie STORM. (a) L'image d'une structure marquée par 3 fluophores en microscopie conventionnelle (Champ Large) est la somme des aires d'Airy de ces derniers, ne permettant pas de les distinguer s'ils sont trop rapprochés. Lors d'une acquisition STORM, les fluorochromes passent dans un état de clignotement permettant de séparer leurs aires d'Airy dans le temps (t1, t2, t3) (Acquisition). Le centre de chaque aire, correspondant à la localisation de la molécule fluorescente, est déterminé par fit gaussien (croix bleue) et marqué par un pixel sur une image de reconstruction. La répétition des acquisitions (Acq1, Acq2, Acq3) permet de s'assurer de détecter toutes les molécules fluorescentes afin d'obtenir d'une image super- résolue (reconstruction) en utilisant le principe du pointillisme. (b) La résolution nanométrique permet une définition précise des organites intracellulaires. Exemple d'images obtenues après marquage des mitochondries (magenta) et des microtubules (vert) au sein d'une cellule en culture. (c) L'utilisation de la technique STORM en neurosciences a permis de caractériser l'architecture périodique du cytosquelette des axones (microfilaments d'actine d'un neurone en culture). (Schéma : P. Codron, images : huanglab. ucsf. edu ; Xu et al. , 2013). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 27 Champ LargeAcquisitiondSTORMabcAcq1 (t1)Acq2 (t2)Acq3 (t3)La mise au point de cette nouvelle technologie a constitué une avancée considérable dans le domaine de l'imagerie optique et des neurosciences, permettant par exemple de caractériser l'architecture périodique du cytosquelette des axones, et l'organisation interne des protéines synaptiques (Figure 9c) (Dani et al. , 2010 ; Xu et al. , 2013). Toutefois son utilisation reste pour le moment limitée à l'étude de modèles cellulaires en culture, empêchant son application à l'approche anatomo-clinique par analyse tissulaire. 2. MISE EN PLACE DE L'ETUDE 2. 1. Problématique et objectifs L'objectif de ce travail était de mettre au point un protocole d'analyse de tissu cérébral par microscopie super-résolutive STORM et d'utiliser cette technique sur des échantillons cérébraux et médullaires prélevés chez des patients atteints de maladies neurodégénératives afin de caractériser à l'échelle nanoscopique la composition et l'architecture des agrégats protéiques présents au sein des neurones. Notre perspective était d'employer cette approche sur des prélèvements issus de patients atteints de SLA afin de tenter de caractériser avec précision l'architecture et la composition des lésions observées dans la maladie, et d'émettre de nouvelles hypothèses sur les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la dégénérescence motoneuronale. 2. 2. Contexte méthodologique et stratégie expérimentale Depuis 2010, nous travaillons avec le Dr Arnaud CHEVROLLIER à la mise en place des techniques d'imagerie super-résolutive STORM sur lignées cellulaires au sein de l'UMR CNRS 6015 INSERM 1083 (Angers), en ciblant plus particulièrement l'étude de l'architecture du cytosquelette et du réseau mitochondrial dans les maladies neurodégénératives (Figure 10) (Codron et al. , 2016 ; Codron et al. , 2018). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 28 Figure 10. Système optique et exemples d'acquisition STORM du laboratoire UMR CNRS 6015 INSERM 1083, Angers. (a) microscope inversé NIKON ECLIPSE Ti-E (Nikon Instruments Europe, Amsterdam, The Netherlands) équipé d'un objectif CFI SR APO TIRF 100X ON1. 49, d'un système Perfect Focus, d'un module ILas2 (Roper Scientific, Martinsried, Germany) et d'une caméra Evolve 128TM EMCCD 512 x 512 (Photometrics, Tucson, AZ, USA). (b) Microscopie conventionnelle en champ large sur fibroblaste de peau, noyau marqué en jaune et microfilaments d'actine en rouge. Barre d'échelle 10m. (c) Étude des microfilaments d'actine à l'échelle nanoscopique en microscopie super résolution STORM. Le diamètre d'un microfilament d'actine est d'environ 10nm. (d) Microscopie conventionnelle en champ large sur fibroblaste de peau fixé, noyau marqué en bleu et filaments intermédiaires (vimentine) en blanc. Barre d'échelle 10m. (e) Étude des filaments intermédiaires en microscopie super résolution STORM. (Images P. Codron A. Chevrollier). Pour ce projet, nous avons couplé notre expertise développée dans ce domaine à l'expérience acquise au sein du service de neuropathologie du CHU d'Angers afin de mettre au point une technique de préparation et d'analyse de coupes histologiques de tissu cérébral par microscopie STORM. La résolution des images a été comparée à celles obtenues sur les mêmes tissus à partir de techniques de microscopie optique conventionnelle et électronique, en partenariat avec l'UMR CNRS 7225 - INSERM 1127 (Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Université Pierre et Marie Curie, Sorbonne Universités, Paris, France). Des techniques complémentaires ont été développées afin de permettre des acquisitions en double couleur et en 3 dimensions. Enfin, nous avons utilisé cette nouvelle approche pour caractériser à l'échelle nanoscopique les lésions intra- et extra- neuronales caractéristiques de maladies neurodégénératives. Les résultats de ce travail sont rapportés dans l'article suivant. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 29 Article N1 Manuscrit en préparation (Nature Neuroscience) Imaging Human Brain at the Nanoscale Level with Super-Resolution Microscopy Philippe CODRON1, 2, 3, *, Franck LETOURNEL1, 2, Serge MARTY4, Laurence RENAUD5, Christophe VERNY1, 3, Guy LENAERS3, Charles DUYCKAERTS4, Jean-Pierre JULIEN5, 6, Julien CASSEREAU1, 3, Arnaud CHEVROLLIER3 1. Service de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, Angers, France. 2. Service de Neurobiologie et Neuropathologie, Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, Angers, France. 3. Équipe Mitolab, Institut MITOVASC, INSERM U1083, CNRS 6015, Université d'Angers, Angers, France. 4. Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, INSERM U1127, CNRS UMR7225, Paris, France. 5. CERVO Brain Research Centre, 2601 Chemin de la Canardière, Québec, QC, Canada. 6. Department of Psychiatry and Neuroscience, Université Laval, Québec, QC, Canada. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 30 Imaging Human Brain at the Nanoscale Level with Super-Resolution Microscopy Philippe CODRON1, 2, 3, *, Franck LETOURNEL1, 2, Serge MARTY4, Laurence RENAUD5, Christophe VERNY1, 3, Guy LENAERS3, Charles DUYCKAERTS4, Jean-Pierre JULIEN5, 6, Julien CASSEREAU1, 3, Arnaud CHEVROLLIER3 1. Service de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, Angers, France. 2. Service de Neurobiologie et Neuropathologie, Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, Angers, France. 3. Équipe Mitolab, Institut MITOVASC, INSERM U1083, CNRS 6015, Université d'Angers, Angers, France. 4. Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, INSERM U1127, CNRS UMR7225, Sorbonne Universités, Paris, France. 5. CERVO Brain Research Centre, 2601 Chemin de la Canardière, Québec, QC, Canada. 6. Department of Psychiatry and Neuroscience, Université Laval, Québec, QC, Canada. Corresponding Author Dr Philippe CODRON Service de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, 4 rue Larrey, 49933 Angers, France Équipe Mitolab, Institut MITOVASC, INSERM U1083, CNRS 6015, Université d'Angers, 4 rue Larrey, 49933 Angers, France Tel : 33 2 41 35 46 13 Mail : philippe. codron@inserm. fr Abstract : The development of STochastic Optical Reconstruction Microscopy (STORM) has contributed recently to major advances in the field of cell neuroscience. Here, we extended this technique to neuropathological tissue preparations to perform 2D-, 3D- and two-color STORM on human neocortex, white matter and brainstem samples. In particular, we imaged pathological protein aggregates in tissues from patients affected with neurodegenerative diseases, to visualize the architecture of Amyloid-, Tau and Lewy pathologies with unprecedented details. Thus, this approach opens further gates to a more comprehensive understanding of the human brain organization and revelations about the underlying mechanisms responsible for common neurological diseases. Keywords : STORM, Tau, Amyloid-, Lewy body, Neuropathology, Neuroscience. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 31 Imaging Human Brain at the Nanoscale Level with Level with Super-Resolution Microscopy Introduction Advances in neuroscience are closely linked to the progresses made in optical brain imaging. The invention of the microscope in the 17th century first allowed the characterization of the human brain at the cellular level and the emergence of clinical neurology, neurosurgery and psychiatry in the 18th and 19th centuries. Likewise, the understanding and classification of neurodegenerative disorders have benefited from the development of immunostaining techniques and multichannel fluorescence imaging in the second part of the 20th century. However, despite these advances, the diffraction barrier (~ 250 nm) remains a resolution limit for conventional light microscopy, hindering the precise characterization of subcellular structures. In the recent years, super-resolution microscopy techniques overcame this limit by using different concepts1. One of them, called STochastic Optical Reconstruction Microscopy (STORM), is based on single molecule localization by stochastic excitation of photo-switchable fluorescent molecules2. By improving the resolution barrier towards the nanometer scale (~20-50 nm), STORM allows the visualization of nanoscopic structures while retaining the advantages of optical microscopy such as sample preparation, molecular identification through immunostaining, and multicolor imaging3. This led in the field of neuroscience to the characterization of the periodic structure of axonal cytoskeleton in neurons4 and to the outlining of the spatial organization of synaptic proteins5. However, to date, the use of STORM microscopy was restricted to cultured cells and rodent brain, while so far no experiment on human cortex has been reported. In this study, we performed STORM on human brain structures combining cellular microscopy protocols with neuropathology tissue preparation techniques. Using an astigmatism-based imaging method and photo- switchable fluorophores, we performed 2D-, 3D- and two-color STORM to characterize pathological structures in brain samples from patients with common age-related neurodegenerative diseases. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 32 Results Super-resolution imaging of human brain samples To assess STORM technique on human brain tissue, we first aimed to image a well-defined histological structure as axon tracts from the neocortex. Prefrontal cortex samples of control subjects were immunostained using an anti-neurofilament primary antibody and a secondary antibody conjugated with the photo-switchable fluorophore Alexa Fluor (AF) 647. Coverslips with immunostained brain sections were bathed in a switching buffer and placed on the stage of an inverted motorized microscope equipped with a high-power laser module, a Total Internal Reflection Fluorescence (TIRF) system, and an Electron Multiplying Charge Coupled Device (EMCCD) single-photon sensitive camera (Fig. 1a). STORM is based on separating stochastically the emission of photo-switchable fluorescent molecules in time, so that each individual emitter can be distinguished from the others that reside within the same diffraction- limited volume. For each acquisition, thousands of frames are recorded and each frame is computationally processed to detect activated fluorescent molecules, determine their center position, and report it as a single pixel on a corresponding reconstruction picture. The final super-resolved STORM image is obtained by merging all the reconstruction pictures in a single overlap image (Fig. 1b, Supplementary Video 1). The total acquisition and reconstruction time for one super-resolved image lasts from 5 to 10 minutes, depending on the number of acquired frames. Using this technique, we imaged neurofilaments in axons with high resolution. Although neurofilament fibrils (~10 nm) could not be defined as well as when using Transmission Electron Microscopy (TEM), the axon caliber was significantly decreased compared the one found using conventional fluorescence microscopy (Supplementary Fig. 1). For the same prefrontal axons, the diameter in longitudinal sections and the area in transversal sections were more than 50% smaller when measured with STORM than with conventional fluorescence microscopy (p (Fig. 1c-e). In contrast, there was no significant difference regarding these parameters from prefrontal cortex samples of an age-matched control subject, measured with STORM or TEM (p 0. 441 diameters, p 0. 596 areas). Thus, STORM provides a powerful tool to image human brain samples and a reliable method to measure histological structures at the nanoscale level. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 33 Fig. 1. Super-resolution imaging of human brain samples. a, Schematic of the optical setup used for STORM imaging. I. B. incident beam, E. F evanescent field, R. B. reflected beam. b, STORM acquisition of a cortical axon in a human brain section immunostained for neurofilaments (NF) : a conventional fluorescence microscopy image was first acquired (left), excitation power was then strongly increased to induce fluorophore blinking and thousands of frames were recorded (center up). Each frame was computationally processed to detect activated fluorescent molecules and report their center position as single pixels on a corresponding reconstruction picture (center down). The final STORM image was obtained by merging all the reconstruction pictures in a single overlap image (right). IF imaging frame. c, Representative images of longitudinally and transversally sectioned prefrontal cortex axons acquired with conventional fluorescence microscopy, STORM, and Transmission Electron Microscopy (TEM). d, e, Axon diameters (longitudinal sections) and areas (transversal sections) measured in human brain using conventional fluorescence microscopy, STORM, and TEM. Error bars indicate means with standard deviations. * p CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 34 3D-STORM and two-color STORM imaging of human brain samples As three-dimensional and multichannel imaging provide fundamental insights into the architectural organization of nanoscale structures, we assessed STORM to image human brain sections, using an astigmatism-based method allowing a three-dimensional detection of individual fluorophore6. After setting a cylindrical lens in the detection path of the microscope, the z coordinate of each fluorescent molecule was determined from the ellipticity of its image. Prefrontal cortex samples of control subjects were immunostained for Neurofilaments, and after reconstruction, axons were visualized in 3D with high resolution and an imaging depth of ~0. 5 m (Fig. 2a). The cylindrical shape of the axon tracts was discernible and both longitudinal and transversal sections of the 3D modelled axon were similar in size to those obtained with 2D-STORM. Then, to assess two-color STORM imaging on cortex samples, we immune-stained human brain sections with two primary antibodies detecting nearby structures, the Bassoon and Homer 1 proteins from the synapses, and used secondary antibodies conjugated with the photoswitchable fluorophores AF 647 and AF 532. In conventional fluorescence microscopy, Bassoon and Homer 1 signals appeared diffuse and overlapping, and the synaptic clefts could not be precisely defined (Fig. 2b). In contrast, the two-color STORM imaging allowed to distinct pre- and postsynaptic protein clusters separated by the synaptic cleft, and to precise the exact size, orientation and organization of the synapses. Interestingly, multichannel imaging combining conventional fluorescence microscopy and STORM was also achievable, allowing super-resolution imaging of brain structures using both photoswitchable and non-photoswitchable fluorophores. Although less specific than two-color STORM, this technique can provide valuable information about the layout of adjacent structures, as for example myelin sheath around axonal tracts (Fig. 2c). Together, these results demonstrate the possibility to perform 3D and two-color STORM imaging with a nanoscale resolution on human brain samples. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 35 Fig. 2. 3D-STORM and two-color STORM images of physiological structures in human brain. a1, Conventional fluorescence microscopy image of a longitudinally sectioned axon immunostained for neurofilament (NF) in prefrontal cortex. a2, STORM image of the same area. a3, a4, 3D-STORM reconstruction of the acquired axon, allowing a three-dimensional analysis of the structure at the nanoscale level. b1, Conventional fluorescence microscopy image of pre- and post-synaptic proteins Bassoon and Homer 1 in prefrontal cortex. b2, Two-color STORM image of the same area resolving distinct synaptic clusters. b3, Comparative TEM image of 2 synapses with pre- (black arrowheads) and post- (white arrowheads) synaptic compartments. c1, Conventional fluorescence microscopy image of axonal NFs and oligodendrocyte Myelin Basic Protein (MBP) in peri-ventricular white matter. c2, Image of the same area combining conventional fluorescence microscopy (NF) and STORM (MBP). c3, Comparative TEM image of a transversally sectioned axon (asterisk) surrounded by oligodendrocyte processes and myelin sheath (white arrowhead). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 36 Super-resolution imaging of A and Tau Pathology Understanding the pathophysiology of neurodegenerative disorders to identify novel therapeutic prospects is a major challenge. As each of these diseases is defined by specific intra- or extra-cellular protein aggregates in distinctive anatomical brain regions, valuable insights will be provided by the precise characterization of the corresponding lesions. To this end, we focused on imaging Amyloid- (A), Tau and -synuclein aggregates with STORM in samples from patients with parkinsonism and dementia. Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of dementia, with hallmarks of the disease consisting in the presence of extracellular deposits of A peptides called senile plaques, and intracellular aggregates of hyperphosphorylated tau protein (pTau) called neurofibrillary tangles (NFT), essentially in the hippocampus, entorhinal cortex and neocortex7. As aggregate size can measure up to 100 m, keeping an overall view of the whole lesions is critical to study A and Tau pathology in the brain, while high resolution imaging is required to characterize the nanoscale organization of the misfolded proteins. Towards this goal, we imaged by STORM entire senile plaques and degenerating neurons together with performing observations at a nanoscale resolution. Tissue samples from the prefrontal, parietal and temporal cortex of AD patients were immunostained for A and pTau (Ser202, Thr205). Auto-fluorescence quenchers were used to reduce the signal of lipofuscin, an autofluorescent pigment present in senescent neurons8. Lipofuscin signal was specifically detectable in neuron, but did not preclude STORM acquisitions. STORM images of ~30 m diameter senile plaques and ~15 m degenerating neurons with NFTs were acquired. While the A fibrils and the paired helical filaments of Tau could not be identified as with TEM, the STORM images provided highly resolving details of the nanoscale distribution and size of A peptides and pTau aggregates (Fig 3a, b). A fibrils were highly reticulated and cross-linked in the extracellular matrix (Fig. 3a), while NFTs appeared denser, with both a honeycombed structure in the soma and a filamentous organization in the axon (Fig. 3b). These observations emphasize that STORM provides great insights in studying A and Tau aggregates in brain samples from AD patients, which will contribute to a better understanding of their formation and generation of neuronal lesions. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 37 Fig. 3. Super-resolution images of senile plaques and neurofibrillary tangles in AD brain samples. a1, Representative image of a senile plaque in the neocortex of a patient affected with AD (immunohistochemical detection of A). a2, Conventional fluorescence microscopy image of a whole senile plaque in a neocortex section immunostained for A. a3, STORM image of the same area. The high-magnification views of marked regions show fine details of the nanoscale distribution and size of A. a4, Comparative TEM image of A fibrils (black arrowheads) in a senile plaque. b1, Representative image of neurofibrillary tangles in the neocortex of a patient affected with AD (immunohistochemical detection of pTau). b2, Conventional fluorescence microscopy image of neurofibrillary tangles within the soma of a whole degenerating neuron surrounded by A deposition in a neocortex section. b3, Same area imaged by combining conventional fluorescence microscopy and STORM. The high-magnification views of marked regions show the honeycombed structure of pTau aggregates in the soma and a filamentous organization in the axon. b4, Comparative TEM image of Tau filaments (white arrowhead) in neurofibrillary tangles. pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 38 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et 10 m5 m500 nm10 m5 mDCCDAAIHCWide FielddSTORMaa1b1a2b2a3b3Senile PlaquesTEM5 mBAAA500 nmIHCWide FieldWide Field (A) dSTORM (pTau)bNeuro brillary Tangles TEM5 mpTauApTauApTauB500 nm1 m1 m1 ma4b4 Super-resolution imaging of Lewy Pathology Parkinson's disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB) are two neurodegenerative diseases characterized by the presence of intra-neuronal -synuclein immuno-reactive inclusions, called Lewy bodies (LB)9. The structure of LBs varies depending on their localization within the central nervous system. Two main types of LB can be defined : typical Lewy bodies (TLB) mainly found in the soma of the brainstem neurons, spherical with a pale core surrounded by a dense halo when studied in immunohistochemistery, and smaller cortical Lewy bodies (CLB), usually lacking the central core and peripheral halo, mainly detected in the axons of the neocortex (Fig. 4a). Accumulation of -synuclein in dystrophic axons called Lewy neurites (LN) can also be observed. To date, the structure of LBs remains unclear, as the resolution of conventional fluorescence microscopy is too low to characterize their internal architecture and TEM does not provide sufficient information about protein content and organization. In order to characterize LB pathogenicity at the nanoscale level with a molecular staining approach, we performed STORM imaging using brain samples from PD and DLB patients. Neocortex from prefrontal and temporal samples and substancia nigra (brainstem) sections were immune-stained with -synuclein (phospho S129) antibodies and images of TLBs, CLBs and LNs were acquired. The pale core and the dense halo of TLBs were observed both with conventional and super-resolution imaging, although only the STORM images defined precisely their internal organization (Fig. 4a). The pale core appeared empty, while the halo was made of an -synuclein reticulated corona. Likewise, STORM imaging of CLBs revealed a dense honeycomb structure that could not be detected by conventional fluorescence microscopy (Fig. 4a). Finally, two-color STORM imaging of LB showed a central core of aggregated pTau surrounded by reticulated - synuclein (Fig. 4b). In contrast, LNs were composed of -synuclein dense aggregates bounded by neurofilaments (Fig. 4c). These very first STORM images of -synuclein aggregates hold great promise for characterizing the composition, organization and diffusion of Lewy pathologies in human brain and discovering the pathophysiological processes involved in -synucleinopathies. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 39 Fig. 4. Super-resolution images of Lewy bodies in PD and DLB brain samples. a1, Representative image of a typical Lewy body (black arrowhead) in the substantia nigra of a patient affected with PD (immunohistochemical detection of -synuclein). a2, Conventional fluorescence microscopy image of a typical Lewy body in a substantia nigra section immunostained for -synuclein. a3, STORM image of the same area resolving distinctly the -synuclein reticulated corona of the Lewy body. a4, Representative image of cortical Lewy bodies (black arrowheads) and Lewy neurite (White arrowhead) in the neocortex of a patient affected with PD. a5, Conventional fluorescence microscopy image of a cortical Lewy body in a neocortex section immunostained for -synuclein. a6, STORM image of the same area revealing the dense honeycomb organization of the Lewy body. b1, Conventional fluorescence microscopy image of a typical Lewy body immunostained for -synuclein and pTau. b2, Two-Color STORM image of the same area showing a central core of aggregated pTau surrounded by reticulated -synuclein. c1, Conventional fluorescence microscopy image of a Lewy neurite (black arrowhead) immunostained for -synuclein and neurofilaments (NF). c2, Two-Color STORM image of the same area showing - synuclein dense aggregates bounded by neurofilaments. Note the unaffected axon with normal caliber (white arrowhead). pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 40 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et 500 nm500 nmSynucleinSynucleinIHCWide FielddSTORMSN Lewy BodyCortical Lewy BodySynucleinSynucleinLewy Neuritecaa1a2a5a6a3a410 m10 mSynuclein2 mSynuclein2 mWide FielddSTORMWide FielddSTORMSN Lewym1 m1 m1 mc2c1b2b1 Discussion In this work, we combined approaches used for cellular imaging to neuropathological techniques in order to develop a reliable STORM protocol for observing human control and pathological brain samples. This allowed to characterize with a nanometer-scale precision the architecture of physiological structures in human cortex and white matter, such as axons, oligodendrocytes processes, and pre- and post-synaptic compartments. In addition, for the very first time, we imaged A, Tau and Lewy aggregates with unprecedented details from brain samples of patients affected with neurodegenerative disorders. Until now, the only approach to image nanoscopic brain structures relied on TEM. While TEM imaging is time consuming, requires ultrathin tissue sections and stringent sample preparation, and limits its focus on restricted areas, STORM imaging retains the advantages of conventional fluorescence microscopy with respect to sample preparation, specificity of the molecular labelling, 3D acquisitions and multi-channel observations across large areas. The tissue preparation technique developed in this work for STORM brain tissue observations is time-saving and easily reproducible, as it is inspired by the protocols used routinely for conventional fluorescence microscopy. Moreover, it can be used on any brain tissue sample stored in a Brain Bank, with reagents and antibodies commonly employed in neuropathology departments and neuroscience research laboratories. Finally, the acquisition and reconstruction of a STORM image takes only a few minutes. Nevertheless, while attractive, performing STORM on human brain samples requires adjustments to generate high resolution final images. Regarding sample preparation, the first issue is the presence of sample-induced aberrations that can distort and blur single-molecule emission patterns, in particular when performing 3D acquisition. In this work, we selected to use m tissue sections to limit the impact of optical artifacts on the final image. Imaging thicker brain sections can be considered, however it should require complementary techniques such as adaptive optics (AO)-based correction or self-interferences (SELFI) method to avoid excessive aberrations10, 11. Sample preparation is also critical. First, the signal of auto-fluorescent materials must be reduced using quenchers. Likewise, the fluorophores must have high photoswitching kinetics and sufficient brightness to be detected properly. In this work, we chose to use AF 647 and AF 532 as they exhibit excellent photoswitching characteristics and have long wavelength excitation and emission, allowing deep tissue penetration and limiting background signal from tissue autofluorescence. The sizes of the antibodies used for immunostaining has also to be adapted to those of the analyzed nano-structures, as the combination of a primary and a secondary antibody can reach up to 30 nm distance. Nevertheless, we selected conventional immunostaining with antibodies routinely used in neuropathology departments, because they are accessible and commonly employed both in neuroscience research and clinicopathological practice. But the immunostaining protocol can involve fluorescent probes or primary antibodies conjugated with fluorophores to increase the accuracy of the measurements. Finally, the background fluorescence generated CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 41 by fluorophores located outside the focal plane must be reduced to its minimum. To meet this imperative, we used TIRF illumination12, with the incident beam reflected at the coverslip and the sample excited by the resulting evanescent wave, thus providing effective optical-sectioning and background reduction. However, as TIRF illumination is limited to a depth of a few micrometers, other approaches should be considered for imaging thicker tissue sections, such as light-sheet illumination or tissue clearing13. To conclude, STORM imaging of human tissue samples will provide valuable data about the organization and composition of physiological and pathological brain structures. In particular, the ultrastructural imaging of A, pTau and -synuclein pathological samples will further contribute to a more comprehensive understanding of the progressive mechanisms involved in AD, PD and DLB. Moreover, inferring correlations between clinical diagnosis and high-resolution imaging should further highlight ultrastructural differences between lesions, identify factors contributing to clinical heterogeneity, and define subclasses of diseases, precluding future therapeutic routes. Finally, the easiness of sample preparation should open a straightforward extension of this approach to study the pathological lesions of other neurodegenerative disorders such as Frontotemporal Lobar Dementia, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Huntington disease, or Multiple Sclerosis, with promising new avenues to the current challenges in neuroscience. Acknowledgements The authors acknowledge the donors and their families. We are grateful to Khalid Hamid El Hachimi for providing us biopsies for electron microscopy. This work was supported by the University Hospital of Angers (Grant N 2016-A01425-46) and by the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM Research Fellow 20172019). Author Contributions P. C. initiated and led all aspects of the project, conducted the experiments, analyzed data and wrote the manuscript. A. C. and F. L. supervised the project. A. C. optimized the imaging protocol. F. L. , L. R. , C. D. and J. P. J. helped in developing the tissue preparation method. S. M. conducted TEM acquisitions. P. C. , F. L. , S. M. , L. R. , C. V. , G. L. , C. D. , J. -P. J. , J. C. and A. C. proofread the manuscript and agreed on its final version. Competing Interests The authors declare no competing interests. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 42 References 1. Schermelleh, L. et al. Super-resolution microscopy demystified. Nat Cell Biol. 21, 72-84 (2019). 2. Rust, M. J. , Bates, M. & Zhuang, X. Sub-diffraction-limit imaging by stochastic optical reconstruction microscopy (STORM). Nat. Methods 3, 793795 (2006). 3. Sigal, Y. M. , Zhou, R. & Zhuang, X. Visualizing and discovering cellular structures with super- resolution microscopy. Science 361, 880-887 (2018). 4. Xu, K. , Zhong, G. & Zhuang, X. Actin, spectrin, and associated proteins form a periodic cytoskeletal structure in axons. Science 339, 452-6 (2013). 5. Dani, A. et al. Superresolution imaging of chemical synapses in the brain. Neuron 68, 843-856 (2010). 6. Huang, B. et al. Three-dimensional super-resolution imaging by stochastic optical reconstruction microscopy. Science 319, 810-813 (2008). 7. Montine, T. J. et al. National Institute on Aging-Alzheimer's Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease : a practical approach. Acta Neuropathol. 123, 1-11 (2012). 8. Hainsworth, A. H. et al. Super-resolution imaging of subcortical white matter using stochastic optical reconstruction microscopy (STORM) and super-resolution optical fluctuation imaging (SOFI). Neuropathol Appl Neurobiol. 44, 417-426 (2018). 9. Braak, H. & Del Tredici, K. Invited Article : Nervous system pathology in sporadic Parkinson disease. Neurology. 70, 1916-1925 (2008). 10. Bon, P. et al. Self-interference 3D super-resolution microscopy for deep tissue investigations. Nat Methods 15, 449-454 (2018). 11. Mlodzianoski, M. J. et al. Active PSF shaping and adaptive optics enable volumetric localization microscopy through brain sections. Nat Methods 15, 583-586 (2018). 12. Boulanger, J. et al. Fast high-resolution 3D total internal reflection fluorescence microscopy by incidence angle scanning and azimuthal averaging. Proc Natl Acad Sci USA 111, 17164-17169 (2014). 13. Gustavsson, A. K. , Petrov, P. N. & Moerner, W. E. Light sheet approaches for improved precision in 3D localization-based super-resolution imaging in mammalian cells. Opt Express. 26, 13122-13147 (2018). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 43 Methods Tissue samples All post mortem brain samples used for STORM imaging were obtained from the Neurodegenerative Diseases Brain Bank of Angers University Hospital. Four patients with neurodegenerative disorders and 3 age-matched control subjects were chosen by screening archived histological sections. Samples from prefrontal cortex, parietal cortex, temporal cortex, peri-ventricular white matter, and substantia nigra were considered. Patient and control characteristics are reported in Supplementary Table 1. Immunostaining Cryopreserved brain samples were used for STORM imaging (samples bathed 30 seconds into iso-pentane immersed in liquid nitrogen during brain autopsy and stored dry at -80C). Tissue samples were cryo- sectioned at 20 C into 5 m thick sections using a Leica CM3050 S cryostat (Leica Biosystems, Wetzlar, Germany). Each frozen section was retrieved onto 22x22 mm N1 cover glasses (Paul Marienfeld, Lauda- Knigshofen, Germany), air-dried for 45 minutes. After three washes in phosphate buffered saline (PBS) (PAN-Biotech, Aidenbach, Germany) the sections were blocked and permeabilized in 0. 1% triton X-100 and 5 % bovine serum albumin (BSA) (Sigma-Aldrich, Saint-Louis, MO, USA) in PBS for 1 h at room temperature (RT). The sections were then washed and incubated over night at 4 C with primary antibodies diluted in blocking solution. The next day, the sections were washed and incubated with appropriate AF-conjugated secondary antibodies (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) diluted in blocking solution for 2 hours at RT. Finally, DNA was counterstained with Hoechst 33342 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) diluted in PBS (1 : 200) for 5 minutes at RT. Sudan Black B (Sigma-Aldrich, Saint-Louis, MO, USA) or TrueBlack (Biotium, Fremont, CA, USA) were used to quench lipofuscin autofluorescence following manufacturer's instructions. Antibodies and reagents references and dilutions are reported in Supplementary Table 2. STORM Acquisition For super resolution imaging, the cavity of a clean single depression slide (Paul Marienfeld, Lauda- Knigshofen, Germany) was filled with 50 l of switching buffer (Abbelight, Paris, France), and covered by a coverslip, the sample side facing downward. Excess buffer was carefully wiped away, and the coverslip was sealed on its slide with the two-component silicone-glue Twinsil (Picodent, Wipperfrth, Germany). After a drying time of 10 minutes, the device was placed on the stage of an inverted motorized microscope NIKON ECLIPSE Ti-E (Nikon Instruments Europe, Amsterdam, The Netherlands) equipped with a CFI SR APO TIRF 100X ON1. 49 objective, a Perfect Focus System, and a Total Internal Reflection Fluorescence (TIRF) ILas2 module (Roper Scientific, Martinsried, Germany). Image sequences were acquired with a single-photon sensitive camera Evolve 128TM EMCCD 512 x 512 imaging array, 16 x 16 m pixels (Photometrics, Tucson, AZ, USA). Acquisitions were performed at fixed temperature 25C (Okolab NA, Pozzuoli, Italy). Phase contrast CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 44 was first used for orientation and focus adjustment. The TIRF angle was then adjusted for each channel to reduce the background excitation. The region of interest was defined using the 647 nm and 532 nm laser line, and the 488 nm laser line was used to assess the autofluorescence signal. Prior to STORM imaging, a multichannel conventional fluorescence microscopy image was acquired for subsequent comparison with STORM image. The excitation power of either 647 nm or 532 nm laser line was then strongly increased (~50 to 100 mW before the objective lens) to induce fluorophore blinking and preform STORM imaging. The em- gain of the camera was set to high amplification to optimize the signal-to-noise ratio. Images were acquired with an integration time of 30 ms per frame. The total acquisition time points for each sequence was adapted to the observed structure and to the labelling density (5, 000 to 20, 000 frames). Image reconstruction The center positions of the fluorophores were determined by fitting of 2D Gaussian function with parameters of microscope's point spread function (PSF) using WaveTracer software (Roper Scientific, Martinsried, Germany). Imaris 8. 0 software (Bitplane, Zurich, Switzerland) was used for image processing and visualization. More than 300 STORM images have been acquired and analyzed in total. Immunohistochemistry Formalin-fixed tissue samples were embedded in paraffin and cut at 4 m using a Leica RM125 microtome (Leica Biosystems, Wetzlar, Germany). Sections were collected on slides and immunostained using a fully automated IHC stainer Leica-BOND III (Leica Biosystems, Wetzlar, Germany). Finally, samples were analyzed under a Zeiss Axioscop40 microscope equipped with an Axio-cam MRC5 camera, using AxioVisio 4. 6 software (Carl Zeiss, Oberkochen, Germany). Electron microscopy Brain cortical samples from the middle frontal gyrus of the right hemisphere were collected between 1974 and 198615. Biopsies were immediately fixed in Karnovsky's solution, postfixed in osmium, and embedded in Araldite. Samples from a 38-year-old male subject who suffered a brain hemorrhage were used as control (laboratory identification #927). Samples from a 58-year-old male patient affected with a familial form of AD (M146L mutation of the PSEN1 gene) were used to study neurofibrillary tangles and senile plaques (laboratory identification #1507). Seventy-nm-thick ultrathin sections were collected on copper grids, and contrasted by incubation with 5 % uranyl acetate followed by lead citrate for 5 min each. Sections were analyzed with a Hitachi HT 7700 (Elexience, Verrieres le Buisson, France) electron microscope. More than 80 TEM images have been analyzed in total for each sample. pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 45 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et Statistical analysis Statistical analyses were conducted using PRISM software version 5. 0 for Windows (GraphPad, La Jolla, CA). Comparisons of means were performed using Student's t-test for two groups analysis, and one-way analysis of variance (ANOVA) for multiple groups analysis, after verifying the Normal distribution and the homoscedasticity of data using ShapiroWilk's test. In the absence of Normal distribution, the nonparametric MannWhitney U-test was used. Differences were considered to be significant at p Ethical considerations Brain tissue samples were stored in the Biological Resource Centre Neurodegenerative disorders (national identifier BB-0033-00038) after being authorized by the Regional Ethics Committee West II (declaration number DC-2011-146). The study protocol has been declared to the French commission for information technology and civil liberties (declaration number ar19-0012v0). An anonymous database and a list of correspondence have been generated and stored on a hard disk of the University Hospital of Angers with restricted access. Reporting Summary. Further information on research design is available in the Nature Research Reporting Summary linked to this article. Data availability The data sets generated and analyzed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request. References 14. Braak, H. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging. 24, 197-211 (2003). 15. Androuin, A. et al. Evidence for altered dendritic spine compartmentalization in Alzheimer's disease and functional effects in a mouse model. Acta Neuropathol. 135, 839-854 (2018). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 46 Supplementary data Supplementary Figure Supplementary Fig. 1. Comparison of conventional fluorescence and STORM imaging of axonal processes. a1, Conventional fluorescence image of a longitudinally sectioned axon immunostained for neurofilaments (NF) in prefrontal cortex. a2, STORM image of the same area. b, Representation of the cross-sectional profiles (dotted lines in a) through axonal process. Error bars indicate mean with standard error, n 8 measures per image. Supplementary Movie Supp Movie 1. Super-resolution imaging of human brain samples with STORM. STORM imaging of a cortical axon in a human brain section immunostained for neurofilaments. pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 47 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et Supplementary Tables Supplementary table 1 : Controls and patients clinical and pathological characteristics. Identifier Gender Age Clinical information Tau and A pathology7 Lewy pathology14 17N00233 18N00117 18N00032 18N00040 18N00132 18N00068 17N00238 M F M F F F M 25 48 70 86 66 58 74 Control (BH) Control (AMOF) Control (AMOF) Dementia Dementia Parkinsonism Parkinsonism AMOF : Acute Multiple Organ Failure, BH Brain Hemorrhage. Supplementary table 2 : Antibodies and reagents. - - - A3-B3-C3 A4-B5-C3 A4-B5-C3 A2-B3-C3 - - - - - Stage 4 Stage 5 Primary antibodies Alpha-synuclein (phospho S129) Bassoon Beta Amyloid Beta Amyloid Homer 1 Myelin Basic Protein Neurofilament Phospho-Tau (Ser202, Thr205) Secondary antibodies Alexa Fluor 532 anti-Mouse IgG Alexa Fluor 647 anti-Mouse IgG Alexa Fluor 532 anti-Rabbit IgG Alexa Fluor 647 anti-Rabbit IgG Reagents or Resources Abbelight smart kit STORM Bovine Serum Albumin Fluoromount-G Hoechst 33342 Microscope cover glasses Microscope slide with single cavity Paraformaldehyde Phosphate Buffered Saline Sudan Black B Triton X-100 TrueBlack Twinsil Host Rabbit Rabbit Rabbit Mouse Mouse Rabbit Mouse Mouse Host Goat Goat Goat Goat Company Catalog Number Dilution Abcam ab209422 Synaptic Systems Abcam Dako-Agilent Synaptic Systems Dako-Agilent 141003 ab2539 M0872 160011 A0623 Monosan MON3004-1 Thermo Fisher MN1020 1 : 1000 1 : 250 1 : 1000 1 : 1000 1 : 500 1 : 250 1 : 1000 1 : 1000 Company Catalog Number Dilution Thermo Fisher Thermo Fisher Thermo Fisher Thermo Fisher A-11002 A-21235 A-11009 A-21244 1 : 2500 1 : 2500 1 : 2500 1 : 2500 Company Abbelight Sigma-Aldrich Southern Biotech Thermo Fisher Scientific Paul Marienfeld Paul Marienfeld Sigma-Aldrich Pan Biotech Sigma-Aldrich Sigma-Aldrich Biotium Picodent Catalog Number SMART KIT-1 A6003 0100-01 H3570 0102052 1320000 P6148 P04-53500 199664 T9284 CAT#23007 CAT#13001000 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 48 3. DISCUSSION ET PERSPECTIVES 3. 1. Principaux résultats de l'étude Dans ce travail nous avons mis au point une technique novatrice d'analyse super-résolutive de tissu cérébral humain en utilisant une approche pluridisciplinaire. La résolution des images est élevée, proche de celles obtenues en microscopie électronique, et les techniques complémentaires en double couleur et 3D-STORM permettent une analyse plus complète de la composition et de l'architecture des structures étudiées. Le développement de la technique de microscopie super-résolutive STORM constitue une avancée considérable dans le domaine de la microscopie optique. Si le matériel nécessaire à la réalisation des acquisitions était initialement onéreux et son utilisation particulièrement complexe, la commercialisation des outils d'imagerie super-résolution par différents constructeurs a permis ces dernières années une démocratisation de la technique et son utilisation par de nombreuses équipes de recherche. Les fabricants proposent désormais des modules complémentaires qu'il est possible d'implémenter directement sur un statif déjà disponible, diminuant ainsi les couts d'acquisition. De plus, certains constructeurs proposent des appareils et réactifs clé-en-main, facilitant d'autant plus la mise en place du dispositif au sein d'une unité de recherche. Enfin des logiciels open source intuitifs permettant une reconstruction fiable d'images super-résolues sont disponibles en téléchargement libre. Sur un plan pratique, si les temps d'acquisition et de reconstruction des images sont plus importants qu'en imagerie optique conventionnelle (environ 10 minutes pour l'obtention d'une image STORM), ce délai reste raisonnable en regard du gain résolutif permis par la technique. Dans cette étude nous avons choisi d'employer un protocole classique d'immunomarquage basée sur l'utilisation d'anticorps primaires ciblant une protéine spécifique de structure, et un anticorps secondaire couplé à un fluorochrome permettant la révélation du premier. Nous nous sommes par ailleurs attachés à utiliser des anticorps communs, utilisés en routine dans les services d'anatomopathologie et les laboratoires de recherche en neurosciences, afin de favoriser la diffusion de la technique. Toutefois ce choix méthodologique diminue sensiblement la résolution des images acquises : en effet, le complexe antigène anticorps primaire anticorps secondaire peut mesurer jusqu'à 30 nm, de par la taille des immunoglobulines utilisées. Si cette distance est négligeable en microscopie conventionnelle, elle peut gêner les mesures et études en colocalisation lors d'une acquisition en nanoscopie. Nous travaillons actuellement sur la mise au point de techniques de préparation CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 49 permettant de réduire la taille du complexe de marquage, en utilisant des anticorps primaires directement couplés à un fluorochrome, des immunoglobulines recombinantes de plus petite taille (fragments Fab, fragments monocaténaires), et des sondes fluorescentes. Cette stratégie permettra d'obtenir un signal au plus proche de la structure et diminuer les artéfacts de marquage. La technique d'imagerie STORM présentée dans cet article permet l'analyse d'échantillons de tissu cérébral de patients à l'échelle nanoscopique. L'extension et l'adaptation de ce protocole à d'autres types de tissus peuvent être envisagées, ouvrant de nombreuses perspectives dans les champs de la recherche et du diagnostic : échantillons issus de modèles animaux ou végétaux, biopsie de patient ou encore matériel autopsique. Il est toutefois important de considérer qu'une connaissance des principes fondamentaux de physique optique et d'imagerie cellulaire, ainsi qu'une formation à la discipline anatomopathologique (préparation d'échantillons et lecture de lames) sont nécessaires pour permettre l'acquisition d'images STORM sur coupes tissulaires, pouvant ainsi constituer une limite technique. 3. 2. Perspectives en recherche 3. 2. 1. Analyse des lésions motoneuronales dans la SLA à l'échelle nanométrique Dans cette étude, les délais d'accès aux tissus cérébraux et médullaires de patients atteints de SLA stockés au sein du Centre de Ressources Biologiques (CRB) du CHU d'Angers suivant l'émission de l'autorisation de Comité de Protection des Personnes (CPP) n'ont pas rendu possible l'utilisation ces prélèvements pour ce projet. La technique a donc été initialement mise au point sur des échantillons de patients et sujets contrôles déjà accessibles au sein du laboratoire au moment de la délivrance des autorisations administratives et éthiques. Les résultats obtenus pour l'analyse d'agrégats protéiques dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson nous incitent à poursuivre ce travail et utiliser l'imagerie STORM pour caractériser la composition et l'architecture des lésions observées au sein du SNC des patients atteints de SLA. En effet, si les observations anatomo-histologiques ont indiscutablement permis d'émettre des hypothèses quant aux mécanismes de neurodégénérescence impliqués dans la SLA, les contraintes résolutives et techniques des approches d'imagerie cellulaire conventionnelles rendent difficile l'obtention de nouvelles données pathologiques. Cette limite est d'abord présente à l'échelle cellulaire, dans les analyses morphologiques visant à caractériser avec précision la localisation des agrégats protéiques au sein des neurones et leurs CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 50 rapports aux autres structures intracellulaires. Une étude récente portant sur la présence d'agrégats intra-mitochondriaux de protéine TDP-43 avait utilisé une approche en immunofluorescence conventionnelle en double marquage sur tissu médullaire de patient (Figure 11a) (Wang et al. , 2016 sup data). Si les résultats obtenus permettent de suspecter une proximité des agrégats protéiques et des mitochondries au sein des motoneurones, la localisation exacte de TDP-43 autour ou au sein de cet organite reste à définir. Une analyse en imagerie double couleur STORM ciblant TDP-43 et différents marqueurs mitochondriaux (membrane externe, membrane interne, matrice) permettrait ainsi de confirmer et de préciser à l'échelle nanoscopique la localisation intra- mitochondriale de ces inclusions. Plus généralement, une telle approche permettrait d'étudier les rapports des agrégats protéiques avec les différents organites intracellulaires des motoneurones (lysosomes, peroxysomes, noyau). A l'échelle moléculaire, les limites résolutives des systèmes optiques et les difficultés techniques de l'imagerie électronique empêchent la caractérisation précise de la constitution et de l'architecture des agrégats intraneuronaux. Une étude en immunofluorescence utilisant une acquisition en triple marquage TDP-43, périphérine et ubiquitine suivie d'un traitement numérique par déconvolution des images obtenues afin d'en augmenter la résolution, avait permis d'observer une organisation en bulbe d'oignon des agrégats (Figure 11b) (Sanelli et al. , 2007). La protéine TDP-43 étant située en périphérie de ces inclusions, les auteurs avançaient l'hypothèse d'une implication plus importante de la périphérine, située plus au cœur des agrégats, dans les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la maladie. Toutefois, compte tenu de la possible construction d'artéfacts numériques résultant de l'application d'algorithmes de déconvolution aux images acquises par système optique, l'utilisation d'une imagerie STORM (double couleur et 3D) plus résolutive et basée sur la détection directe du signal fluorescent permettrait un complément d'analyse plus précis mais également plus fiable. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 51 Figure 11 : Limites techniques actuelles rencontrées en imagerie optique conventionnelle pour l'étude des rapports et de l'ultrastructure des agrégats protéiques intraneuronaux chez les patients atteints de SLA. a. Travaux de Wang et al. , 2016 (supp data) : si la superposition (jaune) des signaux émis par l'immunomarquage ciblant TDP-43 (rouge) et des deux marqueurs mitochondriaux (COXIV et VDAC1, en vert) permet de suspecter une proximité des agrégats protéiques avec les mitochondries au sein des motoneurones, la localisation exacte de TDP-43 autour ou au sein de cet organite reste à définir. Barres d'échelle 20 m (2 m inset) b. Travaux de Sanelli et al. , 2007 : l'utilisation d'algorithmes de déconvolution permet d'augmenter numériquement la résolution d'images acquises en immunofluorescence et étudier l'ultrastructure et la composition des agrégats intraneuronaux. Toutefois la possible présence d'artéfacts construits doit être prise en compte dans l'interprétation des images obtenues. Barre d'échelle 10 m. Dans cette optique, un travail préliminaire a été effectué sur tissu cérébral (cortex moteur) de sujets contrôles afin d'évaluer les possibilités d'utilisation de cette technique pour l'étude des agrégats de TDP-43 à l'échelle nanoscopique. Un immunomarquage dirigé contre les protéines TDP-43 (Proteintech 10782-2-AP, 1 : 750) et Lamine A/C (Novocastra NCL-LAM-C/C, 1 : 2000) a été réalisé. Les premières images obtenues nous ont permis de confirmer la possibilité de retenir cette méthode pour l'étude de TDP-43 en STORM, et d'observer avec précision la distribution de la protéine au sein du noyau des neurones en conditions normales (Figure 12a). pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 52 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et Figure 12. Protocole d'imagerie STORM sur tissu cérébral et musculaire. (a) Acquisition en Champ Large (Wide Field) et STORM d'un noyau de motoneurone central (cortex moteur de sujet contrôle). Immunomarquage dirigé contre les protéines TDP-43 et Lamine A/C. (b) Acquisition en Champ Large et STORM de myofibrilles au sein d'un myocyte en coupe longitudinale (biopsie musculaire de sujet contrôle). Marquage de l'actine par sonde Phallotoxine-647. (Images : P. Codron). 3. 2. 2. Protocole d'analyse du tissu musculaire en microscopie STORM Nous avons également adapté les techniques de préparation et lecture afin de permettre l'analyse en microscopie STORM de tissu musculaire provenant de biopsies effectuées en ambulatoire chez des patients atteints de maladies neuromusculaires. Nous avons ainsi pu obtenir des images super- résolutives de myofibrilles de fibres musculaires en utilisant un marquage de l'actine par Phallotoxine-647 (Thermo-Fisher Scientific) (Figure 12b, c). Ainsi, l'étude des structures intra- et inter-myofibrillaires des fibres musculaires squelettiques prélevées chez des patients atteints de SLA sporadique pourrait mettre en lumière des lésions auparavant indétectables en microscopie optique conventionnelle. pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 53 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et Wide FielddSTORMTDP-43 Lamine2um2umWide FielddSTORMbaActine Hoechst /Actine1um1um 4. CONCLUSION ET OUVERTURE Un projet de recherche financé par le CHU d'Angers (appel d'offre interne 2019) débutera au mois de Novembre 2019, avec pour objectif l'analyse en microscopie super-résolutive STORM de coupes histologiques cérébrales et médullaires de patients atteints de SLA sporadique. Nous utiliserons les échantillons de cerveau de patients issus de la Biocollection du service de neuropathologie du CHU d'Angers comptant plus de 50 cerveaux et moelles épinières de patients atteints de SLA. Nous étudierons avec précision l'architecture des lésions présentes au sein des motoneurones des patients, en nous intéressant plus particulièrement aux agrégats de protéine TDP-43, aux anomalies du cytosquelette et à l'architecture du réseau mitochondrial. Des échantillons de sujets contrôles, dont l'étude histologique n'a pas permis de retrouver de signes de neurodégénérescence active, seront utilisés comme contrôle. Un travail complémentaire portant sur des biopsies musculaires sera également effectué, afin de tenter d'identifier des anomalies ultrastructurelles au sein des myofibrilles des patients. L'utilisation de l'imagerie STORM pour l'analyse d'échantillons cérébraux et médullaires prélevés chez des patients atteints de SLA pourrait permettre de caractériser à l'échelle nanoscopique la composition et l'architecture des lésions observées au sein des motoneurones et d'améliorer nos connaissances sur les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la maladie. Les corrélations clinico-histologiques obtenues par une approche translationnelle pourront également permettre de détacher différents profils de patients. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 54 CHAPITRE 2 MODELES ET BIOMARQUEURS Étude de l'ultrastructure et du métabolisme de fibroblastes en culture issus de patients atteints de SLA sporadique Années : 2016-2017 Laboratoire d'accueil : UMR CNRS 6015 INSERM 1083, Angers, France Financement : Médaille d'Or Université d'Angers 2016-2017 Appel d'Offre Interne CHU Angers 2016 Primary fibroblasts derived from sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients do not show ALS cytological lesions P. Codron1, 2, 3, J. Cassereau1, 2, P. Vourc'h4, 5, C. Veyrat-Durebex2, H. Blasco2, 4, 5, S. Kane2, V. Procaccio2, F. Letournel3, C. Verny2, G. Lenears2, P. Reynier2, A. Chevrollier2 1. Department of Neurology, ALS Center, University Hospital of Angers, Angers Cedex 9, France 2. MitoLab Unit, MITOVASC Institute, CNRS 6015, INSERM U1083, University of Angers, Angers Cedex 9, France 3. Department of Neurobiology and Neuropathology, University Hospital of Angers, Angers Cedex 9, France 4. Department of Biochemistry and Molecular Biology, University Hospital of Tours, Tours Cedex 1, France 5. School of Medicine, INSERM U930, François-Rabelais University, Tours Cedex 1, France CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 55 ÉTUDE DE L'ULTRASTRUCTURE ET DU METABOLISME DE FIBROBLASTIQUES EN CULTURE ISSUS DE PATIENTS ATTEINTS DE SLA SPORADIQUE 1. PRELEVEMENTS CUTANES ET FIBROBLASTES EN CULTURE 1. 1. La biopsie cutanée pour l'étude des maladies neurodégénératives Si l'approche anatomo-clinique a indiscutablement joué un rôle central dans l'émergence des hypothèses portant sur la physiopathologie de la SLA, son caractère observationnel post-mortem empêche l'approche interventionnelle permise par les expérimentations in vitro et in vivo. Toutefois, l'impossibilité d'obtenir des lignées primaires neuronales de patients, les difficultés techniques et les coûts engagés pour la genèse de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), et l'absence de modèle cellulaire ou animal reproduisant fidèlement les mécanismes de neurodégénérescence en œuvre dans la maladie constituent des limites certaines. Ces dernières années, un nombre croissant de travaux a porté sur l'étude des anomalies cutanées présentées par les patients porteurs de maladies neurodégénératives. En effet, en raison de l'origine embryonnaire ectodermique commune de la peau et du système nerveux, certaines lésions proches de celles observées au sein du SNC peuvent être détectées au niveau cutané par analyses histologiques. La réalisation d'une biopsie cutanée - peu invasive - offre en outre la possibilité de générer des cultures de fibroblastes dérivant directement des patients. Ces cellules dont le phénotype se rapproche en certains points de celui des astrocytes et des neurones (Janmaat et al. , 2015) permettent une approche translationnelle particulièrement intéressante pour l'identification et l'étude de marqueurs biologiques du vivant des patients (del Hoyo et al. , 2006 ; Auburger et al. , 2012 ; Mocali et al. , 2014 ; Khan et al. , 2015 ; Codron et al. , 2016). 1. 2. Applications dans le domaine de la SLA Dans le champ de la recherche sur la SLA, les études histologiques menées depuis 2010 sur tissu cutané de sujets atteints de la maladie ont révélé des anomalies similaires à celles observées au niveau de la moelle épinière des patients, telles qu'une augmentation de l'expression de la protéine TDP-43 (Suzuki et al. , 2009), une fragmentation du réseau mitochondrial (Rodrgez et al. , 2012), une augmentation des marqueurs de l'inflammation (Fukazawa et al. , 2013, Ono et al. , 2001) et de l'expression des protéines de l'homéostasie telles que l'Ubiquitine (Watanabe et al. , 2010) et la VCP CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 56 (Ishikawa et al. , 2012), et une augmentation des taux de collagénases et métalloprotéinases (Fullmer et al. , 1966 ; Fang L et al. , 2009) associée à une désorganisation du collagène (Ono et al. , 1988, Kolde et al. , 1996). Compte tenu de ces résultats, un nombre croissant d'études a porté sur des fibroblastes en culture obtenus à partir de prélèvements cutanés de patients atteints de SLA. Ces travaux ont principalement été menés sur des fibroblastes issus de patients atteints de formes familiales de la maladie. En effet, ces cellules exprimant naturellement des mutations pathogènes, elles constituent un bon modèle d'étude de la fSLA. Les principaux résultats de ces études sont reportés dans le Tableau 2. Tableau 2. Principaux résultats des études menées sur des fibroblastes en culture générés à partir de prélèvements cutanés de patients atteints de SLA familiale. (P. Codron) Auteurs Mutations (patients) Principaux Résultats Bartolome et al. , 2013 VCPR155C (n 1), VCPR155H (n 1), VCPR191Q (n 1) Schwartz et al. , 2014 FUSH517Q (n 1), FUSM511Nfs*6 (n 1) Allen et al. , 2014 SOD1I113T (n 3) Bannwarth et al. , 2014 CHCHD10 (n 1) Yu et al. , 2015 FUSR521C (n 1), FUSR514G (n 1) Abaissement du potentiel de membrane mitochondrial, diminution de la production d'ATP. Agrégats hyperphosphorylation de l'ARN-polymérase II. Diminution de production d'ATP par phosphorylations oxydatives et augmentation des voies de la glycolyse. intranucléaires protéine de la FUS, Diminution de production d'ATP par phosphorylations oxydatives, diminution de la consommation en dioxygène, fragmentation du réseau mitochondrial. Relocalisation cytosolique de la protéine FUS. Yang S et al. , 2015 UBQLN2T487I (n 1), TDP-43M337V (n 2) Présence d'agrégats cytosoliques ubiquitinylés de TDP-43 après traitement par MG132 (inhibition de l'UPS), Sodium Arsenite et H2O2 (induction d'un stress oxydant). Sabatelli et al. , 2015 TDP-43A382T (n 2), TDP-43G294V(n 1), SOD1L84F (n 1), SOD1D90A(n 1) SOD1G93D(n 1), SOD1E133del(n 1), FUSR521C (n 1), FUSc*A (n 1), C9ORF72 expansions (n 3) Onesto et al. , 2016 TDP-43A382T (n 3) C9ORF72 expansions (n 4) Orr et al. , 2016 TDP-43A382T (n 2) Présence d'agrégats cytosoliques de TDP-43 chez les fibroblastes porteurs de mutations sur les gènes TARDBP, FUS et C9Orf72. Diminution de l'expression de la protéine chez les fibroblastes porteurs d'une mutation sur le gène SOD1. Absence de relocalisation cytosolique ou mitochondriale de TDP-43. Fragmentation du réseau mitochondrial. Élévation du potentiel de membrane mitochondrial associée à une augmentation de la consommation d'ATP, du stress oxydant et de la mitophagie chez les fibroblastes C9Orf72. Diminution du nombre de stress granules et de la viabilité cellulaire chez les fibroblastes porteurs de la mutation après induction d'un stress oxydant par Sodium Arsenite. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 57 1. 3. Enjeux pour la recherche sur la SLA sporadique Les résultats de ces travaux nous ont amenés à envisager l'utilisation de fibroblastes issus de patients atteints de sSLA pour l'étude de la forme sporadique de la maladie. En effet, compte tenu de l'absence de mutation impactant directement la machinerie cellulaire chez ces cellules, la mise en évidence d'anomalies caractéristiques de la SLA traduirait l'existence de mécanismes pathogènes systémiques telles qu'une susceptibilité polygénique ou l'exposition à des facteurs environnementaux. Ainsi, la présence d'altérations chez ces cellules pourrait amener à conforter le fibroblaste comme modèle d'étude primaire de la SLA sporadique, et la caractérisation de ces anomalies pourrait permettre d'améliorer notre compréhension de la physiopathologie de la maladie. De plus, la mise en perspective des phénotypes cellulaires avec les paramètres cliniques des patients (âge, forme de la maladie, durée d'évolution) par une approche translationnelle permettrait d'identifier de potentiels marqueurs biologiques diagnostiques et pronostiques de la maladie observables du vivant des patients, particulièrement utiles en pratique clinique. 2. MISE EN PLACE DE L'ETUDE 2. 1. Problématique et objectifs Dans ce second travail nous avons cherché à caractériser le phénotype cellulaire de fibroblastes issus de patients atteints de SLA sporadique, en nous intéressant plus particulièrement aux signatures pathologiques centrales de la maladie. Notre objectif était de mettre en évidence la présence d'agrégats cytoplasmiques de protéine TDP-43, une désorganisation du cytosquelette, une fragmentation du réseau mitochondrial, et une altération du métabolisme énergétique et de la réponse au stress oxydant. 2. 2 Contexte méthodologique et stratégie expérimentale Ce projet a été financé conjointement par l'Université d'Angers (bourse d'étude) et le CHU d'Angers (appel d'offre interne 2016). L'inclusion des sujets (patients et témoins) a été réalisée prospectivement au sein du centre SLA du CHU d'Angers à partir du 1er décembre 2016 après validation du protocole de recherche par l'ANSM et le CPP Ouest 2. Un examen neurologique et un CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 58 prélèvement cutané ont été effectués lors d'une consultation avec l'investigateur principal pour l'ensemble des sujets participant à la recherche après signature d'un consentement éclairé. Les critères d'inclusion ont été définis à priori pour les patients (SLA cliniquement définie selon les critères d'El Escorial révisés - Airlie House, absence de comorbidité ou traitement susceptible de perturber le métabolisme énergétique ou protéique) et témoins (examen neurologique normal, absence de comorbidité ou traitement susceptible de perturber le métabolisme énergétique ou protéique). Les fibroblastes obtenus à partir de la biopsie de peau ont été amplifiés et cryo-congelés lors des premiers passages. La caractérisation génétique des patients a été réalisée au CHU de Tours (Laboratoire de Neurogénétique et Métabolomique, UMR INSERM U930, Tours), afin de s'assurer de l'absence de mutations sur les gènes responsables des formes familiales de SLA. La cinétique de croissance des cellules a été étudiée grâce au système IncuCyte permettant le relevé automatisé de la confluence cellulaire au sein d'un incubateur. La localisation de la protéine TDP-43, l'architecture du cytosquelette et la dynamique du réseau mitochondrial ont été étudiées par microscopie à épifluorescence et super-résolution STORM. La production de radicaux libres oxydants a été quantifiée par microscopie à l'aide de sondes fluorescentes sensibles aux ROS. Enfin, la constitution de granules de stress a été étudiée par immunofluorescence après induction d'un stress oxydant par Sodium Arsenite. Un travail complémentaire portant plus spécifiquement sur le métabolisme énergétique et lipidique de ces fibroblastes a été réalisé en parallèle par le Dr VEYRAT-DUREBEX au sein du laboratoire en utilisant des techniques d'oxygraphie, de métabolomique, de lipidomique et de séquençage de l'ADNmt. Ce travail a été effectué en partenariat avec l'UMR INSERM U930 de Tours et les Centres de Référence SLA de Tours et Limoges. Les résultats de ces travaux sont rapportés dans l'article suivant (Codron et al. 2018) et dans l'article complémentaire n1 situé en annexe (Veyrat-Durebex et al. , 2018). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 59 Article N2 Published in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration Volume 19, 2018 - Issue 5-6 Primary fibroblasts derived from sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients do not show ALS cytological lesions P. Codron1, 2, 3, J. Cassereau1, 2, P. Vourc'h4, 5, C. Veyrat-Durebex2, H. Blasco2, 4, 5, S. Kane2, V. Procaccio2, F. Letournel3, C. Verny2, G. Lenears2, P. Reynier2, A. Chevrollier2 1. Department of Neurology, ALS Center, University Hospital of Angers, Angers Cedex 9, France 2. MitoLab Unit, MITOVASC Institute, CNRS 6015, INSERM U1083, University of Angers, Angers Cedex 9, France 3. Department of Neurobiology and Neuropathology, University Hospital of Angers, Angers Cedex 9, France 4. Department of Biochemistry and Molecular Biology, University Hospital of Tours, Tours Cedex 1, France 5. School of Medicine, INSERM U930, François-Rabelais University, Tours Cedex 1, France CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 60 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 61 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 62 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 63 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 64 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 65 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 66 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 67 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 68 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 69 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 70 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 71 3. DISCUSSION ET PERSPECTIVES 3. 1. Principaux résultats de l'étude 3. 1. 1. Ultrastructure, métabolisme et réponse au stress des fibroblastes Cette étude est la première à avoir analysé de façon spécifique et simultanée différents paramètres pathologiques propres à la SLA sporadique chez des fibroblastes issus de patients prélevés prospectivement. Malgré une inclusion basée sur des critères stricts et l'utilisation de techniques hautement résolutives, ce travail n'a pas permis de mettre en évidence de différence significative entre les fibroblastes de patients atteints de sSLA et les contrôles. Le faible nombre de sujets, bien que dans la moyenne pour ce type de travail, a pu diminuer la puissance de notre étude. Toutefois l'absence de tendance observée malgré une bonne représentativité des différentes formes de la maladie exclue toute possibilité de retenir ces paramètres comme potentiels biomarqueurs de SLA sporadique en pratique clinique. Les analyses en oxygraphie et le séquençage de l'ADN mitochondrial réalisés en parallèle par le Dr Veyrat-Durebex sur ces cellules n'ont pas mis en évidence d'anomalie du métabolisme énergétique mitochondrial ni d'altérations de l'ADNmt. En revanche, l'utilisation d'une approche multi-omique a permis d'identifier plusieurs signatures métaboliques et lipidiques, portant en particulier sur les voies du métabolisme des purines et pyrimidines et les taux de phosphatidylcholine et phosphatidylethanolamine. Si ces signatures métaboliques ne semblent pas suffisantes pour être responsables à l'échelle cellulaire d'altérations ultrastructurelles compte tenu des résultats obtenus dans notre étude, elles ont permis de discriminer efficacement les patients atteints de sSLA des sujets contrôles, constituant ainsi de potentiels biomarqueurs de la maladie. 3. 1. 2. Données Bibliographiques Durant la réalisation de ces deux projets, plusieurs travaux portant sur des fibroblastes en culture issus de patients atteints de SLA sporadique ont été publiés, permettant une mise en perspective de nos résultats avec les données de la littérature. Deux études ayant analysé chacune la localisation intracellulaire de TDP-43 chez des fibroblastes issus de 6 patients atteints de SLA sporadique par imagerie cellulaire et immunoblot ont conforté nos résultats en ne mettant pas en évidence de relocalisation cytoplasmique de la protéine chez ces cellules (Sabatelli et al. , 2016 ; Paré et al. , 2016). De même, deux études portant respectivement sur la production de ROS (nombre de patients n 10) et la réponse au stress oxydant (n 2) n'avaient pas retrouvé de différence significative avec les CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 72 contrôles (Sala et al. , 2009 ; Orr et al. , 2016). Enfin, une étude portant sur le métabolisme énergétique de fibroblastes de patients atteints de sSLA (n 12) n'avait pas permis d'objectiver d'atteinte de l'activité enzymatique des complexes de la chaine respiratoire mitochondriale, de mutation de l'ADNmt ni de production excessive de ROS (Bradley et al. , 2009). Toutefois, les auteurs d'une étude plus récente (n 6) ont identifié une diminution de la respiration mitochondriale à l'état basale (Allen et al. , 2015), tandis que deux autres études (n 50, n 171) mettaient en évidence un état hypermétabolique des cellules de patients associant une stimulation des voies de la glycolyse et des phosphorylations oxydatives mitochondriales avec élévation du potentiel de membrane (Kirk et al. , 2014 ; Konrad et al. , 2017). L'hétérogénéité de ces derniers résultats peut être liée à certaines différences portant sur les populations de patients étudiées. En effet, les techniques d'analyse du métabolisme mitochondrial sont particulièrement sensibles aux caractéristiques cliniques des patients, telles que l'âge, le sexe, la durée évolution de la maladie, l'existence d'une atteinte respiratoire, la prise de traitements, ou encore la présence de comorbidités associées. Ces paramètres n'ayant pas fait l'objet d'analyses complémentaire correctives dans ces études, ils peuvent être au moins en partie à l'origine de certaines des différences observées. Il est également intéressant de noter que deux de ces travaux portaient sur de larges effectifs. Il est probable que compte tenu du nombre important de sujets inclus, une proportion de patients hypermétaboliques proche de celle observée dans les études cliniques ait été analysée, déplaçant les résultats d'ensemble vers la significativité en cas d'altérations importantes du métabolisme énergétique chez ces sujets (aucune de ces études n'a pris en compte le statut métabolique des patients inclus). La dissociation entre ultrastructure et métabolisme observée dans ces travaux amène à privilégier une approche fonctionnelle lors de l'étude de fibroblastes de patients atteints de SLA. L'une des raisons de cette dissociation pourrait être le trop faible impact des modifications métaboliques sur la croissance et l'ultrastructure cellulaires. L'absence de marqueurs pathologiques au sein des fibroblastes pourrait également provenir de la trop grande différence phénotypique entre ces derniers et les motoneurones. Ces dernières années, plusieurs approches expérimentales ont vu le jour pour permettre d'obtenir des lignées neuronales ou gliales à partir de fibroblastes de peau. Ces méthodes de conversion, par le biais d'iPSC (Burkhardt et al. , 2013 ; Fujimori et al. , 2018 ; Sun et al. , 2018) ou plus directes (Meyer et al. , 2014), ont permis de mettre en évidence des anomalies métaboliques et morphologiques (dont la présence d'inclusions protéiques) chez les neurones obtenus. D'un apport considérable, les contraintes matérielles, techniques et financières de ces approches constituent toutefois une limite à leur mise en place au sein d'une équipe de recherche. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 73 3. 2. Perspectives en recherche 3. 2. 1. Paramètres énergétiques et hypermétabolisme clinique Les résultats de nos travaux amènent plusieurs perspectives d'études complémentaires. Il apparat tout d'abord intéressant de tenter de déterminer si les anomalies du métabolisme énergétique constatées dans certaines études chez les fibroblastes de patients atteints de SLA sont en lien avec l'existence d'un syndrome hypermétabolique clinique, et si ces anomalies sont responsables d'une altération de paramètres ultrastructurels tels qu'observés au sein des motoneurones. La construction d'une étude prospective s'attachant à caractériser le statut métabolique des sujets lors de l'inclusion permettrait d'apporter certains éléments de réponse. La mise en évidence d'anomalies spécifiques chez les sujets atteints de SLA présentant un syndrome hypermétabolique permettrait d'ouvrir de nouvelles pistes de réflexion physiopathologique et de détacher des profils clinico-biologiques de patients susceptibles de répondre à certaines approches thérapeutiques. Un exemple de schéma d'étude est proposé Figure 13. Figure 13. Schéma d'étude proposé pour l'analyse du métabolisme énergétique, de l'organisation ultrastructurelle et de la réponse au stress de fibroblastes issus de patients atteints de sSLA en fonction de leur statut métabolique. ALSFRS : Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale. ECAS : Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen. DER : dépense énergétique de repos. Mbq : Métabolique. ROS : radicaux libres oxydants. (P. Codron). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 74 SUJETS CONTRÔLESAge >18 ans et < 80 ans. Examen neurologique normalAbsence d'antécédents familiaux de SLAAbsence de comorbidité ou traitement susceptible de perturber le métabolisme énergétique ou protéique. PATIENTS SLAAge >18 ans et < 80 ansSLA cliniquement définie selon les critères d'El EscorialAbsence d'antécédents familiaux de SLAAbsence Eléments pouvant faire évoquer un diagnostic différentielAbsence de comorbidité ou traitement susceptible de perturber le métabolisme énergétique ou protéiqueCroissance cellulaire, étude du métabolisme énergétique par oxygraphie et dosage d'activité des complexes, étude ultrastructurelle (Répartition de TDP-43, architecture du cytosquelette, organisation du réseau mitochondrial), production de ROs, réponse aux stress oxydant et hypoxique, recherche de signatures par approche multi-omique. âge, sexe, BMI, antécédents, traitement, exposition à des toxiques, examen physique, pli cutané, masse maigre, masse grasse (impédancemétrie), DER (calorimétrie indirecte) prélèvement sanguin (ionogramme, NGFS, albuminémie)âge, sexe, antécédents, traitement, âge de début de la maladie, durée d'évolution, exposition à des toxiques, antécédents, présentation clinique (échelles motrices et cognitives ALSFRS-R, ECAS), paramètres électrophysiologiques, capacité respiratoire, pli cutané, masse maigre, masse grasse (impédancemétrie), DER (calorimétrie indirecte), prélèvement sanguin (ionogramme, NGFS, albuminémie) biologie moléculaire (gènes fSLA)ContrôleBiopsie CutanéesSLABiopsie CutanéesSLA Hyper-MbqBiopsie CutanéeContrôle Hyper-MbqBiopsie Cutanée 3. 2. 2. Métabolisme du collagène Une seconde piste de réflexion porte sur le métabolisme du collagène. En effet, la production et l'architecture du collagène sont deux marqueurs pathologiques altérés à la fois au sein du SNC et du tissu cutané des patients atteints de SLA sporadique (Ono et al. , 1998, Ono et al. , 2001). Cette observation peut être le fait d'anomalies primitives de synthèse du collagène par les cellules matricielles, ou de la production anormale de facteurs de dégradation de ce dernier (collagénases, métalloprotéinases). Une première étude portant sur l'analyse de biopsies de peau en culture avait permis d'observer une activité collagénolytique importante chez environ 60% des échantillons provenant de patients atteints de SLA (Fullmer et al. , 1966). Cette activité était également observée chez près de 40% des fragments issus de patients atteints de maladies neurodégénératives ou neuromusculaires autres. Une seconde étude portant sur la production de facteurs collagénolytiques par des biopsies de peau et des fibroblastes en culture n'avait toutefois pas permis de mettre en évidence de différence entre les échantillons provenant de patients et de contrôles (Beach et al. , 1986). Plus récemment, l'étude des taux de métalloprotéinase au sein du tissu cutané a permis d'objectiver une augmentation de l'expression de MMP9 chez les patients atteints de SLA (Fang L et al. , 2009). L'origine de cette augmentation, également objectivée au niveau du SNC des patients (Lim et al. , 1996), et son rôle dans la physiopathologie de la SLA restent débattus. S'agissant de la synthèse et la structure du collagène, si des anomalies ont été caractérisées dans plusieurs études portant sur des prélèvements cutanés et médullaires de patients atteints de SLA, ces paramètres n'ont à notre connaissance jamais été étudiés chez des fibroblastes en culture. Dans un travail préliminaire conduit au sein du laboratoire Mitolab UMR CNRS 6015 INSERM 1083, nous avons effectué des analyses sur les fibroblastes issus de 4 patients atteints de sSLA (2 formes classiques, 1 forme rapide, 1 forme lente) et 4 contrôles ajustées en âge et sexe. En utilisant une technique de coloration au Sirius Red/Fast Green, qui permet de marquer spécifiquement les collagènes d'un échantillon, nous avons étudié la morphologie et la production de collagène dans ces cellules. L'étude morphologique des collagènes produits par les fibroblastes issus de sujets contrôles et de patients SLA après marquage au Sirius Red n'a pas mis en évidence de différence notable entre les cellules en culture, ne retrouvant notamment pas d'agrégats intra- ou extra-cellulaires (Figure 14a, b). En revanche, l'analyse du rapport collagène total / protéines totales (Co/P) après 72 heures de culture a révélé une augmentation significative de la production de collagène chez les CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 75 fibroblastes issus de patients atteints de SLA (p (Figure 14c). Cette augmentation était proportionnelle à la durée d'évolution de la maladie (p 0, 0006) (Figure 14d). Enfin, les analyses quantitatives du collagène effectuées au sein de coupes histologiques de moelles épinières cervicales ont permis de mettre en évidence une augmentation similaire du rapport Co/P chez un patient atteint de SLA par rapport à un sujet contrôle (p 0, 0175) (Figure 14e-g). Les méthodes et résultats de ce travail sont détaillés dans le travail complémentaire n3 situé en Annexe. Figure 14. Production de collagènes par les fibroblastes de patients atteints de SLA. (a, b) Étude morphologique des collagènes produits par les fibroblastes issus de sujets contrôles (a) et de patients SLA (b) après marquage au Sirius Red (rouge) et Hoechst (bleu) (barre d'échelle 10 m). (c, d) Mesures spectrométriques du rapport Collagène total / Protéines totales (Co/P) après 72 heures de culture. Analyse globale (c) et détaillée par sujet (d). (e, f) Coupes histologiques de cornes antérieures de moelle épinière cervicale de sujet contrôle (e) et de patient SLA (f). Mesures spectrométriques du rapport Co/P au sein de ces coupes. Barres d'erreur : déviations standards. * p *p (A. Bodin, P. Codron). Ces premiers résultats mettent en avant une augmentation de la production de collagène par les fibroblastes en culture issus de patients atteints de SLA sporadique, à l'image de l'élévation des taux de collagène observée aux niveaux cutané et médullaire dans la maladie. S'il est aujourd'hui encore difficile d'émettre des hypothèses physiopathologiques quant à cette augmentation périphérique CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 76 compte tenu du peu d'études réalisées sur ce sujet, deux pistes de réflexion peuvent être avancées : ces anomalies pourraient être le reflet d'un remaniement matriciel central et périphérique, conséquence d'un stress systémique actif à la fois au niveau du SNC (neuroinflammation, stress oxydant, mort neuronale) et au niveau cutané. Ces résultats peuvent également faire évoquer un rôle pathologique propre du collagène dans la SLA, actif au niveau du SNC et dont les effets pourraient être observés au niveau cutané compte tenu de l'origine embryonnaire commune de ces deux tissus. 4. CONCLUSION ET OUVERTURE A notre connaissance, il s'agit des premières analyses portant sur la synthèse du collagène par des fibroblastes en culture issus de patients atteints de SLA. Ces résultats préliminaires obtenus à partir d'un petit effectif de patients incitent à poursuivre ce travail. Une étude sera réalisée au sein de notre laboratoire Mitolab UMR CNRS 6015 INSERM 1083 dans le cadre d'un Master 2 à partir du mois de Janvier 2020, sur un nombre de patients et sujets contrôles plus importants. Les techniques de coloration au Sirius Red / Fast Green seront complétées par une quantification spécifique de la production des différents types de collagène (I, III, VI), de la fibronectine, de l'élastine et des métalloprotéinases par western Blot. De même, l'architecture et la composition de la matrice extra- cellulaire générée par les fibroblastes seront étudiées par immunofluorescence, microscopie super- résolutive STORM et microscopie électronique à balayage. Des études similaires seront effectuées sur des échantillons de moelle épinière de patients SLA et de sujets contrôles conservés au sein de la banque de cerveaux du service de Neuropathologie du CHU d'Angers. Enfin, une approche translationnelle s'attachera à mettre en perspective les résultats obtenus avec les paramètres cliniques des patients. Si ces travaux confirment nos premiers résultats, la production de collagène par les fibroblastes en culture pourrait devenir un marqueur diagnostique et pronostique de la sSLA identifiable du vivant des patients, particulièrement utile dans la pratique clinique et la construction des essais thérapeutiques. De plus, ces cellules pourraient permettre d'étudier le rôle du métabolisme du collagène dans la physiopathologie de la maladie et de tester des molécules candidates afin d'ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 77 CHAPITRE 3 PISTES THERAPEUTIQUES Injection intrathécale d'une immunoglobuline monoclonale dirigée contre le domaine RRM1 de la protéine TDP-43 Années : 2017-2018 Laboratoire d'accueil : CERVO Brain Research Institute, Québec City G1J 2G3, Canada. Financement : Poste d'Accueil Inserm 2017-2019 Canadian Institutes of Health Research (CIHR) Lumbar intrathecal injections of monoclonal immunoglobulin against TDP-43 reduce proteinopathy and NFB activation in a FTLD/ALS mouse model S. Pozzi1, P. Codron1, 2, L. Renaud1, G. Soucy1, C. Bareil1, J-P. Julien1, 3 * 1. CERVO Brain Research Institute, Québec City G1J 2G3, Canada. 2. UMR CNRS 6015, INSERM U1083, University of Angers, Angers Cedex 9, France. 3. Department of Psychiatry and Neuroscience, University of Laval, Québec City G1V 0A6, Canada. These authors contributed equally to this work. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 78 INJECTION INTRATHECALE D'UNE IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALE DIRIGEE CONTRE LE DOMAINE RRM1 DE LA PROTEINE TDP-43 1. IMMUNOTHERAPIE ET SLA 1. 1. Utilisation d'anticorps pour le traitement des maladies neurodégénératives Les avancées opérées dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l'origine des maladies neurologiques ont mené ces dernières années au développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant plus spécifiquement certaines voies impliquées dans les processus de neurodégénérescence. Parmi elles, l'immunothérapie repose sur l'utilisation d'anticorps dirigés contre les agrégats protéiques toxiques intra- ou extra-cellulaires, afin de diminuer leur pathogénicité et favoriser leur dégradation. L'immunisation active par vaccination a été la première stratégie à être testée. Cette approche est basée sur l'administration d'un peptide immunogène dans le but d'induire la production d'anticorps endogène dirigés contre un antigène cible. Les premiers résultats obtenus sur modèles animaux dans le cadre de la recherche sur la maladie d'Alzheimer se sont révélés particulièrement prometteurs (Schenk et al. , 1999 ; Bard et al. , 2000 ; Morgan et al. , 2000). Cependant, la survenue d'effets indésirables graves lors des premiers essais cliniques, en particulier de méningo- encéphalites auto-immunes, a par la suite mené à la prudence quant à son utilisation (Nicoll et al. , 2003 ; Orgogozo et al. , 2003 ; Gilman et al. , 20015). Des stratégies d'immunisation dites passives , reposant sur l'expression transgénique d'anticorps ou leur administration directe, ont été développées par la suite (Figure 15). Si l'infection virale (virus adéno-associé (AAV) ou Lentivirus porteur de transgènes codant pour les anticorps) ne nécessite qu'une seule injection, l'impossibilité de contrôler l'expression du transgène et l'absence de réversibilité en cas de survenue d'effet indésirable rendent difficile son utilisation en pratique clinique. Les approches par administration directe (ARNm ou anticorps) permettent un meilleur contrôle du traitement, au prix d'une répétition des injections. pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 79 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et Figure 15. Techniques d'immunisation passive dirigée contre un antigène central (cible). AAV : adeno associated virus. BHE : barrière hémato-encéphalique. ICV : intra cérébroventriculaire. IgG : Immunoglobuline G. IP : intrapéritonéale. IN : intranasale. IT : intrathécale. IV : intraveineuse. LCS : liquide cérébro-spinal. LV : Lentivirus. scFv : single chain variable fragment. (P. Codron) 1. 2. Stratégies thérapeutiques Plusieurs paramètres conditionnent l'efficacité d'une immunothérapie et l'éventuelle survenue d'effets secondaires. Le type d'anticorps utilisé et les propriétés inhérentes à sa structure jouent tout d'abord un rôle central. Deux types d'anticorps sont principalement employés : les immunoglobulines G (IgG) composés de deux chaines lourdes et deux chaines légères, et les fragments monocaténaires recombinants (scFv) constitués de deux régions variables de chanes lourdes et légères d'immunoglobulines connectées par un peptide de liaison. Les scFv sont plus petits, simples à générer par lignées d'hybridomes ou à administrer par transgénèse (alors appelés intrabodies), mais leur demi-vie est plus courte et ils ne peuvent interagir avec les récepteurs aux fragments Fc (FcR) des neurones et phagocytes pour leur internalisation et/ou dégradation. Le choix de l'antigène est également un élément crucial : l'anticorps doit cibler un épitope pathogène accessible au sein de cellules en souffrance, avec une forte affinité, une grande spécificité et une faible immunogénicité (développement d'une immunité dirigée contre l'immunothérapie). En effet, l'interaction d'un anticorps peu spécifique avec des protéines de maintenance physiologiques sera à l'origine d'effets secondaires (Rosenmann et al. , 2006). A l'inverse, un anticorps fortement immunogène ayant un accès restreint à son épitope aura peu d'effets thérapeutiques. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 80 Enfin, la voie d'administration conditionne en grande partie l'efficacité du traitement. En effet, si les AAV et Lentivirus passent aisément la barrière hémato-encéphalique (BHE) et infectent spécifiquement les cellules cibles lorsqu'ils sont injectés par voie systémique, les ARNm et les anticorps ont un très faible pouvoir de diffusion au sein du SNC (seulement 0. 1% de passage de la BHE pour les IgG en l'absence de lésion) (Poduslo et al. , 1994). Afin d'améliorer leur biodisponibilité, des méthodes d'administration centrale peuvent être envisagées, au prix d'un plus grand risque iatrogène : administration intra-cérébroventriculaire (ICV) ou intrathécale (IT), par injections répétées ou par l'intermédiaire de pompes automatisées sous cutanées. 1. 3. Cibles antigéniques dans la SLA Dans le champ de la recherche sur la SLA, les stratégies thérapeutiques par immunothérapie active et passive ont principalement été étudiées sur modèle murin SOD1, en ciblant la forme native, mutée ou agrégée de la protéine SOD1 (Tableau 3). Les traitements ont dans l'ensemble permis une amélioration clinique et pathologique chez les souris. Toutefois, compte tenu de la forme particulière de la maladie, représentant seulement 2% des patients atteints de SLA et n'impliquant pas de pathologie TDP-43, il est difficile d'envisager l'utilisation de tels traitements pour la prise en charge des patients atteints de la forme sporadique de la maladie. Le développement récent de modèles murins transgéniques surexprimant la protéine TDP-43 (native ou mutée), plus représentatifs de la sSLA, a fait émerger la possibilité de la mise au point de traitements par immunothérapie ciblant cette protéine. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 81 Tableau 3. Principaux résultats des études évaluant l'efficacité d'une immunothérapie dans la SLA. (P. Codron). Auteurs Modèle(s) Approche Cible Clinique Neuropathologie Urushitani et SOD1G37R Immunisation active SOD1G37R Amélioration des performances Présence d'anticorps endogènes. al. , 2006 SOD1G93A (Vaccination) SOD1G93A motrices, allongement de Diminution de la perte motoneuronale, de l'espérance de vie, diminution de la charge lésionnelle SOD1, et de la la perte de poids. Absence d'ES. neuroinflammation. Gros-Louis SOD1G93A Administration ICV Agrégats SOD1 Amélioration des performances Présence d'anticorps exogènes. Diminution et al. , 2010 d'immunoglobulines motrices, allongement de de la perte motoneuronale, de la charge l'espérance de vie, diminution de lésionnelle SOD1, et de l'activation la perte de poids. Absence d'ES. astrocytaire. Takeuchi et SOD1G93A Immunisation active SOD1WT Amélioration des performances Présence d'anticorps endogènes. al. , 2010 (Vaccination) SOD1G93A motrices, allongement de Diminution de la perte motoneuronale et l'espérance de vie, diminution de de la charge lésionnelle SOD1, modulation la perte de poids. Absence d'ES. de la neuroinflammation. Liu et al. , SOD1G37R Immunisation active Agrégats SOD1 Amélioration des performances Présence d'anticorps endogènes. 2012 SOD1G93A (Vaccination) motrices, allongement de Diminution de la perte motoneuronale, de Patel et al. , SOD1G93A Expression transgénique Agrégats SOD1 Amélioration des performances Expression du transgène par les l'espérance de vie, diminution de la charge lésionnelle SOD1 et de la perte de poids. Absence d'ES. l'activation gliale, modulation de la neuroinflammation. 2014 de scFv (AAV médiée, injection intrathécale) motrices, allongement de motoneurones. Diminution de la perte l'espérance de vie, diminution de motoneuronale, du stress neuronal, de la la perte de poids. Absence d'ES. charge lésionnelle SOD1 et de l'activation Effets corrélés avec les taux gliale. intrathécaux de scFv. Sábado et SOD1G93A Immunisation active Agrégats SOD1 Détérioration des performances Augmentation de la charge lésionnelle al. , 2015 (Vaccination) motrices, absence d'effet sur SOD1, dépôts immuns, augmentation de l'espérance de vie et la perte de l'activation microgliale et de la poids. neuroinflammation. Dong et al. , SOD1G93A Administration IN de Agrégats SOD1 Amélioration des performances Diminution de la perte motoneuronale, de 2018 scFv motrices, allongement de la charge lésionnelle SOD1 et de l'espérance de vie, diminution de l'activation gliale, modulation de la la perte de poids. Absence d'ES. neuroinflammation et des voies de l'apoptose. Maier et al. , SOD1G37R Administration ICV et IP Agrégats SOD1 Amélioration des performances Présence d'anticorps exogènes. Diminution 2018 SOD1G93A d'immunoglobulines motrices, allongement de de la perte motoneuronale, de la charge l'espérance de vie, diminution de lésionnelle SOD1 et de l'activation gliale. la perte de poids. Absence d'ES. Ghadge et SOD1G93A Expression transgénique SOD1WT Amélioration des performances Expression du transgène par les al. , 2019 de scFv (AAV médiée, motrices, allongement de motoneurones spinaux. Diminution de la injection intraveineuse) l'espérance de vie, diminution de perte motoneuronale, de la charge la perte de poids. Absence d'ES. lésionnelle SOD1 et de l'activation gliale. ES : effet secondaire. ICV : intra-cérébroventriculaire. IN : intranasale. IP : intrapéritonéale. scFv : single chain variable fragment CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 82 2. MISE EN PLACE DE L'ETUDE 2. 1. Problématique et objectifs L'objectif de ce projet était de mettre au point une immunothérapie ciblant les agrégats pathologiques de protéine TDP-43 au sein du système nerveux central afin de limiter leur cytotoxicité, empêcher leur propagation, et favoriser leur dégradation. 2. 2. Contexte méthodologique et stratégie expérimentale Compte tenu de l'expression ubiquitaire de TDP-43, la mise au point d'une immunothérapie dirigée contre cette protéine dans la SLA doit s'attacher à cibler spécifiquement les neurones affectés par la pathologie, afin de limiter les potentiels effets secondaires systémiques. De plus, de par son rôle central dans le métabolisme des ARN, les anticorps doivent, une fois captés par les neurones moteurs, n'interagir qu'avec la fraction pathogène cytoplasmique de la protéine et ne pas entraver sa fonction physiologique nucléaire. Dans ce contexte, nous avons porté le choix de notre épitope sur le domaine RRM1 de TDP-43 (Figure 6a). En effet, ce site d'interaction nucléotidique étant masqué par l'ARN lors de l'activité physiologique de la protéine au sein du noyau, une immunothérapie dirigée contre RRM1 permettrait de cibler spécifiquement les protéines non fonctionnelles, majoritairement cytoplasmiques et extra-cellulaires. De plus, prévenir les modifications post-traductionnelles de ce domaine - en particulier l'oxydation - permettrait de contenir les phénomènes de modifications conformationnelles de TDP-43 médiées par RRM1 à l'origine de la constitution d'agrégats (Chang et al. , 2013 ; Shodai et al. , 2013). Enfin, bloquer l'interaction du domaine RRM1 avec la sous unité p65 de la protéine NFkB limiterait l'activation pathologique de cette voie de la neuroinflammation (Swarup et al. , 2011). Dans un premier travail mené par le Dr Pozzi au sein de l'équipe du Professeur Jean Pierre Julien (institut CERVO, Qc, Canada), nous avons mis au point une immunothérapie reposant sur l'injection ICV et IT d'AAV porteurs de transgènes codant pour des scFv dirigées contre le domaine RRM1 de la protéine TDP-43. Le traitement de souris transgéniques surexprimant les protéines mutées TDP- 43A315T et TDP-43G348C a permis une amélioration des fonctions motrices et cognitives des animaux à 2 et 4 mois. L'étude histologique et biochimique des tissus médullaires et corticaux prélevés post mortem a permis de confirmer l'expression des transgènes par les motoneurones et microgliocytes CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 83 infectés, et d'observer une diminution de la perte motoneuronale, de la charge lésionnelle TDP-43, de l'activation astrocytaire et microgliale, et des marqueurs de la neuroinflammation. L'ensemble des résultats de ce travail est reporté dans l'article complémentaire n2 situé en annexe (Pozzi et al. , 2018). Au vu des données de cette première étude, nous avons cherché à poursuivre ces travaux en travaillant à la mise au point d'une approche d'immunothérapie par injection directe d'immunoglobulines monoclonales, plus susceptible d'être secondairement employée dans le cadre de protocoles de recherche clinique compte tenu de la possibilité de contrôler les doses administrées et de suspendre le traitement en cas de survenue d'effet indésirable. Nous avons d'abord sélectionné puis généré une immunoglobuline G2A murine (mIgG2A) dirigée contre le domaine RRM1 de TDP-43 produite par une lignée clonale d'hybridomes, nommée E6. Nous avons ensuite analysé les effets de cet anticorps in vitro sur des lignées neuronales en culture surexprimant TDP-43. Enfin, nous avons étudié les paramètres cliniques, biochimiques et histopathologiques de souris transgéniques surexprimant la mutation TDP-43A315T traitées pendant 5 semaines par immunothérapie administrée par voie systémique, intra-cérébroventriculaire et intrathécale. Les résultats de ce travail sont reportés dans l'article suivant. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 84 Article N3 Manuscrit en préparation Lumbar intrathecal injections of monoclonal immunoglobulin against TDP-43 reduce proteinopathy and NFB activation in a FTLD/ALS mouse model S. Pozzi1, P. Codron1, 2, L. Renaud1, G. Soucy1, C. Bareil1, J-P. Julien1, 3 * 1. CERVO Brain Research Institute, Québec City G1J 2G3, Canada. 2. UMR CNRS 6015, INSERM U1083, University of Angers, Angers Cedex 9, France. 3. Department of Psychiatry and Neuroscience, University of Laval, Québec City G1V 0A6, Canada. These authors contributed equally to this work. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 85 Lumbar intrathecal injections of monoclonal immunoglobulin against TDP-43 reduce proteinopathy and NFB activation in a FTLD/ALS mouse model S. Pozzi1, P. Codron1, 2, L. Renaud1, G. Soucy1, C. Bareil1, J-P. Julien1, 3 * 1. CERVO Brain Research Institute, Québec City G1J 2G3, Canada. 2. UMR CNRS 6015, INSERM U1083, University of Angers, Angers Cedex 9, France. 3. Department of Psychiatry and Neuroscience, University of Laval, Québec City G1V 0A6, Canada. These authors contributed equally to this work. * Corresponding Author Corresponding Author Pr. Jean-Pierre Julien Department of Psychiatry and Neuroscience, Faculty of Medicine, Laval University CERVO Brain Research Centre, 2601 Chemin de la Canardière, Québec, Québec G1J 2G3, Canada. E-mail : jean-pierre. julien@fmed. ulaval. ca. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 86 Lumbar intrathecal injections of monoclonal immunoglobulin against TDP-43 reduce proteinopathy and NFB activation in a FTLD/ALS mouse model INTRODUCTION Transactive response DNA-binding protein 43 (TDP-43), encoded by TARDBP gene, is a DNA/RNA binding protein predominantly located in the nucleus of cells under physiological conditions. Accumulation of misfolded TDP-43 in the cytosol of degenerating neurons is a pathological hallmark of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD), suggesting a central role for TDP-43 in the pathogenesis of these two devastating diseases1, 2. Further support is provided by the fact that TARDBP mutations are responsible for familial forms of ALS and FTLD3, 4. However, despites the advances in understanding TDP-43 pathology in the last decade, it remains unclear whether neurodegeneration is caused by a loss of function of the protein due to its nuclear depletion, or by a direct toxicity of cytosolic aggregates. Furthermore, it also remains challenging to link TDP-43 proteinopathy to the other pathological processes observed in the diseases such as neuronal excitotoxicity, cytoskeleton disorganisation, mitochondrial dysfunction, axonal transport impairment, oxidative stress and neuroinflammation. All these uncertainties partly explain the difficulties to develop therapeutic strategies and the current lack of curative therapy for ALS and FTLD5. In recent years, there has been increasing concerns about the use of monoclonal antibodies targeting pathological proteins as a treatment for neurodegenerative disorders (reviewed in 6). The principle of this approach is to block the toxicity and spreading of misfolded proteins, and to promote their degradation. With the aim of conducting such procedure in ALS and FTLD, we generated a monoclonal antibody directed against the RNA recognition motif 1 (RRM1) domain of TDP-43. This epitope was specifically chosen as it is masked under physiological condition in the nucleus of the cells, and is directly involved in TDP-43 misfolding in ALS and FTLD7. Moreover, RRM1 domain interacts with p65 subunit of nuclear factor B (NFB), activating its pathological pro-inflammatory activity8. In this study, we aimed to assess the tendency of the generated anti- TDP-43 antibody to decrease TDP-43 proteinopathy in vitro and in vivo in ALF/FTLD models. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 87 RESULTS 1. Generation and characterization of E6 antibody directed against TDP-43 RRM1 domain A monoclonal full-length mouse IgG2A (mIgG2A) named E6 directed against the RRM1 domain of TDP-43 (Fig. 1a) was used for experiments. A monoclonal mIgG2A reactive with the G1 protein of La Crosse Virus (bunyavirus vector of La Crosse encephalitis through mosquito bite in human) named 807. 3 was used as a control. The antibodies were secreted by hybridoma cell line clones, purified, and stored at -80C. The ability of E6 to recognize TDP-43 was first tested using immunoblot techniques. E6 antibody was able to detect human recombinant TDP-43 N-terminal peptide (1-206 amino acids containing RRM1) applied on a dot blot membrane, whereas no reaction occurred with 807. 3 antibody (Fig. 1b). E6 reaction was lower when compared to a commercial anti-human TDP-43 (Abnova, Taipei City, Taiwan). No cross-reaction with BSA was observed for both E6 and 807. 3. The antigen affinity of E6 for TDP-43 was subsequently investigated using a sandwich ELISA assay. As for dot-blot experiments, E6 antibody was able to recognize human recombinant TDP-43 but with a lower affinity than the commercial anti-human TDP-43, whereas 807. 3 antibody showed the same absorbance as PBS (Fig. 1c). These results indicate that E6 was specifically directed against TDP-43 N-terminal fragment. Since RRM1 domain is masked under physiological condition in the nucleus, immunofluorescence microscopy was performed after exposing fixed cells and tissues to antibodies with the aim of knowing if E6 was able to target only the cytosolic RNA/DNA-free fraction of TDP-43. E6 and 807. 3 antibodies were conjugated to fluorophore Alexa-488 (E6-488 and 807. 3-488) to allow their direct detection and to avoid nonspecific fluorescence signal. A mainly cytosolic fluorescence was observed in cells after exposing fixed HEK-293 cells to E6-488, whereas no signal was detected after control 807. 3-488 exposure (Fig. 1d). Similar results were obtained with brain and spinal cord sections from TDP-43A315T transgenic mice, and human brain sections from a control subject and a patient affected with ALS/FTD (Supp Fig. 1). Although these results suggested that E6 was able to recognize cytosolic but not nuclear TDP-43, the analyse of E6 and cytosolic TDP-43 colocalization was constrained by the strong nuclear signal of TDP-43 under physiological condition. The same experiment was thus performed on fixed pre-apoptotic HEK-293 cells overexpressing human TDP-43 (hTDP-43) with total cytosolic relocation of the protein. The signal of E6-488 colocalized with the signal of cytosolic TDP-43, whereas no signal was detected in fixed cells after 807. 3-488 exposure (Fig. 1e). Collectively, these data indicate that E6 antibody was specific to the cytosolic fraction of TDP-43. pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 88 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et Figure 1. Characterization of E6 monoclonal antibody directed against TDP-43 RRM1 domain. (a) Schematic representation of human TDP-43 structure. NLS : nuclear localization sequence, RRM : RNA recognition motif, NES : nuclear export signal, GRD : glycine rich domain. (b) Immunoblot performed after exposing different amounts of human recombinant hTDP-43 or BSA to 807. 3 control antibody, E6 antibody or commercial mouse anti-TDP-43 antibody (Abnova, Taipei City, Taiwan). Ponceau was used as loading reference. (c) ELISA assessing the affinity of E6 for human recombinant TDP-43 compared to control 807. 3 antibody and commercial mouse anti-TDP-43 antibody (means SD from n 3 independent experiments). (d, e) Immunofluorescence performed on fixed HEK- 293 cells in standard conditions (d) or after inducing a strong overexpression of hTDP-43 with cytoplasmic delocalization of the protein (e). Commercial anti-TDP-43 (Cterm) and 807. 3-488 or E6-488 were used as primary antibodies. Scale bar 5m. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 89 Supp Data : RNAse / DNAse ? TDP-43 (Cterm)Alexa 488Hoechst Merge807. 3-488E6-488TDP-43 (Cterm)bcd807. 3-488E6-488TDP-43 (Cterm)Alexa 488Hoechst Mergeea 2. Neuronal cells spontaneously internalize E6 into cytosol in vitro Neuronal cells are known to be able to uptake immunoglobulins, primarily through clathrin-dependent Fc gamma receptor endocytosis9. Once in the cytosol of the neurons, these antibodies can interact with intracellular epitopes. To determine whether E6 was able to penetrate living neurons, mouse neuroblastoma cells (Neuro2A) were used as an in vitro model of neuronal cells. N2A cells were treated 24 hours with either free Alexa-488, 807. 3-488, or E6-488, and fluorescence microscopy was performed after fixation. Although no signal was observed in free Alexa-488 treated cells, both 807. 3-488 and E6-488 antibodies were detectable in the cytosol of the cells (Fig. 2a). Interestingly, no signal was detected in the nucleus of both 807. 3-488 and E6-488 treated cells. Performing the same experiment in cells expressing an endosome marker highlighted that 807. 3-488 and E6-488 antibodies were internalized through endocytosis (Fig. 2b). Together, these results indicate that neuronal cells spontaneously uptake antibodies present in their medium, and that once internalized, the antibodies remain in the cytosol of the cells. Figure 2. E6 is spontaneously internalized in cytosol by cultured neuronal cells. (a) Immunofluorescence analysis of N2A cells treated 48h with free Alexa-488, 807. 3-488 control antibody or E6-488 antibody. Scale bar 20 m. (d) Immunofluorescence analysis of N2A cells transfected with an endosome marker (red) and treated 48 h with E6-488 antibody. Scale bar 20 m. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 90 Supp DataAlexa-488EndosomesHoechstMerge807. 3-488E6-488Alexa 488E6-488Alexa 488Hoechst MergeHigh ManifcationaabPBS 807. 3 E6mIgG2APonceaubb 3. E6 targets cytosolic misfolded TDP-43 in neuronal cells in vitro To further assess the effects of E6 antibody in vitro and its ability to target cytosolic aggregates of TDP-43, N2A cells overexpressing hTDP-43 were treated 24 hours with either free Alexa-488, 807. 3-488, or E6-488, and fluorescence microscopy was performed after fixation. When present in the cytoplasm of the cells after being uptaken, E6-488 signal strongly colocalized with TDP-43 aggregates (Fig. 3a). By contrast, 807. 3-488 signal did not overlap with TDP-43 cytosolic aggregates. Finally, as previously, no signal was detected in free Alexa-488 treated cells. As decreasing TDP-43 activity in cells is toxic, we aimed to assess if the action of E6 on cytosolic TDP-43 was deleterious to the cells. N2A cells in basal condition and N2A cells overexpressing hTDP-43 were treated with 24 hours with either PBS, 807. 3, or E6, and cell viability was assessed by MTS assay (Promega, Madison, WI, USA). No difference was observed between the cell lines regarding the viability. These results suggest that when uptaken by neuronal cells, E6 antibody targets cytosolic abnormal aggregated TDP-43 with no major toxic effect. Figure 3. E6 selectively interacts with cytosolic misfolded TDP-43 in cultured neuronal cells. (a) Immunofluorescence analysis of the interaction between free Alexa-488, 807. 3-488 or E6-488 antibody and cytosolic TDP-43 aggregates in N2A cells overexpressing hTDP- 43, 48h after treatment. Scale bar 10 m. (b, c) Viability of N2A cells expressing TDP-43 in basal conditions (b) or overexpressing hTDP- 43 (c) 48h after treatment with PBS, 807. 3 or E6. (mean SD from 4 independent experiments). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 91 4. E6 is internalized by CNS neuronal and microglial cells in vivo Given the ability of neuronal cells to spontaneously uptake E6 antibody in vitro, we next asked whether E6 could reach central nervous system (CNS) cells when administered in vivo. We thus treated transgenic mice expressing genomic fragments encoding mutated human TDP-43A315T 10 with either 0. 9% saline, 807. 3 or E6 solutions using different procedures to assess the CNS bioavailability of our antibody. Repeated intranasal and intraperitoneal administrations (twice a week) were first tested with the aim of assessing a systemic delivery procedure. After 2 weeks of treatment, no antibody could be detected in the brains and spinal cords of the mice treated either intranasally or intraperitoneally (Supp Fig. 2a), highlighting the high selectivity of the undamaged blood-brain barrier towards circulating antibodies. Systemic administration of the antibodies was thus excluded for further in vivo investigations. A direct and continuous administration of the treatment in the CNS of the mice for 28 days was subsequently tested using an osmotic minipump system (Alzet, Cupertino, CA, USA). Unfortunately, the implanted device induced a local sterile inflammatory reaction in the brain of all the treated mice, regardless of the administered solution (Supp Fig. 2b, c). The high amount of endogenous antibodies in the cerebral parenchyma and the strong microglial activation precluded the assessment of E6 effects in the brain. This technique was thus also excluded for in vivo experiments. Finally, repeated lumbar intrathecal administrations of the treatment (twice a week for 2 weeks) were tested. mIgG2A were detected by immunofluorescence microscopy in the 3 portions of the spinal cords of the animals treated with antibodies, whereas no immunostaining was observed in the CNS of the 0. 9% saline treated mice (Fig. 4a). Although a weak staining was also detectable in the brainstem nuclei (data not shown), no signal was found in the cerebellum and the brain of the mice. At high magnification, both E6 and 807. 3 were found to be mainly uptaken by neurons and microglial cells and remained mainly cytosolic with no overlap with nuclear TDP-43 (Fig. 4b). Taken together, these results suggest that when administered directly in the CNS in vivo through repeated intrathecal injections, E6 is uptaken by neurons and microglia and remains in the cytosol of these cells. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 92 Figure 4. Repeated intrathecal injections allow endocytosis of E6 by motor neurons and microglia. (a) Representative images of mIgG2A immunofluorescence detection in spinal cords (anterior horn of lumbar, thoracic and cervical regions) and brains (hippocampus and motor cortex) of mice 2 weeks after treatment with saline 0. 9%, 807. 3 or E6. Scalebar 50m. (b) Representative high magnification images of mIgG2A immunofluorescence detection in neurons (NeuN), microglial cells (CD11B), astrocytes (GFAP) and oligodendrocytes (OligSP) in anterior horn of lumbar spinal cords of mice treated with 807. 3 and E6. Scalebar 20m. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 93 5. E6 treatment is not Toxic in vivo With the aim of assessing the effects of intrathecal treatment with E6 in vivo, 30 TDP-43A315T transgenic mice at 9 months of age were divided into 3 groups (n 10, 7 males and 3 females per group) comparable with regards to body weight, motor and cognitive performances (0. 05 for all these parameters). Mice were treated for 5 weeks with repeated lumbar intrathecal injections of 0. 9% saline (control saline group), 807. 3 antibody (control mIgG2A group), or E6 antibody (experimental group) (Fig. 5a). Motor (accelerating rotarod and grid test) and cognitive performances (novel object recognition test and passive avoidance test) were regularly blindly collected according to the schedule depicted on Fig. 5a. After 5 weeks, mice were sacrificed for pathological analyses. Collected tissues were either frozen or fixed depending on the planned experiments (biochemistry or immunofluorescence). No adverse effect, neurological symptom, weight loss or premature death occurred in mice throughout the course of the study, strengthening the absence of toxicity of E6 previously observed in vitro. No significant difference was observed between the 3 groups with regard to both motor and cognitive performances (Fig. 5b-d). Finally, no difference was noticed between the 3 groups with regard to the morphology and number of peripheral motor neurons in the anterior horn of the spinal cord (Fig. 5e, f). Together, these results support the absence of toxicity of E6 treatment, both at body and cellular levels. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 94 Figure 5. Absence of toxicity of E6 intrathecal treatment in mice. (a) Flow chart of the therapeutic assay conducted in mice to study the effects of intrathecal treatment in vivo (up), and schedule of blind collection of mice's motor and cognitive performances (down). (b) Body weight of mice evolution during the treatment period (mean SD from all the 10 mice per group ; p 0. 74). (c) Accelerating Rotarod performances of mice during the treatment period (mean SD from all the 10 mice per group ; p 0. 82). The slight improvement observed in all groups over time is due to learning and adaptation. (d) Novel object recognition performances of mice during the treatment period (mean SD from all the 10 mice per group ; p 0. 29). (e, f) Representative image of ChaT immunofluorescence staining in the anterior horn of lumbar spinal cords of treated mice for motor neurons counting (mean SD from >15 spinal cord sections per mouse ; p 0. 98). Scalebar 25m. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 95 bcdefChaT / Hoechsta 6. E6 reduces TDP-43 proteinopathy in vivo To assess the effects of E6 on TDP-43 level and distribution in CNS cells, protein fractions were prepared from the frozen lumbar spinal cords and nucleocytoplasmic ratio was measured in neurons using immunofluorescence microscopy. Western-blot analysis of pan TDP-43 (Cterm) highlighted a trend towards a decrease of TDP-43 levels in the spinal cord of the E6 treated mice (Figure 6a, b). Furthermore, high magnification immunofluorescence quantification of TDP-43 (Cterm) in motor neurons revealed a ~25% increase of the nucleocytoplasmic ratio of TDP-43 in the E6 group when compared to 0. 9% saline and 807. 3 groups (Figure 6c, d). Figure 6. E6 reduces TDP-43 proteinopathy in vivo. (a, b) Western blot analysis of TDP-43 (Cterm) levels in lumbar spinal cords of mice. Actin was used as loading reference for analysis (mean SD from n 3 independent experiments ; p 0. 22) (c, d) Representative images of TDP-43 (Cterm) immunofluorescence staining in lumbar motor neurons of mice (signal intensity). The ratio between measured nuclear and cytosolic intensities was calculated for each cell (mean SD from >80 motor neurons analysed per mouse ; pairwise comparisons, * p < 0. 01). Scalebar 10m, colour scale ranging from 0 to 400 intensity units. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 96 TDP-43 (Cterm)Saline807. 3E6ac*db A microglial activation was also noticed in the lumbar spinal cord of the E6 treated mice, measured by a ~15% increase of the CD11B area fraction in immunofluorescence (Fig. 7e, f). No difference was observed for GFAP analyses (Fig. 7e, g). These data indicate that E6 treatment increases TDP-43 nucleocytoplasmic ratio in motor neurons. This process is associated with a microglial activation that may contribute to TDP-43 elimination. Figure 7. E6 induces microglial but not astroglial activation in vivo. (a) Representative images of GFAP and CD11B immunofluorescence staining in anterior horn of lumbar spinal cords of mice. (b, c) Quantification of astrocytes (b) and microglial cells (c) area fraction. (means SD, >20 images per animal, p 0. 87 GFAP, * p CD11B). Scale bars : 20 m. pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 97 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et abcabcCD11B / HoechstGFAP / HoechstSaline807. 3E6*d 7. E6 reduces p65/NFB activation in vivo In ALS/FTLD, the RRM1 domain of TDP-43 interacts with p65 subunit of NFB factor, activating the pro- inflammatory p65/NFB pathway8. We thus aimed to determine whether E6 antibody was able to disrupt this interaction in the CNS of the treated mice by analysing p65 and its activated-form acetylated-p65 (ac. p65). Immunofluorescence staining of ac. P65 in the anterior horn of E6 treated mice showed a lower nuclear signal in motor neurons that had high levels of E6 in their cytoplasm compared to the others (Fig. 8a). High magnification immunofluorescence was performed to allow quantified analysis, highlighting a ~15% reduction of the ac. P65 nuclear signal in the motor neurons of E6 treated mice when compared to the two other groups (Fig. 8b, c). These results were consistent with a downregulation of p65/NFB pathway by E6 in vivo. Figure 8. E6 reduces NFB activation in vivo. (a) Representative image of acetylated P65 (ac. P65) immunofluorescence staining in anterior horn of lumbar spinal cords of mice treated with E6. Ac. P65 staining was lower in the nucleus of motor neurons that had high levels of E6 in their cytoplasm (arrowheads) compared to the others (arrows). (b, c) Representative images of ac. P65 immunofluorescence staining in lumbar motor neurons of mice. Ac. P65 nucleus total intensity was measured for each motor neuron (mean SD from >80 motor neurons analysed per mouse ; *p Scalebar 10m, colour scale ranging from 0 to 400 intensity units. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 98 Ac. P65Saline807. 3E6*aSupp data ? Ac P65IgG2A (E6)b DISCUSSION In this study, we were able to reduce TDP-43 mislocalization and NFB pathological activation in the spinal cord of TDP-43A315T transgenic mice using direct administration of a monoclonal immunoglobulin against TDP- 43. To the best of our knowledge, this is the first study to assess the effects of a full-length antibody specific to cytosolic TDP-43 both in vitro and in vivo. Over the past decade, there has been increasing concerns about the use of monoclonal antibodies in neurodegenerative disorders, with the aim of targeting misfolded intra- or extra-cellular proteins, such as amyloid- peptide, tau, or alpha-synuclein (reviewed in 11). In the field of ALS/FTLD, immunotherapies against SOD1 protein, involved in familial forms of the disease, have been developed and tested on cellular and mouse models with encouraging results1218. However, applying such strategy for TDP-43 targeting must be cautious, given the severe consequences observed when TDP-43 is depleted in cellular and animal models19 21. Thus, the antibody must specifically target pathological cytosolic aggregates of TDP-43 in cells, without interfering with the physiological nuclear activity of the protein. Considering this crucial fact, we chose to generate a monoclonal antibody directed against the RRM1 domain of TDP-43, as this epitope is masked under physiological condition in the nucleus, and is involved in cytosolic TDP-43 misfolding in FTLD/ALS. Performing direct administration of full-length antibodies was motivated by fast and simple production process, and the presence of Fc fragment allowing internalization by neurons9. Moreover, in contrast with AAV mediated therapy, direct administration of monoclonal immunoglobulins allows adaptation and/or cessation of treatment in case of side effects in trials and clinical practice. Three modalities of treatment have been tested in this study. We first tried systemic administration through intranasal and intraperitoneal injections, but we failed in detecting the administered immunoglobulins in the brains and spinal cords of the treated mice. This observation could be explained by the fact that very few circulating antibodies enter the CNS in vivo, due to tight control of the blood-brain barrier (BBB)22. Although continuous intra-ventricular injections were too invasive to correctly assess the efficiency of our treatment, repeated lumbar intrathecal injections allowed a reliable, safe and reproducible diffusion of the antibody to the neurons and microglial cells of the CNS. However, this technique did not allow to reach the encephalon. In patients, intrathecal administration of monoclonal antibodies through both intra-ventricular and lumbar intrathecal injections are performed in clinical practice, with low risk and few side effects related to the technique2325. Such techniques could thus be considered for E6 immunotherapy administration to ALS/FTLD patients, allowing a diffusion of the treatment to the entire CNS. In our study, E6 interaction with TDP-43 RRM1 domain did not result in toxic effects both in vitro and in vivo. This observation is probably due to the specific ability of E6 to target misfolded cytosolic TDP-43 without CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 99 interfering with the nuclear activity of the protein. Repeated intrathecal injection of E6 resulted in a trend towards a decrease of TDP-43 levels in the spinal cord of the treated mice, and a ~25% increase of TDP-43 nucleocytoplasmic ratio in motor neurons, suggesting a clearance of TDP-43 cytosolic fraction in these cells. Interestingly, these results were associated with a microglial activation in the spinal cord of the E6 treated animals. This activation could be one plausible mechanism of the clearance of TDP-43 in motor neurons, as recently reported in another ALS mouse model26. Furthermore, in our study, E6 antibody was detected in the cytosol of microglial cells of treated mice, so the occurrence of a Fc-mediated phagocytosis of the protein could also be a possible pathway for TDP-43 degradation, as seen in Alzheimer disease models with anti-tau monoclonal antibodies27. Finally, this decrease could be due to a limitation of the extracellular spreading and transcellular transfer of misfolded TDP-4328 through E6 activity. E6 administration was also accompanied with downregulation of p65/NFB pathway in motor neurons. In ALS/FTLD, TDP-43 RRM1 domain activates p65/NFB pro-inflammatory pathway through direct interaction with p65 subunit8. E6 antibody was thus able to disrupt this interaction in the CNS of treated mice, conferring a complementary therapeutic property of the immunotherapy through neuroinflammation downregulation. Despites the effects of E6 on decreasing TDP-43 proteinopathy and NFB activation in the spinal cord of the treated mice, these observations were not accompanied with major clinical improvements compared with the two control groups. This could be explained by the absence of strong motor impairment in the TDP-43A315T mice. Indeed, transgenic mice carrying mutation on TDP-43 C-terminal domain have proved to display a slow onset and heterogeneous phenotype, with mainly FTLD-like cognitive symptoms, including hyperphagia and executive dysfunction10, 29, 30. In particular, these mice do not become paralysed and die at standard age. Thus, as the site of diffusion of our treatment was mainly spinal, the effects of E6 treatment could not been assessed in optimal conditions regarding clinical parameters. It will therefore be of particular interest to further study the effects of E6 immunotherapy on animal models exhibiting a stronger ALS/FTLD-like phenotype, as for example the recently reported rNLS8 or double- transgenic UBQLN2P497H ; TDP-43G348C mice models26, 31. Long-term treatment trials will also be of interest to ensure the absence of potential long-term side effects. Finally, we are currently working on humanizing E6 antibody to ensure the reproducibility of the obtained results and to consider E6 immunotherapy for future therapeutic trials. The results obtained in this study provide encouraging prospects for a patient-specific therapy for ALS/FTLD, but also for the other neurological disorders in which TDP-43 pathology may be involved, such as Alzheimer's disease32 or Stroke33. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 100 Acknowledgements This work was supported by the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) and by the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM Research Fellow 20172019). Authors contributions J-P. Julien supervised this project. S. Pozzi, P. Codron, and J-P. Julien conceived the project, S. Pozzi, P. Codron and L. Renaud performed the experiments. G. Soucy and C. Bareil genotyped and treated the mice, and helped with mice maintenance. S. Pozzi, P. Codron, and J-P. Julien analysed the data and wrote the paper. Competing interests The authors declare no competing interests. References 1. Neumann, M. et al. Ubiquitinated TDP-43 in Frontotemporal Lobar Degeneration and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Science 314, 130133 (2006). 2. Arai, T. et al. 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Control mIgG2A 807. 3 antibody was provided commercially (CTRL-2290, ATCC, Manassas, VA, USA). For direct fluorescence detection, E6 and 807. 3 antibodies were conjugated with Alexa fluorochrome (807. 3-488 - E6-488) using an Alexa Fluor 488 Antibody Labelling Kit (Thermofisher, Waltham, MA, USA) following manufacturer's instructions. The obtained preparation was then dialysed during 6 hours in order to avoid sodium bicarbonate toxicity. Dot blots and ELISA Assays Dot blots were performed by loading different concentrations of bovine serum albumin (BSA) and human recombinant TDP-43 on a PVDF membrane by vacuum filtration using a Dot-Blot apparatus (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Membranes were exposed overnight at room temperature to 807. 3, E6 or commercial mouse anti-hTDP-43 N-Terminal (Abnova, Taipei City, Taiwan, China) antibodies. After 4 washes in TBS, membranes were incubated 2h in blocking reagent, washed 4 times with TBS and incubated 2h with an anti- mouse HRP conjugated antibody (Abcam, Cambridge, UK). Densitometry was done by Image Lab (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) or Image Studio Lite 4. 0 (Li-Cor, Lincoln, NE, USA) software. ELISA assays were performed using Elisa assay kit (Peprotech, Somerset, NJ, USA). Human recombinant TDP- 43 or BSA were diluted in PBS, and 100uL of the obtained solutions were loaded on an Elisa assay plate and incubated overnight at room temperature. The day after, wells were washed 4 times with washing buffer and incubated for 2h with 0. 5 ug/mL of E6 monoclonal antibody, 807. 3 monoclonal antibody, commercial mouse anti-hTDP-43 antibody (Abnova, Taipei City, Taiwan, China), PBS or BSA. After 4 washes in TBS, wells were incubated 2h in blocking reagent, washed 4 times with TBS and incubated 2h with anti-mouse and anti- rabbit HRP conjugated antibodies (Abcam, Cambridge, UK). After 4 washes in TBS, wells were incubated with 100L of substrate solution and chemiluminescence was read at 450nm using an EnSpire 2300 Multilabel reader (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA). pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 104 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et Cells Culture, transfection and treatment HEK293 (human embryonic kidney cells) and Neuro2A cells (mouse neuroblastoma cells) were grown in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) with 10% foetal bovine serum (FBS), 1% penicillin-streptomycin and 1% glutamine in a humidified atmosphere (95% air, 5% CO2) at 37C. Monolayers of cells were routinely maintained in T75 flasks. To induce TDP-43 overexpression, cells were transfected for 48h when at 70% confluence with hTDP-43 or Flag-TDP-43 plasmids (home-made) using Jet Prime (Polyplus, Strasbourg, France) transfection reagents according to manufacturer's instructions. To treat the cells, a 10M solution of either free Alexa 488, 807. 3-488 antibody or E6-488 antibody was added to the medium for 24 hours. All experiments were conducted on cells with similar passage numbers, ranging from 6 to 20, in order to avoid artefacts due to senescence. Protein extraction and Western blot (cells) For Western blot analysis, cells were grown to 70% confluence in wells in a humidified atmosphere (95% air, 5% CO2) at 37C. If applicable, cells transfections and/or treatments were performed as described before. To obtain nuclear and cytoplasmic fractions, cells were collected in cold PBS and centrifuged at 2000 x rpm 5 min. Pellets were lysated in hypotonic buffer (Hepes pH 8 10mM, KCl 10mM, MgCl2 1. 5mM, NaF 1mM, PMSF 0. 5mM supplemented with protease, phosphatase inhibitors) and incubated on ice for 15min. NP-40 (0. 5%) was added and lysates were vortexed and centrifuged 10 min at 3000 x rpm. Supernatant were collected as cytoplasmic fractions. Pellets were then solubilized in extraction buffer (Hepes pH 8 20mM, NaCl 420mM, MgCl2 1. 5mM, NaF 1mM, EDTA 0. 2mM, glycerol 25%, PMSF 0. 5mM supplemented with protease, phosphatase inhibitors), incubated on ice 15min, sonicated and centrifuged at 12. 000 rpm for 10min. Supernatants were collected as nuclear fractions. Total proteins from cells were obtained by lysating cells pellets in extraction buffer supplemented with 0. 5% of NP-40 if immunoprecipitation experiments were planned, or with SDS 1% followed by centrifugation at 12. 000 rpm for 10min. For soluble and insoluble protein extraction, cell pellets were solubilized in Ripa buffer (Tris 50mM, NaCl 150mM, SDS 0. 1%, Na-Deoxycholate 0. 5%, Triton X100 1%, PMSF 1mM supplemented of protease and phosphatase inhibitors), sonicated and centrifuged 20 min at 13. 000 rpm. Supernatants were collected as soluble portion, whereas pellets were washed twice in Ripa buffer, sonicated, centrifuged again 20 min at 13. 000 rpm. , and finally resuspended in SDS 2%. For Western blots, equal amount of proteins was resuspended in loading buffer supplemented with Dithiothreitol (DTT) 1mM, boiled 5 min at 100C and loaded on 12% acrylamide gels (home-made) or precast gels (Bio-Rad, Hercules, CA, USA), transferred on PVDF membranes (Millipore, Burlington, MA, USA) and incubated 1h with blocking solution (BSA 3% or Milk CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 105 5% in TBS-Tween 0. 1%). Membranes were incubated overnight with primary antibodies (Supp Table 1) diluted in blocking solution, washed in TBS-Tween, incubated 2h in secondary antibodies, and finally washed in TBS-Tween. Goat anti-mouse HRP or goat anti-rabbit HRP were diluted 1 : 5000 in blocking, whereas IRDye (Li-Cor, Lincoln, NE, USA) were diluted 1 : 10. 000 in TBS-Tween and incubated in dark. Signal was acquired by exposing membranes to X-ray film (Biomax, Rochester, NY, USA) or using the Li-Cor sistem (Li-Cor, Lincoln, NE, USA). Immunofluorescence (cells) For immunofixation, cells were grown to 70% confluence on 0. 17 mm thick cover glasses (Fisher Scientific, Hampton, NH, USA) in a humidified atmosphere (95% air, 5% CO2) at 37C. If applicable, cells transfection and/or treatment were performed as described before. Cells were then washed once in PBS and fixed with 4% paraformaldehyde for 15min at room temperature. After three washes in phosphate buffered saline (PBS), cells were blocked and permeabilized in 0. 1% triton X-100 and 5% bovine serum albumin in PBS for 1 h at room temperature. Cells were then washed and incubated over night at 4C with primary antibodies (Supp Table 1) diluted in blocking solution. Finally, cells were washed in PBS and incubated with appropriate Alexa Fluor conjugated secondary antibodies (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA, 1 : 1000). DNA was counterstained with Hoechst 33342 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA, 1 : 1000) and cover glasses were mounted on 1. 0 mm thick slides (Fisher Scientific, Hampton, NH, USA) using Fluoromount-G Buffer (Southern Biotech, Birmingham, AL, USA). Cells survival assay Cell viability was assessed using [3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4- sulfophenyl)-2H-tetrazolium] MTS assay, following manufacturer's instructions (Promega, Madison, WI, USA). After one-hour incubation with the reagent, absorbance was determined at 490 nm using an EnSpire 2300 Multilabel reader (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA). TDP-43A315T transgenic animals Transgenic mice bearing the human genomic fragment encoding for TDP-43A315T mutation [ref Swarup] were identified by PCR performed on tail biopsies. The animals were constantly maintained as colony at the CERVO Brain Institute animal facility under standard conditions. The Animal Care Ethics Committee of the University of Laval approved all in vivo experimental protocols. Experiments were carried out in accordance with the Guide to the Care and Use of Experimental Animals of the Canadian Council on Animal Care. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 106 Treatments administration Mice were anesthetized with 2% isoflurane during all the procedures, and post-treated with subcutaneous buprenorphine (0. 05 mg/kg) to prevent postoperative pain. For intranasal administration, anesthetized mice were placed on their back, and droplets of 0. 9% saline or 2mg/mL purified monoclonal antibody solution were dropped into the mouse's nostrils using a pipette. Fifty microliters of solution per mouse (25L per nostril) was administered twice a week. For intraperitoneal administrations, mice were placed on their back and 500L of 0. 9% saline or 1mg/mL purified monoclonal antibody solution were injected intraperitoneally. For continuous intraventricular delivery, a sterile brain infusion cannula was stereotaxically implanted into the right ventricle of the mice (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA). After insertion, the infusion cannula was fixed to the skull with dental cement and connected to an osmotic minipump implanted under the skin (Alzet, Cupertino, CA, USA) filled with 200L of 0. 9% saline or 0. 6 mg/mL purified monoclonal antibody solution. Mice received continuous amount of antibody in ventricles with a pumping rate of 0. 25L/h. For intrathecal injections, anesthetized mice were placed on their stomach, and a total of 20L volume of 0. 9% saline or 1, 25mg/mL purified monoclonal antibody solution was slowly injected into the dura (L4-L5 intervertebral space) using a 10L sterile Hamilton syringe. The presence of a reflex contraction of the hind legs or the tail was considered indicative of a successful administration. The syringe was removed 1 minute after the end of the injection to minimize CSF and vector leakage. Behavioural experiments All of the behavioural experiments were blindly conducted as such the experimenter had no knowledge of the drug treatment of animals. Accelerating Rotarod was performed at 4 rpm speed with 0. 1 rpm/s acceleration as described elsewhere12. Mice were subjected to three trials per session, the mean (performance was considered. The novel object recognition test was performed as a 3 days test : on day 1 (habituation), the mouse was positioned in an empty 15 x 30 cm opaque box and allowed to discover the environment for 5 min ; on day 2 (training), the mouse was allowed to interact with 2 equal objects positioned in the box for 5 min, time of interaction with each object was recorded ; on day 3 (test), one object was replaced with a new and completely different object (colour and shape) and time of interaction with each object was again recorded. For the Step-through passive avoidance test, a two-compartment apparatus (bright and dark compartments separated by a guillotine door) was used (Ugo Basile, Trappe, PA, USA). Mice were placed in the bright compartment and allowed to explore for 30 seconds, at which point the guillotine door was raised to allow the mice to enter the dark compartment. When the mice entered the dark compartment, the guillotine door was closed and an electrical foot shock (0. 5 mA) was delivered for 2 seconds on the second day. On the third day, mice were placed in the bright compartment and the time to CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 107 enter the dark compartment was recorded (no shock given if entering the dark compartment, maximum latency in the bright compartment 300 seconds). Sacrifice Mice were anesthetized by intraperitoneal injection of 4% chloral hydrate (sodium pentobarbital, 100mg/kg). For protein analyses, mice were perfused intracardially with 30mL of cold 0. 1M phosphate buffer ( 4C, flow rate 20 mL/minute), and tissues were then quickly collected, frozen on dry ice, and stored at -80C until used for protein extraction. For histological analyses, mice were first perfused intracardially with 30mL of cold 0. 1M phosphate buffer, and subsequently perfused with 30mL of cold 4% paraformaldehyde (PFA). Tissues were then collected, post-fixed for 24h in 4% PFA and cryoprotected in sucrose 30%. Protein extraction and Western blot (tissues) To obtain nuclear and cytoplasmic fractions, frozen tissues were lysed in hypotonic buffer (Hepes-KOH pH 7. 6 10mM, NaCl 10mM, KH2PO4 1mM, NaHCO3 5mM, EDTA pH8 5mM, CaCl2 1mM, MgCl2 0. 5mM supplemented by protease and phosphatase inhibitors), homogenized, solubilized by rotation at 4C for 10min, added of 10% sucrose 2. 5M and centrifuged 10 min at 6. 300 x g. Supernatants were collected as cytoplasmic fraction. Pellets were resuspended in extraction buffer (Tris pH7. 4 10mM, Sucrose 300mM, EDTA 1mM, NP-40 0, 1% supplemented by protease and phosphatase inhibitors), homogenized and centrifuged 5min at 4. 000 x g. Pellets were washed 3 times with extraction buffer followed by centrifugations. After last centrifugation pellets were resuspended in Ripa buffer (Tris pH7. 4 50mM, EDTA 1mM, NaCl 150mM NP-40 1% supplemented with SDS 2% and protease and phosphatase inhibitors) and sonicated. To obtain insoluble proteins from cytoplasm, triton X100 1% was added to the cytoplasmic fraction, sonicated and ultracentrifuged at 107. 000 x g 30min. Supernatants were collected as cytoplasmic soluble portions whereas pellets were resuspended in Ripa buffer and sonicated as for nuclear pellets. Proteins were quantified using Lowry method (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) or BCA method (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) when SDS was present in the lysate. Western blot analyses were performed as described before for cells protein extracts. Immunofluorescence (tissues) Paraformaldehyde fixed lumbar spinal cords and brains were 25m sectioned using a SM2000 R microtome (Leica Microsystems, Wetzlar, Germany) and stored at -20C in a glycerol and glycine solution. After 3 washes in PBS, tissue sections were blocked and permeabilized in 0. 1% Triton X-100 and 5% normal goat serum in PBS for 1h at room temperature. Sections were then washed and incubated over night with primary antibodies (Supp Table 1) in blocking solution. Sections were then washed in PBS and incubated with CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 108 appropriate Alexa Fluor conjugated secondary antibodies (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA, 1 : 1000) for 2 hours at room temperature. DNA was counterstained using Hoechst 33342 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA, 1 : 10000, 1mn), and TrueBlack (Biotium, Fremont, CA, USA, 1 : 20, 2mn) was used to quench lipofuscin autofluorescence. Sections were finally mounted on 1. 0 mm thick slides and covered with 0. 17 mm thick cover glasses (Fisher Scientific, Hampton, NH, USA) using Fluoromount-G Buffer (Southern Biotech, Birmingham, AL, USA). For low magnificence fluorescence imaging, slides were placed on the stage of a DM5000 B wide-field microscope (Leica Microsystems, Wetzlar, Germany) connected to a CTR5000 station and a Mi-150 Fiber Optic Illumination System (Dolan-Jenner, Boxborough, MA, USA) and equipped with 10X/0. 30 Ph1 HC PL Fluotar, 20X/0. 50 Ph2 HC PL Fluotar and 40X/0. 75 Ph2 HCX PL Fluotar objectives. Images were acquired using a Digital FireWire Monochrome Camera (DFC350 FX) controlled by Leica Application Suite software version 4. 8. 0. For high magnificence fluorescence Imaging, slides were placed on the stage of a Axio Imager Z1 wide- field microscope (Zeiss, Oberkochen, Germany) equipped with 40X EC-plan Neofluar 40x/0. 75 Ph2 M27, 63X Plan Apochromat 63x/1. 40 Oil DIC M27, and 100X EC-plan Neofluar 100x/1. 30 Oil Ph3 M2 oil immersion objectives. Images were acquired using an AxioCam MRm camera controlled by AxioVision software (Carl Zeiss Imaging Solutions GmbH) version 4. 8. 1. 0. More than 15, 000 images were acquired and analysed in total. ImageJ software was used for images reconstruction and morphometric analysis {Johannes, 2015 #1878}. To assess the number of motor neurons in ventral horns, neurons stained with anti-ChaT antibody were counted on pictures acquired at low magnification (20X). The nucleocytoplasmic ratio of TDP-43 was determined for each cell at high magnification (63X) as described before {Codron, 2018 #1880}. For astrogliosis and microgliosis assessments, an automated intensity detection threshold (IJ IsoData) was applied to images acquired at medium magnification (40X), and elements higher than 30 m were selected and analysed for area distribution. To quantify NFB activation in neurons, the mean intensity of acetylated NFB signal was measured in the nucleus and corrected to the mean cytoplasmic signal of the same cell (considered as basal signal). Statistical analysis Statistical analyses were carried out using PRISM software version 6. 0 for Windows (GraphPad, La Jolla, CA, USA). Comparisons of means were performed using Student's t-test for two groups analysis, and the one- way analysis of variance (ANOVA) for multiple groups analysis, after verifying the normal distribution and the homoscedasticity of data using ShapiroWilk's and Bartlett's tests. Comparisons of percentages were performed using Fischer's test. Differences were considered to be significant at p CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 109 Supplementary Data Supplementary Figures Supplementary Figure 1. Characterization of E6 monoclonal antibody directed against TDP-43 RRM1 domain. (a) Immunofluorescence performed on fixed brain sections from a control subject and a patient affected with ALS/FTD. Commercial anti- TDP-43 (Cterm) and 807. 3-488 or E6-488 were used as primary antibodies. Scale bar 10m. (b) Immunofluorescence performed on fixed brain and spinal cord sections from TDP-43A315T transgenic mice. Commercial anti-TDP-43 (Cterm) and 807. 3-488 or E6-488 were used as primary antibodies. Scale bar 50m, (high magnification scale bar 10m). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 110 Supplementary Figure 2. (a) Representative images of mIgG2A immunofluorescence detection in brain (bulbs, prefrontal cortex and motor cortex) of mice 2 weeks after intranasal treatment with saline 0. 9% or E6. Scalebar 100m. (b) Representative immunofluorescence images of aseptic inflammation reactive to implanted device in brain of mice treated 28 days using osmotic minipump system (Alzet, Cupertino, CA, USA). Endogenous immunoglobulins ingress (red) and microglial activation (green) were observed both with saline 0. 9% and E6 treatments. Scale bar 2mm. (c) Representative immunofluorescence images of E6 direct detection in brain of mice treated 28 days using osmotic minipump system filled with E6-488 antibody. Only a small amount of antibodies was detected in necrotic tissue around the injection point (1) and on the wall of the ipsilateral ventricle (2). Scale bar 2mm pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 111 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et SalineE6mIgG2A / Hoechsta2112cE6-488 / Hoechst1122bmIgG / CD11B / Hoechst Supplementary Tables Supplementary Table 1 : List of antibodies. Antigen Antibody WB IF dilution dilution Company Actin CD11B Chat Iba-1 mouse monoclonal 1 : 10000 Millipore (Temecula, CA, USA) rat monoclonal goat polyclonal 1 : 1000 Bio-Rad (Hercules CA, USA) 1 : 500 Millipore (Temecula, CA, USA) rabbit polyclonal 1 : 500 1 : 1000 Wako Chemicals (Richmond, VA, USA) Glial fibrillary acidic protein rabbit polyclonal 1 : 1000 Dako (Santa Clara, CA, USA) mouse monoclonal 1 : 2000 Santa Cruz (Santa Cruz, CA, USA) Glyceraldehyde 3- phosphate dehydrogenase Mouse IgG2A goat polyclonal (alexa- 488 conjugated) NeuN rabbit monoclonal 1 : 4000 Invitrogen (Carlsbad, CA, USA) 1 : 1000 Cell Signaling Technologies (Danvers, MA, USA) NF-kB p65 subunit rabbit polyclonal 1 : 1000 Santa Cruz (Santa Cruz, CA, USA) p65 (acetylated) rabbit polyclonal 1 : 1000 Abcam (Cambridge, UK) p65 (phospho Ser 536) mouse monoclonal 1 : 1000 Cell Signaling Technologies (Danvers, MA, USA) Oligodendrocyte Specific Protein Rabbit polyclonal 1 : 1000 Abcam (Cambridge, UK) p84 nuclear membrane mouse monoclonal 1 : 500 Abcam (Cambridge, UK) TDP-43 N-Term TDP-43 C-Term rabbit polyclonal 1 : 5000 1 : 1000 Proteintech (Chicago, IL, USA) rabbit polyclonal 1 : 5000 1 : 1000 Proteintech (Chicago, IL, USA) TDP-43 human specific mouse monoclonal 1 : 1000 1 : 1000 Abnova (Taipei City, Taiwan) CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 112 3. DISCUSSION ET PERSPECTIVES 3. 1. Principaux résultats de l'étude Dans ce troisième projet réalisé au sein de l'équipe du Professeur Jean-Pierre Julien (institut CERVO, Qc, Canada), nous avons travaillé à la mise au point d'une immunothérapie directe par injection d'IgG dirigées contre le domaine RRM1 de la protéine TDP-43. En utilisant une approche immunohistologique, nous avons pu observer chez des souris transgéniques surexprimant la mutation TDP-43A315T traitées par injections intrathécales répétées un adressage motoneuronal du traitement et une diminution de la charge lésionnelle médullaire. Il s'agit à notre connaissance du premier travail portant sur une telle approche. 3. 1. 1. Choix de l'immunoglobuline Les protocoles d'injection d'immunothérapie directe chez l'animal et chez l'homme sont bien établis, et cette approche permet de contrôler les posologies administrées et d'arrêter le traitement en cas de survenue d'effet indésirable. Nous avons pour cette étude choisi de générer une immunoglobuline monoclonale de type G, plus adaptée aux immunothérapies directes de par une demi-vie longue et un fragment Fc assurant une endocytose neuronale et microgliale. Les analyses en immunofluorescence ont permis d'observer une endocytose neuronale spontanée des immunoglobulines administrées, tant in vitro que chez les souris traitées. Ces résultats soutiennent l'existence d'une internalisation neuronale des anticorps médiée par des récepteurs membranaires aux fragments Fc (Gros Louis et al. , 2011, Congdon et al. , 2013), et confortent le choix des IgG dans la mise au point des immunothérapies par injection directe dans la SLA. L'endocytose de l'immunoglobuline E6 n'a pas été responsable d'une toxicité chez les cellules en culture ni chez les souris. En effet, une fois internalisé, l'anticorps restait localisé au sein du cytoplasme des neurones, ne pouvant ainsi interagir avec la fraction nucléaire physiologique de TDP-43. De plus, l'analyse en immunofluorescence du co-marquage TDP-43 / E6 chez les cellules N2A en culture a mis en évidence une interaction sélective de l'anticorps avec les agrégats pathologiques intracytoplasmiques de TDP-43 in vitro. Ces résultats, associés aux données obtenues par DotBlot et ELISA, démontrent une bonne spécificité de l'anticorps pour sa cible. pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 113 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et 3. 1. 2. Stratégie d'administration Plusieurs modalités d'administration de l'immunothérapie ont été testées dans cette étude. Bien que les anticorps injectés par abord systémique (injections intrapéritonéales et intranasales) aient pu être détectés au sein des vaisseaux du SNC des animaux traités, leur trop faible passage de la BHE (0. 1%) et l'absence de rupture lésionnelle chez les souris transgéniques TDP-43A315T n'a pas permis une diffusion suffisante du traitement à l'ensemble du parenchyme cérébral et médullaire. Toutefois, compte tenu des résultats positifs obtenus dans de précédents travaux portant sur des immunothérapies anti-SOD1 administrées par voie systémique (Dong et al. , 2018 ; Maier et al. , 2018), cette approche pourrait être envisagée sur des modèles animaux TDP-43 présentant une atteinte clinico-pathologique plus marquée responsable d'une rupture de la BHE. Nous avons par la suite employé des techniques d'injection centrale pour administrer le traitement. La mise en place chirurgicale de minipompes osmotiques intra-cérébroventriculaires s'est révélée traumatisante et responsable d'une forte réaction inflammatoire réactionnelle empêchant toute analyse histologique. En revanche, l'administration par injections intrathécales répétées a permis une excellente diffusion du traitement à l'ensemble de la moelle épinière et au tronc cérébral tout en étant peu invasive et non vectrice de réaction inflammatoire locale. De plus, les anticorps une fois présents au sein du système nerveux central étaient naturellement captés par les deux types cellulaires cibles du traitement : les neurones et les cellules microgliales. A l'inverse, les analyses en immunofluorescence n'ont pas mis en évidence d'anticorps au sein du cytoplasme des astrocytes et des oligodendrocytes. Cette différence de biodisponibilité cellulaire peut être attribuée à l'expression par les premiers (neurones et microgliocytes) de récepteurs membranaires aux fragments Fc des immunoglobulines permettant leur endocytose, absents ou exprimés dans une moindre mesure chez les seconds (astrocytes et oligodendrocytes) (Fuller et al. , 2014). L'administration par injections intrathécales n'a toutefois pas permis d'atteindre l'extrémité encéphalique du névraxe, limitant son action aux étages spinal et bulbaire. 3. 1. 3. Observations histopathologiques Dans cette étude nous avons pu observer chez des souris transgéniques exprimant la mutation TDP- 43A315T traitées par immunothérapie une tendance à la diminution du taux de TDP-43 au niveau de la moelle épinière associée à une augmentation significative du rapport nucléocytoplasmique de TDP-43 au sein des motoneurones. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 114 Ces résultats étaient accompagnés par une activation microgliale au niveau de la corne antérieure des souris traitées. Cette dernière pourrait être l'un des mécanismes d'élimination des inclusions de protéine TDP-43 présents au niveau de la matrice extra-cellulaire, mais également des agrégats intra-neuronaux. En effet les cellules microgliales activées réparatrices participent à la dégradation des agrégats protéiques intra- et extra-cellulaires présents dans le SNC dans le cadre des maladies neurodégénératives (Lee CY et al. , 2010 ; Luo et al. , 2015). Une récente étude utilisant un modèle murin rNLS8 dont la surexpression motoneuronale inductible de hTDP-43 aboutit à un phénotype clinico-histologique sévère mais réversible, a montré que l'élimination des inclusions motoneuronales de TDP-43 après arrêt de l'induction était précédée par une activation microgliale transitoire (Spiller et al. , 2018). De plus, dans le cadre d'un traitement par immunothérapie, la dégradation des inclusions protéiques par les cellules microgliales semble être stimulée par la présence des anticorps ciblant ces agrégats, par internalisation des complexes immuns via les récepteurs membranaires aux fragments Fc (Luo et al. , 2015). Cette hypothèse est renforcée par la détection dans notre travail d'anticorps E6 au sein des cellules microgliales en immunofluorescence. Nous avons également pu constater dans notre étude une inhibition de la voie NFB au sein des motoneurones des souris traitées par E6. L'anticorps bloquant l'interaction de P65 avec le domaine RRM1 de la protéine TDP-43, cette inhibition des voies de la neuroinflammation pourrait constituer un élément neuroprotecteur supplémentaire du traitement. 3. 1. 4. Performances cliniques Si aucun effet secondaire n'est survenu durant le traitement, nous n'avons pas observé d'amélioration significative des performances motrices et cognitives des souris traitées par immunothérapie intrathécale, malgré les observations histopathologiques et contrairement aux résultats obtenus lors de notre précédente étude portant sur les scFv. Cette différence peut être expliquée par une durée de traitement plus courte et un âge moins avancé des souris. De plus, les modèles murins transgéniques surexprimant une mutation située sur l'extrémité C-terminale de TDP-43 présentent des phénotypes hétérogènes et majoritairement cognitifs, rendant difficile l'établissement de critères de jugement moteurs pour évaluer l'efficacité d'un traitement chez ces modèles (Arnold et al. , 2013 ; White, et al. , 2018). Ainsi, L'utilisation de souris transgéniques présentant un phénotype moteur plus marqué, tels que les récents modèles rNLS8 et double- transgénique UBQLN2P497H ; TDP-43G348C (Picher-Martel et al. , 2019 ; Spiller et al. , 2018) serait CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 115 particulièrement intéressante pour tester l'efficacité de notre traitement sur les symptômes déficitaires. Ce dernier modèle, en particulier, a été généré suite à l'observation in vitro d'une augmentation des agrégats TDP-43 intraneuronaux et de l'activation de la voie NFkB lors de la surexpression de la protéine UBQLN2 (sauvage ou mutée), conséquences d'une perturbation du système ubiquitine-protéasome (UPS) (Picher-Martel et al. , 2015). La génération de souris transgéniques exprimant la protéine mutée UBQLN2P497H sous contrôle du promoteur hNFH, puis le croisement de ces dernières avec des souris porteuses de la mutation TDP-43G348C a permis l'obtention de souris double-transgéniques UBQLN2P497H ; TDP-43G348C dont le phénotype clinique et pathologique était exacerbé (Picher-Martel et al. , 2019). La majoration de la perte motoneuronale et l'importance de la charge lésionnelle TDP-43 dès 5 mois pourrait permettre de mieux apprécier les effets d'une immunothérapie chez ces modèles. Toutefois, la configuration particulière d'une double pathogénicité, avec en particulier l'existence d'une altération du système UPS associée, doit être prise en compte dans l'interprétation des résultats et des conclusions portées lors de l'utilisation de ce modèle. Enfin, allonger la durée du traitement permettrait d'évaluer l'efficacité du traitement à plus long terme, et de s'assurer de l'absence de survenue d'effets indésirables tardifs. 3. 2. Perspectives en recherche Nous travaillons actuellement à compléter l'ensemble de ces résultats en utilisant des techniques d'analyse quantitatives par Western-Blot et Immunoprécipitation. Les concentrations d'IgG2A sont mesurées au sein de culots de cellules en cultures traitées et des prélèvements médullaires congelés des souris sacrifiées afin d'étudier la biodisponibilité du traitement. Nous étudions également dans ces échantillons les taux de protéine TDP-43, en distinguant les fractions solubles et insolubles, mais également nucléaires et cytoplasmiques. De même, l'analyse en Western Blot de l'expression des protéines GFAP, Iba1 et p65 permettra de mettre en perspective les résultats obtenus en immunofluorescence sur l'activation gliale et l'inhibition des voies de la neuroinflammation. Enfin l'étude de protéines dont l'expression est modulée par TDP-43 telles que FUS, NFL et POLDIP3, permettra d'évaluer l'impact de l'internalisation de E6 sur l'activité physiologique nucléaire de la protéine. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 116 4. CONCLUSION ET OUVERTURE Les résultats obtenus dans cette étude sont encourageants, montrant l'efficacité de l'adressage du traitement et une diminution de la charge lésionnelle chez les souris traitées. Plusieurs projets s'inscrivant dans la continuité de ce travail sont actuellement en développement au sein de l'unité de recherche du Pr Jean-Pierre Julien. Les modalités de vectorisation de l'anticorps E6 sont étudiées pour faciliter son passage de la BHE et permettre d'envisager une administration systémique du traitement. Un second projet porte sur l'injection d'ARNm codant pour des scFv ciblant le segment RRM1 de TDP-43. Enfin, une immunoglobuline E6 humanisée sera prochainement générée pour être testée sur modèle animal avant d'envisager son utilisation dans des protocoles d'études cliniques. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 117 CONCLUSION CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 118 CONCLUSION GENERALE Durant ces 3 années dédiées à la recherche en neurosciences sur la thématique de la SLA, nous avons cherché à contribuer à l'effort de recherche et tenté d'apporter des éléments de réponse aux enjeux actuels dans ce domaine en menant trois projets aux approches et objectifs distincts. Nous avons tout d'abord travaillé à la mise au point d'une nouvelle technique de préparation et d'analyse de tissu par imagerie super-résolutive permettant l'étude d'échantillons cérébraux, médullaires et musculaires de patients atteints de maladies neurodégénératives à l'échelle nanométrique. Si cette approche a permis d'augmenter considérablement la résolution des images obtenues, pour des raisons administratives et chronologiques nous n'avons pas pu l'utiliser sur des prélèvements issus de patients atteints de SLA dans les délais impartis pour la finalisation de cette thèse. Dans un second travail, nous nous sommes attachés à caractériser l'ultrastructure, le métabolisme et la réponse au stress de fibroblastes issus de patients atteints de SLA sporadique afin de tenter d'identifier de nouveaux marqueurs pathologiques de la maladie décelables du vivant des patients, et de préciser la place du fibroblaste en tant que modèle d'étude de la sSLA. Malgré l'absence d'altérations de l'ultrastructure cellulaire, nous avons pu identifier chez ces fibroblastes une altération de certaines voies métaboliques, ainsi qu'une augmentation de la synthèse du collagène. Enfin, grâce à l'aimable invitation du Pr Jean-Pierre JULIEN, nous avons eu la chance de contribuer à la mise au point d'une immunothérapie par anticorps monoclonaux ciblant les agrégats de protéine TDP-43 niveau du système nerveux central. Si l'administration du traitement n'a pas permis d'amélioration clinique chez les souris testées, les résultats pathologiques, en particulier la diminution de la charge lésionnelle et de l'activation des voies de la neuroinflammation, sont encourageants. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 119 PERSPECTIVES EN RECHERCHE Sur la base des résultats obtenus mais également des limites rencontrées au cours des projets menés durant ces trois années de thèse, plusieurs pistes s'ouvrent pour les années à venir : Un projet de deux ans financé à hauteur de 18. 000 par le CHU d'Angers débutera au mois de Novembre 2019 au sein de notre laboratoire Mitolab UMR CNRS 6015 INSERM 1083, avec pour objectif l'analyse en microscopie super-résolutive STORM de prélèvements cérébraux et médullaires de patients atteints de SLA sporadique et de sujets contrôles issus de la Biocollection du service de neuropathologie du CHU d'Angers. Un travail complémentaire portant sur des biopsies musculaires sera également effectué, afin de tenter d'identifier des anomalies ultrastructurelles au sein des myofibrilles des patients. Plusieurs partenariats ont été établis pour ce projet (Paris, Brest Limoges). Notre objectif est de tenter de caractériser la composition et l'architecture des lésions présentes au sein des neurones moteurs des patients afin de tenter d'identifier de nouveaux marqueurs pathologiques et de mieux comprendre les mécanismes de dégénérescence motoneuronale. Un second projet débutera au sein de notre laboratoire dans le cadre d'un Master 2 à partir du mois de Janvier 2020, également financé par le CHU d'Angers, visant à étudier plus précisément la quantité et la structure des éléments de la matrice extracellulaire produits par les fibroblastes en culture issus de patients atteints de SLA. Des analyses complémentaires seront effectuées en parallèle sur des échantillons de moelle épinière de patients et de sujets contrôles de la biocollection du service de Neuropathologie du CHU d'Angers. Notre objectif est d'identifier un possible nouveau marqueur biologique de la maladie observable du vivant des patients, ainsi qu'une voie d'étude du métabolisme du collagène. Un troisième projet initié sur la base de résultats complémentaires obtenus au cours de ces 3 ans (non présentés dans ce manuscrit), porte sur une possible nouvelle fonction de la protéine TDP-43. Ce projet d'un an, mené en partenariat avec plusieurs structures de recherche (Québec, Gif sur Yvette, et Lyon), pourra par la suite être poursuivi en fonction des premiers résultats obtenus. Enfin, les travaux portant sur la mise au point d'une immunothérapie dans la SLA se poursuivent au sein de l'équipe de recherche Québécoise du Pr Jean-Pierre JULIEN, plusieurs cibles, vecteurs et modalités d'administrations sont actuellement à l'essai sur différents modèles cellulaires et animaux. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 120 REFERENCES CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 121 REFERENCES Abbe, E. Beitrage zur Theorie des Mikroskops und der mikroskopischen Wahrmehmung . Archiv fr Mikroskopische Anatomie. 1873. 9 : 413420. Afroz T, Hock EM, Ernst P, Foglieni C, Jambeau M, Gilhespy LAB, Laferriere F, Maniecka Z, Plckthun A, Mittl P, Paganetti P, Allain FHT, Polymenidou M. Functional and dynamic polymerization of the ALS-linked protein TDP-43 antagonizes its pathologic aggregation. Nat Commun. 2017 Jun 29 ; 8(1) : 45. Al-Saif A, Al-Mohanna F, Bohlega S. A mutation in sigma-1 receptor causes juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2011 Dec ; 70(6) : 913-9. Allen SP, Rajan S, Duffy L, Mortiboys H, Higginbottom A, Grierson AJ, Shaw PJ. 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CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 148 ANNEXES CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 149 LISTE DES ANNEXES Article Scientifique Complémentaire N1 . 151 Article Scientifique Complémentaire N2 . 164 Travail Complémentaire N1 . 180 Travail Complémentaire N2 . 192 Travail Complémentaire N3 . 211 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 150 Article Scientifique Complémentaire N1 Published in Molecular Neurobiology August 2019, Volume 56, Issue 8, pp 57805791 Metabo-lipidomics of Fibroblasts and Mitochondrial-Endoplasmic Reticulum Extracts from ALS Patients Shows Alterations in Purine, Pyrimidine, Energetic, and Phospholipid Metabolisms C. Veyrat-Durebex1, 2, 3, C. Bris1, 2, P. Codron2, 4, C. Bocca2, S. Chupin1, P. Corcia5, 6, 7, P. Vourc'h3, 5, R. Hergesheimer5, J. Cassereau2, 4, B. Funalot7, C. R Andres3, 5, G. Lenaers2, P. Couratier7, P. Reynier1, 2, H. Blasco2, 3, 5 1. Département de Biochimie et Génétique, CHU d'Angers, Angers, France 2. Unité Mixte de Recherche MITOVASC, CNRS 6015-INSERM 1083, Université d'Angers, Angers, France 3. Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHRU Hôpital Bretonneau, 2 Bd Tonnellé, 37044 Tours, France 4. Centre de Ressources et de Compétences SLA, Service de Neurologie, CHU Angers, Angers, France 5. Université de Tours, Inserm U1253, Tours, France 6. Centre de Référence SLA, Service de Neurologie, CHRU Bretonneau, Tours, France 7. Fédération des CRCSLA Tours et Limoges, LITORALS, Tours, France CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 151 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 152 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 153 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 154 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 155 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 156 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 157 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 158 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 159 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 160 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 161 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 162 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 163 Article Scientifique Complémentaire N2 Published in Journal of Clinical Investigation Volume 129, Issue 4 on April 1, 2019 Virus-mediated delivery of antibody targeting TAR DNA-binding protein-43 mitigates associated neuropathology S. Pozzi1, S. Thammisetty1, P. Codron1, 2, R. Rahimian1, K. Plourde1, G. Soucy1, C. Bareil1, D. Phaneuf1, J. Kriz1, 3, C. Gravel1, 3, J. -P. Julien1, 3 1. CERVO Brain Research Institute, Québec City G1J 2G3, Canada. 2. UMR CNRS 6015, INSERM U1083, University of Angers, Angers Cedex 9, France. 3. Department of Psychiatry and Neuroscience, University of Laval, Québec City G1V 0A6, Canada. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 164 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 165 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 166 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 167 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 168 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 169 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 170 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 171 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 172 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 173 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 174 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 175 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 176 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 177 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 178 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 179 Travail Complémentaire N1 Participation à l'écriture d'un travail de review Published in Acta Neuropathologica Communications volume 7 Article number : 103, 18 July 2019 Key role of UBQLN2 in pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia L. Renaud1, 2, V. Picher-Martel1, 2, P. Codron3, J. -P. Julien1, 2 1. Department of Psychiatry and Neuroscience, Laval University, Quebec, Canada 2. CERVO Brain Research Center, 2601 Chemin de la Canardière, Québec, QC, G1J 2G3, Canada. 3. UMR CNRS 6015, INSERM U1083, University of Angers, Angers Cedex 9, France. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 180 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 181 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 182 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 183 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 184 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 185 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 186 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 187 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 188 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 189 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 190 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 191 Travail Complémentaire N2 Rédaction d'un chapitre d'ouvrage scientifique Update on Amyotrophic Lateral Sclerosis, Edited by Humberto Foyaca Sibat, September 14th 2016, ISBN : 978-953-51-2601-0 Neuronal Intermediate Filaments in Amyotrophic Lateral Sclerosis P. Codron1, 2, 3, Julien Cassereau1, 2, Jol Eyer4 and Franck Letournel3, 4 1. UMR CNRS 6015, INSERM U1083, Université d'Angers, Angers, France. 2. Service de Neurologie, CHU d'Angers, Angers, France. 3. Service de Neuropathologie et de Neurobiologie, CHU d'Angers, Angers, France. 4. UPRES EA 3143 Laboratoire de neurobiologie et transgenèse, Université d'Angers, Angers, France. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 192 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 193 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 194 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 195 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 196 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 197 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 198 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 199 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 200 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 201 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 202 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 203 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 204 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 205 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 206 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 207 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 208 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 209 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 210 Travail Complémentaire N3 Direction du travail de recherche de Mlle Alexia Bodin Master 1 parcours Neurobiologie Cellulaire et Moléculaire, Université d'Angers Année universitaire 2018-2019 Augmentation de la production de collagène dans les fibroblastes en culture issus de patients atteints de Sclérose Latérale Amyotrophique sporadique A. Bodin1, P. Codron1, 2, 3 1. UMR CNRS 6015, INSERM U1083, University of Angers, Angers Cedex 9, France. 2. Service de Neurologie, CHU d'Angers, Angers Cedex 9, France. 3. Service de Neuropathologie et de Neurobiologie, CHU d'Angers, Angers Cedex 9, France. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 211 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 212 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 213 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 214 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 215 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 216 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 217 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 218 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 219 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 220 IMPLICATION TECHNIQUE PERSONNELLE CHAPITRE 1 : COMPREHENSION DES MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES. Étude du cerveau humain à l'échelle nanoscopique par microscopie super-résolutive - Conception du schéma expérimental, rédaction du projet, des demandes d'autorisation et des appels d'offre pour financement (investigateur principal). - Contact avec les équipes de recherches pour partenariat. - Sélection des patients (échantillons) sur dossier médical et neuropathologique. - Lecture de lames archivées. Microscope : Zeiss Axioscop40 (Carl Zeiss). Logiciel d'acquisition : AxioVisio 4. 6 software (Carl Zeiss). - Récupération des échantillons au centre de ressource biologique et coupe au cryostat Leica CM3050 S (Leica Biosystems). - Immunomarquage conventionnel ou en free floating des coupes, montage pour analyse. - Paramétrage du microscope et acquisitions en imagerie conventionnelle ou super-résolutive STORM. Microscope : NIKON ECLIPSE Ti-E (Nikon Instruments). Logiciel d'acquisition : Metamorph (Molecular Devices). - Traitement d'images (reconstruction 3D et STORM, Z projection, overlay, mesures). Logiciels : Metamorph (Molecular Devices, CA, USA), WaveTracer (Roper Scientific), Imaris 8. 0 software (Bitplane). - Méthodologie et analyse statistique. Logiciel : PRISM version 5. 0 (GraphPad). - Communications orales et affichées des résultats lors de réunions et de congrès nationaux. - Rédaction du manuscrit (article scientifique en Anglais) et composition des figures. Logiciel de montage : Illustrator (Adobe). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 221 CHAPITRE 2 : MODELES ET BIOMARQUEURS. Étude de l'ultrastructure et du métabolisme de fibroblastes issues de patients atteints de Sclérose Latérale Amyotrophique sporadique - Conception du schéma expérimental, rédaction du projet, des demandes d'autorisation et des appels d'offre pour financement (investigateur principal). - Contact avec les équipes de recherches pour partenariat. - Étude des dossiers médicaux des patients sélectionnés par les médecins du centre SLA (Dr Cassereau, Dr Pautot, Dr Vieillard). - Entretien avec patient et entourage pour inclusion dans l'étude, examen clinique et signature du consentement. Tenue du dossier de l'étude. - Biopsie cutanée par punch après anesthésie locale. - Culture cellulaire (L2) de fibroblastes obtenus, traitement, induction de stress. - Étude de la croissance cellulaire par système IncuCyte (Essen Biosciences). - Analyses biochimiques par Western Blot et Oxygraphie. - Traitement par sondes (live imaging) ou immunomarquage (cellules fixées) et montage pour analyse en imagerie. Paramétrage du microscope et acquisitions en imagerie épifluorescence 3D, vidéomicroscopie (live imaging) et microscopie super-résolutive STORM. Microscope : NIKON ECLIPSE Ti-E (Nikon Instruments). Logiciel d'acquisition : Metamorph (Molecular Devices). - Traitement d'images (reconstruction 3D et STORM, Z projection, overlay, mesures). Logiciels : Metamorph (Molecular Devices), WaveTracer (Roper Scientific), Imaris 8. 0 software (Bitplane). - Direction du travail de recherche d'une étudiante en Master 1 parcours Neurobiologie Cellulaire et Moléculaire, Université d'Angers. - Méthodologie et analyse statistique. Logiciel : PRISM version 5. 0 (GraphPad). - Communications orales et affichées des résultats lors de réunions et de congrès nationaux. - Rédaction du manuscrit (article scientifique en Anglais) et composition des figures. Logiciel de montage : Illustrator (Adobe). Soumission au journal Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 222 CHAPITRE 3 : PISTES THERAPEUTIQUES. Injection intrathécale d'une immunoglobuline monoclonale dirigée contre le domaine RRM1 de la protéine TDP-43 - Demande de mobilité auprès du Pr Jean-Pierre Julien pour effectuer un travail de recherche au sein du centre CERVO. - Participation à la conception du schéma expérimental. - Culture cellulaire (L1) des lignées HEK293 et Neuro2A. - Traitements, induction de stress et transfection des lignées. - Suivi des souris : identification, pesée, performances motrices (Rotarod, Grid test, Wire hanging test, pole test) et cognitives (novel object recognition test, Step-through passive avoidance test). - Sacrifice des souris après injection létale IP, perfusion, et prélèvement des tissus. - Préparation des tissus congelés pour analyses biochimiques. - Préparation des tissus fixés et coupe par microtome SM2000 R (Leica) pour analyses en immunofluorescence. - Analyses biochimiques (culots cellulaires et échantillons SNC) par Western Blot. - Immunomarquage conventionnel ou en free floating (culots cellulaires et échantillons SNC), montage pour analyse. - Paramétrage des microscopes et acquisitions en imagerie conventionnelle par épifluorescence. Microscopes : DM5000 B (Leica Microsystems) et Axio Imager Z1 (Carl Zeiss). Logiciel d'acquisition : Leica Application Suite (Leica Microsystems) et AxioVision (Carl Zeiss). - Traitement d'images (Z projection, overlay, mesures). Logiciel : ImageJ. - Méthodologie et analyse statistique. Logiciel : PRISM version 6. 0 (GraphPad). - Communications orales et affichées des résultats lors de réunions et congrès de nationaux et internationaux. - Rédaction du manuscrit (article scientifique en Anglais) et composition des figures. Logiciel de montage : Illustrator (Adobe). CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 223 ABRÉVIATION AAV : adeno associated virus. A : Amyloid-. ac. p65 : acetylated-p65. AD : Alzheimer's disease. ADN : acide désoxyribonucléique. ADNmt : ADN mitochondrial. AF : Alexa Fluor. ALS : amyotrophic lateral sclerosis. ALSFRS : amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale. AMOF : acute multiple organ failure. AMP : atrophie musculaire progressive. ANG : angiogénine. ANOVA : analysis of variance. AO : adaptive optics. APOE : Apolipoproteine E. ARN : acide ribonucléique. ARNm : ARN messager. ARNnc : ARN non codant. ATP : adénosine triphosphate. BBB : blood-brain barrier. BH : brain hemorrhage. BHE : barrière hémato-encéphalique. BSA : bovine serum albumin. CIHR : Canadian institutes of health research. CLB : cortical Lewy body. CNRS : centre national de la recherche scientifique. CTF : fragments d'extrémité C-terminale. DER : dépense énergétique de repos. DLB : dementia with Lewy bodies. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 224 DMEM : Dulbecco's modified eagle medium. STORM : stochastic optical reconstruction microscopy. DTT : dithiothreitol. ECAS : Edinburgh cognitive and behavioural ALS screen. EMCCD : Electron Multiplying Charge Coupled Device. ES : effet secondaire. FcR : fragment Fc. FCS : fetal calf serum. FI : filaments intermédiaires. fSLA : sclérose latérale amyotrophique familiale. FTLD : frontotemporal lobar degeneration. GRD : Glycin Rich Domain. GST : glutathione S-transferase. HEK293 : human embryonic kidney cells. ICV : intra cérébroventriculaire. IgG : immunoglobuline G. IN : intranasal. INSERM : institut national de la santé et de la recherche médicale. IP : intrapéritonéal. iPSC : cellules souches pluripotentes induites. IT : intrathécal. IV : intraveineux. LB : Lewy body. LCS : liquide cérébro-spinal. LN : Lewy neurite. lncARN : long ARN non codant. LV : Lentivirus. MAPK : mitogen-activated protein kinase. MBP : Myelin Basic Protein. MEF : fibroblastes embryonnaires murins. MET : microscopie électronique à transmission. miARN : micro-ARN. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 225 mIgG2A : immunoglobuline G2A murine. MMPs : Métalloprotéases matricielle. NES : nuclear export sequence. Neuro2A : mouse neuroblastoma cells. NF : neurofilament. NFH : neurofilament heavy chain. NFB : nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells. NFL : neurofilament light chain. NFM : neurofilament medium chain. NFT : neurofibrillary tangle. NLS : nuclear localization sequence. Nrf2 : nuclear factor erythroid 2-related factor 2 PBS : phosphate buffered saline. PD : Parkinson's disease PFA : paraformaldehyde. PRR : pattern-recognition receptor. PSF : point spread function. pTau : hyperphosphorylated tau protein RBP : RNA-binding-protein. ROS : espèces réactives de l'oxygène. RRM : RNA recognition motifs. RT : room temperature. scFv : fragment monocaténaire recombinant. SD : standard deviation. SELFI : self-interference. SG : granules de stress. SLA : sclérose latérale amyotrophique. SLP : sclérose latérale primitive. SMN : survie des motoneurones. SNC : système nerveux central. sSLA : sclérose latérale amyotrophique sporadique. TDP-43 : Transactive Response DNA-binding protein-43. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 226 TEM : Transmission Electron Microscopy. TGF- : transforming growth factor-. TIRF : total internal reflection fluorescence. TLB : typical Lewy body. UMR : unité mixte de recherche. VCP : valosin containing protein. VEGF : vascular endothelial growth factor. CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 227 FIGURES Figure 1. Marqueurs histopathologiques de la Sclérose Latérale Amyotrophique . 5 Figure 2. Principales voies de dégradation protéique au sein d'une cellule . 7 Figure 3. Métabolisme énergétique et dynamique mitochondriale . 10 Figure 4. Principales pistes physiopathologiques dans la SLA . 14 Figure 5. Accumulation cytosolique de la protéine TDP-43 dans la SLA . 15 Figure 6. Structure et fonctions de la protéine TDP-43 . 17 Figure 7. Principales hypothèses actuelles portant sur TDP-43 . 19 Figure 8. Limites résolutives liées à la diffraction de la lumière . 26 Figure 9. Principe d'acquisition d'une image super-résolutive . 27 Figure 10. Système optique et exemples d'acquisition STORM du laboratoire . 29 Figure 11. : Limites techniques actuelles en imagerie optique conventionnelle pour l'étude des rapports et de l'ultrastructure des agrégats intraneuronaux chez les patients atteints de SLA. 52 Figure 12. Protocole d'imagerie STORM sur tissu cérébral et musculaire . 53 Figure 13. Schéma d'étude proposé . 74 Figure 14. Production de collagènes par les fibroblastes de patients atteints de SLA . 76 Figure 15. Techniques d'administration d'une immunothérapie ciblant un antigène central . 80 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 228 TABLEAUX Tableau 1. Principaux gènes dont la pathogénicité est établie dans la SLA familiale . 14 Tableau 2. Principaux résultats des études menées sur des fibroblastes . 57 Tableau 3. Principaux résultats des études évaluant l'efficacité d'une immunothérapie . 82 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 229 CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 230 Marqueurs Pathologiques et Pistes Thérapeutiques dans la Sclérose Latérale Amyotrophique Sporadique Mots clés : SLA, TDP-43, Dynamique mitochondriale, Cytosquelette, Microscopie STORM, Fibroblastes, Immunothérapie. Résumé : La sclérose latérale amyotrophique (SLA) sporadique est une pathologie neurodégénérative affectant les motoneurones, responsable d'une paralysie diffuse d'aggravation rapidement progressive aboutissant au décès des patients dans les 5 années suivant le diagnostic. Il n'existe à ce jour aucun traitement de la maladie. L'étude des lésions neuronales à l'origine de la maladie, l'identification de biomarqueurs de la SLA, et la mise au point de nouvelles approches thérapeutiques sont les domaines de recherche sur lesquels les efforts sont actuellement concentrés. Le premier objectif de ce travail de thèse a été d'optimiser l'analyse histologique des lésions neuronales observées chez les patients atteints de maladies neurodégénératives grâce à l'utilisation des nouvelles techniques d'imagerie super-résolutive, qui permettent un immunomarquage spécifique à l'échelle nanoscopique. Nos premiers résultats obtenus à partir de la banque de cerveaux du département de Neuropathologie du CHU d'Angers ont permis de caractériser avec précision les agrégats protéiques observés dans les processus de neurodégénérescence, ouvrant un nouveau champ pour l'exploration du tissu cérébral et médullaire des patients atteints de SLA. Le second travail de cette thèse a porté sur l'identification de biomarqueurs de la SLA à partir des hypothèses physiopathologiques impliquant la protéine TDP-43, des déficits mitochondriaux et les anomalies du cytosquelette. Grâce à l'expertise de l'équipe MitoLab (Angers), nous avons exploré l'ultrastructure cellulaire, le métabolisme énergétique et protéique, l'architecture du réseau mitochondrial, et la réponse au stress d'une biocollection de fibroblastes issue de patients atteints de SLA sporadique constituée prospectivement. Nos données ont permis d'objectiver une altération de certaines voies métaboliques, ainsi qu'une augmentation de la synthèse du collagène. Ces résultats font de ces deux paramètres de potentiels marqueurs diagnostique et pronostique de la maladie. La 3ème approche expérimentale de cette thèse a été menée au sein de l'équipe du Professeur J. -P. JULIEN (Institut CERVO Canada). Nous avons étudié l'adressage et l'action d'anticorps ciblant les agrégats de protéine TDP-43 au niveau du système nerveux central. Nos résultats obtenus par immunomarquages fluorescents et études histologiques ont montré l'efficacité de l'adressage du traitement ainsi qu'une diminution des lésions chez des souris transgéniques porteuses de la mutation TDP-43A315T. Sur la base de ces résultats, des projets complémentaires ont été initiés dans la perspective de tester l'efficacité cette nouvelle approche chez l'homme. Pathological markers and therapeutic prospects in Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Keywords : ALS, TDP-43, Mitochondrial dynamics, Cytoskeleton, STORM imaging, Fibroblasts, Immunotherapy Abstract : Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder affecting both upper and lower motor neurons. The disease is responsible for a progressive paralysis leading to death within 5 years after the symptom onset, with no curative treatment available so far. Studying pathophysiological processes, identifying new biomarkers of the disease, and developing new therapeutic prospects are currently the three main fields of ALS research. In this work, we first aimed to develop a new microscopy technique allowing super-resolutive imaging of the human brain, with the aim of studying tissue samples at the nanoscale level with specific immunostaining. Our results on brain samples from the Neuropathology Department of the University Hospital of Angers allowed us to characterize precisely the architecture of pathological protein aggregates observed in neurodegenerative disorders. Extending this approach to brain and spinal cord samples from patients affected with ALS will contribute to characterize the composition and organization of intra-neuronal lesions, and reveal underlying mechanisms involved in the diseases. Concomitantly, we aimed to identify new ALS biomarkers on the basis of pathophysiological mechanisms involved in the disease. Thanks to the expertise of the research unit MitoLab (Angers), we analyzed the ultrastructural organization, mitochondrial metabolism, stress response and collagen synthesis of controls- and patients- derived skin fibroblasts. Our results highlighted alterations of purine and pyrimidine metabolisms, and an increase of the collagen synthesis in fibroblasts derived from ALS patients. These parameters could be used as markers for ALS diagnosis and prognosis, and may turn out to be valuable tools in clinical practice and therapeutic research. Finally, joining the Canadian research team of Pr Jean-Pierre JULIEN (CERVO Institute, Qc), we participated in the development of a new therapeutic approach in ALS based on the use of monoclonal antibodies targeting pathological TDP-43 aggregates in neurons. The treatment decreased TDP-43 proteinopathy in vitro in cultured neuronal cells, and in vivo in TDP-43A315T transgenic mice models. On the basis of these results, a new research project has started with the aim of humanizing the antibodies to consider immunotherapy for future therapeutic trials CODRON Philippe | Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique 231 | HAL | Scientific |
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Cet article présente les faits marquants de l'année 1659 en santé et médecine.
Événements
Février : Pascal, gravement malade, abandonne tout travail scientifique.
28 novembre : privilège de faire et vendre du chocolat accordé pour 29 ans par le roi Louis XIV au premier valet de chambre du comte de Soissons, David Chaillou ; début de la mode de cette boisson.
Épidémie de variole au Siam (actuelle Thaïlande) : un tiers de la population meurt en six mois.
Publication
Thomas Willis (1621-1675) : Diatribae duae medico-philosophicae : Quarum prior agit De Fermentatione, Sive De motu interestino particularum in quovis corpore, Altera de Febribvs, Sive De motu earundem in sanguine Animalium, La Haye, Adrianum Ulacq, 1659, 52 p. (lire en ligne).
Naissances
9 janvier : Jacopo Pilarino (it) (mort en 1718), médecin et diplomate italien.
22 octobre : Georg Ernst Stahl (mort en 1734), médecin et chimiste allemand.
Décès
Date indéterminée
Paolo Zacchias (né en 1584), médecin italien, protomedicus du pape Innocent X.
Références
Voir aussi
Chronologie des faits économiques et sociaux dans les années 1650
Portail de la médecine Portail de la pharmacie Portail du XVIIe siècle | WIKIPEDIA | Wiki |
Papillome intraventriculaire familial. Caractéristiques angiographiques | WMT16 | Scientific |
Péricardites purulentes. A propos de 12 cas | WMT16 | Scientific |
COMMISSION NATIONALE D'EVALUATION DES DISPOSITIFS MEDICAUX ET DES TECHNOLOGIES DE SANTE AVIS DE LA COMMISSION 04 décembre 2012 CONCLUSIONS ORAL IMPACT, aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales Nom : pour nutrition orale des adultes Mélange nutritif complet, hyperprotidique, normo-énergétique, supplémenté en Modèles et références nutriments spécifiques : arginine, acides gras omega 3 et nucléotides issus de retenus : l'ARN (aide ribonucléique), sans gluten Briquette de 237 ml. Pack de 3 briquettes. Fabricant/demandeur : NESTLE Clinical Nutrition France SAS - Avis du 15 juin 2005 - Avis du 13 juillet 2010 - Nouvelles données spécifiques depuis l'avis du 13 juillet 2010 : Données disponibles : Les résultats intermédiaires de la phase rétrospective de l'étude observationnelle réalisée chez 315 patients dans le cadre de la demande d'étude post-inscription. Il s'agit d'une étude multicentrique en situation réelle d'utilisation. Suffisant, compte tenu de - l'intérêt thérapeutique d'ORAL IMPACT chez les patients adultes candidats Service Rendu (SR) : à une chirurgie digestive carcinologique majeure programmée ; - l'intérêt de santé publique en termes de réduction du taux d'infection postopératoire et de la durée d'hospitalisation. La nutrition périopératoire des patients adultes ayant une chirurgie digestive carcinologique majeure programmée : Indications : - en préopératoire, chez tous les patients quel que soit leur état nutritionnel, - en postopératoire, chez les patients dénutris. Eléments conditionnant le SR : - Spécifications Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques techniques : proposées par le fabricant - Modalités de La prescription doit être réalisée par : prescription et - Un oncologue, ou d'utilisation : - Un anesthésiste-réanimateur, ou - Un gastro-entérologue, ou - Un chirurgien digestif Nutrition préopératoire : L'apport oral à domicile est à privilégier. La voie entérale est à utiliser quand la voie orale est impossible. La durée proposée est de 7 jours. Un apport moyen de 1000 kcal/jour est recommandé en plus de l'alimentation spontanée. Nutrition postopératoire : La voie d'administration est en principe uniquement entérale. Un relais par -1- voie orale peut être envisagé dans certains cas vers le cinquième jour postopératoire. La durée ne doit pas être inférieure à 7 jours et doit être poursuivie jusqu'à reprise d'une alimentation orale assurant au moins 60% des besoins nutritionnels. Un apport moyen de 1500 kcal/jour est recommandé. Les critères retenus pour définir la dénutrition sont les suivants : pour les adultes de moins de 70 ans : - Perte de poids 5 % en 1 mois ou 10% en 6 mois - Ou indice de masse corporelle (IMC) 18, 5 kg/m2 (hors maigreur constitutionnelle) pour les adultes de plus de 70 ans : - Perte de poids 5 % en 1 mois ou 10% en 6 mois - Ou IMC 21 kg/m2 - Ou mini nutritional assesment (MNA) 17 (/30) - Ou Albuminémie < 35 g/l. ASR de niveau IV - chez les patients non dénutris, par rapport à l'absence de supplémentation Amélioration du SR : nutritionnelle, - chez les patients dénutris par rapport à une complémentation nutritionnelle non spécifique n'apportant pas d'immunonutriment. Type d'inscription : Nom de marque Durée d'inscription : 3 ans Conditions du Transmission des résultats finaux de la phase prospective de l'étude renouvellement : multicentrique en conditions réelles d'utilisation demandée depuis 2005. Entre 46 000 et 58 000 patients candidats à une chirurgie digestive carcinologique par an. En nutrition préopératoire, la population cible regroupant tous les patients Population cible : candidats à une chirurgie digestive carcinologique quel que soit leur état nutritionnel, peut être estimée entre 46 000 et 58 000 patients par an. Cette population concerne principalement ORAL IMPACT. Avis 2 définitif -2- ARGUMENTAIRE Nature de la demande Demande de renouvellement d'inscription sur la liste des produits et prestations mentionnés à l'article L 165-1 du code de la Sécurité Sociale. Modèles et références 3 arômes vanille, tropical et café Conditionnement ORAL IMPACT est conditionné en briquette de 237 ml par pack de 3 briquettes. Applications La demande concerne : La nutrition périopératoire orale des patients ayant une chirurgie digestive carcinologique majeure programmée - en préopératoire, chez tous ces patients quel que soit leur état nutritionnel, - en postopératoire, chez les patients dénutris. Historique du remboursement Suite à l'avis de la CEPP du 15 juin 2005, ORAL IMPACT est inscrit sur la liste des produits et prestations (LPP) visée à l'article L165-1 du code de la sécurité sociale, sous nom de marque depuis l'arrêté du 5 octobre 2006 paru au journal officiel du 20 octobre 2006. Suite à l'avis de la CNEDiMTS du 10 juillet 2010, ce produit a fait l'objet d'un renouvellement d'inscription sur la LPP par arrêté du 19 juillet 2011 paru au journal officiel du 26 juillet 20. Ce produit est inscrit sous le statut de produit d'exception. La prise en charge d'ORAL IMPACT est prévue jusqu'au 30 octobre 2012. Il s'agit d'une 2ème demande de renouvellement d'inscription sur la LPPR. Caractéristiques du produit et de la prestation associée Marquage CE Sans objet s'agissant d'un ADDFMS ORAL IMPACT est conforme à la Directive 1999/21/CE du 25 Mars 1999 (JOCE du 7 avril 1999) relative aux Aliments Diététiques Destinés à des Fins Médicales Spéciales (ADDFMS) transcrite en droit français par l'arrêté du 20 septembre 2000. Description ORAL IMPACT est un aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales (ADDFMS). ORAL IMPACT est un mélange nutritif complet administré par voie orale, hyperprotidique, normo- énergétique, supplémenté en nutriments spécifiques : arginine, acides gras omega 3 et nucléotides issus de l'ARN, sans gluten. -3- Tableau 1 : Composition nutritionnelle d'ORAL IMPACT Conditionnement Briquette de 237ml Pack de 3 Calories 1, 41 kcal/ml Protéines caséinates 22% des AET 7, 6 g/100 ml - L arginine 1, 87 g/100ml - ARN 0, 18 g/100ml Fibres fibres 1, 4 g Lipides : 25% des AET 3, 9 g/100ml - Omega 3 0, 6 g/100ml - EPA DHA 0, 5 g/100ml - TCM 1, 1 g/100ml Glucides : maltodextrines 53% des AET 18, 9 g/100 ml 3 arômes : vanille, café et tropical Osmolarité (mOsm/L) Entre 650 et 710 suivant l'arôme AET : apport énergétique total ARN : Acide ribonucléique EPA : Acide eicosapentaénoique DHA : Acide docosahexaénoique TCM : Triglycérides à chaine moyenne Durée de conservation : 12 mois Par mesure de sécurité, après ouverture les briquettes d'ORAL IMPACT doivent être consommées dans les 24h. Fonctions assurées Les ADDFMS ont pour fonction de maintenir ou de restaurer le bon état nutritionnel des patients. La supplémentation en nutriments spécifiques comme l'arginine, les acides gras oméga 3 et les nucléotides en période périopératoire, a pour objectif de réduire les complications infectieuses et la durée d'hospitalisation postopératoire. Acte ou prestation associée Néant Service Rendu 1. Intérêt du produit ou de la prestation 1. 1 Analyse des données : évaluation de l'effet thérapeutique/effets indésirables, risques liés à l'utilisation 1. 1. 1 Rappel de l'avis de la commission du 15 juin 2005 Cet avis, commun à l'ensemble des produits de la gamme IMPACT (IMPACT ENTERAL, ORAL IMPACT et ORAL IMPACT POWDER), s'appuyait sur 5 études dans l'indication chirurgie programmée pour un cancer du tractus gastro-intestinal . Dans ces études, au total, 1039 patients ont été inclus dont 566 patients traités avec les produits de la gamme IMPACT (immunonutrition1). Immunonutrition : Nutrition avec des produits contenant des suppléments nutritifs permettant la stimulation du système immunitaire. -4- Le comparateur a été, soit un nutriment ayant une formule standard (sans nutriments spécifiques) dans 4 études, soit l'absence de supplémentation nutritionnelle dans une étude. Les infections postopératoires ont été significativement diminuées dans les groupes IMPACT (3 études). Dans une étude ce critère n'est pas différent entre les groupes. Enfin, dans une étude une différence significative existe pour l'ensemble des complications postopératoires. La durée d'hospitalisation est significativement diminuée dans les groupes IMPACT dans 4 études. Dans une étude, ce critère n'est pas évalué. Dans 3 études, deux groupes IMPACT sont distingués : un groupe de patients recevant le produit uniquement en préopératoire et un autre groupe recevant le produit en pré et postopératoire. Aucune différence significative n'a été mise en évidence entre ces 2 groupes. La commission a estimé que les données étaient de bon niveau méthodologique. Etudes Méthode Nombre de Stratégies comparées transmises sujets BRAGA, Etude prospective, sujets inclus : Groupe 1 (n 102) : ORAL IMPACT préopératoire (7j) 1999 monocentrique, 206 IMPACT ENTERAL postopératoire (7j) comparative, sujets Groupe 2 (n 104) : formule orale standard préopératoire randomisée, en double analysés : 171 (7j) formule entérale standard post opératoire (7j) aveugle. BRAGA Etude prospective, sujets inclus : Groupe 1 (n 50) : Formule standard entérale postopératoire 2002 monocentrique, 150 dénutris Groupe 2 (n 50) : ORAL IMPACT préopératoire (7j) comparative, IMPACT ENTERAL postopératoire randomisée, aveugle ou Groupe 3 (n 50) : ORAL IMPACT préopératoire (7j) : ouvert, non renseigné Formule standard entérale postopératoire BRAGA Etude prospective, sujets inclus : 4 groupes (n 50) : 2002 monocentrique, 200 groupe 1 (groupe périopératoire) : ORAL IMPACT (5j) comparative, préopératoire (1L/j) et IMPACT ENTERAL postopératoire. randomisée, aveugle ou groupe 2 (groupe préopératoire) : ORAL IMPACT (5j) ouvert, non renseigné. préopératoire (1L/j) groupe 3 (groupe témoin) : Formule standard (5j) préopératoire (1L/j) groupe 4 (groupe conventionnel) : aucune supplémentation nutritionnelle avant et après l'intervention. GIANOTTI Etude prospective, sujets inclus : groupe 1 (groupe préopératoire n 102) : ORAL IMPACT (5j) 2002 monocentrique, 305 avec perte préopératoire (1L/j), pas de support nutritionnel après la comparative, de poids chirurgie. randomisée, aveugle ou groupe 2 (groupe périopératoire n 101) : ORAL IMPACT ouvert, non renseigné. (5j) préopératoire (1L/j) et IMPACT ENTERAL postopératoire. groupe 3 (groupe témoins n 102) : absence de nutrition artificielle. SENKAL étude prospective, Sujets inclus : groupe IMPACT (n 78) 5j préopératoire (1L/j) formule orale 1999 multicentrique, 178 et postopératoire (10j) formule entérale. comparative, Sujets groupe témoin (n 76) : formule iso-énergétique randomisée, en double analysés : 154 aveugle La commission a rendu un avis favorable avec une amélioration du service attendu modérée (ASA III), en terme d'efficacité clinique, par rapport aux autres mélanges polymériques standards non enrichis en nutriments spécifiques, chez des patients adultes candidats à une chirurgie digestive majeure. Afin de préciser le service rendu par les produits de la gamme IMPACT, la commission recommandait la transmission d'une étude multicentrique en situation réelle d'utilisation. Braga M, Gianotti L, Radaelli G, Vignali A, Mari G, Gentilini O, et al. Perioperative immunonutrition in patients undergoing cancer surgery : results of a randomized double-blind phase 3 trial. Arch Surg 1999 ; 134(4) : 428-33. Braga M, Gianotti L, Nespoli L, Radaelli G, Di C, V. Nutritional approach in malnourished surgical patients : a prospective randomized study. Arch Surg 2002 ; 137(2) : 174-80. L, Braga M, Nespoli L, Radaelli G, Beneduce A, Di C, V. A randomized controlled trial of preoperative oral supplementation with a specialized diet in patients with gastrointestinal cancer. Gastroenterology 2002 ; 122(7) : 1763-70. Gianotti L, Braga M, Nespoli L, Radaelli G, Beneduce A, Di C, V. A randomized controlled trial of preoperative oral supplementation with a specialized diet in patients with gastrointestinal cancer. Gastroenterology 2002 ; 122(7) : 1763-70. Senkal M, Zumtobel V, Bauer KH, Marpe B, Wolfram G, Frei A, et al. Outcome and cost-effectiveness of perioperative enteral immunonutrition in patients undergoing elective upper gastrointestinal tract surgery : a prospective randomized study. Arch Surg 1999 ; 134(12) : 1309-16. -5- 1. 1. 2 Rappel de l'avis de la commission du 13 juillet 2010 Seul le protocole de l'étude post-inscription demandée par la commission en 2005 avait été fourni par le demandeur. Le dossier était fondé sur les résultats de : - 3 études spécifiques de l'utilisation d'ORAL IMPACT en préopératoire et 2 études d'utilisation de produits de la gamme IMPACT en périopératoire dans l'indication chirurgie digestive majeure programmée chez l'adulte. - Une méta-analyse dont l'objectif était d'évaluer la validité de l'utilisation de ces produits en périopératoire chez des patients candidats à une chirurgie programmée pour un cancer gastro- intestinal. Cette méta-analyse inclut 13 études contrôlées randomisées portant sur 1269 patients. Dans son avis du 13 juillet 2010, la CNEDiMTS a recommandé le renouvellement de l'inscription d'ORAL IMPACT sur la LPP et a conditionné le renouvellement de l'inscription : à la présentation des résultats de l'étude multicentrique en conditions réelles d'utilisation demandée lors du précédent avis émis par la CEPP le 15 juin 2005. Une réévaluation à 2 ans est demandée. Les résultats de la phase rétrospective de l'étude devront être fournis. 1. 1. 3 Nouvelles données Par rapport à la demande précédente, le fabricant a transmis 3 nouvelles méta-analyses, 1 revue de la littérature et des résultats intermédiaires de la phase rétrospective de l'étude post-inscription demandée depuis 2005. 1. 1. 3. 1 Données non spécifiques Les 3 méta-analyses supplémentaires et la revue de la littérature sont non spécifiques du produit. Seule la méta-analyse Zhang et et al7 (2012) la plus récente et dans l'indication revendiquée est retenue. Cette méta-analyse évalue l'effet de l'immunonutrition sur les complications post opératoire et la durée d'hospitalisation chez des patients ayant subi une chirurgie digestive carcinologique. Cette méta-analyse inclut 19 études contrôlées randomisées et totalise 2331 patients. Elle montre un bénéfice de l'immunonutrition (en péri, post ou peropératoire) sur les complications infectieuses postopératoires et la durée d'hospitalisation par rapport à un régime standard : Analyse en sous-groupe immunonutirition en postopératoire versus un régime standard (11 études incluant 1246 patients) - complications infectieuses postopératoires (2 études) : RR : 0. 69 IC à 95% [0. 57-0. 84] p - durée d'hospitalisation (9 études) : MWD : -2. 95 IC à 95% [-4. 57 ; -1. 32] p Analyse en sous-groupe immunonutirition en préopératoire versus un régime standard (6 études incluant 548 patients) - complications infectieuses postopératoires (5 études) : RR : 0. 45 IC à 95% [0. 31-0. 65] p - durée d'hospitalisation (6 études) : MWD : -2. 95 IC à 95% [-3. 21 ; -1. 63] p Analyse en sous-groupe immunonutrition en périopératoire versus un régime standard (6 études incluant 748 patients) - complications infectieuses postopératoires : RR : 0. 44 IC à 95% [0. 32-0. 60] p - durée d'hospitalisation : MWD : -2. 62 IC à 95% [-3. 26 ; -1. 97] p Zhang Y, Gu Y, Guo T, Li Y, Cai H. Perioperative immunonutrition for gastrointestinal cancer : A systematic review of randomized controlled trials. Surg Oncol 2012 Jun ; 21(2) : e87-95. Epub 2012 Feb 6. -6- Les deux autres méta-analyses (Drover et al. , 20118 et Cerantola et al. 20119) qui n'incluaient pas exclusivement des patients atteints de cancer digestif ne sont pas décrites. Une revue de la littérature ne répondant pas d'un point de vue méthodologique aux critères de qualité d'une revue systématique n'est pas retenue (sélection des études et extraction des données/résultats mal renseignées). 1. 1. 3. 2 Données spécifiques : Rapport intermédiaire de l'étude post-inscription en situation pragmatique non interventionnelle (non publié) Pour rappel, cette étude comporte 2 phases complémentaires : - Une phase rétrospective recensant l'ensemble des patients hospitalisés le mois précédant la mise en place de l'étude de suivi, afin de dénombrer et décrire les patients pour lesquels un traitement par IMPACT aurait pu être envisagé (population des patients éligibles). - Une phase observationnelle avec un suivi longitudinal incluant tous les patients consécutifs bénéficiant d'une prescription d'IMPACT pendant les 6 mois de la période de recrutement de l'étude, avec deux recueils de données réalisés : 1) visite d'inclusion en préopératoire 2) données postopératoires à 1 mois L'étude est observationnelle, en situation réelle d'utilisation, multicentrique, nationale. Seuls les résultats intermédiaires de la phase rétrospective sont fournis dans le dossier de demande de renouvellement d'inscription pour appuyer cette demande. L'objectif principal de la phase rétrospective était de décrire les caractéristiques : - de la population cible des patients ayant eu une chirurgie digestive carcinologique programmée et leur stratégie de prise en charge nutritionnelle, - de la population rejointe des patients ayant reçu le produit IMPACT quelle qu'en soit l'indication. - comparer les caractéristiques des patients ayant reçu IMPACT à celles des patients ayant bénéficié d'une autre stratégie de prise en charge nutritionnelle. Les objectifs secondaires de cette phase rétrospective étaient : a) Décrire 1 mois après l'intervention, la courbe de survie et la variation du poids ; b) Décrire les complications postopératoires à un mois selon leur gravité (majeures/mineures) ; c) Décrire l'observance et la tolérance au produit IMPACT. Cette étude a été réalisée en France dans 40 centres actifs, et portait sur 315 patients inclus (sur 326 patients sélectionnés). Les patients étaient inclus s'ils avaient une chirurgie digestive carcinologique programmée et/ou une prescription d'impact tracée dans l'établissement. Parmi les 315 patients inclus, 314 (99, 7%) ont eu une chirurgie digestive carcinologique programmée ou réalisée (population cible) et 149 (47, 3%) ont reçu IMPACT (population rejointe). Dans la population étudiée, l'âge médian des patients était de 69, 2 ans [étendue : 22-93 ans] et 56, 8% étaient des hommes. Ces patients avaient pour la majorité 270/315 (85, 7%) au moins une pathologie associée. Les comorbidités les plus fréquemment rencontrées étaient l'hypertension artérielle, les troubles métaboliques, dont le diabète. Beaucoup de données concernant les caractéristiques initiales des patients étaient rapportées manquantes sur les paramètres cliniques et biologiques étudiés. Le taux de données manquantes était de plus de 50% pour certains de ces paramètres : Drover JW, Dhaliwal R, Weitzel L, Wischmeyer PE, Ochoa JB, Heyland DK. Perioperative use of arginine-supplemented diets : a systematic review of the evidence. J Am Coll Surg 2011 Mar ; 212(3) : 385-99, 399. Cerantola Y, Hubner M, Grass F, Demartines N, Schafer M. Immunonutrition in gastrointestinal surgery. Br J Surg 2011 Jan ; 98(1) : 37- 48. -7- - Le statut nutritionnel des patients avec 193/315 (61, 3%) de données manquantes - La perte de poids dans le mois ou dans les 6 mois précédent l'hospitalisation, avec respectivement 183/315 (58, 1%) et 206/315 (65, 4%) de données manquantes. Les prescriptions des produits de la gamme IMPACT ont été essentiellement effectuées en préopératoire par des chirurgiens digestifs. Au total, les produits de la gamme IMPACT ont été administrés à 149 patients (dont 120 en préopératoire, 11 en pré et postopératoire et 9 en postopératoire). Parmi ces 149 patients, 9 patients seulement recevaient le produit IMPACT ENTERAL. Les autres patients recevaient ORAL IMPACT. Beaucoup de données de ce rapport intermédiaire sont considérées comme manquantes que ce soit pour répondre à l'objectif principal ou aux objectifs secondaires de cette étude rétrospective. En conséquence les résultats intermédiaires issus de cette étude rétrospective ne sont pas interprétables. Selon le calendrier de réalisation fourni par le demandeur le rapport final de l'étude (incluant les résultats de la phase rétrospective et prospective) est attendu pour avril 2013. Au total, les résultats obtenus sur la phase rétrospective de l'étude post-inscription demandée en 2005 ne sont pas interprétables en raison des nombreuses données manquantes et du caractère rétrospectif de l'étude. 1. 2 Place dans la stratégie thérapeutique La Société francophone de nutirtion clinique et métabolisme (SFNEP) et la Société française d'anesthésie et réanimation (SFAR)10 recommandent une nutrition périopératoire chez les patients dénutris devant subir une intervention chirurgicale majeure. Plus particulièrement, une immunonutrition entérale est recommandée en préopératoire chez tous les patients soumis à une chirurgie digestive oncologique programmée. Chez les patients dénutris avant l'intervention, cette immunonutrition doit être poursuivie pendant une semaine en postopératoire. En nutrition périopératoire, ORAL IMPACT représente une alternative thérapeutique à l'utilisation des mélanges polymériques standards (non enrichis en immunonutriments), dans le but de diminuer le taux d'infections postopératoires, des patients adultes dénutris ou non dénutris candidats à une chirurgie digestive carcinologique majeure programmée. Au total, la commission estime qu'ORAL IMPACT a un intérêt dans l'indication : Nutrition périopératoire des patients adultes candidats à une chirurgie digestive carcinologique majeure programmée : - en préopératoire, chez tous les patients, quel que soit leur état nutritionnel - en postopératoire, chez les patients dénutris. 2. Intérêt de santé publique 2. 1 Gravité de la pathologie La dénutrition protéino-énergétique, en altérant le système immunitaire, favorise l'émergence des infections, complique l'évolution et obère le pronostic des patients les plus dénutris ou dont l'état est le plus précaire. Recommandations de bonnes pratiques cliniques sur la nutrition périopératoire. Actualisation 2010 de la conférence de consensus de 1994 sur la nutrition artificielle périopératoire en chirurgie programmée de l'adulte . Ann Fr Anesth Reanim. 2011 ; 30(4) : 381-9. -8- Les interventions chirurgicales majeures représentent des situations de stress, d'agression modifiant l'homéostasie de l'organisme avec une phase aigu inflammatoire et une phase dite hypermétabolique caractérisée par une anergie immunitaire. L'intensité des phénomènes inflammatoires et les conséquences de l'anergie immunitaire peuvent toutes deux engager le pronostic vital. Les complications infectieuses suite à des interventions chirurgicales majeures peuvent engager le pronostic vital. 2. 2 Epidémiologie de la pathologie En France, le taux de prévalence des infections acquises en cas d'intervention chirurgicale est de 7 à 9 %. 2. 3 Impact ORAL IMPACT a un intérêt en santé publique compte tenu de ses répercussions sur le taux d'infections postopératoires et de la durée d'hospitalisation. En l'absence d'autre produit enrichi en nutriments spécifiques inscrit sur la liste des produits et prestations dans l'indication Nutrition périopératoire , ORAL IMPACT représente une alternative thérapeutique à l'utilisation des mélanges polymériques standards (non enrichis en nutriments spécifiques) dans l'indication de chirurgie digestive carcinologique majeure, dans le but de diminuer le taux d'infection postopératoire. La prise en charge de la nutrition orale a un intérêt pour la santé publique, compte tenu du caractère de gravité et de la fréquence de la dénutrition. En conclusion, la Commission Nationale d'Evaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé (CNEDIMTS) estime que le service rendu d'ORAL IMPACT est suffisant pour le renouvellement d'inscription sur la liste des Produits et Prestations prévue à l'article L. 165-1 du code de la sécurité sociale. La commission souligne toutefois les limites des résultats obtenus sur la phase rétrospective de l'étude post-inscription ce d'autant plus qu'il y a un nombre important de données manquantes, et la nécessité de disposer de résultats prospectifs de bonne qualité en situation réelle d'utilisation pour confirmer l'intérêt d'ORAL IMPACT. Eléments conditionnant le Service Rendu Spécifications techniques minimales Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques proposées par le fabricant Modalités d'utilisation et de prescription Nutrition préopératoire : L'apport oral à domicile est à privilégier. La voie entérale est à utiliser quand la voie orale est impossible. La durée proposée est de 7 jours. Un apport moyen de 1000 kcal/jour est recommandé en plus de l'alimentation spontanée. -9- Nutrition postopératoire : La voie d'administration est en principe uniquement entérale. Un relais par voie orale peut être envisagé dans certains cas vers le cinquième jour postopératoire. La durée ne doit pas être inférieure à 7 jours et doit être poursuivie jusqu'à reprise d'une alimentation orale assurant au moins 60% des besoins nutritionnels. Un apport moyen de 1500 kcal/jour est recommandé. La prescription doit être réalisée par : - Un oncologue, ou - Un anesthésiste-réanimateur, ou - Un gastro-entérologue, ou - Un chirurgien digestif Les critères retenus pour définir la dénutrition sont les suivants : pour les adultes de moins de 70 ans : - Perte de poids 5 % en 1 mois ou 10% en 6 mois - Ou indice de masse corporelle (IMC) 18, 5 kg/m2 (hors maigreur constitutionnelle) pour les adultes de plus de 70 ans : - Perte de poids 5 % en 1 mois ou 10% en 6 mois - Ou IMC 21 kg/m2 - Ou mini nutritional assesment (MNA) 17 (/30) - Ou Albuminémie < 35 g/l. Amélioration du Service Rendu La Commission Nationale d'évaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé s'est prononcée pour une amélioration du service rendu mineure (ASR IV) en termes d'efficacité clinique, chez les patients adultes candidats à une chirurgie carcinologique digestive majeure, - par rapport aux autres mélanges polymériques standards non enrichis en immunonutriments spécifiques chez les patients dénutris - par rapport à l'absence de supplémentation nutritionnelle chez les patients non dénutris. Conditions de renouvellement et durée d'inscription Conditions de renouvellement : La CNEDiMTS recommande que le renouvellement de l'inscription soit conditionné à la transmission des résultats finaux de la phase prospective de l'étude multicentrique en conditions réelles d'utilisation demandée depuis 2005. Durée d'inscription proposée : 3 ans. Population cible Les données épidémiologiques les plus récentes disponibles sur les hospitalisations pour tumeurs malignes de l'appareil digestif proviennent du rapport de I'INCa de 201111 détaillant la situation du cancer en France en 2011. Dans ce rapport, une analyse des données d'hospitalisation en établissements de santé pour Médecine Chirurgie Obstétrique MCO a été réalisée. Elle renseigne le nombre de séjours classés dans le GHM de prise en charge médicale des tumeurs malignes du tube digestif qui représentait en 2010, 46 120 séjours. Le rapport rapporte également à partir des diagnostics posés pendant l'hospitalisation, le nombre de malades traités par chirurgie carcinologique de l'appareil digestif qui Institut National du Cancer. La situation du cancer en France en 2011. Boulogne-Billancourt (France) ; octobre 2011. - 10 - était en 2010 de 58 631 patients. Ces données ne renseignent pas sur le caractère programmé ou non de la chirurgie. Les données sur la dénutrition dans cette pathologie sont disponibles dans une étude française de 201012 menée un jour donné chez 1 545 patients dans 17 centres de lutte contre le cancer. Les résultats montraient une prévalence de la dénutrition comprise entre 31, 2 % et 49, 5% selon la localisation de la tumeur digestive. En nutrition préopératoire, la population cible regroupant tous les patients quel que soit leur état nutritionnel, peut être estimée entre 46 000 et 58 000 patients. Cette population concerne principalement ORAL IMPACT. Il est à noter que le nombre d'assurés sociaux ayant bénéficié d'ORAL IMPACT (code LPPR 1190280) au travers d'une prise en charge en ville a doublé entre 2008 et 201113. (le nombre de bénéficiaires concernés était de 9 672 en 2008, 14 091 en 2009, 17 957 en 2010 et 20 433 en 2011 après extrapolation à tous les régimes de l'Assurance Maladie et en considérant une durée de traitement par patient de 7 jours). En nutrition postopératoire, la population cible regroupant les patients dénutris peut être estimée entre 14 000 et 29 000 patients. Cette population concerne principalement IMPACT ENTERAL. Il est à noter que le nombre d'unités d'IMPACT ENTERAL (code LPPR 1156980) remboursées aux bénéficiaires de l'Assurance Maladie au travers d'une prise en charge en ville a progressé de 58% entre 2008 et 2011 (le nombre d'unités remboursés était de 3 518 en 2008, 5 943 en 2009, 5 593 en 2010 et 5 571 en 2011, après extrapolation à tous les régimes de l'Assurance Maladie)12. Pressoir M, Desne S, Berchery D, Rossignol G, Poiree B, Meslier M, et al. Prevalence, risk factors and clinical implications of malnutrition in French Comprehensive Cancer Centres. Br J Cancer 2010 ; 102 : 966-71. LPP'AM 2006-2011 Edition Aout 2012. Dispositifs médicaux inscrits à la liste des produits et prestations (LPP) remboursables par le Régime Général au cours des années 2006 à 2011. statistiques/liste-des-produits-et-prestations-lpp. php. [consulté le 02-10-2012] - 11 - | HAS | Scientific |
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Mots clés Hallux valgus Ostéotomie Radiologie Abstract The management of hallux valgus (bunions) has seen significant changes over the last 20 years The first stage, in the early 1990s, saw the introduction of the scarf osteotomy, allowing the reduction of the metatarsus varus, derotation of the epiphysis and a shortening The second stage, in 2002, was the SOFCOT round table, emphasising the importance of the DMAA and its radiological evaluation Alongside this, GRECMIP brought experience in percutaneous surgery to France, through the experience of Ischam and De Prado Surgical planning finally became reproducible, with the aim of recentering the M1 head under the sesamoids, shortening of the 1st ray in cases of articular incongruity of the MP of the hallux or an oversized hallux and correction of the DMAA The pre-and intraoperative use of the DM2AA angle allows the calculation of the derotation to be applied to the distal articular surface of the M1 When it comes to the choice of treatment, this is guided by the patient's radiographic analysis, functional problems and co-morbidity The choice of final treatment is not restricted to a typical operation to treat all types of hallux valgus A metatarsus varus below 20 allows surgery with an osteotomy site that can depend on the preferences of the surgeon However, a metatarsus varus greater than 20 can only be reduced by osteotomy of the base (or Lapidus procedure) with intraoperative verification of the new DM2AA A non-reduced DM2AA means considering an additional distal osteotomy of the M1 Finally, percutaneous surgery must be restricted to specific cases : a congenital hallux with a metatarsus varus below 16 Its extension can be achieved Introduction La prise en charge chirurgicale de l'hallux valgus a été profondément modifiée depuis 20 ans La première étape a été la diffusion en France de l'ostéotomie diaphysaire de M1 par Barouk Il existe actuellement une multiplicité de techniques opé-ratoires, notamment percutanée et en mini-abord, qui, comme pour les techniques classiques, reposent en fait sur des objectifs similaires de réduction peropératoire des défor-mations Seuls changent la nature de la fixation et le type de trait d'ostéotomie Le principe du recentrage de la tête de M1 sur les sésamoïdes doit rester l'objectif opératoire pour limiter les risques de récidive précoce Le but de cette mise au point est de proposer un algorithme thérapeutique à partir de l'analyse radioclinique préopératoire et de faire un tour d'horizon des solutions techniques Analyse clinique Elle est essentielle et doit se faire en se fondant sur les défor-mations et les points douloureux exprimés par le patient Le pied est classé, après réduction manuelle des déforma-tions, en trois catégories : pied carré, pied égyptien, pied grec Au niveau de l'avant-pied, on vérifie la réductibilité des déformations de l'hallux et des rayons latéraux (recurvatum métatarsophalangienne et griffes d'orteils) On recherche des zones d'hyperkératose, témoins d'un hyperappui, qui devront être expliquées par le bilan radiographique et l'analyse au podoscope La recherche d'une atteinte des articulations MtP des rayons latéraux (sensibilité à la pression plantaire, test de Lachman positif aux mouvements de tiroir antéropostérieur ; luxation) doit faire partie de la planification opératoire de l'hallux valgus, car un accourcissement des rayons latéraux (Weil, ostéotomie percutanée métaphy-saire distale) a une répercussion sur le différentiel de longueur entre M1 et la palette latérale métatarsienne Au niveau de l'arrière-pied, une déformation à type de pied plat valgus ou pied creux est recherchée et son traitement préalable ou concomitant doit être discuté Enfin, le terrain médical est essentiel, car il influence les risques de nécrose des voies d'abord et de perte de réduction des ostéosynthèses (ostéoporose, corticothérapie, nonobservance des consignes de chaussage par altération des fonctions supérieures) Chez ces sujets à risque , les projets ambitieux de correction de déformations massives avec conservation des mobilités articulaires doivent probablement être discutés de façon pluridisciplinaire (diabéto-logue, rhumatologue, tabacologue) Analyse radiographique La planification opératoire nécessite un bilan radiographique standard avec des incidences en charge de profil et de face dorsoplantaire La planification opératoire du premier rayon doit intégrer l'analyse de la palette métatarsienne afin de préciser les segments osseux à accourcir Angle diaphysaire M1M2 : il correspond au metatarsus varus Il est le témoin de la translation médiale de la tête de M1 et doit être inférieur à 10 Angle diaphysaire M1M5 : il caractérise l'angle d'ouverture du pied et doit être de 25 L'importance de la translation médiale de la tête de M1 est évaluée par la position de luxation des os sésamoïdes en utilisant la classification de Maschas La distance entre les os sésamoïdes et le deuxième rayon est globalement fixe La translation médiale de la tête de M1 et son mouvement de pronation entrane une verticalisation de l'axe sésamoïdien par rapport au plan du sol Cette verticalisation finit par se fixer suite à la rétraction des parties molles entre l'os sésamoïde latéral et le bord latéral de la tête de M1 Cette rétraction oblige un temps d'arthrolyse lors de la correction de l'hallux valgus Elle peut se faire par une voie d'abord intercommissurale dorsale ou par la voie d'abord médiale (entre le plan de la capsule dorsale et la tête de M1 ou au travers du trait d'ostéotomie métatarsien) Incongruence articulaire de la MtP de l'hallux Cette notion est très importante, car son absence de correction est un facteur important de récidive précoce de la défor-mation Elle peut être évaluée par la mesure de la hauteur H, qui correspond à la distance en millimètres entre le bord latéral de la base de P1 et le bord latéral de la surface articulaire de M1 Cette distance H correspond à l'accourcissement global minimal à réaliser sur le premier rayon En présence d'un index plus minus (M1 M2) ou minus (M1 < M2), il faudra privilégier l'accourcissement au niveau de P1 À l'inverse, un index plus (M1 > M2) sera en faveur d'un accourcissement sur M1 Si l'arthrose prédomine à la partie supérieure de la tête de M1, on peut effectuer une ostéotomie fondée sur le principe de l'ostéotomie de Gauthier et Elbaz , l'arthrose polaire supérieure étant, pour nous, l'équivalent de l'ostéochondrite dans la maladie de Freiberg ; cette ostéotomie, que nous faisons oblique longue, permet également, comme dans la technique du chevron, une translation qui n'est pas nécessaire dans l'ostéochondrite Analyse des rayons latéraux Utilisation de l'angle DM2AA L'utilisation de l'angle DMAA est récente et évalue la bascule de la surface articulaire de la tête de M1 par rapport à l'axe diaphysaire de M1 Il est augmenté dans les hallux valgus congénitaux o il existe une bascule latérale de la surface articulaire de la tête de M1 par rapport à son axe diaphysaire L'angle DMAA est directement corrélé à l'angle M1P1 tant que l'articulation reste congruente Il n'est en revanche pas corrélé à l'angle M1M2 La valeur absolue de cet angle ne permet donc pas la mesure de la dérotation de la tête de M1 à appliquer pendant l'opération (obtention du parallélisme des surfaces articulaires M1 et M2) Cette absence de corrélation entre l'angle DMAA et l'axe de M2 nous conduit à l'utilisation d'un nouvel angle : le DM2AA Il correspond à l'angle entre l'axe de la surface articulaire de la tête de M1 et une droite orthogonale à l'axe diaphysaire de M2 Cet angle est positif si la tête de M1 est basculée en valgus par rapport à l'axe diaphysaire de M2 et négatif si la tête est basculée en varus La valeur de cet angle donne en degrés le mouvement rotatoire à appliquer sur la tête pour obtenir au final le parallélisme des surfaces articulaires des têtes de M1 et de M2 L'angle DM2AA prend en compte la dysmorphie épiphy-saire de la tête de M1 et le metatarsus varus car il correspond à la somme angulaire : angle DMAA-angle M1M2 Trois situations peuvent être schématiquement décrites : le DM2AA 0 le DM2AA est positif le DM2AA est négatif Dans tous les cas, la mesure radiographique pré-et peropératoire du DM2AA doit être validée par la constatation pendant l'opération de l'axe du cartilage articulaire de M1 si une arthrotomie est effectuée effectuer un recentrage de la tête de M1 sur les sésamoï-des Ce geste correspond en fait à la correction du metatarsus varus ; corriger le DM2AA pour obtenir en fin d'intervention un DM2AA nul (surface articulaire de la tête de M1 parallèle à M2) ; corriger une incongruence articulaire par un accourcissement global du premier rayon ; corriger le valgus phalangien ; corriger le morphotype de l'avant-pied Un avant-pied égyptien (l'excès de longueur du premier rayon est un facteur favorisant la récidive) doit faire discuter l'opportunité de son accourcissement pour le transformer en pied carré À l'inverse, un pied grec sera un facteur limitant pour des gestes d'accourcissement Solutions chirurgicales Chirurgie des parties molles La plus diffusée est la technique de McBride Elle reste possible dans des conditions bien précises : hallux valgus de type dégénératif (DMAA inférieur à 10) ; DM2AA négatif car la mise en tension du muscle de l'adducteur de l'hallux a tendance à positiver progressivement le DM2AA (mouvement de rotation horaire du premier métatarsien à partir du point de rotation articulaire C1M1) ) ; absence d'indication d'accourcissement dans M1 ; absence d'incongruence articulaire au niveau de la MtP de l'hallux car la tension du muscle adducteur de l'hallux va mobiliser M1 à partir de sa charnière articulaire C1M1 Cette articulation étant oblique vers le dehors, le glissement articulaire de la base de M1 va augmenter la longueur globale du premier rayon (mécanisme identique à une addition interne) Il y aura donc une augmentation des pressions articulaires au niveau de la MtP de l'hallux Chirurgie par ostéotomies métaphysaires Chevron Cette ostéotomie a été diffusée par Donnelly et al Elle était décrite initialement avec une angulation d'environ 60 entre les deux traits d'ostéotomie Cette ostéo-tomie peut être techniquement simplifiée et stabilisée en pratiquant un premier trait vertical et un refend plantaire dirigé vers la corticale plantaire à la jonction diaphysométaphysaire de façon scarf court Le trait d'ostéotomie supérieur doit être orthogonal à la diaphyse de M2 si l'on ne souhaite pas accourcir M1 L'accourcissement de M1 peut être effectué par un trait d'ostéotomie supérieur oblique vers l'arrière ou par une recoupe de la corticale dorsale distale Un effet d'abaissement de la tête de M1 est effectué en visant M5 lors de la réalisation du trait d'ostéotomie plantaire Concernant la correction peropératoire du DM2AA, cette ostéotomie est idéale, car elle se comporte comme un joystick avec la possibilité d'effectuer à la demande une dérota-tion épiphysaire Cette ostéotomie de type chevron peut être effectuée par mini-abord et par technique percutanée Ostéotomie percutanée de M1 d'Ischam-Reverdin Elle est pratiquée à l'aide d'une fraise motorisée Cette ostéotomie permet d'obtenir un coin médial et au final une dérotation médiale de la tête de M1 Cette ostéotomie est en théorie réservée aux hallux valgus peu déformés (DM2AA positif, angle M1M2 inférieur à 16), car la translation automatique latérale de cette ostéoto-mie est faible Cependant, des opérateurs expérimentés pourront à l'aide de spatules spéciales augmenter la translation appliquée à la tête de M1 et pourront ainsi étendre leurs indications cliniques Chirurgie par ostéotomie diaphysaire Scarf Il s'agit d'une ostéotomie diaphysaire longue avec un biseau dorsal et plantaire La coupe diaphysaire doit viser M5 pour avoir un effet d'abaissement Une recoupe dorsale et plantaire des deux biseaux permet un effet d'accourcissement Le bras de levier distal est plus important que l'ostéoto-mie de type chevron En revanche, la faible largeur de la diaphyse de M1 et la qualité mécanique du tissu spongieux exposent cette ostéotomie au risque d'impaction (effet tuile) Ostéotomie métatarsienne dynamique Elle combine une ostéotomie verticale diaphysométaphy-saire distale de M1 avec une translation latérale de la tête de M1 qui est fixée par des broches Le montage est élas-tique L'utilisation de broches biorésorbables est possible Ostéotomies de la base Elles peuvent être pratiquées de façon isolée ou associées à une ostéotomie métaphysaire distale (double ostéotomie de M1) Elles ont un grand bras de levier et positivent fortement le DM2AA Elles doivent faire vérifier, après fixation, la nouvelle valeur du DM2AA Une ostéotomie complémentaire distale de M1 peut être nécessaire afin d'obtenir la nullité du DM2AA Leur réglage dans l'espace est difficile, et il existe une augmentation des taux de pseudarthroses et de pertes de réductions L'ostéotomie peut être : cunéiforme : -avec une addition interne ; -avec une soustraction externe ; plane oblique ; semi-circulaire Cette ostéotomie doit être amorcée à la mèche et finie au ciseau concave Arthrodèse de la base M1-C1 (Lapidus) Son indication est l'hypermobilité du premier rayon et les metatarsus varus supérieurs à 20 Comme pour les ostéoto-mies de la base, le bras de levier sur la tête de M1 est important avec un DM2AA qui se positive fortement Son réglage et sa fixation sont plus simples que pour les ostéotomies de la base Synthèse et choix de la technique opératoire Il existe trois grandes catégories d'hallux valgus Hallux valgus congénital peu déformé (M1M2 < 16) Le DM2AA peut être positif ou nul S'il est nul, on peut proposer une ostéotomie de type chevron ou scarf avec une translation sans dérotation de la tête afin de recouvrir la sangle sésamoïdienne S'il est positif, on peut proposer un chevron, un scarf et une ostéotomie percutanée de type Ischam-Reverdin afin d'obtenir une dérotation médiale de la tête de M1 Il faut également y associer une translation de la tête de M1 pour recouvrir les sésamoïdes Une arthrolyse du plan capsulaire latéral n'est pas obligatoire Si le metatarsus varus est compris entre 16 et 20, on peut effectuer une ostéotomie diaphysaire ou métaphysaire distale en y associant un mouvement de dérotation médiale de la tête de M1 Si le metatarsus varus est supérieur à 20, les ostéoto-mies diaphysaires ou métaphysaires distales n'ont pas un bras de levier suffisant pour permettre une translation en externe de plus de 10 mm de la tête de M1 Une ostéotomie de la base ou la technique de Lapidus doivent être discutées La dérotation latérale appliquée à la tête de M1 majore la positivité du DM2AA Le nouveau DM2AA doit être calculé une fois l'ostéotomie de la base fixée Une ostéoto-mie complémentaire distale de la métaphyse de M1 doit être pratiquée si le DM2AA est différent de 0 Hallux valgus dégénératif Le DM2AA est négatif Il faut effectuer une dérotation laté-rale de la tête de M1 Si la déformation est modérée (metatarsus varus inférieur à 20), on peut pratiquer une ostéoto-mie diaphysaire ou métaphysaire distale Le McBride n'est possible que si la déformation est modé-rée et qu'il n'y a pas de geste d'accourcissement à effectuer sur M1 (incongruence articulaire MP avec un index plus) Si la déformation est sévère (metatarsus varus supérieur à 20), il faut pratiquer une ostéotomie de la base ou un Lapidus Un complément d'ostéotomie distale complémentaire de M1 peut être discuté en fonction de la valeur du DM2AA recalculé après l'ostéotomie basale Dans les grosses déformations, il ne faut également jamais oublier la possibilité d'une arthrodèse de la première MP, notamment chez les sujets âgés en raison de la difficulté de consolidation des ostéotomies de la base Références | ISTEX | Scientific |
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CONTEXTE ET ANTÉCÉDENTS
Nous présentons le cas d'un homme de 67 ans sans antécédents personnels intéressants, indépendant pour les activités de base de la vie quotidienne et de la vie active, qui a été diagnostiqué en mars 2012 avec un mélanome dans la région lombaire dorsale gauche (indice de Breslow de 4 mm et niveau 4 de Clark, avec un diamètre de 12 mm) avec une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle positive. La lésion a été excisée et une lymphadénectomie inguinale gauche radicale a été pratiquée, avec pour résultat une adénopathie positive pour une métastase de mélanome dans la région obturatrice. Un traitement adjuvant à l'interféron a été débuté en septembre 2012 et s'est achevé en septembre 2013 sans incident.
En mars 2014, une tomodensitométrie (TDM) de contrôle a montré des adénopathies de plus d'un centimètre dans la région inguinofémorale droite, si bien qu'en juin 2014, une lymphadénectomie a été réalisée avec pour résultat une récidive ganglionnaire du mélanome. Une étude de la mutation BRAF a été réalisée et elle n'était pas mutée.
En septembre 2016, deux hypertrophies ganglionnaires de 1 et 1, 6 cm de diamètre ont été observées dans le mésentère, et il a été décidé de faire un suivi avec des examens d'imagerie. Un scanner de contrôle réalisé en juin 2017 a montré un épaississement de l'intestin grêle avec une stabilité des adénopathies mésentériques précédemment décrites, raison pour laquelle le patient a été présenté au comité des tumeurs et le segment intestinal a été excisé. L'anatomie pathologique qui en a résulté a montré une récidive intestinale du mélanome.
Compte tenu de l'évolution du patient et de son bon état général, un traitement adjuvant par nivolumab a été proposé pour une durée d'un an. Le patient a accepté et a débuté le traitement le 05/12/2017.
Anamnèse
Il a suivi 44 semaines de traitement jusqu'en octobre 2018 sans incident ou toxicité notable à l'exception d'une asthénie de grade 2. Lors d'une visite de suivi le 09/10/2018 en oncologie médicale pour le traitement de la semaine 45, le patient a rapporté une perte de vision d'une semaine d'évolution avec un début rapide mais progressif sur 1 à 2 jours. Il a également mentionné qu'il avait besoin d'une canne depuis un mois et qu'il avait commencé à prendre de la tamsulosine une semaine plus tôt sur prescription du service d'urologie en raison d'un syndrome prostatique. Le traitement a été prescrit pour la semaine 45 et, en raison de la clinique susmentionnée, il a été référé au service d'ophtalmologie, o il a été évalué le 10/10/2018. L'examen ophtalmologique a révélé un œdème papillaire bilatéral, et il a été envoyé au service des urgences pour une évaluation neurologique urgente.
Lors de l'examen par le service de neurologie de garde, un déficit visuel a été constaté, sans autre altération notable. Un scanner du crâne avec contraste a été réalisé et aucune lésion focale n'a été observée. Il a été suggéré qu'il s'agissait d'une possible hypertension intracrânienne, d'une atteinte auto-immune du nerf optique ou, moins probablement, d'une affection pharmacologique secondaire à la tamsulosine, car l'œdème papillaire bilatéral allait à l'encontre de cette étiologie. Finalement, la patiente a été admise au service d'oncologie médicale le 11/10/2018.
Examen physique
Bon état général. ECOG1. Patient conscient, orienté et coopératif. Eupnéique au repos :
"Auscultation cardiaque : tons rythmiques et réguliers.
"Auscultation pulmonaire : VCM.
"Examen abdominal : grosse hernie de la paroi abdominale après une intervention chirurgicale. Elle n'est pas douloureuse à la palpation. Pas de masses ou de mégalithes palpables. Aucun signe d'irritation péritonéale.
"Membres inférieurs : pas d'œdème. Pas d'impaction gémellaire.
"Examen neurologique : langage bien articulé, cohérent dans son contenu avec la barrière linguistique. Pas d'altération de la production. Réflexe oculomoteur droit aboli, sans autre focalisation apparente au niveau des nerfs crâniens, des voies sensitives ou motrices. Force préservée bilatérale symétrique 5/5 des extrémités. Démarche avec augmentation de la base d'appui.
Tests complémentaires
Pression du liquide céphalo-rachidien (LCR) :
"Dans les limites de la normale.
Biochimie du LCR
"Leucocytes (numération ; LCR) 18 leu/l.
"Polymorphonucléaires (pourcentage ; LCR) 10 %.
"Mononucléaires (pourcentage ; LCR) 90 %. "Globules rouges (numération ; LCR) 3 hèmes/l.
"Glucose (LCR) 50 mg/dl.
"Protéines (LCR) 77, 9 mg/dl.
"Lactate (LCR) 2, 7 mmol/l.
Imagerie par résonance magnétique (IRM) du crâne avec contraste.
"IRM du crâne sans et avec contraste i. v. et angio-IRM des sinus veineux.
"Le patient lit et signe le CI. Pas d'allergies.
"L'étude montre une hyperintensité dans les séquences T2-FLAIR de la partie médiane des thalami et de la commissure antérieure bilatérale. Les deux têtes du caudé sont également touchées (plus nettement du côté gauche) et il semble que la partie antérieure des ceintures optiques soit également affectée. Les lésions ne présentent pas de restriction claire de la diffusion ni de prise de contraste i. v. Les résultats de l'imagerie soulèvent comme première possibilité qu'il s'agisse de lésions inflammatoires qui, dans le contexte du patient, pourraient être paranéoplasiques ou auto-immunes.
Potentiels évoqués visuels
Observations : les PEV lors de la stimulation de l'œil droit et de l'œil gauche sont de morphologie normale, avec une diminution de l'amplitude et de la latence P100, prolongée pour l'œil droit et à la limite de la normalité pour l'œil gauche.
Conclusions : les résultats des PEV sont compatibles avec un trouble de la conduction des deux voies visuelles, de type démyélinisant (avec un possible bloc de conduction).
Sérologie infectieuse dans le LCR
"VDRL dans le liquide céphalorachidien négatif.
"FTA négatif dans le liquide céphalorachidien.
"IgG de Borrelia burgdorferi négatifs.
"IgM de Borrelia burgdorferi négatifs.
"IgG anti-cytomégalovirus négatifs.
"IgM anti-cytomégalovirus négatifs.
"Enzyme de conversion de l'angiotensine (LCR) 1, 24.
Culture et coloration du LCR
"Culture conventionnelle négative.
"Coloration de Gram : aucun germe observé.
"Culture de mycobactéries négative.
"Coloration à l'encre de Chine négative.
"Culture fongique négative.
Diagnostic
"Œdème papillaire bilatéral probablement secondaire à une auto-immunité secondaire à une immunothérapie.
"Syndrome auto-immun secondaire à l'immunothérapie.
"Mélanome malin de stade IV réséqué sous traitement par nivolumab.
Traitement
Nous avons commencé la corticothérapie dans le service d'oncologie médicale avec une dose de 80 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse toutes les 24 heures.
Évolution
Après 48 heures de traitement, elle a signalé une amélioration de l'acuité visuelle, lisant des caractères de 2 cm à 1, 5 m. Nous avons rediscuté du cas avec le service de neurologie. Nous avons rediscuté le cas avec la neurologie, acceptant d'extraire les anticorps onconeuronaux et de réaliser des potentiels évoqués visuels.
Le 19/10/2018, après 8 jours d'admission et de corticothérapie, le patient a montré une nette amélioration, déambulant dans le service sans incident ni soutien et récupération progressive de l'acuité visuelle. Compte tenu de la bonne évolution, il a été convenu d'une sortie à domicile, d'une IRM ambulatoire de contrôle du neuroaxe et d'un examen dans le service d'oncologie médicale.
Elle s'est présentée à un contrôle le 06/11/2018 indiquant qu'elle avait totalement récupéré sa vision. Un scanner du thorax, de l'abdomen et du bassin a été demandé et il a été décidé de terminer le traitement, ayant effectué un total de 45 semaines sur les 52 prévues. Le 23/11/2018, une IRM de contrôle a été réalisée et a montré la disparition totale des lésions cérébrales antérieures.
La patiente a été évaluée pour la dernière fois le 03/05/2019 en consultation d'oncologie médicale, et s'est révélée totalement asymptomatique et stable sur le plan de la maladie. | FRASIMED | Clinical |
L'intérêt de la coelioscopie dans le diagnostic précoce de la grossesse extra-utérine et en particulier de la grossesse abdominale | WMT16 | Scientific |
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