Title stringclasses 18 values | Content stringlengths 30 5k ⌀ |
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Robbins et Cotran. Pathologie générale | Membrane plasmique : protection et acquisition de nutrimentsMachinerie biosynth tique : r ticulum endoplasmique et appareil de Golgi limination des d chets : lysosomes et prot asomesProt ines de signalisation modulaires, hubs et composants de la matrice extracellulaireProlif ration et cycle cellulaire La pathologie se traduit litt ralement par l' tude de la souffrance (grec pathos = souffrance, logos = tude) ; Appliqu e la m decine moderne, c'est l' tude de la maladie. Virchow avait certainement raison d'affirmer que la maladie trouve son origine au niveau cellulaire, mais nous r alisons maintenant que les perturbations cellulaires r sultent d'alt rations de mol cules (g nes, prot ines et autres) qui influencent la survie et le comportement des cellules. Ainsi, le fondement de la pathologie moderne est la compr hension des anomalies cellulaires et mol culaires qui donnent lieu des maladies. Il est utile d'examiner ces anomalies dans le contexte de la structure et de la fonction cellulaires normales, qui est le th me de ce chapitre d'introduction. Il est irr aliste (et m me ind sirable) de condenser le vaste et fascinant domaine de la biologie cellulaire en un seul chapitre. Par cons quent, plut t que de tenter une revue compl te, l'objectif ici est de passer en revue les principes de base et de mettre en vidence les avanc es r centes qui sont pertinentes pour les m canismes de la maladie et qui sont soulign es dans le reste du livre. Le s quen age du g nome humain au d but du 21e si cle a repr sent une r alisation marquante de la science biom dicale. Depuis lors, la chute rapide du co t du s quen age et la capacit de calcul pour analyser de grandes quantit s de donn es promettent de r volutionner notre compr hension de la sant et de la maladie. Dans le m me temps, les informations mergentes ont galement r v l un niveau de complexit poustouflant bien au-del du s quen age lin aire du g nome. Le potentiel de ces nouveaux outils puissants pour largir notre compr hension de la pathogen se et stimuler l'innovation th rapeutique enthousiasme et inspire les scientifiques et le grand public. Le g nome humain contient environ 3,2 milliards de paires de bases d'ADN. Pourtant, dans le g nome, il n'y a qu'environ 20 000 g nes codant pour des prot ines, ne repr sentant que 1,5 % du g nome. Les prot ines cod es par ces g nes sont les constituants fondamentaux des cellules, fonctionnant comme des enzymes, des l ments structurels et des mol cules de signalisation. Bien que 20 000 sous-estime le nombre r el de prot ines cod es (de nombreux g nes produisent plusieurs transcrits d'ARN qui codent pour des isoformes de prot ines distinctes), il est n anmoins surprenant que des vers compos s de moins de 1000 cellules et avec des g nomes 30 fois plus petits soient galement assembl s partir d'environ 20 000 g nes codant pour des prot ines. Ce qui est peut- tre encore plus troublant, c'est que beaucoup de ces prot ines sont des homologues reconnaissables de mol cules exprim es chez l'homme. Qu'est-ce qui s pare alors les humains des vers ? La r ponse n'est pas compl tement connue, mais les preuves soutiennent l'affirmation que la diff rence r side dans les 98,5% du g nome humain qui ne codent pas pour les prot ines. La fonction de ces longs segments d'ADN (qui a t appel e la mati re noire du g nome) a t myst rieuse pendant de nombreuses ann es. Cependant, il est maintenant clair que plus de 85 % du g nome humain est finalement transcrit, dont pr s de 80 % sont consacr s la r gulation de l'expression des g nes. Il s'ensuit que si les prot ines fournissent les l ments constitutifs http://ebooksmedicine.net Noyau euchromatinique (dense, inactif) (dispers , actif)Fig.1.1 L'organisation de l'ADN nucl aire. Au niveau microscopique optique, le nucl aire Le mat riel g n tique est organis en euchromatine dispers e et transcriptionnellement active ou en h t rochromatine dens ment emball e et transcriptionnellement inactive ; La chromatine peut galement tre li e m caniquement la membrane nucl aire, et la perturbation de la membrane nucl aire peut ainsi influencer la transcription. Les chromosomes (comme indiqu ) ne peuvent tre visualis s que par microscopie optique pendant la division cellulaire. Au cours de la mitose, ils sont organis s en chromatides appari es reli es au niveau des centrom res ; Les centrom res agissent comme le locus pour la formation d'un complexe prot ique kin tochore qui r gule la s gr gation des chromosomes en m taphase. Les t lom res sont des s quences nucl otidiques r p titives qui coiffent les terminus des chromatides et permettent une r plication chromosomique r p t e sans perte d'ADN aux extr mit s des chromosomes. Les chromatides sont organis es en bras courts P ( petite ) et longs Q ( lettre suivante de l'alphabet ). Le motif de bandes caract ristique des chromatides a t attribu la teneur relative en GC (moins de teneur en GC dans les bandes par ra |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | pport aux interbandes), les g nes ayant tendance se localiser dans les r gions interbandes. Les fibres chromatiniennes individuelles sont compos es d'une cha ne de nucl osomes de l'ADN enroul autour de noyaux d'histones octam riques les nucl osomes tant connect s via des liaisons d'ADN. Les promoteurs ne sont pas codants r gions de l'ADN qui initient la transcription des g nes ; Ils sont sur le m me brin et en amont de leur g ne associ . Les amplificateurs sont des l ments r gulateurs qui peuvent moduler l'expression des g nes sur des distances de 100 kB ou plus en se retournant sur les promoteurs et en recrutant des facteurs suppl mentaires n cessaires l'expression des esp ces pr -ARNm. Les s quences introniques sont ensuite piss es partir du pr -ARNm pour produire le message d finitif qui comprend des exons qui sont traduits en prot ines et des r gions 3 et 5 non traduites (UTR) qui peuvent avoir des fonctions r gulatrices. En plus des s quences enhancer, promoter et UTR, des l ments non codants se trouvent dans tout le g nome ; il s'agit notamment de courtes r p titions, de r gions de liaison des facteurs r gulateurs, d'ARN r gulateurs non codants et de transposons. et la machinerie n cessaire l'assemblage des cellules, des tissus et des organismes, ce sont les r gions non codantes du g nome qui fournissent la planification architecturale critique. Les principales classes de s quences d'ADN fonctionnelles non codant pour des prot ines trouv es dans le g nome humain comprennent ( Fig. 1.1 ARN r gulateurs non codants. Sur les 80 % du g nome d di s aux fonctions r gulatrices, la grande majorit est transcrite en ARN micro-ARN et longs ARN non codants (d crits plus loin) qui ne sont jamais traduits en prot ines, mais peuvent r guler l'expression des g nes l ments g n tiques mobiles (p. ex., transposons). Remarquablement, plus d'un tiers du g nome humain est compos de ces g nes sauteurs . Ces segments peuvent se d placer autour du g nome et sont impliqu s dans la r gulation des g nes et l'organisation de la chromatine. R gions structurelles sp ciales de l'ADN, y compris les t lom res (extr mit s des chromosomes) et les centrom res (attaches chromosomiques) Il est important de noter que de nombreuses variations g n tiques (polymorphismes) associ es aux maladies sont situ es dans des r gions non codant pour des prot ines du g nome. Ainsi, la variation de la r gulation des g nes peut s'av rer plus importante dans la causalit de la maladie que les changements structurels dans des prot ines sp cifiques. Une autre surprise qui a merg du s quen age du g nome est que deux humains sont g n ralement identiques >99,5 % l'ADN (et 99 % identiques la s quence des chimpanz s) ! Ainsi, la variation individuelle, y compris la susceptibilit diff rentielle aux maladies et aux expositions environnementales, est cod e dans <0,5 % de notre ADN (ce qui repr sente encore environ 15 millions de paires de bases). Les deux formes les plus courantes de variation de l'ADN dans le g nome humain sont les polymorphismes mononucl otidiques (SNP) et les variations du nombre de copies (CNV). Les SNP sont des variants des positions nucl otidiques uniques et sont presque toujours biall liques (il n'existe que deux choix un site donn au sein de la population, comme A ou T). Plus de 6 millions de SNP humains ont t identifi s, dont beaucoup pr sentent une grande variation de fr quence dans diff rentes populations. Les caract ristiques suivantes m ritent d' tre not es : Les SNP sont pr sents dans tout le g nome, dans les exons, les introns, les r gions interg niques et les r gions codantes. Environ 1 % des SNP se produisent dans des r gions codantes, ce qui est peu pr s ce quoi on pourrait s'attendre par hasard, car les r gions codantes repr sentent environ 1,5 % du g nome. Les SNP situ s dans des r gions non codantes peuvent se trouver dans les l ments r gulateurs du g nome, modifiant ainsi l'expression des g nes ; dans de tels cas, le SNP peut avoir une influence directe sur la sensibilit la maladie. Les SNP peuvent galement tre des variants neutres sans effet sur la fonction des g nes ou le ph notype du porteur. M me les SNP neutres peuvent tre des marqueurs utiles s'ils sont coh rit s d'un g ne associ une maladie en raison de la proximit physique. En d'autres termes, le SNP et le facteur g n tique causal sont en d s quilibre de liaison. L'effet de la plupart des SNP sur la susceptibilit la maladie est faible, et il reste voir si l'identification de ces variants, seuls ou en combinaison, peut tre utilis e pour d velopper des strat gies efficaces de pr diction ou de pr vention de la maladie. Les CNV sont une forme de variation g n tique compos e d'un nombre diff rent de grands tron ons d'ADN contigus ; Celles-ci peuvent aller de 1000 paires de bases des millions de paires de bases. Dans certains cas, ces loci sont, comme les SNP, biall liques et simpl |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ement dupliqu s ou supprim s dans un sous-ensemble de la population. Dans d'autres cas, il y a des r arrangements complexes du mat riel g nomique, avec plusieurs all les dans la population humaine. Les CNV sont responsables de plusieurs millions de paires de bases de diff rence de s quence entre deux individus. Environ 50 % des CNV impliquent des s quences codant pour des g nes ; ainsi, les CNV peuvent tre l'origine d'une grande partie de la diversit ph notypique humaine. Il est important de noter que les alt rations de la s quence d'ADN ne peuvent pas expliquer elles seules la diversit des ph notypes dans les populations humaines ; De plus, l'h ritage g n tique classique ne peut pas expliquer les diff rents ph notypes chez les jumeaux monozygotes. Les r ponses ces nigmes se trouvent probablement dans l' pig n tique des changements h r ditaires dans l'expression des g nes qui ne sont pas caus s par des alt rations de la s quence d'ADN (voir plus loin). M me si pratiquement toutes les cellules du corps ont la m me composition g n tique, les cellules diff renci es ont des structures et des fonctions distinctes r sultant de programmes d'expression g nique sp cifiques la lign e. De telles diff rences sp cifiques au type cellulaire dans la transcription et la traduction de l'ADN sont r gul es par des modifications pig n tiques qui consistent en plusieurs changements qui influencent profond ment l'expression des g nes, notamment : Fig. 1.2 ). L'ADN g nomique est emball dans des nucl osomes, qui sont compos s de 147 ADN (1,8 tour, environ 150 paires de bases) Fig.1.2 Organisation de la chromatine. (A) Les nucl osomes sont constitu s d'octam res de prot ines d'histones (deux de chacune des sous-unit s d'histones H2A, H2B, H3 et H4) entour s de 1,8 boucles de 147 paires de bases d'ADN ; L'histone H1 se trouve sur l'ADN de liaison de 20 80 nucl otides entre les nucl osomes et aide stabiliser l'architecture globale de la chromatine. Le Les sous-unit s d'histones sont charg es positivement, permettant ainsi le compactage de l'ADN charg n gativement. (B) L' tat relatif du d roulement de l'ADN (et donc l'acc s aux facteurs de transcription) est r gul par la modification des histones, par exemple, par l'ac tylation, la m thylation et/ou la phosphorylation (appel es marques ) ; Les marques sont crites et effac es de mani re dynamique. Certaines marques telles que l'ac tylation des histones ouvrent la structure de la chromatine, tandis que d'autres, telles que la m thylation de r sidus d'histones particuliers, ont tendance condenser l'ADN et conduire au silen age g nique. L'ADN lui-m me peut galement tre m thyl , une modification associ e l'inactivation transcriptionnelle. paires de bases : des segments d'ADN enroul s autour d'un noyau central de prot ines appel es histones. Les nucl osomes ressemblent des billes reli es par de courts liants d'ADN ; La structure enti re est g n riquement appel e chromatine. Il est important de noter que l'enroulement et le compactage de la chromatine dans une cellule donn e varient dans diff rentes r gions g nomiques. Ainsi, la chromatine nucl aire existe sous deux formes de base (visualisables par l'histologie standard) : (1) l'h t rochromatine histochimiquement dense et transcriptionnellement inactive et (2) l'euchromatine histochimiquement dispers e et transcriptionnellement active. Parce que seule l'euchromatine permet l'expression des g nes et dicte ainsi l'identit et l'activit cellulaires, il existe une foule de m canismes qui r gulent troitement l' tat de la chromatine (d crits ci-dessous). M thylation de l'ADN. Des niveaux lev s de m thylation de l'ADN dans les l ments r gulateurs des g nes entra nent g n ralement une condensation de la chromatine et un silen age transcriptionnel. Comme les modifications des histones (voir plus loin), la m thylation de l'ADN est troitement r gul e par les m thyltransf rases, les enzymes d m thylantes et les prot ines de liaison l'ADN m thyl . Facteurs modificateurs des histones. Les nucl osomes sont des structures hautement dynamiques r gul es par un ensemble de prot ines nucl aires et de modifications post-traductionnelles : Les complexes de remodelage de la chromatine peuvent repositionner les nucl osomes sur l'ADN, exposant (ou obscurcissant les l ments r gulateurs des g nes tels que les promoteurs). Writer" effectuent plus de 70 modifications diff rentes d'histones covalentes not es g n riquement comme des marques. Ceux-ci incluent la m thylation, l'ac tylation et la phosphorylation de r sidus d'acides amin s d'histones sp cifiques : La m thylation des histones des lysines et des arginines est r alis e par des enzymes d' criture sp cifiques ; La m thylation des r sidus d'histone lysine peut entra ner une activation ou une r pression transcriptionnelle, selon le r sidu d'histones marqu . L'ac tylation des r sidus de lysine par les histones (se produisant par le biais des histones ac t |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | yltransf rases) a tendance ouvrir la chromatine et augmenter la transcription ; Les histones d sac tylases (HDAC) inversent ce processus, entra nant la condensation de la chromatine. La phosphorylation des r sidus de s rine par les histones peut ouvrir ou condenser la chromatine de mani re variable, pour augmenter ou diminuer la transcription, respectivement. Les marques d'histones sont r versibles gr ce l'activit des effaceurs de chromatine . D'autres prot ines fonctionnent comme des lecteurs de chromatine , liant des histones qui portent des marques particuli res et r gulant ainsi l'expression des g nes. Les m canismes impliqu s dans la r gulation pig n tique sp cifique des cellules de l'organisation g nomique et de l'expression des g nes sont ind niablement complexes. Malgr les complexit s, apprendre manipuler ces processus aura probablement des avantages th rapeutiques significatifs, car de nombreuses maladies sont associ es des alt rations pig n tiques h r ditaires ou acquises, et la d r gulation de l' pig nome joue un r le central dans la gen se des n oplasmes b nins et malins (chapitre 6). De plus, contrairement aux changements g n tiques, les alt rations pig n tiques (par exemple, l'ac tylation des histones et la m thylation de l'ADN) sont facilement r versibles et peuvent donc faire l'objet d'une intervention ; en effet, les inhibiteurs de HDAC et les inhibiteurs de m thylation de l'ADN sont d j utilis s dans le traitement de diverses formes de cancer. Un autre m canisme de r gulation des g nes d pend des fonctions des ARN non codants. Comme leur nom l'indique, ceux-ci sont cod s par des g nes qui sont transcrits mais pas traduits. Bien qu'il existe de nombreuses familles distinctes d'ARN non codants, seuls deux exemples sont abord s ici : les petites mol cules d'ARN appel es microARN et ARN non codants longs > 200 nucl otides de longueur. Les micro-ARN (miARN) sont des ARN relativement courts (22 nucl otides en moyenne) qui fonctionnent principalement pour moduler la traduction des ARNm cibles en leurs prot ines correspondantes. Le silen age posttranscriptionnel de l'expression g nique par les miARN est un m canisme fondamental et conserv au cours de l' volution de la r gulation des g nes, pr sent chez tous les eucaryotes (plantes et animaux). M me les bact ries ont une version primitive de la m me machinerie g n rale qu'elles utilisent pour se prot ger contre l'ADN tranger (par exemple, contre les phages et les virus). Le g nome humain contient pr s de 6000 g nes de miARN, soit seulement 3,5 fois moins que le nombre de g nes codant pour des prot ines. De plus, les miARN individuels semblent r guler plusieurs g nes codant pour des prot ines, permettant chaque miARN de cor guler des programmes entiers d'expression g nique. La transcription des g nes miARN produit un transcrit primaire (pri-miARN) qui est trait en segments de plus en plus petits, y compris le rognage par l'enzyme Dicer. Cela g n re des miARN monocat naires matures de 21 30 nucl otides qui s'associent un agr gat multiprot ique appel complexe de silen age induit par l'ARN (RISC ; Fig. 1.3 ). L'appariement ult rieur des bases entre le brin de miARN et son ARNm cible dirige le RISC pour induire un clivage de l'ARNm ou pour r primer sa traduction. De cette fa on, l'ARNm cible est r duit au silence post-transcriptionnel. Tirant parti de la m me voie, les petits ARN interf rents (siRNA) sont de courtes s quences d'ARN qui peuvent tre introduites dans les cellules. Ceux-ci servent de substrats pour Dicer et interagissent avec le complexe RISC d'une mani re analogue aux miARN endog nes. Les siARN synth tiques qui peuvent cibler des esp ces sp cifiques d'ARNm sont donc de puissants outils de laboratoire pour tudier la fonction des g nes (technologie dite knockdown) ; Ils sont galement prometteurs en tant qu'agents th rapeutiques pour r duire au silence les g nes pathog nes, par exemple les oncog nes impliqu s dans la transformation n oplasique. ARN long non codant (ARNlnc). Le g nome humain contient galement un tr s grand nombre d'ARNlnc au moins 30 000, le nombre total d passant potentiellement les ARNm codants de 10 20 fois. Les ARNlnc modulent l'expression des g nes de plusieurs fa ons ( Fig. 1.4 ) ; par exemple, ils peuvent se lier des r gions de la chromatine, limitant l'acc s de l'ARN polym rase aux g nes codants dans la r gion. L'exemple le plus connu d'une fonction r pressive implique la XIST, qui est transcrite partir du chromosome X et joue un r le essentiel dans l'inactivation physiologique du chromosome X. La XIST elle-m me chappe l'inactivation de l'X, mais forme une cape r pressive sur le chromosome X partir duquel elle est transcrite, ce qui entra ne un silen age g nique. l'inverse, il a t reconnu que de nombreux amplificateurs sont des sites de synth se de lncRNA, les lncRNAs largissant la transcription des promoteurs de g nes travers http://ebooksmedicin |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e.net D roulement du duplex de miARN Fig.1.3 G n ration de microARN (miARN) et leur mode d'action dans la r gulation de la fonction des g nes. Les g nes miARN sont transcrits pour produire un miARN primaire (pri-miARN), qui est trait dans le noyau pour former un premiARN compos d'un seul brin d'ARN avec des structures secondaires en boucle en pingle cheveux qui forment des tron ons d'ARN double brin. Une fois que ce premiARN est export hors du noyau via des prot ines de transport sp cifiques, l'enzyme cytoplasmique Dicer coupe le pr -miARN pour g n rer des miARN double brin matures de 21 30 nucl otides. Le miARN se d roule ensuite et les brins simples qui en r sultent sont incorpor s dans la multiprot ine RISC. L'appariement des bases entre le miARN simple brin et son ARNm cible indique RISC soit de cliver la cible de l'ARNm, soit de r primer sa traduction. Dans les deux cas, le g ne cible de l'ARNm est r duit au silence posttranscriptionnellement.A. Activation g nique Complexe de transcription de la ribonucl oprot ine Leurre lncRNAB. Suppression g nique Suppression g niqueC. Favoriser la modification de la chromatineM thylation,D. Assemblage de complexes prot iques Fig.1.4 R les des ARN longs non codants (ARNlnc). (A) Les ARN longs non codants (ARNlnc) peuvent faciliter la liaison des facteurs de transcription et ainsi favoriser l'activation des g nes. (B) l'inverse, les ARNlnc peuvent se lier de mani re pr ventive aux facteurs de transcription et ainsi emp cher la transcription des g nes. (C) La modification des histones et de l'ADN par les ac tylases ou les m thylases (ou les d sac tylases et les d m thylases) peut tre dirig e par la liaison des ARNlnc. (D) Dans d'autres cas, les ARNlnc peuvent agir comme un chafaudage pour stabiliser des structures secondaires ou tertiaires et/ou des complexes multi-sous-unitaires qui influencent l'architecture g n rale de la chromatine ou l'activit des g nes. (Adapt de Wang KC, Chang HY : M canismes mol culaires des longs ARN non codants, Mol Cell 43:904, 2011.) divers m canismes ( Fig. 1.4 ). Des tudes en cours explorent le r le des ARNlnc dans des maladies comme l'ath roscl rose et le cancer. De nouveaux d veloppements passionnants qui permettent une dition du g nome extr mement sp cifique devraient inaugurer une re de r volution mol culaire. Ces avanc es proviennent d'une source totalement inattendue : la d couverte de courtes r p titions palindromiques (CRISPR) et de Cas (ou g nes associ s CRISPR). Il s'agit d' l ments g n tiques li s qui conf rent aux procaryotes une forme d'immunit acquise contre les phages et les plasmides. Les bact ries utilisent ce syst me pour chantillonner l'ADN des agents infectieux, en l'incorporant dans le g nome de l'h te sous forme de CRISPR. Les CRISPR sont transcrits et trait s en une s quence d'ARN qui se lie et dirige la nucl ase Cas9 vers une s quence (par exemple, un phage), conduisant son clivage et la destruction du phage. L' dition g nomique r oriente ce processus en utilisant des ARN guides artificiels (ARNg) qui se lient Cas9 et sont compl mentaires une s quence d'ADN d'int r t. Une fois dirig vers la s quence cible par l'ARNg, Cas9 induit des cassures d'ADN double brin. La r paration des sites de clivage hautement sp cifiques qui en r sultent peut conduire des mutations perturbatrices quelque peu al atoires dans les s quences cibl es (par jonction d'extr mit non homologue [NHEJ]), ou l'introduction pr cise de nouvelles s quences d'int r t (par recombinaison homologue). Les ARNg et l'enzyme Cas9 peuvent tre administr s aux cellules l'aide d'un seul plasmide facile construire ( Fig. 1.5 ). Cependant, la vraie beaut ADN avec mutation al atoire ADN avec mutation sp cifique Fig.1.5 dition g nomique avec des r p titions palindromiques courtes group es et r guli rement entrecoup es (CRISPRs)/Cas9. Chez les bact ries, les s quences d'ADN constitu es de CRISPR sont transcrites en ARN guides (ARNg) avec une r gion constante et une s quence variable d'environ 20 bases. Les r gions constantes des ARNg se lient Cas9, ce qui permet aux r gions variables de former des h t roduplex avec des s quences d'ADN homologues de la cellule h te. La nucl ase Cas9 clive ensuite l'ADN li , produisant une cassure de l'ADN double brin. Pour effectuer dition de g nes, les ARNg sont con us avec des r gions variables qui sont homologues une s quence d'ADN cible d'int r t. La coexpression de l'ARNg et de Cas9 dans les cellules conduit un clivage efficace de la s quence cible. En l'absence d'ADN homologue, l'ADN bris est r par par la jonction d'extr mit s non homologues (NHEJ), une m thode sujette aux erreurs qui introduit souvent des insertions ou des suppressions perturbatrices (indels). En revanche, en pr sence d'un ADN donneur homologue couvrant la r gion cibl e par CRISPR/Cas9, les cellules peuvent utiliser la recombinaison d'ADN homologue (HDR) pour r parer la rupture de l'ADN. La HDR e |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | st moins efficace que la NHEJ, mais a la capacit d'introduire des changements pr cis dans la s quence de l'ADN. Les applications potentielles de CRISPR/Cas9 coupl HDR comprennent la r paration de d fauts g n tiques h r ditaires et la cr ation de mutations pathog nes. du syst me (et l'enthousiasme suscit par son potentiel de g nie g n tique) provient de sa flexibilit et de sa sp cificit impressionnantes, qui sont nettement meilleures que celles des autres syst mes d' dition pr c dents. Les applications comprennent l'insertion de mutations sp cifiques dans les g nomes des cellules pour mod liser les cancers et d'autres maladies, et la g n ration rapide d'animaux transg niques partir de cellules souches embryonnaires modifi es. D'un autre c t , il est maintenant possible de corriger s lectivement les mutations qui causent des maladies h r ditaires, ou peut- tre plus inqui tant d' liminer simplement les traits moins souhaitables . Comme on pouvait s'y attendre, la technologie a suscit un d bat vigoureux concernant son application. La viabilit et l'activit normale des cellules d pendent d'une vari t de fonctions fondamentales que toutes les cellules diff renci es doivent remplir. De nombreuses fonctions normales de l'entretien m nager sont compartiment es au sein d'organites intracellulaires li s la membrane ( Fig. 1.6 ). En isolant certaines fonctions cellulaires dans des compartiments distincts, des enzymes de d gradation ou des m tabolites r actifs potentiellement nocifs peuvent tre concentr s ou stock s des concentrations lev es dans des organites sp cifiques sans risquer d'endommager d'autres constituants cellulaires. De plus, la compartimentation permet la cr ation d'environnements intracellulaires uniques (par exemple, un pH faible ou un calcium lev ) qui sont optimaux pour certaines enzymes ou voies m taboliques. De nouvelles prot ines destin es la membrane plasmique ou la s cr tion sont synth tis es dans le r ticulum endoplasmique rugueux (RER) et assembl es physiquement dans l'appareil de Golgi ; Les prot ines destin es au cytosol sont synth tis es sur des ribosomes libres. Le r ticulum endoplasmique lisse (SER) peut tre abondant dans certains types de cellules tels que les gonades et le foie o il sert de site de synth se des hormones st ro des et des lipoprot ines, ainsi que de modification de compos s hydrophobes tels que les m dicaments en mol cules hydrosolubles pour l'exportation. Les cellules catabolisent la grande vari t de mol cules qu'elles endocytotent, ainsi que leur propre r pertoire de prot ines et d'organites, qui sont tous constamment d grad s et renouvel s. La d composition de ces constituants a lieu sur trois sites diff rents, remplissant finalement des fonctions diff rentes. Les prot asomes sont des complexes d' limination qui d gradent les prot ines cytosoliques d natur es ou autrement marqu es et lib rent des peptides courts. Dans certains cas, les peptides ainsi g n r s sont pr sent s dans le contexte de mol cules majeures d'histocompatibilit de classe I pour aider stimuler la r ponse immunitaire adaptative (Chapitre 5). Dans d'autres cas, la d gradation prot asomale des prot ines r gulatrices ou des facteurs de transcription peut d clencher ou arr ter les voies de signalisation cellulaire. Les lysosomes sont des organites intracellulaires qui contiennent des enzymes qui dig rent un large ventail de macromol cules, notamment des prot ines, des polysaccharides, des lipides et des acides nucl iques. Ils sont l'organite dans lequel les microbes phagocyt s et les organites cellulaires endommag s ou ind sirables sont d grad s et limin s. Les peroxysomes sont des organites cellulaires sp cialis s qui contiennent de la catalase, de la peroxydase et d'autres enzymes oxydatives. Ils Volumes relatifs des organites intracellulaires (h patocytes) Compartiment % volume total nombre/r le cellulaire dans la cellule Cytosol 54% 1 m tabolisme, transport, traduction des prot ines Mitochondries 22% 1700 production d' nergie, apoptose RE rugueux 9% 1* synth se de la membrane et des prot ines s cr t es RE lisse, Golgi 6% 1* modification des prot ines, tri, catabolisme Noyau 6% 1 r gulation cellulaire, prolif ration, transcription de l'ADN Endosomes 1% 200 transport et exportation intracellulaires, ingestion de substances extracellulaires Lysosomes 1% 300 catabolisme cellulaire Peroxysomes 1% 400 m tabolisme des acides gras tr s longue cha ne Fig.1.6 Constituants subcellulaires de base des cellules. Le tableau pr sente le nombre de divers organites au sein d'un h patocyte typique, ainsi que leur volume l'int rieur de la cellule. La figure montre les relations g ographiques, mais n'est pas destin e tre pr cise l' chelle. * Les ER rugueux et lisses forment un seul compartiment ; l'appareil de Golgi est organis comme un ensemble de citernes discr tes empil es interconnect es par des v sicules de transport. (Adapt de Weibel ER, St ubli W, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | Gn gi HR, et al : tudes morphom triques et biochimiques corr l es sur la cellule h patique. I. Mod le morphom trique, m thodes st r ologiques et donn es morphom triques normales pour le foie de rat, J Cell Biol 42:68, 1969.) jouent un r le sp cialis dans la d gradation des acides gras tr s longue cha ne, g n rant du peroxyde d'hydrog ne dans le processus. Le contenu et la position des organites cellulaires sont galement soumis une r glementation. Les v sicules endosomiques transportent le mat riel internalis vers les sites intracellulaires appropri s ou dirigent les mat riaux nouvellement synth tis s vers la surface de la cellule ou l'organite cibl . Le mouvement des organites et des prot ines l'int rieur de la cellule et de la cellule dans son environnement est orchestr par le cytosquelette. Ces prot ines structurelles r gulent galement la forme cellulaire et l'organisation intracellulaire, conditions pr alables au maintien de la polarit cellulaire. Ceci est particuli rement critique dans les pith liums, dans lesquels le haut de la cellule (apical) et le bas et le c t de la cellule (basolat ral) sont souvent expos s des environnements diff rents et ont des fonctions distinctes. La majeure partie de l'ad nosine triphosphate (ATP) qui alimente les cellules est fabriqu e par phosphorylation oxydative dans les mitochondries. Cependant, les mitochondries constituent galement une source importante d'interm diaires m taboliques n cessaires au m tabolisme anabolique. Ils sont galement des sites de synth se de certaines macromol cules (par exemple, l'h me) et contiennent d'importants capteurs de dommages cellulaires qui peuvent initier et r guler le processus de mort cellulaire apoptotique. La croissance et l'entretien des cellules n cessitent un apport constant d' nergie et des l ments constitutifs n cessaires la synth se des macromol cules. Dans les cellules en croissance et en division, tous ces organites doivent tre r pliqu s (biogen se organellaire) et correctement r partis dans les cellules filles apr s la mitose. De plus, parce que les macromol cules et les organites ont une dur e de vie limit e (les mitochondries, par exemple, ne durent qu'environ 10 jours), il doit galement exister des m canismes qui permettent la reconnaissance et la d gradation des composants cellulaires us s . Le catabolisme final se produit dans les lysosomes. Avec cela comme introduction, nous allons maintenant discuter plus en d tail des composants cellulaires et de leur fonction. Membrane plasmique : protection et acquisition de nutriments Les membranes plasmiques (et toutes les autres membranes organellaires) sont plus que de simples gaines lipidiques statiques. Il s'agit plut t de bicouches fluides de phospholipides amphipathiques avec des groupes de t te hydrophiles qui font face l'environnement aqueux et des queues lipidiques hydrophobes qui interagissent les unes avec les autres pour former une barri re la diffusion passive de mol cules grosses ou charg es ( Fig. 1.7A ). La bicouche est compos e d'un ensemble h t rog ne de diff rents phospholipides, qui sont distribu s de mani re asym trique par exemple, certains lipides membranaires s'associent pr f rentiellement des faces extracellulaires ou cytosoliques. La r partition asym trique des phospholipides est importante dans plusieurs processus cellulaires : Le phosphatidylinositol sur le feuillet de la membrane interne peut tre phosphoryl , servant d' chafaudage lectrostatique pour les prot ines intracellulaires ; alternativement, les polyphosphoinositides peuvent tre hydrolys s par la phospholipase C pour g n rer des seconds signaux intracellulaires tels que le diacylglyc rol et l'inositol trisphosphate. La phosphatidyls rine est normalement limit e la face interne o elle conf re une charge n gative et est impliqu e dans des interactions lectrostatiques avec les prot ines ; Cependant, lorsqu'il se retourne vers la face extracellulaire, ce qui se produit dans les cellules subissant l'apoptose (mort cellulaire programm e), il devient un signal mange-moi pour les phagocytes. Dans le cas particulier des plaquettes, il sert de cofacteur dans la coagulation du sang. Les glycolipides et la sphingomy line sont exprim s pr f rentiellement sur la face extracellulaire ; Les glycolipides (et en particulier les gangliosides, avec des liaisons sucr es complexes et des acides sialiques terminaux qui conf rent des charges n gatives) sont importants dans les interactions cellule-cellule et cellule-matrice, y compris le recrutement cellulaire inflammatoire et les interactions spermatozo des-ovules. Certains composants de la membrane s'associent lat ralement les uns aux autres dans la bicouche, conduisant des domaines distincts appel s radeaux lipidiques. tant donn que les prot ines membranaires ins r es ont des solubilit s intrins ques diff rentes dans divers domaines lipidiques, elles ont tendance s'accumuler dans certaines r gion |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s de la membrane (par exemple, les radeaux) et s' puiser dans d'autres. De telles distributions non al atoires de lipides et de prot ines membranaires ont un impact sur les interactions cellule-cellule et cellule-matrice, ainsi que sur la signalisation intracellulaire et la g n ration de r gions membranaires sp cialis es impliqu es dans les voies s cr toires ou endocytaires. La membrane plasmique est g n reusement parsem e d'une vari t de prot ines et de glycoprot ines impliqu es dans (1) le transport d'ions et de m tabolites, (2) l'absorption de macromol cules en phase fluide et m di e par le r cepteur, et (3) les interactions cellule-ligand, cellule-matrice et cellule-cellule. Les prot ines interagissent avec la bicouche lipidique par l'un des quatre arrangements g n raux ( Fig. 1.7B La plupart des prot ines sont des prot ines transmembranaires (int grales), ayant une ou plusieurs prot ines -h lico dales relativement hydrophobes Fig.1.7 Organisation et asym trie de la membrane plasmique. (A) La membrane plasmique est une bicouche de phospholipides, de cholest rol et de prot ines associ es. La distribution des phospholipides l'int rieur de la membrane est asym trique ; la phosphatidylcholine et la sphingomy line sont surrepr sent es dans le feuillet externe, et la phosphatidyls rine (charge n gative) et la phosphatidyl thanolamine se trouvent principalement sur le feuillet interne ; Les glycolipides ne se trouvent que sur la face externe o ils contribuent au glycocalyx extracellulaire. La r partition non al atoire de certains composants membranaires tels que le cholest rol cr e des domaines membranaires connus sous le nom de radeaux lipidiques. (B) Les prot ines associ es la membrane peuvent traverser la membrane (individuellement ou multiplier) via des s quences d'acides amin s hydrophobes -h lico dales ; En fonction de la s quence et de l'hydrophobicit de ces domaines, ces prot ines peuvent tre enrichi ou exclu des radeaux lipidiques et d'autres domaines membranaires. Les prot ines de la face cytosolique peuvent s'associer aux membranes par des modifications post-traductionnelles, par exemple, la farn sylation ou l'ajout d'acide palmitique. Les prot ines de la face extracytoplasmique peuvent s'associer la membrane via les liaisons glycosyl phosphatidyl inositol. Outre les interactions prot ine-prot ine l'int rieur de la membrane, les prot ines membranaires peuvent galement s'associer des prot ines extracellulaires et/ou intracytoplasmiques pour g n rer de grands complexes relativement stables (par exemple, le complexe d'adh sion focale). Les prot ines transmembranaires peuvent traduire les forces m caniques (par exemple, du cytosquelette ou de l'ECM) ainsi que les signaux chimiques travers la membrane. Il convient de rappeler qu'une organisation similaire des lipides et des prot ines associ es se produit galement au sein des diff rentes membranes organellaires. segments qui traversent la bicouche lipidique. Les prot ines membranaires int grales contiennent g n ralement des acides amin s charg s positivement dans leurs domaines cytoplasmiques qui ancrent les prot ines aux groupes de t te charg s n gativement des phospholipides membranaires. Les prot ines peuvent tre synth tis es dans le cytosol et attach es post-traductionnellement des groupes pr nyles (par exemple, le farn syle, li au cholest rol) ou des acides gras (par exemple, l'acide palmitique ou myristique) qui s'ins rent dans le c t cytosolique de la membrane plasmique. La fixation aux membranes peut se produire par le biais d'ancrages de glycosylphosphatidylinositol (GPI) sur la face extracellulaire de la membrane. Les prot ines extracellulaires peuvent s'associer de mani re non covalente des prot ines transmembranaires, qui servent les ancrer la cellule. De nombreuses prot ines de la membrane plasmique fonctionnent ensemble comme des complexes plus grands ; Ceux-ci peuvent s'assembler sous le contr le de mol cules chaperonnes dans le RER ou par diffusion lat rale dans la membrane plasmique. Ce dernier m canisme est caract ristique de nombreux r cepteurs prot iques (par exemple, les r cepteurs de cytokines) qui se dim risent ou trim risent en pr sence de ligand pour former des unit s de signalisation fonctionnelles. Bien que les bicouches lipidiques soient fluides dans le plan bidimensionnel de la membrane, les composants de la membrane peuvent n anmoins tre contraints des domaines discrets. Cela peut se produire par localisation dans des radeaux lipidiques (discut e pr c demment), ou par des interactions prot ine-prot ine intercellulaires (par exemple, des jonctions serr es) qui tablissent des limites discr tes ; En effet, cette strat gie est utilis e pour maintenir la polarit cellulaire (par exemple, haut/apical versus bas/basolat ral) dans les couches pith liales. Alternativement, des domaines uniques peuvent tre form s par l'interaction de prot ines membranaires avec des mol cules de cyt |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | osquelette ou une matrice extracellulaire (ECM). La face extracellulaire de la membrane plasmique est parsem e de glucides de mani re diffuse, non seulement sous forme d'oligosaccharides complexes sur les glycoprot ines et les glycolipides, mais aussi sous forme de cha nes polysaccharidiques attach es aux prot oglycanes membranaires int graux. Ce glycocalyx fonctionne comme une barri re chimique et m canique, et est galement impliqu dans les interactions cellule-cellule et cellule-matrice. Les petites mol cules non polaires telles que l'O2 et le CO2 se dissolvent facilement dans les bicouches lipidiques et se diffusent donc rapidement travers elles, tout comme les mol cules hydrophobes (par exemple, les mol cules base de st ro des telles que l'estradiol ou la vitamine D). De m me, de petites mol cules polaires (<75 daltons de masse, telles que l'eau, l' thanol et l'ur e) traversent facilement les membranes. En revanche, la bicouche lipidique est une barri re efficace au passage de mol cules polaires plus grandes, m me celles peine sup rieures 75 daltons, comme le glucose. Les bicouches lipidiques sont galement imperm ables aux ions, aussi petits soient-ils, en raison de leur charge et de leur haut degr d'hydratation. Nous aborderons ensuite les m canismes sp cialis s qui r gulent le trafic travers les membranes plasmiques. Pour chacune des mol cules polaires plus grosses qui doivent traverser les membranes pour soutenir les fonctions cellulaires normales (par exemple, pour l'absorption des nutriments et l' limination des d chets), des complexes prot iques uniques de la membrane plasmique sont g n ralement n cessaires. Pour les esp ces de faible poids mol culaire (ions et petites mol cules jusqu' environ 1000 daltons), des prot ines de canal et des prot ines porteuses peuvent tre utilis es (bien que cette discussion se concentre sur les membranes plasmiques, il convient de noter que des pores et des canaux similaires sont n cessaires pour le transport travers les membranes organellaires). Chaque mol cule transport e (par exemple, ion, sucre, nucl otide) n cessite un transporteur g n ralement tr s sp cifique (par exemple, le glucose, mais pas le galactose) : Les prot ines de canal cr ent des pores hydrophiles qui, lorsqu'ils sont ouverts, permettent un mouvement rapide des solut s (g n ralement limit s par la taille et la charge ; Fig. 1.8 Les prot ines porteuses se lient leur solut sp cifique et subissent une s rie de changements conformationnels pour transf rer le ligand travers la membrane ; Leur transport est relativement lent. Dans de nombreux cas, une concentration et/ou un gradient lectrique entre l'int rieur et l'ext rieur de la cellule entra nent le mouvement du solut par transport passif (pratiquement toutes les membranes plasmiques ont une diff rence de potentiel lectrique entre elles, l'int rieur tant n gatif par rapport l'ext rieur). Dans d'autres cas, le transport actif de certains solut s contre un gradient de concentration est r alis par des mol cules porteuses (et non par des canaux) en utilisant l' nergie lib r e par l'hydrolyse de l'ATP ou un gradient d'ions coupl . Les ATPases de transport comprennent la c l bre prot ine de r sistance aux m dicaments multiples (MDR), qui pompe les compos s polaires (par exemple, les m dicaments chimioth rapeutiques) hors des cellules et peut rendre les cellules canc reuses r sistantes au traitement. Parce que les membranes sont librement perm ables l'eau, il entre et sort des cellules par osmose, en fonction des concentrations relatives de solut . Ainsi, le sel extracellulaire en exc s de celui du cytosol (hypertonicit ) provoque un mouvement net de l'eau hors des cellules, tandis que l'hypotonicit provoque un mouvement net de l'eau dans les cellules. Le cytosol est riche en m tabolites charg s et en esp ces prot iques, qui attirent un grand nombre de contre-ions qui ont tendance augmenter l'osmolarit intracellulaire. Par cons quent, pour pr venir la surhydratation, les cellules doivent constamment pomper de petits ions inorganiques (par exemple, Na+), g n ralement par le biais de l'activit d'ATPases changeuses d'ions membranaires. La perte de la capacit de g n rer de l' nergie (par exemple, dans une cellule bless e par des toxines ou une isch mie) entra ne donc un gonflement osmotique et une rupture ventuelle des cellules. Des m canismes de transport similaires r gulent galement le pH intracellulaire et intraorganellaire ; la plupart des enzymes cytosoliques pr f rent fonctionner un pH de 7,4, tandis que les enzymes lysosomales fonctionnent mieux un pH de 5 ou moins. L'absorption de fluides ou de macromol cules par la cellule, appel e endocytose, se produit par deux m canismes fondamentaux ( Fig. 1.8 ). Certaines petites mol cules, y compris certaines vitamines, sont absorb es par des invaginations de la membrane plasmique appel es cav oles. Pour les mol cules plus grosses, l'absorption se produit apr |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s la liaison des r cepteurs sp cifiques de surface cellulaire ; L'internalisation se produit par un processus d'invagination membranaire pilot par une matrice intracellulaire de prot ines de clathrine. La clathrine est un hexam re de prot ines qui s'assemble spontan ment en un r seau en forme de panier pour entra ner le processus d'invagination. Nous y reviendrons plus tard. Le processus par lequel les grosses mol cules sont export es des cellules s'appelle l'exocytose. Dans ce processus, les prot ines synth tis es et emball es dans le RER et l'appareil de Golgi http://ebooksmedicine.net Fig. 1.8 Mouvement de petites mol cules et de structures plus grandes travers les membranes. La bicouche lipidique est relativement imperm able tous, sauf aux mol cules les plus petites et/ou les plus hydrophobes. Ainsi, l'importation ou l'exportation d'esp ces charg es n cessite des prot ines de transport transmembranaires sp cifiques ; L'internalisation ou l'ext riorisation de grandes prot ines, de cellules complexes ou m me de cellules n cessite d' tre entour e d'une membrane molle segment e. Solut petite charge se d place travers l'h limembrane en utilisant soit des canaux, soit des supports ; En g n ral, chaque mol cule n cessite un transporteur unique. Les canaux sont utilis s lorsque le gradient de concentration entra ne le mouvement du solut . Des supports sont n cessaires lorsque la solution est d plac e contre un gradient de concentration. L'absorption de mat riau par voie r ceptive et fluide implique des vacuoles membranaires. L'endocytose des cav olesliquide extracellulaire, les prot ines membranaires et certaines mol cules li es aux r cepteurs (par exemple, l'acide folique) dans le processus entra n par des prot ines de cav oline concentr es dans des radeaux lipidiques. La pinocytose du liquide extracellulaire et la plupart des paires r cepteur-ligandest implique des fosses et des v sicules recouverts de clathrine. Apr s l'internalisation, la clathrine se dissocie et s'acidifie, tandis que la v sicule r sultante s'acidifie progressivement. Dans l'endosome pr coce et/ou tardif, le ligand peut tre lib r de son r cepteur (par exemple, la lib ration de fer par la transferrine li e au r cepteur de la transferrine) avec le r cepteur qui se recycle la surface de la cellule pour un autre tour. Al Sur le plan ternatif, le r cepteur et le ligand l'int rieur de l'endosome ont t cibl s pour fusionner avec des lysosomes (par exemple, l'acteur de la croissance pidermique) ; Apr s d gradation compl te, le v sicule de fusion de l'endosome-lysosome peut reconstituer les lysosomes. La phagocytose implique l'invagination membranaire m di e par la clathrine de grosses particules, g n ralement par des phagocytes sp cialis s (par exemple, macrophages ou neutrophiles). Le phagosome qui en r sulte fusionne sept fois avec le lysosome pour faciliter la d gradation du mat riel internalis . La transcytose implique le transport endocytotique transcellulaire du solut et/ou du ligand li d'une face d'une cellule une autre. L'exocytose est le processus par lequel les v sicules li es la membrane fusionnent avec la membrane plasmatique et d chargent leur contenu dans l'espace extracellulaire. sont concentr s dans des v sicules s cr toires, qui fusionnent ensuite avec la membrane plasmique et expulsent leur contenu. La transcytose est le mouvement des v sicules endocytos es entre les compartiments apical et basolat ral des cellules ; Il s'agit d'un m canisme permettant de transf rer de grandes quantit s de prot ines intactes travers les barri res pith liales (par exemple, des anticorps ing r s dans le lait maternel travers les pith liums intestinaux) ou pour le d placement rapide de grands volumes de solut . En fait, l'augmentation de la transcytose joue probablement un r le dans l'augmentation de la perm abilit vasculaire observ e dans les tumeurs. Nous revenons maintenant aux deux formes d'endocytose mentionn es pr c demment. Endocytose m di e par les cav oles. Les cav oles ( petites grottes ) sont des invaginations de membrane plasmique non enrob es associ es des mol cules li es la GPI, aux prot ines de liaison l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc), aux kinases de la famille SRC et au r cepteur du folate. La cav oline est la principale prot ine structurelle des cav oles. L'internalisation des cav oles avec toutes les mol cules li es et le liquide extracellulaire associ est appel e potocytose, litt ralement siroter cellulaire . Bien que les cav oles participent probablement l'administration transmembranaire de certaines mol cules (par exemple, l'acide folique), elles semblent galement contribuer la r gulation de la signalisation transmembranaire et/ou de l'adh sion cellulaire via l'internalisation des r cepteurs et des int grines. Les mutations de la cav oline sont associ es la dystrophie musculaire et des anomalies lectriques dans le c ur. Fig. 1.8 ). La pinocytose ( cons |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ommation cellulaire ) est un processus en phase fluide. La membrane plasmique invagine et est pinc e pour former une v sicule cytoplasmique ; Apr s la livraison de leur cargaison, les v sicules endocytos es sont recycl es dans la membrane plasmique (exocytose) pour une autre s rie d'ingestion. L'endocytose et l'exocytose sont troitement quilibr es et tr s actives, car une cellule pinocytose g n ralement 10 20 % de son propre volume cellulaire chaque heure, soit environ 1 2 % de sa membrane plasmique chaque minute. La pinocytose et l'endocytose m di e par le r cepteur commencent par la formation d'une fosse enrob e de clathrine contenant le ligand internaliser (seul ou li au r cepteur), qui http://ebooksmedicine.net rapidement s'invagine et se pince pour former une v sicule recouverte de clathrine. Ainsi, pi g dans la v sicule se trouve une gorg e du milieu extracellulaire, ainsi que des macromol cules li es aux r cepteurs comme d crit ci-dessous. Les v sicules se d gonflent ensuite rapidement et fusionnent avec une structure intracellulaire acide appel e endosome pr coce, qui m rit progressivement vers des endosomes tardifs et finit par fusionner avec des lysosomes. L'endocytose m di e par les r cepteurs est le principal m canisme d'absorption de certaines macromol cules, comme en t moignent la transferrine et les lipoprot ines de basse densit (LDL). Ces macromol cules se lient des r cepteurs qui se localisent dans des fosses recouvertes de clathrine. Apr s s' tre li s leurs r cepteurs sp cifiques, le LDL et la transferrine sont endocytos s dans des v sicules qui se transforment en endosomes pr coces et tardifs. Dans l'environnement acide de l'endosome, le LDL et la transferrine lib rent leurs ligands li s (cholest rol et fer, respectivement), qui sortent ensuite dans le cytosol, et le r cepteur LDL et le r cepteur de la transferrine se recyclent ensuite dans la membrane plasmique. Des d fauts dans le transport des LDL m di s par les r cepteurs sont responsables de l'hypercholest rol mie familiale, comme d crit au chapitre 7. La capacit des cellules adopter une forme particuli re, maintenir la polarit , organiser les organites intracellulaires, et se d placer d pend de l' chafaudage intracellulaire des prot ines appel cytosquelette ( Fig. 1.9 ). Dans les cellules eucaryotes, il existe trois grandes classes de prot ines cytosquelettiques : Les microfilaments d'actine sont des fibrilles de 5 9 nm de diam tre form es partir de la prot ine globulaire actine (G-actine), la prot ine cytosolique la plus abondante dans les cellules. Les monom res de G-actine polym risent de mani re non covalente en longs filaments (F- Fig.1.9 l ments du cytosquelette et interactions cellule-cellule. L'adh sion inter pith liale implique plusieurs interactions diff rentes entre les prot ines de surface, y compris les jonctions serr es et les desmosomes ; l'adh sion l'ECM implique des int grines cellulaires (et des prot ines associ es) dans les h midesmosomes. Voir le texte pour plus de d tails. actine) qui s'entrelacent pour former des h lices double brin. Dans les cellules musculaires, la prot ine filamenteuse myosine se lie l'actine et se d place le long de celle-ci, entra n e par l'hydrolyse de l'ATP (la base de la contraction musculaire). Dans les cellules non musculaires, l'actine F s'assemble via un assortiment de prot ines d'actine en faisceaux et r seaux bien organis s qui contr lent la forme et le mouvement des cellules. Les filaments interm diaires sont des fibrilles de 10 nm de diam tre qui constituent une grande famille h t rog ne. Les membres comprennent les lamines A, B et C, qui contribuent la structure des lames nucl aires. Les types individuels de filaments interm diaires ont des mod les d'expression tissulaires caract ristiques sp cifiques qui sont utiles pour identifier l'origine cellulaire des tumeurs peu diff renci es. Vimentine : Cellules m senchymateuses (fibroblastes, endoth lium) ancrant les organites intracellulaires Desmin : Cellules musculaires, formant l' chafaudage sur lequel l'actine et la myosine se contractent Neurofilaments : Axones des neurones, conf rant force et rigidit Prot ine acide fibrillaire gliale : Cellules gliales qui soutiennent les neurones Cytok ratines : Les cellules pith liales expriment plus de 30 vari t s distinctes avec des modes d'expression distincts dans diff rentes lign es (par exemple, pith liums pulmonaires ou gastro-intestinaux). Ceux-ci peuvent servir de marqueurs histochimiques pour divers pith liums Les filaments interm diaires se trouvent principalement sous une forme polym ris e semblable une corde et servent principalement conf rer une r sistance la traction et permettre aux cellules de supporter des contraintes m caniques. Les lamines de la membrane nucl aire sont importantes non seulement pour le maintien de la morphologie nucl aire, mais aussi pour la r gulation de la transcription des g nes nucl aires. Le r |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | le critique des lamines est mis en vidence par des troubles rares mais fascinants caus s par des mutations des lamines, qui vont de certaines formes de dystrophie musculaire la prog ria, une maladie du vieillissement pr matur . Les filaments interm diaires forment galement les principales prot ines structurelles de l' piderme et des cheveux. Les microtubules sont des fibrilles de 25 nm d' paisseur compos es de dim res polym ris s de et de -tubuline dispos s en tubes creux constamment allong s ou r tr cis avec une polarit d finie ; Les extr mit s sont d sign es + ou . L'extr mit est g n ralement int gr e dans un centre d'organisation des microtubules (MTOC ou centrosome) pr s du noyau o elle est associ e des centrioles appari s, tandis que l'extr mit + s'allonge ou recule en r ponse divers stimuli par l'addition ou la soustraction de dim res de tubuline. Les microtubules sont impliqu s dans plusieurs fonctions cellulaires importantes : C bles de support pour les prot ines motrices mol culaires qui permettent le mouvement des v sicules et des organites autour des cellules. Les kin sines sont les moteurs du transport ant rograde ( +), tandis que les dyn ines d placent la cargaison dans une direction r trograde (+ ). Le support m canique de la s paration des chromatides s urs pendant la mitoseLe noyau des cils primaires, des projections uniques non mobiles sur des cellules nucl es qui aident r guler la prolif ration et diff renciation Le noyau des cils mobiles (par ex. dans l' pith lium bronchique) ou des flagelles (dans les spermatozo des) Les cellules interagissent et communiquent entre elles en formant des jonctions qui fournissent des liens m caniques et permettent aux r cepteurs de surface de reconna tre les ligands sur d'autres cellules. Les jonctions cellulaires sont organis es en trois types de base ( Fig. 1.9 Les jonctions occluses (jonctions serr es) scellent les cellules adjacentes pour cr er une barri re continue qui restreint le mouvement paracellulaire (entre les cellules) des ions et d'autres mol cules. Vues de face, les jonctions occluses forment un r seau serr de contacts macromol culaires entre les cellules voisines. Les complexes qui m dient ces interactions cellule-cellule sont compos s de plusieurs prot ines, dont l'occludine et la claudine. En plus d' tre une barri re haute r sistance au mouvement des solut s, les jonctions occlusives maintiennent galement la polarit cellulaire en formant la fronti re entre les domaines apical et basolat ral des cellules. De mani re significative, ces jonctions (ainsi que les desmosomes d crits plus loin) sont des structures dynamiques qui peuvent se dissocier et se reformer au besoin pour faciliter la prolif ration pith liale ou la migration cellulaire inflammatoire. Les jonctions d'ancrage (desmosomes) attachent m caniquement les cellules et leurs cytosquelettes intracellulaires d'autres cellules ou l'ECM. Lorsque le foyer d'adh sion se trouve entre les cellules, et qu'il est petit et rivet , on l'appelle un desmosome ponctuel. Lorsqu'un tel foyer attache la cellule l'ECM, on parle d'h midesmosome. Des domaines d'adh sion similaires peuvent galement se pr senter sous la forme de larges bandes entre les cellules, o ils sont d sign s par des desmosomes de ceinture. Les jonctions desmosomiques cellule-cellule sont form es par l'association homotypique de glycoprot ines transmembranaires appel es cadh rines. Dans les desmosomes ponctuels, les cadh rines sont li es des filaments interm diaires intracellulaires et permettent aux forces extracellulaires d' tre communiqu es m caniquement (et dissip es) sur plusieurs cellules. Dans les desmosomes de ceinture, les mol cules d'adh sion transmembranaire sont associ es des microfilaments d'actine intracellulaires, par lesquels elles peuvent influencer la forme et/ou la motilit des cellules. Dans les h midesmosomes, les prot ines de connexion transmembranaires sont appel es int grines ; comme les cadh rines, ceux-ci se fixent aux filaments interm diaires intracellulaires, et donc ils lient fonctionnellement le cytosquelette l'ECM. Les complexes d'adh sion focale sont de grands complexes macromol culaires qui se localisent au niveau des h midesmosomes et comprennent des prot ines qui peuvent g n rer des signaux intracellulaires lorsque les cellules sont soumises une contrainte de cisaillement accrue, par exemple, l'endoth lium dans la circulation sanguine ou les myocytes cardiaques dans un c ur d faillant. Les jonctions communicantes (jonctions lacunaires) interviennent dans le passage de signaux chimiques ou lectriques d'une cellule une autre. La jonction se compose d'un r seau planaire dense de pores de 1,5 2 nm (appel s connexons) form s par des hexam res de connexines prot iques transmembranaires. Ces pores permettent le passage d'ions, de nucl otides, de sucres, d'acides amin s, de vitamines et d'autres petites mol cules ; |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | la perm abilit de la jonction est rapidement r duite par l'abaissement du pH intracellulaire ou l'augmentation du calcium intracellulaire. Les jonctions lacunaires jouent un r le essentiel dans la communication entre cellules ; Dans les myocytes cardiaques, par exemple, le calcium de cellule cellule circule travers des jonctions lacunaires, ce qui permet au myocarde de se comporter comme un syncytium fonctionnel capable d'ondes de contraction coordonn es, c'est- -dire les battements du c ur. Biosynth tiqueMachinerie :EndoplasmiqueReticulumandGolgiAppareil Les prot ines structurelles et les enzymes de la cellule sont constamment renouvel es par un quilibre entre la synth se en cours et la d gradation intracellulaire. Le r ticulum endoplasmique (RE) est le site de synth se de tous les prot ines transmembranaires et lipides n cessaires l'assemblage de la membrane plasmique et des organites cellulaires, y compris le RE lui-m me. C'est aussi le site initial de synth se de toutes les mol cules destin es l'exportation hors de la cellule. Le RE est organis en un labyrinthe interconnect de tubes ramifi s et de lamelles aplaties formant une feuille continue autour d'une seule lumi re topologiquement contigu l'environnement extracellulaire. Le RE est compos de domaines distincts qui se distinguent par la pr sence ou l'absence de ribosomes ( Fig. 1.6 RE rugueux (RER) : Les ribosomes li s la membrane sur la face cytosolique du RER traduisent l'ARNm en prot ines qui sont extrud es dans la lumi re du RE ou s'int grent dans la membrane du RE. Ce processus est dirig par des s quences de signaux sp cifiques sur les N-terminus des prot ines naissantes. Les prot ines s'ins rent dans le repliement du RE et doivent se replier correctement afin d'assumer une conformation fonctionnelle et de s'assembler en complexes d'ordre sup rieur. Le bon repliement des domaines extracellulaires de nombreuses prot ines implique la formation de liaisons disulfure. Un certain nombre de troubles h r ditaires, y compris de nombreux cas d'hypercholest rol mie familiale (chapitre 6), sont caus s par des mutations qui perturbent la formation de liaisons disulfure. De plus, des oligosaccharides li s l'azote (fractions de sucre attach es aux r sidus d'asparagine) sont ajout s dans le RE. Les mol cules chaperonnes conservent les prot ines dans le RE jusqu' ce que ces modifications soient compl tes et que la conformation appropri e soit atteinte. Si une prot ine ne parvient pas se replier et s'assembler en complexes de mani re appropri e, elle est conserv e et d grad e dans le RE. De plus, l'accumulation excessive de prot ines mal repli es d passant la capacit du RE les modifier et les d grader conduit la r ponse au stress du RE ( galement appel e r ponse prot ique d pli e ou UPR), qui d clenche la mort cellulaire par apoptose (Chapitre 2). titre d'exemple de l'importance de la fonction d' dition du RE, la fibrose kystique r sulte le plus souvent d'un mauvais repliement de la prot ine de transport membranaire CFTR. Dans la mucoviscidose, la mutation la plus courante dans le g ne CFTR entra ne la perte d'un seul r sidu d'acide amin (ph nylalanine 508), entra nant son tour un mauvais repliement, une r tention du RE et une d gradation de la prot ine CFTR. La perte de la fonction CFTR entra ne un transport anormal du chlorure pith lial, des s cr tions bronchiques hypervisqueuses et des infections r currentes des voies respiratoires (Chapitre 7). Appareil de Golgi : partir du RER, les prot ines et les lipides destin s d'autres organites ou l'exportation extracellulaire sont transf r s dans l'appareil de Golgi. Cet organite est constitu de citernes empil es qui modifient progressivement les prot ines de mani re ordonn e de cis (pr s du RE) trans (pr s de la membrane plasmique) ; Les macromol cules sont transport es entre les diff rentes citernes l'int rieur de v sicules membranaires. Au fur et mesure que les mol cules passent du cis au trans, les oligosaccharides li s l'azote ajout s l'origine aux prot ines dans le RE sont lagu s et modifi s par tapes ; Des oligosaccharides li s l'O (fractions sucri res li es la s rine ou la thr onine) sont galement ajout s. Une partie de cette glycosylation est importante pour diriger les mol cules vers les lysosomes (via le r cepteur du mannose-6-phosphate) ; D'autres adduits de glycosylation peuvent tre importants pour les interactions cellule-cellule ou cellule-matrice, ou pour liminer les cellules s nescentes (par exemple, les plaquettes et les globules rouges). En plus de la glycosylation par tapes des lipides et des prot ines, le r seau cis Golgi est l'endroit o les prot ines sont recycl es vers le RE, et le r seau trans Golgi est l'endroit o les prot ines et les lipides sont envoy s d'autres organites (y compris la membrane plasmique), ou aux v sicules s cr toires destin es la lib ration extracellulaire. Le complexe de Golgi est particu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | li rement important dans les cellules sp cialis es pour la s cr tion, y compris les cellules caliciformes de l'intestin, l' pith lium bronchique (s cr tant de grandes quantit s de mucus riche en polysaccharides) et les plasmocytes (s cr tant de grandes quantit s d'anticorps). http://ebooksmedicine.net RE lisse (SER) : Le SER dans la plupart des cellules est relativement clairsem , formant la zone de transition entre le RER et les v sicules de transport se d pla ant vers le Golgi. Cependant, dans les cellules qui synth tisent des hormones st ro des (par exemple, dans les gonades ou les glandes surr nales) ou qui catabolisent des mol cules liposolubles (par exemple, dans le foie), le SER peut tre particuli rement visible. En effet, l'exposition r p t e des compos s m tabolis s par le SER (p. ex. ph nobarbital, qui est catabolis par le syst me du cytochrome P-450) conduit une hyperplasie r active du SER. Le SER est galement responsable de la s questration du calcium intracellulaire ; la lib ration ult rieure du SER dans le cytosol peut induire un certain nombre de r ponses aux signaux extracellulaires. De plus, dans les cellules musculaires, un SER sp cialis appel r ticulum sarcoplasmique est responsable de la lib ration cyclique et de la s questration des ions calcium qui r gulent la contraction et la relaxation musculaires, respectivement. limination des d chets :Lysosomeset Prot asomes Comme nous l'avons d j mentionn bri vement, l' limination des d chets cellulaires d pend de l'activit des lysosomes et des prot asomes ( Fig. 1.10 Les lysosomes sont des organites li s une membrane contenant environ 40 hydrolases acides diff rentes (c'est- -dire des enzymes qui fonctionnent le mieux un pH acide 5), y compris les prot ases, les nucl ases, les lipases, les glycosidases, les phosphatases et les sulfatases. Les enzymes lysosomales sont d'abord synth tis es dans la lumi re du RE, puis marqu es avec un r sidu de mannose-6-phosphate (M6P) dans l'appareil de Golgi. Ces prot ines modifi es par M6P sont ensuite d livr es aux lysosomes par l'interm diaire des v sicules trans-Golgi qui expriment les r cepteurs M6P. Les autres macromol cules destin es au catabolisme dans les lysosomes arrivent par l'une des trois autres voies ( Fig. 1.10 Le mat riau internalis par la pinocytose en phase fluide ou l'endocytose m di e par le r cepteur passe de la membrane plasmique l'endosome pr coce l'endosome tardif, et finalement dans le lysosome, devenant progressivement plus acide dans le processus. L'endosome pr coce est le premier compartiment acide rencontr , tandis que les enzymes prot olytiques ne commencent une digestion significative que dans l'endosome tardif ; Les endosomes tardifs se transforment en lysosomes. Les organites s nescents et les grands complexes prot iques peuvent tre transf r s dans les lysosomes par un processus appel autophagie. Par des m canismes mal compris, les organites obsol tes sont regroup s par une double membrane d riv e du RE ; La membrane s' tend progressivement pour encercler un ensemble de structures et forme un autophagosome, qui fusionne ensuite avec les lysosomes o le contenu est catabolis . En plus de faciliter le renouvellement des constituants cellulaires g s et d funts, l'autophagie est galement utilis e pour pr server la viabilit cellulaire pendant l' puisement des nutriments. L'importance de l'autophagie en biologie cellulaire a t reconnue par l'attribution du prix Nobel 2016 Yoshinori Ohsumi pour ses d couvertes relatives au m canisme de l'autophagie. Ce sujet est abord plus en d tail au chapitre 2. La phagocytose de micro-organismes ou de gros fragments de matrice ou de d bris se produit principalement dans les phagocytes professionnels (macrophages et neutrophiles). La mati re est engloutie pour former un phagosome qui fusionne ensuite avec un lysosome. Fig. 1.10 ) ; il s'agit notamment de prot ines d natur es ou mal repli es (semblables ce qui se passe dans le RE), ainsi que d'autres prot ines dont les niveaux et la demi-vie doivent tre troitement r gul s (par exemple, les facteurs de transcription). De nombreuses prot ines (mais pas toutes) destin es la destruction du prot asome sont cibl es apr s l'ajout covalent d'une prot ine appel e ubiquitine. Les mol cules polyubiquitin es sont progressivement d pli es et canalis es dans le complexe polym re du prot asome, un cylindre contenant plusieurs activit s prot ases diff rentes, chacune avec son site actif point vers le noyau creux. Les prot asomes dig rent les prot ines en petits fragments (6 12 acides amin s) qui peuvent ensuite tre d grad s en leurs acides amin s constitutifs et recycl s, ou pr sent s aux cellules immunitaires dans le contexte de mol cules de classe I du complexe majeur d'histocompatibilit , un l ment important de la surveillance immunitaire de l'h te. Les mitochondries ont volu partir de procaryotes ancestraux qui ont t engloutis par des eucaryotes prim |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | itifs environ 1,5 il y a des milliards d'ann es. Leur origine explique pourquoi les mitochondries contiennent leur propre g nome d'ADN (circularis , environ 1% de l'ADN cellulaire total), qui code pour environ 1% des prot ines cellulaires totales et environ 20% des prot ines impliqu es dans la phosphorylation oxydative. Bien que leurs g nomes soient petits, les mitochondries peuvent n anmoins effectuer toutes les tapes de la r plication, de la transcription et de la traduction de l'ADN. Il est int ressant de noter que la machinerie mitochondriale est similaire aux bact ries actuelles ; par exemple, les mitochondries initient la synth se des prot ines avec la N-formylm thionine et sont sensibles aux antibiotiques antibact riens. Les mitochondries sont dynamiques, subissant constamment une fission et une fusion avec d'autres mitochondries ; De cette fa on, http://ebooksmedicine.net Fig. 1.10 Catabolisme intracellulaire. (A) D gradation lysosomale. Dans l'h t rophagie (c t droit), les lysosomes fusionnent avec les endosomes ou les phagosomes pour faciliter la d gradation de leur contenu internalis (voir Fig. 1.8). Les produits finaux peuvent tre lib r s dans le cytosol pour la nutrition ou d charg s dans l'espace extracellulaire (exocytose). Dans l'autophagie (c t gauche), les organites s nescents ou les prot ines d natur es sont cibl s pour la d gradation induite par les lysosomes en les encerclant d'une double membrane d riv e du RE et marqu e par des prot ines LC3 (prot ine associ e aux microtubules 1A/1B-cha ne l g re 3). Les facteurs de stress cellulaires tels que l' puisement des nutriments ou certaines infections intracellulaires peuvent galement activer la voie autophagocytaire. (B) D gradation du prot asome. Les prot ines cytosoliques destin es au renouvellement (par exemple, les facteurs de transcription ou les prot ines r gulatrices), les prot ines s nescentes ou les prot ines qui se sont d natur es en raison de contraintes m caniques ou chimiques extrins ques peuvent tre marqu es par plusieurs mol cules d'ubiquitine (par l'activit des ubiquitines ligases E1, E2 et E3). Cela marque les prot ines pour la d gradation par les prot asomes, des complexes cytosoliques multi-sous-unitaires qui d gradent les prot ines en petits fragments peptidiques. Des niveaux lev s de prot ines mal repli es dans le RE d clenchent une r ponse protectrice des prot ines d pli es engendrant une r duction g n ralis e de la synth se des prot ines, mais des augmentations sp cifiques des prot ines chaperonnes qui peuvent faciliter le repliement des prot ines. Si cela est insuffisant pour faire face aux niveaux de prot ines mal repli es, l'apoptose est induite. Les mitochondries peuvent subir un renouvellement r gulier pour viter contribue la grande majorit des organites cytoplasmiques aux changements d g n ratifs qui pourraient survenir en raison de la g n tique du zygote f cond , de l'ADN mitochondrial est pratiquement des troubles ou des dommages caus s par les radicaux libres d'oxyg ne. Mitochondries enti rement h rit es de la m re. Cependant, parce que la prot ine se retourne rapidement, avec des demi-vies estim es allant de 1 constituants des mitochondries d rivent la fois du nucl aire et 10 jours, en fonction du tissu, de l' tat nutritionnel, de la transcription g n tique m ta-mitochondriale, des demandes disorboliques mitochondriales et des l sions intercurrentes. Parce que les ovules peuvent tre li s l'X, autosomiques ou h r ditaires. (glucose, glutamine, isch mie, lipide ATP, l ments constitutifs des prot ines Fig.1.11 R les des mitochondries. Outre la g n ration efficace d'ATP partir de substrats de glucides et d'acides gras, les mitochondries jouent un r le important dans le m tabolisme interm diaire, servant de source de mol cules utilis es pour synth tiser les lipides et les prot ines, et elles sont galement impliqu es de mani re centrale dans les d cisions de vie et de mort cellulaires. Les mitochondries fournissent la machinerie enzymatique pour la phosphorylation oxydative (et donc la production efficace d' nergie partir de substrats de glucose et d'acides gras). Ils jouent galement un r le central dans le m tabolisme anabolique et la r gulation de la mort cellulaire programm e, ce que l'on appelle l'apoptose ( Fig. 1.11 Production d' nergie. Chaque mitochondrie a deux membranes distinctes et sp cialis es. La membrane interne contient les enzymes de la cha ne respiratoire repli es en cr tes. Cela renferme un espace matriciel central qui abrite la majeure partie de certaines enzymes m taboliques, telles que les enzymes du cycle de l'acide citrique. l'ext rieur de la membrane interne se trouve l'espace intermembranaire, site de synth se de l'ATP, qui est, son tour, entour par la membrane externe ; Ce dernier est parsem de prot ines porines qui forment des canaux aqueux perm ables de petites mol cules (<5000 daltons). Les mol cules plus grosses (et m me certaines esp c |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | es polaires plus petites) n cessitent des transporteurs sp cifiques. La principale source d' nergie n cessaire au fonctionnement de toutes les fonctions cellulaires de base provient du m tabolisme oxydatif. Les mitochondries oxydent les substrats en CO2 et, ce faisant, transf rent des lectrons de haute nergie de la mol cule d'origine (par exemple, la gluocse) l'oxyg ne mol culaire de l'eau. L'oxydation de divers m tabolites entra ne des pompes ions hydrog ne (protons) qui transf rent les ions H+ de la matrice centrale vers l'espace intermembranaire. Lorsque ces ions H+ redescendent leur gradient lectrochimique, l' nergie lib r e est utilis e pour synth tiser l'ATP. Il convient de noter que la cha ne de transport d' lectrons n'a pas n cessairement besoin d' tre coupl e la g n ration d'ATP. Ainsi, une prot ine de membrane interne enrichie en graisse brune appel e thermog nine (ou UCP-1 = prot ine de d couplage 1) est un transporteur de protons qui peut dissiper le gradient de protons (le d coupler de la phosphorylation oxydative) sous forme de chaleur (thermogen se non frissonnante). En tant que sous-produit naturel (bien que g n ralement de faible niveau) de l'oxydation du substrat et du transport d' lectrons, les mitochondries sont galement une source importante d'esp ces r actives de l'oxyg ne (par exemple, les radicaux libres d'oxyg ne, le peroxyde d'hydrog ne) ; Il est important de noter que l'hypoxie, les l sions toxiques ou m me le vieillissement mitochondrial peuvent entra ner une augmentation significative des niveaux de stress oxydatif intracellulaire. M tabolisme interm diaire. La phosphorylation oxydative pure produit de l'ATP en abondance, mais br le galement le glucose en CO2 et H2O, ne laissant aucune fraction carbon e utiliser comme l ments constitutifs des lipides ou des prot ines. Pour cette raison, les cellules croissance rapide (b nignes et malignes) augmentent l'absorption de glucose et de glutamine et diminuent leur production d'ATP par mol cule de glucose formant de l'acide lactique en pr sence d'oxyg ne ad quat un ph nom ne appel effet Warburg (ou glycolyse a robie). Le glucose et la glutamine fournissent tous deux des fractions carbon es qui amorcent le cycle de l'acide tricarboxylique mitochondrial (TCA), mais au lieu d' tre utilis s pour fabriquer de l'ATP, les interm diaires sont d riv s pour fabriquer des lipides, des acides nucl iques et des prot ines. Ainsi, en fonction de l' tat de croissance de la cellule, le m tabolisme mitochondrial peut tre modul pour soutenir soit le maintien cellulaire, soit la croissance cellulaire. En fin de compte, les facteurs de croissance, les apports en nutriments et la disponibilit de l'oxyg ne, ainsi que les voies de signalisation cellulaire et les capteurs qui r pondent ces facteurs exog nes, r gissent ces d cisions m taboliques. Mort cellulaire. Les mitochondries sont comme les proverbiales Dr Jekyll et M. Hyde. D'une part, ce sont des usines de production d' nergie sous forme d'ATP qui permettent aux cellules de survivre ; D'autre part, ils participent la mort cellulaire lorsque les cellules sont expos es des stimuli nocifs auxquels les cellules ne peuvent pas s'adapter. Le r le des mitochondries dans les deux principales formes de mort cellulaire, la n crose et l'apoptose, est discut au chapitre 2. En plus de fournir de l'ATP et des m tabolites qui permettent l'essentiel de l'activit cellulaire, les mitochondries r gulent galement l' quilibre entre la survie et la mort cellulaires. La communication cellulaire est essentielle chez les organismes multicellulaires. Au niveau le plus l mentaire, les signaux extracellulaires d terminent si une cellule vit ou meurt, si elle reste au repos ou si elle est stimul e pour remplir une fonction sp cifique. La signalisation intercellulaire est importante dans le d veloppement de l'embryon, dans le maintien de l'organisation des tissus et pour s'assurer que les tissus r pondent de mani re adaptative et efficace diverses menaces, telles qu'un traumatisme tissulaire local ou une infection syst mique. Perte de communication cellulaire et le Les contr les qui maintiennent des relations normales entre les cellules peuvent conduire une croissance non r gul e (cancer) ou une r ponse inefficace un stress extrins que (comme en cas de choc). Une cellule individuelle est constamment expos e une cacophonie remarquable de signaux, qui doivent tre interpell s et int gr s dans des r ponses qui profitent l'organisme dans son ensemble. Certains signaux peuvent induire la diff renciation d'un type de cellule donn , d'autres peuvent stimuler la prolif ration, et d'autres encore peuvent diriger la cellule pour qu'elle remplisse une fonction sp cialis e. Plusieurs signaux re us en combinaison peuvent d clencher une autre r ponse totalement unique. De nombreuses cellules ont besoin de certaines entr es pour continuer vivre ; En l'absence de signaux exog nes |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | appropri s, ils meurent par apoptose. Les sources des signaux auxquels la plupart des cellules r pondent peuvent tre class es en plusieurs groupes : Agents pathog nes et dommages aux cellules voisines. De nombreuses cellules ont une capacit inn e d tecter et r pondre aux cellules endommag es (signaux de danger), ainsi qu'aux envahisseurs trangers tels que les microbes. Les r cepteurs qui g n rent ces signaux de danger sont abord s dans les chapitres 3 et 5. Contacts cellule-cellule, m di s par des mol cules d'adh sion et/ou des jonctions lacunaires. Comme mentionn pr c demment, la signalisation des jonctions lacunaires est r alis e entre les cellules adjacentes via des connexons hydrophiles qui permettent le mouvement de petits ions (par exemple, le calcium), de divers m tabolites et de mol cules de second messager potentielles telles que l'AMPc. Les contacts cellule-ECM, m di s par les int grines, qui sont discut s au chapitre 3 dans le contexte de l'attachement des leucocytes d'autres cellules pendant l'inflammation. Mol cules s cr t es. Les mol cules s cr t es les plus importantes comprennent les facteurs de croissance, discut s plus loin ; les cytokines, terme r serv aux m diateurs de l'inflammation et des r ponses immunitaires ( galement abord dans les chapitres 3 et 5) ; et les hormones, qui sont s cr t es par les organes endocriniens et agissent sur diff rents types de cellules (Chapitre 20). Les voies de signalisation peuvent galement tre class es en diff rents types en fonction des relations spatiales entre les cellules mettrices et r ceptrices : Signalisation paracrine. Les cellules situ es proximit imm diate sont touch es. La signalisation paracrine peut impliquer des mol cules transmembranaires qui activent les r cepteurs des cellules adjacentes ou des facteurs s cr t s qui ne diffusent que sur de courtes distances. Dans certains cas, ce dernier est obtenu en ayant des facteurs s cr t s troitement li s l'ECM. La signalisation autocrine se produit lorsque des mol cules s cr t es par une cellule affectent cette m me cellule. Cela peut servir de moyen d'entra ner des groupes de cellules subissant une diff renciation synchrone au cours du d veloppement, ou il peut tre utilis pour amplifier (r troaction positive) ou att nuer (r troaction n gative) une r ponse. Signalisation synaptique. Les neurones activ s s cr tent des neurotransmetteurs des jonctions cellulaires sp cialis es (synapses) sur les cellules cibles. Signalisation endocrinienne. Une hormone est lib r e dans la circulation sanguine et agit sur les cellules cibles distance. Quelle que soit la nature d'un stimulus extracellulaire (paracrine, synaptique ou endocrinien), le signal qu'il transmet est transmis la cellule via une prot ine r ceptrice sp cifique. Les mol cules de signalisation (ligands) se lient leurs r cepteurs respectifs et d clenchent une cascade d' v nements intracellulaires aboutissant la r ponse cellulaire souhait e. Les ligands ont g n ralement des affinit s lev es pour les r cepteurs et, des concentrations physiologiques, lient les r cepteurs avec une sp cificit exquise. Les r cepteurs peuvent tre pr sents la surface de la cellule ou situ s l'int rieur de la cellule ( Fig. 1.12 Les r cepteurs intracellulaires comprennent des facteurs de transcription qui sont activ s par des ligands liposolubles qui transitent facilement les membranes plasmiques. Les exemples incluent la vitamine D et les hormones st ro des, qui activent les r cepteurs des hormones nucl aires. Dans d'autres contextes, un ligand de signalisation petit et/ou non polaire peut diffuser dans les cellules adjacentes. C'est le cas de l'oxyde nitrique (NO), par lequel les cellules endoth liales r gulent la pression intravasculaire. Le NO est g n r par une cellule endoth liale activ e, puis se diffuse dans les cellules musculaires lisses vasculaires adjacentes ; l , il active la guanylyl cyclase pour g n rer une GMP cyclique, un deuxi me signal intracellulaire qui provoque la relaxation des muscles lisses. Les r cepteurs de surface cellulaire sont g n ralement des prot ines transmembranaires avec des domaines extracellulaires qui se lient des ligands activateurs. Selon le r cepteur, la liaison du ligand peut (1) ouvrir des canaux ioniques (g n ralement au niveau de la synapse entre des cellules lectriquement excitables), (2) activer une prot ine r gulatrice de liaison au GTP associ e (prot ine G), (3) activer une enzyme endog ne ou associ e, souvent une tyrosine kinase, ou (4) d clencher un v nement prot olytique ou un changement de liaison ou de stabilit des prot ines qui active un facteur de transcription latent. Les activit s (2) et (3) sont associ es aux voies de signalisation des facteurs de croissance qui entra nent la prolif ration cellulaire, tandis que l'activit (4) est une caract ristique commune de plusieurs voies (par exemple, Notch, Wnt et Hedgehog) qui r gulent le d veloppement normal. Natu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | rellement, les signaux transduits par les r cepteurs de surface cellulaire sont souvent perturb s dans les troubles du d veloppement et dans les cancers. La liaison d'un ligand un r cepteur de surface cellulaire m die la signalisation en induisant le regroupement du r cepteur (r cepteur http://ebooksmedicine.net Transcription nucl aire Transcription de la transcription Un g ne cible de l'hormone du noyau G ne cible de l'encoche Inactivation par hydrolyse de la GTPActivation de la transcription Fig.1.12 Signalisation m di e par le r cepteur. (A) Cat gories de r cepteurs de signalisation, y compris les r cepteurs qui utilisent une tyrosine kinase non r ceptrice ; un r cepteur tyrosine kinase ; un r cepteur nucl aire qui se lie son ligand et peut ensuite influencer la transcription ; un r cepteur transmembranaire sept li des prot ines G h t rotrim riques ; Notch, qui reconna t un ligand sur une cellule distincte et est cliv , produisant un fragment intracellulaire qui peut p n trer dans le noyau et influencer la transcription de g nes cibles sp cifiques ; et la voie Wnt/Frizzled o l'activation lib re de la -cat nine intracellulaire partir d'un complexe prot ique qui entra ne normalement sa d gradation constitutive. La -cat nine lib r e peut alors migrer vers le noyau et agir comme un facteur de transcription. Lrp5/Lrp6, les prot ines 5 et 6 li es aux r cepteurs des lipoprot ines de basse densit (LDL), sont fortement homologues et agissent comme cor cepteurs dans la signalisation Wnt/Frizzled. (B) Signalisation partir d'un r cepteur bas sur la tyrosine kinase. La liaison du facteur de croissance (ligand) provoque la dim risation du r cepteur et l'autophosphorylation des r sidus de tyrosine. La fixation de prot ines adaptatrices (ou de pontage) couple le r cepteur des RAS inactifs et li s au GDP, ce qui permet de d placer le GDP en faveur du GTP et de produire des RAS activ s. Le RAS activ interagit avec et active la RAF ( galement connue sous le nom de MAP kinase kinase kinase). Cette kinase phosphoryle ensuite la prot ine kinase activ e par les mitog nes (MAPK), et la MAP kinase activ e phosphoryle d'autres prot ines cytoplasmiques et facteurs de transcription nucl aire, g n rant des r ponses cellulaires. Le RAS activ peut galement interagir avec d'autres composants, tels que la phosphatidyl 3-kinase (PI3 kinase), qui active d'autres syst mes de signalisation. La cascade est d sactiv e lorsque le RAS activ finit par hydrolyser le GTP en GDP, convertissant le RAS en sa forme inactive. Les mutations de RAS qui conduisent une hydrolyse retard e du GTP peuvent donc conduire signalisation prolif rative augment e. PIB, diphosphate de guanosine ; GTP, guanosine triphosphate ; mTOR, mammif re cible de la rapamycine. Fig. 1.12 ). Le th me commun est que toutes ces perturbations provoquent un changement dans l' tat physique du domaine intracellulaire du r cepteur, ce qui d clenche ensuite des v nements biochimiques suppl mentaires qui conduisent la transduction du signal. Les r cepteurs cellulaires sont regroup s en plusieurs types en fonction des m canismes de signalisation qu'ils utilisent et des voies biochimiques intracellulaires qu'ils activent ( Fig. 1.12 ). La signalisation des r cepteurs conduit le plus souvent la formation ou la modification d'interm diaires biochimiques et/ou l'activation d'enzymes, et finalement la g n ration de facteurs de transcription actifs qui p n trent dans le noyau et modifient l'expression des g nes : R cepteurs associ s l'activit des kinases. La phosphorylation en aval est une voie courante de transduction du signal. Les modifications de la g om trie des r cepteurs peuvent stimuler l'activit intrins que des prot ines kinases du r cepteur ou favoriser l'activit enzymatique des kinases intracellulaires recrut es. Ces kinases ajoutent des r sidus de phosphate charg s aux mol cules cibles. Les tyrosine kinases phosphorylent des r sidus de tyrosine sp cifiques, tandis que les s rine/thr onine kinases ajoutent des phosphates des r sidus de s rine ou de thr onine distincts, et les kinases lipidiques phosphorylent les substrats lipidiques. Pour chaque v nement de phosphorylation, il existe galement une phosphatase contre-r gulatrice potentielle, une enzyme qui peut liminer le r sidu de phosphate et ainsi moduler la signalisation ; Habituellement, les phosphatases jouent un r le inhibiteur dans la transduction du signal. Les r cepteurs tyrosine kinases (RTK) sont des prot ines membranaires int grales (p. ex., r cepteurs de l'insuline, du facteur de croissance pidermique et du facteur de croissance d riv des plaquettes [PDGF]) ; La r ticulation induite par le ligand active les domaines tyrosine kinase intrins ques situ s dans leurs queues cytoplasmiques. Plusieurs types de r cepteurs n'ont pas d'activit catalytique intrins que (par exemple, les r cepteurs immunitaires, certains r cepteurs de cytokines et les int grines). Pour ceux-c |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | i, une prot ine intracellulaire distincte, connue sous le nom de tyrosine kinase non r ceptrice, interagit avec les r cepteurs apr s la liaison du ligand et phosphoryle des motifs sp cifiques sur le r cepteur ou d'autres prot ines. L'homologue cellulaire de la prot ine transformante du virus du sarcome de Rous, appel e SRC, est le prototype d'une importante famille de tyrosines kinases non r ceptrices (kinases de la famille Src). La SRC contient des r gions fonctionnelles uniques appel es domaines d'homologie Src (SH) ; Les domaines SH2 se lient g n ralement des r cepteurs phosphoryl s par une autre kinase, permettant l'agr gation de plusieurs enzymes, tandis que les domaines SH3 m dient les interactions prot ine-prot ine, impliquant souvent des domaines riches en proline. Les r cepteurs coupl s aux prot ines G sont des polypeptides qui traversent sept fois la membrane plasmique (d'o leur d signation de r cepteurs sept transmembranes ou serpentines) ; Plus de 1500 r cepteurs de ce type ont t identifi s. Apr s la liaison du ligand, le r cepteur s'associe une prot ine intracellulaire de liaison la guanosine triphosphate (GTP) (prot ine G). Au d part, ces prot ines G contiennent de la guanosine diphosphate (GDP) ; l'interaction avec un complexe r cepteur-ligand entra ne l'activation de la prot ine G par l' change de GDP contre GTP. La signalisation en aval implique g n ralement la g n ration d'AMPc et d'inositol-1,4,5,-triphosphate (IP3), ce dernier lib rant du calcium du RE. R cepteurs nucl aires. Les ligands liposolubles peuvent se diffuser dans les cellules o ils interagissent avec les prot ines intracellulaires pour former un complexe r cepteur-ligand qui se lie directement l'ADN nucl aire. Les r sultats peuvent tre soit l'activation, soit la r pression de la transcription des g nes. Autres classes de r cepteurs. D'autres r cepteurs, reconnus l'origine comme importants pour le d veloppement embryonnaire et la d termination du destin cellulaire, ont depuis d montr qu'ils participaient aux fonctions des cellules matures, en particulier au sein du syst me immunitaire. Ces voies reposent sur des interactions prot ine-prot ine, plut t que sur des activit s enzymatiques, pour transduire des signaux, ce qui peut permettre un contr le tr s pr cis. Prot ines r ceptrices de la famille Notch : la liaison du ligand aux r cepteurs Notch entra ne un clivage prot olytique du r cepteur et une translocation nucl aire ult rieure du domaine cytoplasmique (Notch intracellulaire) pour former un complexe de transcription. Les ligands de la prot ine Wnt agissent par le biais d'une voie impliquant les r cepteurs transmembranaires de la famille Frizzled, qui r gulent les niveaux intracellulaires de -cat nine. En l'absence de Wnt, la -cat nine est cibl e pour la d gradation du prot asome dirig e par l'ubiquitine. La liaison de Wnt Frizzled (et d'autres cor cepteurs) recrute d'autres prot ines qui perturbent le complexe de ciblage de la d gradation. Cela stabilise la -cat nine, ce qui lui permet de se d placer vers le noyau et de former un complexe de transcription. Prot ines, hubs et n uds de signalisation modulaire La vision lin aire traditionnelle de la signalisation selon laquelle l'activation du r cepteur d clenche une s quence ordonn e d'interm diaires biochimiques qui conduit finalement des changements dans l'expression des g nes et la r ponse biologique souhait e est simplifi e l'extr me. Au lieu de cela, il est de plus en plus clair que tout signal initial entra ne de multiples effets primaires et secondaires, chacun contribuant des degr s divers au r sultat final. Cela est particuli rement vrai pour les voies de signalisation qui reposent sur des activit s enzymatiques, qui modulent g n ralement un r seau de polypeptides avec des interactions complexes. Par exemple, la phosphorylation d'une prot ine donn e peut lui permettre de s'associer une foule d'autres mol cules, ce qui entra ne de multiples effets tels que : Localisation nucl aire (ou cytoplasmique) des facteurs de transcription (voir plus loin) Activation des boucles inhibitrices (ou stimulatrices) de r troaction Les prot ines adaptatrices jouent un r le cl dans l'organisation des voies de signalisation intracellulaires. Ces prot ines fonctionnent comme des connecteurs mol culaires qui lient physiquement diff rentes enzymes et favorisent l'assemblage de complexes ; Les adaptateurs peuvent tre des prot ines membranaires int grales ou des prot ines cytosoliques. Un adaptateur typique peut contenir quelques domaines sp cifiques (par exemple, SH2 ou SH3) qui interviennent dans les interactions prot ine-prot ine. En influen ant les prot ines qui sont recrut es dans les complexes de signalisation, les adaptateurs peuvent d terminer les v nements de signalisation en aval. http://ebooksmedicine.net Par analogie avec les r seaux informatiques, les complexes prot ine-prot ine peuvent tre consid r s comme des n uds et les v |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | nements biochimiques alimentant ou manant de ces n uds peuvent tre consid r s comme des hubs. La transduction du signal peut donc tre visualis e comme une sorte de ph nom ne de r seau ; La compr hension de cette complexit d'ordre sup rieur est du ressort de la biologie des syst mes, impliquant un mariage de la biologie et de l'informatique. La plupart des voies de transduction du signal influencent finalement la fonction cellulaire en modulant la transcription des g nes par l'activation et la localisation nucl aire des facteurs de transcription. Les changements conformationnels des facteurs de transcription (par exemple, apr s la phosphorylation) peuvent permettre leur translocation dans le noyau ou peuvent exposer des motifs sp cifiques de liaison l'ADN ou aux prot ines. Les facteurs de transcription peuvent entra ner l'expression d'un ensemble relativement limit de g nes ou avoir des effets beaucoup plus tendus sur l'expression des g nes. Parmi les facteurs de transcription qui r gulent l'expression des g nes n cessaires la croissance figurent MYC et JUN, tandis qu'un facteur de transcription qui d clenche l'expression des g nes qui conduisent l'arr t de la croissance est p53. Les facteurs de transcription ont une conception modulaire, contenant souvent des domaines qui lient l'ADN et d'autres qui interagissent avec d'autres prot ines, telles que les composants du complexe ARN polym rase n cessaire la transcription. Les domaines de liaison l'ADN permettent une liaison sp cifique de courtes s quences d'ADN. Alors que certains sites de liaison des facteurs de transcription se trouvent dans les promoteurs, proximit du site o la transcription commence, on se rend maintenant compte que la plupart des facteurs de transcription se lient largement dans les g nomes, y compris longue port e l ments r gulateurs tels que les amplificateurs. Les amplificateurs fonctionnent en revenant en boucle vers les promoteurs de g nes, et sont donc situ s dans l'espace proximit des g nes qu'ils r gulent, m me si en termes de s quence g nomique, ils peuvent sembler tre loign s Tableau 1.1 Facteurs de croissance impliqu s dans la r g n ration et la r paration. Ces connaissances soulignent l'importance de l'organisation de la chromatine dans la r gulation de l'expression des g nes, la fois normale et pathologique. Pour qu'un facteur de transcription induise la transcription, il doit galement poss der des domaines d'interaction prot ine :prot ine qui recrutent directement ou indirectement des enzymes modifiant les histones, des complexes de remodelage de la chromatine et (surtout) de l'ARN polym rase, le grand complexe enzymatique multiprot ique responsable de la synth se de l'ARN. Un r le majeur des facteurs de croissance est de stimuler l'activit des prot ines n cessaires la survie, la croissance et la division cellulaires. L'activit du facteur de croissance est m di e par la liaison des r cepteurs sp cifiques, influen ant finalement l'expression de g nes qui peuvent : Favoriser l'entr e des cellules dans le cycle cellulaire Am liorer la biosynth se des composants cellulaires (acides nucl iques, prot ines, lipides, glucides) n cessaires une cellule m re pour donner naissance deux cellules filles Bien que certains facteurs de croissance soient des prot ines qui stimulent simplement la prolif ration cellulaire et/ou la survie, il est important de se rappeler qu'ils peuvent galement tre l'origine d'une foule d'autres activit s, notamment la migration, la diff renciation et la capacit de synth se. Certains des facteurs de croissance importants pertinents pour la r g n ration et la r paration des tissus sont num r s dans Tableau 1.1 et d crit plus en d tail au chapitre 3. Les facteurs de croissance peuvent tre impliqu s dans la prolif ration des cellules l' tat d' quilibre ainsi qu'apr s une blessure, lorsque des cellules irr versiblement endommag es doivent tre remplac es. Incontr l Facteur de croissance h patocytaire (HGF)Fibroblastes,cellules stromales du foie,Favorise la prolif ration des h patocyteset des cellules h r pih liales ; (facteur de dispersion)endoth lialescellulesaugmentemotilit cellulaire Facteur de croissance des k ratinocytes (KGF)FibroblastesStimulela migration, la prolif ration et la diff renciation des k ratinocytes (c'est- -dire, FGF-7) ECM, membrane extracellulaire. http://ebooksmedicine.net prolif ration peut se produire lorsque l'activit du facteur de croissance est d r gul e ou lorsque les voies de signalisation du facteur de croissance sont modifi es pour devenir constitutivement actives. Ainsi, de nombreux g nes de la voie des facteurs de croissance sont des proto-oncog nes, et les mutations de gain de fonction dans ces g nes peuvent les convertir en oncog nes capables de favoriser une prolif ration cellulaire sans entrave et la formation de tumeurs. La discussion suivante r sume certains facteurs de croissance qui intervi |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ennent dans les importants processus de prolif ration de la r paration et de la r g n ration des tissus ; En raison de leurs effets prolif ratifs, ils peuvent galement conduire la tumorigen se. Bien que les facteurs de croissance d crits ici impliquent tous des r cepteurs ayant une activit kinase intrins que, d'autres facteurs de croissance peuvent tre signal s par chacune des diverses voies illustr es dans Fig. 1.12 Facteur de croissance pidermique et facteur de croissance transformant- . Ces deux facteurs appartiennent la famille des EGF et se lient aux m mes r cepteurs, ce qui explique leurs activit s biologiques communes. EGF et TGF- sont produits par macrophages et une vari t de cellules pith liales, et sont mitog nes pour les h patocytes, les fibroblastes et une foule de cellules pith liales. La famille des r cepteurs EGF comprend quatre r cepteurs membranaires ayant une activit tyrosine kinase intrins que ; le mieux caract ris est EGFR1, galement connu sous le nom d'ERB-B1, ou simplement EGFR. Les mutations et/ou l'amplification de l'EGFR1 se produisent fr quemment dans un certain nombre de cancers, notamment ceux du poumon, de la t te et du cou, du sein et du cerveau. Le r cepteur ERBB2 ( galement connu sous le nom de HER2) est surexprim dans un sous-ensemble de cancers du sein. Pour traiter les tumeurs malignes, bon nombre de ces r cepteurs ont t cibl s avec succ s par des anticorps et des antagonistes de petites mol cules. Facteur de croissance des h patocytes. Le facteur de croissance des h patocytes (HGF, galement connu sous le nom de facteur de diffusion) a des effets mitog nes sur les h patocytes et la plupart des cellules pith liales. Le HGF agit comme un morphog ne au cours du d veloppement embryonnaire (c'est- -dire qu'il influence le mod le de diff renciation tissulaire), favorise la migration cellulaire (d'o sa d signation comme facteur de diffusion) et am liore la survie des h patocytes. L'HGF est produite par les fibroblastes et la plupart des cellules m senchymateuses, ainsi que par l'endoth lium et les cellules h patiques non h patocytaires. Il est synth tis sous la forme d'un pr curseur inactif (pro-HGF) qui est activ prot olytiquement par les prot ases s rine lib r es aux sites de l sion. Le r cepteur de HGF est le MET, qui a une activit tyrosine kinase intrins que. Il est fr quemment surexprim ou mut dans les tumeurs, en particulier les carcinomes papillaires du rein et de la thyro de. Par cons quent, les inhibiteurs de MET sont valu s en tant que th rapies anticanc reuses. Facteur de croissance d riv des plaquettes. La PDGF est une famille de plusieurs prot ines troitement apparent es, chacune compos e de deux cha nes (d sign es par des paires de lettres). Trois isoformes de PDGF (AA, AB et BB) sont constitutivement actives, tandis que PDGF-CC et PDGF-DD doivent tre activ es par clivage prot olytique. Le PDGF est stock dans les granules de plaquettes et est lib r lors de l'activation plaquettaire. Bien qu'isol l'origine des plaquettes (d'o son nom), il est galement produit par de nombreuses autres cellules, notamment les macrophages activ s, l'endoth lium, les cellules musculaires lisses et une vari t de tumeurs. Toutes les isoformes de PDGF exercent leurs effets en se liant deux r cepteurs de surface cellulaire (PDGFR et ), tous deux ayant une activit tyrosine kinase intrins que. La PDGF induit la prolif ration des fibroblastes, des endoth liales et des cellules musculaires lisses et la synth se matricielle, et est chimiotactique pour ces cellules (et les cellules inflammatoires), favorisant ainsi le recrutement des cellules dans les zones d'inflammation et de l sions tissulaires. Facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire. Les facteurs de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF) VEGF-A, -B, -C et -D, et PIGF (facteur de croissance placentaire) sont une famille de prot ines homodim riques. Le VEGF-A est g n ralement appel simplement VEGF ; C'est le principal facteur responsable de l'angiogen se, induisant le d veloppement des vaisseaux sanguins, apr s une blessure et dans les tumeurs. En comparaison, le VEGF-B et le PIGF sont impliqu s dans le d veloppement des vaisseaux embryonnaires, et le VEGF-C et le VEGF-C et le -D stimulent la fois l'angiogen se et le d veloppement lymphatique (lymphangiogen se). Les VEGF sont galement impliqu s dans le maintien des cellules endoth liales qui tapissent les vaisseaux matures. Son expression est la plus lev e dans les cellules pith liales adjacentes l'endoth lium fen tr (par exemple, les podocytes dans le rein, l' pith lium pigmentaire dans la r tine et le plexus choro de dans le cerveau). Le VEGF induit l'angiogen se en favorisant la migration et la prolif ration des cellules endoth liales (germination capillaire), ainsi que la formation de la lumi re vasculaire. Les VEGF induisent galement une dilatation vasculaire et augmentent la perm abilit vasculaire. Com |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | me on pouvait s'y attendre, l'hypoxie est l'inducteur le plus important de la production de VEGF par des voies qui impliquent l'activation du facteur de transcription inductible par l'hypoxie (HIF-1). D'autres inducteurs de VEGF, produits sur les sites d'inflammation ou de cicatrisation des plaies, comprennent le PDGF et le TGF- . Les VEGF se lient une famille de r cepteurs tyrosine kinases (VEGFR-1, -2 et -3). Le VEGFR-2 est fortement exprim dans l'endoth lium et est le plus important pour l'angiogen se. Les anticorps contre le VEGF sont approuv s pour le traitement de plusieurs tumeurs telles que les cancers du rein et du c lon, car les cancers n cessitent une angiogen se pour leur propagation et leur croissance. Les anticorps anti-VEGF sont galement utilis s dans le traitement d'un certain nombre de maladies ophtalmiques, notamment : la d g n rescence maculaire li e l' ge humide (DMLA, un trouble de l'angiogen se inappropri e et de la perm abilit vasculaire qui provoque la c cit l' ge adulte) ; la r tinopathie du pr matur ; et les vaisseaux qui fuient qui conduisent l' d me maculaire diab tique. Enfin, l'augmentation des taux de versions solubles du VEGFR-1 (s-FLT-1) chez les femmes enceintes peut contribuer la pr clampsie (hypertension et prot inurie) en absorbant le VEGF libre n cessaire au maintien d'un endoth lium normal. Facteur de croissance des fibroblastes. Le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) est une famille de facteurs de croissance comptant plus de 20 membres. Les FGF acides (aFGF ou FGF-1) et les FGF basiques (bFGF ou FGF-2) sont les mieux caract ris s ; Le FGF-7 est galement appel facteur de croissance des k ratinocytes (KGF). Les FGF lib r s s'associent au sulfate d'h parane dans la MEC, qui sert de r servoir pour les facteurs inactifs qui peuvent tre lib r s par la suite par la prot olyse (par exemple, aux sites de cicatrisation des plaies). Les FGF transduisent des signaux par l'interm diaire de quatre r cepteurs de tyrosine kinase (FGFR 1-4). Les FGF contribuent aux r ponses de cicatrisation des plaies, l'h matopo se et au d veloppement ; Le bFGF a galement toutes les activit s n cessaires l'angiogen se. Transformer le facteur de croissance . Le TGF- poss de trois isoformes (TGF- 1, TGF- 2 et TGF- 3) qui appartiennent une famille d'environ 30 membres, notamment les prot ines morphog n tiques osseuses (BMP), les activines, les inhibines et la substance inhibitrice de M ller. Le TGF- 1 a la distribution la plus r pandue, et il est plus commun ment appel simplement http://ebooksmedicine.net TGF- . Il s'agit d'une prot ine homodim rique produite par plusieurs types de cellules, notamment les plaquettes, l'endoth lium et les cellules inflammatoires mononucl aires. Le TGF- est s cr t en tant que pr curseur qui n cessite une prot olyse pour produire la prot ine biologiquement active. Il existe deux r cepteurs TGF- , tous deux dot s d'une activit s rine/thr onine kinase qui induit la phosphorylation de plusieurs facteurs de transcription cytoplasmiques en aval appel s Smads. Les Smads phosphoryl s forment des h t rodim res avec Smad4, permettant la translocation nucl aire et l'association avec d'autres prot ines de liaison l'ADN pour activer ou inhiber la transcription des g nes. Le TGF- produit des effets multiples et souvent oppos s en fonction du type de tissu et des signaux simultan s. Les agents ayant une telle multiplicit d'effets sont appel s pl iotropes, et le TGF- est pl iotrope avec vengeance . Principalement, le TGF- favorise la formation de cicatrices en stimulant la synth se matricielle par une diminution de l'activit de la m talloprot inase matricielle (MMP) et une augmentation de l'activit des inhibiteurs tissulaires des prot inases (TIMP). Le TGF- freine galement l'inflammation qui accompagne la cicatrisation des plaies en inhibant la prolif ration des lymphocytes et l'activit des autres leucocytes. L'ECM est un r seau de prot ines interstitielles qui constitue une proportion importante de tout tissu. Les interactions cellulaires avec la MEC sont essentielles au d veloppement et la gu rison, ainsi qu'au maintien d'une architecture tissulaire normale ( Figue. 1.13 ). Bien plus qu'un simple remplissage d'espace autour des cellules, l'ECM remplit plusieurs fonctions cl s : Support m canique pour l'ancrage et la migration cellulaires, et maintien de la polarit cellulaire. Contr le de la prolif ration cellulaire, par la liaison et l'affichage des facteurs de croissance et par la signalisation par l'interm diaire des r cepteurs cellulaires de la famille des int grines. L'ECM met disposition un d p t PROLIF RATION, DIFF RENCIATION, SYNTH SE PROT IQUE, ATTACHEMENT, MIGRATION, CHANGEMENT DE FORME Fig.1.13 Interactions de la MEC et de la signalisation cellulaire m di e par le facteur de croissance. Les int grines de surface cellulaire interagissent avec le cytosquelette au niveau des complexes d'adh sion fo |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | cale (agr gats de prot ines qui comprennent la vinculine, la -actinine et la taline ; voir Fig. 1.16C). Cela peut initier la production de messagers intracellulaires ou transduire directement des signaux vers le noyau. Les r cepteurs de surface cellulaire pour les facteurs de croissance peuvent activer des voies de transduction de signal qui se chevauchent avec celles m di es par les int grines. Les signaux des composants de la MEC et des facteurs de croissance peuvent tre int gr s par les cellules pour produire une r ponse donn e, y compris des changements dans la prolif ration, la locomotion et/ou la diff renciation. pour une vari t de facteurs de croissance latents qui peuvent tre activ s dans un foyer de blessure ou d'inflammation. chafaudage pour le renouvellement des tissus. Parce que le maintien d'une structure tissulaire normale n cessite une membrane basale ou un chafaudage stromal, l'int grit de la membrane basale ou du stroma des cellules parenchymateuses est essentielle pour la r g n ration organis e des tissus. Ainsi, la perturbation de la MEC entra ne une r g n ration et une r paration tissulaires d fectueuses, par exemple, une cirrhose du foie r sultant de l'effondrement du stroma h patique dans diverses formes d'h patite. Mise en place de microenvironnements tissulaires. La membrane basale agit comme une fronti re entre l' pith lium et le tissu conjonctif sous-jacent ; Il ne fournit pas seulement un soutien l' pith lium, mais est galement fonctionnel, par exemple, dans le rein, faisant partie de l'appareil de filtration. L'ECM est constamment remodel ; Sa synth se et sa d gradation accompagnent la morphogen se, la r g n ration et la r paration des tissus, la fibrose chronique, l'invasion tumorale et les m tastases. La MEC se pr sente sous deux formes de base : la matrice interstitielle et la membrane basale ( Fig. 1.14 La matrice interstitielle est pr sente dans les espaces entre les cellules du tissu conjonctif et entre l' pith lium parenchymateux et les structures vasculaires et musculaires lisses de soutien sous-jacentes. La matrice interstitielle est synth tis e par des cellules m senchymateuses (par exemple, des fibroblastes), formant un gel tridimensionnel amorphe. Ses principaux constituants sont les collag nes fibrillaires et non fibrillaires, ainsi que la fibronectine, l' lastine, les prot oglycanes, l'hyaluronate et d'autres constituants (voir plus loin). Membrane basale. L'ensemble apparemment al atoire de matrice interstitielle dans les tissus conjonctifs devient fortement organis autour des cellules pith liales, des cellules endoth liales et des cellules musculaires lisses, formant la membrane basale sp cialis e. Celle-ci est synth tis e conjointement par l' pith lium sus-jacent et les cellules m senchymateuses sous-jacentes, formant un treillis lamellaire plat en grillage de poulet (bien qu' tiquet comme une membrane, il est assez poreux). Les principaux constituants sont le collag ne amorphe non fibrillaire de type IV et la laminine.) Les composants de l'ECM se r partissent en trois groupes de prot ines ( Fig. 1.15 Prot ines structurelles fibreuses telles que les collag nes et les lastines qui conf rent r sistance la traction et au recul Gels hydrat s l'eau tels que les prot oglycanes et l'acide hyaluronique qui permettent la r sistance la compression et la lubrification Glycoprot ines adh sives qui relient les l ments ECM les uns aux autres et aux cellules Collag nes. Les collag nes sont compos s de trois cha nes polypeptidiques distinctes tress es en une triple h lice en forme de corde. Environ 30 types de collag ne ont t identifi s, dont certains sont uniques des cellules et des tissus sp cifiques. Certains types de collag ne (par exemple, les collag nes de types I, II, III et V) forment des fibrilles lin aires stabilis es par une liaison hydrog ne intercha ne ; Ces collag nes fibrillaires forment une proportion importante du tissu conjonctif dans des structures telles que les os, les tendons, le cartilage, les vaisseaux sanguins et la peau, ainsi que dans la cicatrisation des plaies et des cicatrices. La r sistance la traction des collag nes fibrillaires provient de la r ticulation lat rale des trois h lices par des liaisons covalentes, une A R gulation du collag ne fibrillaire et de l' lastine B Prot oglycane C bFGF par association avec la matrice extracellulaire Fig.1.15 Composants ECM. (A) Collag ne fibrillaire et structures tissulaires lastiques. En raison de l'empilement de fibrilles en forme de tige et de la r ticulation lat rale tendue, les fibres de collag ne ont une r sistance la traction marqu e mais peu d' lasticit . L' lastine est galement r ticul e, mais diff re par ses grands segments hydrophobes qui forment une configuration globulaire dense au repos. Au fur et mesure que l' tirement est exerc , les domaines hydrophobes sont ouverts, mais les r ticulations maintiennent les mol cules intactes ; Le rel ch |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ement de la tension permet aux domaines hydrophobes des prot ines de se replier. (B) Structure prot oglycane. Les sucres sulfat s hautement charg s n gativement sur les poils du prot oglycane attirent le sodium et l'eau pour g n rer une matrice visqueuse et compressible. (C) R gulation de l'activit de base du FGF (bFGF, FGF-2) par l'ECM et les prot oglycanes cellulaires. Le sulfate d'h parane se lie au bFGF s cr t dans la MEC. Syndecan est un prot oglycane de surface cellulaire avec une prot ine centrale transmembranaire et des cha nes lat rales de glycosaminoglycanes extracellulaires qui se lient au bFGF, et une queue cytoplasmique qui interagit avec le cytosquelette d'actine intracellulaire. Les cha nes lat rales synd caniques se lient au bFGF lib r par l'ECM endommag , facilitant ainsi l'interaction du bFGF avec les r cepteurs de surface cellulaire. Modification post-traductionnelle qui n cessite l'hydroxylation des r sidus de lysine dans le collag ne par l'enzyme lysyl oxydase. Parce que la lysyl oxydase est une enzyme d pendante de la vitamine C, les enfants souffrant d'une carence en ascorbate ont des malformations squelettiques et les personnes de tout ge souffrant d'une carence en vitamine C gu rissent mal et saignent facilement cause du collag ne faible . Les d fauts g n tiques du collag ne provoquent des maladies telles que l'ost ogen se imparfaite et certaines formes du syndrome d'Ehlers-Danlos (chapitre 7). Les collag nes non fibrillaires contribuent diversement aux structures des membranes basales planes (collag ne de type IV) ; aider r guler les diam tres des fibrilles de collag ne ou les interactions collag ne-collag ne via ce que l'on appelle le collag ne associ aux fibrilles triples h lices interrompues (FACIT, comme le collag ne de type IX dans le cartilage) ; et fournissent des fibrilles d'ancrage dans la membrane basale sous l' pith lium squameux stratifi (collag ne de type VII). lastine. La capacit des tissus reculer et reprendre leur forme apr s une d formation physique est conf r e par l' lastine ( Fig. 1.15 ). L' lasticit est particuli rement importante dans les valves cardiaques et les gros vaisseaux sanguins, qui doivent s'adapter au flux pulsatile r current, ainsi que dans l'ut rus, la peau et les ligaments. Morphologiquement, les fibres lastiques sont constitu es d'un noyau central d' lastine avec un r seau associ en forme de maille compos de fibrilline. Cette derni re relation explique en partie pourquoi les d fauts de fibrilline entra nent des anomalies squelettiques et un affaiblissement des parois aortiques, comme chez les personnes atteintes du syndrome de Marfan. La fibrilline contr le galement la disponibilit du TGF- (Chapitre 7). Fig. 1.15 ). Les prot oglycanes forment des gels hautement hydrat s qui conf rent une r sistance aux forces de compression ; Dans le cartilage articulaire, les prot oglycanes fournissent galement une couche de lubrification entre les surfaces osseuses adjacentes. Les prot oglycanes sont constitu s de longs polysaccharides appel s glycosaminoglycanes (par exemple, le sulfate de k ratan et le sulfate de chondro tine) attach s une prot ine centrale ; Ceux-ci sont ensuite li s un long polym re d'acide hyaluronique appel hyaluronane d'une mani re qui rappelle les poils d'une brosse essai. Les sucres sulfat s hautement charg s n gativement et dens ment emball s attirent des cations (principalement du sodium) et des mol cules d'eau abondantes, produisant une matrice visqueuse semblable de la g latine. En plus de fournir une compressibilit aux tissus, les prot oglycanes servent galement de r servoirs pour les facteurs de croissance s cr t s (par exemple, FGF et HGF). Certains prot oglycanes sont des prot ines membranaires cellulaires int grales qui jouent un r le dans la prolif ration, la migration et l'adh sion cellulaires, par exemple, en liant et en concentrant les facteurs de croissance et les chimiokines ( Fig. 1.15 Glycoprot ines adh sives et r cepteurs d'adh sion. Il s'agit de mol cules structurellement diverses impliqu es de diverses mani res dans les interactions cellule-cellule, cellule-ECM et ECM-ECM ( Fig. 1.16 ). Les glycoprot ines adh sives prototypiques comprennent la fibronectine (un Fig. 1.16 CellandECMinteractions :glycoprot ine adh sivesignalisation de l'int grine. (A)La fibronectine consiste en un dim re li au disulfure de dissulfure, avec plusieurs domaines distincts qui permettent de se lier la MEC et aux int grines, ces derni res par le biais de motifs d'arginine-glycine-acide aspartique (RGD). (B)La mol cule de laminine en forme de croix est l'un des principaux composants des membranes basales ; Sa structure multidomaine permet des interactions entre le collag ne de type IV, d'autres composants ECM et des r cepteurs de surface cellulaire. (C)Int grine et int grine v nements de signalisation m di s par l'int grine aux complexes d'adh sion focale. Chacun des r cepteurs |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | h t rodim riques de l'int grine est un dim re transmembranaire qui relie la CEM et le cytosquelette intracellulaire. Il est galement associ un complexe de liaisons entre les mol cules (par exemple, la vinculine et la taline) qui peut recruter et activer des kinases qui, en fin de compte, d clenchent la signalisation en aval. composant majeur de l'ECM interstitielle) et la laminine (un constituant majeur de la membrane basale). Les int grines sont repr sentatives des r cepteurs d'adh sion, galement connus sous le nom de mol cules d'adh sion cellulaire (CAM) ; les CAM comprennent galement les membres de la famille des immunoglobulines, les cadh rines et les s lectines. La fibronectine est un h t rodim re li au disulfure de grande taille (450 kD) qui existe sous forme tissulaire et plasmatique ; Il est synth tis par une vari t de cellules, notamment les fibroblastes, les monocytes et l'endoth lium. La fibronectine poss de des domaines sp cifiques qui se lient des composants distincts de la MEC (par exemple, le collag ne, la fibrine, l'h parine et les prot oglycanes), ainsi qu'aux int grines ( Fig. 1.16 ). Dans les plaies en cicatrisation, les tissus et la fibronectine plasmatique fournissent un chafaudage pour le d p t ult rieur de MEC, l'angiogen se et la r pith lialisation. La laminine est la glycoprot ine la plus abondante dans la membrane basale. Il s'agit d'un h t rotrim re en forme de croix de 820 kD qui relie les cellules aux composants ECM sous-jacents tels que le collag ne de type IV et le sulfate d'h parane ( Fig. 1.16 ). En plus de m dier la fixation la membrane basale, la laminine peut galement moduler la prolif ration, la diff renciation et la motilit cellulaires. Les int grines sont une grande famille de glycoprot ines h t rodim riques transmembranaires compos es de sous-unit s et qui permettent aux cellules de se fixer des constituants de la MEC tels que la laminine et la fibronectine, liant ainsi fonctionnellement et structurellement le cytosquelette intracellulaire au monde ext rieur. Les int grines interviennent galement dans les interactions adh sives entre les cellules. Par exemple, les int grines la surface des leucocytes sont essentielles la m diation de l'adh sion et de la transmigration travers l'endoth lium aux sites d'inflammation (chapitre 3), et elles jouent un r le essentiel dans l'agr gation plaquettaire (chapitre 4). Les int grines se fixent aux composants de la MEC par l'interm diaire d'un motif tripeptide arginine-glycine-acide aspartique (en abr g RGD). En plus de fournir une fixation focale aux substrats sous-jacents, la liaison par les r cepteurs de l'int grine peut galement d clencher des cascades de signalisation qui influencent la locomotion, la prolif ration, la forme et la diff renciation des cellules ( Fig. 1.16 La prolif ration cellulaire est fondamentale pour le d veloppement, le maintien de l'hom ostasie des tissus l' tat d' quilibre et le remplacement des cellules mortes ou endommag es. Les l ments cl s de la prolif ration cellulaire sont la r plication pr cise de l'ADN accompagn e de la synth se coordonn e de tous les autres constituants cellulaires, suivie d'une r partition gale de l'ADN et d'autres constituants cellulaires (par exemple, les organites) entre les cellules filles par mitose et cytokin se. La s quence d' v nements qui aboutit la division cellulaire s'appelle le cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est constitu de G1 (pr - croissance synth tique), S (synth se de l'ADN), G2 (croissance pr mitotique) et M (mitotique) ; Les cellules quiescentes qui ne cyclent pas activement sont dans l' tat G0. ( Fig. 1.17 ). Les cellules peuvent entrer dans G1 soit partir du pool de cellules quiescentes G0, soit apr s avoir termin un cycle de mitose. Chaque tape n cessite l'ach vement de l' tape pr c dente, ainsi que l'activation des facteurs n cessaires (voir plus loin) ; l'infid lit de la r plication de l'ADN ou le d ficit en cofacteurs entra ne un arr t aux diff rents points de transition. Fig. 1.17 Rep res du cycle cellulaire. La figure montre les phases du cycle cellulaire (G0, G1, G2, S et M), l'emplacement du point de restriction G1 et les points de contr le du cycle G1/SandG2/Mcell. Le point de restriction G1 fait r f rence la phase de G1 laquelle les cellules s'engagent dans le cycle cellulaire sans qu'il soit n cessaire d'utiliser le facteur de croissance qui a initi la division cellulaire. Les cellules de labiletstels que l' piderme et l'appareil digestif peuvent avoir un cycle continu ; cellules stablestels que l' patocytessont quiescentsmais peuvent p n trer dans l'arbre cellulaire ; Les cellules permanentes telles que les neurones et les myocytes cardiaques ont perdu leur capacit de prolif rer. (Modifi de Pollard TD, Earnshaw WC : Cellbiology, Philadelphie, 2002, Saunders.) Le cycle cellulaire est r gul par de nombreux activateurs et inhibiteurs. La progression du cycle cellulaire est entra |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | n e par des prot ines appel es cyclines, nomm es ainsi en raison de la nature cyclique de leur production et de leur d gradation, et des enzymes associ es aux cyclines appel es kinases d pendantes des cyclines (CDK) ( Fig. 1.18 ). Les CDK acqui rent la capacit de phosphoryler les substrats prot iques (c'est- -dire l'activit des kinases) en formant des complexes avec les cyclines pertinentes. Une synth se transitoirement accrue d'une cycline particuli re entra ne une augmentation de l'activit kinase du partenaire de liaison CDK appropri ; mesure que le CDK termine son cycle de phosphorylation, la cycline associ e est d grad e et l'activit du CDK diminue. Ainsi, mesure que les niveaux de cyclines augmentent et diminuent, l'activit des CDK associ s augmente et diminue galement. Plus de 15 cyclines ont t identifi es ; Les cyclines D, E, A et B apparaissent s quentiellement au cours du cycle cellulaire et se lient un ou plusieurs CDK. Le cycle cellulaire ressemble donc une course de relais dans laquelle chaque tape est r gul e par un ensemble distinct de cyclines : lorsqu'une collection de cyclines quitte la piste, la s rie suivante prend le relais. Le cycle cellulaire est ancr dans des m canismes de surveillance pr ts d tecter les dommages l'ADN ou aux chromosomes. Ces points de contr le de la qualit garantissent que les cellules pr sentant des imperfections g n tiques ne se r pliquent pas compl tement. Ainsi, le point de contr le G1-S surveille l'int grit de l'ADN avant d'engager de mani re irr versible des ressources cellulaires dans la r plication de l'ADN. Plus tard dans le cycle cellulaire, le point de contr le G2-M garantit qu'il y a eu une r plication pr cise de l'ADN avant que la cellule ne se divise r ellement. Lorsque les cellules d tectent des irr gularit s de l'ADN, l'activation du point de contr le retarde la progression du cycle cellulaire et d clenche les m canismes de r paration de l'ADN. Si le d rangement g n tique est trop grave pour tre r par , les cellules subissent soit une apoptose, soit entrent dans un tat non r plicatif appel s nescence, principalement par des m canismes d pendants de p53 (voir plus loin). L'application des points de contr le du cycle cellulaire est le travail des inhibiteurs de CDK (CDKI) ; ils accomplissent cela en modulant l'activit du complexe CDK-cycline. Il existe plusieurs CDKI diff rents : Une famille de CDKI, compos e de trois prot ines appel es p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) et p57 (CDKN1C), inhibe largement plusieurs CDK Une autre famille de CDKI a des effets s lectifs sur la cycline CDK4 et la cycline CDK6 ; ces prot ines sont appel es p15 (CDKN2B), p16 (CDKN2A), p18 (CDKN2C) et p19 (CDKN2D) Les prot ines de point de contr le CDKI d fectueuses permettent aux cellules dont l'ADN est endommag de se diviser, ce qui entra ne des cellules filles mut es risque de transformation maligne Un aspect tout aussi important de la croissance et de la division cellulaires est la biosynth se d'autres composants cellulaires n cessaires la fabrication de deux cellules filles, telles que les membranes et les organites. Ainsi, lorsque le facteur de croissance La signalisation des r cepteurs stimule la progression du cycle cellulaire, elle active galement des v nements qui favorisent les changements dans le m tabolisme cellulaire qui soutiennent la croissance. Le principal d'entre eux est l'effet Warburg, mentionn pr c demment, marqu par une augmentation de l'absorption cellulaire du glucose et de la glutamine, une augmentation de la glycolyse et (contre-intuitivement) une diminution de la phosphorylation oxydative. Ces changements sont des l ments majeurs de la croissance des cellules canc reuses et sont discut s plus en d tail au chapitre 6. Toutes les cellules souches ne sont pas gales. Au cours du d veloppement, les cellules souches totipotentes peuvent donner naissance tous les types de http://ebooksmedicine.net Fig. 1.18 R le des cyclines, des CDK et des inhibiteurs de CDK dans la r gulation du cycle cellulaire.Les fl ches ombrag es repr sentent la phase du cycle cellulaire doux au cours de laquelle les complexes sp cifiques de cyclines-CDK sont actifs.Comme illustr , les cyclines D-CDK4, les cyclines D-CDK6 et les cyclines E-CDK2 r gulent la transition G1- -Stransition en phosphorylant la prot ine Rb (pRb). CyclinA-CDK2 et cycline A- CDK1 sont actifs dans la phase S.CyclinB-CDK1 est essentiel avant G2 Mtransition.Deux familles d'inhibiteurs de CDK peuvent bloquer l'activit de CDK et progresser tout au long du cycle cellulaire.Les soi-disant inhibiteurs d'INK4 , composent dofp16, p15, p18 et p19, actoncycline D-CDK4 et cycline D- CDK6. L'autre famille de trois inhibiteurs, p21, p27 et p57, peut inhiber tous les CDK. tissus diff renci s ; Dans l'organisme mature, les cellules souches adultes de divers tissus n'ont la capacit que de remplacer les cellules endommag es et de maintenir les populations cellulaires dans les t |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | issus o elles r sident. Il existe galement des populations de cellules souches entre ces extr mes avec des capacit s variables se diff rencier en plusieurs lign es cellulaires. Ainsi, selon la source et le stade de d veloppement, il peut y avoir des limites aux types de cellules qu'une population de cellules souches peut g n rer. Dans les tissus normaux (sans n oplasie, d g n rescence ou cicatrisation), il existe un quilibre hom ostatique entre la r plication, l'auto-renouvellement et la diff renciation des cellules souches et la mort des cellules matures et enti rement diff renci es ( Fig. 1.19 ). La relation dynamique entre les cellules souches et le parenchyme diff renci en phase terminale est bien illustr e par l' pith lium de la peau qui se divise continuellement. Ainsi, les cellules souches de la couche basale de l' pith lium se diff rencient progressivement en migrant vers les couches sup rieures de l' pith lium avant de mourir et d' tre limin es. Dans des conditions d'hom ostasie, les cellules souches sont caract ris es par deux propri t s importantes : L'auto-renouvellement, qui permet aux cellules souches de maintenir leur nombre. L'auto-renouvellement peut suivre une division asym trique ou sym trique. La division asym trique fait r f rence la r plication cellulaire dans laquelle une cellule fille entre dans une voie de diff renciation et donne naissance des cellules matures, tandis que l'autre reste indiff renci e et conserve sa capacit d'auto-renouvellement. En revanche, dans la division sym trique, les deux cellules filles conservent leur capacit d'auto-renouvellement. De telles divisions sont observ es t t dans l'embryogen se (lorsque les populations de cellules souches sont en expansion) et dans des conditions de stress, comme dans la moelle osseuse apr s une chimioth rapie. Bien qu'il y ait une tendance dans la litt rature scientifique diviser les cellules souches en plusieurs sous-ensembles diff rents, il n'y en a fondamentalement que deux vari t s : Les cellules souches embryonnaires (cellules ES) sont les plus indiff renci es. Ils sont pr sents dans la masse cellulaire interne du blastocyste http://ebooksmedicine.net, ont une capacit de renouvellement cellulaire pratiquement illimit e et peuvent donner naissance toutes les cellules du corps ; On dit donc qu'ils sont totipotents ( Fig. 1.20 ). Les cellules ES peuvent tre maintenues pendant de longues p riodes sans se diff rencier ; par la suite, appropri les conditions de culture leur permettent de former des cellules sp cialis es des trois couches de cellules germinales, Fig. 1.19 M canismes de r gulation des populations cellulaires.Le nombre de cellules peut tre modifi par l'augmentation ou la diminution des taux de cellules souches en somme, la mort cellulaire r sultant de l'apoptose ou la modification des taux de prolif ration ou de diff renciation. (Modifi de McCarthy NJ, et al : Apoptose dans le d veloppement du syst me immunitaire : facteurs de croissance, s lection clonale et bcl-2, CancerMetastasisRev11 : 157, 1992.) y compris les neurones, le muscle cardiaque, les cellules h patiques et les cellules des lots pancr atiques. Les cellules souches tissulaires ( galement appel es cellules souches adultes) se trouvent en association intime avec les cellules diff renci es d'un tissu donn . Ils sont normalement prot g s dans des microenvironnements tissulaires sp cialis s appel s niches de cellules souches. De telles niches ont t mises en vidence dans de nombreux organes, notamment la moelle osseuse, o les cellules souches h matopo tiques se rassemblent dans une niche p rivasculaire. D'autres niches pour les cellules souches comprennent la r gion du renflement des follicules pileux ; le limbe de la corn e ; les cryptes de l'intestin ; les canaux de Hering dans le foie ; et la zone sous-ventriculaire du cerveau. Les facteurs solubles et d'autres cellules l'int rieur des niches maintiennent les cellules souches au repos jusqu' ce qu'il soit n cessaire d' largir et de diff rencier le pool de pr curseurs ( Fig. 1.21 Les cellules souches adultes ont un r pertoire limit de cellules diff renci es qu'elles peuvent g n rer. Ainsi, bien que les cellules souches adultes puissent maintenir des tissus avec un renouvellement cellulaire lev (par exemple, la peau et le tractus gastro-intestinal) ou faible (par exemple, l'endoth lium), les cellules souches adultes d'un tissu donn ne peuvent g n ralement produire que des cellules qui sont des constituants normaux de ce tissu. Les cellules souches h matopo tiques sont les plus tudi es ; Ils reconstituent en permanence tous les l ments cellulaires du sang au fur et mesure qu'ils sont consomm s. Ils peuvent tre isol s directement de la moelle osseuse, ainsi que du sang p riph rique apr s l'administration de certains facteurs de stimulation des colonies (LCR) qui induisent leur lib ration partir des niches de la moelle osseuse. Bien que rares, les ce |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | llules souches h matopo tiques peuvent tre purifi es jusqu' une quasi-homog n it bas e sur des marqueurs de surface cellulaire. Cliniquement, ces cellules souches peuvent tre utilis es pour repeupler les moelles puis es apr s la chimioth rapie (par exemple, pour la leuc mie), ou pour fournir des pr curseurs normaux pour corriger diverses anomalies des cellules sanguines (par exemple, la dr panocytose ; voir le chapitre 12). Fig. 1.20 Cellules souches embryonnaires.Le zygote, form par l'union du spermatozo de et de l'ovule, se divise pour former des blastocystes, et la masse ell mique interne du blastocyste g n re l'embryon. Les cellules pluripotentes de la masse cellulaire interne, appel es cellules embryonnaires m(ES), peuvent tre amen es se diff rencier en cellules de plusieurs lign es. Dans l'embryon, les cellules souches pluripotentes peuvent se diviser sym triquement en rendement sont un pool stable de cellules SE en plus de g n rer des populations dont la capacit de d veloppement est de plus en plus limit e, g n rant finalement des cellules souches qui s'engagent ne faire que des besoins sp cifiques. Les cellules peuvent tre cultiv es in vitro et induites donner naissance aux cellules des trois couches germinales. Fig.1.21 Niches de cellules souches dans divers tissus. (A) Les cellules souches de la peau sont situ es dans la zone du renflement du follicule pileux, dans les glandes s bac es et dans la couche inf rieure de l' piderme. (B) Les cellules souches de l'intestin gr le sont situ es pr s de la base de la crypte, au-dessus des cellules de Paneth. (C) Les cellules souches h patiques (cellules ovales) sont situ es dans les canaux de Hering (fl che paisse), structures qui relient les canaux biliaires (fl che mince) aux h patocytes parenchymateux. Les cellules et les canaux biliaires de Hering sont ici color s par une coloration immunohistochimique pour la cytok ratine 7. (C, avec l'aimable autorisation de Tania Roskams, MD, Universit de Louvain, Belgique.) Outre les cellules souches h matopo tiques, la moelle osseuse (et notamment d'autres tissus tels que la graisse) contient galement une population de cellules souches m senchymateuses. Ce sont des cellules multipotentes qui peuvent se diff rencier en une vari t de les cellules stromales, y compris les chondrocytes (cartilage), les ost ocytes (os), les adipocytes (graisse) et les myocytes (muscle). Parce que ces cellules peuvent tre tendues un grand nombre, elles repr sentent un moyen potentiel de fabriquer l' chafaudage stromal n cessaire la r g n ration des tissus. La capacit d'identifier, d'isoler, d' tendre et de transplanter des cellules souches a donn naissance au nouveau domaine de la m decine r g n rative. Th oriquement, la descendance diff renci e des cellules souches ES ou adultes peut tre utilis e pour repeupler des tissus endommag s ou pour construire des organes entiers en vue d'un remplacement. En particulier, les possibilit s th rapeutiques de restauration des tissus endommag s qui ont une faible capacit de r g n ration intrins que, comme le myocarde apr s un infarctus du myocarde ou les neurones apr s un accident vasculaire c r bral, suscitent un enthousiasme consid rable. Malheureusement, malgr l'am lioration de la capacit de purifier et d' largir les populations de cellules souches, une grande partie de l'enthousiasme initial a t temp r e par les difficult s rencontr es lors de l'introduction et de l'int gration fonctionnelle des cellules de remplacement dans les sites endommag s. Plus r cemment, il a t possible de g n rer des cellules pluripotentielles, ressemblant des cellules ES, d riv es du patient dans lequel elles seront implant es. Pour ce faire, une poign e de g nes ont t identifi s dont les produits peuvent remarquablement reprogrammer les cellules somatiques pour obtenir le caract re souche des cellules ES. Lorsque de tels g nes sont introduits dans des cellules enti rement diff renci es (p. ex., les fibroblastes), des cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) sont g n r es ( Figue. 1,22 ), bien qu' basse fr quence. tant donn que ces cellules sont d riv es du patient, leur descendance diff renci e (par exemple, les cellules s cr tant de l'insuline chez un patient diab tique) peut tre greff e sans provoquer une r action de rejet m diation immunologique qui se produirait si les cellules diff renci es taient d riv es de cellules ES obtenues d'un autre donneur. Fig.1.22 La production de cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS). Les g nes qui conf rent les propri t s des cellules souches sont introduits dans les cellules diff renci es d'un patient, donnant naissance des cellules souches qui peuvent tre induites se diff rencier en diverses lign es. (Modifi de Hochedlinger K, Jaenisch R : Nuclear transplantation, embryonic stem cells, and the potential for cell therapy, N Engl J Med 349:275 286, 2003.) Cette tude de sujets choisi |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s en biologie cellulaire sert de base nos discussions ult rieures sur la pathologie, et nous y reviendrons tout au long du livre. Les tudiants doivent toutefois se rappeler que ce r sum est intentionnellement bref, et que plus d'informations sur certains des sujets fascinants examin s ici peuvent tre facilement trouv es dans les manuels consacr s la biologie cellulaire et mol culaire. Batista PJ, Chang HY : ARN longs non codants : codes d'adresse cellulaire dans le d veloppement et la maladie, Cell 152:1298, 2013. [Bonne critique concernant la biologie de lncRNA.] Cech TR, Steitz JA : La r volution de l'ARN non codant d truit les anciennes r gles pour en forger de nouvelles, Cell 157:77, 2014. [Une excellente revue des r les jou s par les ARN non codants.] H bner MR, Eckersley-Maslin MA, Spector DL : Organisation de la chromatine et r gulation transcriptionnelle, Curr Opin Genet Dev 23:89, 2013. [Une belle discussion sur l'organisation du g nome et les relations structure-fonction de la chromatine qui r gulent la transcription nucl aire sp cifique au type de cellule.] Jarovcevski M, Akbarian S : M canismes pig n tiques dans les maladies neurologiques, Nat Med 18:1194, 2012. [Un aper u bien crit de l'organisation g nomique et de la r gulation transcriptionnelle, avec un accent particulier sur les maladies neurologiques.] Meller VH, Joshi SS, Deshpande N : Modulation de la chromatine par l'ARN non codant, Annu Rev Genet 49:673, 2015. [Un excellent aper u des r les jou s par les ARN non codants dans l'organisation nucl aire.] Minarovits J, Banati F, Szenthe K, et al : R gulation pig n tique, Adv Exp Med Biol 879:1, 2016. [Une br ve introduction sur les voies qui r gulent la structure et l'accessibilit de la chromatine.] Rowley MJ, Corces VG : Le g nome tridimensionnel : principes et r les des interactions longue distance, Curr Opin Cell Biol 40:8, 2016. [Une discussion int ressante sur les m canismes par lesquels les conformations tridimensionnelles peuvent influencer la transcription nucl aire.] Teperino R, Lempradl A, Pospisilik JA : Faire le lien entre l' pig nomique et les maladies complexes : les bases, Cell Mol Life Sci 70:1609, 2013. [Une revue introductive de la base pig n tique de la maladie humaine.] Andersson ER : Le r le de l'endocytose dans l'activation et la r gulation de la transduction du signal, Cell Mol Life Sci 69:1755, 2011. [Vue d'ensemble de l'endocytose avec un accent particulier sur son r le dans la modulation de la signalisation intracellulaire.] Choi AM, Ryter SW, Levine B : L'autophagie dans la sant humaine et la maladie, N Engl J Med 368:651, 2013. [Une superbe revue concernant les aspects physiologiques et physiopathologiques de l'autophagie.] Anglais AR, Zurek N, Voeltz GK : Structure et fonction du RE p riph rique, Curr Opin Cell Biol 21:596, 2009. [Un aper u de l'organisation structurelle et fonctionnelle du r ticulum endoplasmique et de sa relation avec d'autres organites cellulaires.] Guillot C, Lecuit T : M canique de l'hom ostasie et de la morphogen se du tissu pith lial, Science 340 : 1185, 2013. [Une discussion d'actualit sur les interactions cellulaires et les bases m caniques de l'entretien des tissus.] Hetz C, Chevet E, Oakes SA : Contr le de la prot ostasie par la r ponse prot ique d pli e, Nat Cell Biol 17:829, 2015. [M canismes sous-jacents l' dition du r ticulum endoplasmique et l'hom ostasie cellulaire.] Kaur J, Debnath J : L'autophagie la crois e du catabolisme et de l'anabolisme, Nat Rev Mol Cell Biol 16:461, 2015. [Une excellente revue des m canismes et des cons quences de l'autophagie cellulaire.] Simons K, Sampaio JL : Organisation membranaire et radeaux lipidiques, Cold Spring Harb Perspect Biol 3:1, 2013. [Une belle revue des principes g n raux de l'architecture membranaire et mettant l'accent sur l'organisation du domaine.] Wong E, Cuervo AM : Int gration des m canismes de clairance : le prot asome et l'autophagie, Cold Spring Harb Perspect Biol 2:1, 2010. [Un aper u des voies de d gradation intracellulaires, en se concentrant sp cifiquement sur l' limination des constituants aberrants ou anormaux.] Andersen JL, Kornbluth S : Les circuits enchev tr s du m tabolisme et de l'apoptose, Mol Cell 49 : 399, 2013. [Un examen solide de l'interaction entre le m tabolisme cellulaire, la prolif ration cellulaire et la mort cellulaire.] Dang CV : Liens entre le m tabolisme et le cancer, Genes Dev 26:877, 2012. [Une excellente revue sur les fonctions m taboliques des mitochondries.] Friedman JR, Nunnari J : Forme et fonction mitochondriales, Nature 505:335, 2014. [Un bon aper u de la r plication mitochondriale et de la r ponse aux l sions cellulaires.] Tait SW, Green DR : Mitochondries et mort cellulaire : perm abilisation de la membrane externe et au-del , Nat Rev Mol Cell Biol 11:621, 2010. [Une revue du r le des mitochondries dans les voies de mort cellulaire.] Duronio RJ, Xiong Y : Voies de signalisation qui contr lent la |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | prolif ration cellulaire, Cold Spring Harb Perspect Biol 5:1, 2013. [Une excellente revue globale de la signalisation cellulaire et de la prolif ration.] Morrison DK : Voies de la kinase MAP, Cold Spring Harb Perspect Biol 4:1, 2012. [Une revue des voies de signalisation des kinases activ es par les mitog nes.] Perona R : Signalisation cellulaire : facteurs de croissance et r cepteurs de la tyrosine kinase, Clin Transl Oncol 8:77, 2011. [Un aper u des voies de signalisation en mettant l'accent sur la fa on dont celles-ci deviennent d r gul es dans la malignit .] Alvarado AS, Yamanaka S : Repenser la diff renciation : cellules souches, r g n ration et plasticit , Cell 157:110, 2014. Fuchs E, Chen T : Une question de vie ou de mort : l'auto-renouvellement dans les cellules souches, EMBO Rep 14:39, 2013. [Une revue savante sur le cadre conceptuel et les fondements exp rimentaux de notre compr hension du renouvellement des cellules souches, en utilisant les cellules souches cutan es comme paradigme.] Li M, Liu GH, Izpisua-Belmonte JC : Naviguer dans le paysage pig n tique des cellules souches pluripotentes, Nat Rev Mol Cell Biol 13:524, 2012. [Une bonne discussion sur la r gulation pig n tique de la prolif ration des cellules souches et de la diff renciation ult rieure.] Martello G, Smith A : La nature des cellules souches embryonnaires, Annu Rev Cell Dev Biol 30 : 647, 2014. [Un bon aper u complet de la plasticit cellulaire et de la souche.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com L sions cellulaires, mort cellulaire et adaptations Autres voies de mort cellulaire Le domaine de la pathologie est consacr la compr hension des causes de la maladie et des changements dans les cellules, les tissus et les organes qui sont associ s la maladie et qui donnent lieu la pr sentation de signes et de sympt mes chez les patients. Il y a deux termes importants que les tudiants rencontreront tout au long de leurs tudes de pathologie et de m decine : L' tiologie fait r f rence aux causes sous-jacentes et aux facteurs modificateurs responsables de l'initiation et de la progression de la maladie. Il est maintenant clair que de nombreuses maladies courantes, telles que l'hypertension, le diab te et le cancer, sont caus es par une combinaison de susceptibilit g n tique h r ditaire et de divers d clencheurs environnementaux. L' lucidation des facteurs g n tiques et environnementaux sous-jacents aux maladies est un th me majeur de la m decine moderne. La pathogen se fait r f rence aux m canismes de d veloppement et de progression de la maladie, qui expliquent les changements cellulaires et mol culaires qui donnent lieu aux anomalies fonctionnelles et structurelles sp cifiques qui caract risent une maladie particuli re. Ainsi, l' tiologie fait r f rence la raison pour laquelle une maladie survient et la pathogen se d crit comment une maladie se d veloppe ( Fig. 2.1 La d finition de l' tiologie et de la pathogen se de la maladie est non seulement essentielle la compr hension de la maladie, mais constitue galement la base du d veloppement de traitements rationnels et de mesures pr ventives efficaces. Ainsi, la pathologie fournit la base scientifique de l'exercice de la m decine. Pour poser des diagnostics et orienter le traitement dans la pratique clinique, les pathologistes identifient les changements dans l'apparence macroscopique ou microscopique (morphologie) des cellules et des tissus, ainsi que les alt rations biochimiques dans les fluides corporels (tels que le sang et l'urine). Les pathologistes utilisent galement une vari t de techniques morphologiques, mol culaires et autres pour d finir les changements biochimiques, structurels et fonctionnels qui se produisent dans les cellules, les tissus et les organes r ponse une blessure. Nous commen ons dans ce chapitre par une discussion sur les anomalies cellulaires induites par une vari t d'anomalies et de stress internes (par exemple, g n tiques) et externes (par exemple, environnementales). Les cellules interagissent activement avec leur environnement, ajustant constamment leur structure et leur fonction pour s'adapter aux demandes changeantes et aux stress extracellulaires. Le milieu intracellulaire des cellules est normalement troitement r gul de sorte qu'il reste assez constant, un tat appel hom ostasie. Lorsque les cellules sont confront es des stress physiologiques (tels qu'une charge de travail accrue dans le c ur) ou des conditions potentiellement nocives (telles que la privation de nutriments), elles peuvent s'adapter, atteindre un nouvel tat d' quilibre et pr server leur viabilit et leur fonction. Si la capacit d'adaptation est d pass e ou si le stress externe est intrins quement nocif ou excessif, des l sions cellulaires se d veloppent ( Fig. 2.2 ). Dans certaines limites, les l sions sont r versibles et les cellules reviennent leur ligne de base stable ; Cependant, si le stress est grave, persistant ou rapide, il |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | entra ne des l sions irr versibles et la mort des cellules touch es. La mort cellulaire est l'un des v nements les plus cruciaux de l' volution http://ebooksmedicine.net ANOMALIES MOL CULAIRES, FONCTIONNELLES ET MORPHOLOGIQUES DANS LES CELLULES ET LES TISSUS MANIFESTATIONS CLINIQUES : SIGNES ET SYMPT MES DE LA MALADIE Fig. 2.1 Etapes dans l' volution de la maladie. Seules certaines causes majeures ( tiologies) sont pr sent es. de maladie dans n'importe quel tissu ou organe. Il r sulte de diverses causes, notamment l'isch mie (manque de circulation sanguine), les infections, les toxines et les r actions immunitaires. La mort cellulaire est galement un processus normal et essentiel dans l'embryogen se, le d veloppement des organes et le maintien de l'hom ostasie tissulaire. Parce que les dommages aux cellules sont la base de toutes les maladies, nous discutons d'abord dans ce chapitre des causes, des m canismes et des cons quences des diverses formes de l sions cellulaires aigu s, y compris les l sions r versibles et la mort cellulaire. Nous consid rons ensuite les adaptations cellulaires au stress et concluons avec deux autres processus qui affectent les cellules et les tissus : le d p t de substances anormales et le vieillissement cellulaire. CELLULE NORMALE (HOM OSTASIE) L SION R VERSIBLE Stimulus nuisible L sion irr versible s v re, progressive Fig. 2.2 S quence des l sions cellulaires r versibles et de la mort cellulaire. La n crose et l'apoptose sont les deux principales voies de mort cellulaire qu'il convient d'examiner en d tail plus loin. Les causes des l sions cellulaires vont d'un traumatisme physique grave, comme apr s un accident de voiture, une anomalie g n tique unique qui entra ne une enzyme non fonctionnelle dans une maladie m tabolique sp cifique. La plupart des stimuli nuisibles peuvent tre regroup s dans les cat gories suivantes. Hypoxie et isch mie. L'hypoxie, qui fait r f rence un manque d'oxyg ne, et l'isch mie, qui signifie une r duction de l'apport sanguin, sont parmi les causes les plus courantes de l sions cellulaires. Les deux privent les tissus d'oxyg ne, et l'isch mie, en outre, entra ne une carence en nutriments essentiels et une accumulation de m tabolites toxiques. La cause la plus fr quente d'hypoxie est l'isch mie r sultant d'une obstruction art rielle, mais le manque d'oxyg ne peut galement r sulter d'une oxyg nation insuffisante du sang, comme dans diverses maladies affectant les poumons, ou d'une r duction de la capacit de transport d'oxyg ne du sang, comme dans le cas de l'an mie de toute cause et de l'intoxication au monoxyde de carbone (CO). Toxines. Des agents potentiellement toxiques sont rencontr s quotidiennement dans l'environnement ; il s'agit notamment des polluants atmosph riques, des insecticides, du CO, de l'amiante, de la fum e de cigarette, de l' thanol et des drogues. De nombreux m dicaments doses th rapeutiques peuvent causer des l sions cellulaires ou tissulaires chez un patient sensible ou chez de nombreuses personnes s'ils sont utilis s de mani re excessive ou inappropri e (chapitre 7). M me les substances inoffensives, telles que le glucose, le sel, l'eau et l'oxyg ne, peuvent tre toxiques. Agents infectieux. Tous les types d'agents pathog nes, y compris les virus, les bact ries, les champignons et les protozoaires, endommagent les cellules. Les m canismes de l sions cellulaires caus es par ces divers agents sont discut s au chapitre 9. R actions immunologiques. Bien que le syst me immunitaire d fende l'organisme contre les microbes pathog nes, les r actions immunitaires peuvent galement entra ner des l sions cellulaires et tissulaires. Des exemples sont les r actions auto-immunes contre ses propres tissus, les r actions allergiques contre les substances environnementales et les r ponses immunitaires excessives ou chroniques aux microbes (chapitre 5). Dans toutes ces situations, les r ponses immunitaires provoquent des r actions inflammatoires, qui sont souvent l'origine de dommages aux cellules et aux tissus. Anomalies g n tiques. Les aberrations g n tiques peuvent entra ner des changements pathologiques aussi vidents que les malformations cong nitales associ es au syndrome de Down ou aussi subtils que la substitution d'un seul acide amin dans l'h moglobine donnant lieu la dr panocytose (Chapitre 7). Les d fauts g n tiques peuvent causer des l sions cellulaires la suite d'une d ficience de prot ines fonctionnelles, telles que les enzymes dans les erreurs inn es du m tabolisme, ou l'accumulation d'ADN endommag ou de prot ines mal repli es, qui d clenchent tous deux la mort cellulaire lorsqu'ils sont irr parables. D s quilibres nutritionnels. L'insuffisance prot ine-calories chez les populations pauvres reste une cause majeure de l sions cellulaires, et les carences sp cifiques en vitamines ne sont pas rares, m me dans les pays d velopp s ayant un niveau de vie lev (chapitre 8). Ironiquement, un apport alimentaire |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | excessif peut entra ner l'ob sit et constitue galement un facteur sous-jacent important dans de nombreuses maladies, telles que le diab te sucr de type 2 et l'ath roscl rose. Agents physiques. Les traumatismes, les temp ratures extr mes, les radiations, les chocs lectriques et les changements soudains de la pression atmosph rique ont tous des effets tr s vari s sur les cellules (chapitre 8). http://ebooksmedicine.net Vieillissement. La s nescence cellulaire entra ne une diminution de la capacit des cellules r pondre au stress et, finalement, la mort des cellules et de l'organisme. Les m canismes sous-jacents au vieillissement cellulaire sont abord s la fin de ce chapitre. Avec cette introduction, nous passons une discussion sur la progression et les manifestations morphologiques des l sions cellulaires, puis aux m canismes biochimiques des l sions caus es par diff rents stimuli nocifs. Bien que divers stimuli nuisibles endommagent les cellules par divers m canismes biochimiques, tous ont tendance induire une s quence st r otyp e d'alt rations morphologiques et structurelles dans la plupart des types de cellules. Les l sions r versibles sont le stade des l sions cellulaires auquel la fonction et la morphologie perturb es des cellules l s es peuvent revenir la normale si le stimulus dommageable est supprim Fig. 2.3 ). Dans les l sions r versibles, les cellules et les organites intracellulaires deviennent g n ralement enfl s parce qu'ils absorbent de l'eau la suite de la d faillance des pompes ioniques d pendantes de l' nergie dans la membrane plasmique, ce qui entra ne une incapacit maintenir l'hom ostasie ionique et fluide. Dans certaines formes de blessures, des organites et des lipides d g n r s peuvent s'accumuler l'int rieur des cellules bless es. MORPHOLOGIELes deux principaux corr lats morphologiques de l sions cellulaires r versibles sont le gonflement et la modification de la graisse. Fig.2.4B ) est fr quemment observ dans les l sions cellulaires associ es une perm abilit accrue de la membrane plasmatique. Il peut tre difficile de l'appr cier au microscope optique, mais c'est souvent apparent au niveau de l'organe entier. Lorsqu'il affecte de nombreux organes, il provoque une p leur ( la suite de la compression des capillaires), une augmentation de la turgescence et une augmentation de l'organe. Huit. L'examen microscopique peut mettre en vidence de petites vacuoles claires l'int rieur du cytoplasme ; ceux-ci repr sententdistendeda ndpinched- offsegmentsoftheendoplasmicreticulum(ER). Ce type de l sion non l tale est parfois appel d g n rescence hydropique. La modification graisseuse se manifeste par l'apparition de triglyc rides contenant des vacuoles lipidiques dans le cytoplasme. Il s'agit principalement de rencontrer des organes qui sont impliqu s dans le m tabolisme des lipides, tels que le foie, et l'h patite dont il est question au chapitre 16. Le cytoplasme des cellules l s es peut galement devenir plus rouge ( osinophile), un changement qui devient beaucoup plus prononc avec une progression de la ton scrose (d crite plus loin). Autres modifications intracellulaires associ es des l sions cellulaires ( Fig.2.3 )inclure(1)des alt rations de la membrane plasmique telles que le gonflement, l' moussement ou la distorsion des microvillosit s et le desserrage des attaches cellulaires ; Gonflement du r ticulum endoplasmique et des mitochondriesD gradation de la membrane plasmique, des organites et du noyau ; fuite du contenu Fig. 2.3 L sions cellulaires r versibles et n crose. Les principales alt rations cellulaires qui caract risent les l sions cellulaires r versibles et la n crose sont illustr es. Par convention, une l sion r versible est consid r e comme aboutissante la n crose si le stimulus nuisible n'est pas limin . avec d tachement de fribosomes et dissociation des polysomes ; et(4) alt rations nucl aires, suchaslumpingofchro matin. Le cytoplasme peut contenir ce que l'on appelle des my linfigures , qui sont des collections de phospholipides ressemblant des gaines de my line d riv es de membranes cellulaires magn tiques. Dans certaines situations, des insultes potentiellement blessantes induisent des alt rations sp cifiques des organites cellulaires, tels que le RE. Le RE lisse est impliqu dans le m tabolisme de divers produits chimiques, et les cellules expos es ces produits chimiques montrent une hypertrophie du RE en tant que r ponse adaptative qui peut avoir des cons quences fonctionnelles importantes. Par exemple, de nombreux m dicaments, y compris les barbituriques, qui taient couramment utilis s comme s datifs dans le pass et qui sont toujours utilis s comme traitement de certaines formes d' pilepsie, sont m tabolis s dans le foie par le syst me oxydase fonction mixte du cytochrome P-450 que l'on trouve dans le RE lisse. Utilisation prolong e de http://ebooksmedicine.net Fig. 2.4 Changements morphologiquesinr versible |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s et irr versibles l sion cellulaire (n crose). (A)Normaletubules r naux avec des cellules h liales epit viables. (B)L sions isch miques pr coces (r versibles) mettant en vidence des l sions superficielles, une augmentation de la d osinophilie du cytoplasme etune perte occasionnelle de cellules. (C)L sions n crotiques (irr versibles) des cellules pith liales, avec perte de fragmentation nucl ienne et fuite du contenu. (Avec l'aimable autorisation des Drs Neal Pinckard et M.A.Venkatachalam, Universit du Texas Sciences de la sant Center, San Antonio, Texas.) Les barbituriques conduisent un tat de tol rance, marqu par la n cessit d'utiliser des doses croissantes du m dicament pour obtenir le m me effet. Cette adaptation provient d'une hypertrophie (augmentation du volume) du RE lisse des h patocytes et d'une augmentation cons quente de l'activit enzymatique du P-450. La modification des compos s par le P-450 conduit parfois leur d toxification, mais dans d'autres cas, elle les convertit en une toxine dangereuse ; un tel exemple concerne le t trachlorure de carbone (CCl4), discut plus loin. Les cellules adapt es un m dicament d montrent une capacit accrue m taboliser d'autres compos s manipul s par le m me syst me. Ainsi, si les patients prenant du ph nobarbital pour l' pilepsie augmentent leur consommation d'alcool, ils peuvent ressentir une baisse de la concentration sanguine du m dicament anti- pileptique des niveaux sous-th rapeutiques en raison d'une hypertrophie lisse du RE en r ponse l'alcool. En cas d'expositions nocives persistantes ou excessives, les cellules bless es franchissent un point de non-retour n buleux et subissent la mort cellulaire. La pertinence clinique de la d finition de ce point de transition est vidente : si les changements biochimiques et mol culaires qui pr disent la mort cellulaire peuvent tre identifi s, il pourrait tre possible de concevoir des strat gies pour pr venir la transition d'une l sion cellulaire r versible une l sion cellulaire irr versible. Bien qu'il n'y ait pas de corr lats morphologiques ou biochimiques d finitifs d'irr versibilit , celle-ci est constamment caract ris e par trois ph nom nes : l'incapacit restaurer la fonction mitochondriale (phosphorylation oxydative et g n ration d'ad nosine triphosphate [ATP]) m me apr s la r solution de la l sion initiale ; la perte de structure et de fonctions de la membrane plasmique et des membranes intracellulaires ; et la perte de l'int grit structurelle de l'ADN et de la chromatine. Comme nous le verrons plus en d tail plus loin, les l sions des membranes lysosomales entra nent la dissolution enzymatique de la cellule l s e, ce qui est le point culminant de la n crose. Lorsque les cellules sont bless es, elles meurent par diff rents m canismes, selon la nature et la gravit de l'agression. Des perturbations graves, telles que la perte d'oxyg ne et d'approvisionnement en nutriments et l'action des toxines, provoquent une forme de mort rapide et incontr lable qui a t appel e mort cellulaire accidentelle . La manifestation morphologique de la mort cellulaire accidentelle est la n crose (en grec, necros = mort) ( Tableau 2.1 ). La n crose est la principale voie de mort cellulaire dans de nombreuses l sions courantes, telles que celles r sultant d'une isch mie, d'une exposition des toxines, de diverses infections et de traumatismes. La n crose est traditionnellement consid r e comme le r sultat final in vitable de dommages graves qui chappent la r cup ration et ne sont pas cens es tre r gul es par des signaux sp cifiques ou des m canismes biochimiques ; En d'autres termes, la n crose se produit accidentellement parce que la blessure est trop grave pour tre r par e et que de nombreux constituants cellulaires tombent tout simplement en panne ou se d sagr gent. En revanche, lorsque la blessure est moins grave ou que les cellules doivent tre limin es au cours des processus normaux, elles activent un ensemble pr cis de voies mol culaires qui aboutissent la mort. Parce que ce type de mort cellulaire peut tre manipul Tableau 2.1 Caract ristiques de la n crose et de l'apoptose http://ebooksmedicine.net Fig. 2.5 La relation entre la fonction cellulaire, la mort cellulaire et les modifications morphologiques des l sions cellulaires. Il convient de noter que les cellules peuvent devenir non fonctionnelles apr s le d but d'une l sion, bien qu'elles soient toujours viables et qu'elles pourraient tre r versibles ; Avec une dur e de l sion plus longue, des l sions irr versibles et la mort d'une cellule peuvent en r sulter. Notez galement que la mort cellulaire est typiquement due des changements morphologiques ultrastructurels, microscopiques l gers et grossi rement visibles. Par des agents th rapeutiques ou des mutations g n tiques, on dit qu'il s'agit de la mort cellulaire r gul e . L'aspect morphologique de la plupart des types de mort cellulaire r gul e est l'apopt |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ose (voir Tableau 2.1 ). Dans certains cas, la mort cellulaire r gul e pr sente des caract ristiques de n crose et d'apoptose, et a t appel e n croptose. La d couverte de ces formes de mort cellulaire jusqu'alors inconnues qui taient r gul es par des g nes et des voies de signalisation identifiables a montr que la mort cellulaire peut tre un processus contr l . L'id e d'une mort cellulaire r gul e soul ve galement la possibilit que des voies mol culaires sp cifiques puissent tre cibl es th rapeutiquement pour pr venir la perte de cellules dans des conditions pathologiques. L'apoptose est un processus qui limine les cellules pr sentant une vari t d'anomalies intrins ques et favorise l' limination des fragments des cellules mortes sans provoquer de r action inflammatoire. Cette forme propre de suicide cellulaire se produit dans des situations pathologiques lorsque l'ADN ou les prot ines d'une cellule sont endommag s de mani re irr parable ou que la cellule est priv e des signaux de survie n cessaires. Mais contrairement la n crose, qui est toujours une indication d'un processus pathologique, l'apoptose se produit galement dans les tissus sains. Il sert liminer les cellules ind sirables au cours du d veloppement normal et maintenir nombre de cellules, de sorte qu'il n'est pas n cessairement associ des l sions cellulaires pathologiques. Ces types de mort cellulaire physiologique sont galement appel s mort cellulaire programm e. Il est important de souligner que la fonction cellulaire peut tre perdue bien avant que la mort cellulaire ne se produise, et que les changements morphologiques des l sions cellulaires (ou de la mort) sont bien en retard sur la perte de fonction et de viabilit ( Fig. 2.5 ). Par exemple, les cellules myocardiques deviennent non contractiles apr s 1 2 minutes d'isch mie, mais peuvent ne pas mourir avant que 20 30 minutes d'isch mie ne se soient coul es. Les caract ristiques morphologiques indicatives de la mort des myocytes isch miques apparaissent au microscope lectronique dans les 2 3 heures suivant la mort des cellules, mais ne sont videntes au microscope optique que 6 12 heures plus tard. La n crose est une forme de mort cellulaire dans laquelle les membranes cellulaires se d sagr gent et les enzymes cellulaires s' chappent et finissent par dig rer la cellule ( Fig. 2.3 ). La n crose provoque une r action locale de l'h te, appel e inflammation, qui est induite par les substances lib r es par les cellules mortes et qui sert liminer les d bris et d marrer le processus de r paration ult rieur (chapitre 3). Les enzymes responsables de la digestion de la cellule sont d riv es des lysosomes et peuvent provenir des cellules mourantes elles-m mes ou des leucocytes recrut s dans le cadre de la r action inflammatoire. La n crose est souvent l'aboutissement d'une l sion cellulaire r versible qui ne peut tre corrig e. Les m canismes biochimiques de la n crose varient en fonction des diff rents stimuli nuisibles. Ces m canismes comprennent : l' chec de la production d' nergie sous forme d'ATP en raison d'un apport r duit en oxyg ne ou de l sions mitochondriales ; l sions des membranes cellulaires, y compris la membrane plasmique et les membranes lysosomales, qui entra nent une fuite du contenu cellulaire, y compris les enzymes ; des dommages irr versibles aux lipides cellulaires, aux prot ines et aux acides nucl iques, qui peuvent tre caus s par des esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS) ; et d'autres. Ces m canismes biochimiques sont abord s plus loin lorsque nous examinerons les causes individuelles de la n crose cellulaire. Figs.2.3 2.4C Modifications cytoplasmiques. Les cellules n crotiques pr sentent une augmentation de la d osinophilie (c'est- -dire qu'elles sont color es en rouge par la dy osine - la coloration l'h matoxylinet l' osine [H&E]), attribuable en partie l'augmentation de la liaison de l'eosintod natur de la prot ine asmique du cytopl et en partie la perte de l'acide (ARN) de basophilie (la basophilie provient de la bindine ou de l'h matoxyline bleue - le Hin H&E ). Par rapport aux cellules viables, la cellule peut avoir un aspect vitreux et homog ne, principalement en raison de la coloration des particules de glycog ne. Les my lines sont plus pro minentes dans les cellules n crotiques que dans les cellules avec des l sions r versibles. Lorsque les enzymes ont dig r les organites cytoplasmiques, le cytoplasme devient vacuolis et les oreilles sont mang es par les mites . Par microscopie lectronique, les cellules n crotiques sont caract ris es par des discontinuit s dans les plasmas et les organelles, une dilatation marqu e des mitochondries associ e l'apparition de grandes quantit s intramitrochondriales amorphes, une perturbation des lysosomes et des my liniques intracytoplasmiques. Changements nucl aires. Les changements nucl aires sont l'un des trois-mod les, tous r sultant d'une d gradation de l'ADN et de l |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | a chromatine. l'ADNse condense en une masse sombre r tr cie.Le noyau pyknotique peut subir une fragmentation ; Ce changement s'appelle la caryorrhexie. En fin de compte, le ph nom ne peut tre soumis une gocaryolyse, dans laquelle la basophilie s'estompe en raison de la digestion de l'ADN par l'activit de la d soxyribonucl ase (DNase). En 1 o2 jours, la cellule morte peut dispara tre compl tement. Destin des cellules n crotiques. Les cellules n crotiques peuvent persister pendant un certain temps ou tre dig r es par des enzymes et dispara tre. Les cellules mortes peuvent tre r pr fec es par des figures de my line, qui sont soit phagocyt es par d'autres cellules, soit d grad es en acides gras. Cesfattya Les cids se lient aux sels de calcium, ce qui peut aboutir ce que les cellules mortes finissent par se calcifier. http://ebooksmedicine.net Fig. 2.6 N crose coagulative. (A)Un infarctus r nal (jaune) en forme de coin avec conservation des contours. (B)Vue microscopique du bord de l'infarctus, avec des cellules r nales normales (N) et n crotiques dans l'infarctus (I). Ensuite, les cellules crotiques pr sentent des contours pr serv s avec une perte de noyaux, et un yinfiltrat inflammatoire est pr sent (difficile discerner cette amplification). Sch mas morphologiques de la n crose tissulaire Dans des conditions pathologiques s v res, de grandes zones d'un tissu ou m me des orgrans entiers peuvent subir une n crose. Cela peut se produire en association avec une isch mie marqu e, des infections et certaines r actions inflammatoires. Il existe plusieurs mod les morphologiquement distincts de n crose tissulaire qui peuvent fournir des indices tiologiques. Bien que les termes qui d crivent ces mod les ne refl tent pas les m canismes sous-jacents, ces termes sont couramment utilis s et leurs implications sont comprises par les pathologistes et les cliniciens. apparitions grossi res ; L'exception est la fibrino dn crose, qui n'est d tect e que par l'examen histologique. Fig.2.6 ). On peut supposer que la l sion d nature non seulement les prot ines structurelles, mais aussi les zymes, bloquant ainsi la prot olyse des cellules mortes ; En cons quence, les cellules osinophiles et annucl es peuvent persister pendant des semaines de jour. Les leucocytes sont recrut s sur le site de la n crose, et les cellules mortes sont finalement dig r es par l'action de l'enzyme ysosomale, les leucocytes mous. La d brise cellulaire a ensuite t limin e par phagocytose, m di e principalement par l'infifi, l' limination des neutrophiles et des macrophages. La n crose coagulative est caract ristique des infarctus (zones de n crose caus es par l'isch mie) dans tous les organes solides, sauf le cerveau. La n crose liqu fi e se d veloppe dans les bact ries, parfois dans les maladies fongiques, parce que les microbes stimulent l'accumulation rapide de cellules inflasques et que les enzymes des leucocytes lib rent ( liqu fient ) les tissus. Pour des raisons obscures, la mort hypoxique de cel ls dans le syst me nerveux central voque souvent une n crose factive liqu fi e ( Fig.2.7 ). Quelle que soit la pathogen se, les cellules mortes sont compl tement dig r es, transformant les tissus en cellules avides et liquides, qui finissent par tre limin es par les phagocytes. Si le processus est initi par une inflammation aigu , comme une infection bact rienne, le mat riau est souvent jaune cr me et est appel pus (chapitre 3). Bien que la n crose gangreneuse ne soit pas un mod le distinctif de mort cellulaire, le terme est encore couramment utilis dans la pratique clinique. Il s'agit g n ralement de l' tat d'un membre (g n ralement la partie inf rieure de la jambe) qui a perdu son approvisionnement en sang et a subi une n crose coagulative impliquant plusieurs couches de tissus. Lorsque l'infection bact rienne se superpose, l'aspect morphologique se transforme en n crose liqu fique en raison du contenu destructeur, des bact ries molles et des leucocytes achemin s par la chaleur (ce qui entra ne ce que l'on appelle la gangr ne humide ). La n crose cas euse est le plus souvent associ e l'infection tuberculeuse. Caseous signifie fromage , en r f rence l'aspect blanc de la zone d'examen grossier ( Fig.2.8 ). Lors de l'examen microscopique, le foyer piscopique appara t comme un ensemble de cellules fragment es ou lys es avec une apparence rose granuleuse dans les coupes de tissus color s l'H&E. Fig. 2.7 Liqu faction n crose. Un infarctus dans le cerveau montre une dissolution du tissu. http://ebooksmedicine.net Fig. 2.8 N crose cas euse.Tuberculose du poumon, avec une grande surface de n crose cas euse contenant des d bris jaune-blanc (cheesy). L'architecture est compl tement oblit r e et les contours cellulaires ne peuvent pas tre discern s. La n crose cas euse est souvent provoqu e par un ensemble de macrophages et d'autres cellules inflammatoires ; cette apparence est caract ristique d'une l sion mmatoryl |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | sionanodulaire appel e granulome (Chapitre 3). La n crose graisseuse fait r f rence des zones focales sans destruction, r sultant g n ralement de la lib ration de pancr aticlipases activ es dans le sud du pancr as et la cavit p riton ale. Cela se produit dans l'urgence calamitoise abdominale connue sous le nom de t pancr atite aigu (chapitre 17). Dans cette maladie, les enzymes pancr atiques qui ont fui des cellules et des conduits externes liqu fient les membranes des cellules du p ritoine et les lipases divisent les triglyc rides contenus dans les cellules graisseuses. Les acides gras lib r s se combinent avec le calcium pour produire des zones blanches crayeuses (fatsaponification) tr s visibles, ce qui permet au chirurgien et au pathologiste d'identifier les l sions ( Fig.2.9 ). Lors de l'examen histologique, les foyers de n crose contiennent des lignes d'ombre de cellules graisseuses n crotiques entour es d'un basop hiliccalcique et d'une r action inflammatoire. Fig. 2.9 N crose graisseuse dans la pancr atite cutan e. Les zones de d p ts de craie blanche repr sentent des foyers de n crose avec du savon de calcium et de saponification aux sites de d gradation des lipides dans l'ent rerie th matique. Fig. 2.10 Fibrino dn crose dans une art re chez un patient atteint de polyart rite nodeuse. La cardiologie de Walloft pr sente une zone circonf rentielle rose de n crose avec d p t de prot ines et inflammation. La n crose fibrino de est une forme particuli re de n crose. Elle se produit g n ralement dans des r actions immunitaires au cours desquelles des complexes d'antig nes et d'anticorps se d posent dans les parois des vaisseaux sanguins, mais elle peut galement survenir dans une hypertension s v re. Des complexes immunitaires d pos sa et des prot ines plasmatiques qui s'infiltrent dans la paroi des vaisseaux endommag s produisent un aspect rose vif et amorphe sur les pr parations H&E appel es fibrino des (semblable la fibrine) par les pathologistes ( Fig.2.10 ). Les maladies m diation immunologique (par exemple, la polyart rite noueuse) dans lesquelles ce type de n crose est apparu sont d crites au chapitre 5. La fuite de prot ines intracellulaires travers la membrane cellulaire endommag e et finalement dans la circulation fournit un moyen de d tecter la n crose sp cifique des tissus l'aide d' chantillons de sang ou de s rum. Le muscle cardiaque, par exemple, contient une isoforme unique de l'enzyme cr atine kinase et de la prot ine contractile troponine, tandis que l' pith lium des voies biliaires h patiques contient l'enzyme phosphatase alcaline et les h patocytes contiennent des transaminases. Les l sions irr versibles et la mort cellulaire dans ces tissus augmentent les taux s riques de ces prot ines, ce qui en fait des marqueurs cliniquement utiles des l sions tissulaires. L'apoptose est une voie de mort cellulaire dans laquelle les cellules activent des enzymes qui d gradent leur propre ADN nucl aire et leurs prot ines nucl aires et cytoplasmiques ( Fig. 2.11 ). Des fragments des cellules apoptotiques se d tachent alors, donnant l'apparence qui est responsable de le nom (apoptose, tomber ). La membrane plasmique de la cellule apoptotique reste intacte, mais la membrane est alt r e de telle sorte que les fragments, appel s corps apoptotiques, deviennent hautement comestibles , ce qui entra ne leur consommation rapide par les phagocytes. La cellule morte et ses fragments sont limin s avec peu de fuite de contenu cellulaire, de sorte que la mort cellulaire apoptotique ne provoque pas de r action inflammatoire. Ainsi, l'apoptose diff re bien des gards de la n crose ( Tableau 2.1Causes de l'apoptose L'apoptose se produit dans de nombreuses situations normales et sert liminer les cellules potentiellement nocives et les cellules qui ont http://ebooksmedicine.net Fig. 2.11 Apoptose.Les alt rations cellulaires de l'inapoptose sont illustr es.Contrastez avec les changements qui caract risent la mort cellulaire crotique. Fig.2.3 . Phagocytes du corps apoptotique Phagocytose des cellules et fragments apoptotiques Tableau 2.2 Affections physiologiques et pathologiques associ es l'apoptose Condensation de la chromatine Tableau 2.2 ). Il se produit galement en tant qu' v nement pathologique lorsque les cellules sont endommag es, en particulier lorsque les dommages affectent l'ADN ou les prot ines de la cellule ; Ainsi, la cellule irr m diablement endommag e est limin e. L'apoptose physiologique. Au cours du d veloppement normal d'un organisme, certaines cellules meurent et sont remplac es par de nouvelles. Chez les organismes matures, les tissus hautement prolif ratifs et sensibles aux hormones subissent des cycles de prolif ration et de perte de cellules qui sont souvent d termin s par les niveaux de facteurs de croissance. Dans ces situations, la mort cellulaire se fait toujours par apoptose, ce qui garantit que les cellules ind sirables sont limin es sans pr |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ovoquer d'inflammation potentiellement nocive. Dans le syst me immunitaire, l'apoptose limine les leucocytes en exc s laiss s la fin des r ponses immunitaires ainsi que les lymphocytes qui reconnaissent les auto-antig nes et pourraient provoquer des maladies auto-immunes s'ils n' taient pas purg s. Perte de signalisation du facteur de croissance (par exemple, intestinal, pith lium, (m canisme pr sum ), lymphocytesinmoelle osseuse et thymus) Apoptose dans des conditions pathologiques. L'apoptose limine les cellules qui sont endommag es de mani re irr parable. Cela se produit lorsqu'il y a de graves dommages l'ADN, par exemple apr s une exposition des radiations et des m dicaments cytotoxiques. L'accumulation de prot ines mal repli es d clenche galement la mort apoptotique ; les m canismes sous-jacents de cette cause de mort cellulaire et son importance dans la maladie sont discut s plus loin, dans le contexte du stress du RE. Certains agents infectieux, en particulier certains virus, induisent la mort apoptotique des cellules infect es. M canismes de l'apoptose L'apoptose est r gul e par des voies biochimiques qui contr lent l' quilibre des signaux induisant la mort et la survie et, en fin de compte, l'activation d'enzymes appel es caspases. Les caspases ont t nomm es ainsi parce qu'elles sont des prot ases cyst ine qui clivent les prot ines apr s les r sidus d'acide aspartique. Deux voies distinctes convergent lors de l'activation de la caspase : la voie mitochondriale et la voie du r cepteur de la mort ( Fig. 2.12 ). Bien que ces voies puissent se croiser, elles sont g n ralement induites dans des conditions diff rentes, impliquent diff rentes mol cules et jouent des r les distincts dans la physiologie et la maladie. Le r sultat final de la mort cellulaire apoptotique est l' limination des corps apoptotiques par les phagocytes. La voie mitochondriale (intrins que) semble tre responsable de l'apoptose dans la plupart des situations physiologiques et pathologiques. Les mitochondries contiennent plusieurs prot ines capables d'induire l'apoptose, notamment le cytochrome c. Quand les membranes mitochondriales http://ebooksmedicine.net PhagocytesMitochondries Interactions r cepteur-ligand Fas R cepteur TNF L sion cellulaire Retrait du facteur de croissance Dommages l'ADN (par rayonnement, toxines, radicaux libres) Mauvais repliement des prot ines (stress RE) Cytochrome c et autres prot ines pro-apoptotiques R gulateurs (Bcl-2, Bcl-xL) Activation des caspases Prot ines adaptatrices D gradation du cytosquelette Activation des endonucl ases Ligands pour les r cepteurs des cellules phagocytaires Corps apoptotique Fragmentation nucl aire Capteurs BH3 de la famille Bcl-2 (Bax, Bak) Fig. 2.12 M canismes de l'apoptose.Les deux voies peuvent tre observ es dans la poptose diff rentes par l'induction et la r gulation, et les deux aboutissent l'activation des caspases. Dans la voie d'acc s la BH3, seules les prot ines qui sont apparent es aux membres de la famille Bcl-2, ne sont pas sensibles aux signaux de survie, l'ADN ou aux prot ines. De concert avec une carence en Bcl-2 et d'autres prot ines qui maintiennent la perm abilit mitochondriale, les prot ines deviennent des fuites et diverses sous-substances, telles que le cytochrome, p n trent dans le cytosol et activent les caspases. Les caspases activ es induisent les changements qui culminent dans la mort et la fragmentation cellulaires. Dans la voie des r cepteurs de la mort, les signaux des r cepteurs de la membrane plasmatique s'associent l'assemblage des prot ines adaptatrices en un complexe de signalisation induisant la mort , qui active les caspases, et le r sultat final est le m me. Devenu perm able, le cytochrome C s' chappe dans le cytoplasme, d clenchant l'activation de la caspase et la mort apoptotique. Une famille de plus de 20 prot ines, dont le prototype est Bcl-2, contr le la perm abilit des mitochondries. Dans les cellules saines, Bcl-2 et la prot ine apparent e Bcl-xL, qui sont produites en r ponse des facteurs de croissance et d'autres stimuli, maintiennent l'int grit des membranes mitochondriales, en grande partie en tenant en chec deux membres pro-apoptotiques de la famille, Bax et Bak. Lorsque les cellules sont priv es de facteurs de croissance et de signaux de survie, ou sont expos es des agents qui endommagent l'ADN ou accumulent des quantit s inacceptables de prot ines mal repli es, un certain nombre de capteurs sont activ s. Ces capteurs sont appel s prot ines BH3 parce qu'ils contiennent le troisi me domaine observ dans les prot ines de la famille Bcl. leur tour, ils d placent cet quilibre d licat et vital en faveur de Bak et Bax pro-apoptotiques. En cons quence, Bak et Bax se dim risent, s'ins rent dans la membrane mitochondriale et forment des canaux par lesquels le cytochrome c et d'autres prot ines mitochondriales s' chappent dans le cytosol. Une fois que le cytochrome c p n tre |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | dans le cytosol, il active, avec certains cofacteurs, la caspase-9. Le r sultat net est l'activation d'une cascade de caspases, conduisant finalement la fragmentation nucl aire et la formation de corps apoptotiques. La voie du r cepteur de la mort (extrins que) de l'apoptose. De nombreuses cellules expriment des mol cules de surface, appel es r cepteurs de mort, qui d clenchent l'apoptose. La plupart d'entre eux sont membres de la famille des r cepteurs du facteur de n crose tumorale (TNF), qui contiennent dans leurs r gions cytoplasmiques un domaine de mort conserv , ainsi nomm parce qu'il m die l'interaction avec d'autres prot ines impliqu es dans la mort cellulaire. Les r cepteurs de mort prototypiques sont le r cepteur TNF de type I et le Fas (CD95). Le ligand Fas (FasL) est une prot ine membranaire exprim e principalement sur les lymphocytes T activ s. Lorsque ces lymphocytes T reconnaissent des cibles exprimant Fas, les mol cules de Fas sont r ticul es par FasL et se lient aux prot ines adaptatrices via le domaine de la mort. Ceux-ci recrutent et activent ensuite la caspase-8, qui, son tour, active les caspases en aval. La voie du r cepteur de la mort est impliqu e dans l' limination des lymphocytes auto-r actifs et dans la destruction des cellules cibles par certains lymphocytes T cytotoxiques (CTL) qui expriment FasL. Dans les deux voies, une fois que la caspase-9 ou la caspase-8 est activ e, elle clive et active ainsi des caspases suppl mentaires qui clivent de nombreuses cibles et activent finalement des enzymes qui d gradent les prot ines et le noyau des cellules. Le r sultat final est la fragmentation cellulaire caract ristique de l'apoptose. limination des cellules apoptotiques. Les cellules apoptotiques et leurs fragments attirent les phagocytes en produisant un certain nombre de signaux mange-moi . Par exemple, dans les cellules normales, la phosphatidyls rine est pr sente sur le feuillet interne de la membrane plasmique, mais dans les cellules apoptotiques, ce phospholipide bascule vers le feuillet externe, o il est reconnu par les macrophages tissulaires, entra nant une phagocytose des cellules apoptotiques. Les cellules qui meurent par apoptose s cr tent galement des facteurs solubles qui recrutent les phagocytes. Les alt rations de la membrane plasmique et les prot ines s cr t es facilitent l' limination rapide des cellules mortes avant que les cellules ne subissent des dommages la membrane et ne lib rent leur contenu (ce qui peut induire une inflammation). Il a t d montr que de nombreux r cepteurs de macrophages sont impliqu s dans la liaison et l'engloutissement des cellules apoptotiques. La phagocytose des cellules apoptotiques est si efficace que les cellules mortes disparaissent sans laisser de trace, et l'inflammation est pratiquement absente. http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIELes coupes de tissus color s en H&E, les cellules aseptucl es ou apoptotiques pr sentent diff rents stades de condensation de la chromatine et, finalement, la caryorrhexie ( Fig.2.13 ) ; au niveau ol cular, cela se refl te dans la fragmentation de l'ADN en morceaux de la taille d'un nucl osome. Les cellules r tr cissent rapidement, forment des bourgeons cytoplasmiques et se fragmentent en corps apoptotiques compos s de morceaux de cytosols et d'organites li s la membrane (Fig.2.11). Parce que ces fragments sont rapidement extrud s et phagocyt s sans provoquer de r ponse inflammatoire, une apoptose substantielle peut tre histologiquement ind tectable. En plus de la n crose et de l'apoptose, deux autres mod les de mort cellulaire ont t d crits qui pr sentent des caract ristiques inhabituelles. Bien que l'importance de ces voies dans la maladie reste tablir, elles font actuellement l'objet de nombreuses recherches et il est utile d'en conna tre les concepts de base. N croptose. Cette forme de mort cellulaire est initi e par l'engagement des r cepteurs TNF ainsi que d'autres d clencheurs mal d finis. Contrairement la voie extrins que de l'apoptose, qui se trouve galement en aval des r cepteurs TNF, dans la n croptose, les kinases appel es prot ines interagissant avec les r cepteurs (RIP) sont activ es, initiant une s rie d' v nements qui entra nent la dissolution de la cellule, un peu comme la n crose. Le nom n croptose implique qu'il existe des caract ristiques la fois de la n crose et de l'apoptose. On pense que certaines infections tuent les cellules par cette voie, et on a mis l'hypoth se qu'elles jouent un r le dans les l sions isch miques et d'autres situations pathologiques, en particulier celles associ es des r actions inflammatoires dans lesquelles la cytokine TNF est produite. Cependant, quand et pourquoi il se produit et quel point il est important dans les maladies humaines n'est pas bien compris. Pyroptose. Cette forme de mort cellulaire est associ e l'activation d'un complexe prot ique cytosolique de d tection de danger appel inflammasome |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | (Chapitre 5). Le r sultat net de l'activation de l'inflammasome est l'activation des caspases, dont certaines induisent la production de cytokines qui induisent une inflammation, souvent manifest e par de la fi vre, et d'autres d clenchent l'apoptose. Ainsi, l'apoptose et l'inflammation coexistent. Le nom de pyroptose provient de l'association de l'apoptose avec la fi vre (en grec, pyro = feu). On pense qu'il s'agit d'un m canisme par lequel certains Fig. 2.13 Aspect morphologique des cellules apoptotiques.Cellules apoptotiques (certaines indiqu es par des fl ches) dans le c lon. (Certains r gimes pr paratifs la coloscopie peuvent induire une apoptose dans des cellules pith liales, ce qui explique la pr sence de cellules mortes dans cette biopsie.)Notez les noyaux fragment s avec de la chromatine condens e et les corps cellulaires r tr cis, certains avec des morceaux qui tombent. (Avec l'aimable autorisation du Dr Sanjay Kakar, D partement de pathologie, Universit de Californie San Francisco, San Francisco, Californie.) Les microbes provoquent la mort des cellules infect es. Son r le dans d'autres situations pathologiques est inconnu. L'autophagie ( auto-alimentation ) fait r f rence la digestion lysosomale des propres composants de la cellule. C'est une survivance m canisme en p riode de privation de nutriments, de sorte que la cellule affam e peut vivre en mangeant son propre contenu et en recyclant ce contenu pour fournir des nutriments et de l' nergie. Dans ce processus, les organites intracellulaires et les parties du cytosol sont d'abord s questr s dans une vacuole autophagique d riv e du RE, dont la formation est initi e par des prot ines cytosoliques qui d tectent la privation de nutriments ( Fig. 2.14 ). La vacuole fusionne avec les lysosomes pour former un autophagolysosome, dans lequel les enzymes lysosomiques dig rent les composants cellulaires. Dans certaines circonstances, l'autophagie peut tre associ e l'atrophie des tissus (discut e plus loin) et peut repr senter une adaptation qui aide les cellules survivre aux p riodes de vaches maigres. Si, cependant, la cellule affam e ne peut plus faire face en d vorant son contenu, l'autophagie peut ventuellement conduire la mort cellulaire apoptotique. Une autophagie extensive est observ e dans les l sions isch miques et certains types de myopathies. Les polymorphismes d'un g ne impliqu dans l'autophagie ont t associ s une maladie inflammatoire de l'intestin, mais le lien m caniste entre l'autophagie et l'inflammation intestinale n'est pas connu. Le r le de l'autophagie dans le cancer est discut au chapitre 6. Ainsi, une voie de survie autrefois peu appr ci e dans les cellules peut s'av rer avoir des r les tr s vari s dans la maladie humaine. http://ebooksmedicine.net Fig.2.14 Autophagie. Les stress cellulaires, tels que la privation de nutriments, activent les g nes de l'autophagie, qui initient la formation de v sicules membranaires dans lesquelles les organites cellulaires sont s questr s. Ces v sicules fusionnent avec les lysosomes, dans lesquels les organites sont dig r s et les produits sont utilis s pour fournir des nutriments la cellule. Le m me processus peut d clencher l'apoptose par des m canismes qui ne sont pas bien d finis. L sions cellulaires r versibles : gonflement cellulaire, modification graisseuse, gonflement de la membrane plasmique et perte de microvillosit s, gonflement mitochondrial, dilatation du RE, osinophilie (r sultant d'une diminution de l'ARN cytoplasmique) N crose : Mort cellulaire accidentelle se manifestant par une augmentation de l' osinophilie cytoplasmique ; le r tr cissement, la fragmentation et la dissolution nucl aires ; d gradation de la membrane plasmique et des membranes organellaires ; figures abondantes de my line ; fuite et digestion enzymatique du contenu cellulaire Types morphologiques de n crose tissulaire : dans diff rentes conditions, la n crose des tissus peut prendre des sch mas sp cifiques : coagulative, liqu factive, gangreneuse, cas euse, graisseuse et fibrino de. Apoptose : m canisme r gul de la mort cellulaire qui sert liminer les cellules ind sirables et irr m diablement endommag es, avec le moins de r action possible de l'h te, caract ris par une d gradation enzymatique des prot ines et de l'ADN, initi e par les caspases ; et par la reconnaissance et l' limination rapides des cellules mortes par les phagocytes L'apoptose est initi e par deux voies principales : La voie mitochondriale (intrins que) est d clench e par la perte de signaux de survie, des dommages l'ADN et l'accumulation de prot ines mal repli es (stress RE) ; associ une fuite de prot ines pro-apoptotiques de la membrane mitochondriale dans le cytoplasme, o elles d clenchent l'activation des caspases ; inhib s par les membres anti-apoptotiques de la famille des Bcl, qui sont induits par des signaux de survie incluant des facteurs de croissance. La voie du r cepteur de la mort (ex |
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