OTAR3088/Variants_IOB-V2 · Datasets at Hugging Face

words listlengths 1 201	labels listlengths 1 201
[ "Thus", ",", "we", "chose", "to", "study", "HAP", "’", "s", "efficacy", "in", "blocking", "the", "production", "of", "IL", "-", "8", ",", "IL", "-", "6", "and", "CCL", "-", "20", "by", "primary", "human", "keratinocytes", "stimulated", "by", "IL", "-", "17A", "in", "the", "presence", "of", "TNF", "-", "α", ",", "an", "assay", "which", "may", "be", "more", "disease", "-", "relevant", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "HAP", "inhibits", "the", "production", "of", "all", "three", "cytokines", "in", "a", "dose", "-", "dependent", "fashion", "(", "Fig", ".", "1D", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Significantly", ",", "the", "baseline", "levels", "of", "IL", "-", "8", ",", "IL", "-", "6", "and", "CCL", "-", "20", "stimulated", "by", "TNF", "-", "α", "alone", "are", "not", "inhibited", "by", "HAP", ",", "further", "indicating", "the", "selectivity", "of", "HAP", "(", "Fig", ".", "1D", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Such", "pharmacological", "selectivity", "may", "be", "important", "to", "suppress", "inflammatory", "pathogenic", "circuits", "in", "psoriasis", ",", "while", "sparing", "the", "anti", "-", "infectious", "immune", "responses", "produced", "by", "TNF", "-", "α", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "As", "a", "reference", ",", "a", "commercial", "anti", "-", "IL", "-", "17A", "antibody", "(", "R", "&", "D", "Systems", ")", "inhibits", "the", "production", "of", "IL", "-", "8", "with", "an", "IC50", "of", "13", "(±", "6", ")", "nM", "(", "N", "=", "3", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Indeed", ",", "the", "IC50", "was", "14", "(±", "9", ")", "nM", "(", "N", "=", "12", ")", "for", "HAP", "inhibition", "of", "IL", "-", "8", "production", "when", "only", "5", "ng", "/", "ml", "IL", "-", "17A", "was", "used", "in", "this", "assay", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Similar", "to", "keratinocytes", "assay", "results", ",", "while", "HAP", "inhibits", "IL", "-", "17A", "stimulated", "IL", "-", "6", "production", "by", "BJ", "human", "fibroblast", "potently", "(", "IC50", "of", "17", "nM", "),", "it", "does", "not", "inhibit", "TNF", "-", "α", "stimulated", "IL", "-", "6", "production", "at", "concentrations", "up", "to", "10", "μM", "(", "Supplementary", "Figure", "S2", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Extensive", "crystallization", "trials", ",", "either", "by", "co", "-", "crystallization", "or", "by", "soaking", "HAP", "into", "preformed", "apo", "IL", "-", "17A", "crystals", ",", "failed", "to", "lead", "to", "an", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "complex", "crystals", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "We", "theorized", "that", "HAP", "binding", "induced", "large", "conformational", "changes", "in", "IL", "-", "17A", "that", "led", "to", "the", "difficulty", "of", "getting", "an", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "binary", "complex", "crystal", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "We", "hypothesized", "that", "HAP", "may", "target", "the", "N", "-", "terminal", "of", "IL", "-", "17A", "which", "is", "known", "to", "be", "more", "flexible", "than", "its", "C", "-", "terminal", "and", "conformational", "changes", "needed", "for", "HAP", "binding", "may", "be", "more", "likely", "there", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "We", "designed", "an", "antibody", "Fab", "known", "to", "target", "the", "C", "-", "terminal", "half", "of", "IL", "-", "17A", "based", "on", "a", "published", "IL", "-", "17A", "/", "Fab", "complex", "crystal", "structure", ",", "and", "produced", "it", "in", "HEK293", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "an", "SPR", "assay", "HAP", "and", "this", "Fab", "were", "able", "to", "co", "-", "bind", "IL", "-", "17A", "without", "large", "changes", "in", "their", "binding", "affinities", "and", "kinetics", ",", "confirming", "our", "hypothesis", "(", "Supplementary", "Figure", "S6", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "These", "were", ",", "respectively", ",", "a", "presumably", "more", "homogeneous", "form", "of", "IL", "-", "17A", "that", "lacked", "the", "disordered", "N", "-", "terminal", "peptide", "and", "a", "full", "-", "length", "form", "of", "the", "cytokine", "with", "a", "full", "complement", "of", "disulfide", "bonds", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Both", "complexes", "crystallized", "in", "the", "space", "group", "of", "P321", ",", "with", "half", "the", "complex", "(", "1", "Fab", "/", "1", "IL", "-", "17A", "monomer", "/", "1", "HAP", ")", "in", "the", "asymmetric", "unit", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "intact", "complex", "can", "be", "generated", "by", "applying", "crystallographic", "2", "-", "fold", "symmetry", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Electron", "densities", "for", "HAP", "residues", "Ile1", "-", "Asn14", "were", "readily", "interpretable", "with", "the", "exception", "of", "Lys15", ",", "which", "is", "disordered", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "When", "considering", "the", "protein", ",", "the", "complex", "structure", "containing", "the", "full", "length", "IL", "-", "17A", "is", "identical", "to", "that", "of", "the", "truncated", "IL", "-", "17A", ",", "with", "the", "exception", "of", "Cys106", "(", "Ser106", "in", "the", "truncated", "IL", "-", "17A", "),", "which", "is", "disordered", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Cys106", "is", "covalently", "linked", "to", "Cys10", "that", "resides", "in", "the", "disordered", "N", "-", "terminal", "peptide", "in", "the", "full", "length", "IL", "-", "17A", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Overall", "structure", "of", "Fab", "/", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "complex" ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "a", "similar", "manner", "to", "the", "published", "structure", "of", "Fab", "/", "IL", "-", "17A", "complex", ",", "two", "Fab", "molecules", "bind", "symmetrically", "to", "the", "C", "-", "terminal", "of", "the", "cytokine", "dimer", ",", "interacting", "with", "epitopes", "from", "both", "monomers", "(", "Fig", ".", "2A", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Based", "on", "disclosed", "epitopes", "of", "Secukinumab", "and", "Ixekizumab", ",", "HAP", "binds", "to", "IL", "-", "17A", "at", "an", "area", "that", "is", "also", "different", "from", "those", "of", "those", "two", "antibodies", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "N", "-", "terminal", "5", "residues", "of", "HAP", ",", "1IHVTI", ",", "form", "an", "amphipathic", "β", "-", "strand", "that", "inserts", "between", "β", "-", "strand", "4", "of", "one", "IL", "-", "17A", "monomer", "and", "β", "-", "strand", "0", "(", "the", "first", "ordered", "peptide", "of", "IL", "-", "17A", ")", "of", "the", "second", "monomer", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "This", "β", "-", "strand", "is", "parallel", "to", "both", "strands", "0", "and", "4", "(", "Fig", ".", "3B", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Strands", "0", "of", "two", "IL", "-", "17A", "monomer", "are", "antiparallel", ",", "as", "appeared", "in", "other", "IL", "-", "17A", "structures", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "As", "a", "comparison", ",", "an", "IL", "-", "17A", "/", "IL", "-", "17RA", "complex", "structure", "(", "PDB", "code", "4HSA", ")", "is", "also", "shown", "with", "IL", "-", "17A", "in", "the", "same", "orientation", "(", "Fig", ".", "2C", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "IL", "-", "17RA", "binds", "IL", "-", "17A", "at", "three", "regions", "on", "the", "IL", "-", "17A", "homodimer", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "HAP", "binds", "IL", "-", "17A", "at", "region", "I", ".", "Region", "I", "is", "formed", "by", "residues", "at", "the", "ends", "of", "β", "strands", "0", "and", "4", ",", "and", "from", "loops", "1", "–", "2", "and", "3", "–", "4", "of", "IL", "-", "17A", "(", "Fig", ".", "2", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "most", "significant", "interactions", "between", "the", "α", "helix", "of", "HAP", "and", "IL", "-", "17A", "involve", "Trp12", "of", "HAP", ",", "which", "binds", "in", "a", "hydrophobic", "pocket", "in", "IL", "-", "17A", "formed", "by", "the", "side", "chains", "of", "Phe110", ",", "Tyr62", ",", "Pro59", "and", "the", "hydrophobic", "portion", "of", "the", "Arg101", "side", "chain", "(", "Fig", ".", "3A", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "Trp12", "side", "chain", "of", "HAP", "donates", "a", "hydrogen", "bond", "to", "the", "main", "chain", "oxygen", "of", "Pro69", "of", "IL", "-", "17A", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "positively", "charged", "Arg101", "side", "chain", "of", "the", "IL", "-", "17A", "engages", "in", "a", "charge", "-", "helix", "dipole", "interaction", "with", "the", "main", "chain", "oxygen", "of", "Trp12", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Additionally", ",", "Leu9", "and", "Ile13", "of", "the", "HAP", "have", "hydrophobic", "interactions", "with", "IL", "-", "17A", ",", "and", "the", "Asp8", "side", "chain", "has", "hydrogen", "bond", "and", "ion", "pair", "interactions", "with", "Tyr62", "and", "Lys114", "of", "IL", "-", "17A", ",", "respectively", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "region", "I", ",", "an", "IL", "-", "17RA", "peptide", "interacts", "with", "IL", "-", "17A", "in", "a", "very", "similar", "fashion", "to", "the", "α", "-", "helix", "of", "HAP", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "IL", "-", "17RA", "peptide", "has", "sequences", "of", "27LDDSWI", ",", "and", "part", "of", "the", "peptide", "is", "also", "α", "-", "helical", "(", "Fig", ".", "3B", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Leu7", ",", "Trp31", "and", "Ile32", "of", "IL", "-", "17RA", "interact", "very", "similarly", "with", "the", "same", "residues", "of", "IL", "-", "17A", "as", "Leu9", ",", "Trp12", "and", "Ile13", "of", "HAP", "(", "Fig", ".", "3B", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "this", "sense", ",", "the", "α", "-", "helix", "of", "HAP", "with", "a", "sequence", "of", "9LWDWI", "is", "a", "good", "mimetic", "of", "the", "27LDDSWI", "peptide", "of", "IL", "-", "17RA", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "β", "-", "strand", "of", "HAP", "has", "no", "equivalent", "in", "IL", "-", "17RA", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "amphipathic", "β", "-", "strand", "of", "HAP", "orients", "the", "hydrophilic", "side", "chains", "of", "His2", "and", "Thr4", "outwards", ",", "and", "the", "hydrophobic", "side", "chains", "of", "Ile1", ",", "Val3", "and", "Ile5", "inward", "(", "Fig", ".", "3A", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "β", "-", "strand", "0", "in", "IL", "-", "17A", "is", "also", "amphipathic", "with", "the", "sequence", "of", "21TVMVNLNI", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "all", "IL", "-", "17A", "structures", "obtained", "to", "date", ",", "β", "-", "strand", "0", "orients", "the", "hydrophilic", "side", "chains", "of", "Thr21", ",", "Asn25", "and", "Asn27", "outward", ",", "and", "the", "hydrophobic", "side", "chains", "of", "Val22", ",", "Val24", ",", "Leu26", "and", "Ile28", "inward", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "binding", "pocket", "occupied", "by", "either", "Trp12", "of", "HAP", "or", "Trp31", "of", "IL", "-", "17RA", "is", "not", "formed", "in", "the", "apo", "IL", "-", "17A", "structure", "(", "Fig", ".", "3C", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Particularly", "for", "HAP", ",", "β", "-", "strands", "0", "have", "to", "shift", "out", "of", "the", "hydrophobic", "cleft", "formed", "by", "the", "main", "body", "of", "the", "IL", "-", "17A", "by", "as", "much", "as", "10", "Å", "between", "Cα", "atoms", "(", "Fig", ".", "3C", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Disruptions", "of", "the", "apo", "IL", "-", "17A", "structure", "by", "HAP", "binding", "are", "apparently", "compensated", "for", "by", "formation", "of", "the", "new", "interactions", "that", "involve", "almost", "the", "entire", "HAP", "molecule", "(", "Fig", ".", "3B", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "complex", "structure", "obtained", "is", "very", "consistent", "with", "the", "observed", "SAR", "of", "our", "identified", "peptide", "inhibitors", ",", "explaining", "well", "how", "the", "evolution", "of", "the", "initial", "phage", "peptide", "1", "to", "HAP", "and", "45", "improved", "its", "potency", "(", "Supplementary", "Figure", "S7", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "important", "interactions", "involving", "Trp12", "of", "HAP", "explain", "the", ">", "90", "times", "drop", "in", "potency", "of", "the", "W12A", "variant", "(", "6", "vs", "1", ",", "Table", "1", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-mutant", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "amphipathic", "nature", "of", "the", "HAP", "β", "-", "strand", "explains", "the", "preference", "of", "the", "hydrophilic", "residues", "at", "the", "2", "and", "4", "positions", "of", "peptides", "(", "14", ",", "18", ",", "19", ",", "21", "and", "23", "vs", "1", "and", "22", ",", "Table", "1", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "All", "N", "-", "terminal", "residues", "of", "HAP", "are", "part", "of", "the", "β", "-", "sheet", "with", "β", "-", "stands", "0", "and", "4", "of", "IL", "-", "17A", ",", "which", "explains", "why", "removal", "of", "the", "first", "1", "–", "3", "residues", "completely", "abolishes", "the", "ability", "of", "HAP", "to", "block", "IL", "-", "17A", "cell", "signaling", "(", "31", ",", "32", "and", "33", ",", "Table", "2", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Each", "peptide", "monomer", "in", "45", "may", "not", "necessarily", "be", "more", "potent", "than", "HAP", ",", "but", "two", "monomer", "peptides", "within", "the", "same", "molecule", "that", "can", "simultaneously", "bind", "to", "IL", "-", "17A", "can", "greatly", "improve", "its", "potency", "due", "to", "avidity", "effects", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "HAP", "targets", "region", "I", "of", "IL", "-", "17A", ",", "an", "area", "that", "has", "the", "least", "sequence", "conservation", "in", "IL", "-", "17", "cytokines", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "This", "lack", "of", "sequence", "conservation", "in", "the", "HAP", "binding", "site", "explains", "the", "observed", "specificity", "of", "HAP", "binding", "to", "human", "IL", "-", "17A", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "This", "Phe", "-", "Phe", "motif", "is", "missing", "in", "IL", "-", "17A", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Sequence", "alignments", "between", "human", "and", "mouse", "IL", "-", "17A", "indicated", "that", "among", "IL", "-", "17A", "residues", "that", "interacting", "with", "HAP", ",", "majority", "differences", "occur", "in", "strand", "0", "of", "IL", "-", "17A", "which", "interacts", "with", "the", "N", "-", "terminal", "β", "-", "strand", "of", "HAP", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "human", "IL", "-", "17A", "the", "sequences", "are", "21TVMVNLNI", ",", "and", "in", "mouse", "they", "are", "21NVKVNLKV", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Using", "a", "combination", "of", "phage", "display", "and", "SAR", "we", "have", "discovered", "novel", "peptides", "that", "are", "IL", "-", "17A", "antagonists", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "One", "of", "those", "peptides", ",", "HAP", ",", "also", "shows", "activity", "in", "inhibiting", "the", "production", "of", "multiple", "inflammatory", "cytokines", "by", "primary", "human", "keratinocytes", "stimulated", "by", "IL", "-", "17A", "and", "TNF", "-", "α", ",", "a", "disease", "relevant", "-", "model", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "With", "two", "HAP", "molecules", "covering", "both", "faces", "of", "the", "IL", "-", "17A", "dimer", ",", "HAP", "can", "block", "IL", "-", "17RA", "approaching", "from", "either", "face", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "To", "form", "the", "1", ":", "2", "complex", "observed", "in", "crystal", "structure", ",", "it", "is", "important", "that", "there", "is", "no", "strong", "negative", "cooperativity", "in", "the", "binding", "of", "two", "HAP", "molecules", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "fact", ",", "in", "native", "electrospray", "ionization", "mass", "spectrometry", "analysis", "only", "1", ":", "2", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "complex", "was", "observed", "even", "when", "IL", "-", "17A", "was", "in", "excess", "(", "Supplementary", "Figure", "S8", "),", "indicating", "a", "positive", "binding", "cooperativity", "that", "favors", "inhibition", "of", "IL", "-", "17RA", "binding", "by", "HAP", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Due", "to", "the", "discontinuous", "nature", "of", "the", "IL", "-", "17A", "/", "IL", "-", "17RA", "binding", "interface", ",", "it", "is", "classified", "as", "having", "tertiary", "structural", "epitopes", "on", "both", "binding", "partners", ",", "and", "is", "therefore", "hard", "to", "target", "using", "small", "molecules", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Our", "studies", "of", "HAP", "demonstrated", "an", "uncommon", "mode", "of", "action", "for", "a", "peptide", "in", "inhibiting", "such", "a", "difficult", "protein", "-", "protein", "interaction", "target", ",", "and", "suggest", "further", "possible", "improvements", "in", "its", "binding", "potency", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Homo", "-", "dimerization", "of", "HAP", "(", "45", ")", "achieved", "sub", "-", "nanomolar", "potency", "against", "human", "IL", "-", "17A", "in", "cell", "assay", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "the", "crystal", "structure", ",", "the", "distance", "between", "the", "carbonyl", "of", "Asn14", "of", "one", "HAP", "molecule", "and", "the", "N", "-", "terminus", "of", "the", "second", "is", "only", "15", ".", "7", "Å", ",", "suggesting", "the", "potential", "for", "more", "potent", "dimeric", "peptides", "to", "be", "designed", "by", "using", "linkers", "of", "different", "lengths", "at", "different", "positions", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Another", "direction", "of", "improving", "HAP", "is", "by", "reducing", "its", "size", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "summary", ",", "these", "peptide", "-", "based", "anti", "-", "IL", "-", "17A", "modalities", "could", "be", "further", "developed", "as", "alternative", "therapeutic", "options", "to", "the", "reported", "monoclonal", "antibodies", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "We", "are", "also", "very", "interested", "in", "finding", "non", "-", "peptidic", "small", "molecule", "IL", "-", "17A", "antagonists", ",", "and", "HAP", "can", "be", "used", "as", "an", "excellent", "tool", "peptide", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "strategy", "utilized", "in", "generating", "the", "complex", "structures", "of", "HAP", "may", "also", "be", "useful", "for", "enabling", "structure", "based", "design", "of", "some", "known", "small", "molecule", "IL", "-", "17A", "antagonists", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Binding", "of", "HAP", "to", "IL", "-", "17A", "and", "inhibition", "of", "IL", "-", "17A", "/", "IL", "-", "17RA", "are", "measured", "by", "SPR", ",", "FRET", "and", "cell", "-", "based", "assays", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "(", "A", ")", "Typical", "SPR", "sensorgrams", "(", "black", ")", "of", "HAP", "at", "indicated", "concentrations", "binding", "to", "biotinylated", "human", "IL", "-", "17A", "immobilized", "on", "a", "streptavidin", "chip", "surface", ",", "fitted", "with", "single", "site", "binding", "model", "curves", "(", "red", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Kinetic", "parameters", "(", "ka", ",", "kd", ")", "were", "obtained", "by", "a", "global", "fit", "using", "three", "concentrations", "in", "triplicate", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Data", "are", "mean", "and", "error", "bars", "of", "+/−", "standard", "deviation", "of", "three", "measurements", ".", "(", "C", ")", "Inhibition", "of", "IL", "-", "17A", "and", "IL", "-", "17RA", "binding", "by", "HAP", "measured", "by", "FRET", "assay", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Data", "are", "mean", "and", "error", "bars", "of", "+/−", "standard", "deviation", "from", "299", "experiments", ",", "each", "performed", "in", "duplicate", ".", "(", "D", ")", "Example", "of", "HAP", "selective", "inhibition", "of", "the", "production", "of", "IL", "-", "8", "(", "triangles", "),", "IL", "-", "6", "(", "squares", ")", "and", "CCL", "-", "20", "(", "circles", ")", "by", "primary", "human", "keratinocyte", "cells", "synergistically", "stimulated", "by", "100", "ng", "/", "ml", "IL", "-", "17A", "and", "10", "ng", "/", "ml", "TNF", "-", "α", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "HAP", "does", "not", "inhibit", "the", "baseline", "production", "of", "IL", "-", "6", ",", "IL", "-", "8", "and", "CCL", "-", "20", "stimulated", "by", "10", "ng", "/", "ml", "TNF", "-", "α", "alone", "(", "gray", "lines", "and", "symbols", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Two", "HAP", "molecules", "are", "colored", "blue", "and", "red", ",", "and", "IL", "-", "17A", "monomers", "are", "colored", "ice", "blue", "and", "pink", ",", "respectively", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "(", "A", ")", "Overview", "of", "the", "distinct", "binding", "sites", "of", "Fab", "and", "HAP", "to", "IL", "-", "17A", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "(", "B", ")", "Close", "-", "in", "view", "of", "the", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "structure", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "IL", "-", "17A", "β", "-", "strands", "are", "labelled", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Each", "of", "the", "two", "bound", "HAP", "interacts", "with", "both", "monomers", "of", "the", "IL", "-", "17A", "dimer", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Three", "distinct", "areas", "IL", "-", "17A", "/", "IL", "-", "17RA", "interface", "are", "labeled", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Mechanism", "of", "the", "inhibition", "of", "the", "IL", "-", "17A", "/", "IL", "-", "17RA", "interaction", "by", "HAP", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "IL", "-", "17A", "dimer", "is", "in", "surface", "presentation", "(", "β", "-", "strands", "0", "shown", "as", "ribbons", "for", "clarity", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "HAP", "residues", "as", "well", "as", "key", "IL", "-", "17A", "residues", "are", "labeled", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "For", "clarity", ",", "a", "few", "HAP", "residues", "are", "also", "shown", "in", "stick", "model", "with", "carbon", "atoms", "colored", "green", ",", "oxygen", "in", "red", "and", "nitrogen", "in", "blue", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "(", "B", ")", "I", "-", "17RA", "(", "ribbon", "in", "gold", ")", "peptide", "Leu27", "-", "Ile32", "binds", "to", "the", "same", "area", "as", "the", "HAP", "α", "-", "helix", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Trp31", "of", "IL", "-", "17RA", "binds", "to", "the", "same", "pocket", "in", "IL", "-", "17A", "as", "Trp12", "of", "HAP", ".", "(", "C", ")", "As", "illustrated", "by", "overlay", "a", "single", "HAP", "molecule", "and", "β", "-", "strands", "0", "(", "grey", ")", "of", "the", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "complex", "in", "the", "apo", "IL", "-", "17A", "structure", ",", "conformational", "changes", "in", "region", "I", "of", "IL", "-", "17A", "are", "needed", "for", "binding", "of", "both", "the", "β", "-", "stand", "and", "α", "-", "helix", "of", "the", "HAP", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Molecular", "Basis", "of", "Ligand", "-", "Dependent", "Regulation", "of", "NadR", ",", "the", "Transcriptional", "Repressor", "of", "Meningococcal", "Virulence", "Factor", "NadA" ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Neisseria", "adhesin", "A", "(", "NadA", ")", "is", "present", "on", "the", "meningococcal", "surface", "and", "contributes", "to", "adhesion", "to", "and", "invasion", "of", "human", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "NadA", "is", "also", "one", "of", "three", "recombinant", "antigens", "in", "the", "recently", "-", "approved", "Bexsero", "vaccine", ",", "which", "protects", "against", "serogroup", "B", "meningococcus", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "the", "presence", "of", "4", "-", "hydroxyphenylacetate", "(", "4", "-", "HPA", "),", "a", "catabolite", "present", "in", "human", "saliva", "both", "under", "physiological", "conditions", "and", "during", "bacterial", "infection", ",", "the", "binding", "of", "NadR", "to", "the", "nadA", "promoter", "is", "attenuated", "and", "nadA", "expression", "is", "induced", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "To", "gain", "insights", "into", "the", "regulation", "of", "NadR", "mediated", "by", "4", "-", "HPA", ",", "we", "combined", "structural", ",", "biochemical", ",", "and", "mutagenesis", "studies", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "particular", ",", "two", "new", "crystal", "structures", "of", "ligand", "-", "free", "and", "ligand", "-", "bound", "NadR", "revealed", "(", "i", ")", "the", "molecular", "basis", "of", "‘", "conformational", "selection", "’", "by", "which", "a", "single", "molecule", "of", "4", "-", "HPA", "binds", "and", "stabilizes", "dimeric", "NadR", "in", "a", "conformation", "unsuitable", "for", "DNA", "-", "binding", ",", "(", "ii", ")", "molecular", "explanations", "for", "the", "binding", "specificities", "of", "different", "hydroxyphenylacetate", "ligands", ",", "including", "3Cl", ",", "4", "-", "HPA", "which", "is", "produced", "during", "inflammation", ",", "(", "iii", ")", "the", "presence", "of", "a", "leucine", "residue", "essential", "for", "dimerization", "and", "conserved", "in", "many", "MarR", "family", "proteins", ",", "and", "(", "iv", ")", "four", "residues", "(", "His7", ",", "Ser9", ",", "Asn11", "and", "Phe25", "),", "which", "are", "involved", "in", "binding", "4", "-", "HPA", ",", "and", "were", "confirmed", "in", "vitro", "to", "have", "key", "roles", "in", "the", "regulatory", "mechanism", "in", "bacteria", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Overall", ",", "this", "study", "deepens", "our", "molecular", "understanding", "of", "the", "sophisticated", "regulatory", "mechanisms", "of", "the", "expression", "of", "nadA", "and", "other", "genes", "governed", "by", "NadR", ",", "dependent", "on", "interactions", "with", "niche", "-", "specific", "signal", "molecules", "that", "may", "play", "important", "roles", "during", "meningococcal", "pathogenesis", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "Bexsero", "vaccine", "protects", "against", "MenB", "and", "has", "recently", "been", "approved", "in", ">", "35", "countries", "worldwide", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Neisseria", "adhesin", "A", "(", "NadA", ")", "present", "on", "the", "meningococcal", "surface", "can", "mediate", "binding", "to", "human", "cells", "and", "is", "one", "of", "the", "three", "MenB", "vaccine", "protein", "antigens", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "A", "deep", "understanding", "of", "nadA", "expression", "is", "therefore", "important", ",", "otherwise", "the", "contribution", "of", "NadA", "to", "vaccine", "-", "induced", "protection", "against", "meningococcal", "meningitis", "may", "be", "underestimated", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "These", "findings", "shed", "light", "on", "the", "regulation", "of", "NadR", ",", "a", "key", "MarR", "-", "family", "virulence", "factor", "of", "this", "important", "human", "pathogen", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "‘", "Reverse", "Vaccinology", "’", "approach", "was", "pioneered", "to", "identify", "antigens", "for", "a", "protein", "-", "based", "vaccine", "against", "serogroup", "B", "Neisseria", "meningitidis", "(", "MenB", "),", "a", "human", "pathogen", "causing", "potentially", "-", "fatal", "sepsis", "and", "invasive", "meningococcal", "disease", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Indeed", ",", "Reverse", "Vaccinology", "identified", "Neisseria", "adhesin", "A", "(", "NadA", "),", "a", "surface", "-", "exposed", "protein", "involved", "in", "epithelial", "cell", "invasion", "and", "found", "in", "~", "30", "%", "of", "clinical", "isolates", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Recently", ",", "we", "reported", "the", "crystal", "structure", "of", "NadA", ",", "providing", "insights", "into", "its", "biological", "and", "immunological", "functions", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Recombinant", "NadA", "elicits", "a", "strong", "bactericidal", "immune", "response", "and", "is", "therefore", "included", "in", "the", "Bexsero", "vaccine", "that", "protects", "against", "MenB", "and", "which", "was", "recently", "approved", "in", "over", "35", "countries", "worldwide", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Previous", "studies", "revealed", "that", "nadA", "expression", "levels", "are", "mainly", "regulated", "by", "the", "Neisseria", "adhesin", "A", "Regulator", "(", "NadR", ")." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Studies", "of", "NadR", "also", "have", "broader", "implications", ",", "since", "a", "genome", "-", "wide", "analysis", "of", "MenB", "wild", "-", "type", "and", "nadR", "knock", "-", "out", "strains", "revealed", "that", "NadR", "influences", "the", "regulation", "of", ">", "30", "genes", ",", "including", "maf", "genes", ",", "from", "the", "multiple", "adhesin", "family", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Thus", ",", "we", "chose", "to", "study", "HAP", "’", "s", "efficacy", "in", "blocking", "the", "production", "of", "IL", "-", "8", ",", "IL", "-", "6", "and", "CCL", "-", "20", "by", "primary", "human", "keratinocytes", "stimulated", "by", "IL", "-", "17A", "in", "the", "presence", "of", "TNF", "-", "α", ",", "an", "assay", "which", "may", "be", "more", "disease", "-", "relevant", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "HAP", "inhibits", "the", "production", "of", "all", "three", "cytokines", "in", "a", "dose", "-", "dependent", "fashion", "(", "Fig", ".", "1D", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Significantly", ",", "the", "baseline", "levels", "of", "IL", "-", "8", ",", "IL", "-", "6", "and", "CCL", "-", "20", "stimulated", "by", "TNF", "-", "α", "alone", "are", "not", "inhibited", "by", "HAP", ",", "further", "indicating", "the", "selectivity", "of", "HAP", "(", "Fig", ".", "1D", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Such", "pharmacological", "selectivity", "may", "be", "important", "to", "suppress", "inflammatory", "pathogenic", "circuits", "in", "psoriasis", ",", "while", "sparing", "the", "anti", "-", "infectious", "immune", "responses", "produced", "by", "TNF", "-", "α", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "As", "a", "reference", ",", "a", "commercial", "anti", "-", "IL", "-", "17A", "antibody", "(", "R", "&", "D", "Systems", ")", "inhibits", "the", "production", "of", "IL", "-", "8", "with", "an", "IC50", "of", "13", "(±", "6", ")", "nM", "(", "N", "=", "3", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Indeed", ",", "the", "IC50", "was", "14", "(±", "9", ")", "nM", "(", "N", "=", "12", ")", "for", "HAP", "inhibition", "of", "IL", "-", "8", "production", "when", "only", "5", "ng", "/", "ml", "IL", "-", "17A", "was", "used", "in", "this", "assay", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Similar", "to", "keratinocytes", "assay", "results", ",", "while", "HAP", "inhibits", "IL", "-", "17A", "stimulated", "IL", "-", "6", "production", "by", "BJ", "human", "fibroblast", "potently", "(", "IC50", "of", "17", "nM", "),", "it", "does", "not", "inhibit", "TNF", "-", "α", "stimulated", "IL", "-", "6", "production", "at", "concentrations", "up", "to", "10", "μM", "(", "Supplementary", "Figure", "S2", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Extensive", "crystallization", "trials", ",", "either", "by", "co", "-", "crystallization", "or", "by", "soaking", "HAP", "into", "preformed", "apo", "IL", "-", "17A", "crystals", ",", "failed", "to", "lead", "to", "an", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "complex", "crystals", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "theorized", "that", "HAP", "binding", "induced", "large", "conformational", "changes", "in", "IL", "-", "17A", "that", "led", "to", "the", "difficulty", "of", "getting", "an", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "binary", "complex", "crystal", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "hypothesized", "that", "HAP", "may", "target", "the", "N", "-", "terminal", "of", "IL", "-", "17A", "which", "is", "known", "to", "be", "more", "flexible", "than", "its", "C", "-", "terminal", "and", "conformational", "changes", "needed", "for", "HAP", "binding", "may", "be", "more", "likely", "there", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "designed", "an", "antibody", "Fab", "known", "to", "target", "the", "C", "-", "terminal", "half", "of", "IL", "-", "17A", "based", "on", "a", "published", "IL", "-", "17A", "/", "Fab", "complex", "crystal", "structure", ",", "and", "produced", "it", "in", "HEK293", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "an", "SPR", "assay", "HAP", "and", "this", "Fab", "were", "able", "to", "co", "-", "bind", "IL", "-", "17A", "without", "large", "changes", "in", "their", "binding", "affinities", "and", "kinetics", ",", "confirming", "our", "hypothesis", "(", "Supplementary", "Figure", "S6", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "These", "were", ",", "respectively", ",", "a", "presumably", "more", "homogeneous", "form", "of", "IL", "-", "17A", "that", "lacked", "the", "disordered", "N", "-", "terminal", "peptide", "and", "a", "full", "-", "length", "form", "of", "the", "cytokine", "with", "a", "full", "complement", "of", "disulfide", "bonds", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Both", "complexes", "crystallized", "in", "the", "space", "group", "of", "P321", ",", "with", "half", "the", "complex", "(", "1", "Fab", "/", "1", "IL", "-", "17A", "monomer", "/", "1", "HAP", ")", "in", "the", "asymmetric", "unit", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "intact", "complex", "can", "be", "generated", "by", "applying", "crystallographic", "2", "-", "fold", "symmetry", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Electron", "densities", "for", "HAP", "residues", "Ile1", "-", "Asn14", "were", "readily", "interpretable", "with", "the", "exception", "of", "Lys15", ",", "which", "is", "disordered", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "When", "considering", "the", "protein", ",", "the", "complex", "structure", "containing", "the", "full", "length", "IL", "-", "17A", "is", "identical", "to", "that", "of", "the", "truncated", "IL", "-", "17A", ",", "with", "the", "exception", "of", "Cys106", "(", "Ser106", "in", "the", "truncated", "IL", "-", "17A", "),", "which", "is", "disordered", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Cys106", "is", "covalently", "linked", "to", "Cys10", "that", "resides", "in", "the", "disordered", "N", "-", "terminal", "peptide", "in", "the", "full", "length", "IL", "-", "17A", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Overall", "structure", "of", "Fab", "/", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "complex" ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "a", "similar", "manner", "to", "the", "published", "structure", "of", "Fab", "/", "IL", "-", "17A", "complex", ",", "two", "Fab", "molecules", "bind", "symmetrically", "to", "the", "C", "-", "terminal", "of", "the", "cytokine", "dimer", ",", "interacting", "with", "epitopes", "from", "both", "monomers", "(", "Fig", ".", "2A", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Based", "on", "disclosed", "epitopes", "of", "Secukinumab", "and", "Ixekizumab", ",", "HAP", "binds", "to", "IL", "-", "17A", "at", "an", "area", "that", "is", "also", "different", "from", "those", "of", "those", "two", "antibodies", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "N", "-", "terminal", "5", "residues", "of", "HAP", ",", "1IHVTI", ",", "form", "an", "amphipathic", "β", "-", "strand", "that", "inserts", "between", "β", "-", "strand", "4", "of", "one", "IL", "-", "17A", "monomer", "and", "β", "-", "strand", "0", "(", "the", "first", "ordered", "peptide", "of", "IL", "-", "17A", ")", "of", "the", "second", "monomer", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "β", "-", "strand", "is", "parallel", "to", "both", "strands", "0", "and", "4", "(", "Fig", ".", "3B", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Strands", "0", "of", "two", "IL", "-", "17A", "monomer", "are", "antiparallel", ",", "as", "appeared", "in", "other", "IL", "-", "17A", "structures", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "As", "a", "comparison", ",", "an", "IL", "-", "17A", "/", "IL", "-", "17RA", "complex", "structure", "(", "PDB", "code", "4HSA", ")", "is", "also", "shown", "with", "IL", "-", "17A", "in", "the", "same", "orientation", "(", "Fig", ".", "2C", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "IL", "-", "17RA", "binds", "IL", "-", "17A", "at", "three", "regions", "on", "the", "IL", "-", "17A", "homodimer", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "HAP", "binds", "IL", "-", "17A", "at", "region", "I", ".", "Region", "I", "is", "formed", "by", "residues", "at", "the", "ends", "of", "β", "strands", "0", "and", "4", ",", "and", "from", "loops", "1", "–", "2", "and", "3", "–", "4", "of", "IL", "-", "17A", "(", "Fig", ".", "2", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "most", "significant", "interactions", "between", "the", "α", "helix", "of", "HAP", "and", "IL", "-", "17A", "involve", "Trp12", "of", "HAP", ",", "which", "binds", "in", "a", "hydrophobic", "pocket", "in", "IL", "-", "17A", "formed", "by", "the", "side", "chains", "of", "Phe110", ",", "Tyr62", ",", "Pro59", "and", "the", "hydrophobic", "portion", "of", "the", "Arg101", "side", "chain", "(", "Fig", ".", "3A", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "Trp12", "side", "chain", "of", "HAP", "donates", "a", "hydrogen", "bond", "to", "the", "main", "chain", "oxygen", "of", "Pro69", "of", "IL", "-", "17A", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "positively", "charged", "Arg101", "side", "chain", "of", "the", "IL", "-", "17A", "engages", "in", "a", "charge", "-", "helix", "dipole", "interaction", "with", "the", "main", "chain", "oxygen", "of", "Trp12", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Additionally", ",", "Leu9", "and", "Ile13", "of", "the", "HAP", "have", "hydrophobic", "interactions", "with", "IL", "-", "17A", ",", "and", "the", "Asp8", "side", "chain", "has", "hydrogen", "bond", "and", "ion", "pair", "interactions", "with", "Tyr62", "and", "Lys114", "of", "IL", "-", "17A", ",", "respectively", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "region", "I", ",", "an", "IL", "-", "17RA", "peptide", "interacts", "with", "IL", "-", "17A", "in", "a", "very", "similar", "fashion", "to", "the", "α", "-", "helix", "of", "HAP", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "IL", "-", "17RA", "peptide", "has", "sequences", "of", "27LDDSWI", ",", "and", "part", "of", "the", "peptide", "is", "also", "α", "-", "helical", "(", "Fig", ".", "3B", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Leu7", ",", "Trp31", "and", "Ile32", "of", "IL", "-", "17RA", "interact", "very", "similarly", "with", "the", "same", "residues", "of", "IL", "-", "17A", "as", "Leu9", ",", "Trp12", "and", "Ile13", "of", "HAP", "(", "Fig", ".", "3B", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "this", "sense", ",", "the", "α", "-", "helix", "of", "HAP", "with", "a", "sequence", "of", "9LWDWI", "is", "a", "good", "mimetic", "of", "the", "27LDDSWI", "peptide", "of", "IL", "-", "17RA", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "β", "-", "strand", "of", "HAP", "has", "no", "equivalent", "in", "IL", "-", "17RA", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "amphipathic", "β", "-", "strand", "of", "HAP", "orients", "the", "hydrophilic", "side", "chains", "of", "His2", "and", "Thr4", "outwards", ",", "and", "the", "hydrophobic", "side", "chains", "of", "Ile1", ",", "Val3", "and", "Ile5", "inward", "(", "Fig", ".", "3A", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "β", "-", "strand", "0", "in", "IL", "-", "17A", "is", "also", "amphipathic", "with", "the", "sequence", "of", "21TVMVNLNI", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "all", "IL", "-", "17A", "structures", "obtained", "to", "date", ",", "β", "-", "strand", "0", "orients", "the", "hydrophilic", "side", "chains", "of", "Thr21", ",", "Asn25", "and", "Asn27", "outward", ",", "and", "the", "hydrophobic", "side", "chains", "of", "Val22", ",", "Val24", ",", "Leu26", "and", "Ile28", "inward", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "binding", "pocket", "occupied", "by", "either", "Trp12", "of", "HAP", "or", "Trp31", "of", "IL", "-", "17RA", "is", "not", "formed", "in", "the", "apo", "IL", "-", "17A", "structure", "(", "Fig", ".", "3C", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Particularly", "for", "HAP", ",", "β", "-", "strands", "0", "have", "to", "shift", "out", "of", "the", "hydrophobic", "cleft", "formed", "by", "the", "main", "body", "of", "the", "IL", "-", "17A", "by", "as", "much", "as", "10", "Å", "between", "Cα", "atoms", "(", "Fig", ".", "3C", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Disruptions", "of", "the", "apo", "IL", "-", "17A", "structure", "by", "HAP", "binding", "are", "apparently", "compensated", "for", "by", "formation", "of", "the", "new", "interactions", "that", "involve", "almost", "the", "entire", "HAP", "molecule", "(", "Fig", ".", "3B", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "complex", "structure", "obtained", "is", "very", "consistent", "with", "the", "observed", "SAR", "of", "our", "identified", "peptide", "inhibitors", ",", "explaining", "well", "how", "the", "evolution", "of", "the", "initial", "phage", "peptide", "1", "to", "HAP", "and", "45", "improved", "its", "potency", "(", "Supplementary", "Figure", "S7", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "important", "interactions", "involving", "Trp12", "of", "HAP", "explain", "the", ">", "90", "times", "drop", "in", "potency", "of", "the", "W12A", "variant", "(", "6", "vs", "1", ",", "Table", "1", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-mutant", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "amphipathic", "nature", "of", "the", "HAP", "β", "-", "strand", "explains", "the", "preference", "of", "the", "hydrophilic", "residues", "at", "the", "2", "and", "4", "positions", "of", "peptides", "(", "14", ",", "18", ",", "19", ",", "21", "and", "23", "vs", "1", "and", "22", ",", "Table", "1", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "All", "N", "-", "terminal", "residues", "of", "HAP", "are", "part", "of", "the", "β", "-", "sheet", "with", "β", "-", "stands", "0", "and", "4", "of", "IL", "-", "17A", ",", "which", "explains", "why", "removal", "of", "the", "first", "1", "–", "3", "residues", "completely", "abolishes", "the", "ability", "of", "HAP", "to", "block", "IL", "-", "17A", "cell", "signaling", "(", "31", ",", "32", "and", "33", ",", "Table", "2", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Each", "peptide", "monomer", "in", "45", "may", "not", "necessarily", "be", "more", "potent", "than", "HAP", ",", "but", "two", "monomer", "peptides", "within", "the", "same", "molecule", "that", "can", "simultaneously", "bind", "to", "IL", "-", "17A", "can", "greatly", "improve", "its", "potency", "due", "to", "avidity", "effects", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "HAP", "targets", "region", "I", "of", "IL", "-", "17A", ",", "an", "area", "that", "has", "the", "least", "sequence", "conservation", "in", "IL", "-", "17", "cytokines", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "lack", "of", "sequence", "conservation", "in", "the", "HAP", "binding", "site", "explains", "the", "observed", "specificity", "of", "HAP", "binding", "to", "human", "IL", "-", "17A", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "Phe", "-", "Phe", "motif", "is", "missing", "in", "IL", "-", "17A", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Sequence", "alignments", "between", "human", "and", "mouse", "IL", "-", "17A", "indicated", "that", "among", "IL", "-", "17A", "residues", "that", "interacting", "with", "HAP", ",", "majority", "differences", "occur", "in", "strand", "0", "of", "IL", "-", "17A", "which", "interacts", "with", "the", "N", "-", "terminal", "β", "-", "strand", "of", "HAP", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "human", "IL", "-", "17A", "the", "sequences", "are", "21TVMVNLNI", ",", "and", "in", "mouse", "they", "are", "21NVKVNLKV", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Using", "a", "combination", "of", "phage", "display", "and", "SAR", "we", "have", "discovered", "novel", "peptides", "that", "are", "IL", "-", "17A", "antagonists", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "One", "of", "those", "peptides", ",", "HAP", ",", "also", "shows", "activity", "in", "inhibiting", "the", "production", "of", "multiple", "inflammatory", "cytokines", "by", "primary", "human", "keratinocytes", "stimulated", "by", "IL", "-", "17A", "and", "TNF", "-", "α", ",", "a", "disease", "relevant", "-", "model", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "With", "two", "HAP", "molecules", "covering", "both", "faces", "of", "the", "IL", "-", "17A", "dimer", ",", "HAP", "can", "block", "IL", "-", "17RA", "approaching", "from", "either", "face", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "To", "form", "the", "1", ":", "2", "complex", "observed", "in", "crystal", "structure", ",", "it", "is", "important", "that", "there", "is", "no", "strong", "negative", "cooperativity", "in", "the", "binding", "of", "two", "HAP", "molecules", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "fact", ",", "in", "native", "electrospray", "ionization", "mass", "spectrometry", "analysis", "only", "1", ":", "2", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "complex", "was", "observed", "even", "when", "IL", "-", "17A", "was", "in", "excess", "(", "Supplementary", "Figure", "S8", "),", "indicating", "a", "positive", "binding", "cooperativity", "that", "favors", "inhibition", "of", "IL", "-", "17RA", "binding", "by", "HAP", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Due", "to", "the", "discontinuous", "nature", "of", "the", "IL", "-", "17A", "/", "IL", "-", "17RA", "binding", "interface", ",", "it", "is", "classified", "as", "having", "tertiary", "structural", "epitopes", "on", "both", "binding", "partners", ",", "and", "is", "therefore", "hard", "to", "target", "using", "small", "molecules", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Our", "studies", "of", "HAP", "demonstrated", "an", "uncommon", "mode", "of", "action", "for", "a", "peptide", "in", "inhibiting", "such", "a", "difficult", "protein", "-", "protein", "interaction", "target", ",", "and", "suggest", "further", "possible", "improvements", "in", "its", "binding", "potency", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Homo", "-", "dimerization", "of", "HAP", "(", "45", ")", "achieved", "sub", "-", "nanomolar", "potency", "against", "human", "IL", "-", "17A", "in", "cell", "assay", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "the", "crystal", "structure", ",", "the", "distance", "between", "the", "carbonyl", "of", "Asn14", "of", "one", "HAP", "molecule", "and", "the", "N", "-", "terminus", "of", "the", "second", "is", "only", "15", ".", "7", "Å", ",", "suggesting", "the", "potential", "for", "more", "potent", "dimeric", "peptides", "to", "be", "designed", "by", "using", "linkers", "of", "different", "lengths", "at", "different", "positions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Another", "direction", "of", "improving", "HAP", "is", "by", "reducing", "its", "size", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "summary", ",", "these", "peptide", "-", "based", "anti", "-", "IL", "-", "17A", "modalities", "could", "be", "further", "developed", "as", "alternative", "therapeutic", "options", "to", "the", "reported", "monoclonal", "antibodies", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "are", "also", "very", "interested", "in", "finding", "non", "-", "peptidic", "small", "molecule", "IL", "-", "17A", "antagonists", ",", "and", "HAP", "can", "be", "used", "as", "an", "excellent", "tool", "peptide", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "strategy", "utilized", "in", "generating", "the", "complex", "structures", "of", "HAP", "may", "also", "be", "useful", "for", "enabling", "structure", "based", "design", "of", "some", "known", "small", "molecule", "IL", "-", "17A", "antagonists", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Binding", "of", "HAP", "to", "IL", "-", "17A", "and", "inhibition", "of", "IL", "-", "17A", "/", "IL", "-", "17RA", "are", "measured", "by", "SPR", ",", "FRET", "and", "cell", "-", "based", "assays", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "(", "A", ")", "Typical", "SPR", "sensorgrams", "(", "black", ")", "of", "HAP", "at", "indicated", "concentrations", "binding", "to", "biotinylated", "human", "IL", "-", "17A", "immobilized", "on", "a", "streptavidin", "chip", "surface", ",", "fitted", "with", "single", "site", "binding", "model", "curves", "(", "red", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Kinetic", "parameters", "(", "ka", ",", "kd", ")", "were", "obtained", "by", "a", "global", "fit", "using", "three", "concentrations", "in", "triplicate", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Data", "are", "mean", "and", "error", "bars", "of", "+/−", "standard", "deviation", "of", "three", "measurements", ".", "(", "C", ")", "Inhibition", "of", "IL", "-", "17A", "and", "IL", "-", "17RA", "binding", "by", "HAP", "measured", "by", "FRET", "assay", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Data", "are", "mean", "and", "error", "bars", "of", "+/−", "standard", "deviation", "from", "299", "experiments", ",", "each", "performed", "in", "duplicate", ".", "(", "D", ")", "Example", "of", "HAP", "selective", "inhibition", "of", "the", "production", "of", "IL", "-", "8", "(", "triangles", "),", "IL", "-", "6", "(", "squares", ")", "and", "CCL", "-", "20", "(", "circles", ")", "by", "primary", "human", "keratinocyte", "cells", "synergistically", "stimulated", "by", "100", "ng", "/", "ml", "IL", "-", "17A", "and", "10", "ng", "/", "ml", "TNF", "-", "α", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "HAP", "does", "not", "inhibit", "the", "baseline", "production", "of", "IL", "-", "6", ",", "IL", "-", "8", "and", "CCL", "-", "20", "stimulated", "by", "10", "ng", "/", "ml", "TNF", "-", "α", "alone", "(", "gray", "lines", "and", "symbols", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Two", "HAP", "molecules", "are", "colored", "blue", "and", "red", ",", "and", "IL", "-", "17A", "monomers", "are", "colored", "ice", "blue", "and", "pink", ",", "respectively", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "(", "A", ")", "Overview", "of", "the", "distinct", "binding", "sites", "of", "Fab", "and", "HAP", "to", "IL", "-", "17A", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "(", "B", ")", "Close", "-", "in", "view", "of", "the", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "structure", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "IL", "-", "17A", "β", "-", "strands", "are", "labelled", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Each", "of", "the", "two", "bound", "HAP", "interacts", "with", "both", "monomers", "of", "the", "IL", "-", "17A", "dimer", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Three", "distinct", "areas", "IL", "-", "17A", "/", "IL", "-", "17RA", "interface", "are", "labeled", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Mechanism", "of", "the", "inhibition", "of", "the", "IL", "-", "17A", "/", "IL", "-", "17RA", "interaction", "by", "HAP", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "IL", "-", "17A", "dimer", "is", "in", "surface", "presentation", "(", "β", "-", "strands", "0", "shown", "as", "ribbons", "for", "clarity", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "HAP", "residues", "as", "well", "as", "key", "IL", "-", "17A", "residues", "are", "labeled", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "For", "clarity", ",", "a", "few", "HAP", "residues", "are", "also", "shown", "in", "stick", "model", "with", "carbon", "atoms", "colored", "green", ",", "oxygen", "in", "red", "and", "nitrogen", "in", "blue", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "(", "B", ")", "I", "-", "17RA", "(", "ribbon", "in", "gold", ")", "peptide", "Leu27", "-", "Ile32", "binds", "to", "the", "same", "area", "as", "the", "HAP", "α", "-", "helix", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Trp31", "of", "IL", "-", "17RA", "binds", "to", "the", "same", "pocket", "in", "IL", "-", "17A", "as", "Trp12", "of", "HAP", ".", "(", "C", ")", "As", "illustrated", "by", "overlay", "a", "single", "HAP", "molecule", "and", "β", "-", "strands", "0", "(", "grey", ")", "of", "the", "IL", "-", "17A", "/", "HAP", "complex", "in", "the", "apo", "IL", "-", "17A", "structure", ",", "conformational", "changes", "in", "region", "I", "of", "IL", "-", "17A", "are", "needed", "for", "binding", "of", "both", "the", "β", "-", "stand", "and", "α", "-", "helix", "of", "the", "HAP", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Molecular", "Basis", "of", "Ligand", "-", "Dependent", "Regulation", "of", "NadR", ",", "the", "Transcriptional", "Repressor", "of", "Meningococcal", "Virulence", "Factor", "NadA" ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Neisseria", "adhesin", "A", "(", "NadA", ")", "is", "present", "on", "the", "meningococcal", "surface", "and", "contributes", "to", "adhesion", "to", "and", "invasion", "of", "human", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "NadA", "is", "also", "one", "of", "three", "recombinant", "antigens", "in", "the", "recently", "-", "approved", "Bexsero", "vaccine", ",", "which", "protects", "against", "serogroup", "B", "meningococcus", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "the", "presence", "of", "4", "-", "hydroxyphenylacetate", "(", "4", "-", "HPA", "),", "a", "catabolite", "present", "in", "human", "saliva", "both", "under", "physiological", "conditions", "and", "during", "bacterial", "infection", ",", "the", "binding", "of", "NadR", "to", "the", "nadA", "promoter", "is", "attenuated", "and", "nadA", "expression", "is", "induced", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "To", "gain", "insights", "into", "the", "regulation", "of", "NadR", "mediated", "by", "4", "-", "HPA", ",", "we", "combined", "structural", ",", "biochemical", ",", "and", "mutagenesis", "studies", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "particular", ",", "two", "new", "crystal", "structures", "of", "ligand", "-", "free", "and", "ligand", "-", "bound", "NadR", "revealed", "(", "i", ")", "the", "molecular", "basis", "of", "‘", "conformational", "selection", "’", "by", "which", "a", "single", "molecule", "of", "4", "-", "HPA", "binds", "and", "stabilizes", "dimeric", "NadR", "in", "a", "conformation", "unsuitable", "for", "DNA", "-", "binding", ",", "(", "ii", ")", "molecular", "explanations", "for", "the", "binding", "specificities", "of", "different", "hydroxyphenylacetate", "ligands", ",", "including", "3Cl", ",", "4", "-", "HPA", "which", "is", "produced", "during", "inflammation", ",", "(", "iii", ")", "the", "presence", "of", "a", "leucine", "residue", "essential", "for", "dimerization", "and", "conserved", "in", "many", "MarR", "family", "proteins", ",", "and", "(", "iv", ")", "four", "residues", "(", "His7", ",", "Ser9", ",", "Asn11", "and", "Phe25", "),", "which", "are", "involved", "in", "binding", "4", "-", "HPA", ",", "and", "were", "confirmed", "in", "vitro", "to", "have", "key", "roles", "in", "the", "regulatory", "mechanism", "in", "bacteria", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Overall", ",", "this", "study", "deepens", "our", "molecular", "understanding", "of", "the", "sophisticated", "regulatory", "mechanisms", "of", "the", "expression", "of", "nadA", "and", "other", "genes", "governed", "by", "NadR", ",", "dependent", "on", "interactions", "with", "niche", "-", "specific", "signal", "molecules", "that", "may", "play", "important", "roles", "during", "meningococcal", "pathogenesis", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "Bexsero", "vaccine", "protects", "against", "MenB", "and", "has", "recently", "been", "approved", "in", ">", "35", "countries", "worldwide", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Neisseria", "adhesin", "A", "(", "NadA", ")", "present", "on", "the", "meningococcal", "surface", "can", "mediate", "binding", "to", "human", "cells", "and", "is", "one", "of", "the", "three", "MenB", "vaccine", "protein", "antigens", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "A", "deep", "understanding", "of", "nadA", "expression", "is", "therefore", "important", ",", "otherwise", "the", "contribution", "of", "NadA", "to", "vaccine", "-", "induced", "protection", "against", "meningococcal", "meningitis", "may", "be", "underestimated", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "These", "findings", "shed", "light", "on", "the", "regulation", "of", "NadR", ",", "a", "key", "MarR", "-", "family", "virulence", "factor", "of", "this", "important", "human", "pathogen", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "‘", "Reverse", "Vaccinology", "’", "approach", "was", "pioneered", "to", "identify", "antigens", "for", "a", "protein", "-", "based", "vaccine", "against", "serogroup", "B", "Neisseria", "meningitidis", "(", "MenB", "),", "a", "human", "pathogen", "causing", "potentially", "-", "fatal", "sepsis", "and", "invasive", "meningococcal", "disease", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Indeed", ",", "Reverse", "Vaccinology", "identified", "Neisseria", "adhesin", "A", "(", "NadA", "),", "a", "surface", "-", "exposed", "protein", "involved", "in", "epithelial", "cell", "invasion", "and", "found", "in", "~", "30", "%", "of", "clinical", "isolates", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Recently", ",", "we", "reported", "the", "crystal", "structure", "of", "NadA", ",", "providing", "insights", "into", "its", "biological", "and", "immunological", "functions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Recombinant", "NadA", "elicits", "a", "strong", "bactericidal", "immune", "response", "and", "is", "therefore", "included", "in", "the", "Bexsero", "vaccine", "that", "protects", "against", "MenB", "and", "which", "was", "recently", "approved", "in", "over", "35", "countries", "worldwide", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Previous", "studies", "revealed", "that", "nadA", "expression", "levels", "are", "mainly", "regulated", "by", "the", "Neisseria", "adhesin", "A", "Regulator", "(", "NadR", ")." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Studies", "of", "NadR", "also", "have", "broader", "implications", ",", "since", "a", "genome", "-", "wide", "analysis", "of", "MenB", "wild", "-", "type", "and", "nadR", "knock", "-", "out", "strains", "revealed", "that", "NadR", "influences", "the", "regulation", "of", ">", "30", "genes", ",", "including", "maf", "genes", ",", "from", "the", "multiple", "adhesin", "family", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]