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Monitoraggio ecologico in un modello preda-predatore a tempo discreto.Il lavoro è finalizzato allo sviluppo metodologico del monitoraggio ecologico in modelli dinamici a tempo discreto In precedenti lavori, nell'ambito di modelli a tempo continuo, abbiamo mostrato come una metodologia sistemica può essere applicata al monitoraggio del processo di stato di un sistema di popolazioni interagenti, stimando anche alcuni cambiamenti ambientali abiotici come l'inquinamento, cambiamenti climatici o stagionali. In pratica, tuttavia, potrebbero esserci buone ragioni per utilizzare modelli a tempo discreto (ad esempio, potrebbero esserci cicli discreti nello sviluppo delle popolazioni, o le osservazioni possono essere fatte solo a fasi temporali discrete). Pertanto il presente lavoro è dedicato allo sviluppo della metodologia di monitoraggio nell'ambito di modelli a tempo discreto di ecologia di popolazione Per monitoraggio si intende che, osservando solo alcuni componenti del sistema, si ricostruisce l'insieme processo statale. Ciò può essere necessario, ad esempio, quando in un ecosistema complesso l'osservazione delle densità di alcune specie è impossibile o troppo costosa. Per la prima presentazione della metodologia offerta, abbiamo scelto una versione a tempo discreto del classico modello preda-predatore di Lotka-Volterra. Si tratta di un sistema minimale ma non banale dove la metodologia può ancora essere presentata. Mostriamo anche come questa metodologia può essere applicata per stimare l'effetto di un cambiamento ambientale abiotico, utilizzando una componente del sistema di popolazione come indicatore ambientale. Sebbene questo approccio sia illustrato in un caso il più semplice possibile, può essere facilmente esteso a ecosistemi più grandi con diverse popolazioni interagenti e diversi tipi di effetti ambientali abiotici.
Coadiuvante della rapamicina ed esacerbazione dell'influenza grave in un modello sperimentale murino.L'infezione da virus dell'influenza causa spesso una malattia grave e una sindrome da distress respiratorio acuto. credenza comune che una risposta immunitaria schiacciante contribuisca alla malattia grave. Medici e ricercatori hanno proposto la modulazione immunitaria come terapia di salvataggio per un migliore recupero. Tuttavia, il corticosteroide empirico ha fallito sia nell'uomo che nei modelli animali. Il successo riportato con la rapamicina nell'uomo ha richiesto uno studio completo sugli animali e dissezione meccanicistica. Qui riportiamo l'effetto della rapamicina da sola o in combinazione con l'oseltamivir per l'influenza grave nei topi BALB/c. Abbiamo scoperto che la rapamicina non ha avuto alcun effetto antivirale contro i virus dell'influenza H1N1, H3N2 e romanzo-H1N1 in vitro. La rapamicina da sola si è aggravata la grave malattia dell'infezione da virus influenzale PR8 H1N1 nei topi. La tempestiva terapia antivirale con Oseltamivir ha abolito la malattia. Oseltamivir tre ritardato Il trattamento non ha potuto prevenire una malattia grave e l'adiuvante rapamicina è stato associato a una malattia esacerbata. L'adiuvante della rapamicina ha soppresso l'immunità delle cellule T antigene-specifica dell'emoagglutinina influenzale e ha alterato la clearance del virus dai polmoni. Ha anche provocato un'intensificazione della patologia polmonare con aumento dell'edema intra-alveolare e della deposizione ialina. La rapamicina può funzionare come terapia di salvataggio per l'influenza grave, ma è molto difficile definire la finestra appropriata affinché tale trattamento abbia effetto.
L'elettroporazione come sistema di somministrazione del vaccino e adiuvante naturale alla somministrazione intradermica di DNA plasmidico nei macachi.L'elettroporazione in vivo (EP) viene utilizzata per migliorare l'assorbimento degli acidi nucleici e la sua associazione con la vaccinazione del DNA stimola notevolmente le risposte immunitarie agli antigeni del vaccino veicolati attraverso la pelle Tuttavia, l'effetto dell'EP sul comportamento delle cellule cutanee, la dinamica del reclutamento delle cellule immunitarie e i fattori infiammatori locali, non sono stati completamente descritti Qui, mostriamo che la vaccinazione intradermica del DNA combinata con EP estende l'espressione dell'antigene all'epidermide e al muscolo cutaneo sottocutaneo nei primati non umani. La microscopia confocale a fibra in vivo e l'imaging dinamico ex vivo hanno rivelato che EP promuove la mobilità delle cellule di Langerhans (LC ) e le loro interazioni con le cellule trasfettate prima della loro migrazione dall'epidermide. Al picco dell'espressione del vaccino, abbiamo rilevato l'antigene nelle aree danneggiate dei cheratinociti nel epidermide e abbiamo caratterizzato le cellule immunitarie reclutate nella pelle, nell'ipoderma e nel muscolo sottocutaneo. EP da solo era sufficiente per indurre la produzione di citochine pro-infiammatorie nella pelle e aumentare significativamente le concentrazioni locali di Transforming Growth Factor (TGF)-alfa e IL-12. I nostri risultati mostrano la cinetica dei processi infiammatori in risposta all'EP della pelle e rivelano il suo potenziale come adiuvante del vaccino.
IL-1β aumenta l'espressione dell'asporina attraverso la via NF-κB p65 nelle cellule del nucleo polposo durante la degenerazione del disco intervertebrale.La degenerazione del disco (DD) è un processo cronico multiforme che altera la struttura e la funzione dei dischi intervertebrali. La fisiopatologia della degenerazione non è completamente compresa, ma il consenso è che i cambiamenti nei geni che codificano per le proteine della matrice extracellulare (ECM) nel disco sono i principali fattori che contribuiscono alla DD. L'asporina è una proteina ECM che ha dimostrato di essere aumentata nei dischi intervertebrali degenerati, ma si sa poco su come l'asporina sia regolata durante la DD. Nell'esplorare l'intricato meccanismo, abbiamo confermato che l'asporina era abbondantemente aumentata nei pazienti\' nucleo polposo degenerato. l'aumentata espressione di asporina con la degenerazione è stata anche dimostrata dal modello di degenerazione del disco intervertebrale di coniglio (IDD). ng la via p65 nelle cellule del nucleo polposo umano. Inoltre, p65 ha mediato l'espressione dell'asporina legandosi a -41/-31 bp sul promotore dell'asporina. Funzionalmente, l'asporina era l'intermediario dell'espressione dell'aggrecano e del collagene inibito da IL-1β e svolgeva un ruolo negativo nella formazione di aggrecano e collagene indotta da TGF-β nelle cellule del nucleo polposo umano. Pertanto, identificare l'asporina come regolatore negativo dell'aggrecano e del collagene e chiarire i suoi meccanismi di induzione nelle cellule del nucleo polposo umano fornisce nuove informazioni sull'induzione dell'asporina durante l'IDD.
Ruolo dei nuovi marcatori immunofenotipici sulla sopravvivenza prognostica e globale della leucemia mieloide acuta: una revisione sistematica e una meta-analisi.Nonostante i progressi tecnologici, la prognosi e la sopravvivenza dei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) rimangono bassi, rispetto ad altre neoplasie ematologiche. Alcuni antigeni rilevati dall'immunofenotipizzazione potrebbero presto svolgere un ruolo significativo nel tasso fisiopatologico, prognostico e di sopravvivenza globale (OS) dei pazienti con LMA. abbiamo condotto una revisione sistematica e una meta-analisi di PubMed, Scopus, Science Direct, Web of Science e Cochrane Library (usando le linee guida PRISMA). Abbiamo analizzato 11 studi e 13 antigeni, rilevati attraverso l'immunofenotipizzazione di 639 pazienti. Da loro, dodici hanno mostrato un impatto negativo sulla prognosi dell'AML. La meta-analisi ha dimostrato un'elevata espressione di marcatori AML, che sono stati associati a una diminuzione della sopravvivenza a 10 mesi (RR 2,55; IC 95%; 1,49-4,37) e oltre 20 mesi (RR 2,46; CI 95%; 1,75-3,45). Sapere che l'espressione di marcatori immunofenotipici, che non vengono utilizzati di routine, potrebbe essere in grado di influenzare il comportamento della malattia, sembra promettente. Tuttavia, sono stati associati a una prognosi sfavorevole e a una diminuzione della sopravvivenza. Ciò potrebbe consentire diversi protocolli chemioterapici, inclusi studi futuri per nuovi bersagli terapeutici.
L'attivazione aberrante del gene umano che determina il sesso nello sviluppo embrionale precoce determina un ritardo della crescita postnatale e letalità nei topi.i cuccioli mancano di attività di allattamento innate, e sviluppare steatosi epatica, arresto dell'alveologenesi nel polmone, compromissione della neurogenesi nel cervello e occasionale fibrosi miocardica e ridotto sviluppo del timo. differenzialmente colpiti nei topi transgenici Queste osservazioni suggeriscono che l'attivazione ectopica di un gene SRY localizzato in Y potrebbe esercitare effetti specifici del maschio nello sviluppo e nella fisiologia di più organi, contribuendo così ai dimorfismi sessuali nelle normali funzioni biologiche e nei processi patologici negli individui affetti.
L'aumento della densità cellulare a livello globale migliora la biogenesi degli RNA interagenti con Piwi nelle cellule germinali Bombyx mori.Proteine Piwi e loro RNA interagenti Piwi (piRNA) ) sono prevalentemente espressi nella linea germinale e svolgono ruoli cruciali nello sviluppo della linea germinale silenziando i trasposoni e altri bersagli. Le cellule Bombyx mori BmN4 sono cellule germinali coltivabili che forniscono il percorso del piRNA. A causa della scarsità di cellule coltivabili che esprimono piRNA, le cellule BmN4 vengono utilizzato per le analisi della biogenesi del piRNA. Riportiamo qui che la biogenesi del piRNA nelle cellule BmN4 è regolata dalla densità cellulare. All'aumentare della densità cellulare, l'abbondanza di proteine Piwi e fattori di biogenesi piRNA era comunemente sovraregolata, con conseguente aumento del numero di nuage perinucleari -like granuli in cui si localizzano le proteine Piwi. Insieme a questi fenomeni, anche l'abbondanza di piRNA maturi è aumentata globalmente, mentre i livelli di precursori e trasposoni di piRNA lunghi sono diminuiti, suggerendo che l'aumento della densità cellulare promuove la via della biogenesi dei piRNA e che l'accumulo risultante di piRNA maturi è funzionalmente significativo per il silenziamento dei trasposoni. Il nostro studio rivela un legame precedentemente non caratterizzato tra la densità cellulare e la biogenesi del piRNA, designa la densità cellulare come una variabile critica negli studi sui piRNA che utilizzano il sistema cellulare BmN4 e suggerisce l'alterazione della densità cellulare come strumento utile per monitorare la biogenesi e la funzione del piRNA.
Indagine completa sui cambiamenti dell'espressione genica dipendenti dalla composizione del tipo cellulare temporale e associato all'autismo e indipendenti nel cervello umano.Le funzioni del cervello umano dipendono fortemente sulla precisa regolazione temporale dell'espressione genica e sul profilo temporale del trascrittoma cerebrale nel corso della vita è stata osservata anche la sostanziale alterazione del trascrittoma nei disturbi neurali come l'autismo e si ritiene che sia importante per la patologia. Mentre la composizione del tipo cellulare è noto per essere variabile nel cervello, non è chiaro come contribuisca ai cambiamenti temporali e patologici del trascrittoma nel cervello. Qui, abbiamo applicato una procedura di deconvoluzione del trascrittoma a un set di dati RNA-seq di serie di età di campioni sani e autistici, per quantificare il contributo di composizione del tipo cellulare nel plasmare il trascrittoma patologico temporale e autistico nel cervello umano Abbiamo stimato che il cambiamento di composizione è stato il fattore primario r di entrambi i tipi di cambiamenti del trascrittoma. D'altra parte, in entrambi i casi sono stati osservati anche geni con sostanziali cambiamenti di espressione indipendenti dalla composizione. Quei cambiamenti temporali e patologici indipendenti dalla composizione dell'autismo, molti dei quali sono legati alle funzioni sinaptiche, indicano gli importanti cambiamenti regolatori intracellulari nel cervello umano in entrambi i processi.
Gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) inducono citochine proinfiammatorie nel SNC tramite la segnalazione Wnt5a.HAART è molto efficace nel sopprimere la replicazione dell'HIV-1 nei pazienti Tuttavia, i pazienti sottoposti a HAART a lungo termine sviluppano ancora vari disturbi neurologici associati all'HIV, anche quando la carica virale è bassa. I meccanismi patogenetici sottostanti sono in gran parte sconosciuti. Prove emergenti implicano che la neuroinfiammazione persistente gioca un ruolo importante nel neuroAIDS. Sebbene residuo virus o proteine virali sono comunemente ritenuti i fattori causali, siamo interessati alla possibilità alternativa che HAART contribuisca in modo critico alla neuroinfiammazione nel sistema nervoso centrale (SNC). Per verificare questa ipotesi, abbiamo determinato l'effetto degli NRTI sull'espressione di citochine proinfiammatorie nelle varie regioni del SNC. Ai topi (C57Bl/6) sono stati somministrati AZT (Zidovudina 100 mg/kg/giorno), 3TC (Lamivudina 50 mg/kg/giorno) o D 4T (Stavudina 10 mg/kg/die) per 5 giorni e corteccia, ippocampo e midollo spinale sono stati raccolti per l'immunoblotting. I nostri risultati hanno mostrato che la somministrazione di NRTI aumenta le citochine, tra cui IL-1β, TNF-α e IL-6 in varie regioni del SNC. Inoltre, abbiamo scoperto che gli NRTI hanno anche up-regolato la proteina Wnt5a. È importante sottolineare che BOX5 ha attenuato la sovraregolazione delle citochine indotta da NRTI. Questi risultati suggeriscono che gli NRTI aumentano le citochine proinfiammatorie attraverso un meccanismo dipendente dalla segnalazione di Wnt5a. I nostri risultati possono aiutare a comprendere i potenziali meccanismi patogenetici del NeuroAIDS associato alla HAART e progettare adiuvanti efficaci.
MicroRNA-148 come regolatore negativo dell'adattatore TLR comune media la risposta infiammatoria nei pesci teleostei.I microRNA sono piccoli RNA endogeni non codificanti implicati nella regolazione di diversi processi biologici, tra cui proliferazione, differenziazione, cancro, apoptosi e infezioni virali. I microRNA regolano l'espressione genica mediante la degradazione dell'mRNA o l'inibizione della traduzione proteica. Anche se i microRNA sono emersi come importanti controller coinvolti nella regolazione della risposta infiammatoria, i microRNA mediati dai microRNA meccanismo di regolazione rimane meno chiaro nel teleosteo. Qui, riportiamo che miR-148 prende di mira MyD88 e down-regola la sua espressione mediante l'inibizione della traduzione della proteina piuttosto che la degradazione dell'mRNA in miiuy croaker. Inoltre, abbiamo scoperto che miR-148 era significativamente sovraregolato in miiuy croaker dopo trattamento con Vibro harveyi, così come LPS La sovraespressione di miR-148 ha inibito la produzione di citochine infiammatorie indotta da LPS, suc h come IL-6 e IL-1β, che quindi evitano un'eccessiva risposta infiammatoria. MiR-148 è stato anche identificato per sopprimere la via NF-kB attraverso il targeting e la repressione dell'espressione di MyD88. Presi insieme, i nostri risultati indicano che il miR-148 partecipa alla risposta infiammatoria indotta dai batteri e agisce come un regolatore negativo per la segnalazione NF-κB mediata da MyD88, che può chiarire il meccanismo dei microRNA per evitare un'eccessiva infiammazione nei pesci teleostei.
Imaging iperspettrale per la rilevazione presintomatica della malattia del tabacco con algoritmi di proiezioni successive e classificatori di apprendimento automatico.Abbiamo studiato la fattibilità e la potenzialità della rilevazione presintomatica del tabacco malattia utilizzando l'imaging iperspettrale, combinato con il metodo di selezione variabile e classificatori di apprendimento automatico. Le immagini di foglie sane e infette da TMV con 2, 4 e 6 giorni dopo l'infezione sono state acquisite da un sistema di imaging a riflettanza iperspettrale pushbroom che copre l'intervallo spettrale di 380 -1023 nm. L'algoritmo di proiezioni successive è stato valutato per la selezione delle lunghezze d'onda efficaci (EW). Quattro caratteristiche della trama, tra cui contrasto, correlazione, entropia e omogeneità sono state estratte in base alla matrice di co-occorrenza a livello di grigio (GLCM). Inoltre, diverse macchine- sono stati sviluppati e confrontati algoritmi di apprendimento per rilevare e classificare gli stadi della malattia rispettivamente con EW, caratteristiche della trama e fusione dei dati. le prestazioni dei modelli chemiometrici con data fusion hanno mostrato risultati migliori con accuratezza di classificazione di calibrazione e previsione tutte superiori all'80% rispetto a quelli che utilizzano solo EW o caratteristiche di tessitura; le precisioni erano fino al 95% utilizzando la rete neurale di propagazione posteriore (BPNN), la macchina per l'apprendimento estremo (ELM) e i modelli di macchina vettoriale con supporto dei minimi quadrati (LS-SVM). Pertanto, l'imaging iperspettrale ha il potenziale come metodo rapido e non invasivo per identificare le foglie infette in un breve periodo di tempo (cioè 48 h) rispetto alle immagini di riferimento (5 giorni per i sintomi visibili dell'infezione, 11 giorni per i sintomi tipici ).
Abbiamo studiato la fattibilità e la potenzialità della rilevazione presintomatica del tabacco malattia utilizzando l'imaging iperspettrale, combinato con il metodo di selezione variabile e classificatori di apprendimento automatico. Le immagini di foglie sane e infette da TMV con 2, 4 e 6 giorni dopo l'infezione sono state acquisite da un sistema di imaging a riflettanza iperspettrale pushbroom che copre l'intervallo spettrale di 380 -1023 nm. L'algoritmo di proiezioni successive è stato valutato per la selezione delle lunghezze d'onda efficaci (EW). Quattro caratteristiche della trama, tra cui contrasto, correlazione, entropia e omogeneità sono state estratte in base alla matrice di co-occorrenza a livello di grigio (GLCM). Inoltre, diverse macchine- sono stati sviluppati e confrontati algoritmi di apprendimento per rilevare e classificare gli stadi della malattia rispettivamente con EW, caratteristiche della trama e fusione dei dati. le prestazioni dei modelli chemiometrici con data fusion hanno mostrato risultati migliori con accuratezza di classificazione di calibrazione e previsione tutte superiori all'80% rispetto a quelli che utilizzano solo EW o caratteristiche di tessitura; le precisioni erano fino al 95% utilizzando la rete neurale di propagazione posteriore (BPNN), la macchina per l'apprendimento estremo (ELM) e i modelli di macchina vettoriale con supporto dei minimi quadrati (LS-SVM). Pertanto, l'imaging iperspettrale ha il potenziale come metodo rapido e non invasivo per identificare le foglie infette in un breve periodo di tempo (cioè 48 h) rispetto alle immagini di riferimento (5 giorni per i sintomi visibili dell'infezione, 11 giorni per i sintomi tipici ).
Riconoscimento del trifenilstagno da parte delle strutture primarie delle proteine effettrici e della rete proteica del Bacillus thuringiensis durante il processo di degradazione del trifenilstagno.Qui, efficienza di biodegradazione del trifenilstagno (TPT) e il suo percorso di trasformazione sono stati chiariti. Per comprendere meglio il meccanismo molecolare della degradazione del TPT, sono state studiate le interazioni tra amminoacidi, strutture primarie e conformazioni quaternarie delle proteine effettrici e TPT. I risultati hanno verificato che il riconoscimento e il legame del TPT dipendevano dall'amminoacido sequenze ma non sulla struttura proteica secondaria, terziaria o quaternaria. Durante questo processo, TPT potrebbe cambiare il peso molecolare e il punto isoelettrico delle proteine effettrici, indurre la loro metilazione o demetilazione e alterare la loro conformazione. Le proteine effettrici, alchil idroperossido reduttasi e acetil- L'acetiltransferasi CoA, riconoscendo il TPT, è stato cruciale per la degradazione del TPT Flavoproteina a trasferimento di elettroni ubunit alfa, fosfoenolpiruvato carbossichinasi, aconitato idratasi, componente E1 alfa-cheto acido deidrogenasi a catena ramificata, biotina carbossilasi e superossido dismutasi erano correlati al metabolismo energetico e del carbonio, il che era coerente con i risultati in vivo. I risultati attuali sviluppano un nuovo approccio per studiare le interazioni tra proteine e composti bersaglio.
YvcK, una proteina necessaria per l'integrità della parete cellulare e l'utilizzo ottimale della fonte di carbonio, lega gli zuccheri di uridina difosfato.In Bacillus subtilis, Listeria monocytogenes e in due micobatteri, è stato precedentemente dimostrato che yvcK è un gene necessario per la normale forma cellulare, per l'utilizzo ottimale della fonte di carbonio e per la virulenza dei batteri patogeni. Qui riportiamo che la proteina B. subtilis YvcK si lega agli zuccheri di uridina difosfato come l'uridina difosfato- Glucosio (UDP-Glc) e uridina difosfato-N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc) in vitro Utilizzando la struttura cristallina di Bacillus halodurans YvcK, abbiamo identificato residui coinvolti in questa interazione Abbiamo testato l'effetto delle mutazioni puntiformi che influenzano la capacità di YvcK legare gli zuccheri UDP sulla fisiologia di B. subtilis e sulla dimensione delle cellule. In effetti, è stato dimostrato che UDP-Glc funge da segnale metabolico per regolare la dimensione delle cellule di B. subtilis. È interessante notare che, mentre una delezione di yvcK provoca la per zione di cellule insolitamente grandi, l'inattivazione del sito di legame YvcK UDP-zucchero non influisce sulla lunghezza delle cellule. Tuttavia, queste mutazioni puntiformi determinano una maggiore sensibilità alla bacitracina, un antibiotico che prende di mira la sintesi del peptidoglicano. Proponiamo quindi che UDP-GlcNAc, un precursore del peptidoglicano, potrebbe essere un buon candidato ligando fisiologico di YvcK.
Recupero metabolico di lipodistrofia, steatosi epatica e proliferazione delle cellule β pancreatiche dopo il ritiro di OSI-906.Segnalazione del fattore di crescita tramite il recettore dell'insulina (IR ) e il recettore IGF-1 (IGF1R) svolgono diversi ruoli importanti nella patogenesi della sindrome metabolica e del diabete. OSI-906 (linsitinib), un farmaco antitumorale, è un doppio inibitore biodisponibile per via orale di IR e IGF1R. dai cambiamenti metabolici indotti dall'inibizione acuta di IR e IGF1R in topi adulti, i topi sono stati trattati con OSI-906 o un veicolo per 7 giorni e i risultati sono stati analizzati l'ultimo giorno di iniezione (giorno 7) o dopo 7 o 21 giorni di astinenza (giorno 14 o giorno 28). Il giorno 7, la massa grassa bianca viscerale era significativamente ridotta nei topi trattati con OSI-906 accompagnata da una ridotta espressione di leptina e un'aumentata espressione dei geni correlati alla lipolisi Lpl e Atgl. È interessante notare che la lipoatrofia e i cambiamenti osservati nell'espressione genica ssion sono stati completamente invertiti il giorno 14. Allo stesso modo, la steatosi epatica e la proliferazione delle cellule β sono state osservate transitoriamente il giorno 7 ma erano scomparse entro il giorno 14. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che questo modello per l'inibizione acuta della segnalazione sistemica IR/IGF1R può essere utile per studiare il recupero da disordini metabolici indotti da un'alterata segnalazione del fattore di crescita.
La mahanina esercita un'attività antileishmania in vitro e in vivo attraverso la modulazione dell'omeostasi redox.In precedenza abbiamo stabilito un alcaloide carbazolo (mahanine) isolato da un indiano pianta medicinale commestibile come agente antitumorale con effetto minimo sulle cellule normali. Qui riportiamo per la prima volta che i promastigoti di Leishmania donovani virulenti e resistenti ai farmaci trattati con mahanina hanno subito l'apoptosi attraverso l'esternalizzazione della fosfatidilserina, la frammentazione del DNA e l'arresto del ciclo cellulare. specie reattive dell'ossigeno (ROS) suggeriscono che l'apoptosi indotta dalla mahanina sia stata mediata dallo stress ossidativo. Inoltre, i macrofagi infetti da Leishmania trattati con mahanina hanno mostrato attività anti-amastigote dalla generazione di ossido nitrico (NO)/ROS insieme alla soppressione della proteina di disaccoppiamento 2 e Risposta delle citochine Th1-biased attraverso la modulazione della via STAT Inoltre, abbiamo dimostrato l'interazione di alcuni enzimi antiossidanti presenti t in parassita con mahanine attraverso modelli molecolari. Nei promastigoti trattati con mahanina è stata osservata anche una ridotta espressione a livello genetico e proteico di uno di questi enzimi, vale a dire l'ascorbato perossidasi. Inoltre, la somministrazione orale di mahanine in un modello murino acuto ha mostrato una riduzione quasi completa del carico parassitario, sovraregolazione di NO/iNOS/ROS/IL-12 e proliferazione delle cellule T. Nel loro insieme, abbiamo stabilito una nuova funzione della mahanine come una potente molecola antileishmania, in grado di indurre ROS e sfruttare gli enzimi antiossidanti nel parassita insieme alla modulazione della risposta immunitaria dell'ospite che potrebbe essere sviluppata come una terapia economica e non tossica da sola o in combinazione.
Strategie di sorveglianza ottimali per la tubercolosi bovina in un paese a bassa prevalenza.La tubercolosi bovina (bTB) è una malattia cronica dei bovini difficile da controllare e sradicare in parte a causa della natura costosa della sorveglianza e della scarsa sensibilità dei test diagnostici. Come molti paesi, la prevalenza della bTB in Uruguay è gradualmente scesa a livelli bassi a causa degli intensi sforzi di sorveglianza e controllo negli ultimi decenni. In ambienti a bassa prevalenza, ampi strategie di sorveglianza basate su test di routine potrebbero non essere il modo più conveniente per controllare la trasmissione di bTB tra allevamenti, mentre la sorveglianza mirata rivolta agli allevamenti ad alto rischio può essere più efficiente a questo scopo. abbiamo sviluppato un modello di trasmissione di bTB integrato all'interno e tra le aziende agricole utilizzando i dati del database completo sui movimenti degli animali dell'Uruguay. È stato utilizzato un algoritmo genetico per adattare i parametri incerti valori r, come la sensibilità a livello di animale del test cutaneo e dell'ispezione della macellazione, ai dati epidemiologici di bTB osservati. Delle dieci strategie di sorveglianza alternative valutate, una strategia basata sull'eliminazione dei test in allevamenti a basso rischio ha comportato una riduzione del 40% dello sforzo di campionamento senza aumentare l'incidenza di bTB. Questi risultati possono informare la progettazione di programmi di sorveglianza più convenienti per rilevare e controllare la bTB in Uruguay e in altri paesi con una bassa prevalenza di bTB.
Il getto vascolare dell'intero organo e l'esame microCT dell'albero vascolare placentare umano rivelano nuove alterazioni associate alla malattia della gravidanza.Metodi sperimentali che consentono l'esame dell'intatto rete vascolare di grandi organi, come la placenta umana è limitata, impedendo un adeguato confronto tra sviluppo vascolare normale e anormale nella malattia della gravidanza. I nostri obiettivi erano (i) ideare una tecnica efficace per l'analisi tridimensionale dei vasi placentari umani; (ii ) dimostrano l'utilità della tecnica nel confronto delle reti di vasi placentari in gravidanze complicate con restrizione di crescita fetale (FGR) normale e Le reti di vasi di plastica radiopaca di placente normali e FGR (n = 12/gruppo) sono state create riempiendo i vasi con resina e corrodendo i tessuti circostanti. In seguito, ogni modello è stato scansionato in uno scanner microCT, ricostruito in oggetti virtuali tridimensionali e analizzato in visualisa programmi di zione. L'imaging MicroCT dei modelli ha definito l'anatomia del vaso alla nostra soglia di analisi di 100 µm di diametro. La densità mediana della lunghezza dei vasi era significativamente più breve nelle reti arteriose ma più lunga nelle reti FGR venose rispetto ai normali. Non sono state dimostrate differenze significative nella tortuosità arteriosa o venosa, nel diametro o nella densità dei rami. Questo studio dimostra la potenziale efficacia della microTC per l'esame ex vivo della morfologia dei vasi placentari umani. I nostri risultati mostrano discrepanze significative nella densità della lunghezza dei vasi nelle placente FGR. Gli effetti sul flusso sanguigno fetoplacentare, e quindi sul trasferimento di nutrienti al feto, sono sconosciuti.
Un confronto tra nanoparticelle sferiche e bastoncelli per quanto riguarda il loro comportamento biologico in vivo e la farmacocinetica.Negli ultimi anni, le nanoparticelle sferiche sono state ampiamente studiate su applicazioni biomediche tra cui bioimaging e biosensing, diagnostica e teranostica, ma l'effetto della forma delle nanoparticelle ha ricevuto poca attenzione. Nel presente studio, abbiamo progettato tre nanoparticelle di silice mesoporosa fluorescente di forma diversa (MSN), nanoparticelle a barra lunga (NLR), nanoparticelle a barra corta (NSR) e nanoparticelle sferiche (NS) per esaminare sistematicamente il loro comportamento in vivo dopo somministrazione orale. I risultati dello studio di imaging ottico ex vivo nei topi hanno indicato che le nanoparticelle a bastoncino avevano un tempo di residenza più lungo nel tratto gastrointestinale rispetto alle nanoparticelle sferiche. la biodistribuzione in vivo ha mostrato che tutti gli MSN somministrati per via orale sono stati principalmente assorbiti dal fegato e dai reni. L'NLR aveva una grande capacità y al superamento della rapida eliminazione da parte del RES e ha mostrato una circolazione più lunga nel sangue rispetto a NSR e NS. Durante l'escrezione renale, le nanoparticelle sferiche sono state eliminate più velocemente delle nanoparticelle a bastoncino. Inoltre, è stato anche scoperto che gli MSN possono essere degradati in vivo e gli NSR sono stati degradati più velocemente di NLR e NS probabilmente a causa della loro superficie specifica più elevata. I risultati di farmacocinetica hanno dimostrato che l'NLR caricato con nifedipina (NI) aveva una biodisponibilità maggiore rispetto all'NSR e all'NS caricati con NI.
Efficacia e sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato nella prevenzione della trasmissione verticale dell'epatite B in gravidanze con elevata carica virale.Questo studio è una meta-analisi di la letteratura sull'efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato (TDF) nella prevenzione della trasmissione verticale dell'epatite B in gravidanze con elevata carica virale. Sono stati inclusi nella meta-analisi quattro studi osservazionali e uno studio randomizzato controllato che ha coinvolto 585 donne in gravidanza e 595 neonati TDF è stato più efficace del placebo nel ridurre la trasmissione verticale nelle gravidanze HBeAg-positive per epatite cronica B (CHB) con alti livelli sierici di HBV-DNA (OR = 0.21, 95% CI = 0.07-0.61) a 4-12 mesi , sieropositività al DNA dell'HBV infantile al momento del parto (OR = 0,16, 95% CI = 0,07-0,37) e una grave tendenza nei livelli materni di alanina aminotransferasi (ALT) (OR = 0,43, 95% CI = 0,19-0,95) durante la gravidanza Inoltre, TDF ha mostrato più miglioramenti ent nella soppressione del DNA dell'HBV alla consegna (OR = 254,46, 95% CI = 28,39-2280,79). Non sono state riscontrate differenze significative nella sieroconversione dell'HBeAg o nella normalizzazione delle ALT; o nei tassi di taglio cesareo, taglio cesareo emergente, emorragia postpartum, prematurità, malformazioni congenite o morte infantile. Tuttavia, TDF ha indotto più eventi avversi correlati al farmaco (OR = 2.33, 95% CI = 1.39-3,89) e aumento della creatina chinasi (CK) (OR = 9,56, 95% CI = 1.17-78,09) rispetto ai controlli. Le prove disponibili suggeriscono che il TDF è efficace e sicuro nel prevenire la trasmissione verticale dell'epatite B nelle gravidanze che presentano un'elevata carica virale.
Effetto dei prodotti finali della glicazione avanzata nella dieta sull'infiammazione e sui rischi cardiovascolari in adulti sani in sovrappeso: uno studio randomizzato incrociato.Diete ad alto contenuto di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) si ritiene che siano dannosi per la salute cardiovascolare. Tuttavia, permane l'incertezza sull'effetto benefico di una dieta a basso AGE sui fattori di rischio cardiovascolare e sui marker infiammatori nei soggetti in sovrappeso. Abbiamo quindi eseguito uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover per determinare se il consumo di diete a bassa età riduce l'infiammazione e i rischi cardiovascolari negli adulti in sovrappeso e obesi altrimenti sani. Tutti i partecipanti (n = 20) hanno consumato diete a bassa e alta età alternativamente per due settimane e separate da un periodo di washout di quattro settimane. Le diete a bassa età lo hanno fatto non cambia la pressione arteriosa sistolica (p = 0.2) e diastolica (p = 0.3), la pressione arteriosa media (p = 0.8) e la pressione del polso (p = 0.2) rispetto all'età elevata muoiono ts. Anche il cambiamento nel colesterolo totale (p = 0.3), lipoproteine a bassa densità (p = 0.7), lipoproteine ad alta densità (p = 0.2) e trigliceridi (p = 0.4) non differivano e non c'erano differenze nei marcatori infiammatori: interleuchina-6 (p = 0.6), proteina chemiotattica-1 dei monociti (p = 0.9), fattore di necrosi tumorale α (p = 0.2), proteina C-reattiva (p = 0.6) e fattore nucleare kappa beta (p = 0.2). Questi risultati indicano che il consumo di diete a bassa età per due settimane non ha migliorato i profili infiammatori e cardiovascolari degli adulti in sovrappeso e obesi.
Identificazione a livello genomico delle principali proteine intrinseche nella Glycine soja e caratterizzazione della funzione di GmTIP2;1 in condizioni di stress idrico e salino.In diverse specie di piante, Le acquaporine (AQP) facilitano il movimento dell'acqua regolando la conduttività idraulica delle radici in diverse condizioni di stress come sale e acqua. Per migliorare la sopravvivenza e la resa delle piante coltivate, è indispensabile e necessaria una comprensione dettagliata delle risposte allo stress. Abbiamo usato il genoma di Glycine soja come strumento per studiare gli AQP, considerando che mostra un'abbondante diversità genetica e caratteristiche di tolleranza all'ambiente salino più elevate e ha identificato i geni AQP di 62 Gs. Inoltre, questo studio identifica le principali acquaporine che rispondono agli stress salini e alla siccità nella soia e chiarisce la loro modalità d'azione attraverso il doppio ibrido di lievito test e BiFC In condizioni di stress, l'analisi dell'espressione di AQP nelle radici e nelle foglie di due ecotipi contrastanti di soia ha rivelato diversi modelli di espressione suggeriti regolazione complessa a livello trascrizionale. Sulla base dell'analisi dell'espressione, identifichiamo GmTIP2;1 come un potenziale candidato coinvolto nelle risposte alla salinità e alla siccità. La sovraespressione di GmTIP2;1 in Saccharomyces cerevisiae e nella pianta ha aumentato la tolleranza al sale e alla siccità. Abbiamo identificato che GmTIP2;1 forma omodimeri e interagisce con GmTIP1;7 e GmTIP1;8. Questo studio aumenta la nostra conoscenza dei percorsi sensibili allo stress e stabilisce anche GmTIP2;1 come un nuovo gene sensibile allo stress nell'impartire tolleranza allo stress da sale nella soia.
Genoma mitocondriale completo di Clistocoeloma sinensis (Brachyura: Grapsoidea): riarrangiamenti genici e filogenesi di livello superiore del Brachyura.Decifrazione del genoma mitocondriale animale ( mitogenoma) è molto importante per comprendere la loro evoluzione molecolare e le relazioni filogenetiche. In questo studio, è stato determinato il mitogenoma completo di Clistocoeloma sinensis. Il mitogenoma di C. sinensis era lungo 15.706 bp e il suo contenuto di A+T era del 75,7%. Lo skew +T del mitogenoma di C. sinensis era leggermente negativo (-0,020). Tutti i geni dell'RNA di trasferimento avevano la tipica struttura a quadrifoglio, ad eccezione del gene trnS1, che mancava di un braccio diidrossiuridina. I due geni dell'RNA ribosomiale avevano l'80,2% di A Contenuto di + T. La regione ricca di A + T si estendeva per 684 bp. L'ordine del gene all'interno del mitogenoma completo di C. sinensis era identico al modello di fondo del pancrostaceo ad eccezione della traslocazione di trnH. Inoltre, l'ordine del gene di trnI-trnQ- trnM nel pancreas tacean pattern diventa trnQ-trnI-trnM in C. sinensis. La nostra analisi filogenetica ha mostrato che C. sinensis e Sesarmops sinensis si raggruppano insieme ad alti valori di supporto nodale, indicando che C. sinensis e S. sinensis hanno una relazione di gruppo sorella. I risultati supportano che C. sinensis appartiene a Grapsoidea, Sesarmidae. I nostri risultati indicano anche che le specie Varunidae e Sesarmidae condividono stretti rapporti. Pertanto, è probabile che i mitogenomi siano strumenti preziosi per la sistematica in altri gruppi di crostacei.
Adattamento vascolare: formazione di pattern e convalida incrociata tra un modello basato su agenti e un sistema dinamico.L'infarto miocardico è la principale causa di mortalità a livello mondiale (Vai et al. , 2014). L'occlusione dell'arteria coronaria è la sua eziologia principale ed è comunemente trattata con un intervento chirurgico di bypass coronarico (CABG) (Wilson et al, 2007). L'esito a lungo termine rimane insoddisfacente (Benedetto, 2016) poiché il l'innesto affronta il fenomeno della restenosi durante il post-intervento chirurgico, che consiste nella riocclusione del lume e richiede solitamente un intervento secondario anche entro un anno dall'intervento chirurgico iniziale (Harskamp, 2013). In questo lavoro proponiamo un ampio studio di il fenomeno della restenosi implementando due modelli matematici precedentemente sviluppati dal nostro gruppo: un sistema euristico dinamico (DS) (Garbey e Berceli, 2013) e un modello stocastico basato su agenti (ABM) (Garbey et al. , 2015). uso dell'ABM, abbiamo recuperato il pattern formazioni degli eventi cellulari che determinano principalmente la restenosi, con particolare attenzione alla mitosi nell'intima, causata dall'alterazione dello stress da taglio, e alla mitosi nella media, favorita dall'alterazione della tensione muraria. Una profonda conoscenza degli elementi alla base della restenosi è infatti cruciale per migliorare l'esito finale del bypass venoso. Abbiamo anche avvicinato l'ABM alla realtà fisiologica riducendo la sua ipotesi originale di simmetria circonferenziale. Questo ci ha permesso di replicare finemente l'evento scatenante della restenosi, cioè la perdita dell'endotelio nella fase iniziale del follow up post-chirurgico (Roubos et al. , 1995) e di simulare l'invasione del lume in modo allineato con evidenze istologiche (Owens et al. , 2015). Infine, abbiamo incrociato i due modelli creando una procedura di abbinamento accurata. In questo modo abbiamo aggiunto il grado di accuratezza dato dall'ABM a un modello semplificato (DS) che può fungere da potente strumento predittivo per la clinica.
Esplorare l'effetto delle proteine che legano l'estremità e dei microtubuli mirati ai farmaci chemioterapici sull'instabilità dinamica dei microtubuli.I microtubuli (MT) svolgono un ruolo chiave nella cellula normale sviluppo e sono un obiettivo primario per molti agenti di targeting MT (MTA) chemioterapici antitumorali. Pertanto, la comprensione delle dinamiche MT in presenza di tali agenti, così come di altre proteine che alterano le dinamiche MT, è estremamente importante. In generale, le MT crescono relativamente lentamente e accorciare molto velocemente (quasi istantaneamente), un evento denominato catastrofe. Tali dinamiche, denominate instabilità dinamica, sono state studiate sia in ambito sperimentale che teorico. In presenza di MTA, è ben noto che tali agenti funzionano sopprimendo la dinamica MT, promuovendo la polimerizzazione MT o promuovendo la depolimerizzazione MT. Tuttavia, recenti esperimenti in vitro mostrano che in presenza di proteine end-binding (EB), basse dosi di MTA possono aumentare la dinamica MT insta capacità, piuttosto che sopprimerla. Qui, sviluppiamo un nuovo modello matematico, per descrivere le dinamiche MT ed EB, cosa che non è stata fatta in un contesto teorico. Il nostro modello MT si basa su precedenti tentativi di modellazione e consiste in una coppia di equazioni differenziali parziali per descrivere le distribuzioni di lunghezza per la crescita e l'accorciamento delle popolazioni MT e un sistema di equazioni differenziali ordinarie (ODE) per descrivere l'evoluzione temporale delle concentrazioni di GTP- e Tubulina legata al PIL. Una nuova estensione del nostro approccio è l'uso di un termine integrale, piuttosto che un termine di avvezione, per descrivere eventi di accorciamento MT molto veloci. Inoltre, introduciamo un sistema ODE per descrivere il legame e la separazione di EB con MT. Per confrontare i risultati della simulazione con l'esperimento, definiamo nuove espressioni matematiche per le frequenze delle catastrofi basate sul tempo e sulla distanza. Queste quantità aiutano a definire le dinamiche MT in ambienti in vivo e in vitro. I risultati della simulazione mostrano che l'aumento delle concentrazioni di EB funziona per aumentare la catastrofe basata sul tempo mentre la catastrofe basata sulla distanza è meno influenzata dai cambiamenti nella concentrazione di EB, un risultato coerente con l'esperimento. Descriviamo ulteriormente come EB e MTA alterano le dinamiche MT. Nel contesto di questo quadro di modellizzazione, dimostriamo che è probabile che MTA ed EB non funzionino indipendentemente l'uno dall'altro. Pertanto, proponiamo un meccanismo per il modo in cui gli EB possono lavorare in sinergia con gli MTA per promuovere l'instabilità dinamica di MT a basse dosi di MTA.
L'impatto delle radiazioni sullo sviluppo del cancro ai polmoni.Fattori ambientali come le radiazioni svolgono un ruolo importante nell'incidenza del cancro ai polmoni. Nonostante di sforzi sostanziali nello studio sperimentale e nella modellazione matematica, è ancora una sfida significativa stimare il rischio di cancro ai polmoni da radiazioni. Per affrontare questo problema, proponiamo un modello stocastico per studiare l'impatto delle radiazioni sullo sviluppo del cancro del polmone. I tre proposti Il modello a stadi con espansione clonale viene utilizzato per abbinare i dati dei pazienti di sesso maschile e femminile nella coorte di sopravvissuti alla bomba atomica a Hiroshima e Nagasaki dell'Osaka Cancer Registry (OCR) e del Life Span Study (LSS). I nostri risultati indicano che l'effetto principale delle radiazioni sullo sviluppo del cancro del polmone è quello di indurre mutazioni geniche sia per i pazienti di sesso maschile che femminile. In particolare, per i pazienti di sesso maschile, le radiazioni influenzano la mutazione nelle cellule normali e la trasformazione da cellule premaligne a ma quelli lignificanti. Tuttavia, le radiazioni per le pazienti di sesso femminile aumentano i tassi di mutazione delle prime due mutazioni nel modello stocastico. La relazione stabilita tra parametri e radiazioni fornirà previsioni approfondite per l'incidenza del cancro del polmone nell'esposizione alle radiazioni.
Sequenziamento dell'intero esoma per identificare varianti genetiche associate a lesioni aterosclerotiche in rilievo nei giovani.Abbiamo studiato l'influenza delle varianti genetiche sull'aterosclerosi utilizzando il sequenziamento dell'intero esoma in casi e controlli dallo studio autoptico "Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY)". Abbiamo identificato un gruppo di casi PDAY con la più alta quantità totale di lesioni sollevate (n = 359) per il confronto con un gruppo di controllo senza lesioni rilevate rilevabili (n = 626). Oltre alla cattura dell'esoma standard, abbiamo incluso regioni del promotore prossimale dell'intero genoma che contengono sequenze che regolano l'espressione genica. Le nostre analisi statistiche includevano l'analisi di una singola variante per varianti comuni (MAF > 0.01) e analisi di varianti rare per varianti a bassa frequenza e rare (MAF < 0.05). Inoltre, abbiamo studiato i geni CAD noti precedentemente identificati dalla meta-analisi degli studi GWAS. Non abbiamo identificato in singole varianti comuni che hanno raggiunto un significato a livello di esoma utilizzando l'analisi di una singola variante. Nell'analisi limitata a 60 geni CAD, abbiamo rilevato forti associazioni con COL4A2/COL4A1 che in precedenza mostravano anche associazioni con infarto miocardico e rigidità arteriosa, nonché calcificazione dell'arteria coronaria. Allo stesso modo, l'analisi delle varianti rare non ha identificato i geni che hanno raggiunto un significato a livello dell'esoma. Tra i 60 geni CAD, l'associazione più forte era con NBEAL1 che è stata identificata anche nell'analisi basata sui geni del sequenziamento dell'intero esoma per l'infarto miocardico a esordio precoce.
Previsione della mortalità a lungo termine nei pazienti anziani ospedalizzati utilizzando la nuova definizione ESPEN.La Società Europea di Nutrizione Clinica e Metabolismo (ESPEN) ha recentemente pubblicato un nuovo criteri diagnostici per la malnutrizione. Lo scopo di questo studio era di valutare se la malnutrizione secondo i nuovi criteri diagnostici ESPEN può predire la mortalità a lungo termine nei pazienti anziani ospedalizzati. Abbiamo condotto uno studio prospettico nei reparti di geriatria acuta. La malnutrizione è stata definita secondo il nuovo ESPEN criteri e il Mini Nutritional Assessment (MNA), rispettivamente. Lo stato di sopravvivenza è stato determinato mediante interviste telefoniche a 3 anni. Sono stati inclusi un totale di 437 adulti anziani. Secondo i nuovi criteri ESPEN, 66 partecipanti (15,1%) erano malnutriti. Secondo l'MNA, 45 partecipanti (10,3%) sono stati identificati come malnutriti. La mortalità per tutte le cause a 3 anni è stata del 41,7% nei partecipanti con malnutrizione definita dai criteri ESPEN e del 15,3% nei partecipanti s senza malnutrizione (p < 0.001). Dopo aggiustamento per fattori confondenti rilevanti, la malnutrizione definita dai criteri ESPEN era un predittore significativo di mortalità per tutte le cause a 3 anni (hazard ratio [HR] 2,98, intervallo di confidenza 95% [CI] 1,87-4,86). Tuttavia, la malnutrizione definita dall'MNA non era un predittore significativo di mortalità per tutte le cause a 3 anni (HR 1,67, 95% CI 0,89-2,31). In conclusione, i nuovi criteri diagnostici ESPEN per la malnutrizione sono affidabili nel predire la mortalità per tutte le cause a 3 anni tra i pazienti anziani.
Varianti del gene ABCA3 potrebbero contribuire alla suscettibilità alle malattie polmonari interstiziali nella popolazione cinese.La cassetta A3 legante l'ATP (ABCA3) è un fosfolipide portatore che è principalmente espresso nell'epitelio alveolare. Le mutazioni bialleliche di ABCA3 sono state associate a sindrome da distress respiratorio fatale e malattia polmonare interstiziale (ILD) nei bambini. Tuttavia, se le variazioni di ABCA3 hanno un ruolo nello sviluppo di ILD dell'adulto, inclusa quella idiopatica fibrosi polmonare (IPF), rimane da affrontare. In questo studio, abbiamo selezionato per le varianti germinali di ABCA3 mediante il sequenziamento degli esoni in 30 pazienti con IPF sporadico e in 30 controlli sani appaiati. Undici varianti missenso, prevalentemente in eterozigoti, sono state trovate in 13 di questi pazienti, ma solo due missenso in 2 controlli sani Abbiamo quindi selezionato quattro delle varianti missenso rilevate (p. L39V, p. S828F, p. V968M e p. G1205R) per eseguire l'analisi di coorte in 1.024 pazienti con ILD, co ntaing 250 IPF e 774 pazienti con malattia del tessuto connettivo-ILD (CTD-ILD) e 1.054 individui sani. I nostri risultati hanno mostrato che la frequenza allelica di p. G1205R, ma non di p. L39V, era significativamente più alta nei pazienti con ILD rispetto ai controlli sani. Tuttavia, nell'analisi di coorte non è stato rilevato alcun soggetto aggiuntivo portatore della variante p. S828F o p. V968M. Questi risultati indicano che le varianti del gene ABCA3 eterozigote possono contribuire alla suscettibilità alle malattie nella popolazione cinese.
La podoplanina migliora la crescita delle cellule tumorali polmonari in vivo inducendo l'aggregazione piastrinica.La podoplanina/aggrus, nota come fattore che induce l'aggregazione piastrinica, è spesso sovraespressa nei carcinomi a cellule squamose polmonari (LSCC) e nei glioblastomi tra gli altri tumori, e la sua espressione è stata segnalata essere correlata con una prognosi sfavorevole. Tuttavia, il contributo della podoplanina alla progressione maligna è stato elusivo. Qui dimostriamo che nelle cellule LSCC positive alla podoplanina , la loro crescita è stata abrogata dal knockout della podoplanina in vivo ma non in vitro. Al contrario, l'espressione ectopica della podoplanina ha promosso la crescita cellulare in vivo e ha facilitato l'attivazione piastrinica intratumorale. piastrine durante PMPA hanno promosso la crescita delle cellule LSCC in vitro L'analisi dell'array fosfo-recettore-tirosin-chinasi ha rivelato che il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) la rilazione delle cellule LSCC era responsabile della promozione della crescita indotta dai rilasci piastrinici. Il trattamento con un agente antipiastrinico o un anticorpo neutralizzante la podoplanina ha depresso la crescita di uno xenotrapianto di tumore LSCC tramite la soppressione della fosforilazione dell'EGFR. Questi risultati hanno suggerito che la podoplanina nell'LSCC ha migliorato la crescita cellulare inducendo PMPA in vivo e ha contribuito alla progressione maligna.
Differenziazione piezoelettrica mediata da ultrasuoni di cellule PC12 simili a neuroni su membrane PVDF.La stimolazione elettrica e/o elettromeccanica ha dimostrato di svolgere un ruolo significativo nella rigenerazione di varie funzionalità nei tessuti molli, come tendini, muscoli e nervi. In questo lavoro, studiamo il polimero piezoelettrico polivinilidenfluoruro (PVDF) come potenziale substrato per la differenziazione neuronale wireless. Il PVDF piezoelettrico consente la generazione di cariche elettriche sulla sua superficie dopo stimolazione acustica, inducendo la neuritogenesi delle cellule PC12. Dimostriamo che l'effetto della stimolazione piezoelettrica pura sulla generazione di neuriti nelle cellule PC12 è paragonabile a quelli indotti dal fattore di crescita neuronale (NGF). Negli esperimenti con inibitori, i nostri risultati indicano che la stimolazione dinamica di Il PVDF tramite onde ultrasoniche (US) attiva i canali del calcio, inducendo così la generazione di neuriti tramite un adenosina monofosfato ciclico (cAMP)-de percorso pendente. Questo meccanismo è indipendente dalla ben studiata via delle proteine chinasi attivate da mitogeni indotta da NGF/chinasi segnale-regolate extracellulari (MAPK/ERK). L'uso degli Stati Uniti, in combinazione con polimeri piezoelettrici, è vantaggioso poiché la trasmissione di potenza focalizzata può avvenire in profondità nei tessuti biologici, il che è molto promettente per lo sviluppo di dispositivi neurorigenerativi non invasivi.
Protezione della memoria visiva a breve termine durante il mantenimento: modulazione attenzionale delle rappresentazioni del bersaglio e del distrattore.In presenza di distrazione, il filtraggio dell'attenzione è un predittore chiave dell'archiviazione efficiente delle informazioni nella memoria visiva a breve termine (VSTM). Tuttavia, il ruolo dell'attenzione nel filtraggio del distrattore e la misura in cui il filtraggio dell'attenzione continua a proteggere le informazioni durante le fasi post-percettive del VSTM, rimane in gran parte sconosciuto. studio, abbiamo studiato il ruolo dell'attenzione spaziale nel filtraggio del distrattore durante la codifica e la manutenzione VSTM. I partecipanti hanno eseguito un compito di rilevamento del cambiamento con carico variabile del distrattore. Il dispiegamento dell'attenzione verso le posizioni target e del distrattore è stato monitorato continuamente per mezzo di potenziali evocati visivi allo stato stazionario (SSVEPs) Le analisi hanno rivelato che l'attenzione modulava fortemente l'ampiezza della risposta SSVEP della seconda armonica, con ampiezze maggiori al bersaglio rispetto a d posizioni dell'estrattore. Queste modulazioni attentive sono iniziate durante la codifica e sono rimaste presenti durante la manutenzione. Inoltre, la quantità di attenzione prestata alle posizioni del distrattore era direttamente correlata ai costi comportamentali del distrattore: gli individui che prestavano maggiore attenzione al bersaglio rispetto alle posizioni del distrattore durante la manutenzione VSTM generalmente soffrivano meno della presenza di distrattori. Insieme, questi risultati supportano un ruolo importante dell'attenzione spaziale nel filtraggio del distrattore in più fasi del VSTM ed evidenziano l'utilità degli SSVEP nel tracciare continuamente l'attenzione in più posizioni durante il VSTM.
Segni microbici associati a carcinomi a cellule squamose orofaringee e orali.Il microbioma è fondamentalmente uno degli organi più singolari del corpo umano. La disbiosi può risultare nelle risposte infiammatorie critiche e determinano la patogenesi che contribuisce agli eventi neoplastici. Abbiamo utilizzato una tecnologia pan-patogeno array (PathoChip) accoppiata con il sequenziamento di nuova generazione per stabilire firme microbiche uniche per i carcinomi a cellule squamose orali e orofaringei umani (OCSCC/OPSCC). sono stati rilevati virus a DNA e RNA, inclusi virus oncogeni, batteri gram positivi e negativi, funghi e parassiti. Le analisi di cluster e topologiche hanno identificato 2 gruppi distinti di firme microbiche correlate a OCSCC/OPSCC. I risultati sono stati convalidati mediante il sequenziamento di nuova generazione di probe capture; i dati da cui è stata fornita anche una mappa completa dei siti di integrazione e degli hotspot cromosomici per le inserzioni genomiche dei microrganismi. di queste firme microbiche e dei loro siti di integrazione possono fornire biomarcatori per la diagnosi e la prognosi di OCSCC/OPSCC, nonché nuove strade per lo studio del loro potenziale ruolo negli OCSCC/OPSCC.
Il virus ingegnerizzato della malattia di Newcastle che esprime le proteine F e G dell'AMPV-C conferisce protezione contro i rischi nei tacchini.Il metapneumovirus aviario (AMPV) infetta le vie respiratorie e riproduttivo del pollame domestico, con conseguenti perdite economiche sostanziali per i produttori. I vaccini vivi attenuati sembrano essere i più efficaci nei paesi in cui la malattia è prevalente. Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato il ritorno alla virulenza. Pertanto, lo sviluppo di un è necessario un vaccino stabile e sicuro di nuova generazione contro la malattia AMPV. Nel presente studio, abbiamo generato un virus della malattia di Newcastle (NDV) ricombinante che veicola la proteina di fusione (F) e i geni della glicoproteina (G) del sottotipo C di AMPV (AMPV-C). ) come candidato vaccino bivalente utilizzando la tecnologia della genetica inversa. Il virus ricombinante, rLS/AMPV-C F\&G, è stato leggermente attenuato in vivo, ma ha mantenuto caratteristiche simili in vitro rispetto al LaSota parentale virus. La vaccinazione dei tacchini con rLS/AMPV-C F\&G ha indotto risposte anticorpali specifiche per AMPV-C e NDV e ha fornito una protezione significativa contro il challenge patogeno di AMPV-C e una protezione completa contro il challenge velogenico per NDV. Questi risultati suggeriscono che il virus ricombinante rLS/AMPV-C F\&G è un candidato vaccino bivalente sicuro ed efficace e che l'espressione delle proteine F e G di AMPV-C induce una risposta protettiva contro la malattia AMPV-C.
Un polimorfismo di un singolo amminoacido nella glicosiltransferasi CpsK definisce quattro sierotipi di Streptococcus suis.Il polisaccaride capsulare (CPS) è il principale fattore di virulenza dell'emergente patogeno zoonotico Streptococcus suis. Le differenze di CPS sono anche la base per la differenziazione sierologica della specie in 29 sierotipi. I sierotipi 2 e 1/2, che possiedono un identico contenuto di geni nei loro loci cps, esprimono CPS che differiscono solo per sostituzione del galattosio (Gal) da N-acetilgalattosamina (GalNAc) nella catena laterale CPS. La stessa sostituzione dello zucchero differenzia il CPS dei sierotipi 14 e 1, i cui loci cps sono identici anche nel contenuto genico. Qui, utilizzando la mutagenesi, l'analisi strutturale CPS e la modellazione della struttura proteica, riportiamo che un polimorfismo di un singolo amminoacido nella glicosiltransferasi CpsK definisce la predilezione del substrato enzimatico per Gal o GalNAc e quindi determina la composizione, la struttura e il sierotipo del ceppo di CPS. che le diverse strutture CPS hanno proprietà antifagocitiche simili e che il cambio di sierotipo ha un impatto limitato sulla virulenza di S. suis.
Cellule SGBS come modello di imbrunimento degli adipociti umani: uno studio comparativo completo con adipociti sottocutanei bianchi umani primari.La sindrome di Simpson Golabi Behmel (SGBS) Il ceppo di cellule pre-adipociti è ampiamente considerato un modello rappresentativo in vitro di pre-adipociti bianchi umani. Uno studio recente ha suggerito che gli adipociti SGBS mostrano un fenotipo marrone transitorio inaspettato. Qui, abbiamo esaminato in modo completo le differenze chiave tra adipociti SGBS e bianchi umani primari adipociti sottocutanei (PHWSC). L'analisi RNA-Seq ha rivelato che l'interazione matrice extracellulare (ECM)-recettore e le vie metaboliche erano le prime due vie KEGG significativamente arricchite negli adipociti SGBS, che includevano la respirazione mitocondriale arricchita positivamente e le vie di ossidazione. Rispetto agli adipociti PHWSC, Gli adipociti SGBS hanno mostrato non solo una maggiore induzione dell'espressione genica adipogenica durante la differenziazione, ma anche un aumento dei livelli di mRNA UCP1 e pro teina espressione. Dal punto di vista funzionale, gli adipociti SGBS hanno mostrato una maggiore respirazione basale indotta da ISO e un tasso di consumo di ossigeno complessivo, insieme a un aumento dell'accumulo di trigliceridi e dell'assorbimento di glucosio stimolato dall'insulina. In conclusione, abbiamo confermato che gli adipociti SGBS, che sono considerati di origine del tessuto adiposo bianco, possono spostarsi verso un fenotipo di adipociti marrone/beige. Queste differenze indicano che le cellule SGBS possono aiutare a identificare i meccanismi che portano all'imbrunimento e informare la nostra comprensione per l'uso di SGBS nei confronti degli adipociti sottocutanei umani primari come modello di adipociti bianchi umani, guidando la selezione di modelli cellulari appropriati nella futura ricerca metabolica.
L'analisi bayesiana 3D dei dati in super-risoluzione rivela il reclutamento di LAT nella sinapsi delle cellule T.La microscopia di localizzazione a singola molecola (SMLM) consente la localizzazione di fluorofori con una precisione di 10-30 nm, rivelando l'architettura su nanoscala cellulare a livello molecolare. Recentemente, SMLM è stato esteso al 3D, fornendo una visione unica del macchinario cellulare. Sebbene siano state sviluppate tecniche di analisi dei cluster per SMLM 2D set di dati, pochi sono stati applicati al 3D. Questa mancanza di strumenti di quantificazione può essere spiegata dalla relativa novità delle tecniche di imaging come la microscopia interferometrica di localizzazione fotoattivata (iPALM). Inoltre, i metodi esistenti che potrebbero essere estesi al 3D SMLM sono solitamente soggetto a parametri di analisi definiti dall'utente, che rimane un grave svantaggio. Qui, presentiamo un nuovo metodo di analisi cluster open source per i dati SMLM 3D, privo di parametri definibili dall'utente, che si basa su un approccio bayesiano basato su modello ach che tiene pienamente conto delle singole precisioni di localizzazione in tutte e tre le dimensioni. L'accuratezza e l'affidabilità del metodo sono convalidate utilizzando set di dati simulati. Questo strumento viene quindi utilizzato su nuovi dati sperimentali come prova del concetto, illustrando il reclutamento di LAT nella sinapsi immunologica delle cellule T nei dati acquisiti da iPALM fornendo una risoluzione isotropica di ~10 nm.
Molteplici origini e un ristretto patrimonio genetico caratterizzano il germoplasma africano del tè: modelli concordanti rivelati da marcatori nucleari e plastidi del DNA.Nonostante l'elevato valore economico del tè in Africa, le sue origini genetiche e geografiche rimangono in gran parte inesplorate. Qui affrontiamo questo problema raccogliendo 439 campioni in 11 paesi in Africa e Asia per studiare l'origine e la composizione del pool genetico del tè africano sulla base di 23 loci di microsatelliti nucleari (nSSR) e tre cpDNA intergenici regioni spacer. I nostri risultati hanno indicato che il tè africano rappresenta un pot-pourri originato da più introduzioni nel tempo. L'analisi nSSR ha rivelato che la maggior parte (79%) delle accessioni di tè raccolte in Africa appartengono al tè indiano Assam che probabilmente ha avuto origine dall'India e/ o Sri Lanka. I modelli di variazione nSSR hanno anche mostrato che il tè cinese Assam è geneticamente distinto dal tè indiano Assam, ed è stato usato raramente nell'allevamento del tè africano effo rts poiché solo il 4% delle accessioni di tè africane possedeva questo genotipo. Abbiamo trovato un totale di 22 aplotipi cpDNA, raggruppati in tre cladi geografici principali concordanti con la distribuzione dei genotipi microsatelliti. Diversi aplotipi privati di cpDNA sono stati identificati nel tè cinese Assam nella provincia meridionale dello Yunnan in Cina. Pertanto, il tè cinese Assam sarà importante per l'arricchimento dei pool genetici del tè africano. I nostri risultati sono una guida utile nei futuri programmi di allevamento del tè in Africa.
I farmaci mirati all'epigenetica potenziano gli effetti chemioterapici nella terapia del tumore solido.La terapia epigenetica è un nuovo metodo terapeutico per i tumori e si riferisce al targeting delle modificazioni epigenetiche aberranti presumibilmente a geni correlati al cancro da sostanze chimiche che sono farmaci mirati all'epigenetica (ETD). Non come nel trattamento del cancro ematopoietico, gli studi clinici che studiano il potenziale uso di ETD nel tumore solido non sono incoraggianti. Invece, gli effetti curativi dell'ETD forniti insieme con DNA targeting chemio farmaci (DTD) sono piuttosto promettenti secondo la nostra meta-analisi. Per studiare il meccanismo sinergico della combinazione di farmaci ETD e DTD, l'effetto terapeutico è stato studiato utilizzando sia linee cellulari che tumori trapiantati di topo. Meccanicamente mostriamo che gli inibitori HDAC e gli inibitori DNMT sono in grado di aumentare l'accessibilità della cromatina al cisplatino (CP) e alla doxorubicina (Dox) attraverso la decompattazione della cromatina a livello globale. y, la combinazione di ETD e DTD migliora il danno al DNA indotto dalla DTD e la morte cellulare. I tumori trapiantati nei topi SCID mostrano anche una maggiore sensibilità all'irradiazione (IR) o CP quando i tumori sono stati pretrattati con ETD. Dato il limitato effetto terapeutico della sola ETD, questi risultati suggeriscono fortemente che la combinazione di DTD, inclusa l'irradiazione, e il trattamento con ETD è una scelta molto promettente nella terapia clinica dei tumori solidi.
Confronto sistematico di due metodi di amplificazione dell'intero genoma per il sequenziamento mirato di prossima generazione utilizzando tessuti normali e cancerogeni congelati e FFPE.Sequenziamento chiave per il cancro geni che utilizzano tessuti cancerosi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) stanno diventando lo standard per identificare il miglior regime di trattamento Tuttavia, circa il 25% di tutti i campioni viene rifiutato per le analisi genetiche per motivi che includono troppo poco tessuto per estrarre abbastanza alta qualità DNA. Un modo per superare questo problema è eseguire l'amplificazione dell'intero genoma (WGA) in campioni clinici, ma solo studi limitati hanno testato diversi metodi WGA in campioni di cancro FFPE utilizzando il sequenziamento mirato di nuova generazione (NGS). metodi WGA comunemente usati, amplificazione a spostamento multiplo (kit MDA-Qiagen REPLI-g) e metodo basato su PCR ibrido o modificato (kit Sigma/Rubicon Genomics Inc. GenomePlex) in campioni di tessuto FFPE normale e tumorale. analisi del numero di copie, il processo FFPE non ha causato alcuna o minima distorsione. Le variazioni nel numero di copie erano minime nei campioni amplificati utilizzando il kit GenomePlex, ma erano statisticamente significativamente più elevate nei campioni amplificati utilizzando il kit REPLI-g. Il pattern era simile per le frequenze alleliche varianti attraverso i campioni, che era minimo per il kit GenomePlex ma altamente variabile per il kit REPLI-g. Questi risultati suggeriscono che ogni metodo WGA dovrebbe essere testato a fondo prima di usarlo per campioni clinici di cancro.
Regolazione dell'habenula laterale dell'ipertermia emotiva: mediazione attraverso il rafe midollare.L'habenula laterale (LHb) ha un ruolo importante nella risposta comportamentale ai disturbi salienti In precedenza abbiamo dimostrato che l'attivazione dei neuroni nell'LHb aumenta la termogenesi del tessuto adiposo bruno (BAT) e restringe il letto vascolare cutaneo, indicando che l'LHb contribuisce al controllo centrale del deflusso simpatico agli organi effettori termoregolatori. ora ha studiato se l'LHb media la termogenesi del BAT provocata dallo stress emotivo e se l'LHb modula il deflusso simpatico termoregolatorio attraverso il rafe midollare rostrale, un centro di controllo simpatico integrativo chiave del tronco cerebrale inferiore. l'LHb fa parte del circuito centrale che media l'ipertermia emotiva Negli animali anestetizzati, l'inibizione del neurone s nel rafe midollare rostrale ha invertito la termogenesi BAT e la vasocostrizione cutanea provocate dall'attivazione dei neuroni nell'LHb, indicando che le risposte autonomiche indotte dall'LHb sono mediate dall'attivazione dei neuroni rafe midollari rostrale. La latenza per attivare la scarica simpatica BAT dalla stimolazione elettrica dell'LHb era sostanzialmente maggiore della latenza corrispondente dopo la stimolazione del rafe midollare, suggerendo che la via neuronale che collega questi due nuclei è piuttosto indiretta.
Come la ridistribuzione postmortem dell'MDMA nei ratti a uso combinato di alcol e MDMA acuti cambia sotto gli effetti dell'alcol.L'MDMA viene spesso assunta in modo ricreativo con l'alcol combinato L'obiettivo era determinare la ridistribuzione post-mortem (PMR) dell'MDMA e i corrispondenti effetti in stile combinato in diverse condizioni di conservazione. MDMA (150 mg/kg) al Gruppo-A più tardi; allo stesso tempo, bevendo acqua pura prima al Gruppo-C\&D e poi alimentata con MDMA al Gruppo-C. I ratti sacrificati sono stati tenuti in condizioni diverse per 10 giorni , durante il quale i fluidi corporei e i tessuti sono stati raccolti su 15 punti temporali continui e quindi rilevati. Le concentrazioni di MDMA erano molto diverse con il passare dell'intervallo post mortem (PMI); l'area sotto la curva concentrazione-PMI aumentava significativamente con l'alcol combinato in rispetto alla sola MDMA, mentre questo significativamente diminuito abbassando la temperatura di conservazione, alleata con l'umidità corrispondente. L'alcol combinato potrebbe esacerbare la PMR dell'MDMA, poiché le concentrazioni di campioni di ratti per uso combinato\' erano piuttosto superiori a quelle di mono-MDMA in qualsiasi condizione, mentre diverse per fluidi corporei e tessuti; nel frattempo, l'abbassamento della temperatura di conservazione potrebbe alleviare gli effetti dell'alcol. Lo studio implica che in caso di uso combinato, i cambiamenti di concentrazione sono probabilmente effettuati da qualche componente combinato, specialmente quando si arriva all'identificazione del livello tossico o addirittura della morte.
Sistema di commutazione molecolare che utilizza glicosilfosfatidilinositolo per selezionare le cellule che esprimono proteine ricombinanti altamente.Sebbene molte proteine farmaceutiche siano prodotte nelle cellule dei mammiferi, rimane una sfida selezionare linee cellulari che esprimono proteine ricombinanti con elevata produttività. Poiché la maggior parte delle proteine biofarmaceutiche sono secrete dalle cellule nel mezzo, è difficile selezionare linee cellulari che producono grandi quantità della proteina bersaglio. Per affrontare questo problema, un nuovo sistema di espressione proteica che utilizza il glicosilfosfatidilinositolo (GPI)-ancora è stato sviluppato. PGAP2 è coinvolto nell'elaborazione di proteine ancorate a GPI (GPI-AP) durante il trasporto. Nelle cellule mutanti PGAP2, la maggior parte degli GPI-AP sono secreti nel mezzo. Qui, abbiamo stabilito una linea cellulare HEK293 dove PGAP2 endogeno è stato eliminato e PGAP2 esogeno è stato inserito con un trasposone piggyBac nel genoma Utilizzando queste cellule, la lipasi acida lisosomiale umana (LIPA) e l'α-galattosidasi A ( GLA) sono state espresse come forme ancorate a GPI (LIPA-GPI e GLA-GPI) e le cellule che esprimono alti livelli di LIPA-GPI o GLA-GPI sulla superficie cellulare sono state arricchite. La rimozione del gene PGAP2 mediante trasposasi piggyBac o ricombinasi FLP converte LIPA-GPI e GLA-GPI dalle forme legate alla membrana a quelle secrete. Pertanto, le cellule che esprimono LIPA o GLA in grandi quantità potrebbero essere arricchite utilizzando questo approccio. Il sistema di commutazione molecolare basato su GPI è un approccio efficiente per isolare le cellule che esprimono proteine ricombinanti con un'elevata produttività.
SOX2 è necessario per la neurogenesi dell'orecchio interno.I neuroni del ganglio cocleovestibolare (CVG) trasmettono informazioni sull'udito e sull'equilibrio al cervello. Durante lo sviluppo, un una popolazione selezionata di progenitori otici precoci esprime NEUROG1, delamina dall'otocisti e si fonde per formare i neuroni che innervano tutte le regioni sensoriali dell'orecchio interno. Attualmente, il processo di selezione che determina quali progenitori otici attivano NEUROG1 e adottano un destino di neuroblasti non è completamente compreso. Il fattore di trascrizione SOX2 è stato implicato nella neurogenesi otica, ma il suo requisito nella specifica dei neuroni CVG non è stato stabilito. Qui abbiamo testato il requisito di SOX2\'s durante la specificazione neuronale dell'orecchio interno utilizzando un paradigma di delezione condizionale nel topo. gli stadi di otocisti hanno causato una quasi assenza di neuroblasti che esprimono NEUROG1, un aumento della morte cellulare nell'epitelio neurosensoriale e una riduzione significativa del volume del CVG. È interessante notare che negli eterozigoti è stata osservata una diminuzione più lieve della neurogenesi, indicando che i livelli di SOX2 sono importanti. Inoltre, gli esperimenti di mappatura del destino hanno rivelato che i tempi dell'espressione di SOX2 non erano paralleli alla sequenza vestibolare e poi uditiva stabilita. Questi risultati dimostrano che SOX2 è necessario per gli eventi iniziali nella specificazione neuronale otica, inclusa l'espressione di NEUROG1, sebbene i risultati della mappatura del destino suggeriscano che SOX2 possa essere richiesto come fattore di competenza piuttosto che come iniziatore diretto del destino neurale.
Metodi molecolari per rilevare Spodoptera frugiperda in Ghana e implicazioni per il monitoraggio della diffusione di specie invasive nei paesi in via di sviluppo.Spodoptera frugiperda (JE Smith) ( Lepidoptera: Noctuidae) è un parassita polifago indigeno di tutte le Americhe, recentemente apparso in Africa, segnalato per la prima volta da São Tomé, Nigeria, Bénin e Togo nel 2016, e che ora segnaliamo dal Ghana. Questa specie è riconosciuta per comprendere due morfologicamente identici ma ceppi o specie geneticamente distinti nelle Americhe, e abbiamo scoperto che entrambi sono presenti in Ghana. Discutiamo possibili vie di ingresso in Africa, di cui la più probabile sono gli adulti e/o le masse di uova trasportate su voli commerciali diretti tra le Americhe e l'Occidente Africa, seguita dalla dispersione per volo degli adulti all'interno dell'Africa. L'identificazione dei lepidotteri si basa normalmente sulle marcature e sulla morfologia degli adulti e non sulle larve che effettivamente causano il danno, e quindi re larve devono essere allevate fino all'adulto per l'identificazione autorevole. Abbiamo confermato che l'uso del codice a barre del DNA ha consentito l'identificazione inequivocabile di questo nuovo parassita del Ghana basato sulle sole larve. Man mano che diventano disponibili codici a barre autenticati per campioni certificati di più parassiti, questo approccio ha il potenziale per diventare un prezioso strumento interno per supportare le capacità nazionali di diagnosi e identificazione dei parassiti rapidi e affidabili.
Regolazione della glicolisi negli adipociti bruni da parte di HIF-1α.Il tessuto adiposo bruno assorbe grandi quantità di glucosio durante l'esposizione al freddo nei topi e nell'uomo. Qui riportiamo un'induzione dell'espressione del trasportatore del glucosio 1 e una maggiore espressione di diversi enzimi glicolitici nel tessuto adiposo bruno da topi esposti al freddo. Di conseguenza, questi geni sono stati indotti anche dopo l'attivazione β-adrenergica di adipociti bruni coltivati, in concomitanza con l'accumulo di fattore inducibile dall'ipossia Livelli proteici di -1α (HIF-1α). L'accumulo di HIF-1α dipendeva dal disaccoppiamento della proteina 1 e dalla generazione di specie mitocondriali reattive dell'ossigeno. L'espressione degli enzimi glicolitici chiave era ridotta dopo l'abbattimento di HIF-1α negli adipociti bruni maturi. Consumo di glucosio, lattato l'esportazione e la capacità glicolitica sono state ridotte negli adipociti bruni impoveriti di Hif-1α. Infine, abbiamo osservato un ridotto consumo di ossigeno indotto -adrenergicamente negli adipociti knockdown di Hif-1α coltivati in mezzo con glucosio come unico combustibile aggiunto esogenamente. Questi dati suggeriscono che la regolazione della glicolisi dipendente da HIF-1α è necessaria per il massimo metabolismo del glucosio negli adipociti bruni.
Le cellule endoteliali umane secernono fattori neurotropici per dirigere la crescita assonale dei nervi periferici.Capire come i nervi innervano spontaneamente i tessuti o rigenerano piccole lesioni è fondamentale per migliorare il materiale interventi basati sulla rigenerazione di lesioni traumatiche su larga scala. Durante l'embriogenesi, i tessuti neurali e vascolari formano reti complesse e interconnesse a seguito della segnalazione tra questi tipi di tessuto. Qui, riportiamo che le cellule endoteliali umane (HUVEC) secernono fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), che stimolava significativamente la crescita assonale dai gangli delle radici dorsali (DRG) di pollo o ratto. Il terreno condizionato da HUVEC era sufficiente per migliorare la crescita assonale, dimostrando che non era necessario il contatto diretto cellula-cellula. Quando il BDNF è stato neutralizzato, c'era un significativa riduzione della crescita assonale quando incubate in terreno condizionato da HUVEC e in co-coltura diretta con HUVEC Questi dati mostrano che le HUVEC secernono fa neurotrofico tori che migliorano significativamente la crescita assonale e possono informare futuri studi in vivo per dirigere o modellare la risposta angiogenica nei tessuti rigeneranti per incoraggiare la re-innervazione.
Replicazione delle concentrazioni di gotta/urato GWAS Susceptibility Loci associati alla gotta in una popolazione cinese Han.La gotta è una malattia cronica risultante da elevati livelli di urato sierico ( SU). Precedenti studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato dozzine di loci di suscettibilità per SU/gotta, ma pochi sono stati condotti per la discendenza cinese. Qui, cerchiamo di indagare in modo approfondito se questi loci contribuiscono al rischio di gotta in cinese Han. Un totale di 2255 varianti in linkage disequilibrium (LD) con varianti associate SU/gotta identificate da GWAS sono state analizzate in una coorte cinese Han di 1255 pazienti con gotta e 1848 controlli. È stata eseguita un'analisi cumulativa del punteggio di rischio genetico per valutare l'effetto cumulativo di più " rischio" sull'incidenza della gotta. 23 varianti (41%) del set di varianti potate LD (n = 56) hanno mostrato un'associazione nominale con la gotta nel nostro campione (p < 0.05). Alcuni dei loci associati alla gotta precedentemente segnalati (eccetto ALDH16A1), incl uding ABCG2, SLC2A9, GCKR, ALDH2 e CNIH2, sono stati replicati. Le analisi cumulative del punteggio di rischio genetico hanno mostrato che il rischio di gotta aumentava per gli individui con il numero crescente (≥8) degli alleli di rischio sui loci associati alla gotta. La maggior parte dei loci associati alla gotta identificati nei precedenti GWAS sono stati confermati in una coorte cinese indipendente e anche i loci associati alla SU conferiscono suscettibilità alla gotta. Questi risultati forniscono importanti informazioni sull'associazione genetica della gotta.
Caratterizzazione di popolazioni di Plasmodium falciparum selezionate sui recettori endoteliali umani P-selectina, E-selectina, CD9 e CD151.La capacità del parassita Plasmodium falciparum per eludere il sistema immunitario ed essere sequestrato all'interno dei piccoli vasi sanguigni umani è responsabile di forme gravi di malaria. Il sequestro dipende dall'interazione tra i recettori endoteliali umani e la proteina 1 di membrana eritrocitaria di P. falciparum (PfEMP1) esposta sulla superficie dell'infetto eritrociti (IE). In questo studio, sono stati analizzati i trascrittomi di popolazioni di parassiti arricchite per parassiti che si legano ai recettori umani P-selectina, E-selectina, CD9 e CD151. IT4_var02 e IT4_var07 sono stati specificamente espressi in popolazioni di parassiti IT4 arricchite per P- parassiti leganti la selectina; otto geni var (IT4_var02/07/09/13/17/41/44/64) sono stati specificamente espressi in popolazioni isolate arricchite per parassiti leganti CD9. È interessante notare che il parassita IT4 p le opolazioni arricchite per i parassiti che si legano a E-selectina e CD151 hanno mostrato profili di espressione identici a quelli di una popolazione di parassiti esposta a cellule CHO-745 di tipo selvatico. Lo stesso fenomeno è stato osservato per la popolazione di isolati 3D7 arricchita per il legame a P-selectina, E-selectina, CD9 e CD151. Ciò implica che i ligandi corrispondenti per questi recettori hanno una debole capacità di legame o non esistono sulla superficie dell'IE. In conclusione, questo lavoro ha ampliato la nostra comprensione delle interazioni adesive di P. falciparum, attraverso l'identificazione di trascritti var che sono arricchiti all'interno delle popolazioni di parassiti selezionate.
Compensazione dell'inseguimento interrotto durante la percezione del proprio movimento nella prima fase del morbo di Alzheimer.La nostra percezione del mondo è notevolmente stabile nonostante l'input retinico distorto dovuto a frequenti movimenti oculari. Si ritiene che il cervello utilizzi scariche di corollario, copie efferenti dei segnali inviati dalle regioni motorie alle regioni visive, per compensare le distorsioni e stabilizzare la percezione visiva. In questo studio, abbiamo testato se i pazienti con malattia di Alzheimer (MA ) hanno funzioni di scarica corollaria compromesse, come evidenziato dalla ridotta compensazione durante la percezione del flusso ottico che imita il movimento di sé nell'ambiente. Abbiamo chiesto a un gruppo di pazienti con AD in fase iniziale e controlli sani di pari età di indicare la direzione percepita dell'auto- movimento basato sul flusso ottico durante il tracciamento di un bersaglio in movimento con un movimento oculare di inseguimento regolare o mantenendo la fissazione dell'occhio su un bersaglio fisso. Abbiamo prima replicato i risultati precedenti che i partecipanti sani erano in grado di compensare il flusso ottico distorto in presenza di movimenti oculari, come indicato da prestazioni simili di percezione del movimento di sé tra le condizioni di inseguimento e fissazione. In netto contrasto, i pazienti con AD hanno mostrato una percezione alterata del proprio movimento quando il flusso ottico era distorto dai movimenti oculari. I nostri risultati suggeriscono che la patologia dell'AD in fase iniziale è associata a un'interruzione della compensazione del movimento oculare durante la percezione del movimento stesso.
Modellazione farmacocinetica e farmacodinamica di cyadox contro Clostridium perfringens nei suini./Rapporto MIC del fluido ileo richiesto per ottenere il batteriostatico, battericida e battericida virtuale gli effetti di eliminazione erano rispettivamente di 26,72, 39,54 e 50,69 h. Le simulazioni Monte Carlo per il tasso di raggiungimento dell'obiettivo del 90% (TAR) prevedevano dosi giornaliere di 29,30, 42,56 e 54,50 mg/kg su 24 h per ottenere batteriostatici, battericidi ed eliminazione azioni, rispettivamente. I risultati di questo studio suggeriscono che il cyadox è un promettente agente antibatterico per il trattamento delle infezioni da C. perfringens e può essere utilizzato per informarne l'uso clinico.
Le citochine regolano l'espressione dell'immunoglobulina del recettore del complemento e la fagocitosi di Candida albicans nei macrofagi umani: un punto di controllo nell'immunità antimicrobica.Immunoglobulina del recettore del complemento (CRIg ), espresso selettivamente dai macrofagi, svolge un ruolo importante nell'immunità innata promuovendo la fagocitosi dei batteri. Quindi la modulazione di CRIg sui macrofagi da parte delle citochine può essere un importante meccanismo attraverso il quale le citochine regolano l'immunità antimicrobica. Gli effetti delle citochine, necrosi tumorale fattore di crescita trasformante-β1, interferone-γ, interleuchina (IL)-4, IL-13, IL-10, IL-1β, IL-6, linfotossina-α, fattore stimolante le colonie di macrofagi (M-CSF) e GM-CSF sull'espressione di CRIg sono stati esaminati nei macrofagi umani e abbiamo dimostrato che le citochine regolavano l'espressione di CRIg sui macrofagi durante il loro sviluppo da monociti in coltura a livello trascrizionale utilizzando qPCR e proteine mediante Western blotting. s (Long e Short), sono stati similmente regolati dalle citochine. L'aggiunta diretta di citochine ai macrofagi CRIg+ maturati ha anche modificato l'espressione dell'mRNA di CRIg, suggerendo che le citochine controllano la funzione dei macrofagi tramite CRIg, a due punti di controllo. È interessante notare che i classici recettori del complemento, CR3 e CR4, erano regolati in modo differenziale dalle citochine. I cambiamenti nell'espressione dell'mRNA di CRIg ma non di CR3/CR4 erano correlati con la capacità di fagocitare Candida albicans da parte dei macrofagi. Questi risultati suggeriscono che è probabile che CRIg sia un punto di controllo dell'infezione e dell'immunità attraverso il quale le citochine possono mediare i loro effetti ed è regolato in modo diverso da CR3 e CR4 dalle citochine.
La chinasi di adesione focale regola l'attivazione delle cellule stellate epatiche e la fibrosi epatica.La comprensione dei meccanismi molecolari alla base della fibrosi epatica è importante per sviluppare una terapia efficace. Qui, mostriamo che focal-adhesion-kinse (FAK) svolge un ruolo chiave nel promuovere l'attivazione delle cellule stellate epatiche (HSCs) in vitro e la progressione della fibrosi epatica in vivo. L'attivazione di FAK è associata ad una maggiore espressione di actina del muscolo liscio α (α-SMA ) e collagene nei tessuti vivi fibrotici. Il fattore di crescita trasformante beta-1 (TGF-β1) induce l'attivazione di FAK in modo dipendente dal tempo e dalla dose. L'attivazione di FAK precede l'espressione di α-SMA nelle HSC. L'inibizione dell'attivazione di FAK blocca l'α-SMA e l'espressione del collagene e inibisce la formazione di fibre di stress nelle HSC trattate con TGF-β1. Infatti, l'inibitore FAK attenua la fibrosi epatica in vivo e riduce significativamente l'espressione di collagene e α-SMA in un modello animale di fibrosi epatica. Questi dati dimostrano che la FAK svolge un ruolo essenziale nell'attivazione delle HSC e nella progressione della fibrosi epatica, e la via di segnalazione della FAK potrebbe essere un potenziale bersaglio per la fibrosi epatica.
Emodinamica della produzione del linguaggio: un'indagine fNIRS sui bambini che balbettano.La balbuzie colpisce quasi l'1% della popolazione mondiale e spesso ha effetti negativi sulla vita conseguenze, tra cui una salute mentale e un benessere emotivo più scarsi e risultati scolastici e occupazionali ridotti. Oltre due decenni di ricerca sulle neuroimmagini rivela chiare differenze anatomiche e fisiologiche nelle reti neurali del linguaggio degli adulti che balbettano. Tuttavia, ci sono state poche indagini neurofisiologiche su produzione del linguaggio nei bambini che balbettano Utilizzando la spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS), abbiamo esaminato le risposte emodinamiche sulle regioni neurali fondamentali per la produzione del linguaggio fluente, tra cui il giro frontale inferiore, la corteccia premotoria e il giro temporale superiore durante un compito di descrizione dell'immagine. allo studio hanno partecipato bambini (16 balbuzie e 16 controlli) di età compresa tra 7 e 11 anni risposte emodinamiche nel gruppo di bambini che balbettano rispetto al gruppo di controllo. Mentre i controlli hanno mostrato un'attivazione significativa sul giro frontale inferiore dorsale sinistro e sulla corteccia premotoria sinistra, i bambini che balbettavano hanno mostrato una disattivazione su queste regioni dell'emisfero sinistro. Questa indagine sull'attivazione neurale durante la produzione del linguaggio naturale e connesso nei bambini che balbettano dimostra che nella balbuzie infantile è presente un'organizzazione funzionale atipica per la produzione del linguaggio e suggerisce la promessa per l'uso di fNIRS durante la produzione del linguaggio naturale nella ricerca futura con popolazioni di bambini tipici e atipici.
L'età umana e la fisiologia della pelle modellano la diversità e l'abbondanza di Archaea sulla pelle.Il microbioma cutaneo umano agisce come un'importante barriera che protegge il nostro corpo da agenti patogeni e altre influenze ambientali. Indagini recenti hanno fornito prove che gli Archaea sono una componente costante ma altamente variabile del microbioma della pelle umana, ma i fattori che determinano i loro cambiamenti di abbondanza sono sconosciuti. Qui, abbiamo testato l'ipotesi che l'abbondanza di archaea sulla pelle umana sia influenzata per età umana e fisiologia della pelle mediante PCR quantitativa di 51 diversi campioni di pelle prelevati da soggetti umani di varie età I nostri risultati rivelano che gli archea sono più abbondanti nei soggetti umani di età superiore ai 60 anni o di età inferiore ai 12 anni rispetto agli umani di mezza età Questi risultati, insieme ai risultati ottenuti dall'analisi spettroscopica, ci hanno permesso di ottenere le prime intuizioni su un potenziale legame tra livelli di sebo e contenuto lipidico inferiori e quindi ridu cede l'idratazione della pelle con un aumento delle firme archeali. Il sequenziamento dell'amplicone di campioni selezionati ha rivelato la prevalenza di specifici taxa euri e principalmente taumarchaea, rappresentati da un archeoma centrale della pelle umana.
La deplezione di SLC4A11 compromette la segnalazione antiossidante mediata da NRF2 e aumenta le specie reattive dell'ossigeno nelle cellule endoteliali corneali umane durante lo stress ossidativo.trasportatore, causa distrofia endoteliale ereditaria congenita ( CHED) e la distrofia corneale endoteliale di Fuchs\' (FECD), le due forme più comuni di degenerazione endoteliale. Insieme ai fattori genetici, lo stress ossidativo gioca un ruolo nella patogenesi di diverse malattie corneali. In questo studio abbiamo esaminato il ruolo di SLC4A11 in risposta allo stress antiossidante nelle cellule endoteliali corneali umane (HCEnC). Abbiamo trovato una maggiore espressione di SLC4A11 in presenza di stress ossidativo. L'esaurimento di SLC4A11 utilizzando siRNA mirato, ha causato un aumento delle specie reattive dell'ossigeno, citocromo c, abbassamento del potenziale di membrana mitocondriale e riduzione delle cellule vitalità durante lo stress ossidativo. Inoltre, SLC4A11 è stato ritenuto necessario per l'espressione genica antiossidante mediata da NRF2 in HCEnC. D'altra parte, ov L'espressione di SLC4A11 riduce i livelli di specie reattive dell'ossigeno e aumenta la vitalità cellulare. Infine, i campioni di tessuto CHED mostrano prove di stress ossidativo e ridotta espressione di NRF2. In conclusione, i nostri dati suggeriscono un possibile ruolo di SLC4A11 nella regolazione dello stress ossidativo e potrebbe essere responsabile sia dell'eziologia che del trattamento della distrofia endoteliale corneale.
Screening ad alto rendimento di inibitori di piccole molecole della via del segnale di rilevamento del quorum dello Streptococcus.Si prevede che i componenti principali del sistema di rilevamento del quorum essere bersagli favorevoli per lo sviluppo di farmaci per combattere varie malattie infettive croniche. ComA di Streptococcus è un trasportatore di cassette legante l'ATP contenente un dominio peptidasi (PEP), essenziale per la produzione del segnale di rilevamento del quorum. Utilizzando lo screening ad alto rendimento, abbiamo trovato una potente piccola molecola che ha soppresso la via di rilevamento del quorum di S. mutans attraverso l'inibizione dell'attività della PEP. Il composto ha efficacemente attenuato la formazione di biofilm e lo sviluppo della competenza di S. mutans senza inibire la crescita cellulare. Gli studi cinetici e strutturali con questa molecola e un correlato composto inaspettatamente rivelato un sito allosterico di PEP. Si pensa che questo sito relativamente idrofobo subisca grandi cambiamenti strutturali durante il processo catalitico. Questi composti in inibire l'attività della PEP legandosi e sopprimendo i cambiamenti strutturali di questo sito. Questi risultati hanno mostrato che la PEP è un buon bersaglio per gli inibitori del sistema di rilevamento del quorum dello Streptococcus.
La resistenza promuove il fenotipo anomalo del collagene di tipo I dell'osso subcondrale nei pazienti obesi con artrosi dell'anca allo stadio terminale.Lo scopo di questo studio era di determinare il effetto dell'adiposità sull'architettura e la composizione dell'osso subcondrale OA dell'anca, e per esaminare il ruolo patologico delle adipochine. Le teste femorali sono state raccolte da pazienti normopeso o sovrappeso/obesi con OA dell'anca. I parametri strutturali dell'osso subcondrale sono stati determinati da MicroCT e rapporto α1/α2 del collagene di tipo I è stato determinato mediante SDS PAGE e mediante qRT-PCR in espianti ossei ex-vivo. La concentrazione sierica di adipochine è stata determinata mediante Luminex. L'effetto della resistina sugli osteoblasti OA primari è stato determinato mediante analisi di Wnt via di trasduzione del segnale, formazione di noduli ossei e attività metabolica degli osteoblasti. L'osso subcondrale di pazienti con OA dell'anca sovrappeso/obesi ha mostrato uno spessore trabecolare ridotto, un aumento del rapporto superficie ossea/volume osseo e un aumento se nel collagene di tipo I α1/α2, rispetto ai pazienti con OA dell'anca di peso normale. La concentrazione sierica di resistina era più alta nei pazienti con OA in sovrappeso/obesi, rispetto ai pazienti con OA di peso normale. La stimolazione dell'espianto osseo di peso normale con resistina ricombinante ha aumentato il rapporto α1/α2 del collagene di tipo I. La stimolazione degli osteoblasti OA primari con resistina ricombinante ha aumentato l'attivazione del segnale Wnt, l'attività metabolica degli osteoblasti e la formazione di noduli ossei. L'aumento dell'adiposità nei pazienti con OA dell'anca è associato ad un'alterata architettura dell'osso subcondrale e alla composizione del collagene di tipo I.
Associazione dell'apnea ostruttiva del sonno con l'asma: una meta-analisi.Questo studio valuta la relazione tra l'apnea ostruttiva del sonno (OSA) e l'asma. Letteratura è stata effettuata una ricerca in diversi database elettronici e sono state eseguite meta-analisi di effetti casuali per ottenere stime aggregate della prevalenza di OSA, rischio di OSA e disturbi respiratori del sonno (SDB) in pazienti asmatici e odds ratio aggregati della prevalenza tra asma e non- Nei pazienti asmatici adulti, la prevalenza [intervallo di confidenza al 95%] di OSA, rischio OSA e SDB era rispettivamente del 49,50 [36,39, 62,60] %, 27,50 [19,31, 35,69] % e 19,65 [14,84, 24,46] % Le probabilità di avere OSA, rischio di OS e SDB da parte dei pazienti asmatici erano 2,64 [1,76, 3,52], 3,73 [2,90, 4,57] e 1,73 [1,11, 2,36] volte superiori (p < 0,00001 per tutti) nell'asma rispetto a pazienti non asmatici, rispettivamente. I pazienti asmatici adulti con OSA avevano un BMI significativamente più alto rispetto all'asma ma pazienti senza OSA. Questo studio rivela che la prevalenza di OSA nei pazienti asmatici è considerevolmente più alta; anche superiore al rischio OSA e SDB. Gli studi sul sonno dovrebbero essere eseguiti in pazienti asmatici con sintomi indicativi di OSA/rischio OSA/SDB.
I genomi mitocondriali altamente riorganizzati dei granchi Maja crispata e Maja squinado (Majidae) e l'evoluzione dell'ordine genico in Brachyura.Abbiamo sequenziato i genomi mitocondriali di le granseole Maja crispata e Maja squinado (Majidae, Brachyura). Entrambi i genomi contengono l'intero set di 37 geni caratteristici dei genomi bilateri, codificati su entrambi i filamenti α e. Entrambe le specie mostrano lo stesso ordine genico, che è unico tra genomi animali noti. In particolare, tutti i geni situati sul filamento formano un unico blocco. Questo ordine genico è stato analizzato insieme agli altri nove ordini genici noti per il Brachyura. Il nostro studio conferma che l'ordine genico più diffuso (BraGO) rappresenta la condizione plesiomorfa per Brachyura ed è stato stabilito all'inizio di questo clade. Tutti gli altri ordini di geni sono il risultato di percorsi di trasformazione originati da BraGO. I diversi ordini di geni mostrano livelli variabili di riarrangiamenti genici, che coinvolgono solo tRNA o tutti i tipi di geni. Sono state identificate disposizioni omoplastiche locali, mentre ordini di geni completi rimangono unici e rappresentano firme che possono avere un valore diagnostico. Brachyura sembra essere un punto caldo della diversità dell'ordine dei geni all'interno del phylum Arthropoda. La nostra analisi ha permesso di tracciare, per la prima volta, i percorsi completamente evolutivi che producono gli ordini del gene Brachyuran. Questo obiettivo è stato raggiunto combinando sofisticati strumenti bioinformatici con l'analisi filogenetica.
La mappatura dell'intero genoma dei siti ipersensibili della DNasi I rivela cambiamenti di accessibilità della cromatina nelle regioni di Arabidopsis eucromatina ed eterocromatina in condizioni di oscurità estesa.La luce, come fonte di energia nella fotosintesi, è essenziale per la crescita e lo sviluppo delle piante. L'oscurità estesa provoca cambiamenti drammatici dell'espressione genica. In questo studio, abbiamo applicato DNase-seq (sequenziamento del sito ipersensibile della DNasi I) per studiare i cambiamenti dell'accessibilità della cromatina nelle regioni eucromatiche ed eterocromatiche sotto oscurità estesa in Arabidopsis. Abbiamo generato 27 Gb DNasi-seq e 67,6 Gb RNA-seq dati per studiare i cambiamenti di accessibilità della cromatina e l'espressione genica globale in condizioni di oscurità estesa e controllo in Arabidopsis. Abbiamo scoperto che ~ 40% DHS (siti ipersensibili DNasiI) erano diminuiti al buio Nelle regioni non TE, la maggior parte dei geni DHS cambiati sono stati DHS diminuiti al buio. Un totale di 519 geni down-regolati sono stati associati a diminuire ed DHS al buio, principalmente coinvolti nel processo di fotosintesi e nella segnalazione retrograda, e sono stati regolati da regolatori principali di mantenimento dei cloroplasti come GLK1. Nelle regioni TE, circa la metà dei TE modificati con DHS erano aumentati con DHS al buio ed erano principalmente associati ai retrotrasposoni LTR/Gypsy nell'eterocromatina che fiancheggia i centromeri. Al contrario, i TE diminuiti di DHS al buio sono stati arricchiti in Copia, LINE e MuDR dispersi tra i cromosomi. Insieme, i nostri risultati hanno indicato che l'oscurità estesa ha portato a una maggiore compattazione della cromatina nell'eucromatina e alla decompattazione nell'eterocromatina, portando così ulteriormente a cambiamenti dell'espressione genica nell'Arabidopsis.
Un'analisi completa e una reinterpretazione dei mesofossili cenozoici rivela l'antica origine dell'artiglio che si spezza nei gamberi alfeidi.I gamberi che si spezzano alfeidi (Decapoda: Caridea: Alpheidae) costituiscono uno dei gruppi modello per inferenze volte a comprendere l'evoluzione di tratti strutturali, comportamentali ed ecologici complessi tra gli invertebrati marini bentonici. Pur essendo un taxon super-diverso con un'ampia distribuzione geografica, i reperti fossili di alfeidi sono ancora poco conosciuti. i dati presentati qui mostrano che le punte delle dita fortemente calcificate degli artigli degli alfeidi non sono infrequenti nei reperti fossili e dovrebbero essere considerati un nuovo tipo di mesofossile. di diversi distinti morfotipi artiglio-punta delle dita, si stima che la principale radiazione dei lignaggi di Alpheus si sia verificata già nel 18 mio un. Inoltre, il più antico ritrovamento fossile di alfeidi in generale può ora essere confermato per il tardo Oligocene (27-28 mya), fornendo così una nuova età minima per l'intero gruppo, nonché il primo punto di calibrazione affidabile per inferenze filogenetiche profonde".
L'assorbimento e il metabolismo dell'arginina influenzano lo sviluppo del Plasmodium nel fegato.Prima di infettare gli eritrociti e causare sintomi di malaria, i parassiti del Plasmodium subiscono una fase obbligatoria di invasione e un'ampia replicazione all'interno delle cellule epatiche dei mammiferi ospiti che dipende dalla capacità del parassita di ottenere i nutrienti necessari per la sua crescita e moltiplicazione intra-epatica. Qui, mostriamo che l'assorbimento di L-arginina (Arg) attraverso la cellula ospite I trasportatori codificati per SLC7A2 sono essenziali per lo sviluppo e la maturazione del parassita nel fegato. I nostri dati suggeriscono che l'Arg che viene assorbito viene principalmente metabolizzato dalla via dell'arginasi per produrre le poliammine necessarie per la crescita del Plasmodium. Anche se il parassita può dirotta il percorso di biosintesi dell'ospite, si basa principalmente sul proprio percorso arginasi-AdoMetDC/ODC per acquisire le poliammine di cui ha bisogno per svilupparsi. Questi risultati identificano per la prima volta un pi ruolo fondamentale per la produzione di poliammine Arg-dipendente durante lo sviluppo epatico di Plasmodium\' e spianare la strada allo sfruttamento di strategie per influenzare l'infezione epatica da parte del parassita della malaria attraverso la modulazione dell'assorbimento di Arg e la sintesi di poliammine.
Effetti interattivi del vicinato vegetale e dell'ontogenesi sugli insetti erbivori e sui tratti difensivi delle piante.Lo stadio ontogenetico della pianta e le caratteristiche dei dintorni vegetali circostanti possono influenzare fortemente gli erbivori e difese sulle piante focali. Tuttavia, gli effetti di entrambi i fattori sono stati valutati indipendentemente in studi precedenti. Qui abbiamo testato gli effetti indipendenti e interattivi del tipo di quartiere (frequenza bassa rispetto ad alta delle nostre specie di piante focali in supporti eterospecifici) e dell'ontogenesi su erbivoro fogliare, tratti fisici e difese chimiche della quercia inglese Quercus robur. Abbiamo ulteriormente testato se i tratti della pianta fossero associati con il vicinato e gli effetti ontogenetici sugli erbivori. Abbiamo scoperto che l'erbivoro fogliare diminuiva nei popolamenti con una bassa frequenza di Q. robur, e che gli alberelli hanno ricevuto meno erbivori rispetto agli alberi adulti. È interessante notare che abbiamo anche trovato effetti interattivi di questi fattori in cui una differenza di danno tra gli alberelli e gli alberi adulti sono stati osservati solo nei popolamenti con un'alta frequenza di Q. robur. Abbiamo anche trovato forti differenze ontogenetiche nei tratti delle foglie in cui gli alberelli avevano foglie più difese rispetto agli alberi adulti, e questa differenza a sua volta spiegava le differenze ontogenetiche negli erbivori. La variazione del tratto della pianta non ha spiegato l'effetto di vicinato sull'erbivoro. Questo studio si basa su una migliore comprensione degli effetti simultanei delle caratteristiche delle piante a livello individuale e comunitario che influenzano le interazioni pianta-erbivoro.
Il profilo del proteoma rivela nuovi biomarcatori per identificare versamenti parapneumonici complicati.I pazienti con polmonite e versamento parapneumonico (PPE) hanno un'elevata mortalità e una prognosi infausta. Il Lo scopo di questo studio era scoprire nuovi biomarcatori per aiutare a distinguere tra DPI non complicati (UPE) e DPI complicati (CPPE). Utilizzando una proteomica quantitativa basata su iTRAQ, abbiamo identificato 766 proteine in versamenti pleurici da pazienti con DPI. In totale, 45 di questi le proteine sono state quantificate come proteine sovraregolate in CPPE Quattro nuovi candidati sovraregolati (BPI, NGAL, AZU1 e calprotectina) sono stati selezionati e ulteriormente verificati utilizzando saggi di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) su 220 pazienti con versamenti pleurici dovuti a cause diverse. i livelli fluidi di BPI, NGAL, AZU1 e calprotectina erano significativamente elevati nei pazienti con CPPE. Tra questi quattro biomarcatori, BPI aveva il miglior valore diagnostico per CPPE, con un valore di AUC di 0,966, un sensibilità del 97% e una specificità del 91,4%. Un'analisi di regressione logistica ha dimostrato una forte associazione tra i livelli di BPI > 10 ng/ml e CPPE (odds ratio = 341.3). Inoltre, la combinazione dei livelli di BPI del liquido pleurico con i livelli di LDH ha migliorato la sensibilità e la specificità rispettivamente del 100% e del 91,4%. Pertanto, i nostri risultati hanno fornito un set completo di dati sul proteoma dell'effusione per la scoperta di biomarcatori DPI e hanno rivelato nuovi biomarcatori per la diagnosi di CPPE.
Segregazione della trasmissione glutamatergica e colinergica alla sinapsi mista delle cellule di Renshaw del motoneurone.e αß nAChR, ma non è stata trovata alcuna prova per l'associazione di mEPSC nAChR con GluR. L'analisi quantistica bayesiana (BQA) degli EPSC evocati ha mostrato che il numero di contatti funzionali su una singola cellula di Renshaw è più che dimezzato quando i recettori nicotinici sono bloccati, confermando che i due sistemi di neurotrasmettitori sono segregati. Le nostre osservazioni possono essere spiegate se ACh e glutammato vengono rilasciati dalle vescicole comuni su cluster di recettori post-sinaptici spazialmente segregati, ma è anche possibile una segregazione pre-sinaptica dei siti di rilascio colinergico e glutamatergico.
Un approccio interspecie per identificare i regolatori trascrizionali esemplificati per Dnajc22 e Hnf4a.C'è un enorme bisogno di fare un uso migliore della ricchezza sempre crescente di informazioni genomiche pubblicamente disponibili e di utilizzare gli enormi progressi negli approcci computazionali nelle scienze della vita. La regolazione trascrizionale dei geni codificanti proteine è un meccanismo importante per controllare le funzioni cellulari. Tuttavia, la miriade di fattori di trascrizione che potenzialmente controllano la trascrizione di un dato gene rende è spesso difficile identificare rapidamente i fattori di trascrizione rilevanti biologici. Qui, riportiamo l'identificazione di Hnf4a come uno dei principali fattori di trascrizione del membro C22 (Dnajc22) della famiglia delle proteine da shock termico DnaJ finora non studiato (Hsp40). Proponiamo un approccio che utilizza recenti progressi nella biologia computazionale e la ricchezza di informazioni genomiche pubblicamente disponibili che guidano l'identificazione di potenziali fattori di trascrizione r candidati insieme a esperimenti in wet-lab che convalidano modelli computazionali. Più specificamente, l'uso combinato di analisi di co-espressione basate su mappe auto-organizzanti con previsione del legame del fattore di trascrizione basata sulla sequenza ha portato all'identificazione di Hnf4a come potenziale regolatore trascrizionale per Dnajc22 che è stato ulteriormente corroborato utilizzando set di dati disponibili pubblicamente su Hnf4a. Seguendo questa procedura, abbiamo determinato il suo sito di legame funzionale nel locus Dnajc22 murino utilizzando i saggi ChIP-qPCR e luciferasi e abbiamo verificato questo ciclo normativo in moscerini della frutta, pesci zebra e umani.
La relazione tra il punteggio Kellgren-Lawrence e l'analisi cinematica 3D dell'andatura di pazienti con osteoartrite del ginocchio mediale utilizzando un nuovo sistema di deambulazione.L'osteoartrite del ginocchio (KOA) è segnalato per avere una cinematica caratteristica durante la deambulazione. Tuttavia, la relazione tra il punteggio Kellgren-Lawrence (K/L) e l'andatura cinematica 3D dei pazienti con KOA mediale rimane poco chiara. Qui, novantasette pazienti con KOA mediale e trentotto partecipanti asintomatici I pazienti con KOA mediale sono stati divisi in KOA precoce, moderato e grave in base al punteggio K/L. Attraverso l'analisi dell'andatura cinematica, abbiamo trovato una relazione tra il punteggio K/L e l'andatura cinematica 3D per i pazienti. Tutte le ginocchia KOA avevano una gamma di movimento significativamente ridotta. All'aumentare del punteggio K/L, la flessione del ginocchio all'impatto del tallone e il 50% della fase statica aumentavano mentre la flessione massima del ginocchio nella fase di oscillazione diminuiva. Inoltre, l'adduzione e la rotazione femorale aumenta ed internamente all'impatto del tallone, 50% della fase di appoggio e angolo massimo della fase di oscillazione. La traslazione femorale è aumentata anteriormente e distalmente all'impatto del tallone e al 50% della fase statica. Il gruppo grave aveva una traslazione mediale maggiore rispetto ai gruppi asintomatici. Sono state identificate alterazioni significative della cinematica articolare tridimensionale in soggetti che soffrivano di varie gravità in pazienti cinesi. Questo studio fornisce un riferimento importante per le opzioni di trattamento, la valutazione della terapia e la riabilitazione della KOA.
Trattamento post-esposizione di primati non umani infettati in modo letale dal virus Ebola con EBOTAb, un prodotto IgG ovino purificato.Nonostante le sporadiche epidemie di virus Ebola (EBOV) negli ultimi 4 decenni e alla recente emergenza sanitaria in Africa occidentale, non ci sono ancora vaccini o terapie approvati per il trattamento della malattia acuta da EBOV (EVD). In risposta all'epidemia del 2014, è stata sviluppata una terapia con immunoglobuline ovine , chiamato EBOTAb. Dopo risultati promettenti nel modello di cavia di infezione da EBOV, EBOTAb è stato testato nel modello di primate non umano di macaco cynomolgus di infezione letale da EBOV. Per garantire condizioni di test terapeutiche rigorose per replicare il probabile utilizzo clinico, EBOTAb è stato inizialmente consegnato 1 , 2 o 3 giorni dopo la sfida con una dose letale di EBOV. I risultati hanno mostrato un effetto protettivo di EBOTAb somministrato dopo l'esposizione, con tassi di sopravvivenza che diminuiscono con l'aumentare del tempo dopo la sfida. I risultati della viremia hanno dimostrato che EBOTAb ha provocato una diminuzione della circolazione di EBOV nel flusso sanguigno. Inoltre, il dosaggio degli enzimi epatici e l'analisi istologica dei tessuti locali hanno identificato differenze tra i gruppi trattati con EBOTAb e quelli non trattati. I risultati presentati dimostrano che EBOTAb ha conferito protezione contro EBOV quando somministrato dopo l'esposizione e dovrebbe essere esplorato e sviluppato ulteriormente come potenziale strategia di intervento per future epidemie, che probabilmente si verificheranno.
L'ipossia è un fattore chiave per lo splicing alternativo nelle cellule del cancro al seno umano.L'adattamento all'ipossia, una caratteristica di molti tumori, è un fattore importante della sopravvivenza delle cellule tumorali, la proliferazione e lo sviluppo della resistenza alla chemioterapia. La stabilizzazione indotta dall'ipossia dei fattori inducibili dall'ipossia (HIF) porta all'attivazione trascrizionale di una rete di geni bersaglio dell'ipossia coinvolti nell'angiogenesi, nella crescita cellulare, nella glicolisi, nella riparazione del danno al DNA e apoptosi Sebbene i bersagli trascrizionali dell'ipossia siano stati caratterizzati, lo splicing alternativo dei trascritti che si verifica durante l'ipossia e i ruoli che svolgono nell'oncogenesi sono molto meno compresi Per identificare e quantificare gli eventi di splicing alternativo indotti dall'ipossia nelle cellule tumorali umane, abbiamo eseguito intero trascrittoma RNA-Seq in cellule di cancro al seno che sono noti per fornire una robusta risposta trascrizionale all'ipossia Abbiamo trovato 2005 e 1684 eventi di splicing alternativi inclu ritenzione di introni, salto dell'esone e utilizzo alternativo del primo esone che erano regolati dall'ipossia acuta e cronica in cui la ritenzione di introni era il tipo più dominante di splicing alternativo indotto dall'ipossia. Molti di questi geni sono coinvolti nel metabolismo cellulare, nella regolazione della trascrizione, nell'organizzazione del citoscheletro di actina, nella proliferazione, nella migrazione e nell'invasione delle cellule cancerose, suggerendo che possono modulare o essere coinvolti in ulteriori caratteristiche dello sviluppo tumorigenico che si estendono oltre le funzioni note dei trascritti canonici a lunghezza intera. .
Segnalazione molecolare biomimetica utilizzando DNA Walkers su microparticelle.Segnaliamo il rilascio di DNA walker catalitici da microparticelle di idrogel e il rilevamento di tali camminatori da parte del substrato- microparticelle rivestite. Questo potrebbe essere considerato un analogo di biologia sintetica del rilascio e della ricezione del segnale molecolare. Un tipo di particelle è stato rivestito con componenti di una reazione di spostamento del filamento in un unico passaggio (OSD) del DNA per rilasciare il camminatore. Un secondo tipo di particelle è stato rivestito con substrato (o "traccia") per il camminatore molecolare. Distinguiamo questi tipi di particelle utilizzando il codice a barre a fluorescenza: abbiamo sintetizzato e distinto più tipi di particelle con microscopia a fluorescenza multicolore e software di analisi delle immagini automatizzato. Questo rappresenta un passo verso amplificati, multiplex, e rilevamento microscopicamente localizzato basato sulla nanotecnologia del DNA.
Il trattamento con sfingosina-1-fosfato può migliorare la perdita microvascolare causata dall'intossicazione combinata da alcol e da shock emorragico.La rianimazione con liquidi in seguito a shock emorragico è spesso problematica, con sviluppo di ipotensione ed edema prolungati. Inoltre, molti pazienti traumatizzati sono anche intossicati, il che generalmente peggiora gli esiti. Abbiamo studiato direttamente come l'intossicazione da alcol influisce sullo shock emorragico e sulle perdite microvascolari indotte dalla rianimazione utilizzando un modello di ratto con imaging microscopico intravitale. ipotesi che un lipide bioattivo protettivo della barriera endoteliale, la sfingosina-1-fosfato (S1P), potrebbe migliorare la perdita microvascolare a seguito di intossicazione da alcol più shock emorragico e rianimazione. I nostri risultati mostrano che l'intossicazione da alcol ha esacerbato lo shock emorragico e l'ipotensione indotta dalla rianimazione e la perdita microvascolare Successivamente abbiamo scoperto che S1P potrebbe effettivamente invertire l'induzione dell'alcol disfunzione della barriera endoteliale utilizzando sia il monostrato di cellule endoteliali in coltura che modelli in vivo. Infine, abbiamo osservato che la somministrazione di S1P ha migliorato l'ipotensione e la perdita microvascolare a seguito di intossicazione alcolica combinata e shock emorragico, in modo dose-correlato. Questi risultati suggeriscono la fattibilità dell'utilizzo di agonisti che possono migliorare la funzione di barriera microvascolare per migliorare l'ipotensione indotta da trauma, offrendo una nuova opportunità terapeutica per migliorare potenzialmente i risultati clinici nei pazienti con lesioni multi-hit.
l'inibizione del miR-100-5p induce l'apoptosi nelle cellule di cancro alla prostata dormienti e previene la comparsa di cancro alla prostata resistente alla castrazione.Il carcinoma della prostata è il cancro più comune negli uomini. Il trattamento del cancro alla prostata aggressivo prevede un reggimento di prostectomia radicale, radioterapia, chemioterapia e terapia ormonale. Nonostante i significativi miglioramenti nell'ultimo decennio, il trattamento del cancro alla prostata rimane insoddisfacente, perché una frazione significativa dei tumori della prostata sviluppare resistenza a più trattamenti e diventare incurabile. Ciò richiede urgentemente di indagare sui meccanismi molecolari alla base dell'evoluzione della resistenza indotta dalla terapia del cancro alla prostata sotto forma di cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) o cancro alla prostata neuroendocrino transdifferenziato (NEPC). Analizzando i profili di espressione di micro-RNA in una serie di linee di tumore xenotrapianto di cancro alla prostata derivate dal paziente, abbiamo identificato m iR-100-5p come uno dei componenti molecolari chiave nell'inizio e nell'evoluzione della resistenza alla terapia di ablazione degli androgeni nel cancro alla prostata. I risultati in vitro hanno mostrato che il miR-100-5p è necessario per la sopravvivenza indipendente dall'ormone e la proliferazione delle cellule del cancro alla prostata dopo l'ablazione con androgeni. In Silico le previsioni sui target hanno rivelato che i geni target miR-100-5p sono coinvolti in aspetti chiave della progressione del cancro e sono associati all'esito clinico. I nostri risultati suggeriscono che mir-100-5p è un possibile bersaglio terapeutico coinvolto nella progressione del cancro alla prostata e nella terapia di ricaduta post ablazione con androgeni.
Il mascheramento di un comportamento circadiano nel pesce zebra larvale coinvolge la via talamo-habenula.Cambiamenti nell'illuminazione possono influenzare rapidamente il comportamento che è normalmente controllato dal ritmo circadiano orologio. Questo effetto è chiamato mascheramento. Nei topi, il mascheramento richiede cellule gangliari retiniche che esprimono melanopsina che rilevano la luce blu e proiettano al talamo. Non è noto se il mascheramento sia dipendente dalla lunghezza d'onda in altri vertebrati, né è noto se il talamo è anche coinvolto o come influenza il mascheramento. Qui, affrontiamo queste domande in zebrafish. Troviamo che la migrazione verticale diel, un comportamento circadiano nel pesce zebra larvale, è effettivamente innescata dalla luce blu, ma non dalla luce rossa. L'imaging del calcio a due fotoni rivela che un nucleo talamico e una struttura a valle, l'habenula, hanno una risposta sostenuta alla luce blu ma non alla luce rossa. Lesioni dell'habenula riduce l'arrampicata evocata dalla luce. Questi dati suggeriscono che il percorso talamo-habenula y è coinvolto nella capacità della luce blu di influenzare un comportamento circadiano.
Una tecnica di insetto sterile geneticamente migliorata contro il moscerino della frutta, Bactrocera dorsalis (Hendel) alimentando RNA adulti a doppio filamento.), che ha determinato fino all'85,40% di sterilità maschile. La combinazione più efficace è stata selezionata per preparare diverse concentrazioni di dsRNA, 250, 500, 750 e 1000 ng/μl, che hanno causato rispettivamente 18,97%, 38,68%, 58,02% e 85,40% di sterilità maschile Successivamente, 1000 ng/μl della stessa combinazione di ds-RNA sono stati utilizzati contro mosche adulte di età diversa (1, 5, 7, 10 giorni) che portano rispettivamente all'85,40%, 31,42%, 21,76% e 9,90% di sterilità maschile La SIT sviluppata in questo studio ha mostrato che, la combinazione boul + zpg di dsRNA che si alimenta per 6 ore ha ridotto significativamente il numero di spermatozoi e la vitalità degli spermatozoi nelle mosche B. dorsalis di 1 giorno. In breve, questo studio fornisce una tecnica SIT efficace per la gestione a lungo termine di B. dorsalis.
Prevenzione della perdita di memoria a lungo termine dopo il recupero da parte di un inibitore CaMKII endogeno.CaMK2N1 e CaMK2N2 sono inibitori endogeni della proteina chinasi calcio/calmodulina-dipendente II (CaMKII), una molecola di segnalazione sinaptica chiave per l'apprendimento e la memoria. Qui, abbiamo studiato la funzione di apprendimento e memoria di CaMK2N1 abbattendo la sua espressione nell'ippocampo dorsale dei topi. Abbiamo scoperto che l'espressione ridotta di CaMK2N1 non influisce sulla paura contestuale a lungo formazione della memoria a termine (LTM). Tuttavia, mostriamo che compromette il mantenimento dell'LTM stabilito, ma solo se si verifica il recupero. Il knockdown di CaMK2N1 previene una diminuzione dell'autofosforilazione della treonina-286 (T286) di αCaMKII e aumenta i livelli di GluA1 nelle sinapsi dell'ippocampo dopo il recupero di paura contestuale LTM. L'atterramento di CaMK2N1 può anche aumentare l'espressione di CaMK2N2, ma mostriamo che tale espressione aumentata non influenza LTM dopo il recupero. Abbiamo anche scoperto che una sostanziale sovraespressione di CaMK2N2 nell'ippocampo dorsale altera la formazione della LTM, ma non il mantenimento della LTM, suggerendo che l'attività di CaMKII non è richiesta per la conservazione della LTM. Insieme, proponiamo una funzione specifica per CaMK2N1; abilitando il mantenimento della LTM dopo il recupero inibendo l'autofosforilazione T286 di αCaMKII.
Una nuova proteina bZIP, Gsb1, è necessaria per la risposta allo stress ossidativo, l'accoppiamento e la virulenza nel patogeno umano Cryptococcus neoformans.Il patogeno umano Cryptococcus neoformans, che causa la meningoencefalite pericolosa per la vita negli individui immunocompromessi, normalmente affronta diversi stress nell'ospite umano. Qui, riportiamo che una nuova proteina di base, leucina-cerniera (bZIP), designata Gsb1 (proteina bZIP correlata allo stress generale 1) , è necessario per la sua crescita normale e le diverse risposte allo stress. I mutanti di C. neoformans gsb1Δ sono cresciuti lentamente anche in condizioni non stressate e hanno mostrato una maggiore sensibilità alle alte o basse temperature. L'ipersensibilità di gsb1Δ agli stress ossidativi e nitrosativi è stata invertita mediante l'aggiunta di un Scavenger di ROS L'analisi RNA-Seq durante la normale crescita ha rivelato un aumento dell'espressione di un numero di geni coinvolti nella respirazione mitocondriale e nel ciclo cellulare, ma una diminuzione dell'espressione di diversi geni coinvolti nella via di segnalazione MAPK sensibile ai feromoni di accoppiamento. Di conseguenza, gSB1Δ ha mostrato un accoppiamento difettoso e una progressione anormale del ciclo cellulare. Riflettendo questi fenotipi pleiotropici, gsb1Δ ha mostrato una virulenza attenuata in un modello murino di criptococcosi. Inoltre, l'analisi di RNA-Seq sotto stress ossidativo ha rivelato che diversi geni coinvolti nella difesa dei ROS, nel rimodellamento della parete cellulare e nella glicosilazione delle proteine erano altamente indotti nel ceppo wild-type ma non in gsb1Δ. Gsb1 localizzato esclusivamente nel nucleo in risposta allo stress ossidativo. In conclusione, Gsb1 è un fattore di trascrizione chiave che modula la crescita, le risposte allo stress, la differenziazione e la virulenza in C. neoformans.
Effetti predittivi sulla clearance dell'oxaliplatino: studi in vitro, cinetici e clinici sulla degradazione dell'oxaliplatino mediata da calcio e magnesio.in soluzioni contenenti cloruro in I modelli cinetici basati sul legame di calcio e magnesio a un intermedio anionico di oxaliplatino ad anello aperto monocloro-monoossalato hanno adattato i dati sul decorso temporale della degradazione in vitro Nei pazienti affetti da cancro, le concentrazioni plasmatiche di calcio e magnesio variavano e aumentavano somministrando calcio gluconato e magnesio infusioni di solfato, ma non ha alterato o correlato con la clearance dell'oxaliplatino. La clearance intrinseca in vitro dell'oxaliplatino attribuita alla degradazione mediata da cloruro, calcio e magnesio prevedeva contributi di <2,5% alla clearance totale in vivo di oxaliplatino. In In conclusione, calcio e magnesio accelerano la degradazione in vitro dell'oxaliplatino legandosi a un intermedio anionico monocloro-monoossalato ad anello aperto. i dati sulla stabilità dell'oxaliplatino in vitro possono essere utilizzati per la previsione in vitro dei potenziali effetti sulla clearance dell'oxaliplatino in vivo.
L'analisi quantitativa della proteomica rivela nuovi bersagli di miR-21 negli embrioni di Zebrafish.I microRNA (miRNA) sono RNA non codificanti che controllano l'espressione genica mediante la soppressione di traduzione o la degradazione degli mRNA. Dre-miR-21 (miR-21) è stato segnalato per avere un impatto sulla valvulogenesi cardiaca negli embrioni di zebrafish. Tuttavia, i geni bersaglio di miR-21 sono ancora in gran parte sconosciuti. Qui un tag di massa isobarica tandem (TMT )-based proteomica quantitativa è stata impiegata per identificare il profilo globale delle proteine regolate da miR-21. Un totale di 251 proteine sono state disregolate dopo il knockdown di miR-21, suggerendo che potrebbero essere regolate da miR-21. L'analisi bioinformatica ha indicato che questi proteine differenzialmente espresse (DEP) partecipano a vari processi biologici, suggerendo che miR-21 può essere coinvolto in diverse vie cellulari. Sedici DEP sono stati anche previsti come bersagli di miR-21 da almeno due algoritmi, e diversi geni bersaglio candidati wer e selezionato per un'ulteriore analisi del reporter della luciferasi. I risultati hanno mostrato che i geni che codificano per la tropomiosina 1 (tpm1) e la proteina legante poli(rC) 2 (pcbp2) sono bersagli diretti del miR-21. Presi insieme, i nostri risultati non solo rivelano un gran numero di nuove proteine regolate dal miR-21 che possiedono funzioni pleiotropiche, ma forniscono anche nuove informazioni sui meccanismi molecolari della regolazione del miR-21 della valvulogenesi cardiaca del pesce zebra e dello sviluppo embrionale.
Tracciare la storia epidemica dei cluster HIV-1 CRF01_AE utilizzando sequenze genomiche quasi complete.Il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) ha un numero di ricombinanti circolanti forme che sono il prodotto della ricombinazione tra diversi sottotipi di HIV. La prima forma ricombinante di HIV-1 ad essere identificata è stata CRF01_AE, originaria dell'Africa centrale ed è ora più diffusa nel sud-est e nell'Asia orientale. In questo studio, abbiamo studiato la scala temporale, storia evolutiva e genetica di popolazione dei ceppi HIV-1 CRF01_AE principalmente responsabili dell'epidemia in Asia. Un ulteriore obiettivo del nostro studio era definire e standardizzare la nomenclatura e fornire sequenze di riferimento ben caratterizzate per i cluster di trasmissione filogenetica di CRF01_AE Abbiamo analizzato un set di dati di 334 sequenze genomiche quasi complete provenienti da vari gruppi a rischio, campionate tra il 1990 e il 2011 da nove paesi. Le analisi filogenetiche di queste sequenze sono state eseguite u cantare la massima verosimiglianza e metodi bayesiani. Il nostro studio conferma che la diversità dell'HIV-1 CRF01_AE ha avuto origine in Africa centrale a metà degli anni '70, è stata introdotta in Thailandia tra il 1979 e il 1982 e ha iniziato ad espandersi lì poco dopo (1982-1984). Successivamente, più cluster hanno contribuito in modo significativo all'epidemia di HIV in Cina. Un diagramma dello skyline bayesiano ha rivelato la rapida espansione di CRF01_AE in Cina intorno al 1999-2000. Abbiamo identificato almeno otto diversi cluster di HIV-1 CRF01_AE formati dalla rapida espansione in diversi gruppi a rischio e regioni geografiche in Cina dalla fine degli anni '80.
Mirare alla replicazione coronavirale e all'attivazione di NF-κB dominante mediata da JAK2 cellulare per l'inibizione completa e definitiva dell'attività coronavirale.I composti a base di tiloforina esercitano un ampio spettro, potente inibizione dei coronavirus. L'attivazione di NF-κB è una risposta pro-infiammatoria comune delle cellule ospiti all'infezione virale. Gli obiettivi di questo studio erano (i) trovare un trattamento combinato efficace per le infezioni coronavirali attraverso il targeting del virus di per sé e delle cellule Attività di NF-κB; e (ii) per studiare i meccanismi subalterni. Abbiamo scoperto che i composti a base di tiloforina mirano all'RNA virale TGEV e inibiscono efficacemente la replicazione di TGEV. L'inibizione di NF-κB porta anche alla replicazione dell'anti-TGEV. Attivazione di NF-κB indotta dall'infezione da TGEV è risultato essere associato a due vie convergenti, la fosforilazione di p65 mediata da IKK-2_IκBα/p65 e JAK2, nelle cellule testicolari dei suini. g L'espressione di JAK2 ha rivelato una via di fosforilazione di p65 mediata da JAK2 dominante per l'attivazione di NF-κB e ha provocato l'inibizione di NF-κB, che ha annullato la regolazione IκBα tramite IKK-2. Infine, i composti a base di tiloforina lavorano in cooperazione con CYT387 per impartire attività anti-TGEV complete. Il trattamento di combinazione, in cui un composto tiloforico mira a TGEV e un inibitore JAK2 blocca l'attivazione alternativa dominante di NF-κB mediata da JAK2, è più efficace e completo di uno da solo e costituisce un approccio fattibile per il trattamento di SARS-CoV o MERS- CoV.
L'allenamento dell'andatura a doppio compito cognitivo e motorio migliora le prestazioni dell'andatura a doppio compito dopo l'ictus - Uno studio pilota controllato randomizzato.Questo studio ha studiato gli effetti dei processi cognitivi e motori allenamento dell'andatura a doppio compito sulle prestazioni dell'andatura a doppio compito nell'ictus I partecipanti (n = 28) sono stati assegnati in modo casuale al gruppo di allenamento cognitivo a doppio compito (CDTT), allenamento motorio a doppio compito (MDTT) o terapia fisica convenzionale (CPT). I partecipanti al gruppo CDTT o MDTT hanno praticato rispettivamente i compiti cognitivi o motori durante la deambulazione. I partecipanti al gruppo CPT hanno ricevuto un allenamento per il rafforzamento, l'equilibrio e l'andatura. L'intervento è stato di 30 minuti/sessione, 3 sessioni/settimana per 4 settimane. Tre condizioni di test da valutare gli effetti dell'allenamento erano la camminata singola, la camminata durante l'esecuzione di compiti cognitivi (sottrazione seriale) e la camminata durante l'esecuzione di compiti motori (trasporto del vassoio). I parametri includevano la velocità dell'andatura, il costo del doppio compito della velocità dell'andatura (velocità DTC), de tempo, e la lunghezza del passo. Dopo CDTT, le prestazioni dell'andatura a doppio compito cognitivo-motorio (lunghezza del passo e velocità DTC) sono state migliorate (p = 0.021; p = 0.015). Dopo MDTT, le prestazioni dell'andatura a doppio compito del motore (velocità dell'andatura, lunghezza del passo e velocità DTC) sono state migliorate (p = 0.008; p = 0.008; p = 0.008 rispettivamente). Sembra che CDTT abbia migliorato le prestazioni dell'andatura a doppio compito cognitivo e MDTT abbia migliorato le prestazioni dell'andatura del doppio compito motorio, sebbene tali miglioramenti non abbiano raggiunto una differenza significativa tra i gruppi. Pertanto, diversi tipi di allenamento dell'andatura a doppio compito possono essere adottati per migliorare le diverse prestazioni dell'andatura a doppio compito nell'ictus.
Base strutturale per l'irrigidimento meccanico biologicamente rilevante di un capside virale mediante mutazioni che creano cavità o riempiono lo spazio.Studi recenti rivelano che le proprietà meccaniche delle particelle virali potrebbe essere stato modellato dall'evoluzione per facilitare la sopravvivenza del virus. La manipolazione del comportamento meccanico dei capsidi virali sta portando a una migliore comprensione dell'infezione virale e allo sviluppo di nanoparticelle basate su virus con proprietà meccaniche migliorate per applicazioni nanotecnologiche. In the minute virus di topi (MVM), mutazioni deleterie intorno ai pori del capside coinvolti in eventi di traslocazione correlati all'infezione hanno invariabilmente aumentato la rigidità meccanica locale e interferito con le dinamiche associate ai pori. Per fornire approfondimenti a risoluzione atomica sui cambiamenti biologicamente rilevanti nella meccanica del capside virale, abbiamo determinato Cristallografia a raggi X gli effetti strutturali di mutazioni deleterie e meccanicamente irrigidibili intorno al capside pori. I dati mostrano che la mutazione N170A che crea cavità sulla parete dei pori non induce alcun cambiamento strutturale drammatico intorno ai pori, ma genera invece sottili riarrangiamenti che si propagano in tutto il capside, risultando in una struttura più compatta e meno flessibile. L'analisi della mutazione L172W che riempie lo spazio ha rivelato la stessa relazione tra l'aumento della rigidità e la struttura del capside compattato. Vengono discusse le implicazioni per la comprensione delle connessioni tra la meccanica, la struttura, la dinamica e l'infettività dei virus e per l'ingegneria delle nanoparticelle basate su virus modificate.
Siero C3 ed esito renale in pazienti con glomerulosclerosi focale segmentaria primaria.Il ruolo del complemento (C) nella patogenesi o progressione della glomerulosclerosi focale segmentaria (FSGS) è incerto. Il presente studio ha valutato la relazione tra C3 sierica, le caratteristiche basali e la progressione di FSGS nella coorte e ha identificato le implicazioni cliniche dei livelli sierici di C3 in pazienti con FSGS. Rispetto ai pazienti con C3 ≥ 85 mg/dL (N = 474), quelli con C3 < 85 mg/dL (N = 117) presentavano un livello più alto di creatinina sierica, livelli più bassi di eGFR, emoglobina, proteinuria, trigliceridi, colesterolo, IgA e anche come, grave lesione tubulointerstiziale (TI). Dei 221 pazienti con un follow-up medio di 53,3 mesi, il rischio di raggiungere la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) era significativamente più alto nei pazienti con bassi livelli sierici di C3 (p < 0,001 Altri 40 pazienti con FSGS primaria hanno rivelato un significativo correlazione formica tra MAC e AP (p = 0.003), MAC e siero C3 (p = 0.018) e AP e siero C3 (p = 0.028). Rispetto ai pazienti con TI da nulla a lieve, quelli con TI da moderata a grave hanno mostrato un livello più basso di C3 e AP sierici e un livello più alto di MAC sierico. In conclusione, l'attivazione del complemento che si verifica nei pazienti con FSGS è associata a gravità cliniche e istologiche. La bassa C3 sierica era un fattore di rischio indipendente per l'esito renale sfavorevole nei pazienti con FSGS.
La perdita acuta del sistema endolisosomiale epatico in vivo provoca cambiamenti compensatori nell'omeostasi del ferro.Le cellule epatiche comunicano con l'ambiente extracellulare per assorbire i nutrienti tramite endocitosi. L'assorbimento del ferro è essenziale per le attività metaboliche e l'omeostasi cellulare. Qui, abbiamo studiato il ruolo del sistema endocitico per il mantenimento dell'omeostasi del ferro. Abbiamo specificamente esaurito la piccola GTPasi Rab5 nel fegato di topo, causando una perdita transitoria dell'intero endocitosi. sistema lisosomiale. Sorprendentemente, l'esaurimento degli endosomi ha portato a una rapida riduzione dei livelli di ferro epatico, che è stata preceduta da una maggiore abbondanza della ferroportina, esportatore di ferro. I cambiamenti compensatori nel fegato dei topi depleti di Rab5 includono una maggiore espressione del recettore 1 della transferrina e una riduzione espressione dell'ormone ferro-regolatore epcidina Gli indici sierici di ferro (ferro sierico, capacità di legame del ferro libero e capacità di legame totale del ferro) nei topi Rab5-KD erano aumentati, tenda con elevata esportazione di ferro splenico ed epatico. I nostri dati sottolineano l'importanza critica dei compartimenti endosomiali negli epatociti per mantenere l'omeostasi epatica e sistemica del ferro in vivo. Il breve periodo di tempo (tra il quarto e il quinto giorno) in cui si verificano questi cambiamenti sottolinea la rapida dinamica del pool di ferro del fegato.
Cambiamenti metabolici nei pesci Medaka indotti da esposizioni a cianobatteri nei mesocosmi: un approccio integrativo che combina analisi proteomiche e metabolomiche.Le fioriture di cianobatteri rappresentano una grave minaccia per gli organismi acquatici e hanno un forte impatto sul funzionamento degli ecosistemi acquatici. A causa della loro capacità di produrre un'ampia gamma di metaboliti secondari potenzialmente bioattivi, le cosiddette cianotossine, i cianobatteri sono stati ampiamente studiati negli ultimi decenni. Le analisi proteomiche e metabolomiche forniscono un'opportunità unica per valutare il globale risposta di centinaia di proteine e metaboliti a colpo d'occhio. In questo studio, forniamo il primo utilizzo combinato di questi metodi mirati a identificare la risposta dei pesci ai cianobatteri che formano la fioritura. I pesci Medaka (Oryzias latipes) sono stati esposti per 96 ore o a un ceppo di Microcystis aeruginosa che produce o non produce MC e cambiamenti cellulari, del proteoma e del metaboloma in seguito all'esposizione t o cianobatteri sono stati caratterizzati nei fegati di pesce. I risultati suggeriscono che un'esposizione a breve termine ai cianobatteri, che producono o meno MC, induce cambiamenti molecolari dipendenti dal sesso nei pesci medaka, senza causare alterazioni cellulari. A livello globale, le entità molecolari coinvolte nella risposta allo stress, nel metabolismo lipidico e nei processi di sviluppo mostrano i cambiamenti più contrastati a seguito di un'esposizione ai cianobatteri. Inoltre, sembra che le analisi proteomiche e metabolomiche siano strumenti utili per verificare le informazioni precedenti e per aprire nuovi orizzonti sugli effetti molecolari dei cianobatteri sui pesci.
Gli antigeni CA19-9 e Sialyl-TRA definiscono sottopopolazioni separate di cellule cancerose del pancreas.Marker molecolari per rilevare sottotipi di cellule cancerose potrebbero facilitare l'efficacia Abbiamo recentemente identificato un antigene carboidrato, chiamato sTRA, che è un biomarcatore sierologico del cancro del pancreas accurato quanto l'antigene canceroso CA19-9. Abbiamo ipotizzato che le cellule cancerose che producono sTRA siano una sottopopolazione diversa da quelle che producono CA19-9. Il glicano sTRA era significativamente elevato nel tessuto tumorale rispetto al tessuto pancreatico adiacente in 3 microarray tissutali separati che coprivano 38 pazienti. La morfologia delle cellule tumorali variava in associazione con l'espressione del glicano. Le cellule con doppia colorazione di entrambi i marcatori tendevano ad essere in condizioni buone-a- ghiandole moderatamente differenziate con polarizzazione nucleare, ma la colorazione esclusiva di sTRA era presente in piccoli gruppi di cellule con scarsa differenziazione e grandi vacuoli, o in g piccoli e mal definiti terre. I pazienti con una doppia colorazione più alta di CA19-9 e sTRA hanno avuto un tempo di progressione statisticamente più lungo dopo l'intervento. I pazienti con un breve tempo di progressione (<2 anni) presentavano bassi livelli di cellule a doppia colorazione o alti livelli di cellule a colorazione singola, e tali modelli differenziavano il tempo di progressione breve da quello lungo con il 90% (27/ 30) sensibilità e specificità dell'80% (12/15). I glicani sTRA e CA19-9 definiscono sottopopolazioni separate di cellule tumorali e potrebbero insieme avere valore per classificare i sottotipi di adenocarcinoma pancreatico.
Meta-analisi del consumo di soia e del rischio di cancro gastrointestinale.Il consumo di soia ha ricevuto notevole attenzione per il suo ruolo potenziale nella riduzione dell'incidenza e della mortalità del cancro. Tuttavia , i suoi effetti sul cancro gastrointestinale (GI) sono controversi. Pertanto, abbiamo eseguito una meta-analisi per valutare l'associazione tra consumo di soia e rischio di cancro gastrointestinale cercando studi prospettici su PubMed, Web of Science, EMBASE e le liste di riferimento del articoli inclusi. Le stime dell'odds ratio (OR) specifico dello studio, del rischio relativo (RR) o dell'hazard ratio (HR) e degli intervalli di confidenza (IC) al 95% sono stati raggruppati utilizzando un modello a effetti fissi o casuali. studi prospettici indipendenti erano eleggibili per la nostra meta-analisi, inclusi 21 studi di coorte e uno studio caso-controllo nidificato. Il consumo di prodotti a base di soia era inversamente associato all'incidenza del cancro gastrointestinale complessivo (0,857; IC 95%: 0,766, 0,959) e sottogruppo di cancro gastrico (0,847; 95% CI: 0,722, 0,994) ma non il sottogruppo del cancro del colon-retto. Dopo aver stratificato i risultati in base al sesso, è stata osservata un'associazione inversa tra l'assunzione di prodotti a base di soia e l'incidenza di cancro gastrointestinale per le femmine (0,711; 95% CI: 0,506, 0,999) ma non per i maschi.
Il contatto secondario mediato dall'uomo di due ceppi di tartarughe risulta in un'introgressione basata sul sesso.Il contatto secondario mediato dall'uomo di taxa recentemente divergenti offre preziose opportunità per studio dei meccanismi evolutivi coinvolti nella creazione e nel mantenimento dei confini genetici tra i taxa Abbiamo utilizzato marcatori mitocondriali e microsatelliti per esaminare una popolazione di recente introduzione della testuggine dalle cosce (Testudo graeca) di origine mista nel Parco Nazionale di Doñana (Spagna sudoccidentale) Le prime testimonianze di tartarughe a Doñana risalgono al XVIII secolo, ma sono ben documentati numerosi rinforzi di popolazione nel XX secolo con animali provenienti dal Marocco, per cui si pensa che lì coesistano diverse linee genetiche, che rappresentano sottospecie distinte. I nostri risultati hanno confermato la presenza di lignaggi distinti rivelando che le tartarughe della sottospecie T. g. marokkensis sono state introdotte in un alloctono locale T. G. popolazione greca. Inaspettatamente, T. g. gli aplotipi di marokkensis sono apparsi esclusivamente nei maschi e i livelli di commistione erano statisticamente influenzati dal sesso nei confronti dei maschi. Il rapporto tra i sessi della popolazione ha deviato dalla parità, con i maschi che sono 2,36 volte più abbondanti delle femmine. I nostri risultati hanno indicato che i rinforzi della popolazione hanno avuto un forte effetto sulla composizione genetica di questa popolazione e hanno aggravato la sua deviazione del rapporto tra i sessi. Prevediamo che questo modello di introgressione basato sul sesso sia effimero e sostenuto fino alla quasi perdita di T. g. aplotipi marokkensis.
Prevedere gli insiemi conformazionali e i siti di legame del fattore di trascrizione dell'intero genoma dalle sequenze di DNA.La forma del DNA sta emergendo come un importante determinante del legame del fattore di trascrizione oltre il semplice la sequenza del DNA. L'unico strumento per le stime della forma del DNA su larga scala, DNAshape è stato derivato da simulazioni Monte-Carlo e prevede quattro caratteristiche della forma del DNA ampia e statica, torsione dell'elica, torsione elicoidale, larghezza della scanalatura minore e rollio. I contributi di altre caratteristiche della forma ad esempio Shift, Slide e Opening non possono essere valutati utilizzando DNAshape. Qui riportiamo un nuovo metodo DynaSeq, che prevede insiemi derivati dalla dinamica molecolare di un insieme più completo di caratteristiche della forma del DNA. Abbiamo confrontato le previsioni DNAshape e DynaSeq per le caratteristiche comuni e applicati entrambi per prevedere i siti di legame dell'intero genoma di 1312 TF disponibili dai dati di quantificazione dell'interazione proteica (PIQ). I risultati indicano un buon accordo tra i due metodi per il caratteristiche di forma comuni e indicano i vantaggi nell'uso di DynaSeq. I modelli predittivi che impiegano insiemi di parametri conformazionali individuali hanno rivelato che l'apertura della coppia di basi - nota per essere importante nella separazione dei filamenti - era il miglior predittore dei siti di legame del fattore di trascrizione (TFBS) seguiti dalle caratteristiche impiegate da DNAshape. Da notare che la TFBS potrebbe essere prevista non solo dalle caratteristiche dei siti del motivo bersaglio, ma anche da quelli distanti dal motivo fino a 200 nucleotidi.
Identificazione dei meccanismi che guidano la formazione di fibrosi associata al granuloma durante l'infezione da Mycobacterium tuberculosis.Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agente eziologico della tubercolosi (TB), è un patogeno polmonare di grande preoccupazione globale. Una caratteristica chiave dell'infezione da Mtb nei primati è la formazione di granulomi, dense strutture cellulari che circondano il tessuto polmonare infetto. Queste strutture fungono da sito principale di interazione ospite-patogeno nella tubercolosi, e quindi per efficacemente per trattare la tubercolosi dobbiamo chiarire i meccanismi di formazione del granuloma e la loro funzione nella malattia. I granulomi fibrotici sono associati a esiti sia buoni che cattivi della malattia. La fibrosi può servire a isolare il tessuto infetto da tessuto sano, ma può anche causare difficoltà respiratorie poiché lascia cicatrici. Poco si sa sulla fibrosi nella tubercolosi e i dati provenienti da primati non umani stanno appena iniziando a chiarire il quadro Questo lavoro si concentra sulla costruzione di un modello ibrido multiscala di fibroti c formazione di granulomi, al fine di identificare i meccanismi che guidano lo sviluppo della fibrosi nei polmoni infetti da Mtb. Combiniamo la dinamica di modelli in scala molecolare, cellulare e tissutale da studi precedentemente pubblicati per caratterizzare la formazione di due sottotipi comuni di granulomi fibrotici: fibrotico periferico, con un bracciale di collagene che circonda i granulomi e fibrotico centrale, con collagene attraverso i granulomi. L'analisi dell'incertezza e della sensibilità, insieme a ampi set di simulazione, ci consente di identificare i meccanismi che differenziano i granulomi fibrotici centralmente rispetto a quelli periferici. Questi risultati suggeriscono che esistono ambienti eterogenei di citochine all'interno dei granulomi e possono essere responsabili della guida delle morfologie su scala tissutale. Utilizzando questo modello siamo pronti a comprendere meglio la complessa struttura dei granulomi, una necessità per lo sviluppo di trattamenti efficaci per la tubercolosi.
Caratteristiche somatiche e idoneità motoria dei giocatori di badminton polacchi di élite e sub-élite.Si ritiene che un livello appropriato di tratti somatici e di fitness contribuisca a successo in una competizione internazionale di badminton, tuttavia, questi non sono stati sufficientemente esplorati nei giocatori di badminton polacchi d'élite. Pertanto, lo scopo dello studio era di valutare la struttura somatica e l'idoneità fisica dei giocatori di badminton polacchi d'élite e sub-élite e identificare i tratti chiave che determinare il raggiungimento del successo sportivo nel badminton. I partecipanti allo studio comprendevano 20 uomini delle squadre nazionali di badminton polacche A (élite; N. =9) e B (sub-élite; N. =11). In tutti i partecipanti altezza del corpo, apertura delle braccia, sono stati valutati la massa corporea, il grasso corporeo, la massa magra e l'indice di massa corporea (BMI). I test di fitness includevano due test di movimento in campo specifici per il badminton e un test del cicloergometro per valutare il massimo consumo di ossigeno (VO2max). I giocatori studiati non differivano nel corpo altezza e l'apertura delle braccia, tuttavia, i giocatori d'élite erano più pesanti di circa 10 kg e avevano valori significativamente più alti di BMI e grasso corporeo. Indipendentemente dal livello sportivo, i giocatori di badminton d'élite e subelite hanno ottenuto risultati comparabili sia nei test sul campo che per quanto riguarda il VO2max (55,9 e 57,2 ml/min/kg, rispettivamente). L'analisi dei cluster ha permesso di descrivere indirettamente il profilo dei tratti somatici e della forma fisica che facilita il raggiungimento del successo nel badminton. Le dimensioni del corpo relativamente piccole dei giocatori di badminton possono essere considerate vantaggiose nelle competizioni sportive. Sembra anche che la capacità aerobica contribuisca a raggiungere il successo sportivo nel badminton in misura molto inferiore rispetto alle abilità specifiche del badminton sul campo.
[Opzioni di trattamento nella steatosi epatica non alcolica].La prevalenza della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è nettamente aumentata nel corso del negli ultimi decenni in Corea. Nella maggior parte dei casi di NAFLD, lo stress metabolico e l'apoptosi cellulare sono spesso guidati da anomalie metaboliche, che alla fine portano a infiammazione e fibrosi. Insieme a un drammatico aumento dell'epidemia di obesità, il 10-20% dei pazienti con NAFLD alla fine progredisce alla steatoepatite non alcolica (NASH), precursore della cirrosi e del carcinoma epatocellulare, nonché delle malattie sistemiche multiorgano. Attualmente, dieta ed esercizio fisico sono principalmente raccomandati per ottenere una significativa perdita di peso e migliorare la disfunzione metabolica nei pazienti con NAFLD. Tuttavia, la perdita di peso rimane un obiettivo sfuggente sia per i professionisti clinici che per i pazienti con NAFLD. Ad oggi, sebbene non sia stata dimostrata alcuna farmacoterapia contro la NAFLD, numerose pipeline promettenti con un buon coinvolgimento degli obiettivi re in fase di sviluppo. Inoltre, visti gli studi di fase 3 di riferimento a livello mondiale che utilizzano l'acido obeticolico (un agonista del recettore farnesoide X, studio REGENERATE) e l'elafibranor (un doppio agonista del recettore α/δ attivato dal proliferatore dei perossisomi, studio RESOLVE-IT), l'era delle terapie mirate specifiche che si concentrano sulla patogenesi molecolare e metabolica della NASH e della fibrosi è a portata di mano. In questo documento, trattiamo brevemente le opzioni terapeutiche attuali e future nei pazienti con NAFLD attraverso l'intero spettro di malattie.
Bezlotoxumab: anticorpo monoclonale anti-tossina B per prevenire il ripetersi dell'infezione da Clostridium difficile.L'infezione da Clostridium difficile (CDI) è l'infezione nosocomiale più comune in il 25% dei pazienti con CDI negli Stati Uniti continua a sviluppare CDI ricorrenti (rCDI) a seguito dell'attuale terapia standard di cura (SOC), portando a morbilità, mortalità e perdite economiche. Il primo farmaco di immunoterapia passiva contro la tossina B C. difficile (bezlotoxumab) ha è stato recentemente approvato dalla FDA e dall'EMA per la prevenzione della rCDI Aree coperte: Un corpo di studi chiave è stato selezionato e riesaminato dagli autori Le esigenze insoddisfatte nella cura della CDI sono state accertate con enfasi nella rCDI, compresa l'epidemiologia, la fisiopatologia e la gestione attuale Sono descritte le attuali conoscenze sulla risposta immunitaria alle tossine di C. difficile e su come queste conoscenze hanno portato allo sviluppo e all'uso clinico di bezlotoxumab. Sono stati esaminati i concorrenti attuali e potenziali futuri del farmaco. commento pertinente: è stato dimostrato che una singola infusione endovenosa di 10 mg/kg di bezlotoxumab riduce la rCDI di circa il 40% (riduzione assoluta di circa il 10%) nei pazienti trattati per CDI o rCDI primarie con antibiotici SOC. Il targeting delle tossine C. difficile mediante l'immunoterapia passiva è un nuovo meccanismo per la prevenzione dell'infezione da C. difficile. Bezlotoxumab sarà una valida terapia aggiuntiva per ridurre il carico di CDI.
Miglioramento dell'acidità del suolo e delle proprietà fisiche di due Ultisol a tessitura contrastante con biochar di fanghi di acque reflue., rispetto al controllo. L'applicazione di WSB ha migliorato la formazione di 5-2 mm di macroaggregato e ha ridotto il contenuto di <0,25 mm di microaggregato. L'applicazione di WSB ha aumentato significativamente la stabilità aggregata dei suoli, determinata dal diametro medio del peso (MWD) dell'aggregato. WSB ha aumentato la capacità idrica del campo e l'acqua disponibile contenuto (AWC) del terriccio sabbioso mentre non è stato riscontrato che il WSB aumenta significativamente la capacità di ritenzione idrica e l'AWC del terreno argilloso. i risultati suggeriscono che il WSB è un ammendante adatto per Ultisols fortemente acidi con scarse proprietà fisiche. Tuttavia, la tessitura del suolo ha influito notevolmente sull'effetto di miglioramento del WSB sulle scarse proprietà fisiche dei suoli.
L'aumento dell'osteogenesi indotto dalla forza consente un movimento ortodontico accelerato nei ratti ovariectomizzati.Con l'aumento del numero di pazienti ortodontici anziani, l'impatto dell'osteoporosi postmenopausale su Il movimento dentale ortodontico (OTM) ha attirato molta attenzione perché l'OTM si basa sul rimodellamento dell'osso alveolare. La questione se l'OTM causi una successiva perdita di osso alveolare e sia dannoso per la salute dell'osso alveolare in condizioni osteoporotiche resta da rispondere. per chiarire le influenze dell'OTM sull'osso alveolare nei ratti osteoporotici L'OTM è stato accelerato nei ratti ovariectomizzati (OVX) a causa dell'aumento del riassorbimento osseo nell'area di pressione Allo stesso tempo, la formazione di osso anabolico è stata promossa nell'area di tensione durante l'OTM nei ratti OVX. L'analisi micro-CT dell'osso alveolare ha rivelato una diminuzione della BMD, BV/TV e Tb. Th. nel gruppo OTM rispetto a quella nei ratti non-OTM il giorno 21 di OTM, suggerendo th a OTM ha causato la perdita di osso alveolare nei ratti OVX durante OTM. Tuttavia, la perdita ossea indotta dall'OTM potrebbe essere recuperata 3 mesi dopo l'OTM nei ratti OVX. Pertanto, i nostri risultati suggeriscono che l'aumento dell'osteogenesi può compensare l'aumento del riassorbimento osseo durante e dopo l'OTM e consentire un'efficace OTM accelerata nei ratti OVX.
La fibronectina topica migliora la guarigione delle ferite della pelle irradiata.La guarigione delle ferite è significativamente ritardata nella pelle irradiata. Per comprendere meglio i cambiamenti globali nell'espressione delle proteine dopo le radiazioni, abbiamo utilizzato un array di proteine a fase inversa (RPPA) per identificare cambiamenti significativi in campioni accoppiati di pelle umana normale e irradiata. Delle 210 proteine studiate, la fibronectina era la più significativamente e costantemente sottoregolata nella pelle danneggiata dalle radiazioni. Utilizzando un modello murino, abbiamo ha confermato che le radiazioni portano a una diminuzione dell'espressione della fibronectina nella pelle e a un ritardo nella guarigione delle ferite. La fibronectina applicata per via topica ha dimostrato di migliorare significativamente la guarigione delle ferite nella pelle irradiata ed è stata associata a una diminuzione dell'infiltrato infiammatorio e all'aumento dell'angiogenesi. Il trattamento con fibronectina può essere una modalità aggiuntiva utile nel trattamento delle ferite da radiazioni che non guariscono.
Una risposta IL-22 strettamente regolata mantiene le funzioni immunitarie e l'omeostasi nell'infezione virale sistemica.L'interleuchina-22 (IL-22) svolge un ruolo importante nell'immunità dell'ospite e nell'omeostasi dei tessuti nelle malattie infettive e infiammatorie. Tuttavia, la funzione e la regolazione dell'IL-22 nell'infezione virale rimangono in gran parte sconosciute. Qui, riportiamo che l'infezione virale ha innescato la produzione precoce di IL-22 dal fegato e dagli organi linfoidi. Le cellule T sono le principali cellule immunitarie per la produzione di IL-22 nel fegato, un processo mediato dalla via di segnalazione IL-23/fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)/bersaglio dei mammiferi del complesso rapamicina 1 (mTORC1). -23, la produzione di IL-22 è indipendente dalla segnalazione del recettore degli idrocarburi arilici (AhR). Nelle infezioni virali acute e persistenti, la carenza di IL-22 ha provocato ipertrofia timica e splenica, mentre l'eccessiva IL-22 ha indotto atrofia in questi organi linfoidi. Il deficit di IL-22 ha potenziato le risposte delle cellule T a p romote la clearance virale, ma l'aumento dell'IL-22 in vivo ha ridotto il numero e le funzioni delle cellule T nel fegato e nei tessuti linfoidi. Insieme, i nostri risultati rivelano un effetto significativo dell'asse IL-23/PI3K/mTORC1 sulla regolazione della produzione di IL-22 e identificano anche un nuovo ruolo di IL-22 nel controllo delle risposte antivirali delle cellule T negli organi non linfoidi e linfoidi durante l'acuta e infezioni virali persistenti.
Analisi dei trascrittomi di sopravvivenza e di schiusa da nematodi a cisti della patata, Globodera rostochiensis e G. pallida.Nematodi a cisti della patata (PCN), Globodera rostochiensis e G pallida, causano importanti perdite economiche. Sono difficili da gestire a causa della loro capacità di rimanere dormienti nel suolo per molti anni. Anche se le conoscenze generali su questi nematodi fitoparassiti sono notevolmente aumentate negli ultimi decenni, si sa molto poco sugli eventi molecolari coinvolti nella dormienza e nella schiusa delle cisti, due passaggi chiave del loro sviluppo. Qui, abbiamo studiato la progressione dei trascrittomi PCN da cisti secche a giovani schiusi usando RNA-Seq. Abbiamo scoperto che diversi geni correlati alla disintossicazione cellulare erano altamente attivi nelle cisti secche Molti geni legati a un aumento dell'assorbimento di calcio e acqua sono stati up-regolati durante la transizione dalla dormienza all'idratazione. risposta ipotetica tra le specie. Dopo 48 ore di esposizione, le cisti di G. pallida non hanno mostrato alcuna modulazione significativa dell'espressione genica mentre G. rostochiensis aveva 278 geni espressi in modo differenziale. Il primo gene di G. rostochiensis significativamente up-regolato è stato osservato dopo 8 h e stava codificando per una metalloproteasi transmembrana. Questo enzima è in grado di attivare/inattivare gli ormoni peptidici e potrebbe essere coinvolto in una cascata di eventi che portano alla schiusa. Anche diversi geni effettori noti sono stati up-regolati durante la schiusa.
Il potenziamento della funzione di KCC2 contrasta l'iperalgesia indotta dalla morfina.capacità di estrusione nei neuroni SDH. Il co-trattamento in vivo con morfina e CLP290 orale ha impedito la downregulation del KCC2 di membrana nei neuroni SDH. Contemporaneamente, il co-trattamento con CLP290 ha mitigato significativamente l'MIH e la somministrazione acuta di CLP257 nel MIH stabilito ha ripristinato il normale comportamento nocicettivo. I nostri dati indicano che l'aumento dell'attività di KCC2 è un approccio terapeutico praticabile per contrastare l'MIH. Gli esaltatori di estrusione di cloruro possono rappresentare un efficace terapia coadiuvante per migliorare l'analgesia della morfina prevenendo e invertendo la MIH.